WO2013100672A1 - 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 3,6-이치환된 인다졸 유도체 - Google Patents

단백질 키나아제 저해활성을 가지는 3,6-이치환된 인다졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
WO2013100672A1
WO2013100672A1 PCT/KR2012/011655 KR2012011655W WO2013100672A1 WO 2013100672 A1 WO2013100672 A1 WO 2013100672A1 KR 2012011655 W KR2012011655 W KR 2012011655W WO 2013100672 A1 WO2013100672 A1 WO 2013100672A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
carboxamide
indazole
phenyl
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2012/011655
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
정경윤
최진석
김민경
박영민
심태보
노은주
진세호
이용실
김선미
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Institute of Science and Technology KIST
JW Pharmaceutical Corp
Original Assignee
Korea Institute of Science and Technology KIST
JW Pharmaceutical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Korea Institute of Science and Technology KIST, JW Pharmaceutical Corp filed Critical Korea Institute of Science and Technology KIST
Publication of WO2013100672A1 publication Critical patent/WO2013100672A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel 3, 6-disubstituted indazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical composition effective for inhibiting protein kinase containing the same as an active ingredient.
  • Protein kinases are enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxy groups located at tyrosine, serine and threonine residues of proteins and play an important role in the growth factor signal transduction that causes cell growth, differentiation and proliferation. Mutations or overexpression of these protein kinases disrupt the normal cellular signaling system (mainly in vivo), leading to a variety of diseases, including cancer, inflammation, metabolic diseases, and brain diseases.
  • Raf is a serine / threonine (Ser / Thr) protein kinase that is responsible for delivering biological signals from activated growth factor receptors in the cell membrane into the nucleus.
  • Raf proteins have three subtypes, A-Raf, B-Raf and C-Raf / Raf—1, which have three conserved regions (CRl, CR2, YV-terminal regulatory domain and C-terminal kinase domain). CR3).
  • CR1 contains a Ras-binding domain (RBD) such as a cysteine-rich domain (CRD), and CR2
  • 14-3-3 protein binds to the ' site (serum # 259 serine, etc.), CR3 contains a catalytic domain, two active-fragmentary phosphorylation sites (491 of Raf-1) Burn threonine and serine 494).
  • C-Raf is expressed in almost all tissues, while A-Raf is expressed mainly in the genitourinary tissues (kidney, uterus and prostate), and B-Raf is mainly expressed in nerves, spleen and hematopoietic tissues.
  • Mutations in B-Raf are approximately related to all human cancers. In particular, mutations of B-Raf have been observed with high frequency in melanoma, a type of skin cancer.
  • the B-Raf-V600E mutant in which valine 600, located at axon 15, is mutated to glutamic acid, is mainly known to cause melanoma.
  • B-Raf-V600E induces hyperactivation of the MAPK kinase signaling system leading to cancer.
  • the reason for the high kinase activity of B-Raf—V600E is as follows. Glutamic acid 600, substituted by point mutation, acts as a phosphate model between the phosphorylation sites (threonine 598 and serine hexavalent) located in the activation segment, resulting in a conformal conformation of the always active B-Raf kinase domain.
  • the B-Rai mutant species identified so far is about Forty individuals have a significantly lower incidence of mutant species other than V600E.
  • B-Raf is always activated when activated H-Ras binds. It is formed through the phosphorylation of serine 445.
  • the phosphorylation of C—Raf serine 338 corresponds to the phosphorylation of B-Raf serine 445.
  • the B—Raf V600E mutant interferes with the self-suppressive mechanism of B-Raf and remains active at all times.
  • B-Raf-V600E mutant species are also found with high frequency in papillary thyroid cancer. At the same time, B-Raf—V600E mutant species are closely associated with colon and uterine cancers.
  • Sorafenib (BAY 43—9006, trade name Nexavar), developed jointly by Bayer and Onyx, strongly inhibits both C-Raf and wild-type or mutant B-Rai. Sorafenib also contains platelet-derived growth factor receptors, vascular endothelial growth factor receptors 1/2/3 and fibroblast growth factor receptors, receptor tyrosine kinases. fibroblast growth factor receptor), Fit-3, c-Kit, and RET block kinase activity. Sorafenib inhibits kinases through a mechanism by which the DGF motif of the kinase domain is stabilized to have an inactive conf ormat ion. Sorafenib
  • Sorafenib was approved in 2005 for the treatment of advanced renal cell carcinoma. Sorafenib's renal cancer treatment is due to the complex inhibition of several kinases including vascular endothelial growth factor receptor 1/2/3 rather than Raf inhibition.
  • the maximum tolerated dose of Sorafenib in phase II trials was 400 mg (twice daily). Sorafenib at 600 mg (twice daily) causes grade 3 skin toxic side effects.
  • a common side effect of Sorafenib is the hand-foot syndrome of skin peeling and redness and edema.
  • Sorafenib was approved for the treatment of Hepatocellular Carcinoma (HCC) in 2008. Sorafenib
  • Sorafenib has been shown to be effective in treating thyroid cancer, hormonal refractory prostate cancer and breast cancer in phase II trials. However, Sorafenib is not effective in treating melanoma, a skin cancer.
  • PLX4720 a derivative of 7-azains from Plexxikon, is 1205Lu.
  • CHIR265 is currently a Phase 1 clinical trial in patients with melanoma
  • a substituent-substituted at the same time as the present invention is substituted at the C3 and C6 positions of the indazole parent nucleus, and a carboxamido group is particularly substituted at the C3 position.
  • Substituted indazole compounds have not been synthesized.
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of abnormal cell growth diseases containing the novel compounds as an active ingredient.
  • a ⁇ - is an arylene group; Biarylene group; Divalent heteroaromatic ring groups; Or 2
  • Ar 2 is a single bond line; Arylene group; Biarylene group; Divalent heteroaromatic ring groups; Or a divalent heteroaliphatic ring group,
  • X and L are the same or different from each other and are a single bond line; C (0)-; -NR 5- ;
  • R 1 and R 2 are the same as or different from each other and are a hydrogen atom; — N0 2 ; -OR "; -NR3 ⁇ 4 fi ; -NR 5 C (0) R 8 ;
  • R 1 and R 2 are bonded to each other heteroaromatic ring group
  • R 3 is a hydrogen atom; Halogen atom; CN; -N0 2 ; -OR 4 ; -SR 4 ; -NR 5 R R ; -NR 5 (CC 10 alkylene-OR 4 ); -NR ⁇ dd ,, alkylene -NR ⁇ ); -NR : '(heteroaliphatic ring); (heteroaromatic ring); -NR 5 (CC 10 alkylene-heteroaliphatic ring); -NR r ' ( CC 10 alkylene-heteroaromatic ring); -NR ⁇ dC, alkylene-heteroaromatic ring); ⁇ NR3 ⁇ 4 (0) -heteroaliphatic ring; one NR3 ⁇ 4 (0) -heteroaromatic ring; — NR (0) R 8 ; -NR3 ⁇ 4 (0) 0R, -NR 5 C (0)-(C r C 1 ()
  • Alkylene—NR : ⁇ ); -C (0) 8 ; -C (0) 0R 4 ; Halogen, -CN, -N0 2) -OR ", -NRR (i , -NR 5 (dC 1 (1 alkylene -NR3 ⁇ 4 (i ), N (0H), NR 5 C (0) 0R 4 ,- Linear, branched or cyclic unsubstituted or substituted with substituents selected from the group consisting of C (0) R 8 , -C (0) 0R 4
  • arylene In addition, arylene, biarylene, aryl,
  • Heteroaromatic rings, or heteroaliphatic rings are each independently a hydrogen atom
  • Halogen atom Linear, branched or cyclic saturated or unsaturated alkyl groups
  • R 4 is a hydrogen atom; Linear, branched or cyclic saturated or unsaturated d-, alkyl groups; Cr ′′ C containing 1 to 10 halogen atoms (; haloalkyl group; d— C 1 () alkylene— O — ⁇ -Cu, alkyl);-(Cr ′′ C 10 alkylene) NR3 ⁇ 4 «; -(d—Cu ) alkylene) —heteroaliphatic ring; -(Ct-do alkylene) —heteroaromatic ring; heteroaliphatic ring group; or heteroaromatic ring group;
  • R 5 , R t; , R 7 and R 8 are the same as or different from each other and are a hydrogen atom; Linear, branched or cyclic saturated or unsaturated C-doalkyl groups; Or an aryl group;
  • the aryl or arylene used in the above substituent definition consists of a monocyclic, bicyclic or tricyclic, and has an aromatic hydrocarbon group of 5 to 15 nuclear atoms.
  • the heteroaromatic ring used in the above substituent definition includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, 0 and S, and may be selected from monocyclic, bicyclic or tricyclic.
  • An aromatic heterohydrocarbon group having 5 to 15 nuclear atoms The heteroaliphatic ring used in the above substituent definition includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, 0, and S, monocyclic, bicyclic or tricyclic
  • an aliphatic heterohydrocarbon group having 5 to 15 nuclear atoms which may or may not contain an unsaturated carbon chain.
  • novel 3,6—disubstituted indazole derivatives of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof have excellent ability to inhibit the activity of protein kinases.
  • Abnormal cell growth diseases that can be prevented and treated from the compounds according to the present invention include gastric cancer lung cancer, liver cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreatic cancer, brain cancer, bone cancer, melanoma, breast cancer, Sclerotic adenoma, cervical cancer, cervical cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, parathyroid gland, kidney cancer, sarcoma, prostate cancer, urethral cancer.
  • Bladder cancer leukemia, multiple myeloma,
  • tumor diseases selected from hematological cancers such as myelodysplastic syndrome, lymphomas such as Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma, or fibroadenoma, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts of 3, 6-disubstituted indazole derivatives represented by Formula 1 according to the present invention may be prepared by conventional methods in the art. Pharmaceutically acceptable salts are of low toxicity to humans and should not adversely affect the biological activity and physicochemical properties of the parent compound.
  • Pharmaceutically acceptable salts include pharmaceutically usable free acids and acid addition salts of base compounds of formula (I), alkali metal salts (such as sodium salts) and alkaline earth metal salts (such as calcium salts), and organic salts and carboxyl compounds of formula (I). It is composed of organic base addition salt of acid and amino acid addition salt.
  • Free acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable salts can be divided into inorganic acids and organic acids.
  • the inorganic acid may be hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, bromic acid, or the like.
  • Organic acids include acetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, / luenesulfonic acid and fumaric acid.
  • Maleic acid, malonic acid, phthalic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, citric acid, gluconic acid, tartaric acid, salicylic acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, embonic acid, aspartic acid, glutamic acid and the like can be used.
  • Organic bases that can be used for the preparation of organic base addition salts are tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclonuxylamine and the like.
  • Amino acids that can be used to prepare amino acid addition bases are natural amino acids such as alanine, glycine and the like.
  • the 3,6-disubstituted indazole derivatives represented by Chemical Formula 1 according to the present invention include all hydrates and solvates in addition to the pharmaceutically acceptable salts described above.
  • the pharmaceutically acceptable salts described above may be prepared by the conventional methods described below.
  • the base compound of Formula 1 may be dissolved in a solvent which may be mixed with water such as methanol, ethanol, acetone, 1,4-dioxane, and then crystallized or recrystallized after adding a free acid or free base.
  • the 3, 6-disubstituted indazole derivatives represented by Formula 1 according to the present invention may have one or more asymmetric centers, and in the case of such compounds, enantiomers or diastereomers may be present. Accordingly, the present invention includes each isomer or a mixture of these isomers. Different isomers can be separated or resolved by conventional methods, or any given isomer can be obtained by conventional synthesis or by stereospecific or asymmetric synthesis.
  • the present invention includes a radioactive derivative of the compound represented by Formula 1 according to the present invention, these radioactive compounds are useful in the field of biological research.
  • halogen atom in the present invention means chloro, fluoro, bromo, iodo.
  • alkyl group means methyl, ethyl,; rpropyl, / propyl, Cyclopropyl, / ⁇ butyl, / -butyl, butyl , cyclobutyl, cyclopropylmethyl ,
  • cyclopentyl cyclobutylmethyl, / ⁇ nuclear chamber, nuclear chamber, cyclonuclear chamber, cyclopentylmethyl, heptyl, cyclonuclear methylmethyl, octyl, etc. It means an aliphatic saturated hydrocarbon group having up to 10 carbon atoms.
  • the "haloalkyl group” means an alkyl group in which a hydrogen atom is substituted by one or more halogen atoms, such as a difluoromethyl group and a trifluoromethyl group.
  • alkoxy group means methoxy, ethoxy, / ⁇ propoxy, / -propoxy, / ⁇ butoxy, 7-butoxy, group containing methoxy, C r ( 1 ( , It means a hydroxyl group in which a hydrogen atom is substituted by a substituent selected from an alkyl group.
  • aryl group in the present invention means a monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic hydrocarbon group, including phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthryl, and the like.
  • bias group refers to an aromatic hydrocarbon group in which two aryl groups of 5 to 7 are bonded, including biphenyl, phenoxyphenyl, benzoylphenyl, or phenyldiazenylphenyl.
  • heteromatic ring group refers to pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazol3 ⁇ 4, isocazolyl, triazolyl, oxa Diazole 3 ⁇ 4, thiadiazole 3 ⁇ 4, tetrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazolyl, indolyl, isoindolinyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, dibenzofuranyl, Isobenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisooxazolyl, benzo [d] [1,3] dioxyl, benzothiazolyl, dibenzothiophenyl naphthyridyl,
  • 5- to 7-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic heterohydrocarbon groups containing one or more heteroatoms including isoquinolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, chinolinyl, quinazolinyl, and the like it means.
  • heteroaliphatic ring group includes a morpholininyl, piperidine group, piperazinyl, ⁇ protected piperazinyl, and the like. It means a heterohydrocarbon ring group.
  • 6'-substituted indazole derivatives represented by the formula (1) according to the present invention preferably,
  • the silver represents an arylene group having 5 to 7 substituted or unsubstituted nuclear atoms having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen, Cr; alkyl and d-Cs haloalkyl,
  • Ar 2 is a single bond line;
  • X and L are the same as or different from each other and are a single bond line; -NH-; -N (C)-; -NHC (O)-; -C (0) ⁇ -; -C (0) NHNH-; —C (0) ′ CH 2 —; —C (0) NHCH 2 CH 2 —; -NHC (0) NH-; -NHC (0) N (CH :! )-; -NHC (S) NH-; Or ⁇ NHS0 2 —,
  • R 1 and R 2 are the same as or different from each other as a hydrogen atom; -Ah I; d-Cfi alkyl group;
  • R 2 is a mutually bonded heteroaromatic ring group; Or a heteroaliphatic ring group, wherein the aryl, heteroaromatic ring, and heteroaliphatic ring are each independently selected from the group consisting of halogen, C, -C ( ; alkyl, and C R C (; haloalkyl).
  • halogen C, -C ( ; alkyl, and C R C (; haloalkyl).
  • R 3 is a hydrogen atom; Halogen atom; CN; -N0 2 ; —OH; -SH; — NH 2 ; -NHO ⁇ -C) alkyl);
  • Alkylene — NH ( Cl - Cl0 alkyl); — ( Cl - Cl potentiallyalkylene) — N ⁇ -C K) alkyl) 2 ; -(CC 1 ()
  • -C (0) (aryl), -C (0) (heteroaromatic ring), -C00H,-(XOXXd—C 6 alkyl), -S (0) (CC (i alkyl), -SW d-Cfialkyl ), N3 ⁇ 4, NH (dC (; alkyl), and N (dC (; alkyl) 2 ) is substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
  • the aryl or arylene used in the above substituent definition consists of a monocyclic, bicyclic or tricyclic, aromatic hydrocarbon group having 5 to 15 nuclear atoms.
  • the heteroaromatic ring used in the above substituent definition includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, 0 and S, and may be selected from monocyclic, bicyclic or tricyclic.
  • An aromatic heterohydrocarbon group having 5 to 15 nuclear atoms The heteroaliphatic ring used in the above substituent definition includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, 0, and S, and includes a monocyclic ring, a bicyclic ring, or a tricyclic ring.
  • An represents phenylene having 1 to 2 substituted or unsubstituted substituents selected from the group consisting of chloro, fluoro, bromo, methyl and trifluoromethyl.
  • the tax is a single bond, or chloro, fluoro, bromo, methyl and
  • X is a single bond or represents -NH-, or -N (C)-.
  • L is — NHC (O) — , — C (0) NH— , — C (0) NHNH ⁇ , — C (0) NHCH 2 — , — C (0) NHCH 2 CH 2 ⁇ ,
  • R] and R 2 are the same or different and represents hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclo propyl, cyclo nucleus group, a hydroxyl group, the molar Poly group; Morpholinoethyl group, piperidine- 4-yl group ,
  • 2-fluoropyridin-3-yl group 5—poloropyridin-3-yl group
  • 6 fluoropyridin-3-yl group
  • pyrimidin-4-yl pyrimidin-3—yl
  • pyrimidin-4—yl pyrimidin-4—yl
  • pyrimidine 5-yl
  • Imidazole-4-yl group 1—methylimidazol-4-yl group, (imidazol—2-yl) methyl group, or pyrrolidin—3—yl group, or R 1 and are bonded to each other to pipera A zyl group or a 4-methylpiperazine—1-yl group.
  • R 3 is hydrogen atom, chloro atom, fluoro atom, bromo atom, cyano group, nitro group, hydroxy group, acetyl group, methyl group, ethyl group, isopropyl group, er-butyl bromomethyl group, cyanopropyl Group, dimethylaminomethyl group ,
  • 2-methylimidazole group 4-methylimidazole group, 2,4-dimethylimidazole group, pyridinyl group, 3-hydroxypyrrolidin ⁇ 1-yl group, 3- (dimethylamino) pyridine- Diary,
  • Methyl-6_ (methyl (2-methyl-5— (3— (4—methylpiperazin—1-yl) -5— (trimulomethyl) benz amido) phenyl) amino) ⁇ 1 // — indazole -3-carboxamide (Example 15);
  • 6- (4-fluoro-2-methyl-5— (3- (methylamino) -5— (trifluoromethyl) benzamido) phenyl)- ⁇ methyl-1 ⁇ indazole-3—carbox Amides (Example 73); 6- (5— (2— (dimethylamino) — 5- (trifluoromethyl) benzamido) -4—fluoro—2-methyl phenyl)-/ V "methyl indazole-3-carboxamide ( Example 74);
  • 6- (5- (3— (1-acetylpiperidine-4-carboxamido) -5- (trifluoromethyl) benzamido) ⁇ 4 ⁇ fluoro-2-methylphenyl) methyl-1 ⁇ Indazole-3-carboxamide (Example 93); 6- (5- (3— (2— (dimethylamino) acetamido) -5- (trifluoromethyl) benzamido) -4-fluoro-2-methylphenyl) methyl indazole-3-carbox Amide (Example 94);
  • 6- (5 ′ (3 ′ (2-amino— 2-methylpropoxy) -5- (trifluoromethyl) benzamido) —4-fluorofluoro 2-methylphenyl) methyl-1 ⁇ indazol ⁇ 3 Carboxamide (Example 131); 6- (5- (3-((l ⁇ (dimethylamino) propane_2-yl) oxy) ⁇ 5- (trifluoromethyl) benzamido) -4 -fluoro- 2 —methylphenyl methyl- ;! ⁇ Indazole 3 —carboxamide
  • Trifluoroacetic acid salt (Example 190);
  • 6- (5-((3 ⁇ ((2- (dimethylamino) ethyl) amino) -5— (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -4-fluoro-2-methylphenyl) methyl-1 ⁇ is Sol-3-carboxamide (Example 229); 6- (4-fluoro— 2-methyl— 5— ((2-morpholino-5 (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) phenyl) -gmethyl indazole— 3—carboxamide (implemented Example 230);
  • 6- (5 ⁇ ((3-((2— (dimethylamino) ethyl) amino) -5- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) ⁇ 4-fluoro-2—methylphenyl) ⁇ ⁇ methyl-ly Indazole-3-carboxamide (Example 232); 6- (5 '((2-((2- (dimethylamino) ethyl) amino) -5- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -4-fluoro-2—methylphenyl)-/ ⁇ methyl— 1 ⁇ indazole-3-carboxamide (Example 233); 6- (5— ((3—chloro-4-methoxyphenyl) carbamoyl) —4-fluoro—2-methylphenyl) methyl indazole-3-carboxamide (Example 234);
  • 6- (5- (2- (3,5-dimethoxyphenyl) acetamido) ⁇ 4-fluoro-2-methylphenyl) -methyl-1 ⁇ dazole- 3-carboxamide (Example 254); 6- (5- (2- (4-dimethoxyaminophenyl) acetamido)-4-fluoro- 2-methylphenyl) -methyl-1 ⁇ indazole-3-carboxamide (Example 255);
  • the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for diseases caused by abnormal cell growth.
  • diseases caused by abnormal cell growth include gastric cancer, lung cancer, liver cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreatic cancer, brain cancer, bone cancer, myeloma, breast cancer, scleroid adenomas, uterine cancer,
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a 3,6-disubstituted indazole derivative represented by Chemical Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, and a hydrate thereof as an active ingredient, and abnormal cell growth. It is characterized by the prophylaxis and treatment of various tumor diseases caused.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutically acceptable salt thereof, solvate thereof, or hydrate thereof of the 3, 6-disubstituted indazole derivative represented by Chemical Formula 1
  • Oral such as tablets, capsules, troches, liquids, suspensions, etc., which are conventional in the pharmaceutical field by adding them as an active ingredient, and adding a conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, and excipient thereto.
  • Excipients that may be used in the pharmaceutical compositions of the present invention may include sweeteners, binders , solubilizers, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, adsorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, layering agents, fragrances, and the like.
  • lactose for example, lactose, dextrose, sucrose, manni, solbi, salulose, glycine, silica, talc, stearic acid, sterin, magnesium stearate, magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth rubber, eggs Havoc, sodium alginate, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, agar, water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyridone, sodium chloride, calcium chloride, orange essence , strawberry essence, vanilla flavor Can be.
  • the dosage of the compound according to the present invention to the human body may vary according to the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, and generally 0.01 based on an adult patient having a weight of 70 kg. ⁇ 1,000 mg / day, may be divided into once or several times a day at regular intervals depending on the judgment of the doctor or pharmacist.
  • 6-Nitrojan1-indazole (5 g) and dioxane (50 ITIL) were placed in a bottom-bottom flask. 3N NaOH solution (25 mL) was added thereto and stirred. H (8.5 g) was added to the mixture. After 4 hours, water (100 ml ) was added to react Terminated. The product resulting from the addition of water was filtered to give a yellow solid product.
  • the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain a solid product.
  • 6-nitrojan 1-indazol-3-carboxylic acid 280 mg
  • EtOH 4.5 niL
  • Concentrated S0 4 0.04 mL was added to the mixture and heated to 100 ° C. After 3 hours, the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the mixture was neutralized with IN NaOH. Solid product obtained by quenching was obtained by solid filtration. The product was washed with water and dried under nitrogen gas to give 300 mg (94%) of the product.
  • 6-Bromoqen 1 / indazole (5 g) and dioxane (50 ill) were placed in a bottom-bottom flask. To this was added 3 N NaOH solution (25 niL) and stirred. (8.5 g) was added to the mixture. After 4 hours, water (100 mL) was added to terminate the reaction. The product resulting from the addition of water was filtered to give a yellow solid product. The product was washed with water and dried under nitrogen gas to give 7.1 g (80%) of the product.
  • 3-iodo-6-nitroindazole (5 g) and DMF (58 ITIL) were placed in the back bottom flask.
  • CuCN (7.5 g) was added to the mixture and heated to 250 ° C.
  • 6-Bromo-l / indazol-3-carboxylic acid 100 g
  • DMF 500 mL
  • HBTU 236 g
  • DIEA 505 mL
  • MeNH 2 — HC1 84 g
  • Methyl— 6 ′ (methyl (2—methyl-5—nitrophenyl) amino) —1— (tetrahydro-2 //-pyran— 2 ilyl indazole-3-carboxamide (352mg, 0.83 ⁇ ol)
  • MeOH MeOH
  • 10% Pd / C 35 mg was added and stirred under a hydrogen gas for 5 hours at room temperature.
  • the mixture was filtered through a pad of diatomaceous earth and the filtrate was removed by distillation under reduced pressure.
  • Dazol-3-carboxamide (6.8 nig) which was ⁇ -methyl-6- (methyl (4— (33 (3— (trifluoromethyl) phenyl) ureido) phenyl) amino shock, was obtained.
  • Example 42 A compound was synthesized in the same manner as in Example 40. MS m / z [M + H] 463. Example 42.
  • 6-Bromo-1— (tetrahydro-2 //-pyran-2—yl intazole-3-carboxylate (200 nig, 0.57 wk ol) and ethyl 3-amino—4-methylbenzoate (102 mg , 0.57 mmol), ⁇ -phos (24.5mg, 0.05 ⁇ ol), 3 ⁇ 4C (394mg, 2.85 ⁇ ol) in 2—butanol (2mL), degassed, and then Pd 2 (dba) 3 (31.3 nig, 0.03 ⁇ ol ) And heated at 90 ° C.
  • Example 43 waves were carried out in the same manner to obtain the title compound.
  • the solvent is removed by distillation under reduced pressure
  • Example 139 Example 139.
  • Example 140 Example 140.
  • Example 141 Example 141.
  • Example 142 Example 142.
  • Example 143 The title compound was obtained in the same manner as the Example 134.
  • Example 143 Example 143.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규 3,6-이치환된 인다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 암질환을 유발하는 단백질 키나아제, 예를 들면 B-Raf 키나아제에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내므로, 암질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

【명세서】
발명의 명칭: 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 3, 6-이치환된 인다졸 유도체 【기술분야】
본 발명은 신규 3, 6-이치환된 인다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 저해에 유효한 약학적 조성물에 관한 것이다.
【발명의 배경이 되는 기술】
단백질 키나아제는 단백질의 티로신， 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서 , 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다. 이러한 단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜서 (주로 생체 내 신호 전달이 계속 되는 상태) 암, 염증， 대사성 질환， 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다.
인간 단백질 키나아제는 크게 티로신. 단백질 키나아제와 세린 /트레오닌 단백질 키나아제로 양분된다. Raf는 세린 /트레오닌 (Ser/Thr) 단백질 키나아제로서, 세포막에서 활성화된 성장인자 수용체가 보내는 생체 신호를 핵 내로 전달하는 역할을 담당한다.
Raf 단백질은 A-Raf , B-Raf , C-Raf/Raf—1의 세 가지 아류형이 존재하며, 이들은 yV-말단 조절 도메인과 C—말단 키나아제 도메인에 3 개의 보존된 영역 (CRl, CR2, CR3)을 갖고 있다. CR1은 시스테인이 풍부한 도메인 (Cystein-rich domain, CRD)과 같은 Ras 결합 도메인 (Ras-binding domain, RBD)을 포함하며， CR2는
14-3-3 단백질이 결합하는 '자리 (Raf— 1의 259번 세린 등)를 갖고 있고， CR3는 촉매 도메인 (catalytic domain)을 함유하는데， 두 개의 활성—단편 인산화 자리 (Raf-1의 491번 트레오닌과 494번 세린)를 보유하고 있다.
Raf 단백질의 세 가지 아류형들이 발현되는 조직은 서로 다르다. C-Raf는 거의 모든 조직에서 발현되는 반면에, A-Raf는 주로 비뇨생식기 조직 (신장, 자궁， 전립선)에서 발현되고， B— Raf는 신경， 비장， 조혈 조직에서 주로 발현된다.
B-Raf의 돌연변이는 인간 암 전체의 약 Ί 정도로 연관이 있다. 특히 피부암의 일종인 혹색종에서 높은 빈도로 B-Raf의 돌연변이가 관찰된다.
B-Raf의 돌연변아 중에서 액손 15번에 위치한 발린 600번이 글루타민산으로 점돌연변이된 B-Raf-V600E 돌연변이종이 주로 혹색종을 유발하는 것으로 알려져 있다.
B-Raf-V600E는 MAPK 키나아제 신호전달체계의 과활성화를 유도해서 암을 유발하게 된다. B-Raf— V600E의 키나아제 활성이 높은 이유는 다음과 같다. 점돌연변이로 치환된 글루타민산 600번이 활성단편 (activation segment)에 위치한 인산화 자리 (트레오닌 598번과 세린 6이번) 사이에서 인산기 모조 역할을 해서， 항상 활성된 B-Raf 키나아제 도메인의 입체배좌 (structural conformation)를 유발한다. 한편 현재까지 확인된 B-Rai 돌연변이종은 약 40 개인데, V600E 이외의 다른 돌연변이종의 발생 빈도는 현저하게 낮다.
직장암에서 B— Rai 돌연변이종의 약 10% 정도가 키나아제 도메인의 G-루프에서 발생 한다.
B一 Rai의 말단에는 자가억제 (auto-inhibition) 도메인이 존재하지만, 활성화된 H— Ras가 결합하면 B-Raf는 항상 활성화 상태가 된다. 이는 세린 445번의 인산화를 통해서 형성되는데, C— Raf 세린 338번의 인산화는 B-Raf 세린 445번의 인산화에 상응한다. B— Raf V600E돌연변이종은 B-Raf의 자가억제 기전을 방해해서 항상 활성인 상태가 유지된다.
또한 B-Raf-V600E 돌연변이종은 소돌기성 갑상선암 (papillary thyroid cancer)에서 높은 빈도로 발견된다. 동시에 B-Raf— V600E 돌연변이종은 결장암， 자궁암 유발과 밀접한 연관이 있다.
한편 종양유전적인 돌연변이종의 발현 없이， C— Raf의 과활성화는 신장암 (renal cell carcinoma)에서 약 50%, 그리고 간암 (HCC)에서 100% 정도 관찰된다.
Bayer와 Onyx 회사가 공동으로 개발한 소라페니브 (Sorafenib) (BAY 43—9006， 상표명 Nexavar)는 C— Raf와 야생형 혹은 돌연변이종 B-Rai 모두를 강하게 억제한다. 또한 소라페니브 (Sorafenib)는 수용체 티로신 키나아제인 혈소판유래성장인자수용체 (platelet-derived growth factor receptor) , 혈관내피성장인자수용체 (vascular endothelial growth factor receptor 1/2/3) , 섬유모세포성장인자수용체 (fibroblast growth factor receptor), Fit— 3, c-Kit , RET 둥의 키나아제 활성을 저해한다. 키나아제 도메인의 DGF모티프가 비활성화 배좌 (inactive conf ormat ion)를 갖도록 안정화 시키는 기전을 통해서 소라페니브 (Sorafenib)는 키나아제를 저해 한다. 소라페니브
(Sorafenib)는 2005년에 진행성 신장암 (advanced renal cell carcinoma) 치료제로 승인을 받았다. 그런데 소라페니브 (Sorafenib)의 신장암 치료 효과는 Raf 저해 보다 혈관내피성장인자수용체 (vascular endothelial growth factor receptor 1/2/3)를 비롯한 여러 키나아제들의 복합적 억제에 기인한다. 임상 2상 시험에서 소라페니브 (Sorafenib)의 최대허용용량은 400 mg (하루 2회 투여)이었다. 600 mg (하루 2회 투여)의 소라페니브 (Sorafenib)는 등급 3의 피부 독성 부작용을 유발한다. 소라페니브 (Sorafenib)의 흔한 부작용은 손발의 피부가 벗겨지고 홍진, 부종 증상의 손발증후군 (hand— foot
syndrome)이다. 한편 소라페니브 (Sorafenib)는 2008년에 간세포암 (HCC, Hepatocellular Carcinoma) 치료제로 승인을 받았다. 또한소라페니브
(Sorafenib)는 임상 2 상 시험에서 갑상선암, 호르몬 난치성 전립선암과 유방암 치료 효능올 보였다. 그러나 소라페니브 (Sorafenib)는 피부암인 혹색종 (melanoma)에 대한 치료 효능이 없다.
한편 플렉시콘 (Plexxikon)사의 7-아자인들 유도체인 PLX4720은 1205Lu
(Raf-V660E 과발현 세포주)와 같은 혹색종 세포주의 세포사멸을 유도한다.
PLX4720은 Raf-V660E의 키나아제 활성을 강하게 (IC50 = 13 nM) 저해하고， 또한 A375 혹색종 '세포주의 증식을 억제 (IC50 = 0.5 μΜ)한다.
노바티스 (Novartis)/카이론 (Chiron)사의 CHIR265 역시 B-Raf-V600E (IC50= 19nM) DR ( IC50 = 70 nM), PDGFR-b ( IC50 = 30 nM)， c- i t ( IC50 = 20 nM)의 키나아제 활성을 강하게 저해한다. CHIR265은 현재 혹색종 환자를 대상으로 임상 1상 시험 증이다ᅳ 현재까지 인다졸 구조를 모체로 하는 여러 화합물들이 합성된 바는 있으나， 본 발명에서와 같이 인다졸 모핵의 C3 및 C6위치에 동시에 치환기기- 치환되어 있고, 특히 C3위치에 카복스아미도 그룹이 치환된 인다졸 화합물이 합성된 바는 없으며, 더욱이 이들 화합물 또는 이의 유도체에 대한 단백질 키나아제의 저해활성을 확인하여 종양 치료 및 예방제로 사용할 수 있음에 대해서는 현재까지 어떠한 문헌에도 발표되어 있지 않고 있다.
【발명의 요약】
【해결하고자 하는 과제】
본 발명의 목적은 신규 3,6—이치환된 인다졸 유도체， 약학적으로 허용되는 이의 염， 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규의 화합물을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
【과제의 해결 수단】
상기 목적을 달성하기 위하여 , 본 발명은 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 하기 화학식 1로 표시되는 3, 6-이치환된 인다졸 유도체， 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물， 이의 용매화물 및 이의 이성질체로부터 선랙된 화합물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure imgf000004_0001
상기 화학식 1에서,
Αι-은 아릴렌기; 바이아릴렌기; 2가 헤테로방향족고리기; 또는 2가
헤테로지방족고리기를 나타내고,
Ar2는 단일결합선이거나; 아릴렌기; 바이아릴렌기; 2가 헤테로방향족고리기; 또는 2가 헤테로지방족고리기를 나타내고,
X및 L은 서로 같거나 다른 것으로서 단일결합선이거나; C(0)-; -NR5-;
-NRs-C(0)-; -C(0)NRr>-; -C(0)NR5NR'3-; -C(0)NR5-(CH2)n- (n은 1 내지 10의 정수);
-NR5-C(0)-NRfi; -NRr,-C(S)-NR6; 또는 -NR5-S(0)0- ； 를 나타내고，
R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자;— N02; -OR"; -NR¾fi; -NR5C(0)R8;
-C(0)R8; -C(0)0R4; -CN, -N02, -OR',—NR¾';, -NRC(0)R8, -C(0)R8, -C(0)0R4, 아릴, 헤테로방향족고리， 및 헤테로지방족고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의 ^ (^알킬기; 아릴기; 헤테로방향족고리기; 또는 해테로지방족고리기; 를 나타내고，
또한 상기 R1과 R2는 서로 결합하여 헤테로방향족고리기; 또는
헤테로지방족고리기를 형성할 수 있으며，
R3은 수소원자; 할로겐원자; CN; -N02; -OR4; -SR4; -NR5RR; -NR5(C C10알킬렌 -OR4); -NR^d-d,,알킬렌 -NR¥)； -NR:'(헤테로지방족고리 )； (해테로방향족고리 )； -NR5(C C10알킬렌―해테로지방족고리 )； -NRr'(C C10알킬렌-해테로방향족고리 )； -NR^d-C,알킬렌-헤테로방향족고리 )； ᅳ NR¾(0)-헤테로지방족고리； 一 NR¾(0)-해테로방향족고리; — NR (0)R8; -NR¾(0)0R , -NR5C(0)-(CrC1()
알킬렌— NR:¥); -C(0) 8; -C(0)0R4; 할로겐， -CN, -N02) -OR", -NRR(i, -NR5(d-C1(1 알킬렌 -NR¾(i), =N(0H), NR5C(0)0R4, -C(0)R8, -C(0)0R4로 이루어진 군으로부터 선랙된 치환기로 치환체로 치환 또는 비치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의
(^(^알킬기; 할로겐원자가 1 내지 20개 치환된 직쇄 또는 분지형의 C广 C,„ 할로알킬기; 아릴기； 헤테로방향족고리기; 또는 해테로지방족고리기; 를 나타내고，
또한, 상기 치환기 정의에 사용된 아릴렌， 바이아릴렌， 아릴，
헤테로방향족고리 , 또는 헤테로지방족고리는 각각 독립적으로 수소원자;
할로겐원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 알킬기 ;
할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 d-Qi할로알킬기 ; 시아노기 ; 옥소 (O); -N02; -OBoc; -OR"; -(CH2)„-0R4 -0(C )„NR¾6; -NR¾(i; -NR¾(0)R8; ᅳ NR¾(0)NR 7; — C(0)R8;
-C(0)0R4; -C(0)NR¾R； -C(0)NH(CH2)nNR¾l>; — S(0)R8; -S(0)2Rs; — S(0)2NR¾"; 아릴기 ; 바이아릴기 ; 헤테로방향족고리기; 또는 해테로지방족고리기; 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며, 이때 n은 1 내지 6의 정수이고,
R4는 수소원자; 직쇄 , 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 d- ,알킬기 ; 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 Cr"C(;할로알킬기 ; d— C1()알킬렌— O- ^-Cu, 알킬); -(Cr"C10알킬렌) NR¾«; -(d— Cu)알킬렌)—헤테로지방족고리 ; -(Ct-do 알킬렌)—헤테로방향족고리； 헤테로지방족고리기； 또는 해테로방향족고리기； 를 나타내고，
R5, Rt;, R7 및 R8은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C -do알킬기 ; 또는 아릴기 ; 를 나타내며， 상기 치환기 정의에 사용된 아릴 또는 아릴렌은 단일고리, 두고리 또는 세고리로 이루어지고， 핵원자수가 5 내지 15개인 방향족 탄화수소기를
나타내고;
상기 치환기 정의에 사용된 헤테로방향족고리는 N, 0 및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함되고, 단일고리, 두고리 또는 세고리로
이루어지고, 핵원자수가 5 내지 15개인 방향족 헤테로탄화수소기를 나타내고; 상기 치환기 정의에 사용된 해테로지방족고리는 N, 0 및 S 중에서 선택된 해테로원자가 1 내지 4개 포함되고， 단일고리, 두고리 또는 세고리로
이루어지고, 불포화 탄소사슬을 포함 또는 미포함할 수 있는 핵원자수가 5 내지 15개인 지방족 헤테로탄화수소기를 나타낸다.
【발명의 효과】
본 발명의 신규 3,6—이치환된 인다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하므로
비정상적인 세포 성장으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.
본 발명에 따른 화합물로부터 예방 및 치료될 수 있는 비정상 세포 성장 질환은 위암 폐암, 간암， 대장암， 소장암， 췌장암， 뇌암， 뼈암, 혹색종， 유방암, 경화성선종， 자궁암， 자궁경부암， 두경부암， 식도암, 갑상선암， 부갑상선임-, 신장암， 육종， 전립선암, 요도암. 방광암, 백혈병, 다발성골수종，
골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등으로부터 선택된 각종 종양 질환이 포함될 수 있다.
【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 3, 6-이치환된 인다졸 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다.
약학적으로 허용된 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염 , 그리고 알칼리 금속염 (나트륨염 등)과 알칼리 토금속염 (칼슘염 등)， 그리고 유기염과 화학식 1의 카르복실산의 유기염기부가염， 그리고 아미노산부가염으로 구성된다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산， 질산， 인산, 과염소산， 브롬산 등이 사용될 수 있다.
유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, / 를루엔설폰산, 푸마린산. 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산， 시트르산, 글루콘산， 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산， 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스 (하이드록시메틸)메틸아민, 디싸이클로핵실아민 등이다.
아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 3 ,6-이치환된 인다졸 유도체는 상기한 약학적으로 허용된 염과 더불어 모든 수화물 그리고 용매화물도 포함한다. 상기한 약학적으로 허용된 염은 하기한 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 상기한 화학식 1의 염기 화합물을 메탄올, 에탄올， 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 3， 6—이치환된 인다졸 유도체는 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고， 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 따라서 , 본 발명은 각 이성질체 또는 이들 이성질체 흔합물을 포함한다. 상이한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 또는 분해될 수 있거나， 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다.
또한， 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로겐 원자' 라 함은 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도를 의미한다 .
본 발명에서의 '알킬기' 라 함은 메틸， 에틸， ;r프로필， /_프로필, 싸이클로프로필, /广부틸, /-부틸, 부틸， 싸이클로부틸, 싸이클로프로필메틸，
/r펜틸, /-펜틸, 네오펜틸， ev- —펜틸， 싸이클로펜틸, 싸이클로부틸메틸 , /广핵실, 핵실， 싸이클로핵실, 싸이클로펜틸메틸, 헵틸, 싸이클로핵실메틸, 옥틸 등을 포함하는 1개에서 10개까지의 탄소원자를 가지는 지방족 포화 탄화수소기를 의미한다 .
본 발명에서의 '할로알킬기' 라 함은 디플루오르메틸기， 트리플루오르메틸기와 같이 한개 이상의 할로겐 원자에 의해 수소원자가 치환된 알킬기를 의미한다. 본 발명에서의 '알콕시기' 라 함은 메톡시， 에톡시， /广프로폭시 , /-프로폭시 , /广부톡시, 7-부톡시, 기톡시를 포함하는， Cr (1(,의 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시기를 의미한다.
본 발명에서의 '아릴기' 라 함은 페닐， 나프틸， 안트라쓰닐, 페난트리닐 등을 포함하여 , 단일고리 , 두고리， 또는 세고리 방향족 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '바이아릴기 ' 라 함은 바이페닐 , 페녹시페닐 , 벤조일페닐, 또는 페닐디아제닐페닐을 포함하여, 5 내지 7각형의 두 개의 아릴기가 결합된 방향족 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로방향족고리기' 라 함은 피롤릴， 퓨라닐， 싸이오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴， 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 싸이아졸¾， 이소싸이아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸 ¾, 싸이아디아졸 ¾, 테트라졸릴， 피리디닐, 피라지닐， 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 인돌릴， 이소인돌릴， 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐 , 다이벤조퓨라닐 , 이소벤조퓨라닐， 인다졸릴， 벤즈이미다졸릴 , 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조 [d][ 1,3]디옥솔일, 벤조싸이아졸릴, 다이벤조싸이오페닐 나프티리딜, 벤즈이소싸이아졸릴, 퀴놀리닐,
이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐， 치놀리닐， 퀴나졸리닐 등을 포함하여， 헤테로원자가 1개 이상 포함된 5 내지 7각형의 단일고리 , 두고리 , 또는 세고리 방향족 해테로탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '해테로지방족고리기' 라 함은 몰포리닐， 피페리딘기 , 피페라지닐， ^보호된 피페라지닐 등을 포함하여, 헤테로원자가 1개 이상 포함된 5 내지 7각형의 지방족 헤테로탄화수소 고리기를 의미한다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 3, 6ᅳ이치환된 인다졸 유도체에 있어서, 바람직하기로는 다음과 같다.
상기 은 할로겐， Cr ;알킬 및 d-Cs할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환 또는 비치환된 핵원자수가 5 내지 7인 아릴렌기를 나타내고，
상기 Ar2는 단일결합선이거나; 할로겐， 알킬 및 d-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환 또는 비치환된 핵원자수가 5 내지 8인 아릴렌기 ; 할로겐， d-C6알킬 및 d-C(i할로알킬로 이루어진
군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환 또는 비치환된 핵원자수가 5 내지 8인 2가 헤테로방향족고리기 ; 또는 할로겐， d- 알킬 및 d-Cs할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환 또는 비치환된
핵원자수가 5 내지 8인 2가 해테로지방족고리기; 를 나타내고,
상기 X 및 L은 서로 같거나 다른 것으로서 단일결합선이거나; -NH-; -N(C )-; -NHC(O)-; -C(0)丽-; -C(0)NHNH-; -C(0)蘭 CH2—； -C(0)NHCH2CH2-; -NHC(0)NH-; -NHC(0)N(CH:!)-; -NHC(S)NH-; 또는 ᅳ NHS02—를 나타내고,
상기 R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자; -아 I; d-Cfi알킬기 ;
-0-(C C6알킬); -d- 하이드록시알킬기； -(C厂 C"알킬렌)ᅳ헤테로지방족고리； -(C C„알킬렌 ) -해테로방향족고리； -(C -CE알킬렌 ) -아릴； 아릴기； . ᅳ 헤테로방향족고리기; 또는 헤테로지방족고리기를 나타내고, 또한 상기 R1과
R2는 서로 결합하여 헤테로방향족고리기; 또는 헤테로지방족고리기를 형성할 수 있으며, 이때 상기 아릴, 헤테로방향족고리, 및 헤테로지방족고리는 각각 독립적으로 할로겐, C,-C(;알킬， 및 CRC(;할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있고，
상기 R3은 수소원자; 할로겐원자; CN; -N02; —OH; -SH; — NH2; -NHO^-C )알킬);
— N(d— C10알킬 )2; d—Cw알킬기 ; d-do할로알킬기 ; C,— C1()시아노알킬기 ; d- 하이드록시알킬기 ; C2-C10알콕시알킬기 ; -CKd— C1()알킬); -(XC-do할로알킬); -S(C「(： 1(,알킬); S(C广 C10할로알킬); (d— C10알킬렌)ᅳ N¾; -(CrC1(,
알킬렌)— NH(Cl-Cl0알킬); — (Cl-Cl„알킬렌)— N ^-CK)알킬 )2; -(C C1()
알킬렌) -N[(C厂 C1()알킬렌) -N :— C1()알킬 )2] [C C1(,알킬]; -(C C
알킬렌) - (하이드록시이미노); -0— (C厂 C1()알킬렌) -NH2; -O-Cd-do
알킬렌) -NH(d— C1()알킬); -O-Cd-do알킬렌) -N(d— C,„알킬 )2; -O-Cd-do 알킬렌 )一헤테로지방족고리； — 0—헤테로지방족고리； -NH(C C1()알킬렌 -N'H2)； -NH[C C1(,알킬렌 NH(C厂 C10알킬)]； -NH[CrCU)알킬렌 N(( C10알킬 )2]； -N[C C1(, 알킬 ] [d-d,,알킬렌一 NH(d— C10알킬 ) ]； -N[C C1(,알킬 ] [C厂 C10알킬렌 -N(C厂 C1() 알킬 )2]； -NFKCrCu,하이드록시알킬 )； -N(C C1(,알킬 ) (d— C10하이드록시알킬 )； ᅳ NH(헤테로지방족고리); -N(d-C1(,알킬) (헤테로지방족고리); -NHCd-d,, 알킬렌-헤테로지방족고리); -N(C C10알킬) (d-C10알킬렌-헤테로지방족고리); -NHC(0)—해테로지방족고리 ; -NHC(0)-(CrC1()알킬); -NHC(0)0-(C1-CW)알킬)， -NHC(0)-(C C1(,알킬렌 -NR¥)； -C(0)(C C1()알킬); C(0)0H; -C(0)0(C C]()알킬); 아릴기; 해테로방향족고리기; 또는 해테로지방족고리기; 를 나타내고, 이때 아릴, 헤테로방향족고리, 또는 해테로지방족고리는 각각 독립적으로 할로겐， ᅳ OH, -CN, 옥소 (=0)， CrC6알킬， d-Q;할로알킬， CrC(i알콕시， d-C6알킬렌 -(C厂 C6 알콕시)， ( c( 알킬렌 -C(O)-N¾; c— 알킬렌 -( ω-ΝΗ ( 알킬); d- 알킬렌 c(0)— N((VC6알킬 )2; C- ;알킬렌ᅳ C(0)-아릴 ; -CWKd- ;알킬)，
-C(0) (아릴)， -C(0) (헤테로방향족고리), -C00H, -(XOXXd— C6알킬)， -S(0)(C C(i 알킬)， -SW d-Cfi알킬), N¾, NH(d-C (；알킬)， 및 N(d-C(;알킬 )2로 이루어진 군으로부터 선택된 1내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며,
상기 치환기 정의에 사용된 아릴 또는 아릴렌은 단일고리, 두고리 또는 세고리로 이루어지고, 핵원자수가 5내지 15개인 방향족 탄화수소기를
나타내고;
상기 치환기 정의에 사용된 헤테로방향족고리는 N, 0및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함되고， 단일고리， 두고리 또는 세고리로
이루어지고, 핵원자수가 5내지 15개인 방향족 헤테로탄화수소기를 나타내고; 상기 치환기 정의에 사용된 헤테로지방족고리는 N, 0및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함되고， 단일고리， 두고리 또는 세고리로
이루어지고， 블포화 탄소사슬을 포함 또는 미포함할 수 있는 핵원자수가 5 내지 15개인 지방족 헤테로탄화수소기를 나타낸다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 3,6—이치환된 인다졸 유도체에 있어서, 보다 바람직하기로는 다음과 같다.
상기 An은 클로로, 플루오로， 브로모, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 2개 치환 또는 비치환된 페닐렌을
나타낸다. '
상기 세는 단일결합선이거나， 클로로， 플루오로, 브로모, 메틸 및
트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 2개 치환 또는 비치환된 페닐렌 , 피리디닐렌 , 피라지닐렌， 피라지닐렌， 이미다졸일렌， 이미다졸일렌, 피라졸일렌, 옥사졸일렌， 이소옥사졸일렌， 티아졸일렌， 퓨란일렌 피페리딘일렌, 피를리딘일렌, 또는 벤조 [d][l,3]디옥솔 -5-일렌을 나타낸다. 상기 X는 단일결합선이거나， -NH-, 또는 -N(C )- 를 나타낸다.
상기 L은 — NHC(O)—， — C(0)NH—， — C(0)NHNH―， — C(0)NHCH2—， — C(0)NHCH2CH2一,
-NHC(0)NH-, -NHC(0)N(CH3)-, —NHC(S)NH―， 또는 — NHS02- 를 나타낸다.
상기 R]및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자， 하이드록시기, 메틸기， 에틸기， 프로필기, 이소프로필기, 싸이클로프로필기， 싸이클로핵실기, 하이드록시에틸기， 몰포리노기 ; 몰포리노에틸기 , 피페리딘— 4-일기，
1-메틸피페리딘—4-일기, 피페라진— 1-일기, 4-메틸피페라진—1-일기， 페닐기， 벤질기， 피리딘—2-일기， 피리딘 -3-일기, 피리딘—4—일기, (피리딘— 2—일)메틸기, (피리딘— 3—일)메틸기， (피리딘— 4—일)메틸기， (6-클로로피리딘 3 메틸기，
2-플루오로피리딘 -3-일기， 5—폴루오로피리딘 -3-일기, 6—플루오로피리딘 -3-일기, 4-메틸피리딘— 3—일기， 6-메틸피리딘 -3-일기， 피리미딘— 3-일기, 피리미딘 -4-일기 , (피리미딘 -3—일)메틸기, (피리미딘 -4—일)메틸기, 피리미딘— 5-일기，
이미다졸 -4-일기, 1—메틸이미다졸 -4-일기, (이미다졸— 2-일)메틸기, 또는 피롤리딘— 3—일기를 나타내고, 또는 상기 R1및 가 서로 결합하여 피페라지닐기 또는 4-메틸피페라진—1-일기를 형성할 수 있다.
상기 R3은 수소원자， 클로로원자， 플루오로원자, 브로모원자, 시아노기， 니트로기， 하이드록시기, 아세틸기， 메틸기， 에틸기, 이소프로필기, er—부틸기 브로모메틸기， 시아노프로필기， 디메틸아미노메틸기，
((2—디메틸아미노에틸) (메틸)아미노)메틸기, 1- (하이드록시이미노)에틸기, 트리폴루오로메틸기， (트리플루오로메틸)싸이오기， 메록시기，
디플루오로메특시기， 트리플루오로메록시기， 2— (디메틸아미노)에톡시기, 피페리딘 -4ᅩ일메록시기， ( 1-메틸피페리딘 -4-일 )메톡시기,
2- (피를리딘 -1-일)에록시기， 2— (1-메틸피롤리딘 -2-일)에특시기，
2-아미노 -2—메틸프로폭시기， 1- (디메틸아미노)프로판—2—일옥시기，
2一 (디메틸아미노) -2-메틸프로폭시기， 피페리딘 -4—일옥시기，
(1-메틸피페리딘 -4-일)옥시기， 아미노기， 메틸아미노기， 디메틸아미노기， (2-아미노에틸)아미노기， (2-아미노 -2-메틸프로필 )아미노기，
(2-디메틸아미노 -2-메틸프로필)아미노기， (2-하이드록시에틸)아미노기，
(2-하이드톡시프로필)아미노기 , (3—하이드록시프로필)아미노기，
(2—하이드록시부틸 )아미노기， (2-디메틸아미노에틸 )아미노기 ,
(2-디메틸아미노에틸 ) (메틸)아미노기， (2—하아드록시에틸) (메틸)아미노기， (2ᅳ하이드록시ᅳ 2-메틸프로필 )아미노기 , (메틸 ) ( ( 1-메틸 피라졸—4-일 )메틸)아미노기 , (피를리딘 -1-일에틸 )아미노기 , (테트라하이드로 -2/ 피란 -4-일 )아미노기 ,
(1,2, 2, 6, 6-펜타메틸피페리딘— 4-일)아미노기， (1-메틸피페리딘 -4—일)아미노기 ,
1-아세틸피페리딘 -4-카복스아미도기 , 2- (디메틸아미노)아세트아미도기 , 페닐기 , 4—클로로페닐기， 4-플루오로페닐기, 4-메특시페닐기， 4-하이드록시페닐기, 피리딘 -2—일기， 피리딘—3-일기 , 피리딘—4-일기 , 피페라진 -1—일기，
4一메틸피페라진 -1-일기， 4-에틸피페라진 -1-일기， 부틸피페라진 1-일기 ,
3,5—디메틸피페라진 -1ᅳ일기 , 3, 4， 5-트리메틸피페라진 -1-일기 ,
4- ( 2-메톡시에틸)피페라진 - 1-일기, 4— (메틸설포닐)피페라진 - 1-일기,
4—아세틸피페라진— 1-일기, 4-니코티노일피페라진—1-일기，
4-(2- (디메틸아미노) -2-옥소에틸 )피페라진— 1—일기，
4一 ( 2—옥소 -2— (페닐아미노)에틸)피페라진— 1-일기，
4- (이소프로필설포닐)피페라진— 1-일기， 4-벤조일피페라진 -1—일기, 이미다졸기，
2-메틸이미다졸기, 4-메틸이미다졸기， 2,4-디메틸이미다졸기， 피를리디닐기， 3-하이드록시피롤리딘ᅳ 1-일기, 3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일기,
3- (디에틸아미노)피롤리딘 -1-일기， 4-메틸 -1,4-디아제판 -1—일기 ,
핵사하이드로피를로 [1,2-a]피라진 -2(1/)-일기 ,
1,4—디옥사—8-아자스피로 [4, 5]데칸 -8—일기, 몰포리노기, 피페리딘— 1-일기,
4-옥소피페리딘—1-일기， 4-하이드록시피페리딘 -1-일기, 4-메틸피페리딘—1-일기， 4—이소프로필피페리딘 -1-일기， 4-메특시피페리딘 -1ᅳ일기,
4—(메틸아미노)피페리딘 -1-일기 , 또는 4- (디메틸아미노)피페리딘 -1-일기를 나타낸다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 3 ,6-이치환된 인다졸 유도체를 구체적으로 예시하면 다음과 같다 ：
6-(5ᅩ(3-(2-시아노프로판 -2-일)벤즈아미도) -2-메틸페닐아미노)— /V-메틸 -17-인다 졸 -3-카복스아미드 (실시예 1)；
6-(5— (3-(2-시아노프로판 -2-일)벤즈아미도) -2-메틸페닐아미노)— Λ 2-몰포리노 에틸) -1 —인다졸—3—카복스아미드 (실시예 2);
6-(5-(3-(2—시아노프로판 -2-일)벤즈아미도) -2-메틸페닐아미노 )— ᅩ(2—히드록시 에틸)—1 —인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 3)；
6-(5— (3— (2-시아노프로판— 2—일 )벤즈아미도)—2—메틸페닐아미노) -yV- (피리딘 -4ᅳ일 )-LY-인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 4);
6一(2-메틸 -5-(3- (트리플루오로메틸)밴즈아미도)페닐아미노) -ΛΚ피리딘 -4-일) -1 -인다졸— 3—카복스아미드 (실시예 5);
yV-시클로프로필 -6-(2ᅳ메틸 -5-(3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노) -L7 -인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 6);
#-(2-히드록시에틸 )-6— (2-메틸 -5-(3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노 )-1 -인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 7);
6-(2-메틸— 5-(3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노) - —(2—몰포리노에틸
)-1 -인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 8);
一메틸— 6-( (2-메틸 -5ᅳ(3-(4-메틸피페라진 -1-일 )-5— (트리폴루오로메틸)벤즈아미 도)페닐)아미노 )-1 —인다졸—3—카복스아미드 (실시예 9); 6一 ( (5— (4-(4-플루오로페닐 )-2- (트리플루오로메틸 ) 이미다졸 -5-카복스아미도
)一2-메틸페닐)아미노)ᅳ/V-메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 10)；
Λ/一메틸 -6-(메틸 (2-메틸 -5-(3-몰포리노—5— (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐 ) 아미노) 인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예, 11); '
/-메틸 -6- (메틸 (4- ( 3ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노 hi//—인다졸 -3
-카복스아미드 (실시예 12);
6- (( 4- ( 3-브로모페닐설폰아미도)페닐) (메틸)아미노 ) -그메틸 - 1 -인다졸 -3-카복 스아미드 (실시예 13)；
6- (( 5— ( 3- ( 이미다졸 - 1—일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -2-메틸페닐) (. 메틸)아미노 메틸ᅳ 인다졸— 3—카복스아미드 (실시예 14);
메틸 -6_ (메틸 (2-메틸 -5— (3— (4—메틸피페라진—1-일) -5— (트리물루오로메틸)벤즈 아미도)페닐)아미노 )ᅳ1//—인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 15)；
6—( (5-(3—(4—히드록시피페리딘 -1-일 )-5- (트리몰루오로메틸 )벤즈아미도) -2-메틸 페닐) (메틸)아미노)— -메틸— 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 16);
TV-메틸 -6- (메틸 (2—메틸 -5-(3-(4-메틸 이미다졸—1—일 )-5- (트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도)페닐)아미노 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 17)；
y -메틸— 6-(메릴 (2—메틸 -5-(3-(2-메틸— 1 -이미다졸—1-일 )-5-(트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도)페닐)아미노 )—1 -인다졸— 3-카복스마이드 (실시예 18)；
6— ( (5-(3—(2 ,4—디메틸 이미다졸— 1—일 )一5— (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -2一 메틸페닐) (메틸)아미노) 메틸— 인다졸—3—카복스아미드 (실시예 19);
(S)— 6-( (5— (3-(3— (디메틸아미노)피률리딘 -1-일 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈아미 도) -2-메틸페닐) (메틸)아미노 )-/!-메틸 인다졸ᅳ 3—카복스아미드 (실시예 20); ΛΖ-메틸 -6- (메틸 (2-메틸— 5-(4— (4—메틸피페라진—1-일) -3- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐)아미노 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 21)；
6-( (5-(3—(2-시아노프로판 -2-일 )벤즈아미도) -2—메틸페닐) (메틸 )아미노) -/V-메틸
-1 -인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 22)；
-메틸 -6— (메틸 (2-메틸— 5— (3— (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 23);
6一 ( (5-( 1— (4ᅳ메록시페닐 )—5— (트리플루오로메틸 피라졸— 4-카복스아미도 )-2- 메틸페닐) (메틸)아미노)— /V—메틸— 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 24);
5- (4-클로로페닐 )-/V-(4-메틸 -3- (메틸 (3- (메틸카바모일 )—1 -인다졸 -6—일)아미노 )페닐)이소옥사졸 -3-카복스아미드 (실시예 25)；
6- ( (5— (5— (4ᅳ메톡시페닐 )퓨란 -2-카복스아미도 )-2ᅳ메틸페닐) (메틸 )아미노)— /Vᅳ메 틸 -1^-인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 26);
K 4-메틸 -3ᅳ (메틸 ( 3ᅳ (메틸카바모일) - 1 -인다졸 -6-일)아미노)페닐)—2- (피리딘—
4—일)티아졸 -5-카복스아미드 (실시예 27);
—메틸— 6- (메틸 (4-(3ᅳ몰포리노 -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노) - 1 -인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 28);
6-((4— (3ᅳ 이미다졸— 1—일)— 5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐) (메틸)아 미노) - -메틸 -1 —인다졸—3-카복스아미드 (실시예 29);
-메틸 -6- (메틸 (4-(3— (4-메틸피페라진 -1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)아미노 )-1 -인다졸— 3—카복스아미드 (실시예 30);
6-((4-(3-(4-히드톡시피페리딘 -1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐 )( 메틸)아미노)— yV-메틸— 인다졸 3—카복스아미드 (실시예 31);
―메틸— 6- (메틸 (4-(3— (4一메틸 이미다졸 -1一일 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈아 미도)페닐)아미노 )— 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 32)； '
(S)— 6— ((4-(3—(3— (디메틸아미노)피를리딘 -1-일) -5— (트리플루오로메틸)벤즈아미 도)페닐) (메틸)아미노) —메틸 인다졸— 3-카복스아미드 (실시예 33)； ―메틸— 6- (메틸 (4— (4-(4—메틸피페라진— 1-일 )-3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)아미노)— I 인다졸—3—카복스아미드 (실시예 34)；
6-( (4-(3— (2-시아노프로판 -2-일)벤즈아미도)페닐) (메틸)아미노) -/V—메틸 인 다졸—3—카복스아미드 (실시예 35)；
5-메틸— -(4- (메틸 (3— (메틸카바모일 )— 인다졸— 6—일)아미노)페닐)이소옥사졸- 3-카복스아미드 (실시예 36);
7H4- (메틸 (3- (메틸카바모일 )— 인다졸 -6-일)아미노)페닐)티아졸 -4-카복스아 미드 (실시예 37);
/V-메틸 -6- (메틸 (4-(5—메틸피라진— 2—카복스아미도)페닐 )아미노)— 인다졸 -3—카 복스아미드 (실시예 38);
Λ/-메틸 -6- (메틸 (4-(3-(3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노) 인 다졸 -3—카복스아미드 (실시예 39)；
6- ((5— (3-(4-클로로 -3-플루오로페닐)우레이도) -2-메틸페닐) (메틸)아미노) 메 틸 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 40)；
6—( (5-(3— (4—클로로페닐)우레이도)—2—메틸페닐) (메틸)아미노) "메틸 인다 졸 -3-카복스아미드 (실시예 41);
6— (2-메틸 -5-(4-몰포리노페닐카바모일)페닐아미노) -ΛΚ4-몰포리노페닐 )— 인 다졸 -3-카복스아미드 (실시예 42);
6-(4-플루오로 -5— (3-플루오로 -5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -2-메틸페닐、- N 一메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 43)；
6_(4-플루오로— 2—메틸— 5— (3-메틸 -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐) - ^메 틸 -1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 44)；
6— (4—플루오로— 5— (3—플루오로 -5-메틸벤즈아미도) -2-메틸페닐 )-그메틸 -1^인다 졸 -3-카복스아미드 (실시예 45)；
6-(4-플루오로 -2-메틸— 5— (4—메틸 -3- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐 )-Λ ^메 틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 46)；
6— (5-(4-클로로 -3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)—4-플루오로— 2-메틸페닐) -그 메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 47);
6 (4—플루오로 -2-메틸 -5-(3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐) -그메틸— 1^인 다졸— 3-카복스아미드 (실시예 48);
6-(4-플루오로— 5-(4—플루오로 -3- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -2—메틸페닐 Ν -메틸 -1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 49);
6— (4-플루오로 -5-(2-플루오로 -5— (트리플루오로메틸 )벤즈아미도 )— 2 메틸페닐 一메틸 -L 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 50);
6-(4-폴루오로— 5— (4-폴루오로— 2- (트리폴루오로메틸 )벤즈아미도) -2-메틸페닐 )-yV -메틸—l^인다졸—3 카복스아미드 (실시예 51);
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5-(4- (트리플루오로메록시)벤즈아미도)페닐) 메틸 -1^ 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 52)；
6_(4-플루오로— 5— (2—메톡시 -3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)—2-메틸페닐 메틸— 1/ 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 53)；
6-(4-플루오로— 5-(2-메톡시— 5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -2-메틸페닐 )一 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 54);
6-(4-플루오로 -5— (3-메특시 -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -2-메틸페닐) 메틸 -l^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 55)；
6-(4—플루오로 -5— (2-하이드록시 -5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -2-메틸페닐) -Λ^메틸 -1 ^인다졸— 3ᅳ카복스아미드 (실시예 56);
6-(4—플루오로 -5-(4-하이드록시 -3— (트리플루오로메틸)벤즈아미도)—2-메틸페닐)
-그메틸— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 57);
6-(4-플루오로— 2—메틸— 5— (3- (트리플루오로메톡시 )벤즈아미도)페닐 )-Λ ^메틸 -1/· 인다졸—3—카복스아미드 (실시예 58)；
6-(5— (4-아미노— 3— (트리플루오로메틸)벤즈아미도)—4—플루오로— 2-메틸페닐 Ή 메틸— I 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 59);
6-(5-(4-아미노— 3— (트리플루오로메록시 )벤즈아미도) -4-플루오로 -2-메틸페닐 )-N -메틸—I 인다졸—3—카복스아미드 (실시예 60);
6-(4-플루오로— 5— (4-플루오로 -3- (트리플루오로메톡시)벤즈아미도) -2—메틸페닐)
— 메틸— 1/ 인다졸— 3ᅳ카복스아미드 (실시예 61);
6— (4—플루오로— 2—메틸 -5-(6- (트리폴루오로메틸)니코티아미도)페닐 메틸— 1/ 인다졸 -3_카복스아미드 (실시예 62); ―
6一(4-플루오로 -2-메틸 -5-(2- (트리플루오로메틸 )이소니코틴아미도)페닐 )-그메틸 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 63);
6一 (5-(6— (디메틸아미노) -5-메틸니코틴아미도) -4—플루오로— 2-메틸페닐 메틸- 1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 64);
6-(5— (4-클로로 -3-(2-시아노프로판 -2-일)벤즈아미도) -4-플로로—2-메틸페닐 )—그 메틸— I 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 65)；
6-(5-(3-(2—시아노프로판 -2—일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플로로 -2- 메틸페닐) 메틸 -1/ 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 66);
6— (5-(3— (2-시아노프로판 -2—일) -5—플루오로벤즈아미도 )—4—플로로—2-메틸페닐 ) -
^메틸—1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 67);
6-(5— (3-아미노 -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4—플루오로— 2—메틸페닐) 메틸 -1/ 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 68);
6-(5-(3- (디메틸아미노) -5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도)—4-플루오로 -2-메틸 페닐) - ^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 69);
6-(5—(3- ((디메틸아미노)에틸)아미노 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4一플 루오로 -2—메틸페닐) - ^메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 70);
6-(5— (3— ((디메틸아미노)에틸) (메틸)아미노 )—5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루오로 -2-메틸페닐)—그메틸— 1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 71);
6-(4—플루오로— 2—메틸 -5-(3-몰포리노 -5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐 )
-메틸 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 72);
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5— (3- (메틸아미노 )-5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페 닐) - ^메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 73); 6-(5— (2— (디메틸아미노)— 5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4—플루오로— 2-메틸 페닐) -/V"메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 74)；
6— (4-플루오로— 2—메틸 -5— (2-(4-메틸피페라진 -1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐)—^메틸ᅳ 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 75);
6-{4-플루오로— 2—메틸— 5-[3-(2- (피롤리딘 -1-일—에틸아미노)— 5—트리플루오로메 틸-벤조일아미노]페닐 ^인다졸— 3_카복시산 메틸아미드 (실시예 76)；
6— (4—플루오로 -2—메틸 -5-(3— ((테트라하이드로 피란 -4-일)아미노 )-5- (트리플 루오로메틸)벤즈아미도)페닐) 메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 77)； 6-(4-플루오로 -2-메틸 -5-(3— (피페라진 -1-일 )— 5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)— 메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 78);
6一 (4-플루오로 -2-메틸 -5-(3-(4—메틸피페라진— 1-일 )-5- (트리플루오로메틸 )벤즈 아미도)페닐)— 에틸ᅳ 1^인다졸 -3_카복스아미드 (실시예 79);
6一 (5-(3-(4—에틸피레라진 -1—일 ) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루오로- 2-메틸페닐) 메틸— 1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 80);
(R)— 6-(5— (3-(3- (디메틸아미노)피롤리딘 -1-일 )— 5ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미 도) -4-플루오로 -2-메틸페닐)— /V"메틸 -1^인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 81); 6-(4-플루오로 -2-메틸— 5-(3_(4-메틸 -1,4-디아제판 -1-일 ) -5- (트리플루오로메틸) 벤즈아미도)페닐) 메틸— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 82)；
6_(4-플루오로 -5-(3- (핵사하이드로피를로 [1,2-a]피라진— 2(110—일)— 5- (트리플루 오로메틸)벤즈아미도) -2-메틸페닐)— ^메틸 인다졸—3—카복스아미드 (실시예
83)；
6_(4-플루오로— 5-(3-( ( (2-하이드록시에틸) (메틸)아미노) -5— (트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도) -2—메틸페닐) 메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 84); (S)-6— (5-(3-(3- (디메틸아미노)피를리딘 -1—일)— 5ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미 도) -4-플루오로 -2-메틸페닐) 메틸 인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 85);
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5-(3-(4-메틸설포닐)피페라진 -1-일)— 5— (트리플루오로메 틸)벤즈아미도)페닐시메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 86);
6-(5-(3-(4-아세틸피페라진 -1—일 )-5_ (트리플루오로메틸)벤즈아미도)—4-플루오 로 -2-메틸페닐) 메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 87);
6-(4—폴루오로 -2-메틸— 5-(3-(4-니코티노일피페라진— 1-일 )-5— (트리플루오로메틸
)벤즈아미도)페닐)— 메틸 인다졸— 3-카복스아미드 (실시예 88);
6-(5— (3— (4— (2- (디메틸아미노) -2—옥소에틸)피페라진 -1-일 )—5- (트리플루오로메 틸)벤즈아미도) -4-플루오로 -2-메틸페닐)—^메틸— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 89)；
6-(4-플루오로 -2—메틸 -5— (3-(4-(2—옥소 -2- (페닐아미노)에틸)피페라진—1—일 )-5_
(트리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐 )—^메틸 -L 인다졸—3-카복스아미드
(실시예 90);
6-(4-플루오로— 5— (3-(4- (이소프로필설포닐)피페라진— 1-일) -5- (트리플루오로메 틸)벤즈아미도)—2ᅳ메틸페닐시메틸 인다졸—3—카복스아미드 (실시예 91); 6-(5-(3-(4—벤조일피페라진 -1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)— 4-플루오 로 -2—메틸페닐) 메틸ᅳ1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 92);
6-(5-(3— (1-아세틸피페리딘 -4-카복스아미도 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) ᅳ4ᅳ플루오로 -2—메틸페닐) 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 93); 6-(5-(3— (2— (디메틸아미노)아세트아미도 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4- 플루오로 -2—메틸페닐) 메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 94);
6- ( 4-플루오로 -5- ( 3- ( 4- ( 2-메톡시에틸)피페라진 - 1—일 ) -5- (트리플루오로메틸)벤 즈아미도)— 2-메틸페닐) - ^메틸 인다졸—3—카복스아미드 (실시예 95);
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5-(3-(4-(1-메틸피페라진— 4—일 )_5- (트리플루오로메틸)벤 즈아미도)페닐) -그메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 96);
6-(4—플루오로-2—메틸-5-(3-((1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘—4-일)아미노)-5-(트 리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐 메틸 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 97)；
6-(4—플루오로 -2—메틸 -5— (3— (4-옥소피페리딘 -1-일 )—5- (트리폴루오로메틸 )벤즈 아미도)페닐)—^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 98);
6-(4-플루오로 -2—메틸 -5-(3-(4-메록시피페리딘 -1-일 )-5— (트리플루오로메틸 )벤 즈아미도)페닐)—^메틸— 1/ 인다졸—3—카복스아미드 (실시예 99);
6— (4-플'루오로 -2-메틸 -5 (3— (3-하이드록시피를리딘— 1—일 )-5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐)―그메틸—1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 100);
6-(5-(3-( 1,4-디옥사 -8-아자스피로 [4, 5]데칸 -8—일)— 5— (트리플루오로메틸)벤즈 아미도 )-4-플루오로 -2-메틸페닐 )—^메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 101);
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5-(3 (4- (메틸아미노)피페리딘— 1-일 )—5— (트리플루오로메 틸)벤즈아미도)페닐)―그메틸 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 102);
6-(4-플투오로 -2-메틸— 5-(3-(4— (디메틸아미노)피페리딘 -1-일 )-5- (트리플루오로 메틸)벤즈아미도)페닐) 메틸— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 103);
6-(4-플루오로 -5— (3-(4-하이드록시피페리딘 -1-일) -5— (트리플루오로메틸 )벤즈아 미도) 2-메틸페닐) 메틸 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 104);
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5-(3— ( ( 1-메틸피페리딘—4-일)아미노 )— 5- (트리플루오로메 틸)벤즈아미도)페닐) 메틸-工 ^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 105);
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5— (3—피페리딘 -4-일옥시 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈아미 도)페닐) -그메틸— 1/ 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 106);
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5— (3— ( 1-메틸피페리딘 -4-일 )옥시 )—5— (트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도)페닐) -그메틸 -ΙΛ^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 107);
6-(4—플루오로 -2—메틸 -5-(3-( (1-메틸피페리딘— 4—일)메톡시 )-5- (트리폴루오로메 틸)벤즈아미도)페닐) -Λ ^메틸 인다졸—3—카복스아미드
트리플루오로아세트산염 (실시예 108);
6 (4-플루오로— 2-메틸 -5-(3- (피페리딘— 4-일메록시 )—5— (트리플루오로메틸 )벤즈 아미도)페닐)—그메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 트리플루오로아세트산염
(실시예 109);
6-(4-플루오로— 5— (3-(4-이소프로필피페리딘 -1-일 )-5— (트리플루오로메틸)벤즈아 미도)—2-메틸페닐) 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 110);
6-(4-폴루오로— 2—메틸 -5— (3— (4-메틸 -1，4-디아제판 -1-일) -5— (트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도)페닐) 메틸— 1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 111);
6-(5-(3-(4- e/ 부틸 ) -피페라진 -1-일 )—5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -4-폴 루오로 -2-메틸페닐) 메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 112);
6 (5-(3-(3- (디에틸아미노)피를리딘 -1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4 -플루오로 -2—메틸페닐) -/ 메틸—1/ 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 113)；
6— (4—플루오로 -2—메틸ᅳ 5— (3— (4—메틸 -피페리딘— 1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐)— ^메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 114);
6-(5-(3-(3， 5—디메틸피페라진— 1-일 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루 오로 -2-메틸페닐)ᅳ^메틸— 1/^인다졸—3-카복스아미드 트리플루오로아세트산염
(실시예 115);
6-(4-플루오로 -2-메틸ᅳ5-(3- (트리플루오로메틸 )-5-(3,4，5-트라이메틸피페라진- 1-일 )벤즈아미도)페닐 메틸 인다졸 -3-카복스아미드
트리플루오로아세트산염 (실시예 116);
6一(4—플루오로— 2-메틸ᅳ 5-(3-( (4-메틸피페라진 -1-일 )-5—트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐) - ^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 117)；
6-(5-(3— (((2—디메틸아미노)에틸 (메틸)아미노)메틸) -5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도 )-4-플루오로 -2ᅳ메틸페닐 메틸 -ly 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예
118)；
6一 (5-(3-( (2-아미노에틸)아미노 )—5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루오로 -2-메틸페닐) 메틸—I 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 119)；
6-(5_(3-((2-아미노—2ᅳ메틸프로필)아미노 )-5ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4 —플루오로 -2—메틸페닐) -그메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 120);
6-(5ᅳ(3-((2-디메틸아미노ᅳ 2-메틸프로필)아미노 )—5- (트리플루오로메틸)벤즈아 미도) -4—플루오로 -2—메틸페닐 )-그메틸— 인다졸 -3-카복스아미드
트리플루오로아세트산염 (실시예 121);
6-(4-플루오로 -5-(3-( (2-하이드록시부틸)아미노) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아 미도) -2-메틸페닐) 메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 122)；
6-(4—플루오로— 5-(3— ( (3-하이드록시프로필)아미노 )-5— (트리플루오로메틸)벤즈 아미도 )-2—메틸페닐)— 메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 123)；
6-(4-플루오로— 5—(3— ( (2-하이드록시에틸)아미노 )-5- (트리플루오로메틸 )벤즈아 미도) -2-메틸페닐)—^메틸—1 ^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 124)；
6一(4—플루오로— 5-(3-((2-하이드록시프로필)아미노 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도 )—2-메틸페닐) - 메틸 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 125)；
6-(4—플루오로 -5—(3-( (2-하이드록시 -2—메틸프로필)아미노)ᅳ 5- (트리플루오로메 틸)벤즈아미도) -2ᅳ메틸페닐) 메틸ᅳ 1/ 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 126)；
6- (4-플루오로 -2一메틸 -5— (3— (메틸) ( ( 1—메틸— 1/ 피라졸 -4-일 )메틸)아미노 )—5- ( 트리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐 )ᅳ7^메틸— 1 인다졸— 3—카복스아미드 (실시예
127)；
6-(5—(3-(2-디메틸아미노)에록시 )— 5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)— 4-플루오 로 -2-메틸페닐 메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 128);
6-(4-플루오로 -2—메틸— 5-(3-(2-(1-메틸피를린— 2-일)에톡시 )-5— (트리플루오로메 틸)벤즈아미도)페닐) 메틸— 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 129)；
6— (5-(3-(2- (디메틸아미노) -2-메틸프로폭시 )-5ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미도)
-4-풀루오로 -2-메틸페닐) - 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드
트리플루오로아세트산염 (실시예 130);
6-(5ᅳ(3ᅳ (2-아미노— 2-메틸프로폭시 )-5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)—4-플루 오로ᅳ 2-메틸페닐) 메틸 -1^인다졸ᅳ3-카복스아미드 (실시예 131); 6一 (5-(3-((lᅳ (디메틸아미노)프로판 _2-일)옥시)ᅳ 5- (트리플루오로메틸)벤즈아미 도 )-4-플루오로 -2—메틸페닐 메틸-；! ^인다졸ᅳ 3—카복스아미드
트리플루오로아세트산염 (실시예 132);
6-(5-(3- (피롤리딘 -1ᅳ일에톡시 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루오로一 2—메틸페닐 )—그메틸 -I 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 133);
6— (4-플루오로— 5-(3-(4—플루오로 -3-메틸페닐 )우레이도)—2-메틸페닐 )- 메틸 -1^ -인다졸— 3-카복스아미드 (실시예 134)；
( )-6— (4—플루오로— 5ᅳ(3-(3ᅳ(1— (하이드록시이미노)에틸)페닐 )우레이도)—2-메틸 페닐) 메틸— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 135)；
6— (4-플루오로 -2-메틸 -5-(3-(3- (트리플투오로메틸)페닐 )우레이도)페닐 )—^메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 136)；
6— (4-플루오로— 2—메틸 -5-(3-(4ᅳ메틸 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 메틸 인다졸 -3ᅳ카복스아미 (실시예 137);
6一 (5-(3-(4-클로로— 3ᅳ (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)— 4-플루오로— 2-메틸페 닐) 메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실'시예 138);
6一 (5-(3— (3,5-비스 (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -4-플루오로 -2ᅳ메틸페닐) -
^메틸ᅳ 1 ^인다졸— 3-카복스아미드 (실시예 139)；
6一 ( 5- ( 3- ( 3.4-디메틸페닐)우레이도) -4—플루오로 -2-메틸페닐) - 메틸— 1/"인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 140);
6-(4-플루오로ᅩ5-(3— (3—플루오로ᅩ 5- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐) 메틸— 1/ 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 141)；
6— (4-플루오로 -5-(3-(3-플루오로 -4—메틸페닐)우레이도)—2—메틸페닐 )— 메틸— 1// -인다졸—3-카복스아미드 (실시예 142)；
6-(5— (3-(3-클로로 -4-플루오로페닐 )우레이도) -4-플루오로— 2-메틸페닐 메틸— 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 143);
6-(5-(3-(3-( 부틸)페닐 )우레이도 )-4-플루오로 -2-메틸페닐 )-그메틸 -1^인 다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 144)；
6-(5-(3-(4-( er -부틸)페닐 )우레이도)—4-플루오로 -2—메틸페닐 )-Λ 계틸 -1 ^인 다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 145)；
6-(5-(3— (4-클로로페닐)우레이도) -4—플투오로— 2-메틸페닐 )ᅳ^메틸 인다졸 -3
-카복스아미드 (실시예 146)；
6-(5— (3-(3，4-디플로오로페닐)우레이도) -4-플루오로 -2—메틸페닐 )-그메틸 -ly 인 다졸 -3-카복스아미드 (실시예 147)；
6-(4-플루오로— 5-(3-(4-플루오로페닐)우레이도) -2-메틸페닐 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 148);
6-(4-플루오로— 5-(3-(4-플루오로 -3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)—2-메틸 페닐) 메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 149);
6-(5— (3-(3-시아노페닐)우레이도)— 4-플루오로ᅳ 2-메틸페닐)ᅳ 메틸 -1^인다졸ᅳ 3 -카복스아미드 (실시예 150);
6— (5-(3— (3-아세틸페닐)우레이도) -4—플루오로— 2—메틸페닐)ᅳ그메틸 -1^인다졸ᅳ3
-카복스아미드 (실시예 151)；
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5— (3ᅳ(3- (트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐) - 메 틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 152); 6-(4-플루오로 -5-(3-(4ᅩ플루오로— 3—나이트로페닐)우레이도) -2-메틸페닐 )- ^메 틸 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 153)；
6-(4—플루오로— 2-메틸— 5-(3-(4-메틸 -3-니트로페닐)우레이도)페닐 )— 메틸 -1^ '인다졸— 3-카복스아미드 (실시예 154)；
6-(4-플루오로 -5-(3— (3-이소프로필페닐)우레이도) -2-메틸페닐) - ^메틸 인다 졸 -3-카복스아미드 (실시예 155)；
6— (5— (3- (벤조 [d] [ 1 ,3]디옥솔—5—일 )우레이도) -4—플루오로— 2-메틸페닐 )- ^메틸- 1/ 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 156)；
6-(5—(3—(3-(2-시아노프로판— 2ᅳ일 )페닐)우레이도) -4-플루오로— 2-메틸페닐 )-y^ 메틸— 1/ 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 157)；
6一 (5— (3— (3— (2—시아노프로판—2—일)— 4-플루오로페닐)우레이도)— 4-플루오로 -2ᅳ메 틸페닐 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 158)；
6— (5— (3— (3— ((디메틸아미노)메틸 )—4—플루오로페닐 )우레이도) -4-플루오로— 2-메 틸페닐) 메틸 -1그인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 159)；
6-(4-플루오로 -5-(3-(4—플루오로 -3- (트리플루오로메톡시)페닐)우레이도) -2-메 틸페닐)— ^메틸 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 160);
6-(4—플루오로— 5—(3—(3- ((트리플루오로메틸)싸이오)페닐)우레이도)페닐)—^메 틸一 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 161);
6- (4—플루오로— 5- (3- (3-플루오로페닐)우레이도)—2-메틸페닐) 메틸 인다졸 一 3ᅳ카복스아미드 (실시예 162)；
6-(5-(3— (3- (디플루오로메톡시 )페닐)우레이도) -4ᅳ플루오로— 2-메틸페닐 )—^메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 163)；
6- ( 5- ( 3- ( 2—클로로—3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -4-플루오로 -2—메틸페 닐) - ^메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 164)；
6一 (5-(3— (2-클로로 -5— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -4—플루오로 -2—메틸페 닐)—그메틸 -1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 165)；
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5-(3— (3ᅳ(4-메틸피페라진— 1-일 )-5— (트리플루오로메틸)페 닐)우레이도)페닐) - 메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 166)；
6_(4-플루오로 -2—메틸 -5-(3— (2ᅳ몰포리노 -5— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) 페닐)— 메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 167)；
6_(4-플루오로 -2-메틸 -5— (3— (4ᅳ(2- (피롤리딘 -1-일 )에톡시 )-3- (트리플루오로메 틸)페닐)우레이도)페닐) 메틸— 1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 168)； 6-(4-폴루오로— 2一메틸 -5— (3— (3-(4—메틸피페라진— 1-일)페닐)우레이도)페닐 )-Λ 메틸— 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 169)；
6-(4-플루오로 -2—메틸— 5-(3-(4ᅳ (4-메틸피페라진 -1-일 )—3- (트리플루오로메틸)페 닐 )우레이도)페닐 )— 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 트리플루오로아세트산염 (실시예 170);
6-(4—폴루오로 -5-(3-(4-플루오로 -3-메틸페닐)싸이오우레이도) -2-메틸페닐) 메틸ᅳ 인다졸—3ᅳ카복스아미드 (실시예 171)；
6-(5-(3-(4-클로로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)싸이오우레이도)ᅳ 4-플루오로 2-메 틸페닐)ᅳ ^메틸— 1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 172);
6-(4-플루오로 -5-(3-(4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐) -3-메틸우레이도) - 2-메틸페닐)ᅳ^메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 173); 6- (4-플루오로 -5- ( 3— (4—플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐) -1—메틸우레이도) - 2一메틸페닐) - ^메틸 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 174)；
6-(4-플루오로— 2ᅩ메틸ᅳ 5-(3— (4-메틸피페라진 -1-일 )-5ᅳ (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) -Λ 피리딘—4-일) -1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 175)； 싸이클로프로필 -6— (4-플루오로 -2-메틸 -5-(3-(4ᅳ메틸피페라진 -1-일)— 5ᅳ (트리 플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)—1그인다졸— 3-카복스아미드 (실시예 176)； 6-(4-플루오로— 2—메틸ᅳ5— (3-(4-메틸피페라진ᅳ 1-일 )—5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 177)；
6-(4-플루오로 -2-메틸ᅳ 5— (3— (4-메틸피페라진—1-일) -5— (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐)ᅳ 디메틸 인다졸ᅳ 3—카복스아미드 (실시예 178)； Λ 2—플루오로— 4-메틸ᅳ 5— (3— (피페라진 -1ᅳ카보닐) -1/·인다졸ᅳ6—일)페닐)ᅳ 3— (4- 메틸피페라진 -1-일 )—5ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 179)；
Λ 2-폴루오로— 4—메틸 -5-(3-(4-메틸피페라진 -1—카보닐 )— 인다졸— 6-일 )페닐) - 3-(4-메틸피페라진 -1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 180)； 6— (4—플루오로— 2-메틸 -5— (3— (4-메틸피페라진 -1—일)— 5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) -Λ 피페리딘 -4-일) -1/"인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 181)； 6一 (4-플루오로 -2—메틸 -5-(3-(4-메틸피페라진 -1-일 )—5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐)ᅳ Λ 1ᅳ메틸피페리딘— 4-일 )세인다졸 -3—카복스아미드 (실시예
182)；
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5— (3— (4-메틸피페라진 -1—일 )—5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) -Λ 4—메틸피페리딘 - 1—일)— 1//"인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예
183)；
^싸이클로핵실 -6-(4-플루오로 -2-메틸— 5— (3— (4-메틸피페라진—1-일 ) -5- (트리플 루오로메틸)벤즈아미도)페닐)—1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 184);
6-(4-플루오로— 2-메틸 -5-(3-(4-메틸피페라진 -1-일 )-5- (트리플루오로메틸 )페닐) 벤즈아미도)페닐)—^페닐 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 185)；
6-(4-플루오로— 2-메틸— 5-(3-(4-메틸피페라진 -1-일 )-5— (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) -Λ 피리딘—2-일)— 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 186)； 6-(4-플루오로 -2-메틸— 5-(3— (4-메틸피페라진 -1-일) -5— (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐)—Λ 피리딘—3-일)— I 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 187)； 6ᅳ(4-플루오로— 2—메틸— 5-(3ᅳ (4-메틸피페라진— 1-일 )—5- (트리폴루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) -그하이드록시 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 188);
6-(4ᅳ플루오로— 2-메틸 -5— (3ᅳ(4-메틸피페라진 -1-일 )—5— (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) ᅳ플루오로피리딘— 3—일 ) -1^인다졸—3—카복스아미드 트리플루오로아세트산염 (실시예 189);
6一(4ᅳ플루오로 -2-메틸 -5— (3-(4—메틸피페라진— 1—일) -5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐 )-/Η6-메틸피리딘 -3-일 )—1^인다졸—3—카복스아미드
트리플루오로아세트산염 (실시예 190);
6-(4-플루오로 -2ᅳ메틸 -5-(3ᅳ (4—메틸피페라진 -1-일) -5— (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐 )-Λ 4-메틸피리딘 -3-일 )—1^인다졸 -3ᅳ카복스아미드
트리플루오로아세트산염 (실시예 191);
6_(4ᅳ플루오로 -2-메틸 -5-(3-(4—메틸피페라진 -1-일 )-5ᅳ (트리플루오로메틸)페닐 ) 벤즈아미도)페닐) -Λ 피리미딘— 5-일 )-1^인다졸 -3ᅳ카복스아미드 트리플루오로아세트산염 (실시예 192);
^벤질 -6— (4—플루오로ᅳ 2-메틸— 5-(3— (4-메틸피페라진 -1-일) -5— (트리플루오로메 틸)벤즈아미도)페닐) -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 193)；
6_(4-플루오로 -2-메틸ᅳ 5-(3ᅳ(4-메틸피페라진ᅳ 1-일 )-5- (트리플루오로메틸 )벤즈 아미도)페닐)—Λ 피리딘—2-일메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 194);
K (6-클로로피리딘 -3ᅳ일 )메틸 )-6-(4-플루오로— 2ᅳ메틸 -5— (3-(4ᅳ메틸피페라진 -1 —일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)ᅳ Λ 피리미딘 -5—일 ) -L 인다졸—3ᅭ 카복스아미드 (실시예 195)；
6-(4—플루오로 -2-메틸ᅳ5-(3-(4—메틸피페라진 -1-일 )—5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐)— 피리미딘 -4-일메틸 )—1/"인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 196);
6— (4-플루오로— 2—메틸ᅳ 5-(3-(4ᅳ메틸피페라진ᅳ 1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐) -Λ 피리미딘 -3—일메틸 )-1/ 인다졸-카복스아미드 (실시예 197)； 6-(4—플루오로— 5— (3-(4-플루오로— 3— (트리플루오로메틸)페닐 )우레이도) -2—메틸 페닐) -/H피리딘 -2-일) -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 198)；
6-(4-플루오로 -5— (3-(4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐)— ^(피리딘 -3—일) 인다졸—3ᅳ카복스아미드 (실시예 199)；
6-(4-플루오로 -5-(3-(4—플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2—메틸 페닐)—Λ 4-메틸피페라진—1-일) -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 200)； 6-(4-플루오로 -5-(3— (4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2—메틸 페닐세이소프로필 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 201);
이클로프로필 -6-(4-플루오로 -5— (3— (4ᅳ플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐) 우레이도)— 2-메틸페닐)— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 202)；
6-(4-플루오로 -5-(3-(4-플루오로— 3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐)—Λ^몰포린—1 ^인다졸— 3-카복스아미드 (실시예 203);
6-(4ᅳ플루오로 -5-(3-(4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐)— 피리딘—2-일메틸 )-1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 204);
6-(4-플루오로 -5-(3-(4-플루오로 -3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐)—Λ 피리딘 -3-일메틸)ᅳ 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 205);
6— (4ᅳ플루오로 -5-(3— (4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2—메틸 페닐)—Λ 피리딘 -4—일메틸) 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 206);
(6—클로로피리딘 -3-일)메틸 )ᅳ6-(4-플루오로 -5-(3-(4—플루오로 -3— (트리플루 오로메틸)페닐)우레이도 )-2ᅳ메틸페닐 )—1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 207)；
6-(4ᅳ플루오로 -5— (3-(4ᅳ플루오로 -3— (트리플루오로메틸)페닐 )우레이도) -2ᅳ메틸 페닐)— 피리딘 -4—일) 다졸 -3-카복스아미드 (실시예 208);
^에틸 -6-(4—플루오로 -5-(3-(4-플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)一 2-메틸페닐) 인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 209);
( 1^이미다졸 -2—일)메틸 )-6— (4-플루오로ᅳ 5ᅳ (3-(4-플루오로 -3— (트리플루오로 메틸)페닐)우레이도) -2—메틸페닐) -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 210);
(R)-6-(4—플루오로 -5-(3— (4ᅳ플루오로ᅳ 3- (트리폴루오로메틸)페닐)우레이도) -2ᅳ 메틸페닐) -Λ 피를리딘 -3-일) -L¾L인다졸—3—카복스아미드 (실시예 211);
(S)-6-(4ᅳ플루오로 -5— (3-(4ᅳ플루오로 -3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2ᅳ 메틸페닐) -Λ 피롤리딘— 3-일) 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 212)；
6一 (4—플루오로— 5-(3-(4—플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)—2—메틸 페닐) -Λ 1—메틸 -1^이미다졸— 4-일) 인다졸— 3ᅳ카복스아미드 (실시예 213);
6一(4-플루오로 -5-(3— (4-플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2—메틸 페닐) - (1^이미다졸 -4-일 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 214)；
6— (4-플루오로 -5-(3— (4—플루오로 -3— (트리플루오로메틸 )페닐 )우레이도) -2-메틸 페닐) -Λ 피리미딘— 4-일) -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 215)；
6-(4—플루오로— 5-(3— (4—플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐) 메틸피리딘 -3-일) -1/ 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 216)；
6— (4-플루오로 -5-(3— (4—플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)—2-메틸 페닐) 메틸피리딘 -3-일)— 다졸ᅳ 3—카복스아미드 (실시예 217)；
6-(4-플루오로 -5-(3— (4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸 )페닐 )우레이도) -2—메틸 페닐) 플루오로피리딘 -3-일) -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 218);
6-(4—플루오로— 5— (3ᅭ(4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐) -Λ 5-플루오로피리딘 -3—일)—1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 219);
6一 (4ᅳ플루오로 -5-(3ᅳ (4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2—메틸 페닐) -Λ 6-폴루오로피리딘 -3—일) -1/·인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 220);
6- ( 5- ( ( 3— /ᅳ 부틸페닐)카바모일 ) -4-플루오로— 2-메틸페닐) 메틸ᅳ 1^인다졸—
3一카복스아미드 (실시예 221)；
6-(4—플루오로 -2-메틸— 5— ( (3— (트리플루오로메틸 )페닐 )카바모일 )페닐 )— 메틸 -1 / 인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 222)；
6-(4-플루오로— 5— ((4—플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)카바모일 )ᅳ2—메틸페 닐) -그메틸 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 223)；
6-(4—플루오로 -2—메틸 -5— ( (3—메틸 -5ᅳ (트리플루오로메틸)페닐 )카바모일)페닐 )—7V 一메틸—I 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 224)；
6-(5-( (4ᅳ클로로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)카바모일 )ᅳ4-플루오로— 2-메틸페닐 ) 메틸 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 225);
6— (5-((4ᅳ ( (2ᅳ (디메틸아미노)에틸)아미노 )-3- (트리플루오로메틸 )페닐)카바모일 )-4—플루오로ᅳ 2-메틸페닐) -/\^메틸— 1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 226); 6一(4ᅳ플루오로 -2-메틸 -5— ( (3-(4-메틸피페라진— 1—일 )-5ᅳ (트리플루오로메틸)페닐 )카바모일 )-2—메틸페닐)— ^메틸ᅳ 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 227);
6-(4—플루오로— 2—메틸 -5-(4ᅳ (2- (피롤리딘 -1-일 )에톡시 )ᅳ3- (트리플루오로메틸 ) 페닐)카바모일)페닐) 메틸— 1 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 228);
6-(5-((3ᅳ((2- (디메틸아미노)에틸)아미노 )-5— (트리플루오로메틸)페닐)카바모일 )-4-플루오로 -2-메틸페닐) 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 229); 6-(4-플루오로— 2-메틸— 5— ( (2-몰포리노 -5- (트리플루오로메틸)페닐 )카바모일)페 닐) -그메틸 인다졸— 3—카복스아미드 (실시예 230);
6-(4ᅳ플루오로-5ᅳ( (2—플루오로 -5— (트리플루오로메틸)페닐)카바모일 )2—메틸페닐 메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 231);
6-(5ᅳ ((3-((2— (디메틸아미노)에틸)아미노 )-5- (트리플루오로메틸)페닐)카바모일 )一4-플루오로 -2—메틸페닐)ᅳ^메틸 -ly 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 232); 6-(5ᅳ ((2-((2- (디메틸아미노)에틸)아미노 )-5- (트리플루오로메틸)페닐)카바모일 )-4-플루오로 -2—메틸페닐 )-/^메틸— 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 233); 6-(5— ((3—클로로 -4-메톡시페닐)카바모일 )—4-플루오로— 2-메틸페닐) 메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 234)；
6- ( 5- ( (4—클로로 -3-메틸페닐)카바모일 )ᅳ4—플루오로 -2-메틸페닐) 메틸 인 다졸— 3-카복스아미드 (실시예 235)；
6-(4-플루오로 -5— ((4-플루오로 -3—메틸페닐)카바모일)— 2-메틸페닐) - 메틸 -1^ 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 236)；
6-(4-플루오로 -5-( (4ᅳ이소프로필페닐)카바모일)— 2-메틸페닐) - 메틸 -I 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 237)；
6— (4-플루오로— 2—메틸— 5— "를일카바모일)페닐)—그메틸— I 인다졸 -3-카복스아 미드 (실시예 238);
6- (4-플루오로 -2-메틸— 5-( (4-메틸— 3— (트리플루오로메틸)페닐)카바모일 )페닐) -/V -메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 239)；
6-(4-플루오로 -5— ( (3ᅳ플루오로ᅳ5— (트리플루오로메록시 )페닐 )카바모일 )-2—메틸 페닐)—^메틸 -1그인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 240)；
6-(5-((3-( ―부틸 )-1-페닐 -1그피라졸— 5-일 )카바모일 )—4-플루오로 -2-메틸페 닐)— 메틸— 1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 241)；
6-(4-플루오로 -2—메틸 -5— ((1,2,2,6,6—펜타메틸피페리딘 -4-일 )카바모일 )페닐) -/V -메틸 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 242)；
6- ( 4-폴루오로 -2-메틸 -5- (( 2— ( 1-메틸피를리딘— 2-일 )에틸)카바모일 )페닐) -그메 틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 243)；
6-(4-폴루오로 -5-(2— (3-플루오로페닐)하이드라진카보닐) -2—메틸페닐 )— 메틸 -1 / 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 244)；
6-(4-폴루오로—2-메틸— 5-( (3-(4-메틸피페라진— 1-일 )—5— (트리플루오로메틸)벤질 )카바모일)페닐) 메틸 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 245)；
6-(4-플루오로 -2-메틸— 5-(2-페닐아세타미도)페닐) - 메틸— 1^인다졸 -3-카복스 아미드 (실시예 246)；
6一 (5-(2ᅭ (4-클로로—3— (트리플루오로메틸)페닐)아세타미도) -4—플루오로— 2—메틸 페닐사메틸 -1/ 인다졸— 3-카복스아미드 (실시예 247)；
6-(4—플루오로— 5— (2— (3—메톡시페닐)아세타미도) -2-메틸페닐 )— 메틸— 1/ 인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 248)；
6-(4-폴루오로 -2-메틸 -5— (2- ᅳ를일)아세타미도)페닐 )- 메틸 -1^인다졸 -3一카 복스아미드 (실시예 249)；
6-(4-폴루오로— 5— (2— (4-플루오로페닐)아세타미도) -2-메틸페닐 )—^메틸 -1^인다 졸 -3—카복스아미드 (실시예 250)；
6-(5-(2- (벤조 [d][l,3]디옥솔 -5-일)아세타미도) -4-플루오로 -2-메틸페닐)— 메 틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 251)；
6一(5-(2-(3,4—디클로로페닐)아세타미도) -4-플루오로 -2-메틸페닐) - 메틸 -L^인 다졸 -3-카복스아미드 (실시예 252)；
6-(4-플루오로ᅳ 5-(2— (2-메록시페닐)아세타미도)—2-메틸페닐 메틸 -L 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 253)；
6-(5-(2-(3， 5—디메톡시페닐)아세타미도 )ᅳ4-플루오로 -2-메틸페닐 ) - 메틸— 1^인 다졸— 3-카복스아미드 (실시예 254)； 6-(5-(2-(4—디메특시아미노페닐)아세타미도)— 4-플루오로— 2-메틸페닐)— 메틸 -1 ^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 255)；
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5— (2-(4-나이트로페닐 )아세타미도)페닐 )-/^메틸— 1/ 인다 졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 256)；
6一 (5-(2— (4- (브로모메틸)페닐)아세타미도 )-4-플투오로 -2—메틸페닐) - ^메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 257)；
6-(4-플루오로— 2—메틸 -5-(2— (3- (트리플루오로메틸)페닐 )아세타미도)페닐 )— 메 틸ᅳ 1/ 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 258)；
6-(4-플루오로 -5-(2— (4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)아세타미도) -2-메 틸페닐) -Λ^메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 259)；
6-(5— (2— (4—브로모— 3—메틸페닐)아세타미도)— 4—풀루오로 -2-메틸페닐) -Λ^메틸 -인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 260)；
6-(4-플루오로— 5-(2-(3—플루우로페닐)아세타미도) -2—메틸페닐) - ^메틸 -1 ^인다 졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 261)；
6-(4—플루오로— 2—메틸 -5- (메틸설폰아미도)페닐 )-그메틸— 다졸 -3-카복스아 미드 (실시예 262);
6-(4—플루오로 -2-메틸 -5— (트리플루오로메틸설폰아미도)페닐)— 메틸 인다졸 —3-카복스아미드 (실시예 263)；
6-(5— (에틸설폰아미도) -4—플루오로— 2-메틸페닐) -/V "메틸 -1^인다졸 -3-카복스아 미드 (실시예 264)； 및
6—(4-플루오로— 2—메틸 -5— (1-메틸에틸설폰아미도)페닐 )— 메틸 인다졸 -3—카 복스아미드 (실시예 265). 한편, 상기 화학식 1로 표시되는 3, 6-이치환된 인다졸 유도체， 약학적으로 허용되는 이의 염 , 이의 용매화물， 이의 수화물이 Raf와 같은 단백질
키나아제에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, 본 발명은 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환의 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다.
비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환의 예는 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 혹색종， 유방암, 경화성선종， 자궁암,
자궁경부암， 두경부암, 식도암， 갑상선암， 부갑상선암, 신장암， 육종， 전립선암， 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종， 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등의 각종 종양 질환이 포함될 수 있다.
따라서， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 3 ,6-이치환된 인다졸 유도체， 약학적으로 허용되는 이의 염， 이의 용매화물， 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 약제조성물과， 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 각종 종양 질환의 예방 및 치료제를 특징으로 한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 3， 6-이치환된 인다졸 유도체 약학적으로 허용되는 이의 염， 이의 용매화물， 이의 수화물을
유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체， 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제， 트로키제， 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는
비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. 본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제 , 용해제, 용해보조제， 습윤제， 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제， 방부제, 활탁제, 층진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니를, 솔비를， 샐롤로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염 , 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴， 트라가칸트 고무, 알지닌산， 소디움 알진산염, 메틸셀를로오스, 소디움 카르복실메틸셀롤로오스, 아가， 물， 에탄올, 폴리에틸렌글리콜， 폴리비닐피를리돈, 염화나트륨， 염화칼슘， 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한， 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이 , 몸무게 , 성별, 투여형태， 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며， 몸무게가 70kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ~ 1,000 mg/일이며 , 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 제조예, 실시예, 제제예, 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 제조예, 실시예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. [제조예] 원료물질의 합성 제조예 1. 에틸
6— ( 2—메틸— 5-니트로페닐아미노) - 1- (테트라하이드로 -2//—피란 -2-일)— 인다졸—3 -카르복실레이트의 제조
Figure imgf000024_0001
단계 1. 3ᅳ아이오도 -6-니트로 -1 ^인다졸의 제조
6-니트로ᅳ1 -인다졸 (5 g)과 다이옥세인 (50 ITIL)을 등근 바닥 플라스크에 넣었다ᅳ 여기에 3 N NaOH 용액 (25 mL)을 가하고 교반하였다. 흔합물에 h (8.5 g)을 가해주었다. 4 시간 후에, 물 (100 mL)을 가해 반응을 종결하였다. 물을 가하여 생긴 생성물은 여과를 하여 노란색 고체 생성물을 얻었다. 생성물은 물로 닦아주고 질소 기체 하에서 건조하여 생성물 7.1 g (8(»)을 얻었다. Ή NMR (400 MHz, DMSO-flf;) δ 14.69 (bs, 1H), 8.97 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J 8.9, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), MS m/z [M+H] 290. 단계 2. 6—니트로 인다졸—3—카보니트릴의 제조
3-아이오도— 6-니트로— 인다졸 (5 g)과 디메틸포름아미드 (DMF; 58 ml )를 등근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물에 CuCN (7.5 g)을 넣어주고 250 °C로 가열하였다. 2 시간 후에 흔합물을 여과하여 부유물을 제거하였다.
여과용액은 감압증류로 용매를 제거하여 고체 생성물을 얻었다.
목적화합물을 정제 없이 다음 반웅에 사용하였다. MS m/z [M+H] 189. 단계 3. 6-니트로—1 -인다졸— 3-카르복실산의 제조의 제조
6—니트로 -LY-인다졸 -3-카보니트릴 (3 g)에 물 (10 i L)을 가하였다.
흔합물에 K0H (9.5 g)을 가하고 100 °C로 가열하였다. 5 시간 후에 .
흔합물의 온도를 낮추고 6 N HC1로 용액을 중화하였다. 얻어진 고체 생성물을 고체여과를 통해 얻었다. 생성물은 물로 닦아주고 질소 기체 하에서 건조하여 생성물 2.6 g (37.3%)을 얻었다. lH NMR (400 MHz, DMSO- ) δ 14.89 (bs, 1Η), 8.58 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, /= 8.9 Hz, 1H), 8.04
(del, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H). MS m/z [M+H] 208. 단계 4. 에틸 6—니트로 인다졸—3ᅩ카르복실레이트의 제조
6一니트로ᅳ 1 -인다졸 -3-카르복실산 (280 mg)과 EtOH (4.5 niL)을 등근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물에 진한 S04 (0.04 mL)을 넣어주고 100 °C로 가열하였다. 3 시간 후에 감압증류로 용매를 제거하고， IN NaOH로 흔합액을 중성으로 중화하였다. 증화해서 얻어진 고체 생성물은 고체여과를 통해 얻었다. 생성물은 물로 닦아주고 질소 기체 하에서 건조하여 생성물 300 mg (94%)을 얻었다. ¾ NMR (400 MHz , DMSO— c¾) δ 14.67 (bs, 1H), 8.58 (cl, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27 (d, /= 8.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 9.0， 1.8 Hz, 1H), 4.43
(q, / = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 236. 단계 5. 에틸
6-니트로 -1- (테트라하이드로— 2 ᅳ피란 -2-일 )-1 -인다졸ᅳ 3—카르복실레이트의 제조
에틸 6-니트로—1 —인다졸 -3ᅳ카르복실레이트 (130 mg)과 아세토나이트릴 (1.8 mL)를 등근 바닥 플라스크에 넣었다. 흔합물에 TsOH H20 (10 mg)과
3,4—디하이드로 -2 —피란 (0.1 mL)을 넣어 주었다. 3 시간후에 감압증류로 용매를 제거하고， 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 획득한 잔사를 관 크로마토그래피
(Et0Ac:n4iexane=l:4)를 통해 정제하여 목적화합물 에틸
6-니트로 -1- (테트라하이드로 -2 ᅳ피란 -2-일 )— 1 -인다졸 -3-카르복실레이트 130 mg (72¾)을 얻었다. Ή NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 8.89 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, /= 8.9 Hz, 1H), 8.18 (del, J 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.40 (d J= 9.1 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (m, 2H), 2.38(m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 320. . ' 단계 6. 에틸
6—아미노 -1— (테트라하이드로 -2 -피란 -2-일 )-1 —인다졸 -3-카르복실레이트의 제조
에틸 6-니트로 -1— (테트라하이드로 -2//-피란 -2-일 인다졸 -3—카르복실레이트 (90 mg)를 MeOH에 용해시킨 다음， 10% Pd/C를 넣고 수소 기체 하에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반웅이 종결하면 규조토 패드로 여과한 후 여과액을 감압 증류로 제거하여 목적화합물 에틸
6一아미노— 1— (테트라하이드로 -2 -피란— 2-일) 인다졸 -3-카르복실레이트 75 mg (93%)를 얻었다. lH NMR (400 MHz, DMSO—οί;) δ 7.69(d, /= 8.1 Hz, 1H), 6.71 (m. 2H), 5.67 (dd, ./ = 9.6. 2.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz,
2H), 3.89 (m, 1H), 3.70(m, 1H), 2.33 (in, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.93 (m, 1H)， 1.74 (m, 1H), 1.58 (in, 2H), 1.34 (t , / = 7.1 Hz, 3H). MS m/z [M+H] 290. 단계 7. 에틸
6一 (2-메틸 -5-니트로페닐아미노) -1- (테트라하이드로 -2//-피란 -2-일 인다졸 -3 -카르복실레이트의 제조
에틸 6—아미노 -1- (테트라하이드로—2//ᅳ피란 -2-일 )ᅳ1//-인다졸ᅳ 3-카르복실레이트 (1000 mg, 3.4隱01)와 2-브로모 -1—메틸— 4-니트로벤젠 (730 mg, 3.6 mmo 1 ) , χ-phos (140 mg, 0.30 mmol), NaOie i^u (650 mg, 6.8讓 ol)을 를루엔 (15 mL)에 녹여 탈기한 후 Pd2(dba), (186 mg, 0.20睡 ol)을 넣고 90 °C에서 가열하였다. 5 시간 후 반웅이 종결하면 규조토 패드로 여과한 후 에틸아세테이트와 물로 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다.
용매를 감압 증류로 제거한 다음에 획득한 잔사를 관 크로마토그래피
(실리카겔， EtOAc:rHiexane = 1:4 → 1:2)를 통해 정제하여 목적화합물인 에틸 6-(2-메틸 -5ᅳ트로페닐아미노)—1— (테트라하이드로 -2 -피란— 2—일 인다졸 -3- 카르복실레이트 (980 mg, 68%)를 얻었다. NMR (400 MHz , DMS으 ) δ 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 1.7, 8.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J= 2.3， 9.5 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1, 3H), MS m/z [M+H] 425. 제조예 2. 에틸
6-(2-메틸 -5-니트로페닐아미노) -1— (테트라하이드로— 2//—피란ᅳ 2-일) -1 인다졸ᅳ3 —카르복실레이트의 제조
Figure imgf000027_0001
단계 1. 6-브로모 인다졸 -3-카르복실산의 제조
1 N 수산화나트륨 (48 mL)에 녹인 6-브로모이사틴 (10 g, 22 mmol) 용액을 50 °C에서 1 시간 동안 교반하고 실은에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 흔합물을 0 1로 내리고， 물 (11 mL)에 녹인 아질산나트륨 (3 g, 22 mmoU을 10-15분 동안 적가하였다. 반웅 흔합물을 0 'C 하에서 물 (90 inL)와 황산 (4.6 mL)의 흔합 용액의 표면 아래로 10-15분 동안 적가하면서 격렬하게 교반하였다. 적가가 끝난 후, 발생한 디아조늄 수용액을 진한 염산 (40 mL)에 녹인 염화주석 (53画 ol, 24 g; SnCl2 · 2H20) 수용액에 천천히 적가하면서 격렬하게 교반하였다. 1 시간 동안 교반 후 발생한 침전물을 여과하였다. 걸러진 침전물을 물로 세척하고 건조하여 목적화합물인
6-브로모 인다졸 -3—카르복실산 (8.98 g)을 얻었다. }W NMR (300 MHz, DMS0-oi5) δ 13.76 (bs, 1Η), 7.87 (s, 1H)， 7.55 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), MS m/z [M+H] 242, 244. 단계 2. 에틸 6-브로모 인다졸 -3-카르복실레이트의 제조
에탄을 (160 mL)에 녹인 6-브로모 -1 ᅳ인다졸 -3-카르복실산 (5 g, 21 mmol) 용액에 0 °C에서 황산 (2 niL)을 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 4 시간 동안 환류 교반한 후 실온으로 냉각하여 감압 하에서 농축하여 잔류 에탄올을 제거하였다. 잔사에 물을 넣어 묽힌 후 생성된 고체 화합물을 여과하여 건조하였다. 건조된 고체 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메틸렌클로라이드:메탄올 =9:1)로 정제하여 목적 화합물인
에틸 -6—브로모—1 —인다졸 -3-카르복실레이트 (2.8 g)를 얻었다. Hi NMR (300 MHz, CDC13) δ 14.04 (br s, 1 H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 1.2
Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 1.5， 8.7 Hz, 1 H), 4.39 (q, / = 7.2 Hz, 2 H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), MS m/z [M+H] 270, 272. 단계 3. 에틸
6-브로모—1- (테트라하이드로— 2 -피란 -2-일 ) -1 -인타졸— 3-카르복실레이트의 제조
에틸 -6-브로모 -1 -인다졸 -3-카르복실레이트 (385 mg, 1.43 隱 ol)와
3，4-디하이드로—2 -피란 (0.26 mL, 2.86 隱 ol), /广를루엔설폰산 (27 mg, 0. 14 ιοΐ)을 아세토니트릴 (4.5 niL)에 녹이고 실온에서 교반하였다. 3 시간 후 반웅이 종결하면 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하여 목적화합물 '
6一브로모— 1- (테트라하이드로 -2//—피란— 2—일 ) -1 —인타졸 -3 르복실레이트 (501 mg, 99%)를 얻었다. ¾ NMR (400 MHz , DMSO— ) δ 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.7 Hz, 1H) 7.52 (dd, , / = 1.6， 8.6 Hz, 1H), 6.02 (dd, /= 2.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (1, J 7.3 Hz, 2H), 3.88 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.33 (111， IH), 1.73 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.37 (t, J 7.Ϊ Hz, 3H), MS m/z [M+H] 354, 356. 단계 4. 에틸
6-(2—메틸— 5—니트로페닐아미노) -1- (테트라하이드로— 2 ―피란 -2-일 ) 인다졸 -3 -카르복실레이트의 제조 '
6-브로모—1- (테트라하이드로 -2//-피란 -2—일 ) 인타졸 3-카르복실레이트 (1.7 g 4.81 ol)와 2-메틸— 5—니트로아닐린 C659 mg, 4.33 mniol), χ-phos (206 mg, 0.43 ol), 2C03 (3.3 g, 24.1 o I)을 2—부탄올 (20 niL)에 녹여 탈기한 후 Pcl2(dba)3 (264 mg, 0.29 ol)을 넣고 90 °C에서 가열하였다. 5 시간 후 반응이 종결하면 규조토 패드로 여과한 후 에틸아세테이트와 물로 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 다음에 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔，
EtOAc:n^exane = 1:4 → 1:2)를 통해 정제하여 목적화합물인 에틸
6—(2-메틸 -5—트로페닐아미노)— 1- (테트라하이드로 -2//—피란 -2-일 )-1 -인다졸 -3— 카르복실레이트 (998 mg, 49%)을 얻었다. Hi NMR (400 MHz, DMS0— δ 8.20 (s, 1Η), 8.01 (d, J 2.3 Hz, IH), 7.97 (d, J 8.8 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, IH) , 7.36 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.19 (del, J= 1.7， 8.8 Hz, IH), 5.80 (dd, /= 2.3, 9.5 Hz, IH), 4.40 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 3.87 (m, IH), 3.69 (m, IH), 2.37 (s, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.74 (m, IH), 1.57 (m, 2H), 1.38 (t, / = 7.1, 3H), MS m/z [M+H] 425. 제조예 3. 메틸
6-(2—메틸— 4-플루오로 -5-페닐아미노)—1- (테트라하이드로— 2^피란 -2-일 )-1^인 다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000029_0001
단계 1. 3-아이오도 -6-브로모 인다졸의 제조
6-브로모ᅳ 1/ 인다졸 (5 g)과 다이옥세인 (50 ill)을 등근 바닥 플라스크에 넣었다. 여기에 3 N NaOH 용액 (25 niL)을 가하고 교반하였다. 흔합물에 (8.5 g)을 가해주었다. 4시간 후에, 물 (100 mL)을 가해 반응을 종결하였다. 물을 가하여 생긴 생성물은 여과를 하여 노란색 고체 생성물을 얻었다. 생성물은 물로 닦아주고 질소 기체 하에서 건조하여 생성물 7.1 g (80%)을 얻었다. 匿 (400 MHz, DMS0— ) δ 14.69 (bs, 1H), 8.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.48 (del, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J 8.9 Hz, 1H), MS m/z [M+H] 290. 단계 2. 6-브로모 인다졸 -3-카보니트릴의 제조
3-아이오도 -6-니트로 인다졸 (5 g)과 DMF (58 ITIL)을 등근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물에 CuCN (7.5 g)을 넣어주고 250 °C로 가열하였다.
2시간 후에 흔합물을 여과하여 부유물을 제거하였다. 여과용액은
감압증류로 용매를 제거하여 고체 생성물을 얻었다. 목적화합물을 정제 없이 다음 반웅에 사용하였다. MS m/z [M+H] 189. 단계 3. 6-브로모—l^인다졸 -3-카르복실산의 제조
6-브로모 -1^인다졸 -3-카보니트릴 (3 g)에 물 (10 mL)을 가하였다.
흔합물에 K0H (9.5 g)을 가하고 100 °C로 가열하였다. 5시간 후에 흔합물의 온도를 낮추고 6 N HCI로 용액을 중화하였다. 얻어진 고체 생성물을 고체여과를 통해 얻었다. 생성물은 물로 닦아주고 질소 기체 하에서 건조하여 생성물 2.6 g (단계 2-37 )을 얻었다. ¾匪 R (400 MHz, DMSO-^) δ 14.89 (bs, 1H), 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.04
(dd, J = 8.9， 1.8 Hz, 1H). MS m/z [M+H] 208. 단계 4. 6-브로모- ^메틸 -1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
6-브로모—1/ 인다졸 -3-카르복실산 (100 g)과 DMF (500 mL)을 등근 바닥 플라스크에 넣었다. 흔합물에 HBTU (236 g), DIEA (505 mL)와 MeNH2— HC1 (84 g)을 넣어주고 50—60 °C에서 교반하였다. 12시간 후에 온도를 낮추고 물에 천천히 넣었다. 얻어진 고체 생성물은 고체여과를 통해 얻었다.
생성물은 물로 닦아주고 질소 기체 하에서 건조하여 생성물 70 g (67%)을 얻었다. MS m/z [M+H] 255. 257 단계 5.
6-브로모 -그메틸— 1— (테트라하이드로 피란 -2—일)— 1/ 인다졸 -3—카복스아미드 의 제조
6-브로모―그메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (115 g)와 에틸아세테이트 (500 mL)를 등근 바닥 플라스크에 넣었다. 흔합물에 TsOH.H20 (8 g)과.
3, 4-디하이드로— 2 피란 (83 mL)을 넣고 환류하였다. 한 시간 후에 감압증류로 용매를 제거하고, 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고
에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 획득한 잔사를 MeOH (400 mL)와
Hexane (200 mL) 조건에서 재결정하여 목적화합물
6-브로모 메틸 -1- (테트라하이드로 -2/ 피란— 2—일)— 인다졸—3-카복스아미드 114 g (75%)를 얻었다. MS m/z [M+H] 339. 단계 6.
그메틸—1— (테트라하이드로 -2^피란 -2-일) -6-(4,4， 5， 5-테트라메틸 -1,3 ,2-다이옥 사보란—2—일) -1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
6-브로모—^메틸 -1- (테트라하이드로—2^피란 -2—일) -1^인다졸 -3—카복스아미드 (114 g)을 DMF에 용해시킨 다음， OAc (100 g)， Pd(dppf)Cl2 (10 g)과 디보래인 (112 g)을 넣고 1시간 동안 110 °C에서 교반하였다. 반웅이 종결하면 에틸아세테이트를 넣어 결정화여 목적화합물
메틸 -1— (테트라하이드로 -2/ 피란— 2-일) -6-(4，4，5，5—테트라메틸 -1,3,2-다이옥 사보란—2-일) 인다졸—3—카복스아미드 114 g (88%)을 얻었다. NMR (400 MHz, DMSO-6 δ 8.39 (dd, 1H, J= 8.1, 0.9 Hz,), 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.07 (q, 1H, J= 4.8 Hz), 5.81 (dd, 1H, J= 9.6， 2.7 Hz), 4.05 (m, 1H), 3.81 (in, 1H), 3.02 (d, 3H, J= 5.1 Hz), 2.58 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 3H), 1.36 (s, 12H), MS m/z [M+H] 386 단계 7.
6-(5-아미노 -4-플루오로 -2-메틸페닐 )-7^메틸 -1- (테트라하이드로 -2 ^피란 -2-일 ) -1^인다졸 -3—카르보아미드의 제조 ᅳ
메틸— 1- (테트라하이드로— 2y 피란— 2—일) -6-(4，4,5,5-테트라메틸 -1，3,2-다이옥 사보란 -2-일) -1^인다졸 -3-카복스아미드 (50 g)와
3-브로모 -4-메틸— 5—플루오로아닐린 (28 g), 2C03 (54 g), Pd(dppf)Cl2 (5 g)을 DMF/물 (10/1， 200 mL)에 녹여 탈기 (degassing) 후 120 °C에서 가열하였다. 1 시간 후 반웅이 종결하면 에틸아세테이트와 물로 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 얻어진 고체 잔사를 핵산 /메틸렌클로라이드 (10/1)으로 재결정하여 목적화합물인
6-(5—아미노 -4—플루오로— 2—메틸페닐 )-y 메틸 -1— (테트라하이드로 -2/ 피란 -2-일 ) -1/·인다졸—3—카르보아미드 (46g, 9 )를 얻었다. NMR (400 MHz, DMSO— ) δ 8.37 (d, 1H, J= 8.4 Hz,), 7.44 (s, 1H), 7.22 (del, 1H, /= 8.4, 1.2 Hz), 7.10 (q, 1H, /= 4.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J 12.0 H), 6.75 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 5.72 (del, 1H, /= 9.6, 2.4 Hz), 4.08 (m, 1H), 3.77 (m, Hi), 3.69 (s, 2H), 3.05 (d, 311, J= 4.8 Hz), 2.58 (m, 1H), 2.57 (in, 1H), 2.20-2.02 (in, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.79一 1.65 (m, 3H). MS m/z [M+H] 383
[실시예] 화학식 1 화합물의 합성 실시예 1:
6-(5—(3-(2-시아노프로판 -2-일)벤즈아미도)—2—메틸페닐아미노) -Λ-메틸 인다 졸 -3—카복스아미드 제조
Figure imgf000031_0001
단계 1: 에틸
6— (5—아미노— 2—메틸페닐아미노)— 1— (테트라하이드로 -2 ^피란— 2-일 ) 인다졸 -3
-카르복실레이트의 제조
에틸
6— ( 2—메틸 -5-트로페닐아미노)— 1— (테트라하이드로ᅳ 2 -피란 -2—일 ) - 1 ―인다졸 -3- 카르복실레이트 (998 mg, 2.35隱 ol)를 MeOH (10 inL)에 용해시킨 다음 10% Pd/C (100 mg)을 넣고 수소 기체 하에서 4 시간 동안 실온에서 교반하였다.
반응이 종결하면 규조토 패드로 여과한 후 여과액을 감압 증류로 제거하여 목적화합물인 에틸
6-(5-아미노— 2-메틸페닐아미노) -1- (테트라하이드로 -2 -피란 -2-일 인다졸 -3 -카르복실레이트 (780 nig, 84%)을 얻었다. NMR (400 MHz, DMSO- ;) δ 7.81
(d, /= 8.7 Hz, 1H), 7. 67 (s, 1H), 6.97 (d, /= 8.7 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H) , 6.51 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.70 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.37 (q, J 7.3 Hz, 2H), 3.87 (m„ 1H), 3.67 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 1.72 (in, 1H), 1.55 (in, 3H), 1.36 (t, = 7.1 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 395. 단계 2: 에틸
6-(5-(3-(2-시아노프로판— 2-일)벤즈아미도)—2-메틸페닐아미노) 테트라하이 드로 -2//-피란—2-일 )— 인다졸 -3—카르복실레이트의 제조
에틸
6-(5-아미노 -2-메틸페닐아미노) -1- (테트라하이드로 -2//—피란 -2-일 인다졸 3 一카르복실레이트 (151 nig, 0.38 mmol), 3— (2 시아노프로판 -2-일)벤조산 (87 mg, 0.46 隱 ol), HATU (433 mg, 1.14 mmol), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA; 0.2 mL, 1.14 隱 ol)를 DMF (1.5 mL)에 녹인 후 실온에서 교반하였다. 2 시간 후 반응이 종결하면 염화나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다.
용매를 감압 증류로 제거한 후 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc:n-hexane = 1:2)를 통해 정제하여 목적화합물인 에틸
6-(5—(3-(2-시아노프로판— 2—일)벤즈아미도) -2-메틸페닐아미노) -1- (테트라하이 드로 -2//-피란 -2-일) 인다졸 -3-카르복실레이트 (212 mg, 98%)을 얻었다. lH NMR (400 MHz, DMSO— ) δ 7.89 (m, 1H), 7.83 (m, lH), 7.77 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9, 1H)， 7.40 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 6.92 (d, /= 8.9 Hz, 1H), 5.61 (d, J 9.8 Hz, 1H), 4.19 (q, /= 7.7 Hz, 2H) , 3.68 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.36 (in, 2H), 1.18 (t, J 14.2 Hz,
3H), MS m/z [M+H] 566. 단계 3:
6-(5-(3-(2—시아노프로판 -2—일)벤즈아미도)—2-메틸페닐아미노)— 1- (테트라하이 드로 -2//—피란 -2—일)— 인다졸—3-카르복실산의 제조
에틸
6—(5-(3— (2—시아노프로판 -2-일)벤즈아미도) -2-메틸페닐아미노)— 1- (테트라하이 드로— 2 -피란 -2-일)—1쓰인다졸 -3-카르복실레이트 (212 mg, 0.37隱 ol)와 THF (1 mL), MeOH (1 mL) , Η20 (1 mL)을 넣고 리튬히드록사이드 일수화물 (155 mg, 3.7 I丽 ol)을 첨가하였다. 40 °C에서 15 시간 동안 교반시킨 후 반응이 종료되면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 0 °C로 넁각시키고， 물 (3.0 mL)을 넣고， IN HC1 수용액으로 중화하였다. 생기는 고체는 필터하고 건조시켜 목적화합물인
6-(5 (3-(2-시아노프로판— 2-일)벤즈아미도) -2-메틸페닐아미노) -1- (테트라하이 드로 -2 -피란 -2-일)— 1 -인다졸 -3-카르복실산 (130 mg)을 얻었다. MS m/z
[M+H] 538. 단계 4. 6一 ( 5- ( 3- ( 2-시아노프로판— 2-일)벤즈아미도)—2-메틸페닐아미노) -yV-메틸— 1— (테트 라하이드로 -2//-피란 -2-일 )— 인다졸— 3-카복스아미드의 제조
6一(5—(3-(2-시아노프로판 -2-일)벤즈아미도) -2-메틸페닐아미노) -1- (테트라하이 드로— 2 -피란—2—일.) 인다졸—3-카르복실산 (15 mg, 0.028 mmol), 메틸아민 염화수소 (9.5 mg, 0.14誦 ol), HATU (31.8 mg, 0.084 mmol), DIPEA (14 !Λ , 0.084 nimol)를 DMF (1 niL)에 녹인 후 실은에서 교반하였다. 2 시간 후 반응이 종결하면 염화나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 모아진 유기충을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 목적화합물인
6-(5-(3— (2—시아노프로판 -2-일)벤즈아미도) -2-메틸페닐아미노 메틸 테트 라하이드로— 2//-피란 -2-일)— 인다졸 -3—카복스아미드 (12 nig)를 얻어 더 이상의 정제 없이 다음 반응을 진행하였다. Ή NMR (400 MHz, C 0D— ) δ 8.06 (m, 1H), 7.97 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.87 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.54 (t, / = 7.8 Hz, 1H) , 7.22 (s, 2H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (del, /= 1.7, 8.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 2.5, 9.7 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H),
3.77 (m, 1H), 2.95 (s, 3H) , 2.51 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H), 2.06 (m, IH), 2.00 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), MS ni/z [M+H] 551. 단계 5.
6- (5— (3- (2—시아노프로판 -2-일)벤즈아미도)—2—메틸페닐아미노) -yV-메틸 인다 졸 -3-카복스아미드의 제조
6—(5— (3— (2-시아노프로판 -2—일)벤즈아미도) -2-메틸페닐아미노) -/V—메틸 -1— (테트 라하이드로— 2 -피란— 2-일)— 1 -인다졸 -3-카복스아미드 (12 mg)를 MeOH (1 niL)에 녹이고, 4M HC1/디옥산 (1 mL)을 첨가하여 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. Prep
HPLC로 정제하여 목적화합물인
6—(5-(3-(2-시아노프로판 -2-일)벤즈아미도) -2-메틸페닐아미노)— /V—메틸 인다 졸—3—카복스아미드 (6.4 mg, 49%)을 얻었다. MS m/z [M+H] 467. 상기 실시예 1의 제조방법에 의하여 하기 표 1의 화합물을 합성하였다.
【표 1】
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0002
실시예 n.
/V一메틸—6- (메틸 (2ᅳ메틸 -5-(3-몰포리노 -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐) 아미노 )-1 —인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000035_0001
단계 1. 에틸
6- (메틸 (2-메틸 -5-니트로페닐)아미노 )— 1-(테트라하이드로 -2//-피란ᅳ 2—일 인 다졸 -3—카르복실레이트의 제조
에틸
6一 ( 2—메틸— 5-니트로페닐아미노)— 1- (테트라하이드로ᅳ 2 -피란— 2-일 )ᅳ 인다졸 -3 ᅳ카르복실레이트 (540 nig, 1.27 國 ol)와 DMF (5 niL)를 넣고 0 °C에서 60% NaH (76.3 nig. 1.91 隱 ol)을 천천히 첨가하였다. 30 분이 경과한 후에 Mel (87 βί, 1.40 國 ol)을 넣고 1 시간 동안 교반한 후 물 (0.5 mL)을 천천히 첨가하여 반응을 종결시켰다. 염화나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 획득한 잔사를 관 크로마토그래피
(EtOAc:7l iexane=l:2)를 통해 정제하여 목적화합물인 에틸
6- (메틸 (2-메틸 -5-니트로페닐 )아미노 )-1— (테트라하이드로— 2 ^피란— 2-일 )— 인 다졸 -3-카르복실레이트 (382 mg, 69 %)를 얻었다. 讀 (400 MHz , CDCl,-c) δ 8.07 (dd. J = 2.4, 10.8 Hz, 211), 7.90 (d, / = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J 1.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J 2.8, 9.3 Hz, 1H), 4.47 (q, /= 7.1 Hz, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.72 (in, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.55 (in, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.44 (t, J = 8.5 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 567. 단계 2.
6- (메틸 ( 2-메틸 -5-니트로페닐)아미노 ) - 1- (테트라하이드로— 2 -피란— 2—일)— 1 -인 다졸ᅳ 3-카르복실산의 제조
에틸
6— (메틸 ( 2-메틸— 5—니트로페닐)아미노 ) - 1- (테트라하이드로— 2 ―피란 -2—일)— Iff—인 다졸ᅳ 3-카르복실레이트 (380 mg, 0.87 隱 ol)와 THF (1 mL) , MeOH (1 mL), H20 (1 mL)을 넣고 리튬 히드록사이드 일수화물 (364 mg, 8,67 隱 ol)를 첨가하였다. 40 °C에서 4 시간 동안 교반한 후 반웅이 종료되면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 0 °C로 넁각시키고, 물 (3.0 mL)을 넣고， IN HC1 수용액으로 중화하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 모아진 유기층을 무수
황산마그네슘으로 건조하여 여과한 후 용매를 감압 증류로 제거하여
6ᅳ (메틸 (2-메틸 -5—니트로페닐 )아미노 )-1ᅳ (테트라하이드로 -2//ᅳ피란— 2—일 )-L -인 다졸— 3-카르복실산 (346 mg, 97¾>)을 얻었다. ¾ NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 8.11 (dd, J 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, / = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.45 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1H), 5.90 (dd, J= 2.4， 9.6 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3. 77 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1. 97 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), MS m/z [M+H] 411. 단계 3. ¬ᅳ메틸— 6- (메틸 ( 2—메틸 -5-니트로페닐)아미노 ) - 1- (테트라하이드로 -2 ―피란 -2-일 )ᅳ1#-인다졸— 3—카복스아미드의 제조 6—(메틸 (2-메틸一 5-니트로페닐 )아미노 )-1- (테트라하이드로 -2//-피란— 2-일 )— 인 다졸— 3-카르복실산 ( 346 nig , 0.84 mmo 1 ) , 메틸아민 염화수소 ( 284 nig , 4.2 mmo 1 )， HATU (958 mg, 2.52 mmol), DIPEA (0.42 mL, 2.52隱 ol)을 DMF (4 niL)에 녹인 후 실온에서 교반하였다. 2 시간 후 반응이 종결하면 염화나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 모아진 유기층을 무수
황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 Λ-메틸 -6- (메틸 ( 2-메틸 -5—니트로페닐)아미노) - 1- (테트라하이드로 -2 -피란 -2一일 인다졸— 3-카복스아미드 (352 mg)를 얻어 더 이상의 정제 없이 다음 반웅을 진행하였다. 'H NMR (400 MHz, DMSO—60 δ 13.8 (s, 1Η), 8.77 (d, /= 3.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, /= 4.6 Hz, 1H), 8.24 (d, 8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.21 (d, J 8.5 Hz, 1H), 5.94 (d, 7.6 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.76 (in, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.06 (ni, 1H), 2.00 (m, 2H), 1. 74 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), MS m/z [M+H] 424. 단계 4.
6一 ( (5—아미노 -2-메틸페닐) (메틸 )아미노)— /V-메틸— 1- (테트라하이드로 -2//-피란 -2— 일) -1 -인다졸 -3-카복스아미드의 제조
메틸— 6ᅳ (메틸 (2—메틸 -5—니트로페닐 )아미노 )—1— (테트라하이드로 -2//-피란— 2一일 인다졸 -3-카복스아미드 (352mg, 0.83画 ol )를 MeOH (4mL)에 용해시킨 다음, 10% Pd/C (35 mg)를 넣고 수소 기체 하에서 5 시간 동안 실은에서 교반하였다. 반응이 종결하면 규조토 패드로 여과한 후 여과액을 감압 증류로 제거하여 목적화합물 6— (( 5-아미노 -2—메틸페닐) (메틸)아미노) -V—메틸ᅳ 1— (테트라하이드로- 2//-피란 -2-일)— 인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (325 mg, 99%)를 얻었다. x\\ NMR (400 MHz , DMS0— ) δ 8.76 Ccld, J = 1.3, 4.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 1.3, 8.4 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H) , 7.76 (m, 1H), 6.98 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.48 (ni, 1H), J 6.34 (m, 2H), 5,82 (d, J= 9.48 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.79 (d, /= 4.7 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.08 (in, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.80 (111， 2H), 1.57 (m, 3H), MS m/z [M+H] 394. 단계 5. ·
6-( (5—아미노— 2—메틸페닐) (메틸)아미노) 메틸— 1ᅳ (테트라하이드로 -2 ―피란一 2- 일)— 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
6-( (5-아미노— 2-메틸페닐) (메틸 )아미노)― ―메틸 -1- (테트라하이드로 -2 -피란一 2一 일) -1 —인다졸—3—카복스아미드 (20 mg, 0.051 mmol),
3—몰포리노— 5- (트리플루오로메틸)벤조산 (16.8 mg, 0.061睡 ol), HATU (58.2 mg, 0.15 mmol), DIPEA (25 ≠, 0.15 薩 ol)를 DMF (1 mL)에 녹인 후 실온에서 교반하였다. 4 시간 후 반응이 종결하면 염화나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여
6-( (5-아미노 -2-메틸페닐) (메틸)아미노시메틸 -1ᅳ (테트라하이드로 -2 -피란 -2- 일 인다졸 -3—카복스아미드 (24 mg)를 얻어 더 이상의 정제 없이 다음 반응을 진행하였다. MS m/z [M+H] 651. 단계 6.
Λ/-메틸— 6— (메틸 (2ᅳ메틸 -5— (3-몰포리노 -5ᅳ (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐 ) 아미노 )— 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
6一 ( (5-아미노— 2-메틸페닐) (메틸)아미노)ᅳ그메틸 -1- (테트라하이드로ᅳ2 -피란 -2- 일)— 1 -인다졸 -3-카복스아미드 (24 mg)을 MeOH (1 iiiL)에 녹이고 4M HC1/디옥산 (1 iiiL)를 첨가하여 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반웅이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고
에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. Prep HPLC로 정제 하여 목적화합물
Λ/-메틸— 6- (메틸 (2ᅳ메틸—5-(3—몰포리노—5ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐) 아미노 )— 인다졸 -3—카복스아미드 (9.7 mg)를 얻었다. ¾ NMR (400 MHz , DMS0-쑈) δ 12.94 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.61. (d, 2H), 7.36 (m, 2H), 6.52 (m, 2H), 3.75 (i , 4H), 3.24 (m, 4H), 2.77 (m, 3H) , 2.09 (m, 3H), 1.23 (m, 3H)ᅳ MS m/z [M+H] 567. 실시예 12.
Λ一메틸ᅳ 6- (메틸 ( 4ᅳ ( 3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노) - 인다졸 -3 -카복스아미드의 제조 단계 1.
6-( (4-아미노페닐 ) (메틸)아미노)— /V—메틸— 1- (테트라하이드로— 2//-피란— 2-일 인다졸 -3ᅳ카복스아미드의 제조
Figure imgf000038_0001
상기 제조예 1의 단계 7 또는 상기 제조예 2의 단계 4의 방법으로 얻은 에틸 6-(4ᅳ니트로페닐아미노 )-1ᅳ (테트라하이드로— 2//-피란 -2ᅳ일 )ᅳ1//—인다졸— 3-카복실 레이트를 상기 실시예 11의 단계 1부터 4까지 반복하여
6-( (4—아미노페닐 ) (메틸 )아미노)— -메틸 -1- (테트라하이드로— 2 -피란 -2-일 )-1 - 인다졸—3-카복스아미드를 얻었다. lH NMR (400 MHz, DMSC ) δ 8.71 (m, 1H), 8.50 (d, / = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.87 (m, 2Ή), 6.60 (s, 2H), 5.81 (m, 1H) , 3.89 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.08 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), MS m/z [M+H] 380. 단계 2.
-메틸 -6ᅳ (메틸 (4-(3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노) -1 -인다졸 -3 ᅳ카복스아미드의 제조
Figure imgf000039_0001
6- (( 4-아미노페닐) (메틸 )아미노)— /V-메틸 - 1— (테트라하이드로— 2//-피란 -2—일)— 1 — 인다졸—3-카복스아미드 (20 nig, 0.053 ol), 3- (트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (13.3 mg, 0.064 ol)를 메틸렌클로라이드 (l iiiL)에 녹인 후 피리딘
{21Λ ί, 0.27 1 )를 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반웅이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 IN HC1 수용액 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하여 목적화합물
-메틸 -6- (메틸 (4— (3ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미도 )-1- (테트라하 이드로 -2 -피란 -2-일)— 인다졸 -3—카복스아미드를 얻었다. 이 얻은 화합물을 MeOH (1 mL)에 녹이고 4M HC1/디옥산 (1 mL)를 첨가하여 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메틸렌클로라이드 /메탄올 =97:3)로 정제하여 목적 화합물인
一메틸 -6- (메틸 (4-(3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노 인다졸 -3 一카복스아미드 (4.7 mg)를 얻었다. TH剛 R (400 MHz , DMS0- ) δ 13.09 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.28 (m, 2H) , 8.24 (d, J 17.2 Hz, 1H), 7.95 (cld, J = 7.5, 17.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, / = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.79 (d, J 4.7 Hz, 3H), MS ιιι/ζ [ +H] 468. 실시예 13.
6- ( (4— (3—브로모페닐설폰아미도)페닐) (메틸)아미노시메틸 인다졸—3-카복 스아미드의 제조
Figure imgf000039_0002
6-( (4—아미노페닐 ) (메틸 )아미노) 메틸 -1— (테트라하이드로 -2 -피란—2—일 )-\H- 인다졸 -3—카복스아미드 (20mg, 0.053 ol), 3-브로모벤젠 -1-설포닐 클로라이드
(16.3 mg, 0.064 mmol)를 메틸렌클로라이드 (1 mL)에 녹인 후 피리딘 (21.4 id , 0.271 01)를 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반웅이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 IN HC1 수용액 수용액을 사용하고
에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여
6-((4-(3—브로모페닐설폰아미도)페닐) (메틸)아미노) - —메틸 -1— (테트라하이드로 -2//ᅳ피란—2-일)— 인다졸—3—카복스아미드을 얻었다. 이 화합물을 정제 없이 MeOH (1 niL)에 녹이고 4M HC1/디옥산 (1 mL)을 첨가하여 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메틸렌클로라이드 /메탄올 =97:3)로 정제하여 목적 화합물인
6一 ( (4— (3-브로모페닐설폰아미도)페닐) (메틸)아미노)— /V-메틸 인다졸ᅳ 3-카복 스아미드 (4.9 nig)를 얻었다. Ή NMR (400 MHz , DMS0— ) δ 13.10 (s, 1H), 8.22 (q, J 4.8 Hz 1H), 7.90 (d, /= 8.8 Hz 1H), 7.84-7.82 (m, 2H) , 7.71 (d,
J 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 4H), 6.88 (111， 1H) , 6.76 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.78 (cl, J= 4.8 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 515， 517. 상기 실시예 11 내지 13의 제조방법에 의하여 하기 표 2의 화합물을
합성하였다.
【표 2】
Figure imgf000040_0001
6ᅳ ( (5一 (3ᅳ(4一하이드록시피페리딘ᅳ 1- 일 )—5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미 실예 도)— 2-메틸페닐) (메틸)아미노)—A I 틸 인다졸 -3—카복스아미드
MS m/z [M+H] 581 실시 /ᅳ메틸 -6—(메틸 ( 2—메틸— 5ᅳ ( 3- ( 4-메 예 17 틸 이미다졸— 1-일 )-5- (트리플루 오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노) - 인다졸— 3-카복스아미드
MS m/z [M+H] 562 ᅳ살시
예 18 틸 이미다졸 -1ᅳ일 )一5- (트리플루 오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노) - 인다졸—3—카복스마이드
Ή NMR (400 MHz , DMS0— ( ) δ 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, IH), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, /= 9.0 Hz, IH), 7.62 (m, 1H), 7.60 (d, J 1.8 Hz, IH), 7.35 (in, 2H), 7.02 (s, IH), 6.63 (s, IH), 6.53 (m, IH), 2.94 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), MS m/z [M+H] 562
실시 ^1^1^ ^-디메틸 :1 ᅩ이미다졸一 예 1 1-일 )ᅳ5— (트리플루오로메틸)벤즈아 미도) -2-메틸페닐) (메틸)아미노) -그 메틸 인다졸— 3ᅳ카복스아미드 NMR (400 MHz, DMS0— ) δ 10.51 (s, IH), 8.28 (d, J= 12.8 Hz, 2H) , 8.17 (d, J = 5.0 Hz, IH), 8.06 (s, IH), 7.90 (d, /= 8.9 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.37 (d, J= 8.3 Hz, IH), 7.17 (s, IH), 6.51 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.64 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (d, J= 2.98 Hz, 6H), MS m/z [M+H] 576
Figure imgf000042_0001
5-(4-클로로페닐 )— Λ 4-메틸 -3— (메 틸 ( 3- (메틸카바모일)— 인다졸ᅩ 6— 실실실예예실예실예예 일)아미노)페닐)이소옥사졸— 3-카복 시시 22
9 스아미드
MS ni/z [M+H] 515
6- ( ( 5— ( 5- ( 4-메톡시페닐)퓨란 -2一카 복스아미도) -2-메틸페닐) (메틸)아口 노) -메틸 인다졸 -3—카복스아口 ti腿 (400 MHz , DMS0— ;) δ 12.04 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.28 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 6.99 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.47 (m, 2H), 6.15 (in, 3H), 5.64 (cl, /= 6.1 Hz, 2H), 2.92 (d, J= 7.9 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.90 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), MS m/z [M+H] 510
4—메틸— 3- (메틸 ( 3- (메틸카바모일 )-1 ^인다졸 -6-일)아미노)페닐) -2-( 피리딘— 4—일 )티아졸 -5-카복스아미드
MS m/z [M+H] 498
틸— 6- (메— ^(3-몰포리노 -5- Γ 트리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐) 아미노) 인다졸ᅳ 3—카복스아미드
MS m/z [M+H] 553
6-((4-(3-( 1 -이미다졸— 1-일 )ᅳ5- (트 리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐) ( 메틸 )아미노)ᅳ —메틸 -L7ᅳ인다졸 -3- 카복스아미드
Ή NMR (400 MHz, DMSO- ) δ 13.15 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22(m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, 7=8.8Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.92 (s, 1H)， 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.79 (d,
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
ll-I), 7.87 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.14
(cl, J 8.8 Hz, 2H), 6.93 (s, H ),
6.89 (cl, J 8.8 Hz, 1H), 3.17 (d,
J: 5.2 Hz, 3H), 2.79 (d, /= 4.7 Hz,
3H), 2.64 (s, 3H), MS m/z [M+H] 416
실시예 39.
一메틸—6— (메틸 ( 4- ( 3_ ( 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노 )— 인 다졸— 3-카복스아미드의 제조 단계 1.
yy—메틸— 6- (메틸 (4— (3-(3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노 )— 1- (테 트라하이드로— 2 -피란— 2-일 인다졸 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000046_0001
6-( (4-아미노페닐) (메틸 )아미노)— ―메틸 -1- (테트라하이드로— 2 ᅳ피란 -2-일 인다졸—3-카복스아미드 (20 mg, 0.053 腦 iol),
1-이소시아나토 -3- (트리플루오로메틸)벤젠 (10.5mg, 0.056隱 ol)을 THF (lmL)에 녹인 후 DIPEA (12.6 id, 0.077 隱 ol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 IN HC1 수용액 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 T -메틸 -6- (메틸 (4-(3—(3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노 )-1- (테 트라하이드로 -2 —피란 -2-일) 인다졸 -3-카복스아미드 (26 mg)를 얻어 더 이상의 정제 없이 다음 반웅을 진행하였다. MS m/z [M+H] 567. 단계 2.
-메틸 -6- (메틸 (4— (3— (3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노 )—1쯔인 다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000046_0002
―메틸 -6- (메틸 (4-(3-(3- (트리폴루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노 )ᅳ1— (테 트라하이드로 -2 -피란 -2-일) 인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (26mg)를 MeOH (lmL)에 녹이고 4M HC1/디옥산 (1 mL)를 첨가하여 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기충을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. Prep HPLC로 정제하여 목적화합물
Λ-메틸 -6- (메틸 (4— (3ᅳ (3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노 ᅳ인 다졸 -3—카복스아미드 (6.8 nig)를 얻었다. ]H NMR (400 MHz, DMSO— ) δ
13.04 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.29 (q, J = 4.8 Hz 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J 9.6 Hz 1H), 7.59 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.30 (cl, J= 12.5 Hz, III), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 567. 실시예 40.
6— ( (5-(3— (4-클로로 -3—플루오로페닐)우레이도) -2ᅳ메틸페닐) (메틸)아미노)—쓰메 틸 -1 —인다졸 -3—카복스아미드의 제조 단계 1. 4-니트로페닐 '
4-메틸 -3-(메틸 (3- (메틸카바모일 )ᅳ1— (테트라하이드로 -2 ―피란 -2-일 인다졸 —6-일 )아미노)페닐카바메이트
Figure imgf000047_0001
6-( (5—아미노— 2-메틸페닐 ) (메틸 )아미노) - —메틸 -1- (테트라하이드로 -2//-피란一 2- 일) -1//-인다졸 -3-카복스아미드 (40 ing, 0.10 I画 1), 피리딘 (12.1 (Λ , 0.15 画 ΊΟΙ)을 메틸렌클로라이드 (1 mL)에 녹인 후 4—니트로페닐 카보노크로리데이트 (20.2 mg, 0.10 薩 ol)을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반웅이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거하여 IN HC1 수용액 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 4ᅳ니트로페닐
4-메틸— 3— (메틸 (3- (메틸카바모일 )-1— (테트라하이드로 -2 -피란 -2-일 인다졸 -6-일)아미노)페닐카바메이트 (53 mg, 94%)를 얻어 더 이상의 정제 없이 다음 반웅을 진행하였다. MS m/z [M+H] 559. 단계 2.
6-( (5— (3- (4-클로로 -3-플루오로페닐)우레이도) -2-메틸페닐) (메틸)아미노) -yV一메 틸一 1- (테트라하이드로— 2 -피란 -2-일 ) 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000047_0002
4一메틸 -3- (메틸 (3- (메틸카바모일 )—1- (테트라하이드로 -2//-피란 -2-일 인다졸 —6-일)아미노)페닐카바메아트 (28 mg, 0.05 隱 ol), 4-클로로 -3ᅩ플루오로아닐린 (9 mg, 0.06 mmol), DIPEA (12.4 ≠, 0.08画 ol)를 THF (1 mL) 에 녹여 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거하고
IN HC1 수용액 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산마그 슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여
6-((5-(3-( 4-클로로 -3-플루오로페닐)우레이도 )一2-메틸페닐) (메틸)아미노) ᅳ메 틸 -1- (테트라하이드로 -2//-피란— 2-일)— 인다졸—3—카복스아미드 (23 nig)를 얻어 더 이상의 정제 없이 다음 반웅을 진행하였다. MS m/z [M+H] 566. 단계 3.
6-( (5-(3-(4-클로로 -3-플루오로페닐)우레이도) -2ᅳ메틸페닐) (메틸)아미노 )— /Vᅳ메 틸 -1 -인다졸— 3—카복스아미드 의 제조
Figure imgf000048_0001
6-( (5-(3-(4-클로로 -3—플루오로페닐)우레이도) -2ᅳ메틸페닐 ) (메틸)아미노) -/Vᅳ메 틸 -1- (테트라하이드로 -2//—피란— 2—일 인다졸 -3—카복스아미드 (23 mg)를 MeOH (1 mL) 에 녹이고 4M HC1/디옥산 (1 mL)를 첨가하여 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후
탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산마그네습으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. Prep HPLC로 정제 하여
6-((5-(3-(4-클로로 3—플루오로페닐)우레이도)— 2ᅳ메틸페닐) (메틸)아미노) - ᅳ메 틸 인다졸 -3—카복스아미드 (9.3 mg)를 얻었다. MS m/z [M+H] 481. 실시예 41.
6-((5— (3-(4-클로로페닐)우레이도)— 2-메틸페닐) (메틸)아미노)—yV-메틸 -1 -인다 졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000048_0002
상기 실시예 40과 같은 방법으로 화합물을 합성하였다. MS m/z [M+H] 463. 실시예 42.
6ᅳ(2-메틸 -5-(4-몰포리노페닐카바모일)페닐아미노) 몰포리노페닐 )-1 -인 다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000049_0001
단계 1. 에틸
6-(5— (에록시카보닐 )-2-메틸페닐아미노)— 1- (테트라하이드로— 2//-피란—2-일 인다졸 -3-카복실레이트의 제조
6-브로모 -1— (테트라하이드로 -2//-피란 -2—일 인타졸 -3-카르복실레이트 (200 nig, 0.57國 ol)와 에틸 3—아미노—4-메틸벤조에이트 (102 mg, 0.57 mmol), χ-phos (24.5mg, 0.05隱 ol), ¾C (394mg, 2.85睡 ol)를 2—부탄올 (2mL)에 녹여 탈기한 후 Pd2(dba)3 (31.3 nig, 0.03画 ol)를 넣고 90 °C에서 가열하였다. 5 시간 후 반응이 종결하면 규조토 패드로 여과한 후 에틸아세테이트와 물로 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 다음에 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔， Et0Ac:n41exane = 1:10 → 1:4)를 통해 정제하여 목적화합물인 에틸
6一 (5- (에특시카보닐 )-2—메틸페닐아미노) -1- (테트라하이드로 -2//—피란— 2-일 )— 인다졸—3—카복실레이트 (107 mg, 42%)를 얻었다. ^ NMR (400 MHz , DMSO- ) δ 8.04 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, J 8.7 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38 (q, / = 7.0 Hz, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.66 (in, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (m, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 452. 단계 2.
6-(5-카복시 -2-메틸페닐아미노)— 1- (테트라하이드로 -2 —피란 -2-일) -1 ―인다졸一 3
—카복실산의 제조
에틸
6-(5- (에톡시카보닐 )-2—메틸페닐아미노) -1- (테트라하이드로 -2//-피란 -2-일) 인다졸—3—카복실레이트 (107 mg, 0.24隱 ol)와 THF (1 mL), MeOH (1 mL) , Η20 (1 mL)를 넣고 리튬 히드록사이드 일수화물 (101 mg, 2.4瞧 ol)를 첨가하였다. 40 °C에서 4 시간 동안 교반한 후 반웅이 종료되면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 0 °C로 냉각시키고, 물 (3.0 mL)를 넣고, IN HC1 수용액으로 중화하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 모아진 유기층을 무수
황산마그네슘으로 건조하여 여과한 후 용매를 감압 증류로 제거하여
6— (5—카복시 -2—메틸페닐아미노)— 1— (테트라하이드로— 2 ^피란 -2-일 )-L7—인다졸— 3 -카복실산 (86 nig, 91%)를 얻었다. Ή NMR (400 MHz , DMSO—o!;) δ 7.98 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.81 (s, III), 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, J 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, /= 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, /= 8.5 Hz, 2H), 5.52 (d, 7 - 9.6 Hz, 1H), 3.87 (i , 1H), 3.15 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), MS m/z [M+H] 396. 단계 3.
6-(2-메틸— 5-(4-몰포.리노페닐카바모일)페닐아미노) -Λ 4-몰포리노페닐 )-1— (테 트라하이드로 -2 ―피란—2—일 ) -1 —인다졸 -3-카복스아미드의 제조
6-(5-카복시 -2-메틸페닐아미노) -1- (테트라하이드로 -2//-피란—2-일 인다졸— 3 ᅳ카복실산 (86 mg, 0.22 mmol ), 4-몰포리노아닐린 (118 mg, 0.66 mmol ), HATU (251 nig, 0.66 mmol), DIPEA (0.11 mL, 0.66 画 ol)를 DMF (lmL)에 녹인 후 실온에서 교반하였다. 2 시간 후 반응이 종결하면 염화나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 모아진 유기충을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여
6-(2-메틸— 5-(4-몰포리노페닐카바모일)페닐아미노) -Λ 4-몰포리노페닐 )— 1— (테 트라하이드로 -2//-피란 -2—일) 인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (127 mg)를 얻어 더 이상의 정제 없이 다음 반응을 진행하였다. MS m/z [M+H] 716. 단계 4.
6-(2—메틸 -5-(4-몰포리노페닐카바모일)페닐아미노) -yV-(4-몰포리노페닐 )— 1 -인 다졸 -3-카복스아미드의 제조
6— (2—메틸 -5-(4—몰포리노페닐카바모일)페닐아미노)— Λ 4-몰포리노페닐 )-1- (테 트라하이드로 -2 -피란 -2-일) 인다졸—3-카복스아미드 (127 mg)를 MeOH (1 mL) 에 녹이고 4M HC1/디옥산 (1 mL)를 첨가하여 실온에서 8 시간동안 교반하였다. 반웅이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. Prep HPLC로 정제 하여 목적화합물
6— (2-메틸 -5— (4-몰포리노페닐카바모일 )페닐아미노) -Λ 4—몰포리노페닐 )-1 -인 다졸 -3-카복스아미드 (60 mg)를 얻었다. ^ NMR (400 MHz, DMS0- ) δ 13.12 (s, 1H), 10.00 (d, J 11.9 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6. 94 (t, J= 8.7 Hz, 4H), 6.83 (m, 1H), 3.74 (m, 81)， 3.07 (m, 8H), 2.54 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), MS m/z [M+H] 632. 실시예 43.
6-(4-플루오로— 5-(3—플루오로 -5— (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -2-메틸페닐 )-yV 一메틸 -l/ 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000051_0001
단계 1.
6-(4-플루오로 -5-(3-플루오로— 5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)—2—메틸페닐 )-V
-메틸 -1- (테트라하이드로 -2 ^피란 -2—일)— 1/ 인다졸 -3_카복스아미드의 제조 6-(5—아미노—4—플루오로—2—메틸페닐) -그메틸— 1— (테트라하이드로 피란— 2-일 ) 一 1/ 인다졸— 3-카르보아미드 (151 mg, 0.38 mmol),
3-플루오로 -5- (트리플루오로메틸)벤조산 (87 mg, 0.46 mmol), HATU (433 mg, 1.14 mmol), DIPEA (0.2 ml , 1.1.4i誦 ol)를 DMF (1.5 niL)에 녹인 후 실온에서 교반하였다.
2시간 후 반웅이 종결하면 염화나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔,
EtOAc/n-hexane = 1 ： 2)를 통해 정제하여 목적화합물인
6-(4-플루오로 -5-(3-플루오로— 5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도)— 2—메틸페닐)
—메틸 -1— (테트라하이드로 -2 "피란 -2-일) 인다졸—3-카복스아미드 (212 mg,
98%)을 얻었다. 단계 2.
6-(4—플루오로 -5-(3—플루오로 -5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -2-메틸페닐 N
-메틸 -I 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
6-(5— (3-(2-시아노프로판 -2-일)벤즈아미도) -2-메틸페닐아미노) - ^메틸 -1— (테트 라하이드로 피란— 2—일)— 1 "인다졸 -3—카복스아미드 (12 mg)를 THF (1 niL)에 녹이고 TFA (0.1 mL)을 첨가하여 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반웅이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축한다ᅳ Prep HPLC로 정제하여 목적화합물인
6-(4—플루오로 -5-(3-플루오로 -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도 )-2ᅳ메틸페닐 -메틸— 1/ 인다졸 -3—카복스아미드를 얻었다.
Ή NMR (300 MHz , DMS0- ) δ 13.59(s, IH) , 10.51 (s, IH), 8.39 (q, J= 4.6 Hz, IH), 8.12-8.24 (m, 2H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, IH), 7.99 (d, J 8.4 Hz, IH), 7.53 (d, /=.8.0 Hz, IH)， 7.50 (s, IH), 7.33 (d, J 11.5 Hz, IH), 7.22 (dd, ./ = 8.5, 1.3 Hz, IH), 2.83 (d, J 4.6 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H) 실시예 44.
6-(4—플루오로 -2—메틸ᅳ5-(3-메틸— 5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐) -Λ^메 틸 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000052_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Ή NMR (300 MHz , DMSC ;) δ 8.38 (q, J = 4.8 Hz, IH), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.67 (s, IH), 7.56 (d, J= 7.2 Hz, IH), 7.46—7.52 (m, 2H), 7.32 (s, IH), 7.28 (s, IH), 7.21 (del, J= 8.4， 1.2 Hz, IH), 2.83 (d, /= 4.8 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) 실시예 45.
6-(4-플루오로— 5— (3—플루오로 -5-메틸벤즈아미도) -2—메틸페닐) 메틸—1/·인다 졸— 3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000052_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, C 0D_/4) δ 8.38 (q, /= 4.8 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.08-8.12 (m, 2H), 7.48—7.52 (m, 2H), 7.32 (d, J = 11.7 Hz, IH), 7.22 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, IH), 3.31 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H) 실시예 46.
6-(4ᅳ플루오로 -2-메틸— 5-(4-메틸 -3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐) 메 틸 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000053_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
'H R (300 MHz , C 0D— ri,) δ 8.38 (q, ./= 4.5 Hz, IH), 8.27 (s, IH), 8.21 (cl, J= 8.7 Hz, IH), 8.16 (del, J= 7.9 Hz, 1.8 Hz, IH), 7.62 (d, /= 8.0 Hz, IH), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.31 (d, J= 11.5 Hz, IH), 7.22 (del, /= 8.4, 1.2 Hz, IH), 2.83 (cl, J 4.6 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) 실시예 47.
6-(5-(4-클로로 -3— (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루오로 -2-메틸페닐)一 메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000053_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
\ NMR (300 MHz, DMSO— d;) δ 13.57 (s, IH), 10.49 (s, IH) , 8.42 (s, IH), 8.38 (q, J= 4.8 Hz, IH), 8.26 (eld, J= 8.4, 2.1 Hz, IH), 8.21 (d, /= 8.4 Hz, IH), 7.93 (cl, J 8.3 Hz, IH), 7.53 (d, J = 7.7 Hz. IH), 7.50 (s, IH), 7.32 (d, J= 11.7 Hz, IH), 7.22 (dd, J 8.4, 1.5 Hz, IH), 2.83 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H) 실시예 48.
6-(4-플루오로— 2-메틸— 5— (3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐) 메틸 -l^인 다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000053_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수'행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, CD30D- ) δ 8.38 (q, J= 4.7 Hz, IH), 8.32 (s, IH), 8.27 (d, J= 7.9 Hz, IH), 8.21(d, J= 8.4 Hz, IH), 7.99 (d, J- 7.9 Hz, IH), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.32 (d, J = 11.5 Hz, IH), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 2.83 (cl, J = 4.7 Hz, 3H) , 2.26 (s, 3H) 실시예 49.
6一 (4-플'루오로—5-(4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -2—메틸페닐)一 /V 一메틸 -1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000054_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
\\ NMR (300 MHz , C¾0D— ) δ 8.30-8.45 (m, 3Η), 8.21 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.47—7.56 (m, 2H), 7.71 (t, J 9.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.22 (del, J 8.4, 1.4 Hz, 1H), 2.83 (d, J 4.6 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H) 실시예 50.
6- (4-플루오로— 5- (2-플루오로 -5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -2-메틸페닐) -yV -메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000054_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, DMS0一 of;) δ 13.60 (s, 1H), 10.41 (s, 1H) , 8.37 (dd, J= 6.5, 3.0 Hz, 1H), 8.22 (cl, J 8.3 Hz, 1H) , 8.13-8.05 (m, 1H)， 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, 7= 8.9 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.31 (d, J 11.6 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H). 실시예 51.
6-(4—플루오로 -5-(4—플루오로ᅳ2— (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -2—메틸페닐 )一 -메틸 -I 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000054_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. \\ NM (500 MHz , DMSOrf;) δ 10.41 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.69 (in, 2H), 7.67 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (cl, J = 11.6 Hz, 1H), 7.20 (d, ./ = 8.4 Hz, 1H), 2.82 (cl, J= 4.6 Hz, 3H)， 2.23 (s, '3H). 실시예 52.
6-(4-플루오로 -2-메틸— 5— (4- (트리플루오로메톡시 )벤즈아미도)페닐 )ᅳ 메틸— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000055_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H NMR (300 MHz, CDC1,) δ 2.25 (s, 311), 3.09 (d, J 5.0 Hz 3H), 7.07 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.94 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.31 Cd, J = 7.8 Hz: 1H), 8.40 (d, J 8.3 Hz, 1H), 10.4 (s, 1H) 실시예 53.
6— (4-플루오로 -5-(2—메톡시—3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -2—메틸페닐)— 메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000055_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
'Η NMR (300 MHz , C 0D— ί/4) δ 8.29 (q, /= 4.5 Hz, 1Η), 8.19 (d, /= 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (dd J= 7.9， 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J: 8,0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (t, J 7.7 Hz, 1H)' 7.30 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J 8.3, 1.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.84 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H) 실시예 54.
6-(4-플루오로 -5-(2-메록시 -5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -2—메틸페닐 t 메틸 -l^인다졸—3ᅳ카복스아미드 제조
Figure imgf000055_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz , DMSO— ;) δ 10.16 (s, 1H), 8.26 (q, /= 4.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.92 (del, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.15 (del, J 8.4, 1.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.84 (d, J 4.6 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H) 실시예 55.
6一 (4—플루오로 -5-(3-메톡시 -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -2-메틸페닐) -yV" 메틸— 1/ 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000056_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, C 0D— ) δ 2.27 (s, 3Η), 2.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (d, J= 7.9 Hz , 1H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 실시예 56. .
6-(4-플루오로— 5-(2—하이드록시 -5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)—2-메틸페닐 ) — 메틸 인다졸— 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000056_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, DMS으 δ 13.60 (s, 1H), 12.71 (s, 1H) , 10.16 (s, 1H), 8.35 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, /= 8.4 Hz, 1H) , 8.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J 12.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.0, 2.5 Hz, 1H) , 3.17 (s, 3H), 2.84 (d, J= 4.7 Hz, 3H) , 2.24 (s, 3H) 실시예 57.
6-(4-플루오로 -5— (4-하이드록시 -3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -2—메틸페닐 ) 一 메틸— 1^인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000057_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz , DMS0— ) δ 13.62 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.30-8.40 (m, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45—7.53 (in, 2H), 7.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H) 실시예 58.
6一 (4ᅳ플루오로— 2-메틸— 5ᅳ (3ᅳ (트리플루오로메록시)벤: ：아미도)페닐)—^메틸— 1/ 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000057_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, CD,0D-rf,) 8 8.32 (q, J 4.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H)ᅳ 7.62 (cl, /= 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.30 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.21 (del, / = 8.4， 1.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J 4.7 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H) 실시예 59.
6— (5-(4—아미노— 3- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)—4- ^루오로—2—메틸페닐)一그 메틸 -1/ 인다졸ᅳ 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000057_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
lti NMR (300 MHz, CD30D-o¾) δ 2.27 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 6.9 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.5 Hz, 1H) 실시예 60.
6一(5-(4-아미노 -3— (트리플루오로메톡시)벤즈아미도) -4—플루오로— 2—메틸페닐 N -메틸 -1/·인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000058_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
] \ NMR (300 MHz , DMS0— ) δ 9.82 (s, 1H) , 8.32 (q, J = 4.4 Hz, 1H) , 8.19 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.76 (cld, J= 11.6， 2.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, /= 11.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, /= 8.4， 1.2 Hz, 1H), 6.85 (cl, J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 2 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H) 실시예 61.
6-(4-플루오로— 5ᅳ(4-플루오로 -3- (트리플루오로메톡시)벤즈아미도)— 2-메틸페닐) — ^메틸 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000058_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
\ NMR (300 MHz, DMS0—쑈) δ 8.46-8.37 (m, 1H), 8.21 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 8.18-8.07 (m, 2H), 7.77—7.67 (m, 1H), 7.46-7.54 (in, 2H), 7.32 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, /= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 2,83 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H) 실시예 62.
6-(4-플루오로 -2ᅳ메틸 -5— (6- (트리플루오로메틸)니코티아미도)페닐 )—7^메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000058_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, CD30D_¾) δ 2.29 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.71 (d( J= 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J二 6.7 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H) 실시예 63.
6- (4—플루오로— 2-메틸 -5_(2- (트리플루오로메틸 )이소니코틴아미도)페닐) 메틸 — 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000059_0001
싱-기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Ή NMR (300 MHz , CD:i0D-rf,) δ 2.29 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.50
(s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (ό, J = 4.9 Hz, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.92 (d, 7= 5.1 Hz, 1H) 실시예 64.
6-(5-(6- (디메틸아미노)— 5—메틸니코틴아미도) -4—플루오로 -2-메틸페닐 )-그메틸- 1/ 인다졸 -3ᅳ카복스아미드의 제조 '
Figure imgf000059_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Ή NMR (300 MHz , C¾0D— ί ) δ 2.27 (s, 3Η), 2.37 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 7.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.3 Hz, J 8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, /= 2.4 Hz, 1H) , 8.26 (dd, J = 0.8 Hz, / = 8.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 실시예 65.
6ᅳ (5— (4—클로로—3— (2—시아노프로판— 2-일)벤즈아미도) -4ᅳ플로로 -2—메틸페닐 )- 메틸— I 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000059_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H NMR (300 MHz, DMS0— ί¾) δ 13.6 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.41 (q, 1H, /= 4.2 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.06 (d, 1H, J 1.8 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 8.4， 1.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.52 (d, 1H, J= 3.9 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.33 (d, 1H, J= 11.7 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 2.84 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.86 (s, 6H) 실시예 66.
6-(5-(3— (2-시아노프로판—2-일)— 5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플로로 -2- 메틸페닐 )-그메틸 -1^인다졸—3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000060_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz , DMS0— ) δ 13.6 (bs, 1H), 10.5 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.35 (d, 1H, /= 11.7 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 2.84 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.80 (s, 6H) 실시예 67.
6-(5-(3—(2-시아노프로판 -2—일) -5—플루오로벤즈아미도 )-4—플로로—2-메틸페닐) - /V"메틸 인다졸— 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000060_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, DMSO—d δ 13.63 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.41-8.37 (m, 1H)， 8.22-8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.98—7.96 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.80-7.76 (d, /= 9.6 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34—7.30 (d, /= 11.6 Hz, 1H), 7.24-7.20 (del, J = 8.4， 1.4 Hz, 1H), 2.84-2.82 (d, J 4.7 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.75 (s, 6H). 실시예 68.
6-(5-(3-아미노 -5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)ᅳ 4-플루오로 -2-메틸페닐 )- 메틸 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000060_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다ᅳ ¾刚 R (300 MHz, DMSO-οί;) δ 13.6 (bs, 1H), 10.2 (s, 1H) , 8.41 (q, 1H, J= 4.5 Hz), 8.22 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.38
Figure imgf000061_0001
실시예 69.
6一 (5-(3- (디메틸아미노) -5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -4—플루오로 -2-메틸 페닐 )— 메틸ᅳ 1/ 인다졸— 3—카복스아미드의 제조
l, , 6
Figure imgf000061_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
\ NMR (300 MHz , DMS0— ) δ 10.2 (s, 1H), 8.41 (q, 1H, / = 4.2 Hz), 8.22 (d, 1H, / = 8.4 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, /= 7.8 Hz), 7.40 (s, III), 7.38 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J 11.4 Hz), 7.23 (del, 1H, J= 8.1, 1.2 Hz), 7.08 (s, 1H), 6.26 (t, 1H, J= 5.1 Hz), 3.22 (td, 2H, J= 6.3， 5.7 Hz), 2.84 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.45 (t, 2H, 6.6 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 6H) 실시예 71.
6-(5-(3— ((디메틸아미노)에틸) (메틸)아미노 )-5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루오로 -2-메틸페닐 메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000061_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ή NMR (300 MHz , DMSO—o δ 10.27 (s, 1H), 8.38 (q, J 4.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45—7.52 (m, 4H), 7.31 (d, J= 11.4 Hz, 1H) , 7.22 (del, J = 8.4, 1.4 Hz, III), 7.06 (s, 1H), 3.54 (t, /= 6.9 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.39 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) 실시예 72.
6—(4-플루오로— 2—메틸 -5ᅳ(3—몰포리노— 5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐) -yV 一메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000062_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
:H NMR (300 MHz , DMSO-οί;) δ 13.63 (s, 1Η), 1.0.34 (s, 1H), 8.41 (d, J 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J 11.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J 8.4, 1.3 Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 12.1, 7.1 Hz, 4H), 3.33-3.25 (i , 4H), 2.82 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H). 실시예 73.
6-(4ᅳ플루오로 -2ᅳ메틸 -5-(3— (메틸아미노 )-5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페 닐 메틸 -I 인다졸—3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000062_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, DMS0一^) δ 13.6 (bs, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.35 (q, 1H, J= 4.8 Hz), 8.22 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.50—7.46 (m, 211) , 7.42 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J= 11.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J 8.4 Hz), 6.97 (s, 1H), 6.42 (q, 1H, J 5.1 Hz), 2.84 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.78 (d, 3H, J= 4.8 Hz), 2.26 (s, 3H). 실시예 74.
6ᅳ (5— (2— (디메틸아미노) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)—4-플루오로— 2—메틸 페닐) 메틸ᅳ 1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조 상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
i NMR (300 MHz, DMS0- ) δ 13.63(s, 1Η) , 10.34 (s, 1H), 8.41 (d, 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, /二 8.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H) , 7.48 (d, J 8.0 Hz, III), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J 11.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 3.75 (del, J = 12.1, 7.1 Hz, 5H), 3.33—3.25 (m, 4H), 2.82 (cl, /= 4.7 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H). 실시예 75.
6-(4-플루오로 -2ᅳ메틸 -5-(2— (4-메틸피페라진—1-일 ) -5— (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐 메틸 -1 ^인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000063_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, DMSO— ;) δ 13.61 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H)， 7.90 (cl, J 2.4 Hz, 1H), 7.82 (t , J= 8.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, = 11.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 8.5， 1.3 Hz, 1H), 3.66-3.55 (m, 5H ) , 3.33 (d, J= 6.5 Hz, 5H), 2.87 (s, 3H), 2.84 (d, J 4.7 Hz, 3H)， 2.26 (s, 4H), 1.81—1.73 (m, 3H). 실시예 76.
6-{4—플루오로 -2ᅳ메틸 -5— [3-(2— (피를리딘— 1-일-에틸아미노)— 5—트리플루오로메 틸-벤조일아미노]페닐 인다졸 -3—카복시산 메틸아미드의 제조
Figure imgf000063_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, DMSO-fl [；) δ 10.18 (s, 1H), 8.34—8.31 (d, /= 5.0 Hz, 1H), 8.22-8.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.39 (s, 2H) , 7.31-7.27 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.22-7.19 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.32-6.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H) , 3.28-3.21 (m, 4H), 2.84-2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.65-2.61 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.71-1.67 (p, J= 3.0 Hz, 4H), 1.23 (s, 2H). 실시예 77.
6- ( 4-플루오로 -2-메틸—5— (3-( (테트라하이드로 -2/ 피란 -4—일 )아미노 ) -5- ( 루오로메틸)벤즈아미도)페닐) 메틸 - 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000064_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
'Η隱 (300 MHz , CD,0D-i4) δ 1.55 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.95 (in, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.15 (d, J= 11.8 Hz, 111)， 7.25 (dd, J= 1.4 Hz, /= 8.4 Hz, 7.39 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (d, J 7.8 Hz, 1H), 8.27 (del, J = 1.4 Hz, J = 8.4 Hz. 1H) 실시예 78.
6-(4-플루오로 -2-메틸— 5-(3— (피페라진 -1-일 ) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)
Figure imgf000064_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, DMS()-d;) δ 13.7 (bs, 1H), 10.4 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.42 (q, 1H, J 4.8 Hz), 8.23 (dd, 1H, /= 8.4, 2.7 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51-7.47 (in, 3H), 7.34 (d, 1H, J= 11.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 3.56-3.40 (m, 4H), 3.30-3.26 (in, 4H), 2.83 (d, 3H, J= 4.5 Hz), 2.27 (s, 3H) 실시예 79.
6-(4-플루오로— 2-메틸 -5— (3-(4—메틸피페라진 -1—일 )-5— (트리플루오로메틸 )벤즈 아미도)페닐 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000064_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
H 丽 R (300 MHz, DMSO-fiO δ 13.66 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.43 (d, J 4.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.83 (s, l! ), 7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H) 7.53 (s, 1H), 7.51 (cl, /= 8.0 Hz, H ), 7.35 (d, /= 11.6 Hz, 1H), 7.24 (dd /= 8.4， 1.3 Hz, 1H), 4.13 (cl, /= 11.0 Hz, 2H), 3.58 (d, /= 10.3 Hz, 2H) 3.17 (t, /= 11.5 Hz, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.85 (d, J= 4'.7 Hz, 3H) , 2.30 (d J = 6.4 Hz, 3H). 실시예 80.
6一 (5— (3-(4-에틸피레라진 -1-일 ) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루오로一 2一메틸페닐 )— 메틸 -1/·인다졸 _3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000065_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Ή NMR (300 MHz, DMSO—οί;) δ 13.6 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.41 (q, 1H, J= 4.5 Hz), 8.23 (d, 1H, 8.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 (cl, 1H, /= 8.1 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.33 (cl, 1H, /= 11.4 Hz), 7.24 (del, 1H, J = 8.4， 1.2 Hz), 3.33-3.32 (m, 8H), 2.84 (cl, 3H, J= 4.8 Hz), 2.41 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.06 (t, 3H, J = 7.2 Hz) 실시예 81.
(R)-6— (5— (3— (3- (디메틸아미노)피를리딘 -1—일 )—5— (트리플루오로메틸)벤즈아口 도) -4—플루오로 -2—메틸페닐) 메틸 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000065_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, DMSO- ) δ 13.62 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.38 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.53 (ηι, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.4， 1.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.44-3.62 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.13 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J= 4.7 Hz, 3H)， 2.26(s, 3H), 2.12-2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.78-1.89 (m, 1H) 실시예 82.
6— (4—플루오로 -2-메틸 -5-(3— (4—메틸 -1，4-디아제판ᅭ1ᅳ일 )-5- (트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도)페닐 )-^메틸— l 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000066_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, DMSO— δ 10.26 (s, 1H), 8.38 (q, /= 4.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 4H) , 7.31 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.22 (del, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.62 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.83 (cl, /= 4.6 Hz, 3H), 2.63 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 2.45 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.85—1.96 (m, 2H) 실시예 83.
6-(4-플루오로 -5-(3- (핵사하이드로피롤로 [1,2— a]피라진 2(1H)—일 )-5— (트리플루 오로메틸)벤즈아미도) -2-메틸페닐) 메틸 - 1^인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000066_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾匪 R (300 MHz, CDsOD-rf,) δ 8.37 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.20 (d, /= 8.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, /= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.21 (del, J 8.6， 1.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J 11.8 Hz, 1H), 3.14-2.96 (m, 2H), 2.91—2.79 (m, 1H), 2.84 (d, J= 4.8 Hz, 3H)， 2.26 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 1H) 실시예 84.
6-(4-플루오로— 5— (3-( ( (2-하이드록시에틸) (메틸)아미노) -5- (트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도)—2—메틸페닐 )—^메틸— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000066_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, DMSO-애 δ 8.37 (q, J= 4.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.43(m, 3H), 7.30 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 8.3， 1.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 2.83 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H) 실시예 85.
(S)— 6-(5-(3—(3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈아口 도)— 4—폴루오로 -2-메틸페닐 )— 메틸 인다졸— 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000067_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz , DMSO- ) δ 13.58 (s, 1Η), 10.20 (s, 1H), 8.31-8.28 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23-8.20 (cl, /= 8.3 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H) , 7.47-7.46 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31-7.27 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.23—7.20 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.59—3.46 (m, 2H), 3.21-3.12 (del, J = 15.9, 7.5Hz, 2H), 2.85-2.83 (d, J=4.7 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.90一 1.82 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.88—0.81 (ni, 1H). 실시예 86.
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5— (3-(4—메틸설포닐)피페라진 -1-일)ᅳ 5— (트리플루오로메 틸)벤즈아미도)페닐)—^메틸— 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000067_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz , DMS으^) δ 13.6 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H) , 8.41 (q, 1H, J 4.8 Hz), 8.23 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (cl, 1H, J= 11.4 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 8.4， 1.2 Hz), 3.48—3.45 (m, 4H), 3.28-3.27 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.84 (d, 3H, J 4.5 Hz), 2.27 (s, 3H) 실시예 87.
6— (5-(3-(4—아세틸피페라진— 1-일) -5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루오 로 -2-메틸페닐 )—^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000067_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ΊΉ NMR (300 MHz , DMSO— ) δ 10.33 (s, 1H), 8.39 (q, /= 5.5 Hz, 1H)'8.21 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52-7.39 (m, 3H), 7.32 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.22 (del, /= 8.2 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.66-3.56 (m, 4H), 3.41-3.34 (m, 4H), 2.83 (d, J 4.5 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.05 (s, 3H) 실시예 88.
6一 (4—플루오로 -2-메틸— 5-(3— (4—니코티노일피페라진ᅩ 1—일) -5-(
Figure imgf000068_0001
)벤즈아미도)페닐시메틸- /^인다졸—3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000068_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H NMR (300 MHz , DMSO-0 δ 8.71—8.64 (m, 2Η), 8.40 (q, /= 4.6 Hz, 1H), 8.21. (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (dt , J 7.7， 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J 11.5 Hz, 1H), 7.21 (del, J 8.5， 1.3 Hz, 1H), 3.89-3.70 (m, 2H), 3.62-3.38 (m, 6H), 2.82 (cl, J = 4.5 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H) 실시예 89.
6-(5— (3-(4-(2- (디메틸아미노) -2-옥소에틸)피페라진 -1-일) -5- (트리플루오로메 틸 )벤즈아미도)—4-플루오로 -2-메틸페닐 )—그메틸— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000068_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, DMS0— ο{;) δ 13.59 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.33 (d, / = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.31 (d, J 11.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 2.94 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 2.84 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H). 실시예 90.
6-(4—플루오로 -2—메틸 -5-(3-(4-(2-옥소 -2- (페닐아미노)에틸)피페라진— 1-일 )-5一 (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐 메틸 -l^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000069_0001
상기 실시예 43파 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
LI-[ NMR (300 MHz, D O-^) δ 13.61 (s, IH), 10.55 (s, IH), 10.34 (s, IH), 8.36 (d, J = 4.6 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.80 (s, IH), 7.74 (s, IH), 7.61 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, /= 8.4 Hz, 3H), 7.35 (del, J= 19.9, 9.7 Hz, 3H), 7.21 (d, / = 8.4 Hz, IH) , 7.13 (t, J = 7.3 Hz, IH), 4.18 (s, 4H), 3.38-3.24 (m, 5H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.27 (s, 4H). 실시예 91.
6-(4-플루오로ᅭ 5-(3-(4— (이소프로필설포닐)피페라진 -1-일)— 5— (트리플루오로메 틸 )벤즈아미도) -2-메틸페닐 )-/ ^메틸— I 인다졸 -3ᅳ카복스아미드의 제조
Figure imgf000069_0002
상기 실시예 43과'동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
)H NMR (300 MHz, DMSOfli δ 13.6 (bs, IH), 10.3 (s, IH) , 8.43 (q, IH, ./= 4.8 Hz), 8.23 (d, IH, /= 8.4 Hz), 7.78 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.51 (s, IH), 7.50 (d, IH, J=8.4Hz).7.34 (d, IH, /= 11.7 Hz), 7.24 (d, IH, 7=8.4 Hz).3.46—3.35 (m, 9H), 2.83 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.26 (d, 6H, J = 6.6 Hz) 실시예 92.
6-(5-(3— (4-벤조일피페라진 -1-일)— 5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루오 로 -2—메틸페닐 메틸ᅳ 1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000069_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
匪 R (300 MHz, DMSO^) δ 13.59 (s, IH), 10.29 (s, IH), 8.39-8.29 (m, IH), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.78 (s, IH), 7.67 (s, IH), 7.53—7.39 (m, 8H), 7.31 (d, J= 11.4Hz, IH), 7.22 (dd, J=8.3, 1.3Hz, IH), 3.83-3.73 (m, 4H), 3.45-3.35 (m, 4H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H) 실시예 93.
6-(5— (3-( 1-아세틸피페리딘— 4-카복스아미도 )-5— (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -4-플루오로 -2—메틸페닐 )-그메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000070_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
!H NMR (300 MHz, DMSO-d δ 10.48 (s, 1Η), 8.40—8.26 (m, 3H), 8.20 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55— (m, 2H), 7.30 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.87 (cl, J 13.7 Hz, III), 3.18-3.01 (m, 1H), 2.84 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.69-2.57 (m, 3H), 2.26 (s, 3H),
2.01 (s, 3H), 1.92-1.76 (m, 3H) 실시예 94.
6— (5— (3— (2— (디메틸아미노)아세트아미도 )-5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -4- 플루오로— 2—메틸페닐 메틸— 1/ 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000070_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, DMSO-fl [；) δ 13.59 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.39-8.30 (in, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, J 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.21 (del, /= 8.4， 1.3 Hz, 1H): 4.16 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.84 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H) 실시예 95.
6— (4-플루오로— 5-(3-(4-(2-메록시에틸)피페라진— 1-일) -5— (트리플루오로메틸)벤 즈아미도) -2-메틸페닐) 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000070_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
:H NMR (300 MHz, DMSC ) δ 13.6 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H) , 8.42 (q, 1H, J= 4.5 Hz), 8.23 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, 7 = 8.1 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J= 11.4 Hz), 7.24 (d, 1H, =8.4Hz), 3.43-3.40 (m, 8H), 2.83 (d, 3H, J=4.5Hz), 2.26 (s, 3H), 1.26—1.23 (m, 7H) ' 실시예 96.
6一 (4-플루오로 -2-메틸 -5-(3— (4-(1—메틸피페라진 -4—일 )— 5ᅳ (트리플루오로메틸)벤 즈아미도)페닐 )— 메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000071_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
\\ NMR (300 MHz , DMSO-rf;) δ 13.6 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.37 (q, 1H, /= 4.5 Hz), 8.23 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.50—7.47 (m, 4H), 7.34 (d, 1H, /= 11.4 Hz), 7.23 (del, 1H, /= 8.4, 0.9 Hz), 3.56—3.50 (m, 5H), 3.05-2.89 (m, 4H) , 2.84 (d, 3H, J= 4.8 Hz), 2.79 (s, 3H) , 2.73 (in, 1H), 2.59 (m, 11-1)， 2.41 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.78 (m, 1H) 실시예 97.
6一(4-플루오로-2ᅳ메틸-5—(3-((1，2，2，6,6-펜타메틸피페리딘—4-일)아미노)—5-(트 리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐 )—^메틸— 1^인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000071_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
!H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ 13.59 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J 12.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J 11.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.66-3.55 (m, 3H), 2.84 (d, J
= 4.6 Hz, 3H), 2.75 (d, J 4.8 Hz, 4H), 2.26 (s, 4H), 2.08 (d, J 4.6 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J = 6.6, 5.0， 2.7 Hz, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.41 (s, 6H). 실시예 98.
6— (4-플루오로 -2-메틸 -5— (3-(4ᅳ옥소피페리딘 -1-일 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐 메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000072_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
^-l NMR (300 MHz , DMSO—rf;) δ 13.6 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.35 (m, 1H) , 8.23 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50—7.48 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J= 11.4 Hz), 7.23 (dd, IH, J 8.4， 1.2 Hz), 3.79—3.75 (m, 4H), 2.84 (d, 3H, J= 4.8 Hz), 2.68 (s, 1H), 2.50-2.48 (m, 3H), 2.26 (s, 3H) . 실시예 99.
6-(4-플루오로 -2—메틸— 5-(3— (4—메록시피페리딘— 1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤 즈아미도)페닐) 메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000072_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물올 얻었다.
薩 (300 MHz, DMSO-dJ δ 13.6 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.35 (q, IH, /= 4.8 Hz ), 8.23 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.75 (s, IH), 7.59 (s, IH) , 7.50—7.47 (m, 2H), 7.37 (s, IH), 7.32 (d, IH, /= 11.4 Hz), 7.23 (dd, IH, J = 8.4, 1.5 Hz), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.40 (m, IH), 3.28 (s, 3H), 3.13 (dd, IH, /= 9.6， 3.0 Hz), 3.08 (dd, IH, J 9.6, 3.0Hz), 2.84 (d, 3H, 7=4.5 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.98—1.92 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H) 실시예 100.
6-(4—플루오로— 2-메틸 -5-(3-(3-하이드록시피를리딘 -1—일 )-5— (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐) - 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000072_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, DMS0- ) δ 13.6 (bs, IH), 10.3 (s, IH), 8.37 (q, IH, J= 4.8 Hz), 8.23 (d, IH, /= 8.4 Hz), 7.50 s, IH), 7.48 (d, IH, /= 4.8 Hz), 7.45 (s, IH), 7.32 -7.28 (m, 2H), 7.23 (dd, IH, J= 8.4, 1.2 Hz), 6.89 (s, IH), 5.01 (s, IH), 4.44 (m, IH), 3.54 (dd, IH, J= 10.5, 4.8 Hz), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.22 (d, IH, J = 10.2 Hz), 2.84 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (in, 1H). 실시예 101.
6-(5—(3-(1，4-디옥사—8-아자스피로[4,5]데칸ᅳ8-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈 아미도 )-4-플루오로— 2ᅳ메틸페닐 메틸ᅳ 1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000073_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
薩 (300 MHz, DMS0— ) δ 13.6 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H) , 8.36 (q, 1H, /= 4.5 Hz), 8.23 (d, 1H, /= 8.4 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 -7.48 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J= 11.7 Hz), 7.23 (del, 1H, J 8.4, 0.9 Hz), 3.93
(s, 4H), 3.48-3.44 (m, 4H), 2.84 (d, 3H, J 4.5 Hz), 2.69 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.75-1.72 (ni, 4H). 실시예 102.
6-(4-플루오로 -2—메틸— 5— (3— (4- (메틸아미노)피페리딘—1-일 )—5— (트리플루오로메 틸 )벤즈아미도)페닐 )— 메틸— 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000073_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz , DMSO-^) δ 10.3 (s, 1H), 8.35 (q, 1H, 7= 4.5 Hz), 8.23 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49—7.47 (m, 3H), 7.38 (s, 1H) ,
7.33 (d, 1H, J= 11.7 Hz), 7.23 (dd, 1H, /= 8.4, 1.2 Hz), 3.93 (d, 2H, J = 12.9 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.84 (d, 3H, J= 4.5 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.47-1.42 (m, 2H) . 실시예 103.
6— (4-플루오로— 2-메틸 -5-(3-(4— (디메틸아미노)피페리딘 -1—일) -5- (트리플루오로 메틸 )벤즈아미도)페닐 )-/ 메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드의 제조 상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Ή NMR (300 MHz, DMSO— ;) δ 10.3 (s, 1H), 8.22 (q, 1H, = 4.5 Hz), 8.22 (d, 1H, /= 8.4 Hz), 7.74 (s, 1H) 7.59 (s, 1H), 7.50—7.47 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, 11.7 Hz), 7.23 (dd, 1H, /= 8.4， 1.2 Hz ), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.84 (d, 3H, J 4.5 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H) . 실시예 104.
6一 (4-플루오로—5— (3—(4-하이드록시피페리딘 -1-일 )-5— (트리플루오로메틸 )벤즈아 미도) 2-메틸페닐 메틸— 1/ 인다졸ᅳ 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000074_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Ή NMR (300 MHz , DMSO- ) δ 13.6 (s, 1H), 10.3 (s, 1H) , 8.35 (q, 1H, J 4.8 Hz), 8.23 (d, 1H, /= 8.1 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52—7.49 (ηι, 3H), 7.33 (d, 1H, J= 11.7 Hz), 7.23 (del, 1H, J 8.4, 1.5 Hz), 4.64 (m, 1H), 2.85 (d, 3H, = 4.8 Hz), 2.63-2.58 Cm, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.26-2.23 (i , 2H), 2.19 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H). 실시예 105.
6-(4-플루오로— 2-메틸 -5— (3ᅳ( ( 1ᅳ메틸피페리딘 -4-일 )아미노 )—5- (트리플루오로메 틸 )벤즈아미도)페닐 )-그메틸— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000074_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, CD30으 ) δ 0.93 (m, 2Η), 1.56 (m, 2Η), 2.09 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.91 Cm, 2H), 2.98 (s, 3H), 7.03 (s, 1H)， 7.15 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.24 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J 8.4 Hz, 1H) 실시예 106.
6ᅳ (4ᅳ플루오로 -2—메틸 -5-(3ᅳ피페리딘 -4—일옥시 )—5ᅳ (트리플루오로메틸 )벤즈아미 도)페닐) 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000075_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Ή NMR (300 MHz , DMS0— ) δ 10.3 (s, 1H), 8.34 (q, 1H, /= 4.8 Hz), 8.23 (cl, 1H, J 8.7 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 8.4， 1.2 Hz), 4.66 (m, 1H), 3.00—2.93 (dt , 2H, J= 12.6, 4.2 Hz), 2.85 (cl, 3H, J= 4.8 Hz), 2.66 (ddd, 2H, J = 12.6, 9.9, 2.7 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.53—1.47 (in. 2H). 실시예 107.
6- (4-플루오로 -2—메틸 -5- (3- (1-메틸피페리딘 -4-일 )옥시 )-5— (트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도)페닐) 메틸 - 1 ■인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000075_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
ΊΗ NMR (300 MHz, DMSO-^) δ 13.6 (s, 1H)， 10.3 (s, 1H), 8.35 (q, 1H, J 4.8 Hz), 8.23 (cl, 1H, J 8.1 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J 11.7 Hz), 7.23 (dd, 1H, /= 8.4, 1.5 Hz), 4.64 (m, 1H), 2.85 (d, 3H, J= 4.8 Hz)' 2.63-2.58 (m, 2H)' 2.26 (s, 3H), 2.26-2.23 (in, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.73—1.66 (111， 2H). 실시예 108.
6-(4-플루오로 -2—메틸 -5-(3-( ( 1-메틸피페리딘— 4-일 )메톡시 )-5— (트리플루오로메 틸)벤즈아미도)페닐시메틸-] J"인다졸—3-카복스아미드
트리플루오로아세트산염의 제조
Figure imgf000075_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
lW NMR (300 MHz, DMS으 ;) δ 13.6 (s, 1Η), 10.4 (s, 1H), 9.32 (bs, 110， 8.41 (q, 1H, J= 4.5 Hz), 8.23 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J= 11.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 4.06 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.50 (d, 211, / = 12.3 Hz), 3.04 (q, 2H, /= 11.4 Hz), 2.84 (d, 3H, J 4.8 Hz), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.78 (d, 3H, J= 4.5 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 3H), 1.56 (qd, 2H, J 12.3, 0.9 Hz). 실시예 109.
6-(4-플루오로 -2—메틸— 5-(3— (피페리딘— 4-일메톡시) -5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐 메틸— 1^인다졸 -3-카복스아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure imgf000076_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H NMR (300 MHz, DMSO-rf;) δ 13.7 (s, 1Η), 10.4 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, /= 11.1 Hz), 8.40 (q, 1H, J 4.8 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J 11.4 Hz), 7.23 (d, 1H. / = 8.4 Hz), 4.06 (d, 2H. J = 6.3 Hz), 3.35 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.95 (q, 2H, J = 11.4 Hz), 2.84 (d, 3H, J= 4.5 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.97-1.93 (in, 2H), 1.51 (q, 2H, J 11.7 Hz), 1.23 (t, 2H, J 5.7 Hz) 실시예 110.
6-(4-플루오로 -5-(3-(4-이소프로필피페리딘— 1—일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아 미도)—2-메틸페닐 )-/ 메틸—I 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000076_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, DMS으 οί δ 13.64 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.39 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 11—1)， 7.31 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 4H), 2.83 (d, J 4.6 Hz, 3H); 2.68 (dd, J 13.0, 6.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H). 실시예 111.
6-(4-플루오로 -2-메틸— 5-(3-(4—메틸 -1，4—디아제판ᅳ 1-일 )—5ᅳ (트리폴루오로메틸) 벤즈아미도)페닐 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000077_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
'Η NMR (300 MHz, DMSO— ) δ 13.65 (s, 1Η), 10.28 Cs, 1H), 8.39 (d, J 4.8 Hz, 1H), 8.21 (cl, J 8.3 Hz, 1H), 7.47 (del, J= 12.3, 4.2 Hz, 4H), 7.31 (d, J 11.6 Hz, 1HJ, 7.22 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (s, 2H) . 실시예 112.
6-(5-(3— (4- -부틸)—피페라진 -1-일) -5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플 루오로—2-메틸페닐)— ^메틸— 다졸— 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000077_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H 刚 R (300 MHz, DMSO-^i) δ 13.63 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.39 (d, / = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J 10.4 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (d, J 11.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.83 (d, /= 4.7 Hz, 3H), 2.65 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). 실시예 113.
6-(5-(3-(3- (디에틸아미노)피롤리딘 -1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)ᅳ 4 -플루오로 -2ᅳ메틸페닐 )-/^메틸— 1 ^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000077_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
lW刚 R (300 MHz, DMSO-fl!i) δ 13.62 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.39 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H)' 7.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.4， 1.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.83 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.78 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.72 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.30-1.13 (m, 3H), 0.94 (cl, J = 6.5 Hz, 311). 실시예 114.
6-(4-플루오로— 2-메틸 -5-(3— (4—메틸—피페리딘 -1-일)— 5— (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐 )-7 메틸 인다졸ᅳ 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000078_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
'H NMR (300 MHz , DMS0一 δ 13.62 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) , 8.39 (d, /= 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, /= 11.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J 8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.53 (del, J 二 28.6, 8.1 Hz, 2H), 3.12 (s, Hi), 2.83 (d, J 4.7 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.26 (s, 4H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.88 (d, J 16.0 Hz, 2H), 0.98 (t, J 6.8 Hz, 6H). 실시예 115.
6ᅳ(5ᅳ(3— (3,5—디메틸피페라진— 1-일 )ᅳ5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루 오로ᅳ 2—메틸페닐 메틸— 1/ 인다졸ᅳ 3—카복스아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure imgf000078_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Ή隱 (300 MHz, DMSO-flf;) δ 13.65 (s, 1H)， 10.34 (s, 1H), 9.15 (s, Hi) , 8.53 (d, J 10.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, /= 18.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, J= 15.2, 12.0 Hz, 3H), 7.32 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 실시예 116.
6ᅳ (4-플루오로 -2—메틸 -5-(3- (트리플루오로메틸 )ᅳ5-(3 , 4 , 5-트라이메틸피페라진- 1ᅳ일)벤즈아미도)페닐 )-그메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드
트리플루오로아세트산염의 제조
Figure imgf000079_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NM (300 MHz, DMSO-d) δ 13.62 (s, 1Η), 10.31 (s, IH), 9.28 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, IH) , 4.17 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 2.92-2.85 (i , 4H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.37 (t, J = 9.5 Hz, 5H) . 실시예 117.
6-(4-플루오로 -2-메틸ᅳ 5— (3— ( (4-메틸피페라진 -1—일 )-5-트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐)ᅳ^메틸 - ] 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000079_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H NMR (300 MHz , DMSO-r^) δ 10.42 (s, 111)， 8.37 (t, J 4.8 Hz, IH), 8.20 (del, J = 9.7, 3.8 Hz, 3H) , 7.85 (s, IH), 7.51 (d, / = 6.0 Hz, 2H), 7.31 (d, / = 11.6 Hz, IH), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, IH), 3.62 (s, 2H), 2.83 (t, J= 4.5 Hz, 3H), 2.36 (d, J 22.8 Hz, 6H), 2.26 (s, 4H), 2.14 (s, 3H). 실시예 118.
6-(5-(3-(((2-디메틸아미노)에틸 (메틸)아미노)메틸) -5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도 )—4-플루오로— 2-메틸페닐 )— 메틸ᅳ 1^인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000079_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H NMR (300 MHz, D SO-^i) δ 8.38 (d, J= 5.0 Hz, IH), 8.20 (dd, J= 7.7， 4.7 Hz, 3H), 7.88 (s, IH), 7.51 (t, J= 3.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 11.5 Hz, IH), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, IH), 3.66 (s, 2H), 2.83 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.38 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (d, J = 1.2 Hz, 6H) . 실시예 119.
6-(5—(3— ((2-아미노에틸)아미노 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)ᅳ 4-플루오로 -2-메틸페닐)—그메틸ᅳ 1 ^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000080_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H NMR (300 MHz , DMSO— ) δ 10.18 (s, 1H), 8.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.29 (cl, 11.6 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.37 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.12 (del, J 11.8, 6.0 Hz, 2H), 2.84 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.75 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H). 실시예 120.
6— (5-(3— ((2-아미노— 2-메틸프로필)아미노 )-5- (트리플루오로메릴)벤즈아미도)一 4 -플루오로 -2-메틸페닐) 메틸ᅳ 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000080_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H NMR (300 MHz, DMSOoi δ 10.16 (s, 1H)ᅳ 8.35 (s, 1H), 8.21 (cl, J 8.3 Hz, 1H), 7.52-7.43 (in, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.21 (cl, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.98 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.26 (sᅳ 4H)， 1.08 (s, 6H). 실시예 121.
6一 (5— (3— ( (2ᅳ디메틸아미노 -2—메틸프로필)아미노)— 5- (트리플루오로메틸 )벤즈아 미도) -4—플루오로 -2—메틸페닐 )— 메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure imgf000080_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, DMS0-¾) δ 10.21 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.51 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 11.6 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J 8.4 Hz, IH), 6.43 (s, 1H), 2.86 (d, J 4.7 Hz, 5H), 2.79 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.37 (s, 6H). 실시예 122.
6-(4-플루오로 -5-(3—((2—하이드록시부틸)아미노 )-5— (트리플루오로메틸)벤즈아 미도) -2-메틸페닐 메틸 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000081_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
匿 (300 MHz, CD30D一 ) δ 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 3H) , 1.48(m 2H), 2.28 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.21 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.26(dd, /= 1.2 Hz, /= 8.4 Hz, 1H), 7.40(m? 2H), 7.51(s, 1H), 7.57(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.27(cl, J 8.4 Hz, IH) 실시예 123.
6一 (4-플루오로— 5-(3— ( (3-하이드록시프로필)아미노 )-5— (트리플루오로메틸 )벤즈 아미도 )-2-메틸페닐 )-y 메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000081_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, CD30D-i4) δ 1.89(m, 2Η), 2.28(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.70(m, 2H), 7.03(s, IH), 7.17(d, J= 11.4 Hz, IH), 7.26(cld, J= 1.3 Hz, J 8.4 Hz, IH), 7.38(d, /= 9.8 Hz, 2H), 7.51(s, IH), 7.58(d, /= 7.9 Hz, IH), 8.27(d, J = 8.4 Hz, IH) 실시예 124.
6-(4ᅳ플루오로 -5-(3-((2-하이드록시에틸)아미노 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈아 미도) -2—메틸페닐)— 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000081_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ή NMR (300 MHz , DMSO^) δ 13.58 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23-8.20 (d, ./= 8.4 Hz, 1H), 7.50—7.47 (m, 2H), 7.39-7.38 (d, J 3.5 Hz, 2H), 7.31-7.27 (d, J 11.6 Hz, 1H), 7.23—7.20 (dd, /= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.37-6.35 (m, 1H), 4.76-4.72 (t, = 5.4 Hz, 1H), 3.61-3.55 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.64-2.63 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H). 실시예 125.
6-(4-플루오로 -5-(3— ( (2-하이드록시프로필)아미노 )— 5ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)— 2—메틸페닐)—Λ^메틸— 1/ 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000082_0001
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
MS ιιι/ζ [M+H] 544 실시예 126.
6-(4-플루오로— 5— (3-( (2—하이드록시— 2—메틸프로필)아미노 )-5- (트리플루오로메 틸 )벤즈아미도)—2-메틸페닐 )- ^메틸 -1/ 인다졸 -3ᅳ카복스아미드의 제조
Figure imgf000082_0002
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
l[\ NMR (500 MHz, DMSO-d δ 10.15 (s, LH), 8.35 (d, /= 4.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H)， 7.16 (s, 1H), 6.18 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.04 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.16 (s, 5H). 실시예 127.
6-(4ᅳ플루오로— 2-메틸 -5-(3— (메틸 ) ( ( 1ᅳ메틸 -1^피라졸 -4—일)메틸)아미노 )-5一( 트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐) 메틸— 1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000082_0003
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz , DMSCH ) δ 13.6 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.40 (q, 1H, /= 4.8 Hz), 8.23 (d, 1H, J 8.1 Hz), 7.57 Cs, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.48 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.24 (cld, 1H, = 8.1, 1.2 Hz), 7.17 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.84 (d, 3H, J 4.8 Hz), 2.26 (s, 3H). 실시예 128.
6-(5— (3-(2-디메틸아미노)에특시)ᅳ 5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루오 로— 2-메틸페닐)— 메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000083_0001
단계 1:
6— (5ᅳ (3-(2-디메틸아미노)에톡시 )-5ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루오 로 _2ᅳ메틸페닐 메틸— 1— (테트라하이드로— 2/ 피란— 2-일 )—1 인다졸 -3-카복스 아미드의 제조
상기 실시예 43의 단계 1의 방법으로 얻은
6-(4-플루오로 -5-(3-플루오로— 5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)—2-메틸페닐 ᅳ메틸—1- (테트라하이드로— 2^피란— 2—일) -I 인다졸—3-카복스아미드 (998 mg)를 THF (10 mL)에 용해시킨 다음 10% NaH (100 mg)와 4— (디메틸아미노)에틸알콜을 넣고 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기 (125 °C)에서 반응하였다.
반웅이 종결하면 염화나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다.
용매를 감압 증류로 제거하여 목적화합물인
ᅳ (5— (3-(2-디메틸아미노)에톡시 )—5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4—플루오로 -2-메틸페닐 ) - 메틸 -1ᅳ (테트라하이드로— 2 ^피란 -2ᅳ일 )—1^인다졸 -3ᅳ카복스아 미드를 얻었다. MS m/z [M+H] 642 단계 2:
6-(5— (3—(2—디메틸아미노)에톡시 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루오 로ᅳ 2—메틸페닐) 메틸— I 인다졸— 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000084_0001
상기 실시예 43의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여,
6— (5— (3-(2-디메틸아미노)에록시 )-5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)—4-플루오 로ᅳ 2-메틸페닐) -Λ^메틸 인다졸 -3—카복스아미드를 얻었다. MS m/z [M+H]
558 실시예 129.
6-(4—플루오로 -2-메틸 -5— (3— 메틸피를린— 2-일 )에톡시 )-5— (트리플루오로메 틸)벤즈아미도)페닐) 메틸— 1/ 인다졸—3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000084_0002
상기 실시예 128과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz , DMSO— of;) δ 13.59 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.35-8.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24-8.21 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H) 7.82 (s, 1H), 7.51-7.48 (t, J 3.9 Hz, 2H) , 7.33—7.30 (d, J= 11.5 Hz, 1H) 7.23-7.19 (del, J= 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 3.63—3.57 (ni, 1H) 3.26-2.10 (m, 1H), 2.89—2.88 (d, /= 4.7 Hz, 3H), 2.84-2.83 (d, J= 4.6 Hz 3H), 2.27 (s, 3H), 2.05—1.88 (m, 3H), 1.81-1.71 (m, 1H). 실시예 130.
6— (5— (3— (2- (디메틸아미노) -2-메틸프로폭시 )-5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루오로 -2—메틸페닐시메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드
트리플루오로아세트산염의 제조
Figure imgf000084_0003
상기 실시예 128과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ή NMR (300 MHz, DMSO— δ 13.65 (s, 1H), 10.46 (s, IH) , 9.58 (s, 1H), 8.39 (cl, J= 4.7 Hz, IH), 8.22 (d, /= 8.4 Hz, 1H) , 8.01 (s, 111)， 7.88 (s, H ), 7.59 (s, IH), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.33 (d, J 11.4 Hz, IH), 7.21 (cl, J = 8.4 Hz, IH), 4.34 (s, 2H), 2.83 (cl, J 4.5 Hz,'3H), 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (s, 6H). 실시예 131.
6—(5— (3—(2—아미노— 2—메틸프로폭시 )-5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도)—4-플루 오로 -2-메틸페닐 메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000085_0001
상기 실시예 128과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ]H NMR (300 MHz, DMSO—o! δ 13.65 (s, IH), 10.46 (s, IH), 8.39 (t, J = 4.7 Hz, IH), 8.22 (cl, /= 8.3 Hz, IH), 8.12 (s, 2H) , 8.00 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.52 (t, J= 14.1 Hz, 3H), 7.33 (cl, J = 11.6 Hz, IH), 7.22 (del, J 8.4， 1.3 Hz, IH), 4.15 (s, 2H), 2.83 (cl, J= 4.7 Hz, 3H) , 2.27 (s, 3H), 1.36 (s, 6H). 실시예 132.
6-(5-(3-(( 1- (디메틸아미노)프로판 -2-일 )옥시 )-5— (트리플루오로메틸)벤즈아口 도)— 4-플루오로 -2-메틸페닐 )- 메틸 인다졸 -3-카복스아미드
트리플루오로아세트산염의 제조
Figure imgf000085_0002
상기 실시예 128과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. MS m/z [M+H] 669 실시예 133.
6一(5-(3— (피를리딘 -1-일에록시) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4—플루오로— 2-메틸페닐 메틸 -I 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000085_0003
상기 실시예 128과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
H NMR (300 MHz, DMS0—애 δ 13.6 (bs, IH), 10.4 (s, IH)， 8.41 (q, IH, J= 4.2 Hz), 8.23 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.75 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J 11.7 Hz), 7.24 (dd, 1H, J 8.4, 1.2 Hz), 4.26 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 2.86-2.82 (m, 3H), 2.84 (cl, 3H, /= 4.8 Hz), 2.55—2.49 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.71—1.66 (m, 3H) 실시예 134.
6_(4-플루오로— 5-(3-(4-플루오로 -3-메틸페닐)우레이도)—2-메틸페닐 )— 메틸 -인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000086_0001
트리포스젠 (19 mg, 65 ol)을 녹인 THF (2 inL) 용액에 ,
6一 (5—아미노 -4_플루오로— 2-메틸페닐 )— / 메틸— 1- (테트라하이드로 피란 -2-일 ) 인다졸 -3-카르보아미드 (50 mg, 131 ol)을 녹인 THF (3 mL) 용액을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후 상기 흔합액에 TEA (36 id, 261 mmol), 3-플루오로— 4—메틸아닐린 (18 mg, 144 ol)을 녹인 THF (5 mL) 용액을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트와 물로 분별하고 유기층을 소금물으로 2회 씻어주었다. 유기층의 물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔사를 메틸렌클로라이드 (5 mL)로 녹인 후 TFA (1 mL)를 적가하였다. 15시간 동안 교반한 후, NaHC03용액으로 염기화한 후 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 컬럼 크로마토그래피 (silicagel, DCM: Me0H=10:l)를 통해 정제하였다. ¾ NMR (300 MHz, DMS0— δ 13.75 (s, 1H), 13.29 (s, 1H), 13.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 12.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 12.81 (cl, J= 8.5 Hz, 1H), 12.20 (s, 1H), 12.14-12.06 (m, 1H) , 11.95 (t, J= 9.7 Hz, 3H), 11.77 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 6.93 (s, 6H). 실시예 135.
( )-6-(4-플루오로 -5-(3— (3— ( 1- (하이드록시이미노)에틸 )페닐 )우레이도) -2-메틸 페닐) 메틸 -I 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000086_0002
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ή NMR (300 MHz , DMSO-rf;) δ 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43—7.41 (m, 1H), 7.28一 7.20 (m, 3H), 7.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.99 (s: 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) 실시예 136.
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5— (3-(3- (트리플루오로메틸 )페닐)우레이도)페닐) - 메틸 -l/ 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000087_0001
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. H NMR (300 MHz , DMSO—d;) δ 9.41 (s, 1Η), 8.67 (s, 1H) , 8.38 (cl, J 4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J 8.4 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 210, 7.51 (d, J 5.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (cl, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (cl, J= 12.4 Hz, 1H), 7.20 (del, / = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 2.83 (d, J 4.7 Hz, 3H) , 2.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 실시예 137.
6-(4—플루오로— 2-메틸—5— (3-(4-메틸 -3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 메틸 - 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000087_0002
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, DMSOfli;) δ 14.03 (s, 1H), 13.35 (s, 1H), 13.11 (s, 1H), 12.94 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 12.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.65 (s, 1H), 12.19 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 12.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 12.01-11.90 (m, 2H), 7.57 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 7.10 (s, 3H), 6.93 (s, 3H). 실시예 138.
6一(5-(3-(4-클로로 -3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -4—플루오로 -2-메틸페 닐시메틸 -i 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000087_0003
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. 1謹 R (300 MHz, DMSO-οί;) δ 18.31 (s, IH), 14.23 (s, IH), 13.42 (s, IH), 13.12 (d, J = 4.9 Hz, IH), 12.94 (d, J 8.4 Hz, IH), 12.83 (d, J = 2.0 Hz, IH), 12.74 (d, / = 8.4 Hz, IH), 12.35 (d, J 8.9 Hz, 2H), 12.21 (s, IH), 11.99 (d, J = 12.3 Hz, IH), 11.93 (del, J= 8.4， 1.3 Hz, IH) , 7.57 (d, /= 4.7 Hz, 3H), 6.94 (s, 3H). 실시예 139.
6-(5— (3— (3,5-비스 (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)— 4-플루오로— 2—메틸페닐) - 메틸— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000088_0001
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. 'Ή NMR (300 MHz , DMSO-^) δ 8.38 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.20 (d, /= 8.4 Hz, IH), 8.08 (s, 2H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.47 (s, IH), 7.26 (d, /= 12.2 Hz, IH), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, IH), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H). 실시예 140.
6-(5— (3—(3,4—디메틸페닐)우레이도) -4-플루오로 -2ᅳ메틸페닐) 메틸 -1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000088_0002
상기 실시예■ 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. NM (300 MHz, DMSO-^) δ 13.57 (s, IH), 8.87 (s, IH), 8.50 (s, IH), 8.38 (d, J = 4.7 Hz, IH), 8.20 (d, J= 8.3 Hz, IH), 8.10 (d, J 8.5 Hz, IH), 7.46 (s, IH), 7.27-7.17 (m, 3H), 7.15—7.09 (m, IH), 7.01 (d, J= 8.2 Hz, IH), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 실시예 141.
6-(4-플루오로 -5ᅳ(3-(3ᅳ플루오로 -5- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2—메틸 페닐시메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000089_0001
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ή隱 (300 MHz, DMS0- ) δ 13.57 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (d, /= 5.6 Hz, 11-1)， 8.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, 7= 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d. J 10.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29—7.16 (m, 3H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H). 실시예 142.
6-(4-플루오로 -5— (3-(3-플루오로— 4-메틸페닐)우레이도) -2-메틸페닐 )-y^메틸 -1^ -인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000089_0002
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ή NMR (300 MHz , DMSO— ;) δ 13.91. (s, 1H), 13.34 (s, 1H), 13.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 12.94 (d, J 8.3 Hz. 1H), 12.79 (d, J 8.5 Hz, 1H), 12.20 (s, 1H), 12.15 (d, J 12.3 Hz, 1H), 12.02-11.83 (m, 3H), 11.72 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J 4.7 Hz, 3H), 6.93 (s, 3H), 6.89 (s, 3H). 실시예 143.
6一 (5-(3— (3—클로로 -4-플루오로페닐)우레이도) -4-플루오로 -2—메틸페닐 메틸- 1/ 인다졸— 3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000089_0003
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMS으 ) δ 9.79 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.40 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H) , 7.23-7.17 (m, 1H)， 2.84 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H) 실시예 144. 6— (5— (3-(3-( /· -부틸)페닐)우레이도) -4—플루오로 -2-메틸페닐) -그메틸— 1 ^인 다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000090_0001
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz , δ 13.60 (s, 1Η), 9.03 (s, IH), 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, /= 4.8 Hz, 1H)ᅳ 8.22 (dm, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26—7.16 (m, 4H), 7.02—6.99 (m, 1H), 2.84 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (s, 9H) 실시예 145.
6_(5-(3-(4— e —부틸)페닐)우레이도) -4-플루오로— 2-메틸페닐) -yV-메틸 인 다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000090_0002
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, DMSO-^) δ 13.60 (s, 1Η), 9.00 (s, 1H), 8.53 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.41 (qᅳ J 4.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.24 (d, / = 12.3 Hz, 1H) , 7.21 ((Id, J= 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.24 (s, 9H) 실시예 146.
6-(5-(3-(4-클로로페닐 )우레이도) -4—폴루오로— 2-메틸페닐 메틸 인다졸 -3 —카복스아미드의 제조
Figure imgf000090_0003
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMS으 fiO δ 13.59 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.59 (d, J= 1.5 Hz 1H), 8.39 (q, J= 4.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H) 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.19 (s 3H) 실시예 147.
6-(5-(3-(3,4-디플로오로페닐)우레이도) -4—플루오로 -2-메틸페닐 메틸 다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000091_0001
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ]H NMR (300 MHz , D S0-rf;) δ 13.59 (s, 1H), 9.26 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.44-8.32 (q, J 5.3ᅳ 4.8 Hz, 1H), 8.24-8.17 (cl, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06-7.98 (d, / = 8.5 Hz, 1H), 7.71-7.58 (clclcl, J 13.5, 7.5， 2.6 Hz, 1H), 7.49-7.44 (t , /= 1.1 Hz, 1H), 7.41-7.02 (m, 5H), 2.86-2.80 (dd, J= 4.8, 2.1 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H). 실시예 148.
6_(4-플루오로 -5— (3-(4-플루오로페닐)우레이도) -2-메틸페닐시메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000091_0002
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. TH NMR (300 MHz, DMSO— ί;) δ 13.59 (s, 1Η), 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.42-8.34 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.23-8.16 (dd, /= 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.09-8.01 (d, /= 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.26—7.16 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 2.86-2.79 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H). 실시예 149.
6-(4—플루오로 -5-(3-(4-플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐 )ᅳ^메틸— 1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000091_0003
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMSO— c¾) δ 13.53 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d' J = 8.4 Hz, 1H), 8.05-7.93 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.43 (dd, J 16.8, 6.8 Hz, 2H), 7.28-7.14 (m, 2H), 2.84 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H). 실시예 150.
6-(5-(3-(3-시아노페닐)우레이도) -4ᅳ플루오로 -2-메틸페닐 )—^메틸 인다졸 -3 一카복스아미드의 제조
Figure imgf000092_0001
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. 画 R (300 MHz , DMS0- ;) δ 9.39 (s, 1H), 8.70 (d, 7= 1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.26 (m, 3H)， 7.21—7.18 (m, 2H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H) 실시예 151.
6-(5-(3— (3-아세틸페닐)우레이도) -4ᅳ플루오로 -2-메틸페닐 )-그메틸 인다졸 -3 -카복스아미드의 제조
Figure imgf000092_0002
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMS으 οί;) δ 8.28 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.64 (dd, J 8.4， 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48—7.39 (m, 2H), 7.22 (d, J 12.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4， 1.5 Hz, lH), 2.83 (cl, J = 4.5 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) 실시예 152.
6一 (4ᅳ플루오로 -2—메틸— 5-(3ᅳ(3- (트리플루오로메특시 )페닐)우레이도)페닐 )— 메 틸— 1 ^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000092_0003
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. i NMR (300 MHz, DMSO-o!;) δ 13.82-13.22 (m, 1H)， 9.40 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) ,
8.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H),
7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H)， 7.19 (del, /= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J二 8.4 Hz, 1H), 2.84 (cl, J= 4.7 Hz, 3H) 2.20 (s, 3H). 실시예 153.
6-(4-플루오로 -5-(3— (4-플루오로 -3-나이트로페닐)우레이도) -2-메틸페닐 )— 메 틸 -I 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000093_0001
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR'OOO MHz, DMSO-i/c) δ 13.56 1Η), 9.50 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H), 8.41 (del, 6.8， 2.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.2 Hz, 111), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m' 1H), 7.51 (dl, J二 10.9, 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 2.84 (cl, J = 4.7 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H). 실시예 154.
6-(4—플루오로ᅳ 2-메틸 -5— (3-(4-메틸 -3-니트로페닐)우레이도)페닐) 메틸— 1/ 인다졸 -3ᅳ카복스아미드의 제조
Figure imgf000093_0002
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMSO-^) δ 13.77-13.40 (m, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J二 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.50 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.84 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 실시예 155.
6-(4ᅳ플루오로 -5— (3— (3ᅳ이소프로필페닐)우레이도 )ᅳ2-메틸페닐 )-y 메틸— l 인다 졸— 3ᅳ카복스아미드의 제조
Figure imgf000093_0003
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H NMR (300 MHz, DMSC ) δ 9.23 (s, 1Η) , 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, /= 4.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (s, lH), 7.28-7.12 (m, 4H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.82 (t, J 6.6 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.17 (d, / = 6.9 Hz, 6H). 실시예 156.
6_(5-(3- (벤조 [cl] [1,3]디옥솔 -5-일 )우레이도) -4—플루오로ᅩ 2-메틸페닐)— ^메틸- 1/ 인다졸—3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000094_0001
상기 실시예 134와 등일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. \ NMR (300 MHz, DMSO—οί;) δ 13.58 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (cl, /= 4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H), 6.82 (d, 7= 8.4 Hz, 1H) , 6.71 (dd, /= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 2.83 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H) 실시예 157. . 6-(5-(3-(3-(2-시아노프로판— 2-일)페닐)우레이도) -4-플루오로— 2-메틸페닐 메틸 -1/ 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000094_0002
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ^1刚 R (300 MHz , DMS0—i¾) δ 13.6 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 Cq, 1H, J = 4.2 Hz), 8.22 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.08 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.35 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H, /= 6.9, 0.9 Hz), 2.84 (d, 3H, / = 3.9 Hz), 2.19 (s, 3H) , 1.65 (s, 6H). 실시예 158.
6-(5— (3-(3— (2-시아노프로판 -2-일)— 4ᅳ플루오로페닐)우레이도) -4-플루오로 -2-메 틸페닐) 메틸— 1/^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000095_0001
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ]H NMR (300 MHz, DMS0— οί;) δ 9.63 (s, 1Η), 8.79 (b, 1H) , 8.37 (q, 1H, J 4.5 Hz), 8.21 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.03 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.62 (cld, 1H, J 7.2, 2.7 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.24 (cl, 2H, J 11.4 Hz), 7.20 (d, 1H, /= 8.1 Hz), 2.84 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.19 (s, 3H), 1.71 (s, 6H). 실시예 159.
6-(5ᅳ (3— (3— ((디메틸아미노)메틸 )-4ᅳ플루오로페닐 )우레이도) -4ᅳ플루오로 -2-메 틸페닐 )— 메틸— 1/ 인다졸—3ᅩ카복스아미드의 제조
Figure imgf000095_0002
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. 'Η NMR (300 MHz, DMSO^) δ 13.6 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H)， 8.86 (s, 1H), 8.39 (q, 1H, / = 4.8 Hz), 8.25 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.89 (dd, 1H, J= 6.3, 2.4 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 3H), 4.34 (s, 2H) , 2.87 (d, 3H, /= 4.8 Hz), 2.79 (s, 6H), 2.22 (s, 3H). 실시예 160.
6-(4ᅳ플루오로 -5— (3-(4-플루오로— 3- (트리플루오로메록시)페닐)우레이도)ᅳ 2-메 틸페닐) 메틸 - 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000095_0003
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ]H NMR (300 MHz, DMSO ) δ 13.57 (s, 1Η), 9.33 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 14.1, 8.2 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 2.83 (d, J= 4.7 Hz, 3H)， 2.19 (s, 3H). 실시예 161.
6-(4-플루오로 -5— (3-(3ᅳ ((트리플루오로메틸 )싸이오)페닐)우레이도)페닐 )ᅳ^메 틸 -1 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000096_0001
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMSO ) δ 13.58 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (d, /= 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, /= 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 3H), 7.31 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H). 실시예 162.
6一 (4-플루오로— 5-(3-(3-플루오로페닐)우레이도)— 2—메틸페닐) 메틸— I/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조 '
Figure imgf000096_0002
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ]H NMR (300 MHz, DMSO-^,) δ 13.59 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (d, ./= 4.7 Hz, 1H), 8.20 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J 6.0 Hz, 2H), 7.26 (clt , J 23.1, 8.9 Hz, 3H), 7.08 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.79 (t, = 8.4 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H) . 실시예 163.
6— ( 5- (3- (3— (디플루오로메톡시 )페닐)우레이도)— 4-플루오로ᅳ 2-메틸페닐) 메틸 — l/ 인다졸—3ᅳ카복스아미드의 제조
Figure imgf000096_0003
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾赚 (300 MHz, DMS0- ) δ 13.57 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz,12H), 8.05 (d, /= 8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 8.2 Hz, 1H)， 7.27-7.17 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.77 (dd, J= 8.0， 2.1 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H). 실시예 164.
6-(5— (3-(2-클로로 -3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -4-플루오로— 2-메틸페 닐)— 메틸— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000097_0001
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ή NMR (300 MHz , DMS으^) δ 9.50 (s, 1H), 9.05 (s, 1H) , 8.41 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 8.20 (cl, J 8.4 Hz, 1H)' 8.09 (d, J 8.5 Hz, 1H) ' 7.49 (d, J 9.9 Hz, 3H), 7.27 (d, / = 12.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H). 실시예 165.
6-(5-(3— (2-클로로 -5— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -4-플루오로 -2-메틸페 닐) 메틸 -1 ^인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000097_0002
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz , DMSO-^) δ 13.24 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.24 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, 7= 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.75 (cl, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 2.49 (d, J 4.7 Hz, 3H), 1.86 (s, 3H). 실시예 166.
6-(4ᅳ플루오로 -2—메틸— 5— (3-(3-(4—메틸피페라진— 1-일 )ᅳ5- (트리플루오로메틸)페 닐)우레이도)페닐) 메틸 -1/ 인다졸— 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000097_0003
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. 'Η NMR (300 MHz, DMS0- ) δ 9.27 (s, 1H)ᅳ 8.61 (s, 1H), 8.38 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (dd, J= 21.9, 9.6 Hz, 4H), 6.82 (s, 1H), 3.17 (s, 4H)， 2.83 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.43 (s, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) . 실시에 167.
6一 (4-플루오로— 2—메틸ᅳ 5- (3— (2—몰포리노ᅳ 5— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) 페닐) 메틸— 1/^인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000098_0001
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. NMR (300 MHz , DMSO- ) δ 13.58 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43-8.32 (m, 2H), 8.23-8.16 (d, J= 8.4 Hz, 111)， 8.04 (s, 1H), 7.47 (s, 1H) 7.33 (s, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 3.86 (s, 4H), 2.86 (s, 4H), 2.85—2.79 (d J = 4.6 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H). 실시예 168.
6— (4-플루오로 -2-메틸 -5-(3-(4— (2- (피를리딘— 1-일)에톡시)ᅳ 3- (트리플루오로메 틸)페닐)우레이도)페닐 메틸 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000098_0002
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. lH NMR (300 MHz, DMSO-^) δ 18.32 (s, 1H), 13.89 (s, 1H), 13.30 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 13.12 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 12.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.77 (cl, J = 8.4 Hz, 1H), 12.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 12.23 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 12.20 (t, /= 1.2 Hz, 1H)' 12.00—11.90 (m, 3H)， 8.88 (t, J 5.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 7.52 (t, J 5.9 Hz, 2H), 6.93 (s, 3H) , 6.40 (p, /= 3.1 Hz, 4H). 실시예 169.
6-(4ᅳ플루오로 -2-메틸 -5-(3ᅳ (3-(4-메틸피페라진 -1ᅳ일 )페닐)우레이도)페닐 )— 메틸ᅳ 1 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000098_0003
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾匪 R (300 MHz, DMS0- ) δ 13.59 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.3 Hz, 1H)， 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28-7.01 (m, 4H), 6.72 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J 8.2 Hz, Hi), 3.07 (s, 4H), 2.83 (d, J 4.7 Hz, 3H), 2.43 (s, 4H) , 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). 실시예 170.
6-(4—플루오로 -2—메틸 -5— (3— (4ᅳ(4—메틸피페라진—1-일 )—3— (트리플루오로메틸)페 닐)우레이도)페닐) - ^메틸—1 인다졸 -3-카복스아미드
트리플루오로아세트산염의 제조
Figure imgf000099_0001
상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz , DMS0— ) δ 13.59 (s, III), 9.67 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.39 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, /= 2.3 Hz, 1H), 7.59 (del, J = 8.7， 1.9 Hz, 1H), 7.50 (cl, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J 12.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 3.45—3.55 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.83 (cl, J = 4.7 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H). 실시예 171.
6一 (4-플루오로— 5-(3— (4-플루오로 -3—메틸페닐)싸이오
메틸 -1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000099_0002
6_(5-아미노— 4-플루오로 -2-메틸페닐 )— 메틸 테트라하이드로 -2/ 피란 -2-일 ) -I 인다졸 3-카르복사아마이드 (100 mg, 0.26國 ol)를 DMF에 녹인 후， 0 °C에서 4-플루오로 -3—메틸페닐 아이소싸이오시아네이트 (52.4 mg, 0.31隱 ol)을 적가하였다. 12시간 교반한 후 반웅이 종결되면 염화나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 모아진 유기층을 무수
황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압증류로 제거한 후 획득한 잔사를 메틸렌클로라이드에 녹인 후 트리플루오로아세테이트를 적가하였다. 실은에서 12시간 교반한 후 반웅이 종결하면 소디움
바이카보네이트 용액을 사용하여 중화한 후 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 추출하여 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다.
용매를 감압중류로 제거한 후 획득한 잔사를 관크로마토그래피 (실리카겔， EtOAc/n— hexane=l:2)를 통해 정제하여 목적화합물인
6-(4—플루오로 -5-(3-(4—플루오로 -3-메틸페닐 )싸이오우레이도)—2-메틸페닐 메틸 인다졸—3-카복스아미드 (55 nig, 45%)를 얻었다. 'H NMR (300 MHz, CD30D- ) δ 2.25 (s, 6Η), 2.98 (s, 3H), 7.04 (t, /= 10 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, /= 1.3 Hz, J = 8.4 Hz, 2H) 7.24 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 8.25 (d, J 8.4 Hz, 1H) ' 실시예 172.
6-(5-(3— (4-클로로 -3- (트리플루오로메틸)페닐 )싸이오우레이도) -4—플루오로 2ᅳ메 틸페닐 메틸— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000100_0001
상기 실시예 1기과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ή NMR (300 MHz , C 0D— ) δ 2.25 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 7.11 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, = 1.3 Hz, /= 8.5 Hz, 2H), 7.52 (ιη, 3H), 7.74 (dd, J 2.3 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, ./ = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H) 실시예 173.
6一 (4-플루오로 -5-(3-(4—플루오로— 3— (트리플루오로메틸)페닐 )ᅩ3ᅳ메틸우레이도) 2-메틸페닐) 메틸 -1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조 '
Figure imgf000100_0002
단계 1. 4—플루오로 3-디메틸아닐린
4-플루오로 -3-메틸아닐린 (2.79 ol), K2C0:> (4.185 mmol) 및 아세톤 (4.0 niL)을 실드튜브에 넣고 60 °C에서 1 시간 교반하였다. 다론 폴라스크에
메틸아이오다이드 (3.0431 ol)을 아세톤 (1.0 mL)에 녹인 후 교반 중인 용액에 적가하고 60°C에서 12시간 교반하였다. 반응이 모두 진행된 후에 반웅액을 필터하고 필터액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔,
에틸아세테이트：핵산 =1:10)로 정제하여 4-플루오로 3-다이메틸아닐린을 168 mg 얻었다. 1\\ NMR (300 MHz , CDC13) δ 7.01 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 6.65-6.80 (m, 2H), 3.00 (brs, 1H), 2.84 (s, 3H) 단계 2.
6-(4ᅳ플루오로 -5ᅳ(3-(4ᅳ플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐 )-3-메틸우레이도) - 2-메틸페닐 )— 메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드의 제조
50 mL 플라스크에
6一 (5ᅳ아미노 -4-플투오로 -2-메틸페닐 )- 메틸 -1— (테트라하이드로 -2^피란 -2-일 ) 인다졸—3-카복스아미드 (0.235 隱 ol)를 넣고 메틸렌클로라이드 (3.0 mL)에 녹인 후 트리포스겐 (0.094麵 ol)를 넣었디-. DIPEA (0.242隱 ol)을 넣은 후 상온에서 5분간 교반하였다. 다른 플라스크에
4-플루오로— N, 3-다이메틸아닐린 (0.282 國 ol)과 DIPEA (0.705 mmoi)을 메틸렌클로라이드 (2.0 mL)에 녹인 후 교반 중인 플라스크에 적가하고 상온에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 모두 진행된 후 반옹액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 , 에틸아세테이트 :핵산 =1:1)로 정제하여
6一 (4-플루오로ᅳ 5-(3-(4—플루오로 _3- (트리플루오로메틸)페닐 )-3-메틸우레이도) - 2一메틸페닐 )- 메틸ᅳ1-(테트라하이드로 피란— 2—일 인다졸— 3—카복스아미 드를 얻었다. 정제과정 없이 얻어진 화합물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 TFA을 넣고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 모두 진행 된 후 무수 탄산나트륨을 넣고 반웅을 중단시킨 후 메틸렌클로라이드와 물을 넣고 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 결과물을 정제하여 목적하는
6一(4-플루오로 -5-(3-(4-플루오로 -3- (트리플로오르메틸)페닐 )-3—메틸우레이도)ᅳ 2-메틸페닐)ᅳ "메틸 -1 ^인다졸 -3-카복스아미드 7.0 mg을 얻었다. ]H NMR (300 MHz , DMSO-^i) δ 13.58 (s, 1H)， 8.38 (q, /= 4.3 Hz, 1H), 8.19 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.60—7.49 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.18 (cl, J 11.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J 8.4, 1.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83 (cl, J 4.7 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H). 실시예 174.
6-(4-플루오로— 5-(3ᅳ(4—플루오로 -3— (트리플루오로메틸)페닐 )— 1—메틸우레이도)ᅳ 2-메틸페닐 메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000101_0001
단계 1.
6-(4-플루오로 -2—메틸 -5- (메틸아미노)페닐 )—^메틸 -1^인다졸—3—카복스아미드 6一(5-아미노 -4-플루오로— 2-메틸페닐)— 메틸— 1- (테트라하이드로 -2^피란— 2—일) -1^인다졸—3-카복스아미드 (0.784 隱 ol), 2C03 (1.176 ramol) 및 아세톤 (4.0 mL)을 실드튜브에 넣고 60 °C에서 1 시간 교반하였다. 다른 플라스크에 메틸아이오다이드 (0.854 miiiol)을 아세톤 (1.0 mL)에 녹인 후 교반 중인 용액에 적가하고 60 °C에서 12시간 교반하였다. 반응이 모두 진행된 후에 반웅액을 필터하고 필터액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트:핵산 = 1： 1.5 )로 정제하여
6ᅳ (4ᅳ플투오로 -2—메틸ᅳ 5-(메틸아미노)페닐 )ᅳ그메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 를 175 mg 얻었다. 단계 2.
6— (4-플루오로— 5ᅳ (3— (4ᅳ플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)—1-메틸우레이도) -
2-메틸페닐 )—/^메틸 - 1//"인다졸—3—카복스아미드의 제조
50 niL 플라스크에 '
6一 (4-플루오로 -2-메틸— 5- (메틸아미노)페닐 )-/^메틸— 1^인다졸—3-카복스아미드
(0.22國 ol)를 넣고 THF (3.0 mL)로 녹인 후
1-플루오로 -4-아이소시아네이토一 2- (트리플루오로메틸)벤젠 (0.454 mmol )을 넣고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응진행 후 용매를 농축하고 컬럼
크로마토그래피 (실리카겔 , 에틸아세테이트:핵산 =1:1)로 정제하여
6-(4—플루오로 -5ᅳ (3-4-플루오로— 3— (트리플루오로메틸)페닐) -1—메틸우레이도 )—2 一메틸페닐 )— ^메틸— 테트라하이드로— 2/ 피란 -2—일 )—1/ 인다졸 -3—카복스아미드 를 얻었다. 얻어진 중간체를 메틸렌클로라이드에 녹이고 TFA을 넣고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 모두 진행된 후 무수 탄산나트륨을 넣고 반웅을 중단시킨 후， 메틸렌클로라이드와 물을 넣고 추출한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 잔사로부터
6— (4-플루오로 -5ᅳ (3-(4ᅳ플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐) -1-메틸우레이도) -
2-메틸페닐) 메틸 인다졸 -3-카복스아미드 6.0 mg를 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d:) δ 13.81 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.60 (q, J 4.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J 6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.06-7.98 (in, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51-7.66 (m, 3H), 7.47 (del, J 8.4， 1.1 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.04 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H). 실시예 175.
6-(4-플루오로 -2ᅳ메틸 -5-(3— (4-메틸피페라진 -1-일 )—5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐)— 피리딘—4-일)— 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000103_0001
단계 1. 에틸
6-브로모ᅩ 1— (테트라하이드로— 2 ^피란 -2—일 )— 1 ^인다졸ᅳ 3—카복실레이트의 제조 250 mL 플라스크에 6—브로모 인다졸 -3-카복실산 (20.74誦 ol)을 넣고 에탄올
(160 mL)을 넣은 후 싸이오닐클로라이드 (103.7 讓 ol)를 적가하고 3시간동안 환류시켰다 . 반웅액을 농축하고 에틸아세테이트와 소디움 바이카보네이트 용액으로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 더 이상의 정제과정 없이 5.5 g의 에틸 6-브로모 -1^인다졸—3—카복실레이트를 얻었다.
250 mL 플라스크에 에틸 6—브로모—1^인다졸 -3-카복실레이트 (20.4画 ol )을 넣고 에틸아세테이트 (80 mL)를 넣은 후 3， 4—다이하이드로 피란 (61.32 薩 ol)과 广를루엔설폰산 (2.044隱 ol)을 넣고 60 °C에서 2시간 교반하였다. 반응이 모두 진행되면 반응액을 에틸아세테이트와 물로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (실리카겔,
에틸아세테이트:핵산 =1:5)로 정제하여 에틸
6-브로모 -1- (테트라하이드로 -2^피란 -2ᅳ일) -1^인다졸 -3-카복실레이트 4.9 g를 얻었다. ¾ NMR (400 MHz, DMS0— ί¾) δ 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.52 (dd, J = 1.6， 8.6 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (1， J= 7.3 Hz, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.73 (in, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.37 (t, /= 7.1 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 354, 356. 단계 2. 에틸 ᅳ
6-(5-아미노— 4—플루오로 -2—메틸페닐 )— 1-(테트라하이드로— 란 -2ᅳ일 )— 1^인 다졸 -3-카복실레이트
상기 제조예 3의 단계 6 및 단계 7과 동일한 방법으로 에틸
6-브로모 -1- (테트라하이드로 -2/ 피란 -2-일 인다졸 -3-카복실레이트를 반응시켜， 에틸
6一 (5—아미노 -4-플루오로 -2-메틸페닐 )-1— (테트라하이드로— 2 ^피란— 2-일 )— 1/ 인 다졸— 3-카복실레이트를 얻었다. MS m/z [M+H] 398
단계 3. 에틸
6-(4-플루오로 -2ᅩ메틸 -5— (3-(4-메틸피페라진 -1—일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐 (테트라하이드로— 2/ 피란 -2-일 )-1/ 인다졸 -3-카복실레이트의 제조
상기 실시예 43의 단계 1과 동일한 방법으로 에틸
6_(5-아미노ᅳ 4-플루오로— 2—메틸페닐 )-1- (테트라하이드로 -2/ 피란 -2ᅳ일 인 다졸 -3—카복실레이트를 반웅시켜， 에틸
6_(4-플루오로 -2-메틸 -5— (3— (4-메틸피페라진 -1-일)— 5— (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐) - 1- (테트라하이드로— 2/ 피란 -2-일) - l/ 인다졸 -3-카복실레이트를 얻었다. MS m/z [M+H] 668 단계 4.
6-(4-플루오로— 2—메틸 -5-(3-(4ᅳ메틸피페라진— 1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐)—1— (테트라하이드로— 피란 -2-일) -1^인다졸 -3-카복실산
100 mL 플라스크에 에틸
6一 (4-플루오로 -2-메틸— 5— (3— (4—메틸피페라진 -1-일) -5— (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐 )-1- (테트라하이드로— 2/ 피란 -2—일 인다졸 -3-카복실레이트
(1.78 隱 ol), 테트라하이드로퓨란 /메탄을 /물 =2/3/1의 흔합용매 (40 mL) 및 리륨하이드록사이드 모노하이드레이트 (5.35 隱 ol)를 넣은 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응진행 후 용매를 농축하고 물과 에틸아세테이트로 추출한 후， 수용액 층의 pH가 4 될 때까지 '1N HC1 용액을 넣어주었다. 다시 수용액 층을 에틸아세테이트로 추출한 후， 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 더 이상의 정제없이
6_(4-플루오로— 2-메틸ᅳ 5-(3-(4-메틸피페라진— 1-일 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐 )-1— (테트라하이드로— 2^피란 -2—일 )-L 인다졸ᅳ 3—카복실산 450 mg을 얻었다. MS m/z [M+H] 640 단계 5.
6-(4-플루오로 -2-메틸ᅳ 5— (3-(4-메틸피페라진— 1-일 )-5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐)—vH피리딘 -4-일) -1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조 50 niL 플라스크에
6-(4-플루오로— 2—메틸 -5— (3— (4-메틸피페라진 -1-일 )-5ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐) 1— (테트라하이드로 -2^피란— 2-일 ) 인다졸 -3-카복실산 (0.0625 mmol ) 및 DMF (1.0 niL)를 넣은 후, 4ᅳ아미노피리딘 (0.125 mniol),
2-( 1/ 7-아자벤조트리아졸— 1-일 )-1,1,3, 3—테트라메틸 유로니움
핵사플루오로포스페이트 메탄암모늄 (0.125 i皿 ol), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA; 0.188画101)을 넣고 상온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 진행 후 에틸아세테이트와 염화나트륨 수용액으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 메탄을：메틸렌클로라이드 =1:9)로 정제하여
6— (4-플루오로 -2ᅩ메틸 -5-(3-(4-메틸피페라진 -1—일 )-5- (트리플루오로메틸 )벤즈 아미도)페닐 )-Λ 피리딘— 4—일 )— 1_ (테트라하이드로 -2^피란 -2-일 인다졸 -3- 카복시아마이드 12 nig을 얻었다.
50 niL 플라스크에
6-(4—플루오로 -2-메틸 -5-(3-(4—메틸피페라진— 1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐 ) -Λ 피리딘—4—일 )-1-(테트라하이드로 피란 -2-일 )-1^인다졸一 3- 카복스아미드 (0.014 ᅵ誦 ol)을 메틸렌클로라이드에 녹이고 TFA (0.5 iiiL)을 넣고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 모두 진행되면 탄산나트륨을 넣어 반웅을 중단시킨 후， 메틸렌클로라이드와 물을 넣고 추출하고, 무수
황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 결과물을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 메탄을：메틸렌클로라이드 =1:9)로 정제하여
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5— (3— (4-메틸피페라진— 1-일 )-5ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐) -Λ 피리딘—4—일) -1^인다졸 -3—카복스아미드 3 mg를 얻었다.
i NMR (300 MHzᅳ DMSO-^) δ 3.97 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.38 (s,lH), 8.65 (s, 2H), 8.45-8.34 (in, 1H), 8.31-8.20 (m, 1H), 8.08—7.95 (m, 2H), 7.95—7.86 (m, 1H), 7.53-7.63 (m, 2H), 7.43 (t, J= 9.7 Hz, 2H), 7.15-7.33 (m, 3H), 2.21 (s, 3H). 실시예 176.
싸이클로프로필 -6— (4—플루오로 -2-메틸 -5-(3-(4—메틸피페라진 -1—일) -5— (트리 플루오로메틸)벤즈아미도)페닐 )-1 인다졸— 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000105_0001
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMSO-o!;) δ 10.35 (s, 1H), 8.43 (d, J= 4.5 Hz, 1H)， 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.10 (bs, 4H) , 3.17 (bs, 4H), 2.88 (s, 4H), 2.27 (s, 3H), 0.72-0.66 (m, 4H) 실시예 177.
6-(4-플루오로 -2-메틸— 5-(3-(4—메틸피페라진 -1-일 )-5— (트리플루오로메틸 )페닐) 벤즈아미도)페닐) 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000106_0001
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. 'Η NMR (300 MHz , DMS0-i¾) δ 10.32 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, IH), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.32 (d, J 11.4 Hz, IH), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.1-4.06 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H) , 3.14 (bs, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) 실시예 178.
6- (4-플루오로— 2-메틸— 5- (3- (4-메틸피페라진 -1-일 )-5— (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐)—N , 디메틸 - 1 / 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000106_0002
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. lH NMR (300 MHz, α)30Ι)- ) δ 8.03 (d, /= 8.4 Hz, 1Η)' 7.76 (s, IH), 7.45—7.53 (m, 2H), 7.38 (s, IH), 7.30 (d, J 11.5 Hz, IH), 7.19 (del, J = 8.3, 1.0 Hz, IH), 3.37-3.45 (m, 3H), 3.03—3.13 (m, 3H), 2.43-2.48 (in, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) 실시예 179.
Λ 2-플루오로 -4-메틸 -5-(3- (피페라진 -1-카보닐) 인다졸 -6—일)페닐) -3-(4- 메틸피페라진 - 1-일 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000106_0003
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. \{ NMR (300 MHz, (¾0Ε)-β ) δ 7.95 (d, J= 8.3 Hz, IH), 7.39 (s, IH), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.08 (s, IH), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, IH), 6.91 (d, J= 12.3 Hz, IH), 6.70 (d, J= 9.6 Hz, IH), 3.25-3.33 (m, 12H), 2.45-2.50 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 실시예 180.
Λ 2-플루오로 -4-메틸 -5- (3- (4—메틸피페라진— 1-카보닐 )-1^인다졸 -6-일)페닐 ) - 3一 (4-메틸피페라진—1-일) -5— (트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000107_0001
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표체화합물을 얻었다. :H NMR (300 MHz, CD::i0D-f/4) δ 7.99 (cl, /= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, /= 8.5, 1.2 Hz, 1H), 3.19—3.41 (m, 8H), 2.41-2.48 (in, 2H), 2.33-2.43 (i , 4H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3HJ, 2.21 (s, 3H) 실시예 181.
6一 (4-플루오로 -2-메틸— 5— (3-(4-메틸피페라진 -1—일 )-5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐 )-Λ 피페리딘—4-일 )—1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000107_0002
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. NMR (300 MHz, DMS으 ) δ 10.33 (s, 1H), 8.20 (d, /= 8.2 Hz, 1H), 8.19 (cl, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (cl, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz,
1H), 3.80-4.00 (m, 2H), 3.10—3.35 (m, 4H), 2.87—3.03 (m, 3H) , 2.40-2.50 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.45—1.60 (ᅵ 11， 2H) 실시예 182.
6-(4—플루오로— 2ᅩ메틸— 5-(3-(4-메틸피페라진 -1—일 )-5— (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐 )-yH 1—메틸피페리딘 -4—일 )—1^인다졸 -3—카복스아미드의 제조 상기 실시예 175와 방법으로 수행하여 싱-기 표제화합물을 얻었다. ]H NMR (300 MHz, DMS으^) δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45—7.55 (m, 2H), 7.37 (s, 3H), 7.28 (d, J= 11.7 Hz, 3H) , 7.14 (del , J= 8.4， 1.0 Hz, 3H), 4.02—4.12 (m,lH), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.13-3.23 (m, 4H), 2.70-2.83 (m, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s,3H), 2.17 (s, 3H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.65—1.77 (m, 2H) 실시예 183.
6一 (4-플루오로— 2-메틸 -5-(3— (4-메틸피페라진 -1-일 )—5- (트리플루오로메틸 )페닐) 벤즈아미도)페닐) -Λ 4-메틸피페리딘— 1—일)— 1 / 인다졸—3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000108_0001
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ή NMR (300 MHz, DMS( ) δ 9.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, /= 11.5 Hz, 1H) , 7.15 (del, J 8.2， 1.1 Hz, 1H), 4.00-4.15 (m, 2H), 3.15—3.23 (m,8H), 2.85-2.95 (in, 4H), 2.40-2.46 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 실시예 184.
^싸이클로핵실— 6-(4—플루오로 -2-메틸— 5— (3— (4—메틸피페라진—1—일 ) -5- (트리플 루오로메틸)벤즈아미도)페닐 )—1^인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000108_0002
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. :H NMR (300 MHz, DMSO— ) δ 10.34 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 11-0, 7.21 (〔1， / = 8.4 \ , , 4.10 (bs, 2H), 3.5 (bs, 2H), 3.16 (bs, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1,85-1.72 (in, 4H), 1.44—1.30 (m, 5H) 실시예 '185.
6一 (4-플루오로 -2-메틸— 5-(3— (4-메틸피페라진 -1-일 ) -5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) -Λ ίΙ]닐— 다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000109_0001
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ll\ NMR (300 MHz, DMS0— ) δ 10.34 (d, /= 3.9 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.90 (d, /= 7.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H) 7.38-7.26 (m, 4H), 7.12-7.05 (m, 1H), 4.09 (bs, 2H), 3.63 (bs, 4H), 3.16 (bs 2H), 2.87 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) 실시예 186.
6-(4—플루오로 -2—메틸 -5— (3-(4-메틸피페라진— 1ᅳ일 )-5- (트리플루오로메틸 )페닐) 벤즈아미도)페닐 )— 피리딘 -2ᅳ일 인다졸— 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000109_0002
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMSO- ) δ 14.00 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 4.12 (s, 4H), 3.15 (s, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 실시예 187.
6-(4—플루오로 -2-메틸 -5-(3— (4-메틸피페라진 -1-일) -5— (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) 피리딘 -3—일)—1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000109_0003
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ί-Ι NMR (300 MHz , C¾0으 ) δ 9.08 (d, /= 2.3 Hz, 1H), 8.33 (dcld, J= 8.5, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.26 (del, J= 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J二 7.9 Hz, 1H), 7.33-7.40 ' (in, 2H), 7.29 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.33-3.40 (m, 6H), 2.42-2.47 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) 실시예 188.
6-(4—플루오로— 2—메틸 -5-(3-(4-메틸피페라진 -1-일 ) -5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000110_0001
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. 醒 (300 MHz, DMSO— δ 10.32 (s, 1H), 8.17 (d, J二 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 4H), 7.32 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H) , 3.15 (bs, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) 실시예 189.
6_(4-플루오로— 2ᅳ메틸 -5-(3-(4-메틸피페라진 1—일)— 5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐 )-Λ 6ᅳ플루오로피리딘 -3_일 )-1/ 인다졸ᅳ 3-카복스아미드
Figure imgf000110_0002
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMSO-οί;) δ 13.99 (s, 1H) , 10.82 (s, 1H), 10.36 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H), 8.42-8.50 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.34
(d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.29 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 4.05—4.17 (m, 2H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.05-3.22 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 실시예 190.
6-(4—플루오로 -2ᅳ메틸— 5-(3-(4-메틸피페라진 -1ᅳ일 )-5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐 )-Λ 6-메틸피리딘— 3-일 )-1//·인다졸— 3-카복스아
트리플루오로아서 J트산염의 제조
Figure imgf000111_0001
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ή NMR (300 MHz, DMSO—οί;) δ 14.07 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H)， 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56—7.63 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (d, /= 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J 12.5 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 4.05—4.15 (m, 2H) , 3.50-3.65 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 실시예 191.
6-(4-플루오로— 2-메틸 -5-(3-(4-메틸피페라진 1-일) -5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐 )-Λ 4-메틸피리딘 -3—일 인다졸 -3—카복스아미드
트리플루오로아세트산염의 제조
Figure imgf000111_0002
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ή NMR (300 MHz, DMS0-of:i) δ 14.00 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.24 (cl, /= 8.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65-7.78 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H) , 3.47-3.65 (ra, 2H), 3.05-3.25 (111， 4H), 2.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 실시예 192.
6_(4-플루오로 -2—메틸 -5-(3-(4-메틸피페라진— 1-일 )-5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) -7H피리미딘— 5-일 )-1^인다졸 -3—카복스아미드
트리플루오로아세트산염의 제조
Figure imgf000112_0001
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. NMR (300 MHz, DMSO-flf;) δ 14.07 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H), 7.51. (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H) , 3.53—3.63 (m, 2H), 3.05—3.25 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 실시예 193.
벤질 -6_(4—플루오로 -2—메틸 -5-(3-(4-메틸피페라진 -1-일)ᅳ 5- (트리플루오로메 틸)벤즈아미도)페닐)—1^인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000112_0002
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. l\\ NMR (300 MHz , DMSO^) δ 10.33 (s, 1H), 9.02—8.97 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52—7.47 (m, 3H), 7.38—7.25 (in, 6H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.11—4.07 (in, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.15 (bs, 4H), 2.88 (s, 31-1)， 2.27 (s, 3H) 실시예 194.
6_(4-플루오로 -2-메틸 -5— (3— (4—메틸피페라진 -1—일 )-5— (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐)ᅳ Λ 피리딘—2—일메틸 인다졸—3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000112_0003
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMS으^) δ 13.71 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.99 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J 3.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.77 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H) , 7.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.34 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 4.64 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.51 (s, 4H), 2.27 (s, 6H). 실시예 195.
Λ (6—클로로피리딘 -3—일)메틸) -6-(4-플루오로 -2—메틸 -5— (3-(4—메틸피페라진一 1 ᅳ일 )一5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐 )-Λ 피리미딘 -5-일 )— I/ 인다졸 -3— 카복스아미드의 제조
Figure imgf000113_0001
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. NMR (300 MHz , DMS0— δ 13.71 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.13 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (del, / = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (del, /= 8.1, 2.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (d, J 11.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J 8.4 Hz, IH), 4.52 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.45 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 실시예 196.
6_(4ᅳ플루오로— 2-메틸 -5ᅳ (3-(4—메틸피페라진— 1-일 )ᅳ5— (트리플루오로메틸 )벤즈 아미도)페닐) -Λ 피리미딘— 4—일메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000113_0002
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ]H匪 R (300 MHz, DMSO-^;) δ 13.79 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.24 (t, J= 6.2 Hz, IH), 8.68 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 8.19 (d, / = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, IH), 7.67 (s, IH), 7.65 (s, IH), 7.54 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.33 (d, J = 11.6 Hz, IH), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, IH), 4.66 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.55 (s, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 실시예 197.
6-(4-플루오로— 2-메틸 -5-(3-(4-메틸피페라진 -1—일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐) -Λ 피리딘—3—일메틸)— I 인다졸-카복스아미드의 제조
Figure imgf000113_0003
상기 실시예 175와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ]ll NMR (300 MHz , DMSO-fi!:;) δ 13.77 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.19 (t, /= 6.2 Hz, 11-0, 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J 8.1 Hz, 111)， 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (del, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.49 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.32 (cl, J= 11.7 Hz, 1H), 7.23 (del, J 8.4, 1.3 Hz, 1H), 4.60 (cl, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.06 (s, 4H), 3.15 (s, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 실시예 198.
6-(4-플루오로— 5-(3-(4-플루오로 -3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)—2—메틸 페닐)— 피리딘 -2—일 )-1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000114_0001
단계 1. 에틸
6-(4-플루오로 -5-(3-(4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐) 인다졸 -3-카복실레이트의 제조
상기 실시예 175의 단계 5와 동일한 방법으로 에틸
6-( 5-아미노 -4-플루오로 -2-메틸페닐 )—1- (테트라하이드로 -2/ 피란ᅳ 2-일 )-1그인 다졸 -3-카복실레이트를 반응시켜， 에틸
6-(4-플루오로 -5-(3-(4-플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐 )우레이도)— 2—메틸 페닐) 인다졸 -3—카복실레이트를 얻었다. MS m/z [M+H] 519 단계 2.
6一 (4-플루오로 -5— (3-(4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2—메틸 페닐) -Λ 피리딘 -2—일 )-1그인다졸 -3-카복스아미드의 제조
상기 실시예 175의 단계 3, 단계 4 및 단계 5와 동일한 방법으로 에틸
6-(4—플루오로 -5-(3-(4—플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)—2-메틸 페닐 인다졸— 3-카복실레이트를 반웅시켜 ,
6- (4-플루오로— 5- (3— (4-플루오로— 3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)—2—메틸 페닐 )— Λ 피리딘 -2-일 )-1/"인다졸 -3—카복스아미드를 얻었다.
Ή NMR (300 MHz, DMS0 i) δ 13.97 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.38 (s,lH), 8.65 (s, 2H), 8.45-8.34 (m, 1H), 8.31-8.20 (m, 1H), 8.08—7.95 (m, 2H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.53-7.63 (in, 2H), 7.43 (t, J= 9.7 Hz, 2H), 7.15—7.33 (m, 3H), 2.21 (s, 3H). 실시예 199.
6-(4—플루오로 -5-(3-(4- -3- (트리폴루오로메틸)페닐)우레이도)— 2-메틸 페닐) -Λ 피리딘—3—일)— 1^인다졸 -3ᅳ카복스아미드의 제조
Figure imgf000115_0001
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ή NMR (300 MHz, DMS0— ) δ 13.93 (s, 3H), 10.70 (s, 3H), 9.39 (s, 4H), 9.08 (s, 4H), 8.67 (s, 4H), 8.30 (dd, J = 20.9, 8.2 Hz, 12H), 8.08-7.97 (m, 8H), 7.56 (s, 6H), 7.49-7.36 (in, 8H), 7.29 (s, 4H), 7.25 (d, J= 4.9 Hz, 4H), 2.21 (s, 12H) , 1.26 (d, / = 6.8 Hz, 5H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 5H). 실시예 200.
6-(4ᅳ플루오로 -5-(3— (4—플루오로 -3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐) -Λ 4-메틸피페라진—1—일 )ᅳ 1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000115_0002
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. lW NMR (300 MHz, DMS0— ) δ 13.72 (s, 1Η), 9.92 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, /= 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J 11.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.20 (s, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). 실시예 201.
6一 (4ᅳ플루오로 -5— (3-(4ᅳ플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2ᅳ메틸 페닐) - ^이소프로필 -1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000116_0001
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ]H NMR (300 MHz, DMS( ) δ 9.40 (s, 1Η), 8.65 (s, 1H) , 8.20 (d, J 8.4 Hz, 11-1), 8.08 (cl, J= 8.4 Hz, 1H) ,7.96-8.03 (m, 2H), 7.55—7.63 (m, 1H), 7.47 (s, IH), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.24 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.19 (del, J= 8.4, 1.1 Hz, 1H), 4.12-4.28 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.22 (d, / = 6.6 Hz, 6H). 실시예 202.
Λ 이클로프로필ᅳ 6-(4-플루오로— 5— (3-(4—플루오로 -3— (트리- t루오로메틸)페닐) 우레이도)— 2-메틸페닐 )—1//·인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000116_0002
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ^ NMR (300 MHz, 画一 ) δ 13.56 (s, 1H), 9.36 (s, 1H) , 8.63 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.42 (d, /= 4.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.96—8.05 (m, 2H), 7.52-7.66 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.24 (d, J = 12.6 Hz, IH), 7.20 (del, J = 8.4, 1.4 Hz, IH), 2.83-2.98 (m, IH), 2.20 (s, 3H), 0.63—0.78 (m, 4H). 실시예 203.
6一 (4—플루오로 -5-(3-(4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐) 몰포린 -1 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000116_0003
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMS오^) δ 9.50 (s, IH), 9.47 (s, IH) , 8.68 (d, J 1.6 Hz, IH), 8.16 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.95-8.04 (m, 2H), 7.54—7.65 (m, IH), 7.48 (s, IH), 7.37-7.47 (m, IH), 7.24 (d, J= 12.8 Hz, IH), 7.19 (d, J= 1.2 Hz, IH), 3.65-3.72 (m, 4H), 2.87-2.96 (m, 4H), 2.19 (s, 3H). 실시예 204.
6-(4-플루오로 -5— (3-(4ᅳ플루오로 -3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐) -/H피리딘— 2—일메틸 ) - l/ 인다졸— 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000117_0001
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMS0一^) δ 13.70 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.08 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.63 (d, /= 3.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ,7.95-8.05 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.38-7.54 (m, 3H), 7.25 (cl, / = 10.5 Hz, 1H), 7.19—7.23 (in, 1H), 4.71 (d, /= 5.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H). 실시예 205.
6-(4—플루오로 -5— (3-(4ᅳ플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2—메틸 페닐) -Λ 피리딘—3-일메틸 ) - 인다졸 -3ᅳ카복스아미드의 제조
Figure imgf000117_0002
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. NMR (300 MHz, DMS0— ) δ 9.40 (s, IH), 9.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.26-8.10 (m, 2H) , 8.02 (s, 2H), 7.71 (s, IH), 7.61 (s, 1H), 7.53—7.40 (m, IH), 7.27 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.63 (s, 3H), 2.16 (d, J 34.5 Hz, 3H) . 실시예 206.
6-(4-플루오로 -5— (3— (4—플루오로— 3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐 (피리딘ᅳ 4-일메틸 )ᅳ1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000117_0003
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. NMR (300 MHz, DMSO-οί;) δ 9.40 (s, IH), 9.27 (s, IH), 8.76-8.63 (m, 3H), 8.20 (d, J= 8.7 Hz, IH), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H)' 7.54 (s, IH), 7.50—7.39 (m, IH), 7.26 (t, J= 10.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H). 실시예 207.
ΛΚ (6-클로로피리딘 -3-일)메틸 )-6-(4-플루오로 -5-(3-(4—플루오로 -3- (트리폴루 오로메틸)페닐 )우레이도)—2-메틸페닐)— 1/ 인다졸—3ᅳ카복스아미드의 제조
Figure imgf000118_0001
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ]H NMR (300 MHz, DMSO— (4) δ 13.71 (s, 1Η), 9.39 (s, 1H), 9.18 (cl, J = 5.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.04 (cl, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93-7.79 (in, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (dt， J 19.7, 7.0 Hz, 3H), 7.25 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 (d, J= 34.5 Hz, 3H). 실시예 208.
6-(4-플루오로 -5-(3-(4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2—메틸 페닐 )-Λ 피리딘 -4—일 인다졸— 3ᅳ카복스아미드의 제조
Figure imgf000118_0002
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. NMR (300 MHz , DMSO— d;) δ 14.20 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.77-8.67 (in, 3H),.8.40 (cl, J= 6.8 Hz, 2H), 8.29 (d, J 8.4 Hz, 1H), 8.13-8.00 (m, 2H), 7.61 (d, J 16.8 Hz, 2H) , 7.50—7.40 (m, 1H), 7.37 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.30 (cl, J = 12.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H). 실시예 209. ¬에틸 -6ᅳ(4-플루오로— 5— (3— (4—플루오로 -3— (트리플루오로메틸)페닐 )우레이도)一 2ᅳ메틸페닐 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000118_0003
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMSO-οί;) δ 13.60 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)， 8.66 (s, 1H)， 8.45 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 9.6, 5.6 Hz, 2H), 7.65—7.56 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.27 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.43-3.30 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H). 실시예 210.
이미다졸—2-일)메틸)—6— (4-플루오로— 5— (3— (4—플루오로 -3- (트리플루오로 메틸)페닐)우레이도)—2-메틸페닐 )-1/ 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000119_0001
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. !Η NMR (300 MHz, DMS으^) δ 13.7 (bs, 1H), 11.8 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.23 (d, 1H, J 8.4 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (t, 1H, J = 9.9 Hz), 7.26 (d, 1H, J= 12.3 Hz), 7.23 (dd, 1H, /= 8.4， 1.2 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.55 (d, 2H, / = 5.7 Hz), 2.19 (s, 3H). 실시예 211.
(R)— 6-(4ᅳ플루오로 -5— (3-(4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)— 2- 메틸페닐)— K피롤리딘 -3—일) -1/ 인다졸— 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000119_0002
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz , DMSO- ) δ 13.79 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.94-8.72 (m, 4H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.04 (cl, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66—7.56 (in, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (t, J 9.8 Hz, 1H), 7.34-7.20 Cm, 2H), 4.70 (del, J= 12.1， 5.3 Hz, 1H), 3.35-3.17 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (tt, / = 13.4, 6.8 Hz, 1H). 실시예 212.
(S)-6— (4—플루오로— 5-(3— (4—플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2- 메틸페닐) -Λ 피를리딘ᅳ 3—일 )—1^인다졸—3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000119_0003
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ^ NMR (300 MHz, DMSO—O δ 13.79 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.98—8.71 (m, 4H) 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H)' 8.12-7.98 (m, 2H), 7.59 (dd, J 7.6, 4.3 Hz, 1H) 7.54 (s, 1H), 7.45 (t, /= 9.7 Hz, 1H), 7.34-7.19 (m, 2H) , 4.70 (dd, /= 12.3, 5.4 Hz, 1H), 3.48 (del, J= 11.8, 5.6 Hz, 2H), 3.37—3.20 (m, 2H), 2.27 (del, J = 13.2， 7.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H)， 2.10 (tt, J = 13.1， 6.4 Hz, 1H). 실시예 213.
6-(4-플루오로— 5— (3-(4—플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2—메틸 페닐 )_Λ 1-메틸 -1^이미다졸— 4-일 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000120_0001
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾丽 R (300 MHz, DMSO-di) δ 2.21 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.24-7.28 (q, J= 12.3 Hz, 1H), 7.28-7.31 (dd, J 8.4 Hz, J 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.46 (t, J 9.3 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.99-8.05 (m, 2H) , 8.22-8.24 (d, /= 8.7 Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H), 8.08-8.10 (d, = 1.8 Hz, 1H) , 9.55 (s, 1H), 8.43—8.45 (d, /= 1.2 Hz, 1H), 14.03 (s, 1H) 실시예 214.
6一 (4ᅳ플루오로— 5— (3-(4-플루오로 -3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)—2—메틸 페닐 )-Λ ΐ ^이미다졸 -4-일) 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000120_0002
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
匪 R (300 MHz , DMSO-oii) δ 2.21 (s, 3H), 7.25-7.29 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 7.29-7.32 (dd, J = 7.2 Hz, J 1.2 Hz, 1H), 7.40—7.47 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.99—8.05 (m, 2H), 8.22-8.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 8.59 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 14.02 (s, 1H) 실시예 215.
6一 (4ᅳ플루오로— 5— (3-(4ᅳ플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)—2ᅳ메틸 페닐 )_Λ 피리미딘ᅳ 4—일 )— 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000120_0003
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ]H隱 (300 MHz , DMSO-d. δ 14.10 (d, J= 13.7 Hz, 2H) , 10.28 (d, /= 24.9
Hz, IH), 9.40 (cl, J= 9.3 liz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.82-8.75 (m, 1H), 8.68 (d,
J = 12.8 Hz, IH), 8.33-8.21 (m, 2H), 8.06 (cl, J= 9.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.46 (s, IH), 7.32 (dd, J = 16.8， 10.3. Hz, 2H),'2.23 (s, 3H) . 실시예 216.
6— (4—플루오로 -5-(3— (4—플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2—메틸 페닐 )-/^(6—메틸피리딘— 3—일 ) -1/ 인다졸ᅳ 3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000121_0001
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz , DMSO-^) δ δ 14.07 ( IH), 11.12 (s, 11)， 9.45 (s, IH), 9.23 (d, J 2.3 Hz, IH), 8.72 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.62 (del, ./ = 8.7, 2.3 Hz, IH), 8.26 (d, / = 8.4 Hz. IH), 7.97—8.07 (m, 2H), 7.72 (d, J 8.7 Hz, IH), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.43 (t, J= 9.7 Hz, IH), 7.21—7.35 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).
Figure imgf000121_0002
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. NMR (300 MHz, DMSOof 6 δ 14.00 (s, IH), 10.38 (s, IH), 9.44 (s, IH) 8.99 (s, IH), 8.72 (s, IH), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, IH), 8.22 (cl, J = 8.3 Hz IH), 7.97-8.10 (m, 2H), 7.75 (d, /= 5.5 Hz, IH) , 7.53-7.63 (m, 2H), 7.43 (t J = 9.7 Hz, IH), 7.33-7.20 (m, 2H), 2.20 (s, 3H). 실시예 218.
6一 (4ᅳ플루오로 -5-(3— (4ᅳ플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)— 2ᅳ메틸 페닐시(2—플루오로피리딘— 3-일 인다졸— 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000121_0003
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H NMR (300 MHz, DMS으 ) δ 13.96 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.67
(d, /= 1.5 Hz, 1H), 8.34-8.43 (m, 1H), 8.22 (cl, J 8.3 Hz, III), 8.09—7.97
(in, 3H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, '2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 2.21 (s,
3H). 실시예 219.
6-(4-플루오로 -5-(3— (4-플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐 )-ΛΚ5—플루오로피리딘— 3-일 )—1/ 인다졸ᅳ 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000122_0001
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H NMR (300 MHz, DMS으^) δ 14.00 (s, 1Η), 10.98 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30—8.40 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.63—7.51 (m, 2H), 7.43 (t, = 9.8 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 2.21 (s, 3H). 실시예 220.
6-(4ᅳ플루오로 -5-(3— (4-플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2—메틸 페닐 ) -Λ 6—플루오로피리딘 -3-일 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000122_0002
상기 실시예 198과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. x\\ NMR (300 MHz, DMS0— ) δ 13.97 (s, 1Η), 10.85 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.69 (d, /= 1.5 Hz, 1H), 8.45—8.53 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.65—7.55 (m, 2H), 7.46 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 2.24 (s, 3H). 실시예 221.
6一 (5ᅳ( (3— ?r 부틸페닐)카바모일 )-4—1 루오로—2—메틸페닐 메틸— 1^인다졸- 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000123_0001
단계 1. 메틸
2-플루오로 -4—메틸 -5-(3ᅳ메틸카바모일) -1- (테트라하이드로 -2^피란— 2-일) -l^ 인다졸-일 )벤조에이트의 제조
상기 제조예 3의 단계 7과 동일한 방법으로
메틸— 1- (테트라하이드로— 2//·피란— 2-일) -6-(4, 4, 5， 5-테트라메틸 -1,3,2-다이옥 사보란 -2-일 )-1/·인다졸 -3—카복스아미드와 메틸
5ᅳ브로모ᅳ2-플루오로 -4—메틸벤조에이트를 반웅시켜， 메틸
2ᅳ풀루오로 -4-메틸 -5-(3-메틸카바모일 )— 1— (테트라하이드로 -2/ 피란 -2—일) 인다졸 -일)벤조에이트를 얻었다. MS m/z [M+H] 426 단계 2.
6ᅳ(5— ( (3— e^-부틸페닐)카바모일) -4-플루오로— 2-메틸페닐) 메틸ᅳ 인다졸- 3ᅳ카복스아미드의 제조
상기 실시예 43의 단계 1과 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 ,
6一 (5-((3— er ᅩ부틸페닐)카바모일)— 4-플루오로 -2—메틸페닐)ᅳ 메틸— 인다졸- 3ᅳ카복스아미드를 얻었다.
Ή NMR (400 MHz , CD30D-d,) δ 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.62
(d, /= 8.4 Hz, lH), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28—7.15 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.30 (s, 9H) 실시예 222.
6ᅳ (4—플루오로— 2—메틸 -5— ( (3- (트리플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐 ) - 메틸 -1 ^인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000123_0002
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz , DMS으/6) δ 10.63 (s, 1H), 8.28 (q, J= 4.5 Hz' 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.85 (d, J 8.1 Hz, IH), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.28 (d, J = 11.3 Hz, IH), 7.13 (del, /= 8.7, 1.1 Hz, IH), 2.27 (d, J = 4.6 Hz, IH), 2.22 (s, 3H) 실시예 223.
6-(4-플루오로 -5-( (4-플루오로ᅳ 3— (트리플루오로메틸)페닐)카바모일) -2-메틸페 닐)— ^메틸 -1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000124_0001
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Ή NMR (300 MHz, CD,0D-rf,) δ 8.36-8.34 (m, IH), 8.23 (d, J= 8.4, IH), 7.98 (s, IH), 7.79 (s, IH), 7.60 (d, J = 4.5 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 7.37 (d, J = 11.4 Hz, IH), 7.27 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.24 (d, J 1.5 Hz, IH), 2.83 (d, / = 4.8 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) 실시예 225.
6-(5— ( (4-클로로— 3- (트리플루오로메틸 )페닐 )카바모일 )—4-플루오로 -2-메틸페닐 ) 메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000124_0002
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
l NMR (300 MHz, CDgOD-cO δ 8.38-8.30 (m, 1Η)' 8.30 (d, J= 2.5 Hz, IH), 8.19 (d, J= 8.3 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 8.7， 2.5 Hz, IH), 7.72 (d, J= 8.8 Hz, IH), 7.62 (d, /= 7.4 Hz, 1H), 7.56(s, 1H) , 7.38 (cl, / = 11.3 Hz, 1H), 7.21 (d /= 8.3, 1H), 2.82 (t, J = 4.6 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H) 실시예 226. ᅳ
6-(5— ((4— ((2- (디메틸아미노)에틸)아미노 )-3- (트리플루오로메틸)페닐)카바모일 )-4-플루오로 -2-메틸페닐 )ᅳ그메틸— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000125_0001
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
!H NMR (300 MHz , DMS0— ) δ 8.21 (cl, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.5 1H), 7.29—7.23 (m, 2H), 6.73 (s, 1H) 3.37 (t, J 6.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.33 (s 6H) 실시예 227.
6-(4—플루오로— 2—메틸— 5-((3-(4ᅳ메틸피페라진 -1—일)— 5— (트리플루오로메틸)페닐 )카바모일 )-2ᅳ메틸페닐 메틸 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000125_0002
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Ή NMR (300 MHz, CD30D-i4) δ 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (cl, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (d, /= 3.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) 실시예 228.
6一 ( 4ᅳ플루오로 -2—메틸 -5- ( 4- ( 2- (피를리딘 - 1-일 )에톡시 ) -3- (트리플루오로메틸) 페닐 )카바모일)페닐 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000125_0003
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. H NMR (300 MHz, CDsOD-rft) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz 1H), 7.85 (del, J = 8.4 and 2.7 Hz, 1H), 7.65 (cl, ./ = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H), 4.23 (t, J 5.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.96-2.94 (111， 3H), 2.71-2.63 (111, 4H), 2.32 (s, 2H), 1.89-1.81 (m, 4H) 실시예 229.
6-(5ᅳ((3-((2- (디메틸아미노)에틸)아미노 )— 5- (트리플루오로메틸)페닐)카바모일 )-4—플루오로 -2-메틸페닐 )— 메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000126_0001
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. lW NMR (300 MHz , CD,OD-rf,) δ 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24-7.19 (111, 3H), 6.65 (s, 1H), 3.26 (t, J - 6.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 6H) 실시예 230.
6一(4ᅳ플루오로 -2ᅳ메틸 -5ᅳ((2ᅳ몰포리노—5ᅳ (트리플루오로메틸)페닐)카바모일)페 닐) 메틸 인다졸ᅳ 3ᅳ카복스아미드의 제조
Figure imgf000126_0002
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. NMR (300 MHz, C¾0D— ο ) δ 8.83 (s, 1Η), 8.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53—7.47 (m, 3H) , 7.36 (d, J 13.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.99-2.97 (m, 7H), 2.37 (s, 3H) 실시예 231.
6ᅳ (4-플루오로— 5-( (2ᅳ플루오로— 5ᅳ (트리플루오로메틸)페닐)카바모일 )2—메틸페닐 )ᅳ ^메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000126_0003
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ή NM (300 MHz , C OD— d,) δ 8.52 (d, /= 7.2 Hz, 1H)， 8.29 (cl, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 (cl, /= 8.4 Hz, IH), 7.53 (s, 2H), 7.45—7.38 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) 실시예 232.
6-(4-플루오로— 2-메틸— 5-{3— [(메틸) (2-메틸아미노에틸)아미노]ᅳ 5-트리플루오로 메틸—페닐카바모일 }—페닐 인다졸—3-카복시산 메틸아미드의 제조
Figure imgf000127_0001
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, CD?>0D— ί¾) δ 8.28 (d, /= 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.2 Hz 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.26—7.22 (m, 3H), 6.75 (s, IH), 3.60—3.56 (m, 2H) 3.41-3.37 (m, 2H )， 2.99 (s, 3H), 2.95 (s, 6H) 실시예 233.
6-(5ᅳ ((2ᅳ ((2ᅳ (디메틸아미노)에틸)아미노 )-5- (트리플루오로메틸)페닐)카바모일 )-4-플루오로ᅳ 2-메틸페닐)— 메틸 - 1 / 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000127_0002
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Ή匿 (300 MHz, C¾0D—rfi) δ 8.62 (d, J= 8.6 Hz, IH), 8.29 (cl, J 8.6 Hz, IH), 7.85 (s, IH), 7.55-7.43 (m, 4H), 7.26 (dd, J= 8.6, 1.2 Hz, IH), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, IH), 3.19 (t, J= 6.6 Hz, IH), 2.99 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) 실시예 234.
6-(5-( (3-클로로 -4-메톡시페닐)카바모일 )ᅳ4—플루오로 -2ᅳ메틸페닐 메틸— 1^ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000127_0003
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, CD30D-i¾) δ 8.36 (d, J= 4.5 Hz, IH), 8.23 (d, J= 3.9， IH) 7.88 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.35 (d, J 11.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J 9.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.83 (d, / = 4.5 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H) 실시예 235.
6-(5-( (4—클로로— 3—메틸페닐)카바모일 )-4-플루오로 -2—메틸페닐 메틸— 1^인 다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000128_0001
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H NMR (300 MHz, C¾0D— οθ δ 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.4， 1H), 7.71 (s 1H), 7.58-7.53 (i , 3H), 7.39—7.34 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.83 (d J = 4.8 Hz, 3H), 2.31 (s, 6H) 실시예 236.
6-(4-플루오로 -5-( (4_플루오로 -3-메틸페닐)카바모일 )-2-메틸페닐 ) - 메틸— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000128_0002
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, C¾0D一 ) δ 8.37-8.35 (m, 1H), 8.23 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.61—7.50 (m, 3H), 7.34 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 2.83 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (d, J = 1.8 Hz, 3H) 실시예 237.
6一 (4-플루오로— 5- ( (4-이소프로필페닐)카바모일 )—2ᅳ메틸페닐) 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000128_0003
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
匪 R (300 MHz, CD30D-(¾) δ 8.37—8.33 (m, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.34 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 7.26-7.19 (iii, 3H), 2. 82-2.84 (m, IH) , 2.83 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.18 (d ./ = 6.9 Hz, 6H) 실시예 238.
6-(4-플루오로 -2-메틸— 5— (//;를일카바모일)페닐)—^메틸 -l^인다졸 -3—카복스아 미드의 제조
Figure imgf000129_0001
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. 'HNMR (300 MHz, C¾0D— ) δ 8.37-8.34 (m, 1H)， 8.23 (d, J= 8.4， IH) , 7.56—7.49 (111， 4H), 7.35 (cl, J= 11.4 Hz, IH), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, IH), 2.84 (cl, J 4.8 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) 실시예 239. ,
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5-( (4-메틸 -3- (트리플루오로메틸)페닐 )카바모일)페닐 )
-메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000129_0002
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. \\ NMR (300 MHz, CD^D-rf ) δ 8.35—8.34 (m, IH), 8.23 (d, /= 8.4 Hz, IH), 8.12 (cl, J= 1.5 Hz, IH), 7.86 (d, J 8.4 Hz, IH), 7.60 (d, /= 7.5 Hz, IH), 7.56 (s, IH), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.36 (cl, J= 8.4 Hz, IH), 7.25 (d, J 8.4 Hz, IH), 2.83 (cl, J = 4.8 Hz, 3H), 2.40 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H) 실시예 240.
6— (4-플루오로 -5-( (3-플루오로 -5- (트리플루오로메톡시 )페닐)카바모일 )—2—메틸 페닐 )— 메틸— 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000129_0003
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, CD30D-i¾) δ 8.37-8.35 (m, IH), 8.23 (d, / = 8.4 Hz, IH), 7.68—7.60 (m, 3H), 7.55 (s, IH), 7.38 (d, J= 11.4 Hz, IH), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.11, (d, J = 9.0 Hz, IH), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H) 실시예 241.
6-(5-((3-( ev기틸 )-1—페닐— I/ 피라졸ᅳ 5—일)카바모일 )-4ᅳ플루오로—2—메틸페 닐 메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000130_0001
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
1删 R (300ΜΗζ 0Ι)- ) δ 8.37-8.35 (m, 1H), 8.22 (d, J= 8.4, 1H) , 7.57-7,43 (m, 6H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.30 (s, 9H) 실시예 242.
6-(4-플루오로 -2—메틸— 5—( (1,2, 2, 6, 6-펜타메틸피페리딘 -4—일)카바모일)페닐) -Λ/ -메틸 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000130_0002
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. x\\ NMR (300 MHz , C¾0D— ) δ 8.26 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (d, /= 4.5 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H) , 1.9—1.80 (m, 2H), 1.55 Cs, 6H), 1.51 (s, 6H) 실시예 243.
6一 (4-플루오로 -2-메틸— 5— ( (2-( 1ᅳ메틸피롤리딘— 2-일 )에틸 )카바모일 )페닐 )-그메 틸— 1/ 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000130_0003
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, CD30D-c¾) δ 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 3.52 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.32 (s, 3H) , 2.13-2.07 (ra, 2H) , 1.85-1.82 (m, 2H), 1.29 (s, 3H) 실시예 244.
6-(4—폴루오로— 5-(2-(3-플루오로페닐 )하0
Figure imgf000131_0001
/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000131_0002
상기 실시예 43의 단계 1과 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 , 상기 표제화합물을 얻었다.
!H NMR (300 MHz , DMSO—οί;) δ 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7.2 1H), 6.78 (s, 1H), 6.56-6.42 (111， 3H), 5.99-5.94 (111, 1H), 5.90-5.86 (m, 5.80-5.70 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.62 (s, 3H) 실시예 245.
6-(4-플루오로 -2—메틸 -5—( (3-(4-메틸피페라진 -1—일 ) -5- (트리플루오로메틸)벤질 )카바모일 )페닐 )ᅳ 메틸 -1/·인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000131_0003
상기 실시예 43의 단계 1과 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여， 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, DMS0- ) δ 8.24 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.63 Cd, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19—7.11 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 3.25-3.22 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.57—2.53 (4H), 2.30 (s, 6H), 2.27 (s, 3H) 실시예 246.
6-(4-플루오로— 2-메틸 -5— (2—페닐아세타미도)페닐；)ᅳ ^메틸— 1^인다졸—3-카복스 아미드의 제조
Figure imgf000131_0004
상기 실시예 43의 단계 1과 단계 2와 동일한 방법으로
6- (5-아미노— 4-플루오로 -2-메틸페닐 메틸 -1- (테트라하이드로 -2^피란 -2—일 ) -1^인다졸 -3-카르보아미드를 반웅시켜， 6一 (4—플루오로 -2-메틸 -5ᅳ(2-페닐아세타미도)페닐 )— 메틸— 1/ 인다졸 -3ᅳ카복스 아미드를 얻었다.
Ή NMR (300 MHz , DMSO- ) δ 9.97 (s, 1H) , 8.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H)， 8.17 (cl, /= 9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H) , 7.32-7.21 (m, 7H), 7.15 (d. J 8.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.82 (d, / = 4.8 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H) 실시예 247.
6-(5-(2— (4—클로로—3- (트리플루오로메틸)페닐)아세타미도) -4—플루오로ᅳ 2—메틸 페닐 )— 메틸— 1/ 인다졸ᅳ 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000132_0001
상기 실시예 246과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, DMSO—ii) δ 13.57 (s, 1H)， 10.08 (s, 1H), 8.37 (cl, / = 3.0 Hz, 1H), 8.18 (d, /= 9.0 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H) , 7.69—7.61 (m, 2H). 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, IH), 3.86 (s, 2H), 2.83 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H) 실시예 248.
6-(4-플루오로— 5— (2-(3-메톡시페닐)아세타미도) -2-메틸페닐)— 메틸 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000132_0002
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMSO- ) δ 9.96 (s, 1H), 8.37 (d, J 4.8 Hz, 1H), 8.17 (d' J 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.44 (s, 1H), 7.26-7.14 (m, 3H), 6.92-6.88 (m, 2H)' 6.80 (d, J 7.2 Hz, IH), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H) 실시예 249.
6ᅳ(4-플루오로 -2—메틸— 5-(2— (/^를일)아세타미도)페닐) - 메틸 -l^인다졸— 3一카 복스아미드의 제조
Figure imgf000133_0001
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]\ NMR (300 MHz , DMSO-^f;) δ 9.98 (s, 1H), 8.40 (d, ./ = 4.8 Hz, 1H) , 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J 8.4 Hz, III), 7.46 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 5H), 7.06 (d, /= 8.4 Hz, 1H) , 3.69 (s, 2H), 2.85 (cl, /= 4.5 Hz,3H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) 실시예 250.
6-(4-플루오로 -5ᅳ(2-(4ᅳ플루오로페닐)아세타미도)ᅳ 2—메틸페닐) - ^메틸 -l^인다 졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000133_0002
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H NMR (300 MHz, DMSO— ;) δ 9.98 (s, 1H), 8.36 (d, J 4.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (del, J= 8.4, 5.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J 12.0 Hz, 1H), 7.17—7.09 (m, 3H), 3.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (d, J 4.8 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H) 실시예 251.
6-(5-(2- (벤조 [d][l,3]디옥솔 -5-일)아세타미도)— 4ᅳ플루오로 -2-메틸페닐) -Λ^메
Figure imgf000133_0003
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, DMS0一 0 δ 9.90 (s, 1H)， 8.34 (d, /= 4.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.89—6.85 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H) 실시예 252.
6-(5— (2-(3,4-디클로로페닐)아세타미도) -4-플루오로 -2-메틸페닐 )— 메틸— 1^인 다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000134_0001
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H NMR (300 MHz , DMS0一 ) δ 13.57 (s, 1Η), 10.04 (s, 1H), 8.37 (d, J 4.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33-7.23 (in, 2H), 7.16 (del, /= 8.4, 1.5 Hz, 1H) , 3.76 (s, 2H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H) 실시예 253.
6—(4-플루오로 -5— (2— (2—메톡시페닐)아세타미도)—2—메틸페닐 메틸 인다졸 一 3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000134_0002
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾刚 R (300 MHz, DMS0- ) δ 13.57 (s, 1H), 9.78 (s, 1H) , 8.38 (cl, J 4.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26—6.98 (m, 4H), 6.98 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, /= 8.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) 실시예 254.
6-(5— (2-(3,5—디메톡시페닐)아세타미도) -4-플루오로— 2—메틸페닐) 메틸 인 다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000134_0003
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
丽 R (300 MHz, DMS0- ) δ 13.57 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.38 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J 1.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 2.82 (d, J= 4.8 Hz, 3H) , 2.20 (s, 3H) 실시예 255.
6-(5-(2-(4-디메특시아미노페닐 )아세타미도) -4-플루오로 -2-메틸페닐 )ᅳ ^메틸 -1 인다졸—3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000135_0001
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. NMR (300 MHz , DMSO- ) δ 13.57 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.38 (cl, J= 4.8 Hz, 1H), 8.17 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26-7.16 (m, 4H), 7.15 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (bs, 1H), 3.61 (s, 2H) , 2.92 (s, 6H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H) 실시예 256.
6-(4-플루오로 -2—메틸 -5-(2-(4-나이트로페닐)아세타미도)페닐) -y 메틸 -1 ^인다 졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000135_0002
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMS0— (¾) δ 13.57 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.38 (cl, J 4.8 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m, 3H) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, J 12.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J 8.4， 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H) 실시예 257.
6_(5-(2-(4- (브로모메틸)페닐)아세타미도) 4—플루오로 -2—메틸페닐) - 메틸 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000135_0003
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾丽 R (300 MHz, DMS0-4) δ 13.57 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.78 (dd, J= 4.5, 1.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J= 4.5, 1.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H)， 7.56-7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.82 (d, ./ = 2.4 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H) 실시예 258. ' 6-(4-플루오로 -2-메틸 -5-(2-(3- (트리플루오로메틸)페닐)아세타미도)페닐) 메 틸ᅳ 1^인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000136_0001
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. lH NMR (300 MHz , DMSO— i) δ 13.56 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz. 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 4H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.82 (d, J 4.5 Hz, 1H), 2.2 (s, 1H) 실시예 259.
6-(4—플루오로 -5-(2-(4-플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)아세타미도) -2-메 틸페닐 메틸— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000136_0002
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
lll NMR (300 MHz, DMS0- ) δ 13.5 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.38 (d, /= 3.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.80-7.66 (in, 3H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.17—7.14 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.83 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H) 실시예 260.
6-(5—(2-(4-브로모-3-메틸페닐)아세타미도)—4-플루오로— 2-메틸페닐)— 메틸 —인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000136_0003
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, DMS0_(¾) δ 13.57 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.39 (d, J 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 2.83 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) 실시예 261.
6一 (4—플루오로 -5-(2-(3-플루우로페닐)아세타미도) -2-메틸페닐)— 메틸 인다 졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000137_0001
상기 실시예 221과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz , DMS0一 ) δ 13.60 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.41 (d, / = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (d, /= 9.0 Hz, 1H) , 7.82 (cl, J 9.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (d, J 12.0 Hz, 1H) , 7.20 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 3.78 (s. 2H), 2.85 (d, J 6.0 Hz, 3H). 2.22 (s, 3H) 실시예 262. .
6- (4—플루오로 -2-메틸— 5-(메틸설폰아미도)페닐 ) 메틸— 1/ 인다졸 -3—카복스아 미드의 제조
Figure imgf000137_0002
6-(5_아미노— 4-플루오로— 2-메틸페닐) 메틸— 1- (테트라하이드로 -2^피란 -2-일) -1//·인다졸—3-카르보아미드를 메틸렌클로라이드에 녹이고 메탄설포닐
클로라이드 (MsCl)와 트리에틸아민 (TEA)을 넣고 2시간 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후에 감압 농축하였다. 그리고, 얻어진 잔사는 상기 실시예 43의 단계 2와 동일한 방법으로 반웅시켜
6-(4-플루오로 -2—메틸 -5- (메틸설폰아미도)페닐) 메틸 인다졸 -3—카복스아 미드를 얻었다. i NMR (300 MHz, DMSO-^) δ 13.62 (s, 1H), 9.58 (s, 1H) 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (d J= 8.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H). 3.03 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H).
실시예 263.
6-(4ᅳ플루오로— 2-메틸 -5- (트리플루오로메틸설폰아미도)페닐 )— 메틸 -1그인다졸 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000137_0003
상기 실시예 262와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ή NMR (300 MHz, DMSCH ) δ 13.64 (s, 1H), 8.42 (cl, ./= 4.7 Hz, 1H), 8.22 (cl, J 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H) , 7.37 (d, J 11.1 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.7 Hz, 3Η') , 2.27 (s, 3H). 실시예 264.
6-(5- (에틸설폰아미도) -4-플루오로 -2ᅳ메틸페닐) 메틸 인다졸 -3-카복스아 미드의 제조
Figure imgf000138_0001
상기 실시예 262와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
]H NMR (300 MHz, DMSO ) δ 13.61 is, 1Η), 9.62 (s, 1H), 8.40 (cl, J= 4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (cl, J 4.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (del, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (d, J 4.7 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 실시예 265.
6_(4-폴루오로 -2-메틸 -5-( 1-메틸에틸설폰아미도)페닐 )-그메틸 -1/ 인다졸— 3-카 복스아미드의 제조
Figure imgf000138_0002
상기 실시예 262와 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다. Ή NMR (300 MHz, DMSO- ) δ 13.60 (s, 1H), 9.60 (s, 1H) , 8.38 (cl, J= 4.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.83 (d, /= 4.3 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (d, J= 6.7 Hz, 6H). 실시예 266.
6一(5-(3-아미노 -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)—2-메틸피리딘— 3-일 ) - 메틸- 1^인다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000139_0001
단계 1.
6一 (5—아미노 -2-메틸피리딘— 3-일 )-N-메틸 -1- (테트라하이드로 피란— 2—일 )-1//· 인다졸—3-카복스아미드의 제조
상기 제조예 3의 단계 7과 동일한 방법으로
^메틸 -1— (테트라하이드로— 2/ 피란 -2-일 )-6-(4 , 4,5, 5-테트라메틸 -1 , 3 , 2—다이옥 사보란—2—일)— 1/ 인다졸 -3-카복스아미드와 5—브로모—6-메틸피리딘— 3-아민을 반응시켜,
6-(5-아미노 -2—메틸피리딘 -3—일 )— N—메틸 -1- (테트라하이드로— 2/"피란 -2—일 )— 1^ 인다졸—3-카복스아미드를 얻었다. MS m/z [M+H] 366 단계 2.
6一 (5-(3-아미노 -5— (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -2-메틸피리딘— 3-일 메틸- 인다졸 -3—카복스아미드의 제조
상기 실시예 43의 단계 1과 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 ,
6-(5-(3-아미노 -5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -2-메틸피리딘 -3-일 )— "메틸- 1^인다졸 -3—카복스아미드를 얻었다. NMR (300 MHz, DMSO-^) δ
13.74-13.51 (m, 1H), 10.47 (s, 1H)， 8.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (s, 2H) , 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.84 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H). 실시예 267.
6- ( 5— ( 3— ( 4—플루오로— 3-메틸페닐)우레이도) -2-메틸피리딘 -3-일) 메틸— 인 다졸 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000139_0002
상기 실시예 134와 동일한 방법으로
6—(5—아미노 -2—메틸피리딘— 3-일 )— ^메틸 -1- (테트라하이드로 -2/ 피란— 2-일 인다졸 -3_카복스아미드를 반응시켜，
6— (5-(3-(4—플루오로ᅳ 3-메틸페닐)우레이도)— 2-메틸피리딘 -3—일) - 메틸— 1^인 다졸 -3-카복스아미드를 얻었다. NMR (300 MHz， DMSO— ;) δ 13.60 (s, 1H)，
8.88 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51-8.51 (cl, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36-8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.88—7.88 (d, / = 2.5 Hz, 1H), 7.56—7.55 (t. J = 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.35 (del, J 7.2, 2.6 Hz, 1H), 7.27-7.24 (dd, J = 8.3， 1.4 Hz, 2H), 7.06-7.00 (t, /= 9.2 Hz, 1H), 2.85-2.83 (cl, J 4.7 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.20 (cl, J = 1.9 Hz, 3H). 한편， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식
1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
(제제예)
제제예 1. 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ing을 흔합하고 가압하여 정제로 만들었다. 제제예 2. 정게 (습식 조립)
활성성분 5.0 nig을 체로 친 후, 락토스 16.0 mg괴- 녹말 4.0 mg을 섞었다.
폴리솔베이트 80 0.3 g을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 nig 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ᅵ ng과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다. 제제예 3. 분말과 캡슬제
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후에， 락토스 14.8 mg, 폴리비닐 피를리돈 10.0 nig, 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg와 함께 섞었다. 흔합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다. 제제예 4. 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니를 180 mg, Na2HP04.12H20 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다. '
(실험예) 실험예 1. A375P 세포주 (혹색종)에 대한 증식 억제 활성 측정
ATCC에서 구입한 A375P 세포주를 DMEM 배양액 [10% FBS, 1% 페니실린 /스트렙토마이신 포함]으로 5% C¾ 존재 하에서 37 °C에서 배양하였다. 배양된 A375P 세포주를 0.05% 트립신 -0.02% EDTA로 취하여 한 개 웰 (well) 당 5 X 103개의 세포를 96-well 플레이트에 넣었다.
세포의 생존 능력을 측정하기 위해서 다음과 같이 MTT
[3-(4,5-climethylthiazol-2-yl ) -2, 5-d i phenyl tetrazol ium bromide] 활성 검색법
(CellTiter 96 Assay, Promega)을 사용하였다. 한 개의 well 당 15 uL 염료를 넣고 2 시간 동안 배양한 다음에 스롭용액 (stop solution) 100 μ L를 처리하고 24 시간 뒤에 흡광도를 측정하였다. 플레이팅한 후 하루 뒤에 화합물을 처리하였다. 화합물 처리 시에는 ΙΟηιΜ의 원료용액을 준비하였으며, 디메틸설폭사이드 (DMS0)에 3분의 1로 멸균 회석하여 12 point로 실험용 화합물 플레이트를 준비하여 0.5 u L 첨가하였다 (최종농도 DMS00.5%).
EnVision2103을 사용해 590 nm 파장에서 판독하였으며， GIai값은 GraphPad Prism 4.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은 B-Raf-V600E
돌연변이종이 과발현된 인간흑색종 세포주인 A375P의 증식을 억제하는 활성을 나타내었으며 , Glr„, 범위는 0.G01 내지 10 μΜ 이었다. 본 발명에 따른 몇몇 대표 화합물들의 Α375Ρ의 증식 억제활성은 하기 표 3에 나타내었다.
【표 3】
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
실험예 2. HCT116 세포주 (대장암)에 대한 증식 억제 활성 측정
ATCC에서 구입한 HCT116 세포주를 DMEM 배양액 [10% FBS, 1%
페니실린 /스트렙토마이신 (penici l lin/streptomycin)포함]으로 5% C02 존재 하에서 37 °C에서 배양하였다. 배양된 HCT116 세포주를 0.0M trypsin
-0.02% EDTA로 취하여 한 개 wel l 당 5 X 10:;개의 세포를 96-white wel l 플레이트에 넣었다. 화합물 처리 후, 세포의 생존 능력을 측정하기 위해서 활성 검색법 Cel lTiter 96 Assay(#G7572, Pr이 ega)을 사용하였다. 한 개의 wel l 당 동량의 염료를 넣고 10분 동안 반웅 시킨 후, 다표지 시료 ' 측정장치 (EnVision2103)을 사용하여 , luminescence 700 파장에서 측정하였다. 본 발명에 따른 몇몇 대표 화합물들의 HCT116의 증식 억제활성은 하기 표 4에 나타내었다.
【표 4】
Figure imgf000142_0002
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
실험예 3. B-Raf 키나아제 효소활성 측정 : 단계적 어세이 (Kinase Cascade Assay) 마그네슘 /ATP 용액 (500 μΜ ATP, 75 niM 마그네슘 클로라이드)을 5 μ 1씩 분주하였다. 희석된 B-Raf -V600E 효소를 2 yL 씩 분주하고 (최종농도 20 ng) 비활성화된 MEK1을 2 μ L 처리하였다 (최종농도 0.13 μ g) .
디메틸설폭사이드 (DMS0)에 녹인 시험 화합물 용액 (ΙΟ ηιΜ)을 순차적으로 희석하여 1 uL씩 처리한 후 (DMS05%) 30 °C에서 30분 동안 반응시켰다.
반응이 끝난 후 Kinase Glo reagent (#V6711 , pr에 lega)를 동량 넣고 10분 동안 반응시킨 후, 다표지 시료 측정장치 (EnVision2103)을 사용하여 , luminescence 700 파장에서 측정하였다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은 B-Raf 키나아제 저해 활성을 나타내었으며, ICW,의 범위는 0.12 내지 20 μΜ 이었다. 본 발명에 따른 몇몇 대표 화합물들의 B-Raf 키나아제 저해 활성은 하기 표 5와 같다. 【표 5】
Figure imgf000145_0002

Claims

【청구범위】 【청구항 1】 하기 화학식 1로 표시되는 3， 6ᅳ이치환된 인다졸 유도체， 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물， 이의 용매화물 및 이의 이성질체로부터 선택된 화합물 ：
[화학식 1]
Figure imgf000146_0001
상기 화학식 1에서，
八^은 아릴렌기; 바이아릴렌기; 2가 해테로방향족고리기; 또는 2가
해테로지방족고리기를 나타내고,
Ar2는 단일결합선이거나; 아릴렌기; 바이아릴렌기; 2가 해테로방향족고리기; 또는 2가 해테로지방족고리기를 나타내고，
X 및 L은 서로 같거나 다른 것으로서 단일결합선이거나; — C(O)ᅳ; ᅳ NR5-;
-NR5-C(0)-; -C(0)NR5-; -C(0)NR5NR6-; — C(0)NR5-(CH2)n— (n은 1 내지 10의 정수);
-NR5-C(0)-NR6; -NR5-C(S)-NR6; 또는 -NR5-S(0)0- ； 를 나타내고，
R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자;— N¾; -OR4; -NR¾6; -NR5C(0)R8;
-C(0)R8; -C(0)0R4; -CN, -N02) -OR4, -NR5R6, -NR5C(0)R8, -C(0)R8, -C(0)0R4, 아릴， 해테로방향족고리, 및 헤테로지방족고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환또는 비치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의 d— C10알킬기 ; 아릴기 ; 헤테로방향족고리기; 또는 해테로지방족고리기; 를 나타내고，
또한 상기 R1과 R2는 서로 결합하여 해테로방향족고리기; 또는
해테로지방족고리기를 형성할 수 있으며，
R3은 수소원자; 할로겐원자; CN;一 N¾; -OR4; -SR4;— NR¾6; -NR5(C C10알킬렌 -OR4); — NR^d-do알킬렌ᅳ NR¾6)； -NR5 (해테로지방족고리 ) — NR5(해테로방향족고리 )； ᅳ NR5(dᅳ C10알킬렌ᅳ해테로지방족고리 )； — NR^d-do알킬렌-해테로방향족고리 )； -NR5(d-C10알킬렌ᅳ해테로방향족고리 )； — NR5C(0)ᅳ해테로지방족고리；
-NR¾(0)-해테로방향족고리; — NR¾(0)R8; -NR¾(0)0R4, -NR5C(0)-(d-C10 알킬렌— NR¾6); -C(0)R8; -C(0)0R4; 할로겐， ᅳ CN, ᅳ N02, -OR4, -NR¾6, -NR5^— C10 알킬렌— NR¾6), =N(0H) , NR5C(0)0R4, -C(0)R8, — C(0)0R4로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환체로 치환또는 비치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의 Crdo알킬기; 할로겐원자가 1 내지 20개 치환된 직쇄 또는 분지형의 d— C10 할로알킬기; 아릴기; 해테로방향족고리기; 또는 해테로지방족고리기; 를 나타내고，
또한， 상기 치환기 정의에 사용된 아릴렌, 바이아릴렌， 아릴，
해테로방향족고리， 또는 해테로지방족고리는 각각 독립적으로 수소원자;
할로겐원자; 직쇄， 분지형 또는 환형의 포화또는 불포화된 -(：6알킬기;
할로겐원자가 내지 10개 포함된 d-C6할로알킬기 ; 시아노기 ; 옥소 (=0); -N02; -OBoc; -OR4; -(CH2)„-OR4-0(CH2)nNR5R6; — NR¾6; -NR5C(0)R8;— NR (0)NR¾7; -C(0)R8;
145
대체용지 (규칙 제 26조) -C(0)0R4; -C(0)NR¾6; -C(0)NH(CH2)nNR¾6; -S(0)R8; ᅳ S(0)2R8; — S(0)2NR¾6; 아릴기 ; 바이아릴기; 헤테로방향족고리기; 또는 해테로지방족고리기; 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환또는 비치환되며， 이때 n은 1 내지 6의 정수이고，
R4는 수소원자; 직쇄， 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 Crdo알킬기 ; 할로겐원자가 ： 내지 10개 포함된 <： (：6할로알킬기 ; d-C10알킬렌— O— ^—CK) 알킬); — ( — C10알킬렌) NR¾6; -(d"^알킬렌) -해테로지방족고리 ; -(d-C10 알킬렌)—헤테로방향족고리 ; 해테로지방족고리기; 또는 헤테로방향족고리기; 를 나타내고，
R5, R6, R7 및 R8은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화또는 볼포화된 C— C10알킬기; 또는 아릴기; 를 나타내며， 상기 치환기 정의에 사용된 아릴 또는 아릴렌은 단일고리， 두고리 또는 세고리로 이루어지고， 핵원자수가 5 내지 15개인 방향족 탄화수소기를
나타내고;
상기 치환기 정의에 사용된 헤테로방향족고리는 N, 0 및 S 증에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함되고， 단일고리， 두고리 또는 세고리로
이루어지고， 핵원자수가 5내지 15개인 방향족 헤테로탄화수소기를 나타내고; 상기 치환기 정의에 사용된 해테로지방족고리는 N, 0 및 S 중에서 선택된 해테로원자가 1 내지 4개 포함되고， 단일고리, 두고리 또는 세고리로
이루어지고， 불포화 탄소사슬을 포함 또는 미포함할 수 있는 핵원자수가 5 내지 15개인 지방족 해테로탄화수소기를 나타낸다.
【청구항 2】
청구항 1에 있어서，
상기 은 할로겐， d— C6알킬 및 d-Ce할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환또는 비치환된 핵원자수가 5내지 7인 아릴렌기를 나타내고,
상기 Ar2는 단일결합선이거나; 할로겐， C^Ce알킬 및 d— C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환또는 비치환된 핵원자수가 5 내지 8인 아릴렌기 ; 할로겐， — C6알킬 및 d-C6할로알킬로 이루어진
군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환또는 비치환된 핵원자수가 5 내지 8인 2가 해테로방향족고리기; 또는 할로겐， Cr i알킬 및 d- 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환또는 비치환된 핵원자수가 5 내지 8인 2가 해테로지방족고리기; 를 나타내고，
상기 X 및 L은 서로 같거나 다른 것으로서 단일결합선이거나; — NH—； -N(C¾)-;
-NHC(O)一; -C(0)NH-; -C(0)NHNH-; -C(0)NHCH2-; — C(0)NHC¾CH2—； — NHC(0)NH_; -NHC(0)N(CH3)-; -NHC(S)NH-; 또는 — NHS02- 를 나타내고，
상기 R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자; — OH; C-Ce알킬기;
-0-(C C6알킬); -d-C6하이드록시알킬기； -(C C6알킬렌)ᅳ해테로지방족고리； -(C C6알킬렌)—헤테로방향족고리； -(d— C6알킬렌) -아릴； 아릴기；
해테로방향족고리기； 또는 해테로지방족고리기를 나타내고， 또한상기 R1과
R2는 서로 결합하여 해테로방향족고리기; 또는 해테로지방족고리기를 형성할수 있으며 , 이때 상기 아릴， 해테로방향족고리 , 및 해테로지방족고리는 각각
146
대체용지 (규칙 제 26조) 독립적으로 할로겐， d— C6알킬， 및 d— c6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환또는 비치환될 수 있고，
상기 R3은 수소원자; 할로겐원자; CN; -N02; -OH; -SH; -NH2; -NH(d— C10알킬)； -N(d-C10알킬 )2; Ci-do알킬기 ; d-C10할로알킬기; d一 C10시아노알킬기; d-C10 하이드록시알킬기； C2-C10알콕시알킬기； — (Xd-do알킬 )； — 0(d— C10할로알킬 )；
-S(d— C10알킬)； -S(d— C10할로알킬); — (Crdo알킬렌)— N¾; -(d-C10
알킬렌)— NKd-do알킬)； -(Cr C10알킬렌)— d-d。알킬 )2; -(C do
알킬렌)— N d-do알킬렌)— N(d-C10알킬 )2]^— C10알킬]; -(d-C10
알킬렌)— (하이드록시이미노); (Crdo알킬렌) -NH2; -O-Cd-do
알킬렌) -NH(d-C10알킬)； -0— (Crdo알킬렌 )— N ^-do알킬 )2; -0-(C C10 알킬렌) -해테로지방족고리； -0—해테로지방족고리； —NlKdᅳ C10알킬렌ᅳ NH2)； -NH[C C10알킬렌 -NH(d-C10알킬) ]； -NHtd-do알킬렌 -N(d-C10알킬 )2]； -N[C C10 알킬] [Crdo알킬렌 -NH(d— C10알킬)]； -N[C-C10알킬] [Crdo알킬렌—N C10 알킬 )2] -NH(d-C10하이드록시알킬); -N(d-C10알킬) (d-C10하이드록시알킬)； -NH(해테로지방족고리 )； — N(d-C10알킬 ) (해테로지방족고리 )； -NH(dᅳ C10 알킬렌-헤테로지방족고리); -N(d-C10알킬) (d-do알킬렌-해테로지방족고리); 一 NHC(O)-해테로지방족고리 ; -NKXOXd-do알킬); -NHC(0)0-(C C10알킬)， - HC(0)-(C C10알킬렌 -NR5R6);—C(0) (Crdo알킬 ); -C(0)0H; -C(O)O(d-C10알킬); 아릴기; 해테로방향족고리기; 또는 해테로지방족고리기; 를 나타내고， 이때 아릴， 해테로방향족고리， 또는 해테로지방족고리는 각각 독립적으로 할로겐，
-OH, -CN, 옥소 (=0)， C C6알킬， C C6할로알킬， d-C6알콕시， C C6알킬렌 -(d-C6 알콕시), d— C6알킬렌 -C(0)ᅳ NH2; ( ;알킬렌 -(XW-NlKdᅳ C6알킬); C C6 알킬렌 -C(0)-N(CrC6알킬 )2; d-C6알킬렌— C(0)-아릴 ; -C(0)(d-C6알킬)， — C(0) (아릴) , -C(0) (해테로방향족고리)， — COOH, -CXOXXd- ;알킬)， -S(0)(C C6 알킬)， -5(0)2 ^ ；알킬)， -NH2, H(d— (：6알킬)， 및 N(d-C6알킬 )2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환또는 비치환되며，
상기 치환기 정의에 사용된 아릴 또는 아릴렌은 단일고리， 두고리 또는 세고리로 이루어지고， 핵원자수가 5 내지 15개인 방향족 탄화수소기를 나타내고;
상기 치환기 정의에 사용된 해테로방향족고리는 N, 0및 S 중에서 선택된 해테로원자가 1 내지 4개 포함되고， 단일고리， 두고리 또는 세고리로
이루어지고, 핵원자수가 5 내지 15개인 방향족 해테로탄화수소기를 나타내고; 상기 치환기 정의에 사용된 해테로지방족고리는 N, 0 및 S중에서 선택된 해테로원자가 1 내지 4개 포함되고， 단일고리, 두고리 또는 세고리로
이루어지고, 블포화 탄소사술을 포함또는 미포함할 수 있는 핵원자수가 5 내지 15개인 지방족 해테로탄화수소기를 나타낸다.
【청구항 3】
청구항 1에 있어서，
상기 Arr^ 클로로， 플루오로, 브로모， 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 2개 치환 또는 비치환된 페닐렌을
나타내고;
상기 Ar2는 단일결합선이거나， 클로로， 플루오로， 브로모, 메틸 및
147
대체용지 (규칙 제 26조) 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 2개 치환 또는 비치환된 페닐렌， 피리디닐렌， 피라지닐렌, 피라지닐렌， 이미다졸일렌， 이미다졸일렌， 피라졸일렌， 옥사졸일렌， 이소옥사졸일렌， 티아졸일렌， 퓨란일렌 피페리딘일렌， 피롤리딘일렌， 또는 벤조 [d][l,3]디옥솔 -5—일렌을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
【청구항 4】
청구항 1에 있어서，
상기 X는 단일결합이거나， — NH―， 또는 -N(CH3)— 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
【청구항 5】
청구항 1에 있어서，
상기 L은 - HC(O)-, -C(0)NH ―， -C(0)NHNH—， — C(0)NHC¾-, — C(0)NHCH2C¾— , — NHC(0)NH―， -NHC(0)N(CH3)- , -NHC(S)NH-, 또는 -NHS02— 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
【청구항 6】
청구항 1에 있어서，
상기 R1및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 하이드록시기， 메틸기, 에틸기， 프로필기， 이소프로필기， 싸이클로프로필기， 싸이클로핵실기, 하이드록시에틸기， 몰포리노기; 몰포리노에틸기， 피페리딘 -4—일기,
1—메틸피페리딘 -4-일기， 피페라진 -1-일기， 4-메틸피페라진—1-일기, 페닐기, 벤질기， 피리딘ᅩ2-일기， 피리딘 -3-일기， 피리딘 -4-일기， (피리딘 -2-일)메틸기， (피리딘ᅳ 3—일)메틸기, (피리딘 -4-일)메틸기， (6-클로로피리딘—3-일)메틸기，
2-플루오로피리딘— 3-일기， 5ᅳ플루오로피리딘 -3-일기， 6—플루오로피리딘 -3—일기， 4-메틸피리딘— 3—일기， 6-메틸피리딘 -3-일기， 피리미딘 -3-일기， 피리미딘 -4-일기， (피리미딘 -3ᅳ일)메틸기， (피리미딘 -4-일)메틸기， 피리미딘— 5—일기，
이미다졸— 4-일기， 1-메틸이미다졸 -4—일기， (이미다졸 -2-일)메틸기， 또는 피롤리딘— 3-일기를 나타내고, 또는 상기 R1및 R2가 서로 결합하여 피페라지닐기， 또는 4-메틸피페라진 -1-일기를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
【청구항 71
청구항 1에 있어서,
상기 R3은 수소원자, 클로로원자， 폴루오로원자， 브로모원자， 시아노기， 니트로기, 하이드록시기， 아세틸기， 메틸기, 에틸기， 이소프로필기， ar/-부틸기， 브로모메틸기， 시아노프로필기， 디메틸아미노메틸기，
( (2-디메틸아미노에틸) (메틸)아미노)메틸기， 1- (하이드록시이미노)에틸기， 트리플루오로메틸기， (트리플루오로메틸)싸이오기， 메록시기，
디플루오로메특시기， 트리플루오로메록시기, 2_ (디메틸아미노)에톡시기， 피페리딘 -4—일메록시기 , (1-메틸피페리딘 -4-일 )메톡시기，
2- (피롤리딘— 1—일)에록시기， 2-(1-메틸피롤리딘 -2-일)에록시기,
2-아미노 -2-메틸프로폭시기， 1- (디메틸아미노)프로판 -2—일옥시기，
148
대체용지 (규칙 제 26조) 2- (디메틸아미노) -2-메틸프로폭시기, 피페리딘 -4—일옥시기， (1-메틸피페리딘—4-일)옥시기， 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기， (2-아미노에틸)아미노기 , (2-아미노—2-메틸프로필)아미노기，
(2-디메틸아미노 -2-메틸프로필)아미노기， (2-하이드록시에틸 )아미노기 , (2-하이드록시프로필)아미노기， (3-하이드록시프로필)아미노기，
(2一하이드록시부틸)아미노기， (2-디메틸아미노에틸)아미노기，
(2-디메틸아미노에틸) (메틸 )아미노기， (2-하이드록시에틸) (메틸)아미노기， (2-하이드록시— 2-메틸프로필)아미노기，
(메틸 )((1-메틸ᅳ 1^피라졸 -4-일)메틸)아미노기, (피롤리딘 -1—일에틸)아미노기， (테트라하이드로— 2 피란— 4ᅳ일)아미노기,
(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 -4ᅳ일)아미노기， (1一메틸피페리딘 -4—일)아미노기,
1-아세틸피페리딘 -4-카복스아미도기, 2- (디메틸아미노)아세트아미도기, 페닐기 4-클로로페닐기， 4-플루오로페닐기， 4—메특시페닐기, 4-하이드록시페닐기, 피리딘—2-일기， 피리딘 -3-일기， 피리딘 -4-일기, 피페라진 -1ᅳ일기，
4-메틸피페라진ᅳ1-일기， 4-에틸피페라진 -1-일기, 부틸피페라진 -1-일기，
3， 5ᅳ디메틸피페라진ᅳ 1-일기， 3， 4 , 5-트리메틸피페라진 -1-일기 ,
4-(2-메록시에틸)피페라진 -1-일기 , 4- (메틸설포닐)피페라진ᅳ 1-일기，
4—아세틸피페라진 -1-일기， 4-니코티노일피페라진 -1-일기，
4一 (2- (디메틸아미노) -2-옥소에틸)피페라진—1-일기,
4— (2-옥소 -2- (페닐아미노)에틸)피페라진— 1-일기 ,
4- (이소프로필설포닐)피페라진— 1-일기， 4-벤조일피페라진 -1ᅳ일기， 이미다졸기，
2-메틸이미다졸기， 4-메틸이미다졸기， 2, 4-디메틸이미다졸기， 피롤리디닐기，
3-하이드록시피롤리딘—1—일기， 3- (디메틸아미노)피롤리딘— 1-일기，
3- (디에틸아미노)피롤리딘 -1—일기, 4-메틸— 1，4-디아제판 -1-일기,
핵사하이드로피를로 [1，2— a]피라진 -2(1^)-일기，
1,4-디옥사 -8—아자스피로 [4,5]데칸— 8—일기， 몰포리노기, 피페리딘— 1—일기,
4-옥소피페리딘—1-일기， 4一하이드록시피페리딘 -1-일기， 4-메틸피페리딘 -1-일기 4一이소프로필피페리딘 -1-일기， 4-메특시피페리딘 -1-일기，
4一 (메틸아미노)피페리딘 -1—일기， 또는 4ᅳ (디메틸아미노)피페리딘 -1-일기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
【청구항 8]
청구항 1에 있어서，
6— ( 5- ( 3- ( 2-시아노프로판—2-일)벤즈아미도 ) -2-메틸페닐아미노) -/V-메틸 - L -인다 졸 -3-카복스아미드 (실시예 1);
6-(5-(3-(2ᅳ시아노프로판 -2ᅳ일 )벤즈아미도)ᅳ 2-메틸페닐아미노)—Λ 2-몰포리노 에틸) 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 2);
6- ( 5- ( 3— ( 2ᅳ시아노프로판 -2-일)벤즈아미도) -2-메틸페닐아미노)— Λ 2-히드록시 에틸) 인다졸 _3-카복스아미드 (실시예 3);
6-(5-(3-(2-시아노프로판 -2ᅳ일 )벤즈아미도)ᅳ 2—메틸페닐아미노) -ΛΚ피리딘 -4-일
)-1 -인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 4);
6-(2-메틸— 5-(3ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노)— Λ 피리딘 -4—일) -1 -인다졸— 3-카복스아미드 (실시예 5);
149
대체용지 (규칙 제 26조) -시클로프로필 -6ᅳ(2ᅳ메틸ᅳ5-(3ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노)— -인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 6);
V-(2—히드록시에틸 )-6-(2—메틸 -5-(3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노 )-1 -인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 7);
6-(2-메틸 -5ᅳ(3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노) -/H2—몰포리노에틸
)一1 -인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 8);
/V—메틸ᅳ 6-((2-메틸 -5ᅳ (3-(4—메틸피페라진— 1ᅳ일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미 도)페닐)아미노 )-1 -인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 9);
6-((5-(4— (4-폴루오로페닐 )— 2ᅳ (트리플루오로메틸 )— 1 ᅳ이미다졸— 5-카복스아미도 )-2-메틸페닐)아미노) - -메틸 인다졸— 3-카복스아미드 (실시예 10);
一메틸ᅳ 6- (메틸 (2—메틸 -5— (3—몰포리노 -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐) 아미노 )-1 "인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 11);
메틸— 6— (메틸 (4- ( 3ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)ᅳ 1 -인다졸 -3
-카복스아미드 (실시예 12);
6ᅳ ( (4— (3—브로모페닐설폰아미도)페닐) (메틸)아미노) 메틸 - 1 ᅳ인다졸— 3-카복 스아미드 (실시예 13)；
6ᅳ((5— (3-(1 씨미다졸 -1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -2ᅳ메틸페닐 )( 메틸)아미노세메틸 -1 —인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 14);
메틸ᅳ 6— (메틸 (2-메틸— 5-(3-(4-메틸피페라진 _1—일) -5- (트리물루오로메틸)벤즈 아미도)페닐)아미노) 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 15);
6-((5_(3-(4-히드록시피페리딘— 1ᅳ일)— 5- (트리물루오로메틸)벤즈아미도) -2-메틸 페닐) (메틸)아미노 )— /V-메틸 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 16);
-메틸 -6- (메틸 (2-메틸— 5-(3— (4—메틸 이미다졸 -1ᅳ일)— 5- (트리풀루오로메틸) 벤즈아미도)페닐)아미노 인다졸 _3ᅳ카복스아미드 (실시예 17);
/Vᅳ메틸 -6— (메될 (2-메틸— 5-(3-(2—메틸 미다졸— 1-일) -5— (트리플루오로메틸) 벤즈아미도)페닐)아미노 )-1 "인다졸 -3-카복스마이드 (실시예 18);
6ᅳ ( (5-(3-(2，4—디메틸— 1 ᅭ이미다졸 -1-일) -5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -2- 메틸페닐) (메틸)아미노 )ᅳ -메틸 -1 -인다졸— 3-카복스아미드 (실시예 19);
(S)-6— ((5ᅳ (3-(3— (디메틸아미노)피롤리딘 -1—일) -5— (트리플루오로메틸)벤즈아미 도) -2—메틸페닐) (메틸)아미노) -yV—메틸 -1 -인다졸— 3-카복스아미드 (실시예 20); 一메틸 -6- (메틸 ( 2-메틸—5— ( 4- (4—메틸피페라진— 1-일 )— 3ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐)아미노 )—1 ᅳ인다졸 -3_카복스아미드 (실시예 21);
6ᅳ( (5— (3— (2-시아노프로판 -2-일 )벤즈아미도)—2—메틸페닐) (메틸)아미노) - -메틸 一 1 ᅩ인다졸— 3-카복스아미드 (실시예 22);
ᅳ메틸 -6- (메틸 (2—메틸 -5— (3- (트리풀루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 23);
6-((5— (1-(4-메특시페닐) -5ᅳ (트리플루오로메틸 )— 1 -피라졸 -4-카복스아미도 )— 2- 메틸페닐) (메틸)아미노 HV-메틸 -1 -인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 24);
5- (4ᅳ클로로페닐)— yV— (4—메틸— 3_ (메틸 (3— (메틸카바모일 )ᅳ1 —인다졸 -6_일 )아미노 )페닐)이소옥사졸— 3-카복스아미드 (실시예 25);
6- ( (5— ( 5- (4—메특시페닐)퓨란— 2—카복스아미도)— 2—메틸페닐) (메틸)아미노) - -메 틸 -1 ―인다졸ᅳ 3—카복스아미드 (실시예 26);
一 (4ᅳ메틸— 3- (메틸 (3- (메틸카바모일 )-1 —인다졸—6ᅳ일)아미노)페닐) -2- (피리딘-
150
대체용지 (규칙 제 26조) 4-일)티아졸 -5-카복스아미드 (실시예 27)；
V-메틸 -6- (메틸 (4— (3-몰포리노ᅳ 5- (트리폴루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)ᅳ 1 -인다졸— 3-카복스아미드 (실시예 28);
6一 ((4ᅳ(3-(1 ᅵ미다졸— 1-일) -5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐) (메틸)아 미노) -/V—메틸 -1 -인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 29);
-메틸 -6- (메틸 (4-(3-(4-메틸피페라진— 1-일) -5ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)아미노) 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 30);
6-((4-(3-(4—히드록시피페리딘 -1ᅳ일)— 5ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐 )( 메틸)아미노)ᅳV-메틸 -1 —인다졸—3—카복스아미드 (실시예 31);
yV-메틸ᅳ 6— (메틸 (4— (3-(4-메틸 이미다졸— 1ᅳ일) -5— (트리플루오로메틸)벤즈아 미도)페닐)아미노 )-1#ᅳ인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 32);
(S)-6— ((4-(3-(3- (디메틸아미노)피를리딘— 1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미 도)페닐) (메틸)아미노 HV—메틸— 1 ^인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 33);
一메틸 -6- (메틸 (4— (4-(4ᅳ메틸피페라진 -1-일)— 3— (트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)아미노 )-1 ᅳ인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 34);
6一 ( (4— (3-(2—시아노프로판— 2-일 )벤즈아미도)페닐) (메틸)아미노；卜 메틸 -1 "인 다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 35);
5-메틸— /V— (4— (메틸 (3- (메틸카바모일 )—1 -인다졸— 6—일)아미노)페닐 )이소옥사졸- 3ᅳ카복스아미드 (실시예 36);
Λ 4ᅳ (메틸 (3- (메틸카바모일)ᅳ 1 ᅳ인다졸ᅳ 6—일)아미노)페닐 )티아졸ᅳ 4ᅳ카복스아 미드 (실시예 37);
그메틸 -6- (메틸 (4— (5-메틸피라진ᅳ 2ᅳ카복스아미도)페닐)아미노) -1^인다졸 -3-카 복스아미드 (실시예 38);
-메틸ᅳ 6- (메틸 (4-(3-(3- (트리풀루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노) -1 ^인 다졸—3ᅳ카복스아미드 (실시예 39);
6- (( 5— ( 3- ( 4ᅳ클로로 -3ᅩ플루오로페닐)우레이도)— 2ᅳ메틸페닐) (메틸)아미노)ᅳ그메 틸— 1 -인다졸— 3-카복스아미드 (실시예 40);
6-( (5— (3— (4ᅳ클로로페닐)우레이도 )ᅳ2ᅳ메틸페닐) (메틸)아미노사메틸— 1 -인다 졸 -3—카복스아미드 (실시예 41);
6ᅳ(2-메틸 -5ᅳ (4ᅳ몰포리노페닐카바모일)페닐아미노)ᅳ Λ 4ᅳ몰포리노페닐)— 1 -인 다졸 -3-카복스아미드 (실시예 42);
6ᅳ(4-플루오로— 5— (3—플루오로 -5ᅳ (트리풀루오로메틸)벤즈아미도 )-2_메틸페닐) —메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 43);
6一 (4-풀루오로ᅳ 2—메틸— 5— (3—메틸 -5— (트리풀루오로메틸)벤즈아미도)페닐) - 메 틸— 1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 44);
6-(4-풀루오로ᅳ 5-(3-플루오로 -5-메틸벤즈아미도)— 2ᅳ메틸페닐)ᅳ^메틸 -1^인다 졸 -3—카복스아미드 (실시예 45);
6-(4—폴루오로 -2-메틸— 5-(4—메틸— 3— (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐)ᅳ 메 틸 -1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 46);
6-(5-(4-클로로— 3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)— 4—플루오로 -2ᅳ메틸페닐)— 메틸— 인다졸ᅳ3ᅳ카복스아미드 (실시예 47);
6-(4ᅳ풀루오로 -2-메틸— 5— (3— (트리풀루오로메틸)벤즈아미도)페닐)—^메틸 -L 인 다졸 -3-카복스아미드 (실시예 48);
151
대체용지 (규칙 제 26조) 6-(4-플루오로 -5— (4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도 )_2ᅩ메틸페닐) -메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 49);
6-(4—풀루오로ᅳ 5-(2-풀루오로 -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -2ᅳ메틸페닐) -메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 50);
6-(4-플루오로ᅳ 5-(4-플루오로 -2- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -2-메틸페닐 )- 一메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 51);
6-(4-플루오로ᅳ 2-메틸 -5ᅳ (4- (트리플루오로메톡시 )벤즈아미도)페닐) - 메틸ᅳ 1^ 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 52);
6-(4-플루오로ᅳ 5-(2-메록시 -3- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -2—메틸페닐)ᅳ^ 메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 53);
6— (4-플루오로— 5— (2—메특시—5- (트리풀루오로메틸)벤즈아미도) -2-메틸페닐)ᅳ^ 메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 54);
6一 (4-플루오로 -5— (3-메특시—5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -2-메틸페닐)ᅳ^ 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 55);
6-(4-플루오로— 5-(2-하이드록시 -5— (트리플루오로메틸 )벤즈아미도) -2-메틸페닐) 메틸— l 다졸 -3-카복스아미드 (실시예 56);
6-(4-풀루오로 -5-(4-하이드록시 -3_ (트리플루오로메틸 )벤즈아미도 )— 2_메틸페닐) 메틸 인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시에 57);
6-(4-플루오로— 2—메틸 -5— (3— (트리풀루오로메특시)벤즈아미도)페닐) - ^메틸ᅳ 1^ 인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 58);
6-(5-(4-아미노 -3- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-플루오로 -2-메틸페닐) 메틸— 1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 59);
6-(5-(4-아미노 -3- (트리플루오로메톡시)벤즈아미도)—4-플루오로 -2—메틸페닐) -메틸 인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 60);
6-(4_플루오로— 5-(4-플루오로 -3- (트리플루오로메록시)벤즈아미도 )_2—메틸페닐) 一 ^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 61);
6-(4-풀루오로 -2-메틸— 5ᅳ (6- (트리풀루오로메틸)니코티아미도)페닐) 메틸— 1^ 인다졸ᅳ3—카복스아미드 (실시예 62);
6-(4-풀루오로 -2—메틸 -5ᅳ (2- (트리풀루오로메틸 )이소니코틴아미도)페닐)— ^메틸
-1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 63); ·
6- ( 5- ( 6- (디메틸아미노) -5-메틸니코틴아미도) -4—플루오로— 2—메틸페닐)— ^메틸- 1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 64);
6一 (5-(4-클로로ᅳ 3-(2-시아노프로판— 2—일)벤즈아미도 )-4ᅳ플로로—2-메틸페닐) 메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 65);
6-(5-(3-(2-시아노프로판 -2-일)— 5- (트리플투오로메틸 )벤즈아미도) -4-플로로 -2- 메틸페닐)— ^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 66);
6-(5— (3— (2ᅳ시아노프로판 -2ᅳ일) -5—풀루오로벤즈아미도)ᅳ 4—플로로 _2ᅳ메틸페닐) - 메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 67);
6— (5-(3ᅳ아미노 -5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4—플루오로— 2ᅳ메틸페닐) 메틸 -1^인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 68);
6-(5-(3- (디메틸아미노) -5— (트리풀루오로메틸)벤즈아미도) -4—플루오로 -2—메틸 페닐) 메틸— 인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 69);
152
대체용지 (규칙 제 26조) 6-(5-(3- ((디메틸아미노)에틸)아미노 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)ᅳ 4一플 루오로 -2—메틸페닐 )-/^메틸 -L 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 70);
6-(5-(3_ ((디메틸아미노)에틸) (메틸)아미노)ᅳ 5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4ᅳ플루오로ᅳ 2—메틸페닐) - ^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 71); 6_(4-플루오로 -2ᅳ메틸 -5-(3-몰포리노 -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)
-메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 72);
6-(4-플루오로— 2ᅳ메틸 -5-(3- (메틸아미노) -5- (트리플투오로메틸)벤즈아미도)페 닐)— ^메틸—1^인다졸 -3_카복스아미드 (실시예 73);
6-(5-(2- (디메틸아미노) -5ᅳ (트리풀루오로메틸)벤즈아미도) -4—풀루오로 -2ᅳ메틸 페닐)— ^메틸 다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 74);
6-(4—풀루오로 -2—메틸 -5-(2-(4-메틸피페라진 -1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐)—Λ^메틸— 1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 75);
6-{4-플루오로 -2-메틸 -5-[3-(2— (피롤리딘 -1-일—에틸아미노)— 5-트리풀루오로메 틸-벤조일아미노]페닐 인다졸—3-카복시산 메틸아미드 (실시예 76);
6- (4-플루오로 -2-메틸 -5— (3— ( (테트라하이드로 -2^피란ᅳ4-일 )아미노 )ᅳ5- (트리플 루오로메틸)벤즈아미도)페닐)― 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 77);
6-(4—플루오로 -2-메틸 -5-(3- (피페라진 -1ᅳ일)ᅳ 5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐) - 메틸 -1^인다졸—3ᅳ카복스아미드 (실시예 78);
6-(4-플루오로 -2—메틸— 5_(3-(4-메틸피페라진— 1—일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐) - 메틸— 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 79);
6-(5-(3-(4-에틸피레라진 -1-일) -5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)—4-플루오로- 2-메틸페닐)ᅳ/^메틸 -1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 80);
(R)-6_(5-(3ᅳ (3— (디메틸아미노)피롤리딘ᅳ 1—일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미 도) -4-풀루오로 -2-메틸페닐) 메틸ᅳ 1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 81); 6— (4—플루오로 -2-메틸 -5-(3_(4_메틸ᅳ 1,4ᅳ디아제판 -1—일)— 5— (트리플루오로메틸) 벤즈아미도)페닐) - ^메틸 -1^인다졸ᅳ3-카복스아미드 (실시예 82);
6-(4-폴루오로— 5-(3- (핵사하이드로피롤로 [1,2— a]피라진— 2(1H)_일 )-5ᅳ (트리풀루 오로메틸 )벤즈아미도) -2-메틸페닐) - ^메틸 -1^인다졸 _3-카복스아미드 (실시예 83)；
6-(4-플루오로— 5-(3-(((2—하이드록시에틸) (메틸)아미노 )-5- (트리플루오로메틸) 벤즈아미도) -2-메틸페닐) - 메틸— 1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 84); (S)— 6_(5— (3ᅳ(3- (디메틸아미노)피롤리딘 -1-일) -5— (트리폴루오로메틸)벤즈아미 도) -4-플루오로— 2-메틸페닐) 메틸— 1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 85); 6-(4—플루오로— 2-메틸ᅳ 5-(3-(4-메틸설포닐)피페라진 -1-일) -5— (트리풀루오로메 틸)벤즈아미도)페닐) 메틸 -1 ^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 86);
6-(5-(3ᅳ (4—아세틸피페라진 -1-일) -5ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미도 )ᅳ4-플루오 로 -2-메틸페닐) - ^메틸 -1^인다졸 _3ᅳ카복스아미드 (실시예 87);
6一 (4-플루오로— 2-메틸— 5-(3-(4-니코티노일피페라진—1-일) -5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐) - 메틸 -i^인다졸 _3-카복스아미드 (실시예 88);
6-(5-(3ᅳ (4-(2— (디메틸아미노) -2-옥소에틸)피페라진 -1ᅳ일) -5— (트리풀루오로메 틸 )벤즈아미도)—4-플루오로 _2—메틸페닐)— ^메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 89)；
6一(4-플루오로 -2—메틸ᅳ 5-(3-(4-(2-옥소— 2- (페닐아미노)에틸)피페라진 -1—일)一 5ᅳ
153
대체용지 (규칙 제 26조) (트리풀루오로메틸 )벤즈아미도)페닐) 메틸 -1/^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 90)；
6-(4-폴루오로 -5ᅳ(3— (4- (이소프로필설포닐)피페라진 -1—일)— 5- (트리플루오로메 틸)벤즈아미도)—2—메틸페닐 )-^데틸 -1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 91); 6ᅳ (5— (3-(4-벤조일피페라진 -1—일) -5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도)—4—풀루오 로 -2-메틸페닐) - 메틸— ly 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 92);
6ᅳ ( 5— ( 3- ( 1-아세틸피페리딘 -4-카복스아미도 )—5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) —4-플루오로 -2-메틸페닐) 메틸— 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 93); 6-(5— (3— (2- (디메틸아미노)아세트아미도 )—5— (트리풀루오로메틸)벤즈아미도) -4一 플루오로ᅳ 2ᅳ메틸페닐) - ^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 94);
6-(4-풀루오로— 5ᅳ (3-(4-(2—메특시에틸)피페라진 -1-일)— 5- (트리플루오로메틸)벤 즈아미도 )—2_메틸페닐)— ^메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 95);
6ᅳ(4—풀루오로 -2ᅳ메틸 -5ᅳ(3-(4— (1—메틸피페라진 -4—일) -5- (트리플루오로메틸)벤 즈아미도)페닐) 메틸— 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 96);
6-(4-플루오로 -2ᅳ메틸ᅳ 5ᅳ(3-((1，2,2，6，6-펜타메틸피페리딘— 4-일)아미노 )-5ᅳ (트 리풀루오로메틸 )벤즈아미도)페닐) - ^메틸 -1^인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 97)；
6— (4-플루오로ᅳ 2ᅳ메틸ᅳ 5ᅳ (3— (4—옥소피페리딘ᅳ 1-일) -5- (트리플투오로메틸)벤즈 아미도)페닐) - ^메틸 -L 인다졸—3—카복스아미드 (실시예 98);
6ᅳ (4—플루오로 -2-메틸ᅳ 5-(3-(4-메특시피페리딘 -1—일) -5- (트리플투오로메틸)벤 즈아미도)페닐)—^메틸— 1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 99);
6ᅳ (4—플루오로 -2-메틸ᅳ 5-(3-(3-하이드록시피롤리딘—1-일) -5- (트리플루오로메틸
)벤즈아미도)페닐) 메틸— 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 100);
6- ( 5- ( 3- ( 1 , 4-디옥사ᅳ 8-아자스피로 [ 4， 5 ]데칸— 8—일)— 5— (트리플루오로메틸)벤즈 아미도 )-4-플루오로 -2ᅳ메틸페닐)—^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예
101)；
6-(4-플루오로ᅳ 2-메틸ᅳ 5-(3-(4— (메틸아미노)피페리딘— 1-일) -5- (트리플루오로메 틸)벤즈아미도)페닐) 메틸— 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 102);
6一 (4—플루오로ᅳ 2—메틸— 5-(3ᅳ (4- (디메틸아미노)피페리딘 -1ᅳ일 )—5- (트리플루오로 메틸)벤즈아미도)페닐) - 메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 103);
6ᅳ (4—플루오로— 5— (3-(4ᅳ하이드록시피페리딘— 1-일)ᅳ 5— (트리플루오로메틸)벤즈아 미도) 2ᅳ메틸페닐) - 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 104);
6-(4-풀루오로 -2-메틸 -5-(3ᅳ((1—메틸피페리딘— 4-일)아미노 )— 5- (트리플루오로메 틸)벤즈아미도)페닐) 메틸— 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 105);
6-(4—플루오로ᅳ 2-메틸 -5-(3-피페리딘 -4—일옥시)ᅳ 5ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미 도)페닐)—^메틸— 1^인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 106);
6-(4—플루오로ᅳ2—메틸 -5— (3-( 1-메틸피페리딘 -4-일)옥시)— 5— (트리플루오로메틸) 벤즈아미도)페닐) - ^메틸 -L 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 107);
6ᅳ (4ᅳ풀루오로 -2-메틸— 5-(3—( ( 1—메틸피페리딘 -4ᅳ일)메록시 )-5- (트리플루오로메 틸 )벤즈아미도)페닐 )— 메틸 -l 인다졸 -3—카복스아미드
트리플루오로아세트산염 (실시예 108);
6-(4ᅳ풀루오로— 2-메틸 -5-(3ᅳ (피페리딘 -4ᅳ일메록시) -5— (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐) 메틸— 1^인다졸 -3-카복스아미드 트리풀루오로아세트산염
154
대체용지 (규칙 제 26조) (실시예 109)；
6-(4-플루오로 -5-(3_(4-이소프로필피페리딘 -1—일 )—5- (트리플루오로메틸 )벤즈아 미도)—2—메틸페닐) - 메틸 -1^인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 110);
6-(4-풀루오로 -2-메틸 -5-(3— (4-메틸 -1,4-디아제판— 1-일) -5— (트리플루오로메틸) 벤즈아미도)페닐)—^메틸ᅳ 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 111);
6-(5— (3-(4ᅳ^기ᅭ부틸)—피페라진 _1-일) -5— (트리플루오로메틸)벤즈아미도)— 4-플 루오로ᅳ 2-메틸페닐) 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 112);
6-(5-(3-(3ᅳ (디에틸아미노)피롤리딘— 1-일)— 5- (트리플루오로메필)벤즈아미도) -4 -플루오로 -2-메틸페닐) - 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 113);
6— (4—플투오로 -2-메틸 -5-(3— (4-메틸—피페리딘 _1—일 )— 5_ (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐) - ^메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 114);
6-(5—(3-(3，5—디메틸피페라진 -1—일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)— 4—플루 오로— 2-메틸페닐) - ^메틸ᅳ1^인다졸 -3-카복스아미드 트리플루오로아세트산염 (실시예 115)；
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5-(3— (트리플루오로메틸 )-5-(3，4，5-트라이메틸피페라진-
1-일 )벤즈아미도)페닐)— ^메틸一 W— 1다졸 -3-카복스아미드
트리플루오로아세트산염 (실시예 116);
6一(4-플루오로 -2—메틸— 5-(3-( (4—메틸피페라진 -1—일)— 5-트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐) 메틸ᅳ 1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 117);
6-(5— (3-(((2—디메틸아미노)에틸 (메틸)아미노)메틸)— 5— (트리플루오로메틸)벤즈 아미도 )-4—풀루오로 -2-메틸페닐) _ 메틸— 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 118)；
6-(5-(3-( (2—아미노에틸 )아미노 )-5ᅳ (트리플루오로메틸 )벤즈아미도 )-4_플루오로
-2—메틸페닐)— 메틸ᅳ 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 119);
6-(5-(3-((2—아미노— 2-메틸프로필)아미노 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도)ᅳ 4
-플루오로 -2-메틸페닐) - 메틸 -1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 120);
6一 (5_(3-((2-디메틸아미노—2-메틸프로필)아미노)ᅳ 5- (트리플루오로메틸)벤즈아 미도) -4-플루오로— 2-메틸페닐)—^메틸— 1^인다졸 -3—카복스아미드
트리플루오로아세트산염 (실시예 121);
6-(4—풀루오로— 5ᅳ (3-((2-하이드록시부틸)아미노)ᅳ 5- (트리플루오로메틸)벤즈아 미도)—2-메틸페닐) 메틸— 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 122);
6-(4-풀루오로— 5ᅳ(3-( (3—하이드록시프로필 )아미노 )-5- (트리플루오로메틸 )벤즈 아미도 )-2-메틸페닐)ᅳ 메틸 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 123);
6-(4—플루오로 -5ᅳ (3-( (2—하이드록시에틸 )아미노 )ᅳ5- (트리풀루오로메틸 )벤즈아 미도)—2-메틸페닐)— ^메틸 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 124);
6— (4—플루오로— 5— (3-( (2—하이드록시프로필)아미노 )-5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도 )-2-메틸페닐)ᅳ^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 125);
6-(4-풀루오로 -5ᅳ(3— ( (2—하이드록시—2—메틸프로필 )아미노 )-5— (트리플루오로메 틸)벤즈아미도 )-2_메틸페닐) - 메틸— 인다졸—3ᅳ카복스아미드 (실시예 126); 6— (4-풀루오로 -2-메틸 -5-(3- (메틸) ( ( 1-메틸—1^피라졸 -4—일 )메틸)아미노) -5-( 트리플루오로메틸 )벤즈아미도)페닐 )—^메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예
127)；
6-(5-(3-(2-디메틸아미노)에록시 )-5— (트리풀루오로메틸)벤즈아미도) -4—풀루오
155
대체용지 (규칙 제 26조) 로 -2ᅳ메틸페닐)—^메틸— 인다졸—3ᅳ카복스아미드 (실시예 128);
6-(4ᅳ플루오로— 2—메틸 -5— (3ᅳ(2-(1-메틸피롤린 -2—일)에특시 )— 5- (트리플루오로메 틸)벤즈아미도)페닐) 메틸— 1^인다졸—3ᅳ카복스아미드 (실시예 129);
6一(5ᅳ (3— (2- (디메틸아미노)— 2-메틸프로폭시 )-5ᅳ (트리플루오로메틸)벤즈아미도)
-4一플루오로 -2—메틸페닐) - 메틸 - 1^인다졸—3-카복스아미드
트리플투오로아세트산염 (실시예 130);
6-(5ᅳ (3-(2—아미노 -2-메틸프로폭시 )ᅳ5- (트리플루오로메틸 )벤즈아미도)—4ᅳ플루 오로ᅳ 2—메틸페닐)— ^메틸 -1^인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 131);
6-(5ᅳ(3-((1— (디메틸아미노)프로판 _2-일)옥시)— 5— (트리플루오로메틸)벤즈아미 도)— 4-풀루오로— 2—메틸페닐) -yV "메틸 인다졸—3-카복스아미드
트리플루오로아세트산염 (실시예 132);
6-(5-(3ᅳ (피를리딘 -1—일에특시) -5- (트리플루오로메틸)벤즈아미도) -4-풀루오로ᅳ 2一메틸페닐)—^메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 133);
6-(4-플루오로— 5-(3— (4—풀루오로 -3-메틸페닐)우레이도) -2-메틸페닐)— ^메틸 -인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 134);
(£)-6— (4—풀루오로 -5-(3-(3— (1ᅳ (하이드록시이미노)에틸)페닐)우레이도)— 2—메틸 페닐) - ^메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 135);
6- ( 4-플루오로— 2ᅳ메틸ᅳ5— ( 3— ( 3ᅳ (트리플투오로메틸)페닐)우레이도)페닐)—Λ1 "메틸 -1^인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 136);
6一 (4—플루오로 -2—메틸 -5— (3— (4-메틸 -3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) - 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미 (실시예 137);
6-(5-(3ᅳ (4-클로로 _3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)— 4ᅳ폴루오로ᅳ 2ᅳ메틸페 닐)ᅳ^메틸ᅳ 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 138);
6一 (5-(3-(3, 5-비스 (트리풀루오로메틸)페닐)우레이도)ᅳ 4—플루오로— 2ᅳ메틸페닐) - ^메틸—1^인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 139);
6— (5-(3ᅩ(3，4—디메틸페닐)우레이도)—4—플루오로 -2-메틸페닐)— ^메틸— 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 140)；
6-(4-풀루오로 -5ᅳ(3ᅳ (3—풀루오로 -5— (트리폴루오로메틸)페닐)우레이도)ᅳ 2-메틸 페닐) 메틸— 1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 141);
6一 (4-풀루오로 -5ᅳ (3-(3-풀루오로 -4-메틸페닐)우레이도) -2-메틸페닐)— 메틸 -인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 142);
6-(5-(3-(3ᅳ클로로 -4—플루오로페닐 )우레이도) -4—플루오로— 2—메틸페닐)ᅳ^메틸ᅳ 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 143);
6-(5— (3— ᅳ부틸)페닐)우레이도) -4—플루오로ᅳ 2-메틸페닐) 메틸 -1^인 다졸— 3-카복스아미드 (실시예 144);
6-(5— (3— (4ᅳ ( erᅳ부틸)페닐)우레이도)— 4-플루오로 -2—메틸페닐) 메틸 -1^인 다졸 -3-카복스아미드 (실시예 145)；
6-(5— (3-(4ᅩ클로로페닐)우레이도) -4-플루오로ᅳ 2-메틸페닐) - ^메틸 -1^인다졸 -3 -카복스아미드 (실시예 146)；
6一 (5— (3-(3，4—디플로오로페닐)우레이도)— 4—플루오로— 2—메틸페닐)ᅳ 메틸 -1^인 다졸— 3—카복스아미드 (실시예 147);
6-(4-플루오로 -5ᅳ (3-(4ᅳ플루오로페닐)우레이도) -2-메틸페닐) - ^메틸 - 인다졸 ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 148)；
156
대체용지 (규칙 제 26조) 6-(4-폴루오로ᅳ 5— (3— (4ᅳ플루오로— 3- (트리풀루오로메틸)페닐)우레이도)ᅳ 2-메틸 페닐) -/ "메틸— 1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 149);
6一 ( 5— ( 3- ( 3-시아노페닐)우레이도) -4—풀루오로 -2-메틸페닐)— ^메틸ᅳ 1^인다졸 -3 -카복스아미드 (실시예 150);
6— (5— (3-(3—아세틸페닐)우레이도) -4-플루오로 -2-메틸페닐)ᅳ^메틸 -1^인다졸 -3 -카복스아미드 (실시예 151);
6-(4-플루오로ᅳ 2-메틸 -5-(3-(3- (트리플루오로메록시)페닐)우레이도)페닐)—^메 틸ᅳ 1 y다졸 -3_카복스아미드 (실시예 152);
6-(4—폴루오로 -5-(3-(4-플루오로 -3-나이트로페닐)우레이도) -2—메틸페닐) - ^메 틸ᅳ 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 153);
6一 (4—플루오로ᅳ 2-메틸 -5-(3—(4ᅳ메틸 -3-니트로페닐)우레이도)페닐) - 메틸— 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 154)；
6-(4-폴루오로ᅳ5-(3-(3-이소프로필페닐)우레이도)—2-메틸페닐) 메틸 -L 인다 졸 -3-카복스아미드 (실시예 155)；
6-(5-(3- (벤조 [d][l,3]디옥솔 -5—일)우레이도 )_4—플루오로 -2-메틸페닐) - ^메틸- 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 156)；
6- ( 5— ( 3- ( 3- ( 2-시아노프로판 -2-일)페닐)우레이도)—4-플투오로 -2—메틸페닐 H 메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 157);
6-(5-(3-(3-(2-시아노프로판 -2ᅳ일)ᅳ 4-폴루오로페닐)우레이도) -4-플루오로— 2-메 틸페닐)ᅳ^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 158);
6一 ( 5- (3- (3- ((디메틸아미노)메틸) -4-플루오로페닐)우레이도)—4-플루오로— 2-메 틸페닐)— ^메틸—L 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 159);
6-(4-플루오로— 5ᅳ(3— (4—플루오로 -3ᅳ (트리플루오로메특시)페닐)우레이도)— 2ᅳ메 틸페닐) 메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 160);
6-(4—폴루오로 -5-(3— (3ᅳ ((트리플루오로메틸)싸이오)페닐)우레이도)페닐) - ^메 틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 161);
6-(4-플루오로 -5-(3— (3—풀루오로페닐)우레이도) -2—메틸페닐)— ^메틸 -1 ^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 162)；
6— ( 5- ( 3ᅳ ( 3ᅳ (디플루오로메톡시)페닐)우레이도 ) -4_플루오로 -2—메틸페닐) - ^메틸 -1 ^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 163);
6一 (5-(3-(2ᅳ클로로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)—4-플루오로 -2-메틸페 닐)— 메틸 -1 "인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 164);
6— (5-(3-(2-클로로—5— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)— 4—플루오로 -2-메틸페 닐) - ^메틸 -L 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 165);
6一(4-풀루오로 -2-메틸 -5— (3-(3— (4-메틸피페라진 -1-일 )-5— (트리플루오로메틸 )페 닐)우레이도)페닐) - ^메틸 -1^인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 166);
6-(4—플루오로 -2—메틸 -5-(3ᅳ (2-몰포리노 -5- (트리플투오로메틸)페닐)우레이도) 페닐) -/V·메틸— 1 "인다졸 -3_카복스아미드 (실시예 167);
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5-(3ᅳ(4-(2- (피롤리딘— 1-일)에록시 )-3- (트리플루오로메 틸)페닐)우레이도)페닐) 메틸 -1 ^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 168); 6-(4-플루오로 -2-메틸ᅳ 5-(3-(3— (4-메틸피페라진ᅳ1-일)페닐)우레이도)페닐) 메틸— 1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 169);
6-(4—플루오로 -2-메틸— 5— (3ᅩ(4— (4-메틸피페라진— 1-일)— 3- (트리플루오로메틸)페
157
대체용지 (규칙 제 26조) 닐)우레이도)페닐)—^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 트리플루오로아세트산염 (실시예 170)；
6- ( 4-플루오로 -5- ( 3- ( 4_플루오로 -3-메틸페닐)싸이오우레이도)— 2-메틸페닐) 메틸— 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 171);
6-(5-(3-(4-클로로ᅳ 3— (트리플루오로메틸)페닐)싸이오우레이도) -4-플루오로 2一메 틸페닐) ^메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 172);
6-(4-플루오로 -5_(3— (4-플루오로 -3ᅳ (트리플루오로메틸)페닐)—3-메틸우레이도) -
2-메틸페닐) 메틸— 1^인다졸ᅳ3-카복스아미드 (실시예 173);
6-(4-플루오로 -5-(3-(4-플루오로— 3ᅳ (트리플루오로메틸)페닐) -1-메틸우레이도) - 2-메틸페닐) - ^메틸 -1^인다졸 3-카복스아미드 (실시예 174);
6-(4-폴루오로 -2-메틸 -5-(3-(4ᅳ메틸피페라진 -1ᅳ일) 5- (트리폴루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) -Λ 피리딘—4-일 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 175);
Λ 사이클로프로필 _6-(4-플루오로 -2ᅳ메틸 -5-(3-(4_메틸피페라진 -1—일) -5— (트리 플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)—L 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 176); 6-(4—풀루오로 -2-메틸— 5-(3-(4ᅳ메틸피페라진 -1ᅳ일) -5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 177);
6-(4—풀루오로 -2-메틸 -5— (3-(4ᅳ메틸피페라진 1-일) -5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) 디메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 178);
Λ 2-플루오로 -4-메틸— 5-(3- (피페라진 -1-카보닐 )— 1 "인다졸 -6-일)페닐) 3-(4- 메틸피페라진 -1-일)— 5- (트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 179);
2-풀루오로 -4-메틸 -5— ( 3- (4—메틸피페라진 1-카보닐 ) 1^인다졸 -6-일)페닐) -
3 (4-메틸피페라진 -1-일) -5— (트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 180);
6— (4-플루오로— 2—메틸 -5_(3_(4—메틸피페라진 1-일)ᅳ 5— (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) - 피페리딘 -4-일)— 1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 181); 6-(4-플루오로 -2—메틸— 5-(3-(4-메틸피페라진 -1ᅳ일) -5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) -Λ 1ᅳ메틸피페리딘 -4-일) - 1^인다졸 _3—카복스아미드 (실시예
182)；
6 (4-플루오로 -2-메틸— 5-(3-(4-메틸피페라진 -1ᅳ일 )ᅳ5- (트리플루오로메틸)페닐 ) 벤즈아미도)페닐)—Λ 4-메틸피페리딘 -1-일) -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 183)；
^싸이클로핵실— 6-(4-풀루오로 _2—메틸 -5-(3 (4-메틸피페라진 1ᅳ일)ᅳ 5— (트리플 투오로메틸)벤즈아미도)페닐)—1^인다졸 _3—카복스아미드 (실시예 184);
6-(4—플루오로 -2-메틸 -5-(3ᅳ (4-메틸피페라진 1-일)— 5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐)― 페닐— 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 185);
6-(4-풀루오로— 2—메틸— 5— (3ᅳ (4-메틸피페라진 -1-일 )ᅳ5— (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) -Λ 피리딘—2-일) -1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 186); 6-(4-플루오로 -2-메틸 -5_(3ᅳ(4-메틸피페라진 1-일)ᅳ 5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) 피리딘 -3—일) -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 187); 6-(4—플루오로— 2-메틸 -5-(3ᅳ (4-메틸피페라진— 1-일)— 5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐)— 하이드록시 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 188);
6 (4-풀루오로— 2—메틸 -5— (3ᅳ (4-메틸피페라진—1-일 )-5- (트리풀루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐)— 6-플루오로피리딘ᅳ 3—일) -1^인다졸—3-카복스아미드 트리플루오로아세트산염 (실시예 189);
158
대체용지 (규칙 제 26조) 6ᅳ(4-플루오로 -2—메틸— 5-(3ᅳ (4-메틸피페라진 -1-일)ᅳ 5- (트리풀루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) -Λ 6—메틸피리딘— 3-일)ᅳ ΙΛί"인다졸 -3-카복스아미드
트리폴루오로아세트산염 (실시예 190);
6- ( 4-플루오로 -2-메틸— 5- ( 3- ( 4—메틸피페라진 - 1-일) -5- (트리플투오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐)— 메틸피리딘— 3—일 )—1^인다졸 -3-카복스아미드
트리플루오로아세트산염 (실시예 191);
6-(4ᅳ플루오로 -2-메틸 -5— (3-(4-메틸피페라진— 1-일) -5- (트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미도)페닐) -Λ 피리미딘ᅳ5-일) -1^인다졸—3—카복스아미드
트리플루오로아세트산염 (실시예 192);
^벤질 -6-(4—플루오로ᅳ 2—메틸 -5-(3-(4-메틸피페라진— 1-일)— 5— (트리플루오로메 틸)벤즈아미도)페닐) -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 193);
6一 (4ᅳ플루오로—2ᅳ메틸ᅳ 5-(3ᅳ (4-메틸피페라진 -1—일) -5- (트리풀루오로메틸)벤즈 아미도)페닐)ᅳ 피리딘—2_일메틸)— I 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 194);
Λ (6-클로로피리딘 -3ᅳ일 )메틸) -6-(4-플루오로 -2-메틸— 5— (3— (4—메틸피페라진一 1 -일 )ᅳ5— (트리풀루오로메틸)벤즈아미도)페닐)ᅳ Λ 피리미딘— 5-일 )ᅳ1^인다졸 -3- 카복스아미드 (실시예 195)；
6-(4-플루오로— 2-메틸ᅳ 5-(3-(4-메틸피페라진 -1-일) -5- (트리플루오로메틸)벤즈 아미도)페닐)—Λ 피리미딘— 4-일메틸 )-1^인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 196); 6— (4ᅳ플루오로 -2-메틸ᅳ 5-(3-(4-메틸피페라진ᅳ 1-일)— 5ᅳ (트리풀루오로메틸)벤즈 아미도)페닐) -Λ 피리미딘— 3—일메틸 )-L 인다졸-카복스아미드 (실시예 197);
6- (4-플루오로 _5— (3— (4-플루오로 _3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)— 2-메틸 페닐) - 피리딘ᅳ2—일) -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 198);
6-(4—폴루오로 -5-(3— (4-폴루오로 -3— (트리풀루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐) -Λ 피리딘 -3-일)— 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 199);
6-(4-플루오로 -5ᅳ (3-(4—플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐 )우레이도) -2ᅳ메틸 페닐) -Λ 4—메틸피페라진 -1-일) -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 200);
6一 (4-플루오로— 5-(3-(4-플루오로— 3- (트리풀루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐) - ^이소프로필 -1^인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 201);
^싸이클로프로필— 6-(4—풀루오로— 5-(3-(4-플루오로 _3ᅳ (트리플루오로메틸)페닐) 우레이도) -2—메틸페닐 )-L 인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 202);
6— (4-플투오로 -5ᅳ(3-(4-풀루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐 )우레이도) -2-메틸 페닐) - 몰포린 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 203);
6-(4—풀루오로— 5-(3-(4—풀루오로 -3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)ᅳ 2-메틸 페닐) -Λ 피리딘 -2—일메틸 )-1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 204);
6-(4-플루오로— 5ᅳ(3-(4-플루오로 -3- (트리풀루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸 페닐) -Λ 피리딘ᅳ3-일메틸 )-L 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 205);
6- (4-플루오로— 5ᅳ( 3ᅳ (4—플루오로— 3— (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)ᅳ 2-메틸 페닐)ᅳ 피리딘ᅳ4—일메틸 )—1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 206);
Λ (6-클로로피리딘ᅳ 3-일)메틸 )-6ᅳ(4-플루오로 -5-(3— (4—폴루오로 -3— (트리플루 오로메틸)페닐)우레이도 )ᅳ2-메틸페닐)— 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 207)；
6-(4_플루오로 -5-(3-(4—플루오로 -3— (트리풀루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸
159
대체용지 (규칙 제 26조) 페닐) -Λ 피리딘ᅳ 4-일 )-L^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 208); ¬에틸 -6-(4—풀루오로 -5ᅳ (3-(4-풀루오로 -3— (트리풀루오로메틸)페닐)우레이도)—
2ᅳ메틸페닐)— 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 209);
Λ ( 1^이미다졸 -2—일 )메틸)— 6-(4-풀루오로— 5— (3— (4ᅳ플루오로 -3- (트리풀루오로 메틸)페닐)우레이도) -2—메틸페닐) -1^인다졸ᅳ 3ᅳ카복스아미드 (실시예 210);
(R)-6-(4ᅳ플루오로 -5— (3-(4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)ᅳ 2- 메틸페닐) -Λ 피롤리딘 -3-일)ᅳ 1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 211);
(S)-6-(4-플루오로 -5-(3ᅳ (4-풀루오로ᅳ 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)一 2- 메틸페닐) -Λ 피롤리딘— 3-일) -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 212);
6ᅳ (4-풀루오로 -5-(3-(4_플루오로 -3- (트리풀루오로메틸)페닐)우레이도) -2ᅳ메틸
페닐) -Λ 1-메틸 -1^이미다졸— 4-일) 다졸ᅳ 3—카복스아미드 (실시예 213);
6-(4-플루오로ᅳ 5ᅳ (3_(4—플루오로 -3- (트리풀루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸
페닐) -Λ Ι^이미다졸ᅳ 4-일) -1^인다졸—3—카복스아미드 (실시예 214);
6ᅳ(4—풀루오로ᅳ 5— (3— (4—플루오로 -3- (트리풀루오로메틸)페닐 )우레이도)—2-메틸
페닐) -Λ 피리미딘 -4-일)— 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 215);
6-(4-풀루오로 -5-(3ᅩ(4—플루오로— 3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2-메틸
페닐)— Λ 6-메틸피리딘 -3-일 )ᅳ1^인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 216);
6ᅳ (4-풀루오로ᅳ 5ᅳ (3— (4-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2ᅳ메틸
페닐) -Λ 4—메틸피리딘 -3—일)ᅳ 1^인다졸—3ᅳ카복스아미드 (실시예 217);
6-(4—풀루오로 -5-(3ᅳ(4-풀루오로— 3ᅳ (트리풀루오로메틸)페닐)우레이도)ᅳ 2ᅳ메틸
페닐)ᅳ (2_플루오로피리딘 -3—일) -1^인다졸ᅳ 3—카복스아미드 (실시예 218);
6ᅳ(4-풀루오로ᅳ 5-(3ᅳ(4-풀루오로 -3- (트리풀루오로메틸)페닐)우레이도 )ᅳ2ᅳ메틸
페닐)—Λ 5—플루오로피리딘 -3-일)— 1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 219);
6ᅳ(4—플루오로ᅳ 5-(3-(4—플루오로 -3ᅳ (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) -2ᅳ메틸
페닐)—Λ 6—플루오로피리딘ᅳ 3ᅳ일 )-1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 220);
6-(5-( (3- ieriᅳ부틸페닐)카바모일)ᅳ 4-플루오로— 2-메틸페닐) 메틸— 1^인다졸-
3-카복스아미드 (실시예 221)；
6— (4-풀루오로ᅳ 2-메틸 -5-( (3- (트리플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐) 메틸 -1
^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 222);
6— (4-플루오로 -5-((4-플루오로 -3ᅳ (트리풀루오로메틸)페닐)카바모일) -2—메틸페
닐)— ^메틸 인다졸—3—카복스아미드 (실시예 223);
6-(4-플루오로 -2—메틸 -5_( (3-메틸 -5- (트리플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)一^ —메틸 -1^인다졸 _3—카복스아미드 (실시예 224);
6— (5ᅳ ( (4-클로로—3— (트리플루오로메틸)페닐)카바모일)— 4—플루오로 -2-메틸페닐)
메틸— 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 225);
6-(5ᅳ((4-((2— (디메틸아미노)에틸)아미노 )ᅳ3— (트리폴루오로메틸)페닐)카바모일
)-4—플루오로 -2-메틸페닐) 메틸— 다졸 -3—카복스아미드 (실시예 226);
6-(4-플루오로 -2-메틸 -5— ((3-(4-메틸피페라진— 1ᅳ일) -5— (트리플루오로메틸)페닐
)카바모일 )—2-메틸페닐)— ^메틸 -L 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 227);
6-(4ᅳ풀루오로 -2-메틸 -5-(4ᅳ(2— (피롤리딘 -1—일)에록시 )-3- (트리플루오로메틸) 페닐)카바모일)페닐)— ^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 228);
6-(5-((3-((2— (디메틸아미노)에틸)아미노 )— 5— (트리플루오로메틸)페닐)카바모일
)-4-플루오로 -2-메틸페닐) - ^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 229);
160
대체용지 (규칙 제 26조) 6一 (4-풀루오로 -2-메틸— 5— ((2-몰포리노 -5- (트리플루오로메틸)페닐)카바모일)페 닐)— 메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 230);
6- (4—풀루오로ᅳ 5- ( (2-플루오로ᅳ 5— (트리플루오로메틸 )페닐)카바모일 )2-메틸페닐 )- ^메틸— 1^인다졸 _3-카복스아미드 (실시예 231);
6— (5-((3-((2- (디메틸아미노)에틸)아미노)ᅳ 5— (트리플루오로메틸)페닐)카바모일
)一4-플루오로— 2—메틸페닐)ᅳ ^메틸 -1^인다졸—3-카복스아미드 (실시예 232); 6-(5-((2— ((2- (디메틸아미노)에틸)아미노)ᅳ 5- (트리플루오로메틸)페닐)카바모일 )—4-플루오로— 2-메틸페닐) 메틸 -1^인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 233); 6-(5-( (3-클로로 -4ᅳ메톡시페닐 )카바모일 )-4-플루오로— 2-메틸페닐) 메틸— 1^ 인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 234);
6一 (5-( (4-클로로—3ᅳ메틸페닐)카바모일) -4-폴루오로— 2—메틸페닐)— ^메틸 -1^인 다졸— 3-카복스아미드 (실시예 235);
6-(4-플루오로ᅳ 5-( (4-플루오로ᅳ 3-메틸페닐)카바모일) -2-메틸페닐)— ^메틸— 1^ 인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 236);
6-(4-플루오로ᅳ 5-( (4-이소프로필페닐)카바모일 )-2_메틸페닐)—^메틸 -1^인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 237)；
6— (4-플루오로 -2-메틸 -5—0»ᅭ를일카바모일)페닐) - 메틸— 1^인다졸 -3_카복스아 미드 (실시예 238)；
6-(4—풀루오로 -2—메틸— 5-( (4—메틸— 3— (트리플루오로메틸 )페닐)카바모일 )페닐)一/ V -메틸 -1^인다졸 _3ᅳ카복스아미드 (실시예 239);
6— (4-플루오로 -5— ( (3—플루오로 -5— (트리풀루오로메특시 )페닐)카바모일) -2-메틸 페닐)― 메틸 -1^인다졸 -3—카복스아미드 (실시예 240);
6— (5— ( (3— ( ^ᅳ부틸 )-1-페닐 -1^피라졸 -5-일 )카바모일 )—4-플루오로 -2-메틸페 닐)—^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 241);
6— ( 4-플루오로 -2-메틸 -5- (( 1， 2 , 2， 6 , 6_펜타메틸피페리딘 -4-일)카바모일)페닐) -메틸—1^인다졸 -3ᅳ카복스아미드 (실시예 242);
6-(4-풀루오로— 2—메틸— 5— ((2-(1 메틸피롤리딘 -2-일)에틸)카바모일)페닐) 메 틸一 1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 243);
6-(4—풀루오로 -5— (2— (3-플루오로페닐)하이드라진카보닐)—2-메틸페닐) - ^메틸一 1 ^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 244);
6-(4-플루오로 -2—메틸 -5-((3— (4—메틸피페라진— 1_일) -5- (트리플루오로메틸)벤질 )카바모일)페닐) 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 245);
6- (4—풀루오로 -2-메틸 -5_(2-페닐아세타미도)페닐)— 메틸 -1^인다졸 -3-카복스 아미드 (실시예 246)；
6一(5-(2— (4ᅳ클로로 -3— (트리풀루오로메틸)페닐)아세타미도 )-4-플루오로 -2-메틸 페닐) 메틸 -1^인다졸 _3-카복스아미드 (실시예 247);
6一(4-플루오로 -5-(2_(3ᅳ메특시페닐 )아세타미도 )-2—메틸페닐) - 메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 248)；
6-(4-풀루오로 -2-메틸 -5-(2ᅳ에일 )아세타미도)페닐) 메틸 -1^인다졸 -3-카 복스아미드 (실시예 249)；
6-(4-풀루오로— 5-(2-(4-폴루오로페닐)아세타미도)ᅳ 2-메틸페닐)— ^메틸 -1^인다 졸 -3-카복스아미드 (실시예 250)；
161
대체용지 (규칙 제 26조) 6- ( 5- ( 2- (벤조 [ d ][ 1， 3 ]디옥솔 -5-일)아세타미도)—4—플루오로— 2-메틸페닐) - ^메 틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 251);
6-(5-(2— (3,4-디클로로페닐)아세타미도 )ᅳ4-플루오로— 2ᅳ메틸페닐) - ^메틸 -1^인 다졸 -3-카복스아미드 (실시예 252);
6-(4—플루오로ᅳ 5— (2-(2-메톡시페닐)아세타미도)ᅳ 2—메틸페닐) - ^메틸ᅳ1^인다졸 一 3—카복스아미드 (실시예 253)；
6-(5-(2— (3,5—디메특시페닐)아세타미도) -4-플루오로— 2—메틸페닐)ᅳ 메틸 -L 인 다졸 -3-카복스아미드 (실시예 254);
6-(5— (2-(4—디메특시아미노페닐)아세타미도)— 4-폴루오로ᅳ 2-메틸페닐)— ^메틸— 1 ^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 255);
6-(4-풀루오로— 2ᅳ메틸 -5-(2-(4-나이트로페닐 )아세타미도)페닐) - ^메틸ᅳ1^인다 졸 -3—카복스아미드 (실시예 256);
6-(5_(2-(4- (브로모메틸)페닐)아세타미도) -4ᅳ플루오로— 2-메틸페닐)ᅳ ^메틸— 1^ 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 257);
6ᅳ (4-플루오로— 2-메틸 -5- (2- (3- (트리플루오로메틸)페닐)아세타미도)페닐)— ^메 틸 -L 인다졸—3-카복스아미드 (실시예 258);
6— (4—플루오로 -5ᅳ (2ᅳ (4—풀루오로 -3— (트리플루오로메틸)페닐)아세타미도) -2ᅳ메 틸페닐) - ^메틸 -1^인다졸 -3-카복스아미드 (실시예 259);
6-(5-(2-(4-브로모ᅳ 3-메틸페닐)아세타미도) -4-플루오로 -2-메틸페닐) - ^메틸— -인다졸ᅳ 3-카복스아미드 (실시예 260);
6-(4-풀루오로 -5— (2— (3-플루우로페닐)아세타미도)ᅳ 2ᅳ메틸페닐)ᅳ^메틸 -1^인다 졸ᅳ 3ᅳ카복스아미드 (실시예 261);
6— (4ᅳ플루오로— 2ᅳ메틸 -5ᅳ (메틸설폰아미도)페닐) - ^메틸 -1^인다졸 -3—카복스아 미드 (실시예 262)；
6ᅳ(4ᅳ폴루오로— 2—메필 -5ᅳ (트리풀루오로메틸설폰아미도)페닐) - ^메틸 -1^인다졸
-3-카복스아미드 (실시예 263)；
6-(5ᅳ (에틸설폰아미도) -4-플루오로 -2-메틸페닐) - ^메틸 -L 인다졸—3-카복스아 미드 (실시예 264)； 및
6ᅳ (4ᅳ플루오로— 2ᅳ메틸ᅳ 5-(1—메틸에틸설폰아미도)페닐)ᅳ^메틸— 1^인다졸 -3-카 복스아미드 (실시예 265);
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
【청구항 91
상기 청구항 1 내지 8항증에서 선택된 어느 한항의 화합물이 유효성분으로 함유된 것을특징으로 하는 암질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
【청구항 10】
청구항 9에 있어서，
단백질 키나아제의 저해 기전을 통해 비정상 세포 성장으로 유발되는 질환의 예방 및 치료에 사용되는 약학적 조성물.
【청구항 11】
청구항 9에 있어서,
162
정정용지 (규칙 제 91조) ISA/KR 위암， 폐암， 간암， 대장암, 소장암, 췌장암， 피부암, 유방암 , 자궁암， 갑상선암， 부갑상선암 , 신장암， 전립선암， 방광암, 혈액암， 림프종인 것을 특징으로 하는 암질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 .
【청구항 12】
상기 청구항 1 내지 8항 증에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유된 것을 특징으로 하는 종양 예방 및 치료제 .
163
정 정 용지 (규칙 제 91조) ISA/KR
PCT/KR2012/011655 2011-12-29 2012-12-28 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 3,6-이치환된 인다졸 유도체 Ceased WO2013100672A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110146071A KR20130077390A (ko) 2011-12-29 2011-12-29 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체
KR10-2011-0146071 2011-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013100672A1 true WO2013100672A1 (ko) 2013-07-04

Family

ID=48698012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2012/011655 Ceased WO2013100672A1 (ko) 2011-12-29 2012-12-28 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 3,6-이치환된 인다졸 유도체

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20130077390A (ko)
WO (1) WO2013100672A1 (ko)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015024905A1 (en) * 2013-08-23 2015-02-26 Galapagos Nv Derivatives of 1 h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of proliferative disorders
US20150322043A1 (en) * 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc Tropomyosin-related kinase inhibitors
US20160168093A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivatives as hdac1/2 inhibitors
JP2017512794A (ja) * 2014-03-26 2017-05-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＴｒｋＡキナーゼ阻害薬、その組成物および方法
IL267247A (en) * 2016-12-15 2019-08-29 Univ California Compositions and methods for treating cancer
KR20210060517A (ko) * 2018-09-13 2021-05-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 수용체-상호작용 단백질 키나제 1 (ripk1) 억제제로서의 1h-인다졸 카르복스아미드
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
JP2022501334A (ja) * 2018-09-13 2022-01-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド
US11498903B2 (en) 2017-08-17 2022-11-15 Bristol-Myers Squibb Company 2-(1,1′-biphenyl)-1H-benzodimidazole derivatives and related compounds as apelin and APJ agonists for treating cardiovascular diseases
JP2022552158A (ja) * 2019-10-03 2022-12-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997023480A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel integrin receptor antagonists
WO2003051847A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Smithkline Beecham P.L.C. (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors
WO2006003276A1 (fr) * 2004-06-04 2006-01-12 Aventis Pharma S.A. Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
KR101061599B1 (ko) * 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997023480A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel integrin receptor antagonists
WO2003051847A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Smithkline Beecham P.L.C. (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors
WO2006003276A1 (fr) * 2004-06-04 2006-01-12 Aventis Pharma S.A. Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
KR101061599B1 (ko) * 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물

Cited By (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9062051B2 (en) 2013-08-23 2015-06-23 Galapagos Nv Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of proliferative disorders
CN105473590A (zh) * 2013-08-23 2016-04-06 加拉帕戈斯股份有限公司 用于治疗增殖性障碍的1h-吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物及其药物组合物
WO2015024905A1 (en) * 2013-08-23 2015-02-26 Galapagos Nv Derivatives of 1 h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of proliferative disorders
JP2017512794A (ja) * 2014-03-26 2017-05-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＴｒｋＡキナーゼ阻害薬、その組成物および方法
US20150322043A1 (en) * 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc Tropomyosin-related kinase inhibitors
US9328096B2 (en) * 2014-05-07 2016-05-03 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
US11702389B2 (en) 2014-12-12 2023-07-18 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Piperidine derivatives as HDAC1/2 inhibitors
US20160168093A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivatives as hdac1/2 inhibitors
CN107835810A (zh) * 2014-12-12 2018-03-23 瑞格纳西制药有限公司 作为hdac1/2抑制剂的哌啶衍生物
US10239837B2 (en) 2014-12-12 2019-03-26 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Piperidine derivatives as HDAC1/2 inhibitors
US10358421B2 (en) 2014-12-12 2019-07-23 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Piperidine derivatives as HDAC1/2 inhibitors
US9790180B2 (en) * 2014-12-12 2017-10-17 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Piperidine derivatives as HDAC1/2 inhibitors
US10968180B2 (en) 2014-12-12 2021-04-06 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Piperidine derivatives as HDAC1/2 inhibitors
EP3555077A4 (en) * 2016-12-15 2021-01-06 The Regents of The University of California COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF CANCER
JP2020514254A (ja) * 2016-12-15 2020-05-21 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア がん治療のための組成物および方法
US12077507B2 (en) 2016-12-15 2024-09-03 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
US11136297B2 (en) 2016-12-15 2021-10-05 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
JP7191828B2 (ja) 2016-12-15 2022-12-19 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア がん治療のための組成物および方法
IL267247A (en) * 2016-12-15 2019-08-29 Univ California Compositions and methods for treating cancer
US11498903B2 (en) 2017-08-17 2022-11-15 Bristol-Myers Squibb Company 2-(1,1′-biphenyl)-1H-benzodimidazole derivatives and related compounds as apelin and APJ agonists for treating cardiovascular diseases
JP2022501334A (ja) * 2018-09-13 2022-01-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド
US20220380335A1 (en) * 2018-09-13 2022-12-01 Bristol-Myers Squibb Company 1h-indazole carboxamides as receptor-interacting protein kinase 1 inhibitors (ripk1)
JP2022500418A (ja) * 2018-09-13 2022-01-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company 受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害剤（ｒｉｐｋ１）としての１ｈ−インダゾールカルボキサミド
JP7434294B2 (ja) 2018-09-13 2024-02-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド
KR20210060517A (ko) * 2018-09-13 2021-05-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 수용체-상호작용 단백질 키나제 1 (ripk1) 억제제로서의 1h-인다졸 카르복스아미드
US12084426B2 (en) 2018-09-13 2024-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Indazole carboxamides as kinase inhibitors
JP7599411B2 (ja) 2018-09-13 2024-12-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害剤（ｒｉｐｋ１）としての１ｈ－インダゾールカルボキサミド
US12172975B2 (en) * 2018-09-13 2024-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 1H-indazole carboxamides as receptor-interacting protein kinase 1 inhibitors (RIPK1)
KR102906523B1 (ko) 2018-09-13 2025-12-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 수용체-상호작용 단백질 키나제 1 (ripk1) 억제제로서의 1h-인다졸 카르복스아미드
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
JP2022552158A (ja) * 2019-10-03 2022-12-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド
JP7600228B2 (ja) 2019-10-03 2024-12-16 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド
US12275721B2 (en) 2019-10-03 2025-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Indazole carboxamides as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130077390A (ko) 2013-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009273197B2 (en) 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
WO2013100672A1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 3,6-이치환된 인다졸 유도체
EP3087070B1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and methods of their use
JP6430512B2 (ja) リジン特異的デメチラーゼ−１の阻害剤
JP6377081B2 (ja) 新規ピリミジン化合物
JP6692350B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP6663866B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
ES2812626T3 (es) Inhibidores de la desmetilasa 1 específica de lisina
KR101663277B1 (ko) TNIK, IKKε 및 TBK1 억제제로서의 피라졸계 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101116756B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
KR20210040368A (ko) 사이클린 의존성 키나제의 억제제
JP2017522346A (ja) ブロモドメインに対して活性な化合物
AU2014367284B2 (en) WNT pathway modulators
JP6921877B2 (ja) Ａｌｋ５抑制剤としての新規ピラゾール誘導体およびその用途
CN110156770A (zh) 作为tam族激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
KR20150020228A (ko) 아미노퀴나졸린 및 피리도피리미딘 유도체
CN115605477B (zh) 一种吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物及其制备方法，组合物以及用途
WO2011019060A1 (ja) ヘッジホッグシグナル阻害剤
JP2024512753A (ja) 新規なジアルコキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン誘導体およびこれを含む呼吸器疾患またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の予防または治療用の薬学的組成物
HK1186178A (en) Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12862202

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 16/10/2014)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12862202

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1