WO2013129661A1 - クロマン誘導体 - Google Patents

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WO2013129661A1
WO2013129661A1 PCT/JP2013/055729 JP2013055729W WO2013129661A1 WO 2013129661 A1 WO2013129661 A1 WO 2013129661A1 JP 2013055729 W JP2013055729 W JP 2013055729W WO 2013129661 A1 WO2013129661 A1 WO 2013129661A1
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group
general formula
compound represented
hydrogen atom
smtp
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PCT/JP2013/055729
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惠司 蓮見
絵里子 鈴木
祐一 西村
克和 北野
啓子 長谷川
直子 西村
浩太 辻原
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TMS Co Ltd
Original Assignee
TMS Co Ltd
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Priority to ES13755532T priority patent/ES2753194T3/es
Priority to US14/381,154 priority patent/US9216987B2/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein

Definitions

  • the present invention relates to a chroman derivative.
  • An SMTP (Stachybotrys microspora triprenyl phenol) compound is a group of compounds having a triprenylphenol skeleton produced by filamentous fungi, and is known to have a thrombolysis promoting action and an angiogenesis inhibiting action (for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-2005). No. 224737, Japanese Patent No. 4313049, International Publication No. 2007/111203 pamphlet). Regarding the thrombolysis-promoting action, SMTP compounds lead to plasminogen conformational changes, resulting in increased susceptibility of plasminogen to t-PA and increased binding of plasminogen to thrombus, etc.
  • SMTP compounds are therapeutic agents for thrombotic stroke (see, for example, N.N-S. Arch. Pharmacol., 382, 245-253 (2010)), cytoprotective agents (see, for example, WO 2011/004620 pamphlet). Etc. are expected.
  • the SMTP compound has a geranylmethyl moiety, a tricyclic lactam moiety containing a ⁇ -lactam ring, and a side chain moiety bonded to the nitrogen of the lactam ring.
  • the plasminogen regulator activity depends on the structure of the side chain site bound to the nitrogen of the lactam ring (for example, J. Antibiot., 63, 589-593 (2010 )reference).
  • an SMTP compound has been obtained as a metabolite of a filamentous fungus in the presence of an amine compound that is a precursor of a side chain site bonded to a nitrogen of a lactam ring.
  • an SMTP compound in which the side chain site bonded to the lactam ring nitrogen has a desired structure.
  • An object of the present invention is to provide a chroman derivative capable of producing an SMTP compound having a desired structure and a method for producing an SMTP compound using the same.
  • Y 1 and Y 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group or a halogen atom.
  • R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group or a carbamoyl group.
  • L represents an aliphatic hydrocarbon group having 4 to 10 carbon atoms.
  • Each X independently represents a hydroxy group or a carboxy group.
  • n represents an integer of 0-2.
  • Y 1, Y 2, R 1 and R 2 are each synonymous with Y 1, Y 2, R 1 and R 2 in the general formula (I).
  • ⁇ 3> The chroman derivative according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein Y 1 and Y 2 are hydrogen atoms.
  • a method for producing a compound represented by the following general formula (II) comprising a step of reacting a compound represented by the following general formula (I) with an amine compound represented by the following general formula (III): is there.
  • Y 1 and Y 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group or a halogen atom.
  • R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group or a carbamoyl group.
  • L represents an aliphatic hydrocarbon group having 4 to 10 carbon atoms.
  • Each X independently represents a hydroxy group or a carboxy group.
  • n represents an integer of 0-2.
  • Z 1 and Z 2 each independently represent a carbonyl group or a methylene group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a heterocyclic group.
  • a chroman derivative capable of producing an SMTP compound having a desired structure and a method for producing an SMTP compound using the same.
  • the chroman derivative of the present invention is a compound represented by the following general formula (I).
  • an SMTP compound having a desired structure can be efficiently produced.
  • a compound in which Y 1 and Y 2 are both hydrogen atoms can be found in a culture of filamentous fungi (for example, S. microspora).
  • SMTP compound corresponding to the amine compound is obtained non-enzymatically. Therefore, the compound represented by the following general formula (I) in which both Y 1 and Y 2 are hydrogen atoms is considered as a direct intermediate in the production of SMTP compounds by filamentous fungi.
  • Y 1 and Y 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, or a halogen atom.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, or a carbamoyl group.
  • L represents an aliphatic hydrocarbon group having 4 to 10 carbon atoms.
  • X represents a hydroxy group or a carboxy group.
  • n represents an integer of 0-2.
  • the compound represented by the general formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms or asymmetric centers in its structure, and may have two or more optical isomers. .
  • the present invention also includes all the optical isomers and mixtures containing them in an arbitrary ratio.
  • the compound represented by the general formula (I) may have two or more geometric isomers derived from a carbon-carbon double bond in its structure.
  • the present invention encompasses all mixtures in which each geometric isomer is contained in an arbitrary ratio.
  • the halogen atom as defined in Y 1 and Y 2 a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom is preferable, and a chlorine atom or a bromine atom is more preferable.
  • the alkyl group in the alkoxy group defined for Y 1 and Y 2 may be any of a linear alkyl group, a branched alkyl group, and a cyclic alkyl group.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited.
  • the alkyl group is, for example, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl group may have a substituent.
  • substituents include a hydroxy group, a halogen atom, an alkyl group, an aryl group, an alkoxy group, and an aryloxy group.
  • the number of substituents and the substitution position in the alkyl group are not particularly limited as long as substitution is possible.
  • alkoxy group defined for Y 1 and Y 2 include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, t-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, cyclohexyloxy group, octyl group. Examples thereof include an oxy group, an ethylhexyloxy group, a decyloxy group, and a dodecyloxy group.
  • the aryl group in the aryloxy group defined for Y 1 and Y 2 is preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, more preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and further preferably a phenyl group.
  • the aryl group may have a substituent. Specific examples of the substituent are the same as those in the alkyl group. The number of substituents and the substitution position in the aryl group are not particularly limited as long as substitution is possible. Furthermore, the aryl group may form a condensed ring with an aliphatic ring.
  • aryloxy group defined for Y 1 and Y 2 include a phenoxy group, a naphthyloxy group, and an anthracenyloxy group.
  • the alkyl group defined in R 1 and R 2 has the same meaning as the alkyl group in the alkoxy group defined in Y 1 and Y 2 , and the preferred embodiment is also the same.
  • the aryl group defined for R 1 and R 2 has the same meaning as the aryl group in the aryloxy group defined for Y 1 and Y 2 , and the preferred embodiments are also the same.
  • alkyl group defined for R 1 and R 2 include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group, cyclohexyl group, octyl group, and ethylhexyl group. , A decyl group, a dodecyl group, and the like.
  • alkyl group defined for R 1 and R 2 include substituted alkyl groups such as a benzyl group, a phenethyl group, a methoxymethyl group, and a methoxyethoxymethyl group.
  • aryl group defined for R 1 and R 2 include a phenyl group, a naphthyl group, and an anthracenyl group.
  • the acyl group defined for R 1 and R 2 may be an alkylcarbonyl group or an arylcarbonyl group.
  • the alkyl group in the alkylcarbonyl group is synonymous with the alkyl group in the alkoxy group defined in Y 1 and Y 2 , and the preferred embodiment is also the same.
  • the aryl group in the arylcarbonyl group has the same meaning as the aryl group in the aryloxy group, as defined in Y 1 and Y 2, preferred embodiments are also the same.
  • acyl group defined for R 1 and R 2 include an acetyl group, a propionyl group, a butanoyl group, and a benzoyl group.
  • the alkyl group in the alkyloxycarbonyl group defined in R 1 and R 2 has the same meaning as the alkyl group in the alkoxy group defined in Y 1 and Y 2 , and the preferred embodiment is also the same.
  • the aryl group in the aryloxy carbonyl group, as defined for R 1 and R 2 are the same as the aryl group in the aryloxy group, as defined in Y 1 and Y 2, preferred embodiments are also the same.
  • alkyloxycarbonyl group defined for R 1 and R 2 include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, a t-butyloxycarbonyl group, and the like.
  • aryloxycarbonyl group include a phenoxycarbonyl group.
  • the carbamoyl group defined for R 1 and R 2 may have an alkyl group or an aryl group on the nitrogen atom.
  • Alkyl and aryl groups which may carbamoyl group has an alkyl group or an aryl group on the nitrogen atom, an aryloxy as defined in the alkyl group and Y 1 and Y 2 in the alkoxy group, as defined in Y 1 and Y 2 It is synonymous with the aryl group in group, respectively, A preferable aspect is also the same.
  • carbamoyl group defined for R 1 and R 2 include a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, a diethylcarbamoyl group, and a phenylcarbamoyl group.
  • Y 1 and Y 2 are each independently preferably a hydrogen atom or a hydroxy group, more preferably both Y 1 and Y 2 are a hydrogen atom or a hydroxy group, and Y 1 and Y 2 More preferably, both 2 are hydrogen atoms.
  • R 1 and R 2 are each independently preferably a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an acyl group, more preferably a hydrogen atom, an alkyl group or an acyl group, and further preferably a hydrogen atom. preferable.
  • the aliphatic hydrocarbon group having 4 to 10 carbon atoms represented by L may be linear, branched or cyclic. Moreover, the unsaturated bond may be included. Among these, an aliphatic hydrocarbon group that may contain a linear or branched unsaturated bond is preferable.
  • the group represented by —L— Xn is specifically represented by a group represented by the following general formula (L0) or any one of the chemical formulas (L1) to (L4). Groups and the like.
  • X 1 and X 2 are each independently a hydrogen atom or a hydroxy group, or are connected to each other to form a single bond.
  • “*” indicates a binding position.
  • the group represented by —L— Xn in the general formula (I) is a group represented by the above general formula (L0) or a group represented by any one of the chemical formulas (L1) to (L4). And is more preferably a group represented by the general formula (L0), and a group represented by the general formula (L0), in which X 1 and X 2 are connected to each other to form a single bond. Is more preferable. That is, the compound represented by the general formula (I) is preferably a compound represented by the following general formula (Ia).
  • Y 1, Y 2, R 1 and R 2 are each synonymous with Y 1, Y 2, R 1 and R 2 in the general formula (I).
  • Y 1 and Y 2 are preferably a hydrogen atom or a hydroxy group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 1 and R 2 are independently of each other preferably a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an acyl group, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and even more preferably a hydrogen atom.
  • the compound represented by the general formula (I) can be synthesized using a commonly used synthesis method.
  • the compound represented by the general formula (I) can be obtained from a culture of filamentous fungi.
  • a compound represented by the general formula (Ia), wherein Y 1 , Y 2 , R 1 and R 2 are all hydrogen atoms (hereinafter, also referred to as “Pre-SMTP”) has an amine compound content. It can obtain by performing refinement
  • a filamentous fungus belonging to the genus Stachybotris is selected as the filamentous fungus to be used.
  • Preferred filamentous fungi of the genus Stachybotrys are Stachybotrys microspora and the like, more preferably S. microspora IFO30018 strain.
  • the description in WO 2007/111203 pamphlet can be referred to.
  • the medium for culturing the filamentous fungus is not particularly limited, and can be appropriately selected from commonly used media.
  • a medium for culturing filamentous fungi for example, a medium containing saccharides, yeast extract, inorganic salt, and the like can be used.
  • the pH of the medium can be, for example, 3 to 9, preferably 5 to 6.
  • the content of the amine compound is preferably suppressed, the content of the amine compound is preferably 0.5% by mass or less in the medium, and the growth, production amount, and production selectivity of the fungus In view of the above, 0.01% by mass to 0.5% by mass is preferable, and 0.1% by mass to 0.3% by mass is more preferable.
  • the culture conditions can be appropriately selected according to the culture scale and the like.
  • the culture temperature is 4 ° C. to 50 ° C., preferably 15 ° C.
  • the culture time is 1 to 8 days, and preferably 3 to 6 days from the viewpoint of production.
  • a fermenter or shaking culture it is preferable to perform culture using a fermenter or shaking culture.
  • the conditions for shaking culture can be appropriately selected according to the culture scale and the like.
  • a rotary shaker of TB-25S (amplitude 70 mm) manufactured by Takasaki Science Co., Ltd. 30 rpm (min ⁇ 1 ) to 240 rpm (min ⁇ 1 ), preferably 160 rpm when the amount of medium is 100 ml in a 500 ml flask. (Min ⁇ 1 ) to 200 rpm (min ⁇ 1 ).
  • the culture is centrifuged to collect filamentous fungal cells, and a solvent is added to the cells to perform ultrasonic treatment.
  • the method of performing can be mentioned.
  • the solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the compound represented by the general formula (I). Examples thereof include nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone. Among these, from the viewpoint of extraction efficiency, it is preferable to use at least one of a nitrile solvent and a ketone solvent.
  • the solvent-extracted compound represented by the general formula (I) (preferably Pre-SMTP) can be purified by silica gel column chromatography, reverse phase HPLC or the like. The method for the purification treatment can be appropriately selected from commonly used purification methods.
  • compounds in which Y 1 and Y 2 are other than hydrogen atoms can be obtained, for example, by using a synthesis method usually used for Pre-SMTP. Specifically, by oxidizing the aldehyde group of Pre-SMTP, a compound in which at least one of Y 1 and Y 2 is a hydroxy group among the compounds represented by the general formula (I) can be obtained.
  • the oxidation conditions for the aldehyde group are not particularly limited, and can be appropriately selected from commonly used oxidation methods.
  • reaction conditions are not particularly limited, and can be appropriately selected from commonly used synthesis reaction conditions.
  • the corresponding hydroxy group when at least one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, the corresponding hydroxy group can be converted into an alkyloxy group, an aryloxy group, an acyloxy group by a commonly used synthesis method. Group, alkoxycarbonyloxy group, aryloxycarbonyloxy group or carbamoyloxy group.
  • the compound represented by the general formula (I) can be used for production of various SMTP compounds. That is, the method for producing the compound represented by the general formula (II) of the present invention comprises a condensation step in which a compound represented by the following general formula (I) is reacted with an amine compound represented by the following general formula (III). including.
  • the said manufacturing method may further include other processes, such as a refinement
  • the SMTP compound represented by the general formula (II) By using the compound represented by the general formula (I) as a precursor, the SMTP compound represented by the general formula (II) having a desired structure can be efficiently produced. Further, since the SMTP compound can be produced without depending on the filamentous fungus, the SMTP compound which is difficult to produce by the production method using the filamentous fungus can be produced by a simple method. That is, another aspect of the present invention is the use of the compound represented by the general formula (I) in the production of the compound represented by the general formula (II).
  • Y 1 and Y 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group or a halogen atom.
  • R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group or a carbamoyl group.
  • L represents an aliphatic hydrocarbon group having 4 to 10 carbon atoms.
  • Each X independently represents a hydroxy group or a carboxy group.
  • n represents an integer of 0-2.
  • Z 1 and Z 2 each independently represent a carbonyl group or a methylene group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a heterocyclic group.
  • Z 1 and Z 2 are preferably either a carbonyl group or one of them being a carbonyl group and the other being a methylene group, one being a carbonyl group and the other being a methylene group. More preferably, Z 1 is a methylene group and Z 2 is more preferably a carbonyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a heterocyclic group.
  • the alkyl group, aryl group and heterocyclic group represented by R 3 are not particularly limited as long as they can form an amino compound, and can be arbitrarily selected.
  • the alkyl group, aryl group and heterocyclic group represented by R 3 may have a substituent.
  • Examples of the substituent in the alkyl group, aryl group and heterocyclic group represented by R 3 include an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, an aryloxy group, a carboxy group, a sulfonic acid group, an amino group, a hydroxy group, an amide group, Examples thereof include a sulfonamide group and a halogen atom. If possible, these substituents may further have a substituent. In the case where these substituents further have a substituent, the substituent is the same as the substituents listed above.
  • the conditions for reacting the compound represented by the general formula (I) with the amine compound represented by the general formula (III) are not particularly limited, and may be appropriately selected from the reaction conditions usually used. it can.
  • the reaction conditions of the compound in which Y 1 and Y 2 are hydrogen atoms and the amine compound represented by the general formula (III) are neutral conditions. May be in acidic conditions. Further, it may be in the presence or absence of a solvent.
  • the reaction temperature and reaction time can be appropriately selected according to the reactivity of the compound represented by the general formula (I) and the amine compound represented by the general formula (III).
  • Y 1 and Y 2 are both represented by the following general formula (IIa) by reacting a compound represented by general formula (I), which is a hydrogen atom, with an amine compound represented by general formula (III). And the compound represented by the general formula (IIb) can be efficiently produced.
  • R 1 to R 3 , L, X and n are as defined above, and the preferred embodiments are also the same.
  • a compound represented by general formula (I) in which Y 1 and Y 2 are both a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, or a halogen atom is reacted with an amine compound represented by general formula (III).
  • the compound represented by the following general formula (IIc) can be produced efficiently.
  • R 1 to R 3 , L, X and n are as defined above, and the preferred embodiments are also the same.
  • reaction conditions usually used as reaction conditions for the imidization reaction can be applied.
  • the imidization reaction may be performed in the presence or absence of a solvent.
  • reaction catalysts such as an acid and a base, as needed.
  • the ratio of the compound represented by general formula (I) and the amine compound represented by general formula (III) in the condensation step is not particularly limited as long as the desired compound represented by general formula (II) is obtained. .
  • the ratio of the compound represented by the general formula (III) to the compound represented by the general formula (I) is preferably 0.8 or more, more preferably 1.0 or more, and 1.0 to More preferably, it is 3.0.
  • Solvents include water; alcohol solvents such as methanol and ethanol; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; ester solvents such as ethyl acetate; ether solvents such as diethyl ether, isopropyl ether and tetrahydrofuran; dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like And aprotic polar solvents. Furthermore, you may use the said amine compound as a solvent. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature and reaction time in the condensation step can be appropriately selected according to the reactivity between the compound represented by the general formula (I) and the amine compound represented by the general formula (III).
  • the temperature can be set at ⁇ 20 ° C. to 200 ° C. for 10 minutes to 6 hours.
  • the method for producing the compound represented by the general formula (II) may further include a purification step.
  • the purification step is not particularly limited as long as the compound represented by the general formula (II) can be taken out from the reaction product of the compound represented by the general formula (I) and the compound represented by the general formula (III). However, it can be carried out by appropriately selecting from commonly used purification methods. Specific examples of the purification method include solvent extraction, recrystallization, distillation, column chromatography, reverse phase HPLC and the like.
  • Example 1 [Pre-SMTP preparation] Stachybotrys microspora IFO30018 strain (NBRC30018) was purchased from the Fermentation Research Institute. 0.5 (w / v)% peptone, 0.3 (w / v)% yeast extract, 0.1% (w / v)% MgSO 4 .7H 2 O was dissolved in water to adjust the pH to 7.0. The return water was prepared. Oatmeal agar was prepared by dissolving 5 (w / v)% oatmeal and 2 (w / v)% agar in water.
  • a pre-culture medium was prepared by dissolving% antifoaming agent (CB442, manufactured by NOF Corporation) in water and adjusting the pH to 5.8. 5 (w / v)% sucrose, 0.1 (w / v)% yeast extract, 0.7 (w / v)% KNO 3 , 1.5 (w / v)% K 2 HPO 4 , 0.
  • CB442 dissolving% antifoaming agent
  • UV spectrum The ultraviolet spectrum
  • IR spectrum The infrared spectrum
  • MALDI-TOF-MS spectra were measured with a Voyager DE STR spectrometer (manufactured by Applied Biosystem) using ⁇ -cyano-4-hydroxycinnamic acid as a matrix.
  • Nuclear magnetic resonance spectra were measured with Alpha-600 spectrometer (manufactured by JEOL) using acetone-d 6 (manufactured by Acros Organics). In addition to the normal spectra of 1 H and 13 C, measurement is also performed for HMQC (Hetero-nuclear Multiple Quantum Coherence) spectrum and HMBC (Hetero-nuclear Multiple-Bond Connectivity) spectrum as 1 H- 13 C correlation NMR spectrum. went. As internal standards, carbonyl carbon ( 13 C): 206.1 ppm, methyl carbon ( 13 C): 29.8 ppm, and methyl proton ( 1 H): 2.04 ppm of acetone-d 6 were used.
  • HMQC Hetero-nuclear Multiple Quantum Coherence
  • HMBC Hetero-nuclear Multiple-Bond Connectivity
  • Example 2 To 200 mL of the Pre-SMTP extract obtained above, 200 mL of an aqueous solution containing the amine compound shown in Table 3 at a concentration of 11.5 mg / mL and 4.0 mL of acetic acid were added and allowed to stand at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, and the resulting residue was dissolved in acetone and centrifuged (2500 to 3000 ⁇ g, 20 minutes), and then the supernatant was collected, concentrated and dried. The obtained dried product was dissolved in methanol and centrifuged (2500 to 3000 ⁇ g, 20 minutes).
  • the supernatant was collected and treated with a precolumn (Discovery DSC-18 1 ml; manufactured by SUPELCO). Purification was performed by preparative HPLC (flow rate: 25 mL / min, column temperature: 40 ° C.) using an ODS column (Inertsil PREP-ODS, 30 ⁇ ⁇ 250 mm; GL Science). The mobile phase was eluted with (A) 0.1% formic acid aqueous solution and (B) acetonitrile under the conditions shown in Table 3 (% in Table 3 is based on volume). The obtained fraction was concentrated to dryness, and then washed with hexane.
  • Pre-SMTP was dissolved in acetone to prepare a 100 ⁇ g / mL Pre-SMTP solution.
  • the obtained Pre-SMTP solution and the same amount of a 1.9 mg / mL ammonium acetate aqueous solution were mixed and allowed to stand at room temperature for 60 minutes.
  • Example 4 In Example 3, a 20 mM phosphate buffer (pH 7.4, containing 0.2 (w / v)% Tween 80 and 2 (v / v)% acetone) was used in the same manner instead of acetone. As a result of the reaction, it was confirmed that an SMTP compound corresponding to the amine compound was produced as in Example 3.
  • the compound represented by general formula (II) having a desired structure can be produced by a simple method by reacting the compound represented by general formula (I) with an amine compound. I understand.

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Description

クロマン誘導体
　本発明は、クロマン誘導体に関する。
　ＳＭＴＰ（Stachybotrys microspora triprenyl phenol）化合物は、糸状菌が生産するトリプレニルフェノール骨格を有する化合物の一群であり、血栓溶解促進作用や血管新生阻害作用を有することが知られている（例えば、特開２００４－２２４７３７号公報、特許第４３１３０４９号公報、国際公開第２００７／１１１２０３号パンフレット参照）。血栓溶解促進作用に関しては、ＳＭＴＰ化合物がプラスミノーゲンのコンフォメーション変化を導き、その結果、プラスミノーゲンのｔ－ＰＡに対する感受性と、プラスミノーゲンの血栓などへの結合を増加させ、血栓の溶解を促進する作用機序が示唆されている（例えば、FEBS Letter 1997;418:58-62.参照）。ＳＭＴＰ化合物は、血栓性脳卒中の治療剤（例えば、N. -S. Arch. Pharmacol., 382, 245-253(2010) 参照）、細胞保護剤（例えば、国際公開第２０１１／００４６２０号パンフレット参照）等として期待されている。
　ＳＭＴＰ化合物は、ゲラニルメチル部位、γ－ラクタム環を含む３環性のラクタム部位、及びラクタム環の窒素に結合した側鎖部位を有している。これらのうちのラクタム環の窒素に結合した側鎖部位の構造に、プラスミノーゲン調節因子活性が依存していることが示唆されている（例えば、J. Antibiot., 63, 589-593(2010)参照）。
　従来、ＳＭＴＰ化合物は、ラクタム環の窒素に結合した側鎖部位の前駆体となるアミン化合物の存在下で、糸状菌の代謝産物として得られていた。このような糸状菌を用いる製造方法では、ラクタム環の窒素に結合する側鎖部位が所望の構造であるＳＭＴＰ化合物を得ることが困難である場合があった。
　本発明は、所望の構造を有するＳＭＴＰ化合物の製造を可能にするクロマン誘導体及びそれを用いるＳＭＴＰ化合物の製造方法を提供することを課題とする。
　前記課題を解決するための具体的手段は以下の態様を包含する。
＜１＞　下記一般式（Ｉ）で表される化合物であるクロマン誘導体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　式中、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はハロゲン原子を示す。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はカルバモイル基を示す。Ｌは炭素数４～１０の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはそれぞれ独立して、ヒドロキシ基又はカルボキシ基を示す。ｎは０～２の整数を示す。
＜２＞　下記一般式（Ｉａ）で表される化合物である前記＜１＞に記載のクロマン誘導体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉ）におけるＹ１、Ｙ２、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同義である。
＜３＞　前記Ｙ１及びＹ２が、水素原子である前記＜１＞又は＜２＞に記載のクロマン誘導体である。
＜４＞　下記一般式（Ｉ）で表される化合物と、下記一般式（III）で表されるアミン化合物とを反応させる工程を含む下記一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 
　式中、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はハロゲン原子を示す。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はカルバモイル基を示す。Ｌは炭素数４～１０の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはそれぞれ独立して、ヒドロキシ基又はカルボキシ基を示す。ｎは０～２の整数を示す。Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、カルボニル基又はメチレン基を示す。Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アリール基又は複素環基を示す。
　本発明によれば、所望の構造を有するＳＭＴＰ化合物の製造を可能にするクロマン誘導体及びそれを用いるＳＭＴＰ化合物の製造方法を提供することができる。
　本発明のクロマン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物である。下記一般式（Ｉ）で表される特定の構造を有することで、所望の構造を有するＳＭＴＰ化合物を効率よく製造することができる。また下記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙ１及びＹ２が共に水素原子である化合物は、糸状菌（例えば、S. microspora）の培養物中に見出すことができる。またＹ１及びＹ２が共に水素原子である下記一般式（Ｉ）で表される化合物とアミン化合物とを接触させることで、前記アミン化合物に対応するＳＭＴＰ化合物が非酵素的に得られる。従って、Ｙ１及びＹ２が共に水素原子である下記一般式（Ｉ）で表される化合物は、糸状菌によるＳＭＴＰ化合物生成における直接的な中間体と考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　一般式（Ｉ）中、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、又はハロゲン原子を示す。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、又はカルバモイル基を示す。Ｌは炭素数４～１０の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはヒドロキシ基又はカルボキシ基を示す。ｎは０～２の整数を示す。
　前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、その構造中に１個又は複数個の不斉炭素原子又は不斉中心を含む場合があり、２種以上の光学異性体が存在する場合もある。本発明は各々の光学異性体及びそれらが任意の割合で含まれる混合物をも全て包含する。また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、その構造中に、炭素－炭素二重結合に由来する２種以上の幾何異性体が存在する場合もある。本発明は各々の幾何異性体が任意の割合で含まれる混合物をも全て包含する。
　Ｙ１及びＹ２に規定するハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。中でもフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましく、塩素原子又は臭素原子であることがより好ましい。
　Ｙ１及びＹ２に規定するアルコキシ基におけるアルキル基は、直鎖状アルキル基、分岐鎖状アルキル基、及び環状アルキル基のいずれであってもよい。前記アルキル基の炭素数は特に制限されない。前記アルキル基は、例えば炭素数１～１２のアルキル基であり、炭素数１～８のアルキル基が好ましく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。
　前記アルキル基は、置換基を有していてもよい。置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基等を挙げることができる。前記アルキル基における置換基の数及び置換位置は、置換可能である限り特に制限されない。
　Ｙ１及びＹ２に規定するアルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、エチルヘキシルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基等を挙げることができる。
　Ｙ１及びＹ２に規定するアリールオキシ基におけるアリール基は、炭素数６～１４のアリール基が好ましく、炭素数６～１０のアリール基がより好ましく、フェニル基が更に好ましい。前記アリール基は置換基を有していてもよい。置換基の具体例はアルキル基における置換基と同様である。また前記アリール基における置換基の数及び置換位置は、置換可能である限り特に制限されない。さらに前記アリール基は脂肪族環と縮合環を形成していてもよい。
　Ｙ１及びＹ２に規定するアリールオキシ基の具体例としては、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントラセニルオキシ基等を挙げることができる。
　Ｒ１及びＲ２に規定するアルキル基は、Ｙ１及びＹ２に規定するアルコキシ基におけるアルキル基と同義であり、好ましい態様も同様である。Ｒ１及びＲ２に規定するアリール基は、Ｙ１及びＹ２に規定するアリールオキシ基におけるアリール基と同義であり、好ましい態様も同様である。
　Ｒ１及びＲ２に規定するアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、エチルヘキシル基、デシル基、ドデシル基等を挙げることができる。またＲ１及びＲ２に規定するアルキル基の具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等の置換されたアルキル基等も挙げられる。
　Ｒ１及びＲ２に規定するアリール基の具体例としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基等を挙げることができる。
　Ｒ１及びＲ２に規定するアシル基は、アルキルカルボニル基であっても、アリールカルボニル基であってもよい。前記アルキルカルボニル基におけるアルキル基は、Ｙ１及びＹ２に規定するアルコキシ基におけるアルキル基と同義であり、好ましい態様も同様である。また前記アリールカルボニル基におけるアリール基は、Ｙ１及びＹ２に規定するアリールオキシ基におけるアリール基と同義であり、好ましい態様も同様である。
　Ｒ１及びＲ２に規定するアシル基の具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。
　Ｒ１及びＲ２に規定するアルキルオキシカルボニル基におけるアルキル基は、Ｙ１及びＹ２に規定するアルコキシ基におけるアルキル基と同義であり、好ましい態様も同様である。またＲ１及びＲ２に規定するアリールオキシカルボニル基におけるアリール基は、Ｙ１及びＹ２に規定するアリールオキシ基におけるアリール基と同義であり、好ましい態様も同様である。
　Ｒ１及びＲ２に規定するアルキルオキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔ－ブチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。また前記アリールオキシカルボニル基の具体例としては、フェノキシカルボニル基等を挙げることができる。
　Ｒ１及びＲ２に規定するカルバモイル基は、窒素原子上にアルキル基又はアリール基を有していてもよい。カルバモイル基が窒素原子上にアルキル基又はアリール基を有している場合のアルキル基及びアリール基は、Ｙ１及びＹ２に規定するアルコキシ基におけるアルキル基及びＹ１及びＹ２に規定するアリールオキシ基におけるアリール基とそれぞれ同義であり、好ましい態様も同様である。
　Ｒ１及びＲ２に規定するカルバモイル基の具体例としては、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基等を挙げることができる。
　一般式（Ｉ）においてＹ１及びＹ２はそれぞれ独立に、水素原子又はヒドロキシ基であることが好ましく、Ｙ１及びＹ２が共に水素原子又はヒドロキシ基であることがより好ましく、Ｙ１及びＹ２が共に水素原子であることがさらに好ましい。またＲ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アリール基又はアシル基であることが好ましく、水素原子、アルキル基又はアシル基であることがより好ましく、水素原子であることが更に好ましい。
　Ｌで示される炭素数４～１０の脂肪族炭化水素基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれであってもよい。また不飽和結合を含んでいてもよい。中でも直鎖状又は分岐鎖状の不飽和結合を含んでもよい脂肪族炭化水素基であることが好ましい。
　一般式（Ｉ）において、－Ｌ－Ｘｎで表される基として具体的には、下記一般式（Ｌ０）で表される基、化学式（Ｌ１）～（Ｌ４）のいずれかで表される基等を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　一般式（Ｌ０）中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、水素原子若しくはヒドロキシ基であるか、又は互いに連結して単結合を形成する。なお、式中の「＊」は結合位置を示す。
　一般式（Ｉ）における－Ｌ－Ｘｎで表される基としては、上記一般式（Ｌ０）で表される基及び化学式（Ｌ１）～（Ｌ４）のいずれかで表される基であることが好ましく、一般式（Ｌ０）で表される基であることがより好ましく、一般式（Ｌ０）で表され、Ｘ１及びＸ２が互いに連結して単結合を形成している基であることがさらに好ましい。すなわち一般式（Ｉ）で表される化合物は下記一般式（Ｉａ）で表される化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　一般式（Ｉａ）中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉ）におけるＹ１、Ｙ２、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同義である。一般式（Ｉａ）において、Ｙ１及びＹ２は、水素原子又はヒドロキシ基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。またＲ１及びＲ２は互いに独立して、水素原子、アルキル基、アリール基又はアシル基であることが好ましく、水素原子又はアルキル基であることがより好ましく、水素原子であることが更に好ましい。
　以下に一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例を示すが本発明はこれらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　一般式（Ｉ）で表される化合物は、通常用いられる合成手法を用いて合成することができる。また一般式（Ｉ）で表される化合物は、糸状菌の培養物中から得ることができる。具体的には、一般式（Ｉａ）で表され、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１及びＲ２がすべて水素原子の化合物（以下、「Ｐｒｅ－ＳＭＴＰ」ともいう）は、アミン化合物の含有量を抑えた糸状菌の培養物を用いて、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマト、逆相ＨＰＬＣ等の精製処理を行うことによって得ることができる。
　一般式（Ｉ）で表される化合物（好ましくはＰｒｅ－ＳＭＴＰ）を糸状菌の培養物から得る場合、用いる糸状菌としては、スタキボトリス属の糸状菌が選択される。好ましいスタキボトリス属の糸状菌はスタキボトリス・ミクロスポラ（Stachybotrys microspora）などであり、より好ましくはスタキボトリス・ミクロスポラ（S. microspora）ＩＦＯ３００１８株である。
　糸状菌の培養方法については、例えば、ＷＯ２００７／１１１２０３号パンフレットの記載を参照することができる。糸状菌を培養する培地は特に制限されず、通常用いられる培地から適宜選択して用いることができる。糸状菌を培養する培地としては、例えば、糖類、酵母エキス、無機塩等を含有する培地を用いることができる。培地のｐＨとしては例えば３～９、好ましくは５～６とすることができる。前記培地は、アミン化合物の含有量が抑制されていることが好ましく、アミン化合物の含有率が培地中に０．５質量％以下であることが好ましく、菌の生育、生産量及び生産の選択性の観点から０．０１質量％～０．５質量％が好ましく、０．１質量％～０．３質量％であることがより好ましい。また培養条件は培養スケール等に応じて適宜選択することができる。例えば、培養温度は４℃～５０℃であり、好ましくは１５℃～３７℃、より好ましくは２０℃～３０℃、更に好ましくは室温（２５℃）である。培養時間は１日～８日、生産量の観点から好ましくは３～６日間である。
　液体培地を用いて糸状菌を培養する場合、ファーメンターでの培養又は振盪培養を行うことが好ましい。振盪培養の条件は、培養スケール等に応じて適宜選択することができる。例えば高崎科学社製、ＴＢ－２５Ｓ（振幅７０ｍｍ）のロータリーシェイカーであれば、５００ｍｌ容のフラスコ中１００ｍｌの培地量とした場合に３０ｒｐｍ（ｍｉｎ－１）～２４０ｒｐｍ（ｍｉｎ－１）、好ましくは１６０ｒｐｍ（ｍｉｎ－１）～２００ｒｐｍ（ｍｉｎ－１）とすることができる。
　前記培養物から一般式（Ｉ）で表される化合物を溶媒抽出する方法としては、例えば培養物を遠心分離処理して糸状菌の菌体を回収し、これに溶媒を加えて超音波処理を行う方法を挙げることができる。前記溶媒は、一般式（Ｉ）で表される化合物を溶解可能であれば特に制限されない。例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶剤；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶剤を挙げることができる。中でも抽出効率の観点から、ニトリル溶剤及びケトン溶剤の少なくとも１種を用いることが好ましい。
　溶媒抽出された一般式（Ｉ）で表される化合物（好ましくはＰｒｅ－ＳＭＴＰ）は、シリカゲルカラムクロマト、逆相ＨＰＬＣ等により精製処理することができる。精製処理の方法は、通常用いられる精製方法から適宜選択することができる。
　また一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＹ１及びＹ２が水素原子以外の化合物は例えば、Ｐｒｅ－ＳＭＴＰに対して通常用いられる合成手法を用いることで得ることができる。具体的には、Ｐｒｅ－ＳＭＴＰのアルデヒド基を酸化することで、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方がヒドロキシ基の化合物を得ることができる。アルデヒド基の酸化条件は特に制限されず、通常用いられる酸化方法から適宜選択することができる。更にＹ１及びＹ２の少なくとも一方がヒドロキシ基の化合物をアルキルエステル化反応、アリールエステル化反応又はハロゲン化反応に付することで、Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方がアルキルオキシ基、アリールオキシ基及びハロゲン原子である化合物をそれぞれ得ることができる。これらの反応条件は特に制限されず、通常用いられる合成反応条件から適宜選択することができる。
　また一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が水素原子である場合、対応するヒドロキシ基は、通常用いられる合成手法により、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基又はカルバモイルオキシ基にそれぞれ変換することができる。
　前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、種々のＳＭＴＰ化合物の製造に用いることができる。すなわち本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物と、下記一般式（III）で表されるアミン化合物とを反応させる縮合工程を含む。前記製造方法は必要に応じて、精製工程等のその他の工程を更に含んでいてもよい。
　前記一般式（Ｉ）で表される化合物を前駆体として用いることで、所望の構造を有する一般式（ＩＩ）で表されるＳＭＴＰ化合物を効率よく製造することができる。また糸状菌に依存することなくＳＭＴＰ化合物を製造することができるため、糸状菌を用いる製造方法では製造が困難であるＳＭＴＰ化合物を簡便な方法で製造することができる。
　すなわち、本発明の別の態様は、一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造における一般式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　式中、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はハロゲン原子を示す。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はカルバモイル基を示す。Ｌは炭素数４～１０の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはそれぞれ独立して、ヒドロキシ基又はカルボキシ基を示す。ｎは０～２の整数を示す。Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、カルボニル基又はメチレン基を示す。Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アリール基又は複素環基を示す。
　式中のＹ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｘ及びｎは、既述の一般式（Ｉ）におけるＹ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｘ及びｎと同義であり、好ましい態様も同様である。Ｚ１及びＺ２は両方がカルボニル基である場合、又は一方がカルボニル基であり、他方がメチレン基である場合のいずれかであることが好ましく、一方がカルボニル基であり、他方がメチレン基であることがより好ましく、Ｚ１がメチレン基であり、Ｚ２がカルボニル基であることが更に好ましい。
　Ｒ３は水素原子、アルキル基、アリール基又は複素環基を示す。Ｒ３で表されるアルキル基、アリール基及び複素環基は、アミノ化合物を形成可能であれば特に制限されず、任意に選択することができる。Ｒ３で表されるアルキル基、アリール基及び複素環基は置換基を有していてもよい。Ｒ３で表されるアルキル基、アリール基及び複素環基における置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、カルボキシ基、スルホン酸基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミド基、スルホンアミド基、ハロゲン原子等を挙げることができる。これらの置換基は可能であれば、更に置換基を有していてもよい。これらの置換基が更に置換基を有する場合の置換基は、先に挙げた置換基と同様である。
　一般式（ＩＩ）で表される化合物の具体例としては、例えば、ＷＯ２０１１／００４６２０号パンフレット等に記載のＳＭＴＰ化合物や、Ｒ３が下記化学式で表される化合物を挙げることができる。なお、下記化学式中「＊」は結合位置を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　縮合工程において、上記一般式（Ｉ）で表される化合物と、一般式（III）で表されるアミン化合物とを反応させる条件は特に制限されず、通常用いられる反応条件から適宜選択することができる。例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙ１及びＹ２が水素原子である化合物と一般式（III）で表されるアミン化合物との反応条件は、中性条件であっても、酸性条件であってもよい。また溶媒の存在下でも非存在下であってもよい。さらに反応温度及び反応時間は、一般式（Ｉ）で表される化合物と一般式（III）で表されるアミン化合物との反応性に応じて適宜選択することができる。
　Ｙ１及びＹ２が共に、水素原子である一般式（Ｉ）で表される化合物と、一般式（III）で表されるアミン化合物とを反応させることで、下記一般式（ＩＩａ）で表される化合物及び一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を効率よく製造することができる。下記式中、Ｒ１～Ｒ３、Ｌ、Ｘ及びｎは上記と同義であり、好ましい態様も同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 
　Ｙ１及びＹ２が共に、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、又はハロゲン原子である一般式（Ｉ）で表される化合物と、一般式（III）で表されるアミン化合物とを反応させることで、下記一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を効率よく製造することができる。下記式中、Ｒ１～Ｒ３、Ｌ、Ｘ及びｎは上記と同義であり、好ましい態様も同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙ１及びＹ２が共に、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はハロゲン原子である化合物と、一般式（III）で表されるアミン化合物との反応条件には、例えばイミド化反応の反応条件として通常用いられる反応条件を適用することができる。イミド化反応は溶媒の存在下でも非存在下で行ってもよい。また必要に応じて酸や塩基等の反応触媒を用いてもよい。
　縮合工程における一般式（Ｉ）で表される化合物と、一般式（III）で表されるアミン化合物の使用比率は、所望の一般式（ＩＩ）で表される化合物が得られる限り特に制限されない。例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物に対する一般式（III）で表される化合物の比率は０．８以上であることが好ましく１．０以上であることがより好ましく、１．０～３．０であることが更に好ましい。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物と、一般式（III）で表されるアミン化合物とを溶媒の存在下に反応させる場合の溶媒としては、一般式（Ｉ）で表される化合物及び一般式（III）で表されるアミン化合物の少なくとも一部が溶解可能であれば特に制限されない。溶媒としては、水；メタノール、エタノール等のアルコール溶剤；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶剤；酢酸エチル等のエステル溶剤；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶剤；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶剤などを挙げることができる。さらに前記アミン化合物を溶媒として用いてもよい。これらの溶媒は１種単独でも２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　縮合工程における反応温度及び反応時間は、一般式（Ｉ）で表される化合物と一般式（III）で表されるアミン化合物との反応性に応じて適宜選択することができる。例えば、－２０℃～２００℃で、１０分～６時間とすることができる。
　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法は、精製工程を更に含んでいてもよい。前記精製工程は、一般式（Ｉ）で表される化合物と、一般式（III）で表される化合物との反応生成物から一般式（ＩＩ）で表される化合物を取り出すことができれば特に制限されず、通常用いられる精製方法から適宜選択して行うことができる。精製方法として具体的には、溶媒抽出、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣ等を挙げることができる。
　以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。尚、特に断りのない限り「％」は質量基準である。
＜実施例１＞
［Ｐｒｅ－ＳＭＴＰの調製］
　糸状菌（Stachybotrys microspora）ＩＦＯ３００１８株（ＮＢＲＣ３００１８）は、財団法人醗酵研究所より購入した。
　０．５（ｗ／ｖ）％ペプトン、０．３（ｗ／ｖ）％酵母エキス、０．１％（ｗ／ｖ）％ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏを水に溶解し、ｐＨを７．０に調整して、復帰水を調製した。
　５（ｗ／ｖ）％オートミール、２（ｗ／ｖ）％寒天を水に溶解してオートミールアガーを調製した。
　４（ｗ／ｖ）％グルコース、０．５（ｗ／ｖ）％大豆ミール、０．３（ｗ／ｖ）％ポリペプトン、０．３（ｗ／ｖ）％酵母エキス、０．０１（ｖ／ｖ）％消泡剤（ＣＢ４４２、日油株式会社製）を水に溶解し、ｐＨを５．８に調整して前培養用培地を調製した。
　５（ｗ／ｖ）％ショ糖、０．１（ｗ／ｖ）％酵母エキス、０．７（ｗ／ｖ）％ＫＮＯ３、１．５（ｗ／ｖ）％Ｋ２ＨＰＯ４、０．０５％（ｗ／ｖ）％ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、０．０５（ｗ／ｖ）％ＫＣｌ、０．０００２５（ｗ／ｖ）％ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、０．００１５（ｗ／ｖ）％ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、０．０００６５（ｗ／ｖ）％ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、０．０１（ｖ／ｖ）％消泡剤（ＣＢ４４２、日油株式会社製）を水に溶解し、ｐＨを５．８に調整して本培養用培地を調製した。
　Stachybotrys microspora ＩＦＯ３００１８のＬ－乾燥菌体に復帰水２５０μｌを加えて懸濁し、その懸濁液をオートミールアガースラントに２５μｌ塗布後、２５℃で５日以上静置培養した。その後これを前培養培地１００ｍＬ（三角フラスコ１本当たり）に植菌して、４日間振盪（１８０回転／分、２５℃）培養して前培養液を得た。更にその後、前培養液５ｍＬを本培養培地１００ｍＬに植菌し、５日間振盪（１８０回転／分、２５℃）培養して培養液を得た。
　上記で得られた培養液１．５Ｌを遠心分離（２５００～３０００×ｇ、２０分）し、上清を廃棄した後、残った菌体にアセトニトリル３００ｍＬを加えて超音波処理し、吸引濾過により抽出液を集めた。その後濾過残渣である菌体を濾紙から掻き集め、アセトニトリル１５０ｍＬを加えて超音波処理し、吸引濾過により抽出液を集めた。以上、計４５０ｍＬの抽出液（以下、「Ｐｒｅ－ＳＭＴＰ抽出液」ともいう）を集めた。
　得られた抽出液からアセトニトリルを留去して得られた残渣４．６ｇをシリカゲルカラムクロマトに付した。１Ｌのｎ－ヘキサンにて洗浄した後、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（４／１次いで３／２、それぞれ４．６Ｌ）にて展開した。ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２のフラクションを回収し、溶媒を留去して黄色油状残渣を得た。これをアセトニトリルに溶解し、Ｌｉｃｈｒｏｌｕｔ　ＲＰ－１８（Ｍｅｒｃｋ社製）で処理した後、ＯＤＳカラム（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＰＲＥＰ－ＯＤＳ、３０φ×２５０ｍｍ；ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いた分取ＨＰＬＣ（流速２５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度４０℃）で精製した。移動相には（Ａ）０．１％ギ酸水溶液及び（Ｂ）アセトニトリルを用い、（Ｂ）アセトニトリル５０体積％～１００体積％の３０分間のリニアグラジエントによって溶出した。目的物を含むフラクションを濃縮・乾固して、下記化学式で表されるＰｒｅ－ＳＭＴＰを２４．８ｍｇ得た。なお、下記化学式における添字は、炭素の位置番号を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［Ｐｒｅ－ＳＭＴＰの物理化学的性状及び構造解析］
　紫外スペクトル（ＵＶスペクトル）は、アセトニトリルを溶媒として用いｍｏｄｅｌ３２０ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（日立ハイテク社製）で測定した。
　赤外スペクトル（ＩＲスペクトル）は、ＪＩＲ－ＷＩＮＳＰＥＣ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＪＥＯＬ社製）を用い、ＮａＣｌ法にて測定した。
　質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳスペクトル）は、マトリクスとしてα-シアノ－４－ヒドロキシ桂皮酸を用いて、Ｖｏｙａｇｅｒ ＤＥ ＳＴＲ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ （Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社製）で測定した。
　核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲスペクトル）は、アセトン－ｄ６（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社製）を用いて、Ａｌｐｈａ－６００ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＪＥＯＬ社製）で測定した。測定は１Ｈ及び１３Ｃの通常のスペクトルに加え、１Ｈ－１３Ｃ相関ＮＭＲスペクトルとして、ＨＭＱＣ（Hetero-nuclear Multiple Quantum Coherence）スペクトル及びＨＭＢＣ（Hetero-nuclear Multiple-Bond Connectivity）スペクトルについても測定を行った。なお、内部標準として、アセトン－ｄ６のカルボニル炭素（１３Ｃ）：２０６．１ｐｐｍ、メチル炭素（１３Ｃ）：２９．８ｐｐｍ、メチルプロトン（１Ｈ）：２．０４ｐｐｍをそれぞれ用いた。
　旋光度（Specific Rotation）は、アセトニトリルを溶媒として用いｍｏｄｅｌ ＤＩＰ－３６０（ＪＡＳＣＯ社製）で測定した。
　結果を表１及び表２に示した。なお、表２には参考のため既知のＳＭＴＰ化合物であるＳＭＴＰ－０のＮＭＲ測定結果を併せて示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　また、ＨＭＢＣ測定の結果、以下の化学式に示すように２位のカルボニル炭素に結合する水素原子と３位の炭素原子の間、１３位のカルボニル炭素に結合する水素原子と１２位の炭素原子の間等に相関ピークが認められた。なお、化学式に示す矢印は、矢印の出発点に位置する水素原子と矢印の終点に位置する炭素原子との間に相関ピークが観測されたことを示す。以上により、Ｐｒｅ－ＳＭＴＰの構造が確認できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 
＜実施例２＞
　上記で得られたＰｒｅ－ＳＭＴＰ抽出液２００ｍＬに、表３に示すアミン化合物を１１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む水溶液２００ｍＬと、酢酸４．０ｍＬとを加え、室温で１時間静置した。溶媒を留去して、得られた残渣をアセトンに溶解し、遠心分離（２５００～３０００×ｇ、２０分）した後、上清を回収して濃縮、乾固した。得られた乾固物をメタノールに溶解し、遠心分離（２５００～３０００×ｇ、２０分）した後、上清を回収してプレカラム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ＤＳＣ－１８　１ｍｌ；ＳＵＰＥＬＣＯ社製）で処理した後、ＯＤＳカラム（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＰＲＥＰ－ＯＤＳ、３０φ×２５０ｍｍ；ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いた分取ＨＰＬＣ（流速２５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度４０℃）で精製した。移動相には（Ａ）０．１％ギ酸水溶液、及び（Ｂ）アセトニトリルを用いて表３に示す条件（表３中の％は体積基準である）で溶出した。得られたフラクションを濃縮して乾固した後、ヘキサンを加えて洗浄した。遠心分離（２５００～３０００×ｇ、２０分）して上清を除去した後、沈殿物を回収した。これをメタノールに溶解して脱脂綿濾過した。濾過物は窒素ガスを用いて濃縮して乾固し、乾固物として、目的のＳＭＴＰ化合物を得た。得られたＳＭＴＰ化合物の構造を表４に示す。表４中、「＊」はＲ３における結合位置を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
 
＜実施例３＞
　Ｐｒｅ－ＳＭＴＰをアセトンに溶解して１００μｇ／ｍＬのＰｒｅ－ＳＭＴＰ溶液を調製した。得られたＰｒｅ－ＳＭＴＰ溶液と１．９ｍｇ／ｍＬの酢酸アンモニウム水溶液の同量とを混合して、室温で６０分間放置した。反応混合物の上清を逆相ＨＰＬＣで分析したところ、アミン化合物としてのアンモニアに対応するＳＭＴＰ化合物（表４においてＲ３＝水素原子、ＳＭＴＰ－０）が生成していることが確認された。
　また上記酢酸アンモニウムに代えて、５ｍｇ／ｍＬのＬ－フェニルアラニン水溶液又は５ｍｇ／ＬのＬ－トリプトファン水溶液を用いて同様にして反応を行ったところ、アミン化合物としてのＬ－フェニルアラニンに対応するＳＭＴＰ化合物（ＳＭＴＰ－４）及びＬ－トリプトファンに対応するＳＭＴＰ化合物（ＳＭＴＰ－６）がそれぞれ生成していることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 
＜実施例４＞
　実施例３において、アセトンに代えて、２０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４、０．２（ｗ／ｖ）％Ｔｗｅｅｎ８０及び２（ｖ／ｖ）％アセトンを含む）を用いて、同様にして反応を行ったところ、実施例３と同様にアミン化合物に対応するＳＭＴＰ化合物が生成していることが確認された。
　以上から、一般式（Ｉ）で表される化合物と、アミン化合物とを反応させることで、所望の構造を有する一般式（ＩＩ）で表される化合物を、簡便な方法で製造することができることが分かる。
　日本特許出願２０１２－０４６８９３号の開示はその全体を本明細書に援用する。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願、および技術規格は、個々の文献、特許出願、および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書に参照により取り込まれる。

Claims (4)

  1. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物であるクロマン誘導体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     
    （式中、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、又はハロゲン原子を示す。
    　Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、又はカルバモイル基を示す。
    　Ｌは炭素数４～１０の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはそれぞれ独立して、ヒドロキシ基又はカルボキシ基を示す。ｎは０～２の整数を示す）
  2. 　下記一般式（Ｉａ）で表される化合物である請求項１に記載のクロマン誘導体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     
    （式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、及びＲ２は、一般式（Ｉ）におけるＹ１、Ｙ２、Ｒ１、及びＲ２とそれぞれ同義である）
  3. 　前記Ｙ１及びＹ２が、水素原子である請求項１又は請求項２に記載のクロマン誘導体。
  4. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物と、下記一般式（III）で表されるアミン化合物とを反応させる工程を含む下記一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     
    （式中、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、又はハロゲン原子を示す。
    　Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、又はカルバモイル基を示す。
    　Ｌは炭素数４～１０の脂肪族炭化水素基を示す。Ｘはそれぞれ独立して、ヒドロキシ基又はカルボキシ基を示す。ｎは０～２の整数を示す。
    　Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、カルボニル基又はメチレン基を示す。
    　Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アリール基、又は複素環基を示す）
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