WO2013123896A1 - 一种制备3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖的方法 - Google Patents

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    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmacy, and more particularly to the preparation of 3- A new method for 0-benzyl-1,2-0-isopropylidene-aL-furanidulose.
  • BACKGROUND OF THE INVENTION Mucopolysaccharides in mammals, including heparin, heparin sulfate, and dermatan, play an important role in various physiological processes, and L-iduronic acid units are a key component thereof. Synthesis of L- iduronic fragment has been the difficulty in carbohydrate chemistry, synthetic restrict conduct research heparin molecule, the drug has also become one of the bottlenecks fondaparinux sodium decyl synthesis in liver 0
  • the fifth hydroxyl group is reversed by hydroboration of the 5,6-position ring-external bond of glucose (Hinou, Hiroshi; Kurosawa, Hidehiro; Matsuoka, Koji; Terunuma , Daiyo; Kuzuhara, Hiroyoshi; Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1501; Hung, S. C; Thopate, SR; Chi, F. C; Chang, SW; Lee, J. C; Wang, C. C; Wen, YSJ Am. Chem. Soc.
  • the present invention provides a process for the preparation of 3-0-benzyl-1,2-0-isopropylidene- ⁇ -L-furan Idurose VII, which comprises: subjecting compound VI to basic conditions Selective ring opening to give compound VII:
  • the compound VI is ring-opened under basic conditions to give a reaction of the compound VII, wherein the reaction temperature may be from -30 ° C to +100 ° C, preferably from 0 ° C to +10 (TC, more preferably + 6 (+80 ⁇ .
  • the base may preferably be an inorganic base, and the inorganic base is preferably potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide, and the reaction solvent is preferably water, decyl alcohol, ethanol, or propylene.
  • Compound VI can be prepared by the following method: Compound V is subjected to a cyclization reaction under basic conditions to obtain a 5,6-position epoxy compound VI having a 5-position configuration inverted:
  • the compound V is formed under a basic condition to form a 5 position configuration inversion of the 5,6-position epoxy compound VI, wherein the reaction temperature may be -30 ° C to +60 ° C, preferably 0 °. C ⁇ +40 ° C, more preferably +20 ° C ⁇ +30 ° C.
  • the amount of the base may be 1 to 10 times (the ratio of the substance) of the compound V, and the base may preferably be an inorganic base or an organic base, wherein the inorganic base is preferably potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide or hydroxide.
  • the organic base is preferably pyridine, triethylamine, C ⁇ C 4 lower sodium or - Lower potassium alkoxide
  • the lower alcohol sodium or c r c 4 lower alcohol clock is preferably sodium decoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, tert-butanol
  • the reaction solvent is preferably water, methanol, ethanol, propanol or tert-butanol.
  • the reaction product can be directly subjected to the next reaction without post-treatment, or the post-treated crude product can be directly used in the next reaction.
  • the reaction can be carried out in one reaction system with the above ring opening reaction.
  • Compound V can be prepared by the following method: Using steric hindrance, the benzoyl group protection of the 6-position hydroxyl group of Compound III under basic conditions yields Compound IV, followed by the 5 position of Compound IV. The hydroxy group is protected with methanesulfonyl under basic conditions to give compound V:
  • the acid chloride may be used in an amount of from 0.6 to 2.0 times the amount of the hydrazine of the compound (amount ratio of the substance), and is added in portions;
  • the base used for the reaction is preferably an organic base, more preferably pyridine, substituted pyridine, piperidine, or dC 4 fatty amine, reacted
  • the solvent may preferably be -C 6 monohalide Or more [3 ⁇ 4 ⁇ hydrocarbon, tetrahydrofuran, acetonitrile, pyridine, dioxane, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or any mixture thereof.
  • the hydroxyl group at position 5 of compound IV is subjected to methanesulfonyl protection under basic conditions to prepare compound V, wherein the reaction temperature may be -3 CTC - 60 ° C, and the amount of decane cross-acid chloride may be a compound.
  • the base used for the reaction is preferably an organic base, more preferably pyridine, substituted pyridine, piperidine, or C r C 4 fatty amine, and the solvent for the reaction may preferably be C r C 6 single! 3 ⁇ 4 or more!
  • Bn represents a benzyl group
  • Ms represents a sulphonyl group
  • Bz represents a benzoyl group
  • the compound 6 is selectively subjected to benzoyl acylation under basic conditions under basic conditions to prepare a compound IV, wherein the reaction temperature is -30 ° C ⁇ + At 60 ° C, the amount of benzoyl chloride is 0.6 - 2.0 times (the ratio of the substance) of the compound hydrazine, and is added in portions;
  • the base used for the reaction is preferably an organic base, more preferably pyridine, substituted pyridine, piperidine, or CrC 4
  • the fatty amine, the solvent for the reaction may preferably be dC 6 monohalogen or polyhaloalkane, tetrahydrofuran, acetonitrile, pyridine, dioxane, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, disulfoxide, or any mixture thereof.
  • the obtained hydroxyl group at the 5-position of the compound IV is subjected to a decanesulfonyl group protection under basic conditions to prepare a compound V, wherein the reaction temperature is -30 ° C to 60 ° C, and the amount of the decanesulfonyl chloride is the compound ⁇ 0.6 to 3 times (amount ratio of the substance),
  • the base used for the reaction is preferably an organic base, more preferably pyridine, substituted pyridine, piperidine, or -C 4 fatty amine, and the solvent of the reaction may preferably be C r C 6 monohalogen or more.
  • Haloalkane tetrahydrofuran, acetonitrile, pyridine, dioxane, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or any mixture thereof.
  • the crude product can be purified by recrystallization.
  • the compound V forms a 5-position 6-epoxy compound VI in a 5-position configuration under basic conditions, wherein the reaction temperature is -30 to ⁇ 60°.
  • the amount of the base is 1 to 10 times (the ratio of the substance) of the compound V
  • the base may preferably be an inorganic base or an organic base, wherein the inorganic base is preferably potassium hydroxide, sodium hydroxide, hydrogen hydroxide Lithium, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, wherein the organic base is preferably pyridine, triethylamine, d_C 4 lower sodium or C r C 4 lower potassium, wherein CC 4 lower sodium or c r c 4
  • the lower potassium alkoxide is preferably sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide or potassium t-butoxide.
  • the reaction solvent is preferably water, decyl alcohol, ethanol, propanol, tert-butanol, t
  • reaction solution can be directly subjected to the next reaction without post-treatment, or the post-treated crude product can be directly used in the next reaction.
  • the compound VI is ring-opened under basic conditions to obtain a reaction of the compound VII, wherein the reaction temperature is -30 ° C to +100 ° C, and the amount of the base is the compound V. 1 to 10 times (amount ratio of the substance),
  • the base may preferably be an inorganic base, and the inorganic base is preferably potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide, and the reaction solvent is preferably water.
  • the crude product can be purified by recrystallization.
  • Asymmetric addition of ions to aldehydes The 5-position chiral method is long, requires harsh reaction conditions, and the stereoselectivity of the reaction is not ideal, and the product is difficult to purify; glucose or glucuronate 5 hydroxytrifluoromethane
  • the nucleophilic substitution reaction of an acid ester or a decane sulfonate reverses the hydroxyl group at the 5-position.
  • the reaction yield is low, the side reaction is severe, and the purification is difficult.
  • the epoxy ring is reversed by the acid ring opening of the epoxy.
  • the open loop has not found an effective, simple, and suitable method for large-scale industrial production, and the product purification is difficult.
  • the invention has the advantages of short process route, high yield, mild reaction condition, simple operation process, avoiding use of expensive and toxic reagents, low cost, intermediates and products can be purified by recrystallization, suitable for industrialization. Large production. DETAILED DESCRIPTION OF THE EMBODIMENTS Embodiment 1
  • Step b Preparation of 3-O-benzyl-1,2-0-isopropylidene-a-D-glucofuranose III
  • 3-0-benzyl-1, 2 5 6- obtained in step a 540 g of bis- 0-isopropylidene- ⁇ -D-glucopyranose crude product was placed in a 3 liter single-necked flask, and poured into a 1.8-liter aqueous solution of acetic acid (1.8 liter), stirred at room temperature overnight, and the reaction was completely monitored by TLC.
  • the reaction solution was directly heated to 60 to 70 ° C, and the reaction was continued until the reaction was completed. It was diluted with water, extracted with dichloromethane, washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The crude product was recrystallized and dried to give 41 g of Compound VII.
  • the reaction solution was directly heated to 60 to 70 ° C, and the reaction was continued until the reaction was completed. It was diluted with water, extracted with dichloromethane, washed with a saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The crude product was recrystallized and dried to give 38 g of Compound VII.

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Abstract

提供一种制备3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖的方法，包括：（1）3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖（III）经苯甲酰基和甲基磺酰基保护羟基后得到6-O-苯甲酰基-3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-5-O-甲基磺酰基—α-D-呋喃葡萄糖（V）；(2）化合物（V）在碱性条件下进行环化反应得到5，6-环氧-3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-a-L-呋喃艾杜糖（VI）；(3）化合物（VI）开环反应得到3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖。

Description

—种制备 3-0-苄基 -1， 2-0-异亚丙基 -α-L-呋喃艾杜糖的方法 技术领域 本发明涉及制药领域，更具体地说，本发明涉及制备 3-0-苄基 -1，2-0- 异亚丙基 -a-L-呋喃艾杜糖的新方法。 背景技术 哺乳动物体内的粘多糖包括肝素、 硫酸肝素、 和^酸皮肤素等， 在多种生理过程中起重要的作用， L-艾杜糖醛酸单元是它们的关键组 成部分。 L-艾杜糖片段的合成一直是糖化学中的难点， 制约着肝素类 分子人工合成研究工作的开展，也成为药物磺达肝癸钠合成中的瓶颈 之一 0
现有的 L-艾杜糖^■生物的制备方法中， 包括通过对葡萄糖 5,6 位环外默键的硼氢化氧化翻转 5位羟基（Hinou, Hiroshi; Kurosawa, Hidehiro; Matsuoka, Koji; Terunuma, Daiyo; Kuzuhara, Hiroyoshi; Tetrahedron Lett. 1999, 40， 1501; Hung, S. C; Thopate, S. R.; Chi, F. C; Chang, S. W.; Lee, J. C; Wang, C. C; Wen, Y. S. J. Am. Chem. Soc. 2001: 123, 3153 ); 5 位溴代葡萄糖醛酸的自由基反应异构化来翻转构型 (Chiba, T.; Sinay, P. Carbohydr. Res. 1986, 151, 379); 利用氰基， (PhS)3CLi 等负离子对醛的不对称加成构建 5 位手性 (Lubineau, A.; Gavard, 0.； Alais, J，； Bonnaffe, D. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 307;Jarosz, S. Carbohydr. Res. 1987, 166, 211;
Kapeller, D. C; Hammerschmidt, F. Tetrahedron 2010, 66, 591);葡 萄糖或葡萄糖醛酸酯 5 位羟基三氟曱烷磺酸酯或曱烷磺酸酯的亲核 取代反应翻转 5 位羟基 (Orgueira, H. A.; Bartolozzi, A.; Schell, P.; Litjens, R. E. J. N.; Palmacci, E. R.; Seeberger, P. H. Chem. Eur. J. 2003, 9， 140; Ke, W.; Whitfield, D. M.; Gill, M.; Larocque, S.; Yu, S. Tetrahedron Lett. 2003， 44, 7767; Tadano, K.， Idogaki, Y., Yamada, H.， Suami, T. J. Org. Chem. 1987, 52, 1201; Ban-oca, N.; Jacquinet, J. C. Carbohydr. Res. 2000, 329, 667.)> 这些方法产率低， 路线长， 不易操 作， 成本高， 后续区分性的保护基操作也比较困难。 也有利用环氧的 酸性开环翻转 5位羟基（ Van Boeckel, C. A. A.; Beetz, T.; Vos, J. N.; De Jong, A. J. M.; Van Aelst, S. R; Van den Bosch, R. H.; Mertens, J. M. R.; Van der Vlugt, F. A. J. Carbohydr. Chem. 1985, 4, 293 ), 但在翻转后的 环氧开环上未能找到有效， 简便， 适合大规模工业化生产的方法。 发明内容 本发明提供了一种 3-0-苄基 -1,2-0-异亚丙基 -α-L-呋喃艾杜糖 VII 的制备方法， 谅方法包括： 将化合物 VI在碱性条件下选择性开环得 到化合物 VII：
Figure imgf000004_0001
在一些实施方案中， 化合物 VI在碱性条件下开环得到化合物 VII 的反应中， 其中反应温度可以为 - 30°C ~+100°C, 优选 0°C~+10(TC, 更优选 +6( +80Γ。 碱可以优选无机碱， 无机碱优选氢氧化钾、 氢氧 化钠、 氢氧化锂， 氢氧化镁、 氢氧化钙、 氢氧化钡， 反应溶剂优选为 水、 曱醇、 乙醇、 丙醇、 叔丁醇、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙腈、 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺、 二甲亚砜， 或者它们的任意混合物。 粗产品可经重结 晶精制
在更进一步实施方案中，化合物 VI可以通过以下方法进行制备： 化合物 V在碱性条件下进行环化反应， 得到 5位构型翻转的 5， 6位 环氧化合物 VI：
Figure imgf000004_0002
在一些实施方案中， 化合物 V在碱性条件下形成 5位构型翻转 的 5,6位环氧化合物 VI的反应中， 其中反应温度可以为 -30°C ~+60 °C, 优选 0°C~+40°C, 更优选 +20°C ~+30°C。 碱的用量可以为化合 物 V的 1~ 10倍（物质的量比）， 碱可以优选无机碱、 有机碱， 其中 无机碱优选氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂， 氢氧化镁、 氢氧化钙、 氢氧化钡， 其中有机碱优选吡啶、 三乙胺、 C^C4低级醇钠或 - 低级醇钾， 其中 低级醇钠或 crc4低级醇钟优选曱醇钠、 乙醇 钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钟， 反应溶剂优选为水、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 叔丁醇、 四氢呋喃、二氧六环、 乙腈、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、二甲亚砜、 二氯甲烷， 或者它们的任意混合物。反应产物无需后处理可以直接进 行下一步反应， 或者后处理的粗产品可以直接用于下一步反应。在一 些实施方案中， 所述反应可以与上述开环反应在一个反应体系中进 行。
在更进一步实施方案中， 化合物 V可以通过以下方法进行制备： 利用空间位阻， 先对化合物 III的 6位羟基在碱性条件下进行苯曱酰 基保护得到化合物 IV， 然后对化合物 IV的 5位羟基在碱性条件下进 行甲烷磺酰基保护得到化合物 V：
Figure imgf000005_0001
在一些实施方案中， 选择性的在化合物 III 的 6位羟基在碱性条 件下进行苯甲酰基保护制备化合物 IV的反应中， 其中反应温度可以 为 -30°C ~ +60°C ,苯曱酰氯的用量可以为化合物 ΠΙ的 0.6 - 2.0倍（物 质的量比）， 分批次加入； 反应所用的碱优选有机碱， 更优选吡啶、 取代吡啶、 哌啶， 或 d-C4脂肪胺， 反应的溶剂可以优选 -C6单卤 或多 [¾炕烃、 四氢呋喃、 乙腈、吡啶、二氧六环、 N，N-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜， 或者它们的任意混合物。
在一些实施方案中， 化合物 IV的 5位羟基在碱性条件下进行甲 烷磺酰基保护制备化合物 V的反应中， 其中反应温度可以为 -3CTC - 60°C , 曱烷横酰氯的用量可以为化合物 III的 0.6 ~ 3倍（物质的量 比）， 反应所用的碱优选有机碱， 更优选吡啶、 取代吡啶、 哌啶， 或 CrC4脂肪胺， 反应的溶剂可以优选 CrC6单! ¾或多! ¾烷烃、 四氢呋 喃、 乙腈、 吡啶、 二氧六环、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜， 或者它 们的任意混合物。 粗产品可经重结晶精制。
其中所述的化合物 ΠΙ的合成可参考文献 J. Org. Chem. 2003, 68, 7559的方法制备。
在本发明的上下文中， Bn表示苄基， Ms表示甲坑磺酰基， Bz 表示苯曱酰基。
本发明的一个目的在于提供一种 3-0-苄基 -1,2-0-异亚丙基 -a-L- 呋喃艾杜糖的制备方法， 包括以下步骤：
Figure imgf000006_0001
( 1 )利用空间位阻， 先对化合物 ΙΠ的 6位羟基在碱性条件下进 行苯曱酰基保护得到化合物 IV， 然后对化合物 IV的 5位羟基在碱性 条件下进行曱烷磺酰基保护得到化合物 V；
( 2 )化合物 V在碱性条件下进行环化反应， 得到 5位构型翻转 的 5， 6位环氧化合物 VI；
( 3 )化合物 VI在碱性条件下选择性开环得到化合物 VII。
在一些实施方案中， 在步骤（1 )中， 选择性的在化合物 III 的 6 位羟基在碱性条件下进行苯曱酰基保护制备化合物 IV的反应中 , 其 中反应温度为 -30°C ~ +60°C，苯甲酰氯的用量为化合物 ΠΙ的 0.6 - 2.0 倍（物质的量比）， 分批次加入； 反应所用的碱优选有机碱， 更优选 吡啶、取代吡啶、哌啶， 或 CrC4脂肪胺， 反应的溶剂可以优选 d-C6 单卤或多卤烷烃、 四氢呋喃、 乙腈、 吡啶、 二氧六环、 Ν,Ν-二甲基曱 酰胺、 二曱亚砜， 或者它们的任意混合物。 将所得的化合物 IV的 5 位羟基在碱性奈件下进行曱烷磺酰基保护制备化合物 V的反应中， 其中反应温度为 -30 °C ~ 60 °C , 曱烷磺酰氯的用量为化合物 ΠΙ 的 0.6 ~ 3倍（物质的量比）， 反应所用的碱优选有机碱， 更优选吡啶、 取代吡啶、 哌啶， 或 -C4脂肪胺， 反应的溶剂可以优选 Cr C6单卤 或多卤烷烃、 四氢呋喃、 乙腈、吡啶、二氧六环、 N，N-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜， 或者它们的任意混合物。 粗产品可经重结晶精制。
在一些实施方案中， 在步骤（2 ) 中， 化合物 V在碱性条件下形 成 5位构型翻转的 5，6位环氧化合物 VI的所应中，其中反应温度为 -30 ~ ÷60°C , 碱的用量为化合物 V的 1 ~ 10倍（物质的量比）， 碱可 以优选无机碱、 有机碱， 其中无机碱优选氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧 化锂， 氢氧化镁、 氢氧化钙、 氢氧化钡， 其中有机碱优选吡啶、 三乙 胺、 d_C4低级醇钠或 Cr C4低级醇钾， 其中 C C4低级醇钠或 crc4 低级醇钾优选甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾， 反应溶剂优选 为水、 曱醇、 乙醇、 丙醇、 叔丁醇、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙腈、
Ν,Ν-二甲基曱酰胺、 二曱亚砜、 二氯曱烷， 或者它们的任意混合物。 反应溶液无需后处理可以直接进行下一步反应，或者后处理的粗产品 直接用于下一步反应。
在一些实施方案中， 在步骤（3 )中， 化合物 VI在碱性条件下开 环得到化合物 VII的反应中， 其中反应温度为 -30°C ~ +100°C， 碱的 用量为化合物 V的 1 ~ 10倍（物质的量比）， 碱可以优选无机碱， 无 机碱优选氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂， 氢氧化鎂、 氢氧化钙、 氢 氧化钡， 反应溶剂优选为水、 曱醇、 乙醇、 丙醇、叔丁醇、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙腈、 N，N-二曱基曱酰胺、 二甲亚砜， 或者它们的任意混 合物。 粗产品可经重结晶精制。
其中步骤（ 1 )所述的化合物 ΠΙ的合成可参考文献 J. Org. Chem. 2003， 68， 7559的方法制备。 相对于现有技术， 本发明的优点在于：
在现有的合成艾杜糖衍生物的技术中， 通过对葡萄糖 5，6位环外 双键的硼氢化氧化翻转 5位羟基的方法路线长， 操作繁瑣， 产率低， 纯化困难； 5位溴代葡萄糖醛酸的自由基反应异构化来翻转构型的方 法效率低， 使用了昂贵且毒性大的试剂； 利用氰基， （PhS)3CLi 等负 离子对醛的不对称加成构建 5位手性的方法路线长，需要苛刻的反应 条件， 而且反应的立体选择性不理想， 产物純化困难； 葡萄糖或葡萄 糖醛酸酯 5 位羟基三氟甲烷磺酸酯或曱烷磺酸酯的亲核取代反应翻 转 5位羟基的方法反应产率低， 副反应严重， 纯化困难； 利用环氧的 酸性开环翻转 5位羟基的方法在翻转后的环氧开环上未能找到有效， 简便， 适合大规模工业化生产的方法， 产物纯化困难。 本发明的有益 效果是： 工艺路线短， 产率高， 反应条件温和， 操作过程简单， 避免 使用昂贵且毒性大的试剂， 成本低廉， 中间体及产品可通过重结晶的 方法纯化， 适合于工业化大生产。 具体实施方式 实施例一：
制备 3-0-苄基 -1，2-0-异亚丙基- cx -D-呋喃葡萄糖 III
a步骤：制备 3-0-苄基 -1, 2: 5, 6-二 -0-异亚丙基 - CC -D-呋喃葡萄糖 氩气保护下， 在 5 L的四口反应瓶内依次加入 1升四氢呋喃， 64 克 60%的氢化钠，冰水浴冷却至 0。C至 5°C。滴加 1, 2: 5, 6-二 -0-异亚 丙基- cc -D-呋喃葡萄糖 315克和 1升四氢呋喃的混合溶液， 控温 0°C 至 10°C , 在 0°C左右保温反应五小时。 滴加 220毫升溴化苄， 控温 0
°c至 lcrc, 加入 20克四丁基溴化铵， 撤去水水浴， 自然升至室温， 继续搅拌直至反应完全。滴加少量曱醇淬灭反应，减压浓缩除去溶剂， 加入乙酸乙酯溶解， 并用水洗涤 3次， 无水疏酸钠干燥， 浓缩得粗产 品 540克， 直接投下一步反应。 b步骤： 制备 3- O-苄基- 1,2-0-异亚丙基- a -D-呋喃葡萄糖 III 称取 a步骤所得的 3-0-苄基 -1， 2: 5, 6-二- 0-异亚丙基 - α -D-呋喃 葡萄糖粗产品 540克于 3升单口瓶中， 注入 60% 的乙酸水溶液 1.8 升， 室温搅拌过夜， TLC监测反应完全。 加入 1.8升水， 石油醚洗涤 三次， 除去低极性杂质， 水相用碳酸氢钠固体中和， 再用乙酸乙酯萃 取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品 342克（ HPLC纯度为 91% ), 两步反应产率合计 91%。 无须进一步纯化， 直接进行下一步反应。 少 量样品柱层析纯化后作 MS、 ^ NMR和 13C NMR分析。
ESI- MS ( m/z ) ： 333.1 [M+Na]+; lR NMR (400 MHz, CDC13 ): δ 7.32-7.24 (m, 5 H)， 5.88 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.61 (m, 2 H)， 4.56 (s, 1 H), 4.12- 4.08 (m， 2 H), 4.00 (m, 1 H), 3.80- 3.60 (m， 2 H), 3.27 (br, 2 H)， 1.45 (s， 3 H), 1.27 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 137.46, 128.54, 127.98, 127.72, 111.71, 106.09, 82.19, 81.88, 79.96, 77.52, 76.88, 72.23, 68.96, 64.26, 26.88, 26.17. 实施例二：
制备 6-0-苯甲酰基- 3-0-苄基 -1,2-0-异亚丙基 - a 呋喃葡萄糖 IV和 6-0-苯曱酰基 -3-0-苄基 -1,2-0-异亚丙基 -5-0-甲烷磺酰基 - a -D- 呋喃葡萄糖 V
将 96.5克化合物 III溶于 500毫升吡啶中， 冰盐浴冷却至 -10°C , 分批滴加 36.89 亳升苯曱酰氯的 40毫升二氯曱烷溶液。 反应温度控 制在 -10 ~ 0°C。 反应完全后， 反应混合物无须分离纯化直接投下一步 反应。
冰水浴冷却至 o°C ,向上述反应混和液中緩慢滴加甲烷磺酰氯 26 亳升， 搅拌过夜。 反应完全后， 将反应液倒入约 2升 55 °C ~ 6(TC温 水中， 冷却后析出白色晶体， 过滤干燥， 再用乙醇重结晶。 干燥得 114.8克化合物 V, 两步收率为 75%。
化合物 V的 MS、 'Η NM 和 13C NMR测定数椐如下：
ESI-MS ( m/z ) : 493.1 [Μ+Η]+; 'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.07 (d, J = 7.2 Hz， 2 H), 7.56 (t， J = 7.6 Hz, 1 H), 7.28-7.43 (m, 7 H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 5.41 (m, 1 H), 4.92 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 4.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.50- 4.40 (m, 2 H), 4.14 (d, J =2.8 Hz, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.31 (s，3 H); 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 165.57, 137.16, 133.31, 129.75, 129.69, 128.53, 128.41 , 128.36, 128.12, 128.08, 112.30, 106.41 , 81.58, 81.15, 78.29, 77.46, 76.14, 76.82, 75.37, 72.37, 64.10, 39.12, 26.88, 26.32. 实施例三：
制备 5,6-环氧- 3-0-苄基 -1,2-0-异亚丙基- a -L-呋喃艾杜糖 VI 将 50克化合物 V溶于 300 毫升二氧六环中，室温下往反应液中 緩慢加入 29克氢氧化钾和 100毫升水的溶液， 滴加完成后在室温搅 拌直至反应完全。将反应混合物用冰水浴冷却，緩慢滴加盐酸中和至 中性。 减压除去低沸点溶剂， 所得混合物用乙酸乙酯萃取。 合并有机 相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠溶液洗涤， 用无水硫酸钠 干燥， 浓缩后得化合物 VI粗品 30.5克。 该粗品无需进一步纯化直接 进行下一步反应。 实施例四
制备 5，6-环氧 -3-0-苄基 -1，2-0-异亚丙基- cc -L-呋喃艾杜糖 VI 将 20克化合物 V溶于 200 毫升二氯甲烷和 100亳升叔丁醇的混 合溶剂中， 冰水浴冷却， 往反应液中緩慢加入 10.5克叔丁醇钾， 完 成后在室温搅拌直至反应完全。将反应混合物用冰水浴冷却，緩慢滴 加盐酸中和至中性。 所得混合物用乙酸乙酯萃取。 合并有机相， 依次 用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠溶液洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 浓 缩后柱层析纯化得 11.4克化合物 VI。
化合物 VI的 MS、 iH NMR和 13C NMR测定数据如下：
ESI-MS { ml 7. ) ： 331.0 [M+K]+; !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.37-7.30 (m, 5 H), 6.00 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.51 (d， J = 12.4 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 3.80 (dd, Ji = 6.0 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.75 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.53(m5 1 H), 1.45 (s, 3 H), 1.32 (s,3 H); ,3C NMR (100 MHz, CDC13): δ 137.16, 128.39, 127.92, 127.56, 111.77, 105.33, 82.58, 82.29, 81.99, 71.80， 50.05， 43.02, 26.73, 26.20. 实施例五
制备 3-0-苄基 -1,2-0-异亚丙基- a -L-呋喃艾杜糖 VII 将实施例三所得化合物 VI粗品 30.5克溶解于 200毫升二曱亚砜 中， 緩慢加入 30.3克氢氧化钾和 100毫升水的溶液。 滴加完成后加 热至 60 - 70 °C反应， 直至反应完全。 用水稀释， 二氯曱烷萃取， 饱 和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗产品重结晶， 干燥后得 25.2克化合物 VII。
化合物 VII的 MS、 'H MR和 13C NMR测定数据如下：
ESI-MS ( m/z ) ： 333.1 [M+Na]+; Ή NMR (400 MHz, CDC13 ): δ 7.34- 7.27 (m, 5 H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.63-4.44 (m, 3 H), 4.20 (m,
1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.97 (d, J = 3.2 Hz, 1 H,)， 3.65-3.50 (m, 2 H), 3.51 (s,
2 H), 1.45 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 138.88, 128.66, 128.10, 127.83, 111.76, 104.72, 82.40, 82.17, 80.17, 77.69, 76.98, 71.72, 70.60, 63.22, 26.70, 26.26. 实施例六
制备 5,6-环氧 -3-0-苄基 -1,2-0-异亚丙基 - cc -L-呋喃艾杜糖 VI和 3-0-苄基 -1，2-0-异亚丙基- -L-呋喃艾杜糖 VII
将 114.8克化合物 V溶于 500 毫升的 Ν,Ν-二曱基甲酰胺中， 室 温下往反应液中緩慢加入 65.37克氢氧化钾和 262毫升水的溶液， 反 应液由澄清变棕黑色， 直至反应完全。反应产物无须分离純化直接进 行下一步反应。
将上述反应液直接升温至 60 ~ 70°C , 继续进行反应， 直至反应 完全。 用水稀释， 二氯甲烷萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 减压除去溶剂。 粗产品重结晶， 干燥后得 55.61克化合物 VII。 化合物 VII的 MS、 Ή NMR和 13C NMR测定数据如下：
ESI-MS ( m/z ) ： 333.1 [M+Na]+; Ή NMR (400 MHz, CDC13 }: δ
7.34- 7.27 (m, 5 H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.63-4.44 (m, 3 H), 4.20 (m，
1 H), 4.04 (m， 1 H), 3.97 (d, J = 3.2 Hz, 1 H,)， 3.65-3.50 (m, 2 H), 3.51 (s,
2 H), 1.45 (s， 3 H), 1.29 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 138.88, 128.66, 128.10, 127.83, 111.76, 104.72, 82,40, 82.17, 80.17, 77.69, 76.98, 71.72, 70.60, 63.22, 26.70, 26.26. 实施例七
制备 5,6-环氧 -3-0-苄基 -1，2-0-异亚丙基 - α -L-呋喃艾杜糖 VI和 3-0-苄基 -1，2-0-异亚丙基- a 呋喃艾杜糖 VII
将 80克化合物 V溶于 350 亳升的二曱亚砜中，室温下往反应液 中緩慢加入 46克氢氧化钾和 180毫升水的溶液。 室温搅拌直至反应 完全。 反应产物无须分离纯化直接进行下一步反应。
将上述反应液直接升温至 60 ~ 70°C , 继续进行反应， 直至反应 完全。 用水稀释， 二氯曱烷萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 减压除去溶剂。 粗产品重结晶， 干燥后得 41克化合物 VII。
化合物 VII的 MS、 'H NMR和 13C NMR测定数据如下：
ESI-MS ( m/z ) ： 333.1 [M+Na]+; ]H NMR (400 MHz, CDC13 ): δ 7.34- 7.27 (m, 5 H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.63-4.44 (m， 3 H), 4.20 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.97 (d, J = 3.2 Hz, 1 H,)， 3.65-3.50 (m, 2 H), 3.51 (s, 2 H)， 1.45 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 138.88, 128.66, 128.10, 127.83, 111.76, 104.72, 82.40, 82.17, 80.17， 77.69, 76.98, 71.72， 70.60, 63.22, 26.70, 26.26. 实施例八
制备 5,6-环氧 -3-0-苄基 -1,2- Ο-异亚丙基- α -L-呋喃艾杜糖 VI和 3-0-苄基- 1 ,2- 0-异亚丙基- oc -L-呋喃艾杜糖 VII
将 82克化合物 V溶于 350 毫升的二氧六环中，室温下往反应液 中緩慢加入 46克氢氧化钾和 180毫升水的溶液。 室温搅拌直至反应 完全。 反应产物无须分离纯化直接进行下一步反应。
将上述反应液直接升温至 60 ~ 70°C , 继续进行反应， 直至反应 完全。 用水稀释， 二氯甲炕萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 减压除去溶剂。 粗产品重结晶， 干燥后得 38克化合物 VII。
化合物 VII的 MS、 iH NMR和 13C NMR测定数据如下：
ESI-MS C m/z ) ： 333.1 [M+Na]+; Ή NMR (400 MHz, COC δ 7.34- 7.27 (m， 5 H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.63-4.44 (m, 3 H), 4.20 (m，
1 H), 4.04 (m， 1 H), 3.97 (d, J = 3.2 Hz, 1 H，), 3.65-3.50 (m， 2 H), 3.51 (s,
2 H), 1.45 (s， 3 H), 1.29 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 138.88, 128.66， 128.10， 127.83, 111.76, 104,72, 82.40, 82.17, 80: 17, 77.69, 76.98, 71.72, 70.60, 63.22, 26.70, 26.26.

Claims

权 利 要 求
1. 一种 3-0-苄基 -1,2-0-异亚丙基 -α-L-呋喃艾杜糖 VII的制备方法， 其特征在于： 将化合物 VI在碱性条件下选择性开环得到化合物 VII：
Figure imgf000016_0001
2. 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于反应温度为 -30°C ~ +100°C , 反应所用的碱选自无机碱， 所述的无机碱优选为氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂、 氢氧化镁、 氢氧化钙、 氢氧化钡。
3. 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于反应溶剂选自水、 曱醇、 乙醇、 丙醇、 叔丁醇、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙腈、 N，N-二曱 基甲酰胺、 二曱亚砜或者它们的任意混合物。
4. 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于化合物 V在碱性条 件下进行环化反应， 得到 5位构型翻转的 5, 6位环氧化合物 VI：
Figure imgf000016_0002
5. 根据权利要求 4所述的制备方法， 其特征在于所述环化反应所用 的碱选自无机碱、有机碱， 其中所述无机碱优选为氢氧化钾、 氢氧化 钠、 氢氧化锂， 氢氧化镁、 氢氧化钙、 氢氧化钡， 其中所述有机碱优 选为吡啶、三乙胺、 d- 低級醇钠或 d-C4低级醇钾，其中所述^-^ 低级醇钠或 d-c4低级醇钾优选为甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁 醇钾。
6. 根据权利要求 4所述的制备方法， 其特征在于所述环化反应所用 的反应溶剂选自水、 曱醇、 乙醇、 丙醇、 叔丁醇、 四氢呋喃、 二氧六 环、 乙腈、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 二曱亚砜、 二氯甲烷或者它们的任意 混合物。
7. 根据权利要求 4所述的制备方法， 其特征在于利用空间位阻， 先 对化合物 III的 6位羟基在碱性条件下进行苯曱酰基保护得到化合物 IV， 然后对化合物 IV的 5位羟基在碱性条件下进行甲烷磺酰基保护 得到化合物 V：
Figure imgf000017_0001
8. 根据权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于进行所述苯甲酰基 保护时， 反应在 -30°C ~ 6(TC的温度下进行， 反应所用的碱选自有机 碱， 其中所述有机碱优选为吡啶、取代吡啶、 哝啶， 或 crc4脂肪胺， 反应的溶剂选自 d-c6单鹵或多卤炕烃、 四氢呋喃、 乙腈、 吡啶、 二 氧六环、 N，N-二甲基甲酰胺、 二曱亚砜或者它们的任意混合物。
9. 根据权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于进行所述曱垸磺酰 基保护时， 反应在 -30。C ~ 60°C的温度下进行， 反应所用的碱选自有 机碱， 其中所述有机碱优选为吡啶、 取代吡啶、 哌啶， 或 Ci-C4脂肪 胺， 反应的溶剂选自 -C6单卤或多卤烷烃、 四氢呋喃、 乙腈、 吡啶、 二氧六环、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜或者它们的任意混合物。
10.根据权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于进行所述甲烷磺酰 基保护后， 将反应液倒入水中， 冷却后析出晶体， 再重结晶。
11. 一种式 VI化合物在制备化合物 VII中的用途。
Figure imgf000018_0001
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