WO2013090965A2 - Zusammensetzung - Google Patents

Zusammensetzung Download PDF

Info

Publication number
WO2013090965A2
WO2013090965A2 PCT/AT2012/050200 AT2012050200W WO2013090965A2 WO 2013090965 A2 WO2013090965 A2 WO 2013090965A2 AT 2012050200 W AT2012050200 W AT 2012050200W WO 2013090965 A2 WO2013090965 A2 WO 2013090965A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
gluten
composition according
protein
antibody
celiac disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/AT2012/050200
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2013090965A3 (de
Inventor
Albert Missbichler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sciotec Diagnostic Technologies GmbH
Original Assignee
Sciotec Diagnostic Technologies GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EP12816646.9A priority Critical patent/EP2797579B1/de
Priority to EP18187486.8A priority patent/EP3424489A1/de
Priority to DK12816646.9T priority patent/DK2797579T3/en
Priority to PL12816646T priority patent/PL2797579T3/pl
Priority to RS20181447A priority patent/RS58037B1/sr
Priority to CA2859576A priority patent/CA2859576C/en
Priority to HK15104054.8A priority patent/HK1203392A1/xx
Priority to LTEP12816646.9T priority patent/LT2797579T/lt
Priority to US14/367,171 priority patent/US9724326B2/en
Priority to ES12816646T priority patent/ES2698904T3/es
Application filed by Sciotec Diagnostic Technologies GmbH filed Critical Sciotec Diagnostic Technologies GmbH
Publication of WO2013090965A2 publication Critical patent/WO2013090965A2/de
Publication of WO2013090965A3 publication Critical patent/WO2013090965A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US15/638,638 priority patent/US10898464B2/en
Priority to US17/130,986 priority patent/US20210128524A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/745—Bifidobacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A61K36/062—Ascomycota
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39583—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials not provided for elsewhere, e.g. haptens, coenzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
    • A61K2035/115—Probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants

Definitions

  • the present invention relates to a composition for the treatment of disorders in the intestinal tract, which are triggered by gluten and related substances.
  • Inflammatory processes in the intestinal region can have a variety of Ur ⁇ things, they are difficult to diagnose in most cases, and even more difficult to treat. In recent years, the diagnosis of so-called food intolerances has gained an increasingly important status in the medical community and thus also new findings for the detection of causes of inflammatory processes in the intestinal area.
  • Asymptomatic celiac disease also silence celiac disease: No Symp ⁇ tome with gluten presence or withdrawal; Antibody present; increased risk of outbreaks of severe celiac disease.
  • Classic Celiac Disease Classic Symptoms of Malabsorption; Diarrhea, fatty stools, weight loss, failure to thrive. Usually diagnosed in children.
  • Subclinical celiac disease Rather nonspecific symptoms such as egg ⁇ sencream, liver dysfunction, ewtl. Biopsy results before ⁇ handen.
  • Symptomatic celiac disease Gastrointestinal / extraintestinal symptoms when taking gluten; wide spectrum of symptoms.
  • Refractory celiac disease (RCD): malabsorption & villi atrophy after more than 12 months of strict gluten free diet. Serology mostly negative; Positive serology indicates dietary error
  • RCD type I Normal interepithelial lymphocyte phenotype
  • RCD type II Unrestrained clonal expansion of interepithelial lymphocytes, precursor to enteropathy-associated lymphoma.
  • Latent Celiac Disease Positive serology without histological abnormalities of the small intestine or normal histology of the small intestinal mucosa that changes to gluten administration or undiagnosed celiac disease or morphological deviations of the small intestinal mucosa without conspicuous serology.
  • Celiac Disease Autoimmunity Positive serology, labeled in ⁇ is characterized by increased tTG ( “tissue transglutaminase”; tissue transglutaminase) or EMA ( “Endomysial components of this Antibo ⁇ ”) levels of at least 2 Punken measurement time.
  • Non-celiac gluten sensitivity an umbrella term Immunology ⁇ gic, morphological or other symptoms that occur in connection with gluten ingestion (can). Innate immune system ⁇ is enabled but negative serology and no villi ⁇ atrophy. This is a local gluten allergy with only local IgE release.
  • Gluten-associated disorders gluten ataxia, Duhring's disease (Dermatitis Herpetiformis).
  • gluten allergy This is a classic IgE-mediated allergy to gluten, which Sen ⁇ sibilmaschine the lung is usually by flour dust - biochemically..
  • the non-allergic immune response of celiac disease is at all ⁇ neuter by the alcohol-soluble protein fractions (called prolamines) of wheat (gliadin), rye (secalin), barley (hordein) and oats (avenin) and their fragments after the PEP table tryptic digestion triggered in the stomach.
  • prolamines alcohol-soluble protein fractions of wheat (gliadin), rye (secalin), barley (hordein) and oats (avenin) and their fragments after the PEP table tryptic digestion triggered in the stomach.
  • gluten-related proteins The totality of these proteins is hereafter called gluten associated proteins ( “gluten-related proteins”), respectively.
  • the ⁇ se proteins induce in vitro and in vivo immunological response reproducible spectrum of celiac disease. They typically contain "amino acid repeats", consisting of Pro ⁇ linen and glutamines.
  • amino acid repeats consisting of Pro ⁇ linen and glutamines.
  • the typical peptides may be mentioned: -Gliadine: LQLQPF (PQPLPY) 3 PQPQPF; ⁇ -gliadin:
  • the basic trigger of the entire physiological process of celiac disease is the passage of the gluten which has been digested in the stomach through the epithelial cell layer of the small intestine into the lamina behind it.
  • Object of the present invention is to provide means which the inflammatory or immunological processes which by one or more of the gluten associated proteins ( "gluten-related proteins") is initiated in the intestinal tract ⁇ to prevent, reduce or ameliorate.
  • the present invention relates to a Caribbeanset ⁇ wetting for use in treating a disease of the intestinal tract, which is triggered by a gluten-associated protein comprising at least one agent which binds to the gluten ⁇ associated protein, characterized in that together ⁇ men application simultaneously or within a maximum of 60 (preferred ⁇ , 50, even more preferably 40, even more preferably 30) Minu ⁇ th at least one tanning agent is administered to a patient after administration.
  • the object is solved by the combination he ⁇ two agents delivered orally in the time sequence ⁇ .
  • the present invention represents for the first time a functional combination of two fundamentally different modes of action.
  • the intestinal mucosa is stabilized with the aid of tannins and the absorption of potentially toxic substances is greatly reduced.
  • Simultaneously or immediately thereafter ⁇ to the toxic substances and / or mediators bound by means of specific adductor and acceptance process drawn from the physiological up.
  • gluten-related proteins An object, namely the binding or masking of the gluten associated proteins ( "gluten-related proteins"), will OF INVENTION ⁇ dung accordance with specific antibodies, antibody fragments (eg, light chains, antigen-specific binding sites and the like.), Aptamers, DARPIN 's or other appropriate specific binding deprotein structures that are known in the art, met.
  • the preparation of these masking substances can be adapted and optimized according to the respective state of the art.
  • Immunglobulins are structurally similar to the mammalian immunoglobulins IgG and IgE, but do not interact with the mammalian immune system due to the lack of the FC domain.
  • IgY Since the antibodies have to be introduced into the intestine in a natural, bioactive form, IgY from egg yolk is the preferred choice, since here an interaction with FC receptors of immune cells, rheumatoid factor and the complement system can be excluded. This approach of specific IgY to gluten has already been carried out (see eg US 2011/0008362).
  • the IgY can naturally also other polyclonal or monoclonal antibodies or fragments thereof used in the ⁇ if they have been modified by methods which are known in the art and made human tolerated.
  • Other antibodies according to the invention can be obtained from lizards or the blood of lung fish. Further preferred for the purposes of the invention is the use of aptamers, which specifically recognize those epitopes which trigger or control the undesirable reactions in the gastrointestinal tract. The development and characterization of these aptamers is known to the person skilled in the art.
  • gluten-related proteins as used herein includes gliadin, secalin, horneys and avenin and their fragments after peptic tryptic digestion in the stomach, most preferably gliadin and its fragments. Therefore, “gliadin, secalin, hordein and Avenin and their fragments after peptic tryptic digestion in the stomach", “gliadin, secalin, hordein and Avenin and fragments prepared therefrom by pepsin and / or trypsin can be used as synonym for gluten-related proteins” Fragments ") or" gliadin, secalin, hordein, avenin and fragments thereof ". Fragments in the sense of the present invention consist of 5 to 100, preferably 10 to 50, amino acids.
  • tannins fulfill the task of stabilizing the intestinal mucosa. Tannins are a large family of pretext ⁇ th, polyphenolic substances in higher plants and algae occur. They are branched-chain macromolecules that share certain physico-chemical properties: water solubility, the ability to attach to and crosslink proteins, the formation of precipitates with alkaloids, and the attachment of chelate complexes with Fe 111 salts. According to the invention, different tannins, also in mixed form, can be used for the stabilization of the mucosa. The types Catechingerbstof- fe, tannins, Lamiaceae tannins or algae-tanning agents are preferably incorporated tannins ⁇ sets.
  • Sources of tannins include: Galläpfel (Gallae); Hamamelis leaves (Hamamelidis folium); Walnut leaves (Juglandis folium, oak bark (Quercus cortex), Ratanhia root (Ratanhiae radix), bloodroot root (Tormentillae rhizoma), blueberries
  • Sanguisorba officinalis or cores are also dates, grapes etc.
  • synthetic tanning ⁇ materials such as polymers of acrylates, polyurethanes, isocyanates, derivatives of aldehydes as well as salts of mineral substances such as: alums, chromium salts or zirconium salts are used.
  • the at least one tanning agent is selected from the group consisting of catechols, tannins, lamiaceae tanning agents and algae tanning agents.
  • the tanning agents are particularly preferably used after they have been mixed with protein in a ratio of 20:80 [tanning agent: protein]; preferably 35:65, more preferably 50:50 pre-precipitated (eg by contacting the tanning agent with the protein / polypeptide) ⁇ who.
  • proteins with a molecular mass of between 50 kDa and 500 kDa can generally be used
  • the resulting macromolecule combines the capability ⁇ ness of crosslinking the intestinal mucosa with the simultaneous ability toxic antigens and substances to bind and their
  • binding protein structures which are mixed with a tannin in a ratio of 20:80 [tanning agent: protein]; preferably 35:65, more preferably 50:50 are pre-precipitated.
  • the present invention relates to a Caribbeanset ⁇ wetting comprising the oral combination of min ⁇ least one tanning agent and at least one substance for Bin ⁇ dung or masking of the gluten associated proteins ( "gluten-related proteins") with the aim of treating inflammatory or non-allergic immunological processes triggered by one or more of the gluten related proteins in the intestinal tract.
  • tannin and the degradation of these toxic substances can also be bioactive microorganisms verab ⁇ ranges in addition to the substance for binding or masking of the gluten associated proteins ( "gluten-related proteins"),
  • the specifically bound toxic substances, peptides or antigens or mediators which were moved on with the chyme in the intestine, can be completely degraded as a result of the administration of special bacterial proteases.
  • the enzyme of choice is the prolyl endopeptidase (PEP, EC 3.4.21.26) present in all living things. It can degrade peptides, which are formed from gluten and gliadin, as the only enzyme to a certain extent. PEP occurs primarily as an intracellular enzyme, some microorganisms, such as Flavobacterium meningosepticum, A.
  • the administration of the binding protein structures and tannins is preferably carried out at a defined time interval: first in a period of 0 to 60 minutes, preferably 10 to 40 minutes, more preferably 15 to 30 minutes before taking the gluten-containing food orally administered the tanning preparation
  • the antibody, antibody fragment, aptamer and / or DARpin is directed against gliadin and / or fragments thereof, in particular against tryptic and / or peptic cleaved gliadin, or physiologically equivalent digestions of gluten or gluten fractions.
  • the at least one protein or polypeptide, in particular the at least one antibody, is preferably of recombinant origin.
  • the at least one antibody is a polyclonal antibody of mammalian origin, polyclonal antibody of avian origin, a lizard antibody, a monoclonal antibody or an antibody of the blood of lung fish.
  • the composition of the invention includes eukaryotic specific and / or prokaryotic cells ent ⁇ matory processes in the stomach and / or intestinal tract is able to reduce and / or eliminate.
  • cells are preferably secrete, which are inflammatory Pro ⁇ processes in the intestinal tract in a position to reduce or prevent that are responsible for the formation of an inflammatory disease in a position proteins (such as enzymes).
  • the composition is guide form comprising at least one tanning agent for treatmen ⁇ development of an inflammatory disease of the intestinal tract, administered in combination with at least one second agent for treating an inflammatory disease of the intestinal tract, wherein the at least one second means at least one protein or Po ⁇ lypeptid that (active) binds at least one substance wel ⁇ ches induces the inflammatory disease or mediated, and eukaryotic and / or prokaryotic cells includes that are inflammatory processes in the stomach and / or intestinal tract is able to reduce and / or to prevent.
  • composition according to the invention comprising at least one tanning agent is combined with a composition comprising at least one protein or polypeptide and with a composition comprising eukaryotic and / or prokaryotic cells, both as above defined, administered. May both together ⁇ ratios latter are provided in one or at least two individual dosage forms for administration, either.
  • the eukaryotic and / or prokaryotic cells are selected from the group consisting of Flavobacterium sp, Lac tobacillus sp, Aspergillus sp and Bifidobacterium sp.
  • the at least one tanning agent is preferably pre-precipitated with Minim ⁇ least one protein.
  • a person skilled in the art will be aware of means for formulating active ingredients which make it possible to provide a composition which has the property, under certain conditions, to release the active ingredients incorporated in the composition.
  • Pharmaceutically such agents are used to it and, for example, release active substances ⁇ exclusively intestinal tract. This has the advantage that the active ingredients can be enteric-coated through the stomach into the intestine.
  • controlled release formulation includes not only enteric formulations but also delayed release delayed release, sugar degradable polymer coatings for release in the colon, coating as a gel barrier for targeted release in the gut depending on the thickness of the barrier, Water-insoluble coatings with pore-forming agents retard the release depending on pore sizes and amount, pH-sensitive release coatings according to the physiological pH gradient, bioadherent coatings (chitosan, polyacrylates) interact with the mucus and retain the drug form, floating drug forms for release in the stomach in that swelling occurs in the stomach and passage through the pylorus is prevented, processing in pellets when less than 1 to 3 mm for rapid passage of the active ingredients through the pylorus and transfer into the intestine.
  • the tannin before the inventive Rect ⁇ wetting comprises at least one means is a means which gluten-associated protein binds, is administered, since thereby the wetting of the mucous membranes, in particular intestinal ⁇ mucous membranes, with the tanning agents used according to the invention before the arrival of the aforementioned means.
  • This makes it possible first to stabilize the mucous membranes, after which the actual active ingredients are administered for the treatment of the inflammatory disease.
  • composition comprising at least one tanning agent is therefore administered at least one, preferably at least five, more preferably at least ten, most preferably at least twenty minutes before the at least one means of treating an inflammatory disease of the intestinal tract.
  • the at least one tanning agent is administered in an amount of from 10 to 10,000 mg, preferably from 20 to 5000 mg, more preferably from 50 to 2500 mg, most preferably from 100 to 2000 mg.
  • the at least one protein or Polypep ⁇ tid which binds to at least one substance (eg antigen), which induces the gluten intolerance, or mediate, in an amount of 1 to 100,000 mg, preferably from 5 to 50,000 mg, more preferably from 10 to 20,000 mg, more preferably from 15 to 15,000 mg.
  • substance eg antigen
  • otic cells in an amount of 10 to 10, preferably
  • the administration of the binding protein structures and tanning agents used according to the invention takes place at a defined time interval: first, the tanning preparation is administered orally over a period of 0-60 minutes, preferably 10 to 40 minutes, more preferably 15 to 30 minutes before ingestion of the gluten-containing food
  • inventive compositions formulated according to this for example, gastric juice resistant ⁇ .
  • kits for use in treating a disease of the intestinal tract triggered by gluten-associated protein is comprising at least one container with at least one tanning agent and at least one further container with the OF INVENTION ⁇ to the invention composition.
  • the kit comprises compositions as defined above and is used for the purposes stated above and administered in the manner described above.
  • a composition comprising at least one tanning agent to Be ⁇ treatment of an inflammatory disease of the stomach and / or of the intestinal tract, the composition being in combination with Minim ⁇ is tens administered a second agent for treating an inflammatory disease of the stomach and / or the intestinal tract.
  • the inflammatory disease of the stomach and / or the intestinal tract is selected from the group consisting of celiac disease, Crohn's disease, colitis, in particular colitis cystica, hemorrhagic colitis, colitis ischaemia, colitis pseudomembranacea or ulcerative colitis, irritable bowel and gastritis.
  • composition according to disclosed embodiment 1 or 2 characterized in that the at least one second means for treatmen ⁇ development of an inflammatory disease of the stomach and / or of the intestinal tract least one protein or polypeptide comprises, wel ⁇ ches at least one substance binds containing the He inflammatory ⁇ crane kung induced or mediated.
  • compositions according to disclosed embodiment 3 characterized in that the at least one protein or polypeptide is an antibody, an aptamer and / or a DARPin ( "Designed Ankyrin Repeat Proteins") directed against a substance which induces the ent ⁇ matory disease or mediated, or a specific receptor directed against an agent that induces or mediates the inflammatory disease.
  • DARPin "Designed Ankyrin Repeat Proteins”
  • composition according to embodiment 4 characterized in that the at least one antibody, aptamer and / or DAR- pin against gliadin and / or fragments thereof, in particular against tryptic and / or peptic cleaved gliadin, or physiologically equivalent digests of gluten or gluten fractions.
  • composition according to embodiment 4 or 5 characterized in that the at least one antibody is a polyclonal antibody from mammals, polyclonal antibody avian origin, an antibody from lizards, a monoclonal antibody or an antibody from the blood of lung fish.
  • composition according to embodiment 8 characterized in that the eukaryotic and / or prokaryotic cells are selected from the group consisting of Flavobacterium sp, Lactobacillus sp, Aspergillus sp and Bifidobacterium sp
  • composition according to embodiment 11 characterized in that the at least one protein is an antibody, as defined in one of the embodiments 4 to 7. 13.
  • composition according to any one of the embodiments 3 to 7 and 10 to 16 characterized in that the at least one protein or polypeptide which binds to at least one substance which induces or mediates the inflammatory disease, in an amount of 200 to 100,000 mg, preferably from 200 to 50,000 mg, more preferably from 200 to 20,000 mg, more preferably from 500 to 15,000 mg.
  • ryotic cells in an amount of 10 to 10, preferably
  • kits for the treatment of an inflammatory disease of the stomach and / or the intestinal tract comprising at least one container with at least one tanning agent and at least one further container having at least one agent for treating an inflammatory disease of the stomach and / or intestinal tract.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Verwendung zur Behandlung einer Erkrankung des Darmtrakts, welche durch ein Gluten zugehöriges Protein ausgelöst wird, umfassend mindestens ein Mittel, welches an das Gluten zugehörige Protein bindet, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung gleichzeitig oder maximal innerhalb von 60 Minuten nach Verabreichung mindestens eines Gerbstoffs einem Patienten verabreicht wird.

Description

Zusammensetzung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Be¬ handlung von Erkrankungen im Darmtrakt, welche durch Gluten und verwandte Substanzen ausgelöst werden.
Entzündliche Prozesse im Darmbereich können vielfältige Ur¬ sachen haben, diese sind in den meisten Fällen schwierig zu diagnostizieren und noch schwieriger zu therapieren. In den letzten Jahren hat die Diagnose der so genannten Lebensmittelunverträglichkeiten einen zunehmend wichtigen Stellenwert in der medizinischen Fachwelt bekommen und damit auch neue Erkenntnisse für die Ursachenerkennung von entzündlichen Prozessen im Darmbereich geliefert.
Viele Menschen entwickeln auch eine Unverträglichkeit gegenüber Histamin und anderen biogenen Aminen. In diesem Fall ist die Leistung des Enzyms Diaminooxidase nicht ausreichend, um die über die Nahrung aufgenommenen biogenen Amine effizient abzubauen. In der Folge gelangt das überschüssige Histamin ins Blut. Typischerweise entwickeln die Betroffenen nach dem Verzehr bestimmter Lebensmittel Kopfschmerzen, Durchfälle, unangenehmen Blähungen und andere allergieähnliche Symptomen.
Sehr komplex stellt sich die Gluten-Unverträglichkeit , auch Zöliakie oder Sprue genannt, dar. Diese Krankheit ist eine viel¬ schichtige Kombination von Resorptionsstörung und interagieren- der Autoimmunreaktion des Körpers, welche teilweise auch eine genetische HLA-Disposition, nämlich den HLA-DQ2 oder DQ8 Serotyp benötigen . Bislang ist unklar, warum der Großteil der Bevölkerung mit dieser genetischen Disposition einen Toleranzmechanismus entwickelt. Derzeit ist eine Vielzahl von Definitionen von
Krankheitsbildern, welche durch Gluten bzw. Gliadin ausgelöst werden, in der Literatur zu finden. Diese umfasst unter anderem:
Asymptomatische Zöliakie (auch Stille Zöliakie) : Keine Symp¬ tome bei Gluten-Anwesenheit oder Entzug; Antikörper vorhanden; erhöhtes Risiko für Ausbruch einer schweren Zöliakie.
Klassische Zöliakie: Klassische Symptome von Malabsorbtion; Durchfall, Fettstuhl, Gewichtsverlust, Gedeihstörungen. Meist bei Kindern diagnostiziert.
Subklinische Zöliakie: Eher unspezifische Symptome wie Ei¬ senmangel, Leberfunktionsstörungen, ewtl. Biopsieresultate vor¬ handen . Symptomatische Zöliakie: Gastrointestinale/ extraintestinale Symptome bei Gluten-Einnahme ; breites Symptomspektrum.
Refraktäre Zöliakie (RCD) : Malabsorbtion & Zottenatrophie nach mehr als 12 Monaten strikter Gluten freier Diät. Serologie meist negativ; positive Serologie weißt auf Diätfehler hin
RCD Typ I: Normaler Phänotyp der interepithelialen Lymphocyten RCD Typ II: Ungebremste klonale Expansion von interepithelialen Lymphocyten, Vorstufe zu Enteropathie-assoziiertem Lymphom.
Latente Zöliakie: Positive Serologie ohne histologische Auffälligkeiten des Dünndarms oder normale Histologie der Dünn- darmmucosa, die sich auf Glutengabe ändert oder nicht- diagnostizierte Zöliakie oder morphologische Abweichungen der Dünndarmmucosa ohne auffällige Serologie.
Potentielle Zöliakie: Positive Serologie, keine Zottenatro¬ phie .
Celiac Disease Autoimmunity : Positive Serologie, gekenn¬ zeichnet durch erhöhte tTG („tissue transglutaminase" ; Gewebe- transglutaminase ) oder EMA („Endomysial components of antibo¬ dies") Levels an zumindest 2 Messzeitpunken .
Gluten Intoleranz: Synonym für Zöliakie oder eine unspezifische Zöliakie-ähnliche Erkrankung, die auf eine Gluten freie Di¬ ät anspricht.
Non-celiac gluten sensitivity (NCGS) : Überbegriff immunolo¬ gischer, morphologischer oder anderer Symptome, die im Zusammenhang mit Gluteneinnahme auftreten (können) . Angeborenes Immun¬ system ist aktiviert, aber negative Serologie und keine Zotten¬ atrophie. Hier handelt es sich um eine lokale Gluten-Allergie mit nur lokaler IgE Ausschüttung.
Gluten-assoziierten Störungen: Gluten Ataxie, Morbus Duhring (Dermatitis Herpetiformis ) .
Biochemisch - physiologisch völlig anders gelagert ist die Gluten-Allergie („Mehl-Allergie") . Dabei handelt es sich um eine klassische IgE-vermittelte Allergie gegen Gluten, wobei die Sen¬ sibilisierung der Lunge meist durch Mehlstaub erfolgt.
Die nicht allergische Immunreaktion der Zöliakie wird haupt¬ sächlich durch die alkohollöslichen Proteinfraktionen (so genannte Prolamine) von Weizen (Gliadin) , Roggen (Secalin) , Gerste (Hordein) und Hafer (Avenin) und deren Bruchstücke nach dem pep- tisch-tryptischen Verdau im Magen ausgelöst.
Die Gesamtheit dieser Proteine wird im Folgenden als Gluten zugehörige Proteine („gluten related proteins") bezeichnet. Die¬ se Proteine induzieren in vitro und in vivo reproduzierbar das immunologische Reaktionsspektrum der Zöliakie. Sie enthalten charakteristischerweise „Aminosäurewiederholungen", die aus Pro¬ linen und Glutaminen bestehen. Beispielhaft seien die typischen Peptide erwähnt: -Gliadin: LQLQPF ( PQPLPY) 3PQPQPF; γ-Gliadin:
FLQPQQPF (PQQ) 2PY (PQQ) 2PFPQ; LMW-Glutenin : QQQQPPFSQQQQSPFSQQQQ; HMW-Glutenin: (GYYPTSPQQ) n . Grundsätzlicher Auslöser des gesamten physiologischen Prozesses der Zöliakie ist die Passage des im Magen anverdauten Glutens durch die epitheliale Zellschicht des Dünndarms in die dahinter liegende Lamina.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es Mittel zur Verfügung zu stellen, welche die entzündlichen oder immunologischen Prozesse, welche durch eine oder mehrere der Gluten zugehörigen Proteine („gluten related proteins") im Darmtrakt ausgelöst wer¬ den zu verhindern, zu reduzieren oder zu lindern.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammenset¬ zung zur Verwendung zur Behandlung einer Erkrankung des Darmtrakts, welche durch ein Gluten zugehöriges Protein ausgelöst wird, umfassend mindestens ein Mittel, welches an das Gluten zu¬ gehörige Protein bindet, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusam¬ mensetzung gleichzeitig oder maximal innerhalb von 60 (vorzugs¬ weise 50, noch mehr bevorzugt 40, noch mehr bevorzugt 30) Minu¬ ten nach Verabreichung mindestens eines Gerbstoffs einem Patienten verabreicht wird.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch die Kombination zwei¬ er Mittel gelöst, die in zeitlicher Abfolge oral zugeführt wer¬ den. Die vorliegende Erfindung stellt erstmals eine funktionelle Kombination von zwei grundlegend unterschiedlichen Wirkungsweisen dar. Zunächst wird die Darmmucosa mit Hilfe von Gerbstoffen stabilisiert und die Resorption potentiell toxischer Substanzen stark reduziert. Gleichzeitig oder unmittelbar anschließend wer¬ den die toxischen Substanzen und/oder Mediatoren vermittels spezifischer Adduktoren gebunden und damit dem physiologischen Auf- nahmeprozess entzogen.
Eine Aufgabe, nämlich die Bindung oder Maskierung der Gluten zugehörigen Proteine („gluten related proteins"), wird erfin¬ dungsgemäß durch spezifische Antikörper, Antikörperfragmente (z.B. leichte Ketten, Antigen-spezifische Bindungsstellen und dgl . ) , Aptamere, DARPIN' s oder andere geeignete spezifische Bin- deproteinstrukturen, die dem Fachmann bekannt sind, erfüllt. Die Herstellung dieser maskierenden Substanzen kann dem jeweiligen Stand der Technik angepasst und optimiert werden.
Bevorzugt sind Antikörper oder deren Fragmente, welche Lege¬ hennen im Anschluss an eine Immunisierung mit einem gewünschten Antigen in den Eidotter sezernieren. Diese Immunglobuline (IgY) ähneln in ihrer Struktur den Säuger-Immunglobulinen IgG und IgE, interagieren jedoch auf Grund des Fehlens der FC-Domäne nicht mit dem Säuger-Immunsystem.
Da die Antikörper in natürlicher, bioaktiver Form in den Darm eingebracht werden müssen, bieten sich bevorzugt IgY aus Eidotter an, da hier eine Interaktion mit FC-Rezeptoren von Immunzellen, Rheumatoid Factor, sowie dem Komplementsystem ausgeschlossen werden kann. Dieser Ansatz von spezifischen IgY gegen Gluten wurde bereits durchgeführt (siehe z.B. US 2011/0008362) . Alternativ zu den IgY können naturgemäß auch andere, polyklonale oder monoklonale Antikörper oder deren Fragmente eingesetzt wer¬ den, wenn sie durch Methoden, welche dem Stand der Technik entsprechen modifiziert und humanverträglich gemacht wurden. Weitere Antikörper im Sinne der Erfindung können aus Echsen oder dem Blut von Lungenfischen gewonnen werden. Weiters bevorzugt im Sinne der Erfindung ist der Einsatz von Aptameren, welche speziell jene Epitope erkennen, welche die unerwünschten Reaktionen im Magen-Darm-Bereich auslösen oder steuern. Die Entwicklung und Charakterisierung dieser Aptamere ist dem Fachmann bekannt.
Der Begriff „Gluten zugehörige Proteine" („gluten related proteins"), wie hierin verwendet, umfasst Gliadin, Secalin, Hor- dein und Avenin und deren Bruchstücke nach dem peptisch- tryptischen Verdau im Magen, wobei besonders bevorzugt Gliadin und dessen Bruchstücke sind. Daher kann als Synonym für „Gluten zugehörige Proteine" „Gliadin, Secalin, Hordein und Avenin und deren Bruchstücke nach dem peptisch-tryptischen Verdau im Magen", „Gliadin, Secalin, Hordein und Avenin und durch Pepsin und/oder Trypsin daraus hergestellte Bruchstücke (Fragmente)" oder „Gliadin, Secalin, Hordein, Avenin und Fragmente davon" verwendet werden. Fragmente im Sinne der vorliegenden Erfindung bestehen aus 5 bis 100, vorzugsweise 10 bis 50, Aminosäuren.
Die Gerbstoffe erfüllen die Aufgabe der Stabilisierung der Darmmucosa. Gerbstoffe stellen eine weite Familie von verwand¬ ten, polyphenolischen Substanzen dar, welche in höheren Pflanzen und Algen vorkommen. Sie sind im Bausteinprinzip verzweigte Makromoleküle, die gewisse physikalisch-chemische Eigenschaften teilen: Wasserlöslichkeit, und die Fähigkeit, sich an Proteine anzulagern und diese zu vernetzen, Bildung von Niederschlägen mit Alkaloiden sowie die Bindung von Chelatkomplexen mit Fe111- Salzen. Erfindungsgemäß können unterschiedliche Gerbstoffe, auch in gemischter Form, für die Stabilisierung der Mucosa eingesetzt werden. Bevorzugt werden Gerbstoffe der Typen Catechingerbstof- fe, Tannine, Lamiaceen-Gerbstoffe oder Algen-Gerbstoffe einge¬ setzt. Quellen für Gerbstoffen sind z.B: Galläpfel (Gallae) ; Ha- mamelisblätter (Hamamelidis folium) ; Walnussblätter (Juglandis folium; Eichenrinde (Quercus cortex) ; Ratanhiawurzel (Ratanhiae radix) ; Blutwurzwurzel ( Tormentillae rhizoma) ; Heidelbeeren
(Myrtilli fructus); Catechu; Rubus fruticosus; Potentilla an- serina; Fragaria vesca; Agrimonia eupatoria; Alchemilla xant- hochlora; Plantago major; Plantago lanceolata, Rosa gallica;
Sanguisorba officinalis oder auch Kerne von Datteln, Trauben usw. Fakultativ können erfindungsgemäß auch synthetische Gerb¬ stoffe wie z.B. Polymere von Acrylaten, Polyurethanen, Isocyana- ten, Derivate von Aldehyden aber auch Salze von Mineralstoffen wie z.B: Alaune, Chromsalze oder Zirkonsalze eingesetzt werden.
Gemäß einer besonders bevorzugten Aus führungs form ist der mindestens eine Gerbstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Catechingerbstoffe, Tannine, Lamiaceen-Gerbstoffe und Algen- Gerbstoffe .
Die Fähigkeit, Proteine zu vernetzen beruht auf einer unspe¬ zifischen Anlagerung der phenolischen Strukturen an hydrophobe Taschen, sowie der Ausbildung von Wasserstoffbrücken zwischen den Hydroxylgruppen des Gerbstoffes und den Seitenketten polarer Aminosäuren. Die Anlagerung der Gerbstoffe führt zu einer Auffaltung und bei einer ausreichenden Konzentration zur Quervernetzung der Proteine.
Besonders bevorzugt werden die Gerbstoffe eingesetzt, nach¬ dem sie mit Protein im Verhältnis 20:80 [Gerbstoff : Protein] ; bevorzugt 35:65, besonders bevorzugt 50:50 vorgefällt (z.B. durch Inkontaktbringen des Gerbstoffs mit dem Protein/Polypeptid) wer¬ den. Als Protein können generell Proteine mit einer Molekularmasse zwischen 50 kDa und 500 kDa eingesetzt werden
Überaschenderweise kann durch die Vorfällung des Gerbstoffes mit einem Antikörper oder Bindeprotein ein doppelter Effekt er- zielt werden: das entstehende Makromolekül vereinigt die Fähig¬ keit der Vernetzung der Darmmucosa mit der gleichzeitigen Fähigkeit, toxische Antigene und Substanzen zu binden und deren
Bioverfügbarkeit zu reduzieren. Ganz besonders bevorzugt ist da¬ her der Einsatz von Bindeproteinstrukturen, welche mit einem Gerbstoff im Verhältnis 20:80 [Gerbstoff : Protein] ; bevorzugt 35:65, besonders bevorzugt 50:50 vorgefällt werden.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammenset¬ zung umfassend die oral zu verabreichende Kombination von min¬ destens einem Gerbstoff und mindestens einer Substanz zur Bin¬ dung oder Maskierung der Gluten zugehörigen Proteine („gluten related proteins") mit dem Ziel der Behandlung von entzündlichen oder nicht allergischen immunologischen Prozessen, welche durch eine oder mehrere der Gluten zugehörigen Proteine („gluten related proteins") im Darmtrakt ausgelöst werden.
Zusätzlich können neben der Substanz zur Bindung oder Maskierung der Gluten zugehörigen Proteine („gluten related proteins") und dem Gerbstoff auch bioaktive Mikroorganismen verab¬ reicht werden, die den Abbau dieser toxischen Substanzen
und/oder Mediatoren unterstützen und somit potentielle weitere pathologische Prozesse unterbinden.
In einer weiteren Ausformung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können die spezifisch gebundenen toxischen Substanzen, Peptide bzw. Antigene oder Mediatoren, welche mit dem Speisebrei im Darm weiterbewegt wurden, in weiterer Folge durch die Gabe von speziellen bakteriellen Proteasen völlig abgebaut werden. Im Falle von Zöliakie ist das Enzym der Wahl die in allen Lebewesen vorhandene Prolylendopeptidase (PEP; EC 3.4.21.26) . Sie kann Peptide, welche aus Gluten und Gliadin entstehen, als einziges Enzym einem bestimmten Ausmass abauen. PEP kommt primär als intrazelluläres Enzym vor, einige Microorganismen, z.B. Flavobac- terium meningosepticum, A. niger, sowie diverse Lactobacilli , sind imstande, dieses Enzym auch zu sezernieren. Weitere erfin¬ dungsgemäße Mikroorganismen sind unter anderem oder Bakterien aus dem menschlichen Mundraum wie z.B. Fusobakterien oder Acti- nomyceten .
Die Verabreichung der Bindeproteinstrukturen und Gerbstoffe erfolgt vorzugsweise in einem definierten zeitlichen Abstand: zunächst wird in einem Zeitraum von 0 bis 60 min, bevorzugt 10 bis 40 min, besonders bevorzugt 15 bis 30 min vor Einnahme der glutenhaltigen Nahrung das Gerbstoffpräparat oral verabreicht
Gemäß einer bevorzugten Aus führungs form der vorliegenden Erfindung ist der Antikörper, Antikörperfragment, Aptamer und/oder DARpin gegen Gliadin und/oder Fragmenten davon, insbesondere gegen tryptisch und/oder peptisch gespaltenes Gliadin, oder physiologisch äquivalente Verdaue von Gluten oder Gluten-Fraktionen gerichtet .
Das mindestens eine Protein oder Polypeptid, insbesondere der mindestens eine Antikörper, ist vorzugsweise rekombinanten Ursprungs .
Gemäß einer noch weiteren bevorzugten Aus führungs form der vorliegenden Erfindung ist der mindestens eine Antikörper ein polyklonaler Antikörper aus Säugetieren, polyklonaler Antikörper avianen Ursprungs, ein Antikörper aus Echsen, ein monoklonaler Antikörper oder ein Antikörper aus dem Blut von Lungenfischen.
Gemäß einer bevorzugten Aus führungs form der vorliegenden Erfindung umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung eukaryoti- sche und/oder prokaryotische Zellen, die in der Lage sind ent¬ zündliche Prozesse im Magen und/oder Darmtrakts zu reduzieren und/oder zu unterbinden.
Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorhandenen Zellen sind vorzugsweise in der Lage Proteine (wie zum Beispiel Enzyme) zu sekretieren, die in der Lage sind entzündliche Pro¬ zesse im Darmtrakt zu reduzieren bzw. zu unterbinden, die für die Bildung einer entzündlichen Erkrankung verantwortlich sind.
Gemäß einer besonders bevorzugten Aus führungs form wird die Zusammensetzung umfassend mindestens einen Gerbstoff zur Behand¬ lung einer entzündlichen Erkrankung des Darmtrakts, in Kombination mit mindestens einem zweiten Mittel zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung des Darmtrakts verabreicht, wobei das mindestens eine zweite Mittel mindestens ein Protein oder Po¬ lypeptid, welches mindestens eine Substanz (aktiv) bindet, wel¬ ches die entzündliche Erkrankung induziert oder mediiert, und eukaryotische und/oder prokaryotische Zellen umfasst, die in der Lage sind entzündliche Prozesse im Magen und/oder Darmtrakts zu reduzieren und/oder zu unterbinden. D.h. die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfassend mindestens einen Gerbstoff wird in Kombination mit einer Zusammensetzung umfassend zumindest ein Protein oder Polypeptid und mit einer Zusammensetzung umfassend eukaryotische und/oder prokaryotische Zellen, beides wie oben definiert, verabreicht. Die beiden zuletzt genannten Zusammen¬ setzungen können entweder in einer oder mindestens zwei einzelnen Darreichungsformen zur Verabreichung bereitgestellt werden.
Gemäß einer bevorzugten Aus führungs form der vorliegenden Erfindung sind die eukaryotischen und/oder prokaryotischen Zellen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flavobacterium sp, Lac- tobacillus sp, Aspergillus sp und Bifidobacterium sp .
Der mindestens eine Gerbstoff ist vorzugsweise mit mindes¬ tens einem Protein vorgefällt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Aus führungs form der vorliegenden Erfindung liegt das mindestens eine Mittel, welches an das Gluten zugehörige Protein bindet, und der mindestens eine Gerbstoff in einer Formulierung zur kontrollierten Freisetzung im Magen und/oder Darmtrakt, vorzugsweise Darmtrakt, vor.
Dem Fachmann sind Mittel zum Formulieren von Wirkstoffen bekannt, die es ermöglichen eine Zusammensetzung bereitzustellen, welche die Eigenschaft aufweist unter bestimmten Bedingungen die in der Zusammensetzung eingearbeiteten Wirkstoffe freizusetzen. Pharmazeutisch werden derartige Mittel dazu eingesetzt und Wirk¬ stoffe zum Beispiel ausschließlich Darmtrakt freizusetzen. Dies hat den Vorteil, dass die Wirkstoffe magensaftresistent durch den Magen in den Darm geschleust werden können.
Der Begriff „Formulierung zur kontrollierten Freisetzung" umfasst nicht nur magensaftresistente Darreichungsformen bzw. Formulierungen sondern auch „Delayed release" zur Freisetzung im Darm mit Zeitverzögerung, Zuckerabbaubare Polymerüberzüge zur Freisetzung im Dickdarm, Überzug als Gelbarriere zur zielgerichteten Freisetzung im Darm je nach Dicke der Barriere, Wasserunlösliche Überzüge mit Porenbildner retardiert die Freisetzung je nach Porengrüße und Menge, pH-sensitive Überzüge zur Freisetzung entsprechend dem physiologischen pH-Gradienten, bioadhärente Überzüge (Chitosan, Polyacrylate ) interagieren mit dem Mucos und halten die Arzneiform fest, flotierende Arzneiformen zur Freisetzung im Magen dadurch, dass im Magen Quellung eintritt und der Durchtritt durch den Pylorus verhindert wird, Verarbeitung in Pellets wenn kleiner als 1 bis 3 mm für einen raschen Durchtritt der Wirkstoffe durch den Pylorus und Transfer in den Darm.
Es hat sich erfindungsgemäß als besonders vorteilhaft erwie¬ sen, dass die Gerbstoffe vor der erfindungsgemäßen Zusammenset¬ zung umfassend das mindestens eine Mittel eine Mittel, welches an das Gluten zugehörige Protein bindet, verabreicht wird, da dadurch die Benetzung der Schleimhäute, insbesondere Darm¬ schleimhäute, mit den erfindungsgemäß eingesetzten Gerbstoffen vor dem Eintreffen der zuvor genannten Mittel erfolgt. Dadurch wird es ermöglicht, zunächst die Schleimhäute zu stabilisieren, woraufhin die eigentlichen Wirkstoffe zur Behandlung der entzündlichen Erkrankung verabreicht werden.
Die Zusammensetzung umfassend mindestens einen Gerbstoff wird daher mindestens eine, vorzugsweise mindestens fünf, noch mehr bevorzugt mindestens zehn, am meisten bevorzugt mindestens 20, Minuten vor dem mindestens einem Mittel zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung des Darmtrakts verabreicht.
Gemäß einer bevorzugten Aus führungs form der vorliegenden Erfindung wird der mindestens eine Gerbstoff in einer Menge von 10 bis 10000 mg, vorzugsweise von 20 bis 5000 mg, noch mehr bevorzugt von 50 bis 2500 mg, besonders bevorzugt von 100 bis 2000 mg, verabreicht.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Aus führungs form der vorliegenden Erfindung wird das mindestens eine Protein oder Polypep¬ tid, welches an mindestens eine Substanz (z.B. Antigen) bindet, welche die Gluten-Unverträglichkeit induziert oder mediiert, in einer Menge von 1 bis 100000 mg, vorzugsweise von 5 bis 50.000 mg, noch mehr bevorzugt von 10 bis 20.000 mg, besonders bevorzugt von 15 bis 15.000 mg, verabreicht.
Gemäß einer besonders bevorzugten Aus führungs form der vorliegenden Erfindung, werden die eukaryotischen und/oder prokary-
9 14
otischen Zellen m einer Menge von 10 bis 10 , vorzugsweise
10 13
von 10 bis 10 , verabreicht.
Die Verabreichung der erfindungsgemäß eingesetzten Bindeproteinstrukturen und Gerbstoffe erfolgt erfindungsgemäß in einem definierten zeitlichen Abstand: zunächst wird in einem Zeitraum von 0 - 60 min, bevorzugt 10 bis 40 min, besonders bevorzugt 15 bis 30 min vor Einnahme der glutenhaltigen Nahrung das Gerb- stoffpräparat oral verabreicht
Bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden diese entsprechend formuliert (zum Beispiel magen¬ saftresistent) .
Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Set zur Verwendung zur Behandlung einer Erkrankung des Darmtrakts, welche durch ein Gluten zugehöriges Protein ausgelöst wird, umfassend mindestens ein Behältnis mit mindestens einen Gerbstoff und mindestens ein weiteres Behältnis mit der erfin¬ dungsgemäßen Zusammensetzung.
Gemäß einer bevorzugten Aus führungs form der vorliegenden Erfindung umfasst das Set Zusammensetzungen wie oben definiert und wird zu den oben angeführten Zwecken eingesetzt und der oben beschriebenen Art verabreicht.
Weitere Aus führungs formen :
1. Zusammensetzung umfassend mindestens einen Gerbstoff zur Be¬ handlung einer entzündlichen Erkrankung des Magens und/oder des Darmtrakts, wobei die Zusammensetzung in Kombination mit mindes¬ tens einem zweiten Mittel zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung des Magens und/oder des Darmtrakts verabreicht wird.
2. Zusammensetzung gemäß Aus führungs form 1, dadurch gekennzeichnet, dass die entzündliche Erkrankung des Magens und/oder des Darmtrakts ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Zöliakie, Morbus Crohn, Colitis, insbesondere Colitis cystica, Colitis ha- emorrhagica, Colitis ischaemia, Colitis pseudomembranacea oder Colitis ulcerosa, Reizdarm und Gastritis.
3. Zusammensetzung gemäß Aus führungs form 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine zweite Mittel zur Behand¬ lung einer entzündlichen Erkrankung des Magens und/oder des Darmtrakts mindestens ein Protein oder Polypeptid umfasst, wel¬ ches mindestens eine Substanzbindet, welche die entzündliche Er¬ krankung induziert oder mediiert.
4. Zusammensetzungen gemäß Aus führungs form 3, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Protein oder Polypeptid ein Antikörper, ein Aptamer und/oder ein DARpin („Designed Ankyrin Repeat Proteins") gerichtet gegen eine Substanz, welche die ent¬ zündliche Erkrankung induziert oder mediiert, oder ein spezifischer Rezeptor gerichtet gegen einen Wirkstoff, welcher die entzündliche Erkrankung induziert oder mediiert, ist.
5. Zusammensetzung gemäß Aus führungs form 4, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Antikörper, Aptamer und/oder DAR- pin gegen Gliadin und/oder Fragmenten davon, insbesondere gegen tryptisch und/oder peptisch gespaltenes Gliadin, oder physiologisch äquivalente Verdaue von Gluten oder Gluten-Fraktionen gerichtet ist.
6. Zusammensetzung gemäß einer der Aus führungs formen 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens ein Protein oder Po¬ lypeptid, insbesondere der mindestens eine Antikörper, rekombi- nanten Ursprungs ist.
7. Zusammensetzung gemäß Aus führungs form 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Antikörper ein polyklona- ler Antikörper aus Säugetieren, polyklonaler Antikörper avianen Ursprungs, ein Antikörper aus Echsen, ein monoklonaler Antikörper oder ein Antikörper aus dem Blut von Lungenfischen.
8. Zusammensetzung gemäß einer der Aus führungs formen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Mittel zur Be¬ handlung einer entzündlichen Erkrankung des Magens und/oder des Darmtrakts eukaryotische und/oder prokaryotische Zellen umfasst, die in der Lage sind entzündliche Prozesse im Magen und/oder Darmtrakts zu reduzieren und/oder zu unterbinden.
9. Zusammensetzung gemäß Aus führungs form 8, dadurch gekennzeichnet, dass die eukaryotischen und/oder prokaryotischen Zellen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flavobacterium sp, Lactobacillus sp, Aspergillus sp und Bifidobacterium sp
10. Zusammensetzung gemäß einer der Aus führungs formen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Gerbstoff aus¬ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Catechingerbstoffe, Tannine, Lamiaceen-Gerbstoffe und Algen-Gerbstoffe.
11. Zusammensetzung gemäß einer der Aus führungs formen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Gerbstoff mit mindestens einem Protein vorgefällt ist.
12. Zusammensetzung gemäß Aus führungs form 11, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Protein ein Antikörper ist, wie in einer der Aus führungs formen 4 bis 7 definiert. 13. Zusammensetzung gemäß einer der Aus führungs formen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Gerbstoff und das mindestens eine Mittel zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung des Magens und/oder des Darmtrakts in einer Formulie¬ rung zur kontrollierten Freisetzung im Magen und/oder Darmtrakt, vorzugsweise Darmtrakt, vorliegt.
14. Zusammensetzung gemäß einer der Aus führungs formen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung umfassend min¬ destens einen Gerbstoff gleichzeitig und/oder vor dem mindestens einem Mittel zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung des Magens und/oder des Darmtrakts verabreicht wird.
15. Zusammensetzung gemäß einer der Aus führungs formen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung umfassend min¬ destens einen Gerbstoff mindestens eine, vorzugsweise mindestens fünf, noch mehr bevorzugt mindestens zehn, am meisten bevorzugt mindestens 20, Minuten vor dem mindestens einem Mittel zur Be¬ handlung einer entzündlichen Erkrankung des Magens und/oder des Darmtrakts verabreicht wird.
16. Zusammensetzung gemäß einer der Aus führungs formen 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Gerbstoff in einer Menge von 100 bis 10000 mg, vorzugsweise von 100 bis 5000 mg, noch mehr bevorzugt von 100 bis 2500 mg, besonders bevorzugt von 500 bis 2000 mg, verabreicht wird.
17. Zusammensetzung gemäß einer der Aus führungs formen 3 bis 7 und 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Protein oder Polypeptid, welches an mindestens eine Substanz bindet, welches die entzündliche Erkrankung induziert oder medi- iert, in einer Menge von 200 bis 100000 mg, vorzugsweise von 200 bis 50.000 mg, noch mehr bevorzugt von 200 bis 20.000 mg, besonders bevorzugt von 500 bis 15.000 mg, verabreicht wird.
18. Zusammensetzung gemäß einer der Aus führungs formen 8 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die eukaryotischen und/oder proka-
9 14
ryotischen Zellen m einer Menge von 10 bis 10 , vorzugsweise
10 13
von 10 bis 10 , verabreicht werden. 19. Set zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung des Magens und/oder des Darmtrakts umfassend mindestens ein Behältnis mit mindestens einen Gerbstoff und mindestens ein weiteres Behältnis mit mindestens einem Mittel zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung des Magens und/oder des Darmtrakts.
20. Set gemäß Aus führungs form 19 wie in einer der Ausführungsformen 1 bis 18 definiert.

Claims

Patentansprüche :
1. Zusammensetzung zur Verwendung zur Behandlung einer Erkrankung des Darmtrakts, welche durch ein Gluten zugehöriges Protein ausgelöst wird, umfassend mindestens ein Mittel, welches an das Gluten zugehörige Protein bindet, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung gleichzeitig oder maximal innerhalb von 60 Minuten nach Verabreichung mindestens eines Gerbstoffs einem Patienten verabreicht wird.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung des Darmtrakts, welche durch eine oder meh¬ rere Gluten zugehörigen Proteine ausgelöst wird Zöliakie ist.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zöliakie ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus asymptomatischer Zöliakie, klassischer Zöliakie, subklinischer Zöliakie, symptomatischer Zöliakie, refraktärer Zöliakie, latenter Zöliakie, potentieller Zöliakie, Celiac Disease Autoimmuni- ty, Gluten-Intoleranz, Non-celiac gluten sensitivity und Gluten- assoziierten Störungen.
4. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Mittel, welches an das Gluten zugehörige Protein bindet, ein Protein oder Polypeptid umfasst .
5. Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Mittel, welches an das Gluten zugehörige Protein bindet, ein Antikörper, ein Antikörperfragment, ein Aptamer und/oder ein DARpin („Designed Ankyrin Repeat Proteins") oder ein spezifischer Rezeptor gerichtet gegen das Gluten zugehörige Protein ist.
6. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gluten zugehöriges Protein ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Gliadin, Secalin, Hordein, Ave- nin und Fragmente davon.
7. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Gluten zugehörige Protein Gliadin oder ein Fragment davon ist.
8. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Antikörper ein polyklo naler Antikörper aus Säugetieren, polyklonaler Antikörper avia- nen Ursprungs, ein Antikörper aus Echsen, ein monoklonaler Anti körper oder ein Antikörper aus dem Blut von Lungenfischen.
9. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eukaryotische und/oder prokaryotische Zellen umfasst, die in der Lage sind entzündlich Prozesse im Magen und/oder Darmtrakts zu reduzieren und/oder zu unterbinden .
10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die eukaryotischen und/oder prokaryotischen Zellen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flavobacterium sp, Lac- tobacillus sp, Aspergillus sp und Bifidobacterium sp
11. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Gerbstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Catechingerbstoffe, Tannine, Lamiaceen-Gerbstoffe und Algen-Gerbstoffe.
12. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Gerbstoff mit mindes¬ tens einem Protein vorgefällt ist.
13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Protein ein Antikörper ist, wie in ei¬ nem der Ansprüche 5 bis 8 definiert.
14. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Mittel, welches an das Gluten zugehörige Protein bindet, und der mindestens eine Gerb¬ stoff in einer Formulierung zur kontrollierten Freisetzung im Magen und/oder Darmtrakt, vorzugsweise Darmtrakt, vorliegt.
15. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Gerbstoff mindestens eine, vorzugsweise mindestens fünf, noch mehr bevorzugt mindes¬ tens zehn, am meisten bevorzugt mindestens 20, Minuten vor der Zusammensetzung umfassend das mindestens eine Mittel, welches an das Gluten zugehörige Protein bindet, verabreicht wird.
16. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Gerbstoff in einer Men¬ ge von 100 bis 10000 mg, vorzugsweise von 100 bis 5000 mg, noch mehr bevorzugt von 100 bis 2500 mg, besonders bevorzugt von 500 bis 2000 mg, verabreicht wird.
17. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel, welches an das Gluten zugehöri¬ ge Protein bindet, in einer Menge von 200 bis 100000 mg, vorzugsweise von 200 bis 50.000 mg, noch mehr bevorzugt von 200 bis 20.000 mg, besonders bevorzugt von 500 bis 15.000 mg, verab¬ reicht wird.
18. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die eukaryotischen und/oder prokaryotischen
9 14 10
Zellen m einer Menge von 10 bis 10 , vorzugsweise von 10
13
bis 10 , verabreicht werden.
19. Set zur Verwendung zur Behandlung einer Erkrankung des Darmtrakts, welche durch ein Gluten zugehöriges Protein ausgelöst wird, umfassend mindestens ein Behältnis mit mindestens einen Gerbstoff und mindestens ein weiteres Behältnis mit der Zusam¬ mensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert.
PCT/AT2012/050200 2011-12-19 2012-12-19 Zusammensetzung Ceased WO2013090965A2 (de)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/367,171 US9724326B2 (en) 2011-12-19 2012-12-19 Method of treating celiac disease
DK12816646.9T DK2797579T3 (en) 2011-12-19 2012-12-19 COMPOSITION COMPREHENSIVE ANTI-GLUTEN ANTIBODIES AND TUNES
PL12816646T PL2797579T3 (pl) 2011-12-19 2012-12-19 Kompozycja zawierająca przeciwciała przeciwko glutenowi i garbniki
RS20181447A RS58037B1 (sr) 2011-12-19 2012-12-19 Kompozicija koja sadrži antitela protiv glutena i tanine
CA2859576A CA2859576C (en) 2011-12-19 2012-12-19 A composition for treating an intestinal tract disorder caused by gluten-associated protein
HK15104054.8A HK1203392A1 (en) 2011-12-19 2012-12-19 Composition containing antibodies against gluten and tannins
LTEP12816646.9T LT2797579T (lt) 2011-12-19 2012-12-19 Kompozicija, apimanti anti-gliuteno antikūnus ir taninus
EP12816646.9A EP2797579B1 (de) 2011-12-19 2012-12-19 Zusammensetzung enthaltend antikörper gegen gluten und gerbstoffe
EP18187486.8A EP3424489A1 (de) 2011-12-19 2012-12-19 Oral verabreichbare zusammensetzung bzw. set umfassend gerbstoff
ES12816646T ES2698904T3 (es) 2011-12-19 2012-12-19 Composición que contiene anticuerpos contra gluten y taninos
US15/638,638 US10898464B2 (en) 2011-12-19 2017-06-30 Tannin and anti-gliadin antibody compositions for treatment of a disease of the intestinal tract
US17/130,986 US20210128524A1 (en) 2011-12-19 2020-12-22 Tannin and anti-gliadin antibody compositions for treatment of a disease of the intestinal tract

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ATA50010/2011A AT512342B1 (de) 2011-12-19 2011-12-19 Zusammensetzung
ATA50010/2011 2011-12-19

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/367,171 A-371-Of-International US9724326B2 (en) 2011-12-19 2012-12-19 Method of treating celiac disease
US15/638,638 Continuation US10898464B2 (en) 2011-12-19 2017-06-30 Tannin and anti-gliadin antibody compositions for treatment of a disease of the intestinal tract

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2013090965A2 true WO2013090965A2 (de) 2013-06-27
WO2013090965A3 WO2013090965A3 (de) 2013-08-08

Family

ID=47598538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/AT2012/050200 Ceased WO2013090965A2 (de) 2011-12-19 2012-12-19 Zusammensetzung

Country Status (12)

Country Link
US (3) US9724326B2 (de)
EP (2) EP2797579B1 (de)
AT (1) AT512342B1 (de)
CA (1) CA2859576C (de)
DK (1) DK2797579T3 (de)
ES (1) ES2698904T3 (de)
HK (1) HK1203392A1 (de)
LT (1) LT2797579T (de)
PL (1) PL2797579T3 (de)
PT (1) PT2797579T (de)
RS (1) RS58037B1 (de)
WO (1) WO2013090965A2 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT512342B1 (de) * 2011-12-19 2013-10-15 Sciotec Diagnostic Technologies Gmbh Zusammensetzung
EP4125847A4 (de) 2020-04-03 2024-06-19 Lpoxy Therapeutics, Inc. Enterale aerobisationstherapie
WO2023056256A1 (en) 2021-09-29 2023-04-06 Lpoxy Therapeutics, Inc. Enteric aerobization therapy

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110008362A1 (en) 2007-05-30 2011-01-13 Governors Of The University Of Alberta Anti-gluten egg yolk antibodies for the treatment of celiac disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100392904B1 (ko) * 2001-01-12 2003-07-28 매일유업주식회사 계란항체 함유 조성물 및 이를 함유하는 식품
US6713096B2 (en) * 2002-01-04 2004-03-30 Melaleuca, Inc. Dietary supplements and methods for treating pain and inflammation
US20030143293A1 (en) * 2002-01-31 2003-07-31 Sergei Shushunov Compositions and methods for treating diarrhea
JP2007082469A (ja) * 2005-09-22 2007-04-05 En Otsuka Pharmaceutical Co Ltd 口腔ケア用飲食品
MX2009010187A (es) * 2007-03-27 2009-10-19 Procter & Gamble Metodos y estuches para administracion de probioticos.
US20100129418A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Lowell Jeffry Lawrence Method of inducing negative chemotaxis using an ellagitannin or gallotannin
AT512342B1 (de) * 2011-12-19 2013-10-15 Sciotec Diagnostic Technologies Gmbh Zusammensetzung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110008362A1 (en) 2007-05-30 2011-01-13 Governors Of The University Of Alberta Anti-gluten egg yolk antibodies for the treatment of celiac disease

Also Published As

Publication number Publication date
US9724326B2 (en) 2017-08-08
US20210128524A1 (en) 2021-05-06
LT2797579T (lt) 2018-11-26
RS58037B1 (sr) 2019-02-28
PL2797579T3 (pl) 2019-04-30
EP2797579B1 (de) 2018-08-29
WO2013090965A3 (de) 2013-08-08
US10898464B2 (en) 2021-01-26
ES2698904T3 (es) 2019-02-06
AT512342B1 (de) 2013-10-15
EP3424489A1 (de) 2019-01-09
AT512342A1 (de) 2013-07-15
US20150017174A1 (en) 2015-01-15
CA2859576A1 (en) 2013-06-27
HK1203392A1 (en) 2015-10-30
US20170304259A1 (en) 2017-10-26
CA2859576C (en) 2023-05-02
EP2797579A2 (de) 2014-11-05
PT2797579T (pt) 2018-12-06
DK2797579T3 (en) 2018-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhang et al. Moutan Cortex polysaccharide ameliorates diabetic kidney disease via modulating gut microbiota dynamically in rats
DE69822919T2 (de) Spezifische Antikörper zur Verwendung in der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen nützlich für die Vorbeugung oder Behandlung von Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren
CN104971343B (zh) 防御素在制备治疗代谢综合征药物方面的应用
Kou et al. 2′-Fucosyllactose alleviates OVA-induced food allergy in mice by ameliorating intestinal microecology and regulating the imbalance of Th2/Th1 proportion
Li et al. Modification effects of SanWei GanJiang Powder on liver and intestinal damage through reversing bile acid homeostasis
Hu et al. Comparative study of the laxative effects of konjac oligosaccharides and konjac glucomannan on loperamide-induced constipation in rats
US20210128524A1 (en) Tannin and anti-gliadin antibody compositions for treatment of a disease of the intestinal tract
JP6626094B2 (ja) 腎線維症を抑制するためのジンセノサイドｍ１の使用
Huang et al. Oral administration with diosgenin enhances the induction of intestinal T helper 1-like regulatory T cells in a murine model of food allergy
WO2012136534A2 (de) Verwendung eines mittels aus antikörpern und/oder insulin-like growth factor-antagonisten
KR20200072148A (ko) 복합 한약 소재를 이용한 남성갱년기 개선용 조성물 및 이를 이용한 건강식품
EP3076981B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur prophylaxe und/oder behandlung von erkrankungen mit einer gestörten lps- und/oder apoptose-regulation
DE102011118015A1 (de) IgY-Zusammensetzung für die Verwendung in der Zöliakie
EP2694541A1 (de) Antikörperprodukt, umfassend n spezifische antikörper
DE202017005555U1 (de) Glutenpräparat und seine Herstellung sowie seine Verwendung für klinische Untersuchungen von Weizenunverträglichkeiten
JP5109113B2 (ja) ＩｇＥ捕捉剤、並びに抗アレルギー性の医薬組成物、化粧料組成物、食料組成物、飲料組成物及び飼料組成物
Ferreira‐Duarte et al. Angiotensin‐converting enzymes 1 and 2 in the feces: presence and catalytic activity in the rat 2, 4, 6‐trinitrobenzene sulfonic acid‐induced model of colitis
Mainasara et al. Hepatotoxicity Assessment in Wistar Rats Exposed to Vitellaria paradoxa Stem Bark Extract
Ermawati et al. Optimum Dose and Formulation of Centella asiatica L. Urban Extract Against IgG of Wistar Strain Male Mices which Induced by BCG Vaccine
EP3988169B1 (de) Nutraceutische zusammensetzung, die büffelmilchmolke umfasst, und deren verwendung bei der reduzierung der intestinalpermeabilität
Boggio et al. Staphylococcus spp. skin colonization in anti-IL-4/IL-13 and anti-JAK-treated atopic dermatitis patients: proposal of a standardized protocol for research and clinical applications
POTHURAJU ANIMAL BIOCHEMISTRY
EP4554390A2 (de) Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von glutenbedingten erkrankungen
CN121944063A (zh) 一种减肥降脂、燃脂和控糖的组合物和制备方法及其应用
Begaidarova et al. Modern aspects of clinic, diagnostic and treatment of giardiasis

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12816646

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2859576

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14367171

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012816646

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12816646

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2