WO2013121385A1 - Utilisation de dérivés de carbazolophénone pour le traitement du cancer - Google Patents

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WO2013121385A1
WO2013121385A1 PCT/IB2013/051233 IB2013051233W WO2013121385A1 WO 2013121385 A1 WO2013121385 A1 WO 2013121385A1 IB 2013051233 W IB2013051233 W IB 2013051233W WO 2013121385 A1 WO2013121385 A1 WO 2013121385A1
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dimethyl
methanone
trimethoxyphenyl
carbazol
group
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PCT/IB2013/051233
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Inventor
Sylvain Rault
Jean-Charles Lancelot
Anna CARUSO
Aurélien LESNARD
Nicolas CRESTEIL
Geneviève AUBERT
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Caen Normandie
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Caen Normandie
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
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    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Definitions

  • the present invention relates to novel 1,4-dimethyl-3-carbazolophenone (or 1,4-dimethyl-3-benzoylcarbazole) derivatives, as well as their use as medicaments, and more particularly as anticancer agents.
  • Cancer remains one of the most important causes of death in France and in all the developed countries, despite the progress made in the areas of prevention and treatment, for example, radiotherapeutic, chemotherapeutic or immunotherapeutic treatments.
  • chemotherapeutic treatments use combinations of substances whose mechanisms of action are well defined. This is the case of DNA alkylating agents, spindle poisons, DNA intercalators, topoisomerase inhibitors, kinase inhibitors, antimetabolites, etc. These substances generally target a single target which may require the use of high doses.
  • the present invention relates to a compound of formula (I):
  • RI, R 'I, R2, R'2 and R3 represent, independently of one another
  • R4, R5, R6 and R7 represent, independently of one another
  • R8 represents,
  • R4 and R5, R5 and R6 and / or R6 and R7 may together form a bridge (Ci-C 4) alkylidene, (Ci-C4) oxyalkylene, oxy or (Ci-C4) alkyloxy, and
  • RI, R 'I, R2, R'2, R3, R4, R5, R6 and R7 can not simultaneously represent a hydrogen atom
  • the present invention relates to a compound of formula (I) as described above, for its use as a medicament.
  • the present invention relates to a compound of formula
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) as described above, for the preparation of a pharmaceutical composition or a medicament, in particular for preventing and / or treating cancer.
  • cancer is intended to mean uncontrolled and abnormal cell growth and all known diseases caused by such uncontrolled and abnormal cell growth.
  • bladder cancer As non-limiting examples of known cancers, mention may be made in particular of bladder cancer, breast cancer, ovarian cancer, gastric cancer, cervical cancer, colon cancer, cancer of the uterus, endometrium, head and neck cancer, lung cancer, melanoma, multiple myeloma, leukemia (eg myeloid, lymphocytic, myeloctic and lymphoblastic), non-Hodgkin's lymphoma, prostate cancer, rectal cancer, malignant melanoma, and especially leukemias and colon cancer.
  • leukemia eg myeloid, lymphocytic, myeloctic and lymphoblastic
  • non-Hodgkin's lymphoma prostate cancer
  • rectal cancer malignant melanoma
  • malignant melanoma and especially leukemias and colon cancer.
  • alkyl group denotes the linear and, if appropriate, branched radicals, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl and isohexyl, as well as their linear position isomers; or branched.
  • the alkyl groups contain especially from 1 to 6 carbon atoms and more particularly the alkyl groups containing from 1 to 4 carbon atoms from the above list;
  • alkoxy group denotes the linear and optionally branched, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy or hexoxy radicals, as well as their linear or branched positional isomers: alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms from the above list;
  • halogen atom denotes the chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms and preferably the chlorine, bromine or fluorine atom,
  • (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl group denotes a group - (CO) Oalkyl, the alkyl radical being as defined above and comprising 1 to 6 carbon atoms,
  • (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl group denotes a group - (CO) alkyl, the alkyl radical being as defined above and comprising 1 to 6 carbon atoms,
  • (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonylmethyl group denotes a -CH 2 - (CO) -O-alkyl group, the alkyl radical being as defined above and comprising 1 to 6 carbon atoms,
  • (C 1 -C 4) -alkylidene bridge denotes a divalent group - (CH 2 ) m -, m being between 1 and 4,
  • (C1-C4) oxyalkylene bridge denotes a divalent group - (CH 2 ) m O-, m being between 1 and 4, and
  • oxy (C 1 -C 4) alkyloxy bridge denotes a divalent group -O (CH 2 ) m O-, m being between 1 and 4.
  • the carboxyl group (s) (-COOH) of the products of formula (I) may be salified or esterified with the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, for example:
  • mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine,
  • the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from the atoms of halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
  • alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl
  • these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from the atoms of halogen, hydroxyl
  • the compounds of formula (I) can comprise one or more asymmetric atoms, of carbon for example. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the enantiomers and diastereoisomers may be prepared by adaptation or application of the purification and / or synthesis methods well described in the literature.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of acids and be salified with bases, in particular pharmaceutically acceptable bases. Such addition salts are part of the invention.
  • the addition salts with the inorganic or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the hydrate or solvate state. Such hydrates or solvates are part of the invention.
  • R5, R6, R7 and R8 are as defined above,
  • R9 is (Ci-C 6) linear alkyl, preferably methyl, and n represents an integer between 0 and 3, preferably equal to 0, and more particularly is equal to 3.
  • a preferred variant of a compound according to the present invention may be represented by a compound of formula (I) or (II), wherein R7 represents a halogen atom, preferably a chlorine atom.
  • R7 represents a halogen atom, preferably a chlorine atom.
  • R5, R6, and R8 are as defined above,
  • R 9 represents a linear (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a methyl group, and n represents an integer between 0 and 3, preferably other than 0, and more particularly is equal to 3.
  • a preferred variant of a compound according to the present invention may also be represented by a compound of formula (I), (II) or (III), wherein R6 is a hydrogen atom.
  • Another preferred variant of a compound according to the present invention may be represented by a compound of formula (I), (II) or (III), wherein R6 represents a halogen atom, preferably a chlorine atom.
  • R5 and R8 are as defined above, and
  • R9 is (Ci-C 6) linear alkyl
  • Another preferred variant of a compound according to the present invention may also be represented by a compound of formula (I), (II), (III) or (IV), wherein R5 represents:
  • Another preferred variant of a compound according to the present invention may also be represented by a compound of formula (I), (II), (III) or (IV), wherein R5 is different from a hydrogen atom.
  • a preferred variant of a compound according to the present invention may also be represented by a compound of formula (I), (II), (III) or (IV), wherein R 8 represents a hydrogen atom, a group (Ci -C e) linear alkyl, a (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl group, a (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonylmethyl group or a carboxy group.
  • Another preferred variant of a compound according to the present invention may also be represented by a compound of formula (I), (II), (III) or (IV), wherein R8 is other than a hydrogen atom.
  • Another preferred variant of a compound according to the present invention may further be represented by a compound of formula (I), (II), (III) or (IV), wherein R8 represents a hydrogen atom.
  • Methyl 34- 6- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -5,8,9-trimethyl-9H-carbazole-3-carboxylate.
  • the compounds according to the present invention may be prepared by any conventional method of synthesis known to those skilled in the art.
  • the syntheses considered implement the purification methods by column and / or recrystallization, carried out at atmospheric pressure.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound according to the invention, characterized in that it comprises at least one step of condensing a compound of formula (V):
  • R4, R5, R6, R7 and R8 are as defined above.
  • the general reaction sequences indicated below represent general methods used for the preparation of compounds according to the present invention and are in no way limited to their scope or utility.
  • the organic phase is recovered and subjected to one or more aqueous extractions, washed, and then dried. After evaporation under reduced pressure, the residual oil formed by the expected compound is then recovered. It can be advantageously crystallized.
  • Chloro-1,4-dimethyl-7-9H-carbazole (Ref 1.3) Chloro-1,4-dimethyl-8-9H-carbazole (Ref 1.3)
  • the carbazolophenone derivative under consideration is contacted at low temperature with NaOH at a rate of approximately 3 equivalents, in the presence of anhydrous dimethylformamide, and then the halogenated derivative retained is added at this temperature and allowed to warm to room temperature. hours.
  • the precipitate formed is hydrolysed with water cooled, drained, washed, dried and preferably recrystallized.
  • the present invention also relates to a compound of formula (I) according to the invention for its use as a medicament.
  • mammals that require such treatment are administered an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of formula (I) above and their pharmaceutically acceptable salts may be used at daily doses of 1 to 20 mg per kilogram of body weight of the mammal to be treated, preferably at daily doses of 2 to 10 mg / kg. .
  • the dose may preferably vary from 10 mg to 1000 mg per day, in particular from 2 to 200 mg depending on the age of the subject to be treated, the type of treatment, prophylactic or curative, and the severity of the disease. 'affection.
  • the compounds of formula (I) are generally administered in dosage units of 0.2 to 2 mg, preferably from 0.2 to 1 mg of active ingredient, one to five times a day.
  • Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing a pharmaceutically acceptable excipient and, as active ingredient, a compound of formula (I) above.
  • the present invention also relates to any drug consisting of a compound of formula (I) above.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous or transdermal administration the compounds of formula (I) above, and their pharmaceutically acceptable salts can be administered in unit dosage forms. administration, mixed with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans, for the treatment of the aforesaid conditions.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral forms of administration, subcutaneous forms of administration intramuscular or intravenous and forms of local administration.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a syrup or elixir preparation may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.
  • the water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or scorers. taste.
  • the active ingredient is mixed in an excipient for the preparation of creams or ointments or dissolved in a vehicle for intraocular administration, for example in the form of eye drops.
  • suppositories are used which are prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, saline solutions or sterile and injectable solutions containing dispersing agents and / or pharmacologically compatible wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, are used.
  • the active ingredient may also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more supports or additives.
  • the present invention relates to a method for treating the aforementioned pathologies, which consists in administering a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of formula (I), especially the compounds (I) labeled with an isotope, can also be used as laboratory tools in biochemical tests.
  • Figure 2 correlation IC 50 proliferation / activation of caspases 3/7
  • Example 1 6-Bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (phenyl) -methanone
  • the compound of Example 1 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 38% and is in the form of a beige solid.
  • Example 2 The compound of Example 2 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained in a yield of 77% and is in the form of a white solid.
  • Example 3 The compound of Example 3 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained in a yield of 40% and is in the form of a white solid.
  • Example 4 The compound of Example 4 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 45% and is in the form of a white solid. It has the following characteristics:
  • Example 5 The compound of Example 5 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained in a yield of 37% and is in the form of a white solid.
  • Example 6 The compound of Example 6 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained in a yield of 70% and is in the form of a white solid.
  • Example 7 (6-Chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (phenyl) methanone
  • the compound of Example 7 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the following parameters.
  • the expected compound is obtained in a yield of 58% and is in the form of a yellow powder.
  • Example 8 The compound of Example 8 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 45% and is in the form of a yellow powder.
  • Example 9 The compound of Example 9 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 23% and is in the form of a pink powder.
  • Example 10 The compound of Example 10 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 17% and is in the form of a beige powder.
  • Example 11 The compound of Example 11 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 31% and is in the form of a gray powder.
  • Example 12 The compound of Example 12 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained in a yield of 29% and is in the form of a white powder.
  • Example 13 The compound of Example 13 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 51% and is in the form of a beige powder.
  • Example 14 The compound of Example 14 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 30% and is in the form of a yellow powder.
  • Example 15 The compound of Example 15 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 20% and is in the form of a white powder.
  • Example 16 The compound of Example 16 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 35% and is in the form of a light yellow powder.
  • Example 17 The compound of Example 17 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below. 1,4-dimethyl-6-methoxy-9H-carbazole: 1.5 g (0.0167 mol).
  • the expected compound is obtained with a yield of 80% and is in the form of a beige powder.
  • Example 18 The compound of Example 18 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained in a yield of 58% and is in the form of a yellow powder.
  • Example 19 The compound of Example 19 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 30% and is in the form of a beige powder.
  • Example 20 The compound of Example 20 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 50% and is in the form of a gray powder.
  • Example 21 The compound of Example 21 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 60% and is in the form of a gray powder.
  • Example 22 The compound of Example 22 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 20% and is in the form of a yellow powder. It has the following characteristics:
  • the compound of Example 23 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the following parameters.
  • the expected compound is obtained with a yield of 78% and is in the form of a white powder.
  • the compound of Example 24 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the following parameters.
  • the expected compound is obtained with a yield of 65% and is in the form of a white powder.
  • Example 25 The compound of Example 25 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the following parameters.
  • the expected compound is obtained with a yield of 69% and is in the form of a white powder.
  • Example 26 Ethyl ⁇ 6-bromo-1,4-dimethyl-3 - [(3 ', 4', 5'-trimethoxy) phenyl carbonyl] -9H-carbazol-9-yl ⁇ acetate
  • Example 26 The compound of Example 26 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 75% and is in the form of a white powder.
  • the expected compound is obtained with a yield of 84% and is in the form of a yellow powder.
  • Example 28 ⁇ 6-Bromo-1,4-dimethyl-3 - [(3 ', 4', 5'-trimethoxy) phenylcarbonyl] -9H-carbazol-9-yl ⁇ acetic acid
  • Example 27 0.3 g (0.00056 mol) of the lithiated derivative described in Example 27 are stirred at room temperature for 10 minutes in the course of 35 ml of water and then acidified to pH 1 while cooling to 5 ° C. with concentrated hydrochloric acid. the white precipitate formed is drained, dried and recrystallized from acetonitrile.
  • the expected compound is obtained with a yield of 70% and is in the form of a white powder.
  • Example 29 The compound of Example 29 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 69% and is in the form of a white powder.
  • the compound of Example 30 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 78% and is in the form of a white powder.
  • the compound of Example 31 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the following parameters.
  • the expected compound is obtained with a yield of 69% and is in the form of a light yellow powder.
  • the compound of Example 32 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the following parameters.
  • the expected compound is obtained with a yield of 60% and is in the form of a white powder. It has the following characteristics:
  • the compound of Example 33 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the following parameters.
  • the expected compound is obtained with a yield of 70% and is in the form of a white powder.
  • the compound of Example 34 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 71% and is in the form of a white powder.
  • Example 35 The biological properties of the compounds of the invention mentioned above were tested on a panel of cancer and non-cancer cell lines to identify the cell target of this class of chemical compounds.
  • the cell lines implemented hereinafter were obtained from ATCC, ECACC or NCI and cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 in flasks of 75 cm 2 in the presence of 10% fetal calf serum, penicillin, streptomycin, fungizone and glutamine in D-MEM or RPMI.
  • the cell lines were obtained either from NCI (Bethesda, USA), ATCC or ECACC and are grown according to the supplier's recommendations.
  • KB cell lines squamous cell carcinoma of the mouth
  • HepG2 hepatocarcinoma
  • Vero monkey kidney cells
  • MRC5 fetal lung cells
  • MiaPaca pancreatic carcinoma
  • They are also cell lines, grown in RPMI medium, HCT116, HCT15 and HT29 (colon adenocarcinoma), MCF7, MDA231 (mammary cancers), MDA435 (melanoma), OVCAR8 and SK-OV3 (ovarian adenocarcinoma), PC3 ( prostate cancer), A549 (lung carcinoma), SF268 (glioblastoma), HL60 and K562 (chronic myeloid leukemia), EPC (carp epithelium).
  • MCF7R and HL60R resistant cells were obtained by prolonged treatment with doxorubicin.
  • the lines HCT15, MCF7R and HL60R overexpress P-glycoprotein (P-gp ABCB1 or MDR1).
  • transplants are done twice a week, in order to maintain the stock and prepare the screening plates.
  • the cell pellet is taken up in 2 ml of culture medium and the cells are counted using Vi-Cell XR (Beckman Coulter). The viability of the cells is always greater than 95% before treatment with the compounds of interest.
  • the cells are distributed in the 96-well plates at a suitable density, 600 to 1500 cells / well / 200 ⁇ l of medium, depending on the line.
  • test molecules are deposited after 24 hours in the wells (the concentration of DMSO must not exceed 1% in the culture medium).
  • the cell proliferation is evaluated relative to the untreated control cultures (receiving the same volume of DMSO: 1% of the volume or 2 ⁇ maximum). For this, we add 40 ⁇ of MTS (Celltiter 96 AQ ue0 us One Proméga) which binds to the mitochondria of living cells and is reduced to a colored formazan derivative which absorbs at 490 nm.
  • MTS Celltiter 96 AQ ue0 us One Proméga
  • the cytotoxicity of the compounds according to the invention is evaluated on the KB line after 72 hours of exposure at concentrations of 10 -5 and 10 -6 M (triplicate experiments).
  • the ICso is measured after exposure at concentrations between 10 ⁇ and 0.5 nM for 72 hours (in duplicate).
  • Table 2 illustrates the percent inhibition of cell proliferation at 10 -5 and 10 -6 M of several compounds according to the invention and IC 50 of the most active compounds.
  • the compounds according to the invention exhibiting the most active cytotoxic activities, that is to say less than 50 nM, on the KB line after 72 hours of exposure are selected and tested on the KB, HL60 and EPC cell lines, with exposure times of 24 and 72 hours.
  • the cells of the EPC line are quiescent cells.
  • the results relating to the inhibition of viability / proliferation on these 3 cell lines are shown in Table 3 below.
  • Table 4 shows that the IC 50 values obtained on various cancer cell lines are similar, with the exception of that observed with the PC3 line.
  • Rapidly multiplying cancer cells have comparable IC 50 values, unlike the quiescent line where ICso is 100-fold higher.
  • KB, HCT1 16 and HL60 cells are treated for 24 or 48 hours with increasing concentrations of 10 to 50nM of 6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5 '-trimethoxyphenyl) -methanone (compound 8) or (1,4-dimethyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl) - (3', 4 ', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone (compound 13 ), fixed and then labeled with propidium iodide which binds to the DNA and analyzed by flow cytometry to determine the amount of DNA present in the nucleus.
  • the intensity of the fluorescence makes it possible to determine the amount of DNA present in a cell and thus the phase of the cycle.
  • This experiment is also performed using doxorubicin, combretastatin A4 and rellipticine.
  • the dmso is used as a control.
  • the doxorubicin 1 ⁇ causes at 24 hours an increase in the number of cells in phase G 2 / M at the expense of the phase Go / Gi.
  • the combretastatin A4 100 nM causes at 24 hours an increase in the number of cells in G 2 / M and then, at 48 hours, these cells are passed to the apoptotic stage (Sub Gi).
  • the ellipticine 5 ⁇ at 24 hours increases the number of cells in phase S and then, at 48 hours, the number of apoptotic cells.
  • 6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) methanone (compound 8) blocks a majority of cells in G 2 / M phase, which pass into apoptotic phase sub-Gi at 48 hours. This effect is maximum at 30 nM.
  • the cells HCT1 16 and HL60 react in the same way by an increase in cells blocked in G 2 / M phase at 24 hours maximum from 30 nM.
  • the molecules according to the invention thus cause cell cycle blocking in the G2 / M phase which precedes the passage to the apoptotic stage. In this it behaves like combretastatin A4.
  • the other major pathway of cell death is apoptosis, which is characterized in its early phase by the externalization of phosphatidyl serine which becomes accessible to annexin V.
  • HL60 cells are treated for 6 or 24 hours with two concentrations of compounds 3, 8, 20 and 22 according to the invention, and are then incubated with annexin V-PE (marker for the extemalisation of phosphatidyl serine) and 7-AAD (which binds to the DNA of permeable cells in late apoptosis). The cells are analyzed and counted in flow cytometry.
  • annexin V-PE marker for the extemalisation of phosphatidyl serine
  • 7-AAD which binds to the DNA of permeable cells in late apoptosis.
  • Caspase 3 is the final effector of the apoptotic cascade. Entry into early apoptosis leads to the activation of the intrinsic pathway, activation of caspase 9 which, in turn, cleaves procaspase 3 into active caspase 3.
  • the HL60 cells are treated with the compounds 3, 4, 6, 8, 13, 19 and 2 according to the invention for 48 hours, lysed and then incubated with DEVD-AMC.
  • Cleavage of DEVD-AMC by caspases 3/7 is measured in fluorometry.
  • the cells are lysed and the fluorescent amino-methyl-coumarin release is followed in kinetics for 3 hours (ex 360 nm, em 435 nm).
  • results obtained are compared to cells treated with dmso alone, colchicine at 10 nM and doxorubicin at 1 ⁇ M.

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Abstract

La présente invention concerne des dérivés de carbazolophénone de formule (I) : (I) et leur mise en oeuvre comme médicaments, et notamment pour prévenir et/ou traiter le cancer.

Description

UTILISATION DE DÉRIVÉS DE CARBAZOLOPHÉNONE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
La présente invention concerne des nouveaux dérivés de l,4-diméthyl-3- carbazolophénone (ou l,4-diméthyl-3-benzoylcarbazole), ainsi que leur utilisation comme médicament, et plus particulièrement en tant qu' anticancéreux.
Le cancer demeure une des causes de mortalité les plus importantes en France et dans l'ensemble des pays développés et ceci en dépit des progrès réalisés dans les domaines de la prévention et des traitements, par exemple, radiothérapeutiques, chimiothérapeutiques ou immunothérapeutiques .
La plupart des traitements chimiothérapeutiques utilisent des combinaisons de substances dont les mécanismes d'action sont bien définis. C'est le cas des agents alkylants de l'ADN, des poisons du fuseau, des intercalants de l'ADN, des inhibiteurs de topoisomérases, des inhibiteurs de kinases, des antimétabolites, etc .. Ces substances visent généralement une seule cible ce qui peut imposer l'emploi de doses élevées.
Cependant, outre leurs propriétés cytotoxiques ou cytostatiques, ces substances présentent souvent des effets secondaires indésirables, assez souvent redoutables, qui peuvent par conséquent imposer la mise en œuvre de ces substances dans des faibles teneurs et ainsi limiter l'efficacité des traitements.
Pour des raisons évidentes, le développement de nouveaux produits visant plusieurs cibles, afin d'améliorer l'efficacité des traitements, et présentant des effets secondaires indésirables moindres, demeure un objectif constant.
De manière surprenante, il a été découvert que des composés de formule (I) tels que définis ci-après répondent à un tel objectif en ce qu'il présente un caractère dual, se traduisant par des propriétés cytotoxiques à l'égard des cellules cancéreuses particulièrement satisfaisantes et une toxicité acceptable sur le plan physiologique.
A la connaissance des inventeurs, les composés de formule (I) décrits ci-après n'ont à ce jour jamais été décrits. Ainsi, selon un premier de ses aspects, la présente invention concerne un composé de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
(I)
dans laquelle :
RI , R' I , R2, R'2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres,
un atome d'hydrogène,
un atome d'halogène,
un groupe (Ci-Ce)alkyle , linéaire ou ramifié,
un groupe hydroxy,
un groupe (Ci-C6)alcoxy, linéaire ou ramifié,
un groupe carboxy,
un groupe (Ci-C6)alkyloxycarbonyle, linéaire ou ramifié, ou
un groupe (Ci-C6)alkylcarbonyle, linéaire ou ramifié,
R4, R5, R6 et R7 représentent, indépendamment les uns des autres,
un atome d'hydrogène,
un atome d'halogène,
un groupe nitro,
un groupe amino,
un groupe cyano,
un groupe (Ci-C6)alkyle, linéaire ou ramifié,
un groupe hydroxy,
un groupe (Ci-C6)alcoxy, linéaire ou ramifié,
un groupe carboxy,
un groupe (Ci-C6)alkyloxycarbonyle, linéaire ou ramifié, ou
un groupe (Ci-C6)alkylcarbonyle, linéaire ou ramifié,
R8 représente,
un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Ce)alkyle, linéaire ou ramifié,
un groupe (Ci-C6)alkyloxycarbonyle, linéaire ou ramifié,
un groupe (Ci-C6)alkyloxycarbonylméthyle,
un groupe carboxy, ou
un groupe carboxyméthyle,
avec au moins deux groupes choisis parmi RI , R2, R' I , R'2 et R3 pouvant former entre eux un pont (Ci-C4)alkylidène, oxy(Ci-C4)alkylène, ou oxy(Ci-C4)alkyloxy,
R4 et R5, R5 et R6, et/ou R6 et R7 pouvant former entre eux un pont (Ci-C4)alkylidène, (Ci-C4)oxyalkylène, ou oxy(Ci-C4)alkyloxy, et
RI , R' I, R2, R'2, R3, R4, R5, R6 et R7 ne pouvant représenter simultanément un atome d'hydrogène,
ainsi que les énantiomères, diastéréoisomères et les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable dudit composé. Comme il ressort des exemples ci-après, des composés de formule (I) selon l'invention présentent des propriétés particulièrement intéressantes à l'égard des cellules cancéreuses.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un composé de formule (I) tel que décrit précédemment, pour son utilisation comme médicament.
Plus particulièrement, la présente invention concerne un composé de formule
(I) tel que décrit précédemment, pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter le cancer.
Autrement dit, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que décrit précédemment, pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou un médicament, notamment destiné(e) à prévenir et/ou traiter le cancer.
Par "cancer", au sens de la présente invention, on entend désigner une croissance cellulaire incontrôlée et anormale et toutes les maladies connues causées par une telle croissance cellulaire incontrôlée et anormale.
A titre d'exemples non limitatifs des cancers connus, peut notamment être cité le cancer de la vessie, le cancer du sein, le cancer des ovaires, le cancer gastrique, le cancer du col utérin, le cancer du côlon, le cancer de l'endomètre, le cancer de la tête et du cou, le cancer des poumons, le mélanome, le myélome multiple, la leucémie (par exemple myeloïde, lymphocytaire, myélocitique et lymphoblastique), le lymphome non-hodgkinien, le cancer de la prostate, le cancer rectal, le mélanome malin, et en particulier les leucémies et le cancer du colon.
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- le terme groupe alkyle désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle et isohexyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. Les groupes alkyles renferment notamment de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les groupes alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme groupe alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor,
- le terme groupe (Ci-C6)alkyloxycarbonyle désigne un groupe -(CO)Oalkyle, le radical alkyle étant tel que défini ci-dessus et comportant 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme groupe (Ci-C6)alkylcarbonyle désigne un groupe -(CO)alkyle, le radical alkyle étant tel que défini ci-dessus et comportant 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme groupe (Ci-C6)alkyloxycarbonylméthyle désigne un groupe -CH2-(CO)-0-alkyle, le radical alkyle étant tel que défini ci-dessus et comportant 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme pont (Ci-C4)alkylidène désigne un groupe divalent -(CH2)m-, m étant compris entre 1 et 4,
- le terme pont (Ci-C4)oxyalkylène désigne un groupe divalent -(CH2)mO-, m étant compris entre 1 et 4, et
- le terme pont oxy(Ci-C4)alkyloxy, désigne un groupe divalent -0(CH2)mO-, m étant compris entre 1 et 4. Le ou les radicaux carboxy (-COOH) des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifïés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
- parmi les composés de salifîcation, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la tri- éthylamine, la Ν,Ν-diméthyléthano lamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthano lamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérifïcation, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes asymétriques, de carbone par exemple. Ils peuvent par conséquent exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les énantiomères et diastéréoisomères peuvent êtres préparés par adaptation ou application des méthodes de purification et/ou de synthèse bien décrites dans la littérature.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état d'acides et être salifiés par des bases, notamment pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des bases pharmaceutiquement acceptables (P. Stahl, C. Wermuth ; Handbook of Pharmaceutical Salts ; Wiley Ed.), mais les sels d'autres bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoni- ques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
Les composés de formule (I) peuvent également exister à l'état d'hydrate ou de solvate. De tels hydrates ou solvates font partie de l'invention.
Tous les intermédiaires de synthèse non-décrits dans la littérature menant à l'obtention des composés à la formule (I) selon l'invention font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) préférés selon la présente invention, on peut citer le composé de formule (I), défini par la formule (II) :
Figure imgf000007_0001
(H)
dans laquelle :
R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis précédemment,
R9 représente un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire, de préférence un groupe méthyle, et n représente un nombre entier compris entre 0 et 3, de préférence différent de 0, et plus particulièrement est égal à 3.
Une variante préférée d'un composé selon la présente invention peut être représentée par un composé de formule (I) ou (II), dans laquelle R7 représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore. Parmi les composés de formule (I) préférés selon la présente invention, on peut également citer le composé de formule (I), défini par la formule (III) :
Figure imgf000008_0001
(III)
dans laquelle :
R5, R6, et R8 sont tels que définis précédemment,
R9 représente un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire, de préférence un groupe méthyle, et n représente un nombre entier compris entre 0 et 3, de préférence différent de 0, et plus particulièrement est égal à 3.
Une variante préférée d'un composé selon la présente invention peut également être représentée par un composé de formule (I), (II) ou (III), dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène.
Une autre variante préférée d'un composé selon la présente invention peut être représentée par un composé de formule (I), (II) ou (III), dans laquelle R6 représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore.
Parmi les composés de formule (I) préférés selon la présente invention, on peut également citer le composé de formule (I), défini par la formule (IV) :
Figure imgf000008_0002
(IV)
dans laquelle :
R5 et R8 sont tels que définis précédemment, et
R9 représente un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire, Une autre variante préférée d'un composé selon la présente invention peut également être représentée par un composé de formule (I), (II), (III) ou (IV), dans laquelle R5 représente :
un atome d'hydrogène,
un atome d'halogène,
un groupe nitro,
un groupe cyano,
un groupe (Ci-Ce)alkyle linéaire,
un groupe hydroxy,
un groupe (Ci-C6)alcoxylinéaire, ou
un groupe (Ci-Ce)alkyloxycarbonyle linéaire.
Une autre variante préférée d'un composé selon la présente invention peut encore être représentée par un composé de formule (I), (II), (III) ou (IV), dans laquelle R5 est différent d'un atome d'hydrogène.
Une variante préférée d'un composé selon la présente invention peut également être représentée par un composé de formule (I), (II), (III) ou (IV), dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Ce)alkyle linéaire, un groupe (Ci- C6)alkyloxycarbonyle, un groupe (Ci-C6)alkyloxycarbonylméthyle ou un groupe carboxy.
Une autre variante préférée d'un composé selon la présente invention peut également être représentée par un composé de formule (I), (II), (III) ou (IV), dans laquelle R8 est différent d'un atome d'hydrogène.
Une autre variante préférée d'un composé selon la présente invention peut encore être représentée par un composé de formule (I), (II), (III) ou (IV), dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène.
A titre représentatif et non limitatif des composés conformes à l'invention, peuvent notamment être cités les composés de formule générale (I) dont les substituants RI, R' I, R2, R'2, R4, R5, R6, R7 et R8 sont définis dans le tableau 1 ci-après. Tableau 1
Figure imgf000010_0001
OCH3 (3,4,5) H Br H H Propyle
0
II
OCH3 (3,4,5) H Br H H c ζ E t
0
OCH3 (3,4,5) H Br H H c
"~^ 0 - L i +
O
I I
OCH3 (3,4,5) H Br H H „ c
O H
OCH3 (3,4,5) H Cl H H CH3
OCH3 (3,4,5) H F H H CH3
OCH3 (3,4,5) H I H H CH3
OCH3 (3,4,5) H CN H H CH3
OCH3 (3,4,5) H CH3 H H CH3
OCH3 (3,4,5) H H H CH3
Figure, ci-après, la liste des composés représentés dans le tableau 1 ci-dessus :- 6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl-(phényl)-méthanone,
- 6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(4 ' -méthoxyphényl)-méthanone,
- 6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' -diméthoxyphényl)-méthanone,- 6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(2 ' ,3 ' ,4 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,- 6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(2 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,- 6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,- 6-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(phényl)-méthanone,
- 6- chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,- 7- chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)(4-méthoxyphényl)-méthanone,
0 7-chloro- l,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(2',6'-diméthoxyphényl)-méthanone,1 7- chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,2· 8- chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,3 1 ,4-diméthyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,4 1 ,4-diméthyl-6-iodo-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxyphényl)-méthanone, 15- (6-cyano- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
16- (1 ,4-diméthyl-6-nitro-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 '-triméthoxyphényl)-méthanone,
17- (l,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazol-3-yl)(4-méthoxyphényl)-méthanone,
18- (1 ,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazol-3 -yl)(2 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)- méthanone,
19- (1 ,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazol-3-yl)(3 ' ,4 ' ,5 '-triméthoxyphényl)- méthanone,
20- (l,4,6-triméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'-triméthoxyphényl)-méthanone,
21 - 6-(3 ' ,4',5 '-triméthoxybenzoyl)-5 ,8-diméthyl-9H-carbazole-3-carboxylate de méthyle,
22- (1 ,4-diméthyl-6-hydroxy-9H-carbazo 1-3 -yl)(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl) méthanone,
23- 6-bromo- 1 ,4,9-triméthyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxybenzoyl)-9H-carbazole,
24- 6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9-éthyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxybenzoyl)-9H-carbazole,
25- 6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9-propyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxybenzoyl)-9H-carbazole, 26- Ethyl {6-bromo- 1 ,4-diméthyl-3-[(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxy)phénylcarbonyl]-9H-carbazol- 9-yl} acétate,
27- Lithium {6-bromo- 1 ,4-diméthyl-3-[(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxy)phénylcarbonyl]-9H- carbazol-9-yl} acétate,
28- {6-bromo- 1 ,4-diméthyl-3-[(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxy)phénylcarbonyl]-9H-carbazol-9- yl} acétique acide,
29- 6-chloro- 1 ,4,9-triméthyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxybenzoyl)-9H-carbazole,
30- 6-fluoro- 1 ,4,9-triméthyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxybenzoyl)-9H-carbazole,
31 - 6-iodo- 1 ,4,9-triméthyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthyoxybenzoyl)-9H-carbazole,
32- 6-cyano- 1 ,4,9-triméthyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxybenzoyl)-9H-carbazole,
33- 1 ,4,6,9-tétraméthyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxybenzoyl)-9H-carbazole,
34- 6-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-5,8,9-triméthyl-9H-carbazole-3-carboxylate de méthyle.
Parmi ces composés, on citera tout particulièrement les composés suivants : (6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' -diméthoxyphényl)-méthanone, (6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(2 ' ,3 ' ,4 ' -triméthoxyphényl)-méthanone, (6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone, 7- (6-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(phényl)-méthanone,
8- (6-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone, 11 - (7-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone, 12- (8-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone, 13- (1 ,4-diméthyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
14- (1 ,4-diméthyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
15- (6-cyano- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
16- (1 ,4-diméthyl-6-nitro-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 '-triméthoxyphényl)-méthanone,
19- (1 ,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazol-3 -yl)(2 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)- méthanone,
20- (l,4,6-triméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'-triméthoxyphényl)-méthanone,
22- (1 ,4-diméthyl-6-hydroxy-9H-carbazo 1-3 -yl)(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone.
Parmi ceux-ci s'avèrent notamment tout particulièrement intéressants les composés suivants:
3 - (6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' -diméthoxyphényl)-méthanone, 8- (6-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone, 20- (l,4,6-triméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'-triméthoxyphényl)-méthanone,
22- (1 ,4-diméthyl-6-hydroxy-9H-carbazo 1-3 -yl)(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone.
Les composés selon la présente invention peuvent être préparés par toute méthode conventionnelle de synthèse connue de l'homme de l'art. En particulier, les synthèses considérées mettent en œuvre les méthodes de purification par colonne et/ou la recrystallisation, réalisée à pression atmosphérique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation d'un composé selon l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape consistant à condenser un composé de formule (V) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle RI, R' I, R2, R'2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (VI) :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R4, R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus. Les séquences de réactions générales indiquées ci-après représentent des méthodes générales utilisées pour la préparation de composés selon la présente invention et ne sont en aucune façon limitées à leur portée ou utilité.
Ainsi, les composés de formule (I) selon la présente invention dans laquelle R8 est un atome d'hydrogène peuvent être préparés via le procédé de synthèse défini selon la méthode ci-après.
On porte au reflux pendant 6 heures dans du chloroforme le dérivé de 1,4- diméthyl-9H-carbazole considéré en présence d'un halogénure d'alkyle, généralement un chlorure d'alkyle et de chlorure d'aluminium. Après refroidissement, la solution est soumise à une hydrolyse acide.
La phase organique est récupérée et soumise à une ou plusieurs extractions aqueuses, lavée, puis séchée. Après évaporation sous pression réduite, l'huile résiduelle formée par le composé attendu est alors récupérée. Elle peut être avantageusement cristallisée.
Les dérivés de l,4-diméthyl-9H-carbazole diversement substitués en position 5-6-7-8 de départ ont été préparées au préalable par application ou adaptation des protocoles expérimentaux décrits dans les références ci-dessous :
Il s'agit des :
6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazole (Réf 1 ,3)
6-chloro-l,4-diméthyl-9H-carbazole (Ref 1,3)
7-chloro- 1 ,4-diméthyl-carbazole (Ref 1 ,3)
8-chloro-l,4-diméthyl-9H-carbazole (Ref 1,3)
Chloro-l,4-diméthyl-7-9H-carbazole (Réf 1,3) Chloro-l,4-diméthyl-8-9H-carbazole (Réf 1,3)
l,4-diméthyl-6-fluoro -9H-carbazole(Réf 1,3)
l,4-diméthyl-6-iodo -9H-carbazole (Réf 1,3)
6-cyano-l,4-diméthyl-9H-carbazole (Réf 1,3)
1 ,4-diméthyl-6-hydroxy-9H-carbazole (Réf 1,3,4)
l,4-diméthyl-6-methyl-9H-carbazole (Réf 1 ,3,4)
l,4-diméthyl-6-nitro-9H-carbazole (Réf 1 ,3,4)
5,8-diméthyl-9H-carbazole-3-carboxylate de méthyle (Réf 1,3,4)
5,8-diméthyl-3-éthoxycarbonyloxy-9H-carbazole (Réf 5)
6-bromo-l,4,9-triméthyl-9H-carbazole (Réf 4,5,6,7)
6-bromo-l,4-diméthyl-9-ethyle-9H-carbazole (Réf 7)
6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9-propyle-9H-carbazole (Réf 7)
l,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazole (Réf 1,3)
l,4,6-triméhyl-9H-carbazole (Réf 1,3)
3-carboxylate de méthyle-5 ,8-diméthyl-9H-carbazole (Réf 1 ,3)
Références
1) Cranwell P.A. et Saxton J.E. - J. Chem. Soc. (1962) 3482-3487.
2) Dalton L.K., Demerac S., Elmer B.C., Loder J.W. et Teitei T. Aust. J. Chem. (1967) 20, 2715.
3) Dalton L.K. et Teitei T - Aust. J. Chem. (1968) 21, 2053.
4) Caruso A., Voisin-Chiret A.S., Lancelot J.C., Sinicropi M. S., Garofalo A. et Rault S. - Heterocycles (2007), 71(10) 2203.
5) Lancelot J.C., Letois B., Rault S. et Robba M., Heterocycles (1990), 31(2), 241.
6) Caruso A., Voisin-Chiret A.S., Lancelot J.C., Sinicropi M. S., Garofalo A. et Rault S. Molécules (2008), 13, 1312-1320.
7) Cao R., Chen Q., Hou X., Chen H., Guan H., Ma Y., Peng W. et Xu A. Biorgan. Med. Chem. (2004), 12, 4613. Les composés conformes à l'invention dans lesquels R8 est différent d'un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par N-alkylation des dérivés de 1 ,4-diméthyl-9H- carbazol-3-yl-phénylméthanone obtenus selon le protocole précédent. Cette N-alkylation peut être réalisée comme suit:
On met en contact, à basse température, le dérivé de carbazolophénone considéré avec du NaOH à raison d'environ 3 équivalents, en présence de diméthyl formamide anhydre, puis on ajoute à cette température le dérivé halogéné retenu et on laisse remonter à température ambiante 4 heures. Le précipité formé est hydrolysé avec de l'eau refroidie, essoré, lavé, séché et de préférence recristallisé.
Comme indiqué précédemment, la présente invention concerne également un composé de formule (I) selon l'invention, pour son utilisation comme médicament.
Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères qui nécessitent un tel traitement une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 1 à 20 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 2 à 10 mg/kg.
Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 10 mg à 1000 mg par jour, notamment de 2 à 200 mg selon l'âge du sujet à traiter, le type de traitement, prophylactique ou curatif, et la gravité de l'affection. Les composés de formule (I) sont généralement administrés en unité de dosage de 0,2 à 2 mg, de préférence de 0,2 à 1 mg de principe actif, une à cinq fois par jour.
Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant un excipient pharmaceutiquement acceptable et, à titre de principe actif, un composé de formule (I) ci-dessus.
La présente invention concerne encore tout médicament constitué d'un composé de formule (I) ci-dessus.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou transdermique, les composés de formule (I) ci-dessus, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains, pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration locale.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration locale, on mélange le principe actif dans un excipient pour la préparation de crèmes ou onguents ou on le dissout dans un véhicule pour l'administration intraoculaire, par exemple sous forme de collyre.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmaco logiquement compatibles, par exemple le propylène glycol ou le butylène glycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode de traitement des pathologies susmentionnées, qui consiste à administrer un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I), notamment les composés (I) marqués par un isotope, peuvent aussi être utilisés comme outils de laboratoire dans des essais biochimiques.
Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de composés selon la présente invention.
Les composés de départ et réactifs, à moins que cela ne soit précisé autrement, sont disponibles commercialement ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme de l'art.
FIGURES
Figure 1 : activité des caspases 3/7
Figure 2 : corrélation IC50 prolifération/activation des caspases 3/7
EXEMPLES :
L'ensemble des composés décrit ci-après est obtenu par mise en œuvre du procédé de synthèse 1 décrit ci-après. Procédé de synthèse 1
On porte au reflux pendant 6 heures dans 400 ml de chloroforme 2.5 grammes (0.0091 mole), un dérivé de l,4-diméthyl-9H-carbazole, tel que défini ci-dessus, en présence de 2.5 grammes (0.0318 mole) d'un chlorure d'alkyle et de 3.03 grammes (0.0227 mole) de chlorure d'aluminium. Après refroidissement, la solution est agitée avec 150 ml d'eau froide et de 2 ml d'acide chlorhydrique. Après 30 minutes, la phase organique est décantée, lavée 2 fois avec 100 ml d'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et de chlorure de calcium. Après évaporation sous pression réduite, l'huile résiduelle cristallise dans l'éther éthylique.
Exemple 1 : 6-bromo-l ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(phenyl)-méthanone Le composé de l'exemple 1 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
6-bromo-l ,4-diméthyl-9H-carbazole : 2,5g (0,0091 mole)
Chlorure d'aluminium : 3,03g (0,0228 mole)
Chlorure de benzoyle : 1 ,78g (0,0127 mole)
Chloroforme : 400 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 38% et se présente sous la forme d'un solide beige.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 244°C (acétonitrile)
Figure imgf000019_0001
IR (KBr) cm"1 : 3291 (NH), 1631 (C=0)
RMN1H (DMSO-d6) ; 2,58, 2,68 (s, 6H, CH3), 7, 19 (s, 1H, H2), 7,50,7,56,7,63 (m, 5H, Ar), 7,72 (m, 2H, H7-H8), 8,27 (s, 1H, H5), 1 1 ,67 (s, 1H, NH). Exemple 2 : (6-bromo-l ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(4'-méthoxyphényl)- méthanone
Le composé de l'exemple 2 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
6-bromo-l ,4-diméthyl-9H-carbazole : 2,5 g (0,0091)
Chlorure d'aluminium : 3,04 (0,0228)
4-méthoxybenzoyle chlorure : 2, 17 g (0,0127 mole)
Chloroforme : 400 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 77 % et se présente sous la forme d'un solide blanc.
II possède les caractéristiques suivantes :
PF > 260°C (acétonitrile)
C22H18N02Br : 407,9 IR (KBr) cm"1 : 3325 (NH), 1638 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,49, 2,60 (s, 6H, CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 6,98,7,67 (d, 4H, Ar), 7,12 (s, 1H, H2), 7,51 (m, 2H, H7-H8), 8,22 (s, 1H, H5), 11,59 (S, ΙΗ, ΝΗ). Exemple 3 : (6-bromo-l ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(3',4'- diméthoxyphényl)-méthanone
Le composé de l'exemple 3 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
6-bromo-l,4-diméthyl-9H-carbazole : 2,5 g (0,0091 mole)
Chlorure d'aluminium : 3,04 g (0,0228 mole)
3,4-dimethoxybenzoylchlorure : 2,55 g (0,0127 mole)
Chloroforme : 400 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 40% et se présente sous la forme d'un solide blanc.
II possède les caractéristiques suivantes :
PF > 160°C (ether éthylique)
C23H20NO3Br : 437,9
IR (KBr) cm"1 : 3486 (NH), 1641 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,45, 2,61 (s, 6H, CH3), 3,76, 3,78 (s, 6H, OCH3), 6,95 (d, 1H, HAr), 7,12 (m, 2H, HAr), 7,39 (s, 1H, H2), 7,51 (m, 2H, H7-H8), 8,22 (s, 1H, H5), 11,66 (s, 1H, NH).
Exemple 4 : (6-bromo-l ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(2',3',4'- triméthoxyphényl)-méthanone
Le composé de l'exemple 4 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
6-bromo-l,4-diméthyl-9H-carbazole : 2,5g (0,0091 mole)
Chlorure d'aluminium : 3,04g (0,0228 mole)
2,3,4-trimethoxybenzoylchlorure : 2,93g (0,0127 mole)
Chloroforme : 400 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 45% et se présente sous la forme d'un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes :
PF > 265°C (acétonitrile)
C24H22N04Br: 467,9
IR (KBr) cm"1 : 3292 (NH), 1631 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,50, 2,82 (δ, 6H, CH3), 3,48, 3,72, 3,84 (s, 9H, OCH3), 6,89 (d, 1H, HAr), 7,13 (d, 1H, HAr), 7,17 (s, 1H, H2), 7,55 (m, 2H, H7-H8), 8,31 (s, 1H, H5), 11,72 (s, 1H, NH).
Exemple 5 : (6-bromo-l ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(2',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone
Le composé de l'exemple 5 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
6-bromo-l,4-diméthyl-9H-carbazole : 2,5 g (0,0091 mole)
Chlorure d'aluminium : 3,03 g (0,0228 mole)
2,4,5-trimethoxybenzoylchlorure : 2,93 g (0,0127 mole)
Chloroforme : 400 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 37 % et se présente sous la forme d'un solide blanc.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 266°C (acétonitrile)
C24H22N04Br : 467,9
IR (KBr) cm"1 : 3353 (NH), 1631 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,55, 2,68 (s, 6H, CH3), 3,32, 3,45, 3,87 (s, 9CH3, OCH3), 6,67, 6,69 (d, 2H, HAr), 7,24 (s, 1H, H2), 7,55 (m, 2H, H7-H8), 8,27 (s, 1H, H5), 11,70 (s, 1H, NH).
Exemple 6 : (6-bromo-l ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(3',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone
Le composé de l'exemple 6 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
6-bromo-l,4-diméthyl-9H-carbazole : 2,50 g (0,0091 mole)
Chlorure d'aluminium : 3,03 g (0,0228 mole)
3,4,5-trimethoxybenzoylchlorure : 2,93 g (0,0127 mole) Chloroforme : 400 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 70 % et se présente sous la forme d'un solide blanc.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 170°C (acétonitrile)
C24H22N04Br : 467,9
IR (KBr) cm"1 : 3340 (NH), 1638 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,53, 2,69 (s, 6H, CH3), 3,73 (s, 9H, OCH3), 7,01 (s, 2H, HAr), 7,24 (s, 1H, H2), 7,55 (m, 2H, H7-H8), 8,28 (s, 1H, H5), 11,74 (s, 1H, NH).
Exemple 7 : (6-chloro-l,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(phényl)-méthanone Le composé de l'exemple 7 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
6-chloro-l,4-diméthyl-9H-carbazole : 1,5 g (0,0065 mole)
Chlorure d'aluminium : 2,17 g (0,0162 mole)
Chlorure de benzoyle : 1,28 g (0,0091 mole)
Chloroforme : 250 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 58 % et se présente sous la forme d'une poudre jaune.
II possède les caractéristiques suivantes :
PF : 268°C (acétonitrile)
Figure imgf000022_0001
IR (KBr) cm 1 : 3297 (NH), 1637(C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,54, 2,65 (s, 6H, CH3), 7,17 (s, 1H, H2), 7,42, 7,57 (m, 6H, H8, HAr), 7,63 (d, 1H, H7), 8,12 (d, 1H, JH5-H7 = 1,30 Hz, H5), 11,71 (s, 1H, NH).
Exemple 8 : (6-chloro-l ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone
Le composé de l'exemple 8 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
6-chloro-l,4-diméthyl-9H-carbazole : 1,5 g (0,0065 mole)
Chlorure d'aluminium : 2,17 g (0,0162 mole) 3,4,5-triimethoxybenzoylchlorure : 2,09 g (0,0091 mole)
Chloroforme : 250 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 45 % et se présente sous la forme d'une poudre jaune.
II possède les caractéristiques suivantes :
PF : sublime à 210°C (acétonitrile)
C24H22NO4CI : 423,5
IR (KBr) cm"1 : 3330 (NH), 1635 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,44, 2,65 (s, 6H, CH3), 3,71 (s, 9H, OCH3), 6,96 (s, 2H, HAr), 7,19 (s, 1H, H2), 7,42 (d, 1H, H8), 7,55 (d, 1H, H7), 8,10 (s, 1H, H5), 11,67 (s, 1H, NH).
Exemple 9: 7-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)(4-méthoxyphényl)- méthanone
Le composé de l'exemple 9 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
7-chloro- l,4-diméthyl-9H-carbazo le : 0,5 g (0,0022 mole)
Chlorure d'aluminium : 0, 73 g (0,0054 mole)
4-methoxybenzoylechlorure : 0,525 g (0,0031 mole)
Chloroforme : 130 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 23 % et se présente sous la forme d'une poudre rose.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 202°C (acétonitrile)
C22H18N02C1 : 363,5
IR (KBr) cm"1 : 3279 (NH), 1634 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,45, 2,60 (s, 6H, CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 6,99 (d, 2H, HAr), 7,12 (s, 1H, H2), 7,19 (d, 1H, JH6-H5 = 8,36 Hz, JH6-H8 = 1,30Hz, H6), 7,53(d, 1H, JH8-H6 : 1,30 Hz, H8), 7,67 (d, 2H, HAr), 8,12 (d, 1H, JNH5-H6 = 8,36 Hz, H5), 11 ,64 (s, 1H, NH). Exemple 10 : (7-chloro-l,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)(2',6'- diméthoxyphényl)-méthanone
Le composé de l'exemple 10 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
7-chloro-l,4-diméthyl-9H-carbazole : 0,5 g (0,0022 mole)
Chlorure d'aluminium : 0,73 g (0,0054 mole)
2,6-dimethoxybenzoylchlorure : 0,61 g (0,0031 mole)
Chloroforme : 130 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 17 % et se présente sous la forme d'une poudre beige.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : > 270°C (acétonitrile)
Figure imgf000024_0001
IR (KBr) cm"1 : 3287(NH), 1638 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,39, 3,03 (s, 6H, CH3), 3,65 (s, 6H, OCH3), 6,73 (d, 2H,HAr),
7,21 (s, 1H, H2), 7,26 (d, 1H, H6), 7,37 (q, 1H, HAr), 7,55 (s, 1H, H8), 8,25 (d, 1H, H5), 11,72 (s, 1H, NH).
Exemple 11 : (7-chloro-l,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone
Le composé de l'exemple 11 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
7-chloro-l,4-diméthyl-9H-carbazole : 0,5 g (0,0022 mole)
Chlorure d'aluminium : 0,73 g (0,0054 mole)
3,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 0,71 g (0,0031 mole)
Chloroforme : 130 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 31 % et se présente sous la forme d'une poudre grise.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 202°C (acétonitrile)
Figure imgf000024_0002
IR (KBr) cm"1 : 3349(NH), 1645 (C=0) RMN1H (CDCI3) ; 2,45, 2,70 (s, 6H, CH3), 3,75, 3,85 (s, 9H, OCH3), 7,10 (s, 2H,HAr), 7,20 (m, 2H, H6, H2), 7,45 (s, 1H, H8), 8,10 (d, 1H, H5), 8,30 (s, 1H, NH).
Exemple 12 : (8-chloro-l,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone
Le composé de l'exemple 12 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
8-chloro-l,4-diméthyl-9H-carbazole : 0,5 g (0,0022 mole)
Chlorure d'aluminium : 0,73 g (0,0054 mole)
3,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 0,70 g (0,0031 mole)
Chloroforme : 130 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 29 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 192°C (acétonitrile)
C24H22NO4CI : 423,5
IR (KBr) cm"1 : 3414 (NH), 1644 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,62, 2,71 (s, 6H, CH3), 3,74, 3,77 (s, 9H, OCH3), 7,02 (s, 2H,HAr), 7,24 (m, 2H, H6, H2), 7,53 (d, 1H, H7), 8,17 (d, 1H, H5), 11,41 (s, 1H, NH).
Exemple 13 : (l ,4-diméthyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone
Le composé de l'exemple 13 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
l,4-diméthyl-6-fluoro-9H-carbazole : 1 g (0,0047 mole)
Chlorure d'aluminium : 1,56 g (0,0117 mole)
3,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 1,51 g (0,0066 mole)
Chloroforme : 160 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 51 % et se présente sous la forme d'une poudre beige.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 192°C (acétonitrile)
Figure imgf000026_0001
IR (KBr) cm"1 : 3424 (NH), 1637 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,49, 2,65 (s, 6H, CH3), 3,72 (s, 9H, OCH3), 6,97 (s, 2H,HAr), 7,23 (s, 1H, H2), 7,26 (m, JH7-H5 = 3 Hz, JH7_H8 = 8,80 Hz, JH7-Fluor = 9,60 Hz, H7), 7,53 (q, JH8-H7 = 8, 80 Hz, JH8-Fluor = 5,20 Hz, H8), 7,90 (q, JH5-H7 = 3 Hz, JH5-Fluor = 9,60 Hz, H5), 11,56 (s, ΙΗ, ΝΗ).
Exemple 14 : (l ,4-diméthyl-6-iodo-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone
Le composé de l'exemple 14 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
l,4-diméthyl-6-iodo-9H-carbazole : 1 g (0,0031 mole)
Chlorure d'aluminium : 1,03 g (0,0078 mole)
3,4,5-trimethoxybenzoylchlorure : 1 g (0,0043 mole)
Chloroforme : 160 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 30 % et se présente sous la forme d'une poudre jaune.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 218°C (acétonitrile)
C24H22N04I : 514,9
IR (KBr) cm"1 : 3435 (NH), 1622 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,64, 3,31 (s, 6H, CH3), 3,69, 3,76 (s, 9H, OCH3), 6,97 (s, 2H,HAr), 7,18 (s, 1H, H2), 7,40 (d, JH8-H7 = 8,8 Hz, 1H, H8), 7,64 (q, JH7-H5 = 1, 99 Hz, JH7_H8 = 8,80 Hz, 1H, H7), 8,40 (s, 1H, H5), 11,58 (s, 1H, NH).
Exemple 15 : (6-cyano-l ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone
Le composé de l'exemple 15 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
6-cyano-l,4-diméthyl-9H-carbazole : 1,5g (0,0068 mole)
Chlorure d'aluminium : 2,27 g (0,017 mole)
3,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 2,19 g (0,0095 mole) Chloroforme : 160 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 20 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 230°C (acétonitrile)
C25H22N204 : 414
IR (KBr) cm"1 : 3326 (NH), 2216 (C=N), 1652 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,52, 2,70 (s, 6H, CH3), 3,74, 3,77 (s, 9H, OCH3), 7,02 (s, 2H, HAr), 7,72 (d, JH8-H7 = 8 Hz, 1H,H8), 7,79 (q, JH7-H8 = 8Hz, JH7-H5 = 2Hz, 1H, H7), 8,60 (d, JH5-H7 = 2 Hz, 1H, H5), 12,07 (s, 1H, NH).
Exemple 16 : (l ,4-diméthyl-6-nitro-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone
Le composé de l'exemple 16 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
l,4-diméthyl-6-nitro-9H-carbazole : 1,5 g (0,00625 mole)
Chlorure d'aluminium : 2,08 g (0,0156 mole)
3,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 2,01 g (0,00875 mole)
Chloroforme : 300 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 35 % et se présente sous la forme d'une poudre jaune claire.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 178°C (acétonitrile)
C24H22N206 : 434
IR (KBr) cm"1 : 3312 (NH), 1687 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,54, 2,77 (s, 6H, CH3), 3,72, 3,81 (s, 9H, OCH3), 7,03 (s, 2H,HAr),
7,27 (s, 1H, H2), 7,66 (d, 1H, H8), 8,30 (d, 1H, H7), 8,96 (s, 1H, H5), 12,21 (s, 1H, NH).
Exemple 17 : (l,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazol-3-yl)(4-méthoxyphényl)- méthanone
Le composé de l'exemple 17 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. l,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazole : 1,5 g (0,0167 mole).
Chlorure d'aluminium : 2,22 g (0,0167 mole)
4-méthoxybenzoylchlorure : 1,57 g (0,0092 mole)
Chloroforme : 160 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 80% et se présente sous la forme d'une poudre beige.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 200°C (acétonitrile)
Figure imgf000028_0001
IR (KBr) cm"1 : 3233 (NH), 1620 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,47, 2,67 (s, 6H, CH3), 3,79 (s, 6H, OCH3), 7,03 (d, 2H, HAr), 7,09 (m, 2H, H2, H7), 7,49 (d, 1H, H8), 7,63 (s, 1H, H5), 7,70 (d, 2H, HAr), 11,30 (s. 1H, NH). Exemple 18 : (l ,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazol-3-yl)(2',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone
Le composé de l'exemple 18 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
l,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazole : 1,5 g (0,0067 mole)
Chlorure d'aluminium : 2,22 g (0,0117 mole)
2,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 2,15 g (0,0093 mole)
Chloroforme : 160 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 58 %> et se présente sous la forme d'une poudre jaune.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 176°C (acétonitrile)
Figure imgf000028_0002
IR (KBr) cm"1 : 3355 (NH), 1624 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,44, 2,67 (s, 6H, CH3), 3,32, 3,42, 3,82 (s, 12H, OCH3), 6,63 (s, 2H,HAr), 6,69 (s, 1H, HAr), 7,07 (q, Jm-Hs = 2,91 Hz, JH7-H8 = 8,79 Hz, 1H, H7), 7,13 (s, 1H, H2), 7,46 (d, 1H, H8), 7,61(s, 1H, H5), 11,30 (s, 1H, NH). Exemple 19 : (l ,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone
Le composé de l'exemple 19 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
l,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazole : 1,5 g (0,0067 mole)
Chlorure d'aluminium : 2,22 g (0,0117 mole)
2.4.5- triméthoxybenzoylchlorure : 2,15 g (0,0093 mole)
Chloroforme : 160 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 30 % et se présente sous la forme d'une poudre beige.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 179°C (acétonitrile)
Figure imgf000029_0001
IR (KBr ) cm"1 : 3345 (NH), 1638 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,50, 2,73 (s, 6H, CH3), 3,75 (s, 9H, OCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3), 7,03 (s, 2H, HAr), 7,11 (d, 1H, H7), 7,17 (d, 1H, H2), 7,50(d, 1H, H8), 7,66 (s, 1H, H5), 11,34 (s, 1H, NH).
Exemple 20 : (1 ,4,6-triméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxyphényl)- méthanone
Le composé de l'exemple 20 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
1.4.6- triméhyl-9H-carbazole : 1,5 g (0,0072 mole)
Chlorure d'aluminium : 2,39 g (0,018 mole)
3,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 2,32 g (0,010 mole)
Chloroforme : 160 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 50 % et se présente sous la forme d'une poudre grise.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 222°C (acétonitrile)
Figure imgf000029_0002
IR (KBr) cm"1 : 3355 (NH), 1624 (C=0) RMN1H (DMSO-dg) ; 2,49, 2,53, 2,73 (s, 9H, CH3), 3,75, 3,78 (s, 9H, OCH3), 7,03 (s, 2H, HAr), 7,14 (s, 1H, H2), 7,27 (d, 1H, H7), 7,48 (d, 1H, H8), 7,99 (s, 1H, H5), 1 1,28 (s, 1H, NH). Exemple 21 : 6-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-5,8-diméthyl-9H-carbazole-3- carboxylate de méthyle
Le composé de l'exemple 21 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
3-carboxylate de méthyle-5,8-diméthyl-9H-carbazole : 1,5 g (0,0059 mole)
Chlorure d'aluminium : 1,97 g (0,0148 mole)
2,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 1,90 g (0,00826 mole)
Chloroforme : 160 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 60% et se présente sous la forme d'une poudre grise.
II possède les caractéristiques suivantes :
PF : 240°C (acétonitrile)
Figure imgf000030_0001
IR (KBr) cm"1 : 3342 (NH), 1693 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,44, 2,65 (s, 6H, CH3), 3,65, 3,66, 3,80 (s, 12H, OCH3 et C02ÇH3), 6,96 (s, 2H,HAr), 7,18 (s, 1H, H2), 7,58 (d, 1H, H7), 7,98 (d, 1H, H8), 8,72 (s, 1H, H5), 11,83 (s, 1H, NH).
Exemple 22 : (l ,4-diméthyl-6-hydroxy-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone
Le composé de l'exemple 22 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
5,8-diméthyl-3-éthoxycarbonyloxy-9H-carbazole : 1 ,5 g (0,0053 mole)
Chlorure d'aluminium : 1,76 g (0,013 mole)
3,4,5-triméthoxybenzolylchlorure : 1,71 g (0,0074 mole)
Chloroforme : 160 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 20 % et se présente sous la forme d'une poudre jaune. Il possède les caractéristiques suivantes :
Sortie chromato graphie sur colonne (silicagel 0,060-0,200 mm 60A, éluant éther éthylique- cyclohexane (7,3)
PF : 185°C
Figure imgf000031_0001
IR (KBr) cm"1 : 3340 (NH), 3380 (OH), 1636 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) ; 2,46, 2,70 (s, 6H, CH3), 3,71, 3,74 (s, 9H, OCH3), 6,99 (s, 2H, HAr), 7,08 (d, JH7-H5 = 1,95 Hz, JH7-H8 = 8,79 Hz, 1H, H7), 7,14 (s, 1H, H2), 7,47 (d, JH8-Hv = 8,79Hz, 1H, H8), 8,02(s, 1H, OH), 11,25 (s, 1H, NH).
Exemple 23 : 6-bromo- 1 ,4,9-triméthyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxylbenzoyle)-9H- carbazole
Le composé de l'exemple 23 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
(6-bromo-l,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'-triméthoxyphényl)-méthanone exemple 6) : 0,6 g (0,00128 mole)
Hydrure de sodium : 0,146 g (0,061 mole)
Iodométhane : 0,27 g soit 0,118 ml (0,00192 mole)
DMF : 15 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 78 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 202°C (acétonitrile)
C25H24N04Br : 481,9
IR (KBr cm_1 : 1646(C=0)
RMN1H (DMSO-dg) : 2,65, 2,81 (s, 6H, CH3), 3,73 (s, 9H, OCH3), 4,14 (s, 3H, N-CH3), 7,00 (s, 2H, HAr), 7,20 (s, 1H, H2), 7,64 (m, 2H, H7,H8), 8,27 (s, 1H, H5). Exemple 24 : 6-bromo-l,4-diméthyl-9-éthyl-3-(3',4',5'-triméthoxylbenzoyle)- 9H-carbazole
Le composé de l'exemple 24 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
(6-bromo-l,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'-triméthoxyphényl)-méthanone (exemple 6) : 0,6 g (0,00128 mole)
Hydrure de sodium : 0,146 g (0,061 mole)
Iodoéthane : 0,30 g soit 0,153 ml (0,00192 mole)
DMF : 15 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 65 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 204°C (acétonitrile)
C26H26N04Br : 495,9
IR (KBr) cm"1 : 1656 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) : 1,34 (t, 3H, CI CHA 2,68, 2,79 (s, 6H, CH3), 3,74 (s, 9H, OCH3),
4,67 (q, 2H, CFLCHA 7,02 (s, 2H, HAr), 7,24 (m, 1H, H2), 7,69 (m, 2H, H7, H8), 8,30 (s,
1H, H5). Exemple 25 : 6-bromo-l ,4-diméthyl-9-propyle-3-(3',4',5'- triméthoxybenzoyle)-9H-carbazo le
Le composé de l'exemple 25 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
(6-bromo-l,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'-triméthoxyphényl)-méthanone (exemple 6) : 0,6 g (0,00128 mole)
Hydrure de sodium : 0,146 g (0,061 mole)
Iodopropane : 0,33g soit 0,19 ml (0,00192 mole)
DMF : 15 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 69 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 196 C (acétonitrile)
Figure imgf000033_0001
IR (KBr) cm_1 : 1645 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) : 0,93 (t, 3H, CH7CH3). 1,77 (q, 2H, CH2), 2,68, 2,77 (s, 6H, CH3), 3,74, 3,77 (s, 9H, OCH3), 4,56 (q, 2H, CFLCHA 7,03 (s, 2H, HAr), 7,23 (s, 1H, H2), 7,63(m, 2H, H7, H8), 8,29 (s, 1H, H5).
Exemple 26 : Ethyl {6-bromo-l ,4-diméthyl-3-[(3',4',5'-triméthoxy)phényl carbonyl]-9H-carbazol-9-yl} acétate
Le composé de l'exemple 26 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
(6-bromo-l,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'-triméthoxyphényl)-méthanone (exemple
6) : 0,6 g (0,00128 mole)
Hydrure de sodium : 0,146 g (0,0061 mole)
Bromoacétate d'éthyle : 0,320 g soit 0,21 ml (0,00192 mole)
DMF : 15 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 75 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 190°C (acétonitrile)
Figure imgf000033_0002
IR (KBr) cm"1 : 1739 (C=0), 1648 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) : 1,20 (t, 3H, C CHA 2,66, 2,69 (s, 6H, CH3), 3,75, 3,77 (s, 9H, OCH3), 4,17 (q, 2H, CFLCHA 5,53 (s, 2H, CH2), 7,03 (s, 2H, HAr), 7,22 (m, 1H, H2), 7,68 (m, 2H, H7, H8), 8,31 (s, 1H, H5).
Exemple 27: Lithium {6-bromo-l ,4-diméthyl-3-[(3',4',5'-triméthoxy)phenyl carbonyl]-9H-carbazol-9-yl} acétate
On agite à 100°C pendant 5 heures un mélange de 30 ml d'eau-tétrahydrofurane (v/v) en présence de 0,4 g (0,00072 mole) d'éthyl {6-bromo-l ,4-diméthyl-3-[(3',4',5'-triméthoxy) phénylcarbonyl]-9H-carbazol-9-yl} acétate (exemple 26) et de 0,043 g (0,00180 mole) d'hydroxyde de lithium. Après refroidissement le précipité est essoré, lavé avec 30 ml de tétrahydrofurane, puis avec 30 ml d'acétonitrile chaud et séché. Le résidu est séché à l'air pendant 1 nuit.
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 84 % et se présente sous la forme d'une poudre jaune.
II possède les caractéristiques suivantes :
PF : 270°C
Figure imgf000034_0001
IR (KBr) cm"1 : 1651 (C=0), 1618 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) : 2,69, 2,72 (s, 6H, CH3), 3,75, 3,79 (s, 9H, OCH3), 4,82 (s, 2H, CH2), 7,03 (s, 2H, HAr), 7,15 (s, 1H, H2), 7,45, 7,54 (m, 2H, H7, H8), 8,26 (s, 1, H5).
Exemple 28 : {6-bromo- 1 ,4-diméthyl-3 - [(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxy)phénylcarbonyl] - 9H-carbazol-9-yl} acétique acide
On agite à température ambiante 10 minutes dans 35 ml d'eau 0,3 g (0,00056 mole) de dérivé lithié décrit dans l'exemple 27 puis on acidifie à pHl en refroidissant à 5°C par de l'acide chlorhydrique concentré, le précipité blanc formé est essoré, séché et recristallisé dans l'acétonitrile.
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 70 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche.
II possède les caractéristiques suivantes :
PF : >270°C
Figure imgf000034_0002
IR (KBr) cm"1 : 1732 (C=0), 1622 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) : 2,69 (s, 6H, CH3), 3,75, 3,77 (s, 9H, OCH3), 5,42 (s, 2H, CH2), 7,03 (s, 2H, HAr), 7,22 (s, 1H, H2), 7,63, 7,67 (m, 2H, H7, H8), 8,30 (s, 1, H5).
Exemple 29 : 6-chloro-l,4,9-triméthyl-3-[(3',4',5'-triméthoxybenzoyle)-9H- carbazole)
Le composé de l'exemple 29 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
(6-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxyphényl)-méthanone (exemple 6) : 0,54 g (0,00128 mole) Hydrure de sodium : 0,146g (0,0061 mole)
Iodométhane : 0,27 g soit 0,118 ml (0,00192 mole)
DMF : 15 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 69% et se présente sous la forme d'une poudre blanche.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 263°C (acétonitrile)
Figure imgf000035_0001
IR (KBr) cm_1 : 1645 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) : 2,68, 2,83 (s, 6H, CH3), 3,74, 3,77 (s, 9H, OCH3), 4,15 (s, 3H, N- CH3), 7,02 (s, 2H, HAr), 7,21 (s, 1H, H2), 7,53 (d, 1H, H7), 7,71 (d, 1H, H8), 8,15 (s, 1, H5).
Exemple 30 : 6-fluoro-l,4,9-triméthyl-3-(3',4',5'triméthoxybenzoyle)-9H- carbazole)
Le composé de l'exemple 30 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
(l,4-diméthyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'-triméthoxyphényl)-méthanone (exemple 13) : 0,52 g (0,00128 mole)
Hydrure de sodium : 0,146g (0,0061 mole)
Iodométhane : 0,27 g soit 0,118 ml (0,00192 mole)
DMF : 15 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 78%> et se présente sous la forme d'une poudre blanche.
II possède les caractéristiques suivantes :
PF : 264°C (acétonitrile)
Figure imgf000035_0002
IR^KB^ cm"1 : 1643 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) : 2,68, 2,83 (s, 6H, CH3), 3,74, 3,77 (s, 9H, OCH3), 4,16 (s, 3H, N- CH3), 7,02 (s, 2H, HAr), 7,20 (s, 1H, H2), 7,38 (m, JH7-H5 = 3 Hz, JH7_H8 = 8,80 Hz, JH7-F = 9,60 Hz, 1H, H7), 7,70 (q, JH8-H7 = 8,80 Hz, JH8-F = 5,2 Hz, 1H, H8), 7,96 (q, JH5-H7 = 3Hz, JH5-F = 9,60 Hz, 1H, H8). Exemple 31 : 6-iodo-l,4,9-triméthyl-3-[(3',4',5'-triméthoxybenzoyle)-9H- carbazole)
Le composé de l'exemple 31 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
(1 ,4-diméthyl-6-iodo-9H-carbazol-3-yl)(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxyphényl)-méthanone (exemple 14) : 0,66 g (0,00128 mole)
Hydrure de sodium : 0,146 g (0,0061 mole)
Iodométhane : 0,27 g soit 0,118 ml (0,00192 mole)
DMF : 15 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 69 % et se présente sous la forme d'une poudre jaune claire.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 230°C (acétonitrile)
Figure imgf000036_0001
IR (KBr) (cm 1) : 1648 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) : 2,65, 2,82 (s, 6H, CH3), 3,73, 3,75 (s, 9H, OCH3), 4,13 (s, 3H, N-
CH3), 7,01 (s, 2H, HAr), 7,20 (s, 1H, H2), 7,56 (d, 1H, H7), 7,78 (d, 1H, H8), 8,43 (s, 1,
H5). Exemple 32 : 6-cyano-l,4,9-triméthyl-3-[(3',4',5'-triméthoxybenzoyle)-9H- carbazole)
Le composé de l'exemple 32 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
(6-cyano-l,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'-triméthoxyphényl)-méthanone (exemple 15): 0,55 g (0,00128 mole)
Hydrure de sodium : 0,146 g (0,0061 mole)
Iodométhane : 0,27 g soit 0,118 ml (0,00192 mole)
DMF : 15 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 60 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 252°C (acétonitrile)
Figure imgf000037_0001
IR (KBr) (cm"1) : 2217(C=N), 1651 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) : 2,70, 2,84 (s, 6H, CH3), 3,77, 3,86 (s, 9H, OCH3), 4,20 (s, 3H, N- CH3), 7,03 (s, 2H, HAr), 7,27 (s, 1H, H2), 7,84 (m, 2H, H7-H8), 8,58 (s, 1, H5).
Exemple 33: 1 ,4,6,9-tétraméthyl-3-[(3 ',4',5 '-triméthoxybenzoyle)-9H- carbazole)
Le composé de l'exemple 33 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
l,4,6-triméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'-triméthoxyphényl)-méthanone (exemple 20) : 0,52 g (0,00128 mole)
Hydrure de sodium : 0,146 g (0,0061 mole)
Iodométhane : 0,27 g soit 0,118 ml (0,00192 mole)
DMF : 15 ml
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 70 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche.
Il possède les caractéristiques suivantes :
PF : 202°C (acétonitrile)
C26H27N04 : 417
IR KBr cm"1) : 1649 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) : 2,70, 2,80 (s, 6H, CH3), 3,73, 3,77 (s, 9H, OCH3), 4,12 (s, 3H, N- CH3), 7,02 (s, 2H, HAr), 7,14 (s, 1H, H2), 7,34 (d, 1H, H7), 7,55 (d, 1H, H8), 8,00 (s, 1H, H5).
Exemple 34 : 6-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxybenzoyle)-5 ,8 ,9-triméthyl-9H-carbazo le-3 - carboxylate de méthyle
Le composé de l'exemple 34 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
6-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxybenzoyle)-5 , 8-diméthyl-9H-carbazo le-3 -carboxylate de méthyle (exemple 21) : 0,57g (0,00128 mole) Hydrure de sodium : 0,146 g (0,0061 mole)
Iodométhane : 0,27 g soit 0,118 ml (0,00192 mole)
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 71 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche.
II possède les caractéristiques suivantes :
PF : 210°C (acétonitrile)
Figure imgf000038_0001
IR (KBr) (cm 1) : 1703 (C=0), 1651 (C=0)
RMN1H (DMSO-dg) : 2,73, 2,84 (s, 6H, CH3), 3,77, 3,88 (s, 9H, OCH3), 3,88 (s, 3H, C02ÇH3), 4,19 (s, 3H, N-CH3), 7,04 (s, 2H, HAr), 7,24 (s, 1H, H2), 7,76 (d, 1H, H8), 8,12 (d, 1H, H7), 8,78 (s, 1H, H5).
Example 35: les propriétés biologiques des composés selon l'invention mentionnées ci-dessus ont été testées sur un panel de lignées cellulaires cancéreuses et non cancéreuses afin d'identifier la cible cellulaire de cette classe de composés chimiques.
Matériel et méthodes
Les lignées cellulaires mises en œuvre ci-après ont été obtenues de ATCC, ECACC ou du NCI et cultivées à 37°C sous 5 % C02 en flasques de 75 cm2 en présence de 10 % sérum de veau fœtal, pénicilline, streptomycine, fongizone et glutamine dans le D- MEM ou le RPMI.
Les lignées cellulaires ont été obtenues soit du NCI (Bethesda, USA), soit de 1ATCC ou de l'ECACC et sont cultivées suivant les recommandations du fournisseur.
Il s'agit notamment des lignées cellulaires KB (carcinome épidermoïde buccal), HepG2 (hépatocarcinome), Vero (cellules rénales de singe), MRC5 (cellules pulmonaires fœtales), MiaPaca (carcinome pancréatique). Il s'agit également des lignées cellulaire, cultivées en milieu RPMI, HCT116, HCT15 et HT29 (adénocarcinomes du colon), MCF7, MDA231 (cancers mammaires), MDA435 (mélanome), OVCAR8 et SK-OV3 (adénocarcinomes ovariens), PC3 (cancer de la prostate), A549 (carcinome pulmonaire), SF268 (glioblastome), HL60 et K562 (leucémies myéloïdes chroniques), EPC (épithélium de carpe). Les cellules résistantes MCF7R et HL60R ont été obtenues par un traitement prolongé avec la doxorubicine.
Les lignées HCT15, MCF7R et HL60R surexpriment la glycoprotéine P (P-gp ABCB1 ou MDR1).
Les repiquages se font 2 fois par semaine, afin d'entretenir le stock et de préparer les plaques de criblage.
Les cellules adhérentes sont isolées par utilisation de trypsine: après élimination du milieu de culture et rinçage du tapis cellulaire au PBS (tampon phosphate isotonique de pH=7), 2 ml de trypsine sont déposés sur les cellules et la digestion est réalisée pendant 10 minutes à l'étuve: les cellules sont alors récupérées et centrifugées (1000 tours/minute).
Le culot cellulaire est repris dans 2 ml de milieu de culture et les cellules sont comptées en utilisant le Vi-Cell XR (Beckman Coulter). La viabilité des cellules est toujours supérieure à 95 % avant traitement avec les composés d'intérêt.
A) Test de cytotoxicité
Les cellules sont distribuées dans les plaques 96 puits à une densité convenable, 600 à 1500 cellules/puits/200 μΐ de milieu, suivant la lignée.
Les molécules à tester sont déposées après 24 heures dans les puits (la concentration de DMSO ne doit pas dépasser 1% dans le milieu de culture).
Au bout de 72 heures de contact, la prolifération cellulaire est évaluée par rapport aux cultures témoins non traitées (recevant le même volume de DMSO : 1% du volume soit 2 μΐ au maximum). Pour cela, on ajoute 40 μΐ de MTS (Celltiter 96 AQue0us One Proméga) qui se fixe sur les mitochondries des cellules vivantes et est réduit en un dérivé formazan coloré qui absorbe à 490 nm.
Après 2 heures d'incubation, la densité optique de chaque puits est mesurée au spectrophotomètre. On calcule le pourcentage de cellules vivantes par rapport au contrôle et les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la croissance cellulaire [(1- (OD490 traitées/OD490 contrôle))x 100] ou en concentration pour l'ICso (concentration donnant une inhibition de 50 %). 1) Criblage initial
La cytotoxicité des composés selon l'invention est évaluée sur la lignée KB après 72 heures d'exposition à des concentrations de 10~5 et 10~6M (expériences en triplicate). Pour les molécules actives à 10~6M (>75% d'inhibition de la croissance/viabilité cellulaire), l'ICso est mesurée après exposition à des concentrations comprises entre 10 μΜ et 0.5 nM pendant 72 heures (en duplicate). Le taxotère (IC5o=2.5 10"10M) sert de contrôle positif.
Le tableau 2, ci-après, illustre les pourcentages d'inhibition de la prolifération cellulaire à 10"5 et 10"6M de plusieurs composés selon l'invention et les IC50 des composés les plus actifs.
Tableau 2
Composé 10 5M 10 6M IC50 (nM)
1 82,5 79,0 120/120
2 87,5 77,1 478/536
3 90,0 87,8 35,5/41,2
4 82,1 87,1 41 ,6/39,6
5 88,3 87,7 112/77
6 87,0 87,3 12/9
7 95,9 95,6 36/40
8 89,4 86,8 3,3/4,7/1,6/1 ,9
9 86,7 0 nd
10 97,1 0 nd
11 100 96,4 23/23
12 96,3 96,7 10/13
13 88,6 88,1 5,6/10,1
14 98,1 95,9 14/39
15 97,3 92,6 14/15
16 96,6 94,9 57/42
17 92,0 7,7 nd
18 93,6 83,0 298/345 19 89,2 91,4 9,1/13,7
20 97,0 96,5 4/4
21 95,9 32,3 nd
22 99,7 98,2 4/2,6
23 92,6 90,8 91/123
24 89,9 30,9 nd
25 86,3 8,7 nd
26 98,5 86,1 75/133
27 91,1 91,7 336/251
28 91,8 84,0 214/335
29 99,5 84,0 352/171
30 87,1 84,7 337/281
31 100 94,0 271/333
32 96,6 57,7 nd
33 100 92,7 110/60
34 40,4 3,2 nd taxotère 2,5 10 10M 46,8
nd= non déterminé
Il ressort du tableau 2 que les composés selon l'invention testés pour leur cyto toxicité présentent une activité cytotoxique importante à l'égard des cellules KB avec des IC50 inférieures à 100 nM après une exposition de 72 heures.
2) Criblage secondaire
Les composés selon l'invention présentant les activités cytotoxiques les plus actives, c'est-à-dire inférieure à 50 nM, sur la lignée KB après 72 heures d'exposition sont sélectionnés et testés sur les lignées cellulaires KB, HL60 et EPC, avec des temps d'exposition de 24 et 72 heures.
Les cellules de la lignée EPC (cellules épithéliales de carpe) sont des cellules quiescentes. Les résultats relatifs à l'inhibition de la viabilité/prolifération sur ces 3 lignées cellulaires sont représentés dans le tableau 3 ci-après.
Tableau 3
Figure imgf000042_0001
Il ressort du tableau 3 que la faible activité des composés selon l'invention observée sur les cellules quiescentes EPC implique que ces derniers agissent sur le cycle cellulaire.
3) Evaluation du 6-chloro-l ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(3',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone (composé 8) sur un panel de lignées cellulaires
6-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxyphényl)- méthanone (composé 8), qui présente l'activité cytotoxique la plus forte sur les cellules KB à 72 heures, est testé sur un panel de lignées cellulaires cancéreuses.
Les résultats relatifs à l'inhibition de la viabilité/prolifération sur un panel de lignées cellulaires, après 72 heures d'exposition avec le composé 8, sont représentés dans le tableau 4 ci-après.
Tableau 4
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0001
Il ressort du tableau 4 que les IC50 obtenues sur diverses lignées cellulaires cancéreuses sont voisines, à l'exception de celle observée avec la lignée PC3.
Les cellules cancéreuses en multiplication rapide présentent des IC50 comparables, contrairement à la lignée quiescente où l'ICso est 100 fois plus élevée.
Les lignées sensibles et résistantes qui surexpriment la P-gp (MCF7/MCF7R, HCT116/HCT15, HL60/HL60R) donnent des valeurs identiques, ce qui laisse supposer que le composé 8 n'est pas un substrat de la P-gp. B) Blocage du cycle cellulaire
Les cellules KB, HCT1 16 et HL60 sont traitées pendant 24 ou 48 heures avec des concentrations croissantes de 10 à 50nM de 6-chloro-l ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)- (3 ',4',5 '-triméthoxyphényl)-méthanone (composé 8) ou de (l ,4-diméthyl-6-fluoro-9H- carbazol-3-yl)-(3 ',4',5 '-triméthoxyphényl)-méthanone (composé 13), fixées puis marquées à l'iodure de propidium qui se lie à l'ADN et analysées en cytométrie de flux afin de déterminer la quantité d'ADN présent dans le noyau.
L'intensité de la fluorescence permet de déterminer la quantité d'ADN présent dans une cellule et donc la phase du cycle.
Le pourcentage de chaque phase du cycle est calculé pour chaque condition expérimentale.
Cette expérience est également réalisée en mettant en œuvre la doxorubicine, la combrétastatine A4 et rellipticine. Le dmso est utilisé à titre de témoin.
La doxorubicine 1 μΜ provoque à 24 heures une augmentation du nombre de cellules en phase G2/M au détriment de la phase Go/Gi . La combrétastatine A4 100 nM provoque à 24 heures une augmentation du nombre de cellules en G2/M puis, à 48 heures, ces cellules sont passées au stade apoptotique (Sub Gi). L'ellipticine 5μΜ à 24 heures augmente le nombre de cellules en phase S puis, à 48 heures, le nombre de cellules apoptotiques.
Le 6-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxyphényl)- méthanone (composé 8) bloque une majorité des cellules en phase G2/M, qui passent en phase apoptotique sub-Gi à 48 heures. Cet effet est maximum à 30 nM.
Le (l ,4-diméthyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl)-(3 ',4',5 '-triméthoxyphényl)- méthanone (composé 13), aux mêmes concentrations, produit les mêmes effets.
Les cellules HCT1 16 et HL60 réagissent de la même façon par une augmentation des cellules bloquées en phase G2/M à 24 heures maximale dès 30 nM.
Les molécules selon l'invention provoquent donc un blocage du cycle cellulaire en phase G2/M qui précède le passage au stage apoptotique. En cela elle se comporte comme la combrétastatine A4. C) Evaluation de la voie apoptotique
L'autre voie majeure de mort cellulaire est l'apoptose qui se caractérise dans sa phase précoce par l'extemalisation des phosphatidyl serine qui deviennent accessibles à l'annexine V.
Des cellules HL60 sont traitées pendant 6 ou 24 heures avec deux concentrations des composés 3, 8, 20 et 22 selon l'invention, puis sont incubées avec de l'annexine V-PE (marqueur de l'extemalisation des phosphatidyl sérine) et du 7-AAD (qui se lie à l'ADN des cellules perméables en apoptose tardive). Les cellules sont analysées et comptées en cytométrie de flux.
Les résultats relatifs aux pourcentages de cellules HL60 viables, en apoptose précoce, en apoptose tardive ou mortes, après un traitement de 24 heures avec les composés 3, 8, 20 et 22 selon l'invention, sont représentés dans le tableau 5 ci-après.
Tableau 5
Figure imgf000045_0001
Une grande majorité de cellules HL60 traitées pendant 24 heures avec le dmso (1 % final) restent parfaitement viables. Un traitement de 24 heures avec la doxorubicine 200 nM (concentration optimale pour obtenir un effet sur les cellules HL60) conduit à l'accroissement du nombre de cellules en apoptose précoce. Il en est de même avec les composés 8, 20 et 22 selon l'invention aux concentrations de 20 et 50 nM et avec le composé 3 selon l'invention à 100 et 200 nM.
Il ressort du tableau 5 que les composés selon l'invention provoquent l'entrée en apoptose précoce des cellules après un traitement de 24 heures.
D) Activation des caspases
La caspase 3 est l'effecteur final de la cascade apoptotique. L'entrée en apoptose précoce conduit à l'activation de la voie intrinsèque, de l'activation de la caspase 9 qui, à son tour, clive la procaspase 3 en caspase 3 active.
Les cellules HL60 sont traitées avec les composés 3, 4, 6, 8, 13, 19 et 2 selon l'invention pendant 48 heures, lysées puis incubées avec du DEVD-AMC.
Le clivage du DEVD-AMC par les caspases 3/7 est mesuré en fiuorométrie. Les cellules sont lysées et la libération d'amino-méthyl-coumarine fluorescente est suivie en cinétique pendant 3 heures (ex 360 nm, em 435 nm).
Les résultats obtenus sont comparées aux cellules traitées par le dmso seul, la colchicine à 10 nM et la doxorubicine à 1 μΜ.
Les résultats sont illustrés en figure 1 ci-après.
La colchicine 10 nM et la doxorubicine 1 μΜ activent signifîcativement l'activité de la caspase 3 des cellules HL60 à 48 heures. Les composés selon l'invention ayant les IC50 les plus basses, à savoir les composés 6, 8, 13 et 19, activent fortement la caspase 3 dès 100 nM, celles ayant des IC50 de 50 nM, à savoir les composés 3 et 4, sont moins activatrices, tandis que le composé 2 (IC5o=500 nM) nécessite une concentration de Ι μΜ. Il ressort de ces résultats que les composés selon l'invention activent la caspase 3, effecteur terminal de la voie apoptotique. Par ailleurs, lorsque l'activation de la caspase 3 est rapportée à l'ICso mesurée à
72 heures sur les cellules HL60, une étroite corrélation (R2=0.85) entre les deux paramètres pour les composés selon l'invention testée, suggère que l'activation de la voie apoptotique est le mécanisme principal conduisant à la mort cellulaire.
Cette observation est illustrée en figure 2 ci-après.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :
Figure imgf000047_0001
dans laquelle :
RI , R' I , R2, R'2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène,
un atome d'halogène,
un groupe (Ci-Ce)alkyle, linéaire ou ramifié,
un groupe hydroxy,
un groupe (Ci-C6)alcoxy, linéaire ou ramifié,
un groupe carboxy,
un groupe (Ci-C6)alkyloxycarbonyle, linéaire ou ramifié, ou un groupe (Ci-C6)alkylcarbonyle, linéaire ou ramifié, R4, R5, R6 et R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène,
un atome d'halogène,
un groupe nitro,
un groupe amino,
un groupe cyano,
un groupe (Ci-C6)alkyle, linéaire ou ramifié,
un groupe hydroxy,
un groupe (Ci-C6)alcoxy, linéaire ou ramifié,
un groupe carboxy,
un groupe (Ci-C6)alkyloxycarbonyle, linéaire ou ramifié, ou un groupe (Ci-C6)alkylcarbonyle, linéaire ou ramifié, R8 représente
un atome d'hydrogène, un groupe alkyle C 1-C6, linéaire ou ramifié,
un groupe (Ci-C6)alkyloxycarbonyle,
un groupe (Ci-C6)alkyloxycarbonylméthyle,
un groupe carboxy, ou
un groupe carboxyméthyle,
avec au moins deux groupes choisis parmi RI , R2, R' I , R'2 et R3 pouvant former entre eux un pont (Ci-C4)alkylidène, oxy(Ci-C4)alkylène, ou oxy(Ci-C4)alkyloxy,
R4 et R5, R5 et R6, et/ou R6 et R7 pouvant former entre eux un pont (Ci-C4)alkylidène, oxy(Ci-C4)alkylène, ou oxy(Ci-C4)alkyloxy, et
RI , R' I, R2, R'2, R3, R4, R5, R6 et R7 ne pouvant représenter simultanément un atome d'hydrogène,
ainsi que les énantiomères, diastéréoisomères et les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable dudit composé.
2. Composé selon la revendication 1 , défini par la formule (II) :
Figure imgf000048_0001
(H)
dans laquelle :
R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis en revendication 1 ,
R9 représente un groupe alkyle Ci-C6 linéaire, de préférence un groupe méthyle, et n représente un nombre entier compris entre 0 et 3, de préférence différent de 0, et plus particulièrement est égal à 3.
3. Composé selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle R7 représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore.
4. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, défini par la formule
(ΠΙ) :
Figure imgf000049_0001
(III)
dans laquelle :
R5, R6, et R8 sont tels que définis en revendication 1 ,
R9 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle linéaire, de préférence un groupe méthyle, et n représente un nombre entier compris entre 0 et 3, de préférence différent de 0, et plus particulièrement est égal à 3.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle R6 représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 , 2, 4 ou 5, défini par la formule (IV) :
Figure imgf000049_0002
(IV)
dans laquelle :
R5 et R8 sont tels que définis en revendication 1 , et
R9 représente un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R5 représente :
un atome d'hydrogène,
un atome d'halogène,
un groupe nitro,
un groupe cyano, un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire,
un groupe hydroxy,
un groupe(Ci-Ce)alcoxy, ou
un groupe (Ci-C6)alkyloxycarbonyle linéaire.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R5 est différent d'un atome d'hydrogène.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire ou ramifié, un groupe (Ci-C6)alkyloxycarbonyle, un groupe (Ci-C6)alkyloxycarbonylméthyle ou un groupe carboxy.
1 1. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R8 est différent d'un atome d'hydrogène.
12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène.
13. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, choisi parmi :
I - (6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl-(phényl)-méthanone,
2- (6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(4 ' -méthoxyphényl)-méthanone, 3 - (6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' -diméthoxyphényl)-méthanone, 4- (6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(2 ' ,3 ' ,4 ' -triméthoxyphényl)-méthanone, 5 - (6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(2 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
6- (6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
7- (6-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(phényl)-méthanone,
8- (6-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
9- (7-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)(4-méthoxyphényl)-méthanone,
10- (7-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(2' ,6'-diméthoxyphényl)-méthanone,
I I - (7-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
12- (8-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
13- (1 ,4-diméthyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
14- (1 ,4-diméthyl-6-iodo-9H-carbazol-3 -yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
15- (6-cyano- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
16- (1 ,4-diméthyl-6-nitro-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 '-triméthoxyphényl)-méthanone,
17- (l ,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazol-3-yl)(4-méthoxyphényl)-méthanone, 18- (1 ,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazol-3 -yl)(2 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)- méthanone,
19- (1 ,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazol-3-yl)(3 ' ,4 ' ,5 '-triméthoxyphényl)- méthanone,
20- (l,4,6-triméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3\4\5'-triméthoxyphényl)-méthanone,
21 - 6-(3 ' ,4',5 '-triméthoxybenzoyl)-5 ,8-diméthyl-9H-carbazole-3-carboxylate de méthyle,
22- (1 ,4-diméthyl-6-hydroxy-9H-carbazo 1-3 -yl)(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)
méthanone,
23- 6-bromo- 1 ,4,9-triméthyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxybenzoyl)-9H-carbazole,
24- 6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9-éthyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxybenzoyl)-9H-carbazole,
25- 6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9-propyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxybenzoyl)-9H-carbazole,
26- Ethyl {6-bromo- 1 ,4-diméthyl-3 - [(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxy)phénylcarbonyl] -9H- carbazol-9-yl} acétate,
27- Lithium {6-bromo-l,4-diméthyl-3-[(3',4',5'-triméthoxy)phénylcarbonyl]-9H- carbazol-9-yl} acétate,
28- {6-bromo- 1 ,4-diméthyl-3-[(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxy)phénylcarbonyl]-9H-carbazol-9- yl} acétique acide,
29- 6-chloro- 1 ,4,9-triméthyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxybenzoyl)-9H-carbazole,
30- 6-fluoro- 1 ,4,9-triméthyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxybenzoyl)-9H-carbazole,
31 - 6-iodo- 1 ,4,9-triméthyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthyoxybenzoyl)-9H-carbazole,
32- 6-cyano- 1 ,4,9-triméthyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxybenzoyl)-9H-carbazole,
33- 1 ,4,6,9-tétraméthyl-3-(3 ' ,4' ,5 '-triméthoxybenzoyl)-9H-carbazole,
34- 6-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-5,8,9-triméthyl-9H-carbazole-3-carboxylate de méthyle,
ainsi que les énantiomères, diastéréoisomères et les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable dudit composé.
14. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, choisi
(6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' -diméthoxyphényl)-méthanone, (6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(2 ' ,3 ' ,4 ' -triméthoxyphényl)-méthanone, (6-bromo- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone, 7- (6-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(phényl)-méthanone,
8- (6-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone, 11 - (7-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
12- (8-chloro- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazo 1-3 -yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
13- (1 ,4-diméthyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
14- (1 ,4-diméthyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
15- (6-cyano- 1 ,4-diméthyl-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)-méthanone,
16- (1 ,4-diméthyl-6-nitro-9H-carbazol-3-yl)-(3 ' ,4 ' ,5 '-triméthoxyphényl)-méthanone,
19- (1 ,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazol-3 -yl)(2 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)- méthanone,
20- (l,4,6-triméthyl-9H-carbazol-3-yl)(3',4',5'-triméthoxyphényl)-méthanone, 22- (1 ,4-diméthyl-6-hydroxy-9H-carbazo 1-3 -yl)(3 ' ,4 ' ,5 ' -triméthoxyphényl)- méthanone,
ainsi que les énantiomères, diastéréoisomères et les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable dudit composé.
15. Procédé pour la préparation d'un composé tel que défini selon l'une quelconques des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape consistant à condenser un composé de formule (V) :
Figure imgf000052_0001
dans laquelle RI, R' I, R2, R'2 et R3 sont tels que définis en revendication 1,
avec un composé de formule (VI) :
Figure imgf000052_0002
dans laquelle R4, R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis en revendication 1.
16. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour son utilisation comme médicament.
17. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter le cancer, de préférence le cancer du colon et les leucémies.
18. Composition pharmaceutique contenant un excipient pharmaceutiquement acceptable et, à titre d'agent actif, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.
19. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.
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