ES2753194T3 - Derivado de cromano - Google Patents
Derivado de cromano Download PDFInfo
- Publication number
- ES2753194T3 ES2753194T3 ES13755532T ES13755532T ES2753194T3 ES 2753194 T3 ES2753194 T3 ES 2753194T3 ES 13755532 T ES13755532 T ES 13755532T ES 13755532 T ES13755532 T ES 13755532T ES 2753194 T3 ES2753194 T3 ES 2753194T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 46
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- -1 t-butoxy group Chemical group 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001279361 Stachybotrys Species 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 6
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- HWIAUYAWZMTQLR-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-tris(3-methylbut-2-enyl)phenol Chemical compound CC(C)=CCC1=CC=C(O)C(CC=C(C)C)=C1CC=C(C)C HWIAUYAWZMTQLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017621 MgSO4-7H2O Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910005390 FeSO4-7H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910005444 FeSO4—7H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000001254 matrix assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001474 neuritogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- IOIZASRPFAFSMJ-UHFFFAOYSA-N parvisporin Natural products CC(O)(C)CCCC(C)=CCCC(C)=CCC1=C(O)C=C(CO)C(C=O)=C1O IOIZASRPFAFSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- VXPNPWUFHMIFJE-UHFFFAOYSA-N stachybotrin C Natural products O=C1C2=CC(O)=C3CC(O)C(CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)OC3=C2CN1CCC1=CC=C(O)C=C1 VXPNPWUFHMIFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PREWWCBUIKRUIM-UHFFFAOYSA-N staplabin Natural products OC1=C2CC(O)C(CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)OC2=C2CN(CCCCC(O)=O)C(=O)C2=C1 PREWWCBUIKRUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un derivado de cromano que es un compuesto representado por la siguiente Fórmula (Ia):**Fórmula** donde, en la Formula (Ia), cada una de las Y1 y Y2 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, o un átomo de halógeno; cada una de las R1 y R2 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, o un grupo carbamoilo.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivado de Cromano
Campo técnico
[0001] La presente invención está relaciona con un derivado de cromano
Estado de la técnica anterior
[0002] Los compuestos de Stachybotrys microespora triprenil fenol (SMTF) pertenecen a un grupo de compuestos que son producidos por hongos filamentosos y tienen un esqueleto de triprenil fenol, y se sabe que tienen una actividad que mejora la trombólisis y una actividad inhibidora de la angiogénesis (por ejemplo, véase la solicitud de patente japonesa publicada (JP-A) No. 2004-224737, la patente japonesa No. 4313049, y la publicación internacional No. WO 2007/111203). Con respecto a la actividad de mejora de la trombólisis, se ha sugerido un mecanismo de acción en el que los compuestos SMTF inducen un cambio conformacional en el plasminógeno y, como resultado, aumentan la susceptibilidad del plasminógeno al t-PA y mejoran la unión del plasminógeno a los trombos, mejorando así la trombólisis (por ejemplo, véase la Carta de FEBS de 1997; 418: 58-62). Se espera que los compuestos SMTF sirvan como un agente terapéutico para el accidente cerebrovascular trombótico (por ejemplo, ver N. -S. Arch. Pharmacol., 382, 245-253 (2010)), un agente citoprotector (por ejemplo, véase la publicación internacional No. WO 2011 / 004620).
[0003] Los compuestos SMTF tienen una fracción de geranilmetilo, una fracción tricíclica Y-lactama que contiene un anillo Y-lactama, y una fracción de cadena lateral ligada al átomo de nitrógeno del anillo lactama. Se sugiere que la actividad como modulador de plasminógeno depende de la estructura de la fracción de la cadena lateral ligada al átomo de nitrógeno del anillo de lactama, de entre las fracciones descritas anteriormente (por ejemplo, véase J. Antibiot., 63, 589-593(2010)). EP2000540A2 revela un método para producir un compuesto de triprenil fenol cultivando un hongo filamentoso usando un medio restringido y luego usando un medio de producción. Yuriko C., Nozawa et al.: "Stachybotrin C and Parvisporin novel neuritogenic compounds II. Structure determination", The Journal of Antibiotics, 1 de enero de 1997, páginas 641-645, revela el análisis de la estructura de la estaquibotrina C aislada del caldo de cultivo de Stachybotrys parvisora F4708. Chikara Shinohara et al.: "Staplabin, a novel fungal triprenyl phenol which stimulates the binding of plasminogen to fibrin and U937 cells", Journal of Antibiotics, Japan Antibiotics Research Association, Tokyo, vol. 49, no. 10, 25 de octubre de 1996, páginas 961-966, revela que un compuesto de triprenil fenol para hongos aislado a partir de un cultivo de la micro espora de Stachybotrys IFO30018 estimula la unión del plasminógeno a la fibrina y a las células U937.
RESUMEN DE INVENCIÓN
Problema técnico
[0004] Hasta ahora, los compuestos SMTF se han obtenido como metabolitos de hongos filamentosos en presencia de un compuesto amínico que sirve como precursor de la fracción de la cadena lateral ligada al átomo de nitrógeno del anillo de lactama. En tal método en el que se utilizan hongos filamentosos, hay casos en los que los compuestos SMTF que tienen una estructura deseada en una fracción de cadena de lateral ligada al átomo de nitrógeno del anillo de lactama son difíciles de obtener.
[0005] Un objeto de la invención presente es la provisión de un derivado de cromano que permite la producción de un compuesto SMTF con una estructura deseada, y un método de producción de un compuesto SMTF usando el derivado de cromano.
Solución al problema
[0006] Los medios específicos para lograr el objetivo incluyen los siguientes aspectos.
donde, en la Fórmula (la), cada uno de Y1 y Y2 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, o un átomo halógeno; cada una de las R1 y R2 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, o un grupo carbamoilo.
<2> El derivado de cromano según <1>, en el que cada uno de Y1 e Y2 representa un átomo de hidrógeno. <3> Un método de producción de un compuesto representado por la siguiente Fórmula (II), el método que comprende un paso de permitir que un compuesto representado por la siguiente Fórmula (Ia) reaccione con un compuesto amínico representado por la siguiente Fórmula (III) en presencia de un disolvente sin depender de
donde, en las fórmulas, cada uno de Y1 y Y2 independientemente representa un átomo de hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, o un grupo carbamoilo; Xn-L- representa un grupo representado por la siguiente Formula (L0):
donde, en la Fórmula (L0), X1 y X2 se enlazan entre sí para formar un único enlace, y * indica una posición de enlace; Z1 representa un grupo metileno, y Z2 representa un grupo carbonilo; y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico. Otras incorporaciones se revelan en las reivindicaciones dependientes
Efectos ventajosos de la invención
[0007] De acuerdo con la invención, se puede proporcionar un derivado de cromano que permita la producción de un compuesto SMTF que tenga una estructura deseada, y un método de producción de un compuesto SMTF que utilice el derivado de cromano.
DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES
[0008] El derivado de cromano según la invención es un compuesto representado por la siguiente Fórmula (Ia). La posesión de una estructura específica representada por la Fórmula (Ia) permite la producción eficiente de compuestos SMTF con estructuras deseadas. Entre los compuestos representados por la Fórmula (Ia), un compuesto en el que cada uno de Y1 y Y2 representa un átomo de hidrógeno puede encontrarse en un producto de cultivo de un hongo filamentoso (como S. microespora). Más allá, por dejar el compuesto representado por Formula (Ia) en qué cada de Y1 y Y2 representa un átomo de hidrógeno para contactar con un compuesto de amina, un compuesto de SMTF que corresponde al compuesto de amina puede ser obtenido no enzimáticamente. Por consiguiente, el compuesto representado por la Fórmula (Ia) en el que cada uno de los Y1 e Y2 representa un átomo de hidrógeno puede considerarse como un intermediario directo en la producción de un compuesto SMTF por un hongo filamentoso.
En la Fórmula (la), cada uno de Y1 y Y2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo arilo, un grupo acilo o un átomo de halógeno; cada uno de R1 y R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo o un grupo carbamoilo.
[0009] Algunos de los compuestos representados por la Fórmula (Ia) tienen uno o más átomos de carbono o centros asimétricos en sus estructuras, y posiblemente tienen dos o más isómeros ópticos. El alcance de la invención también abarca todos los isómeros ópticos individuales y cualquiera mezcla en las que dichos isómeros ópticos están contenidos en cualquier proporción. Algunos de los compuestos representados por la Fórmula (Ia) tienen dos o más isómeros geométricos debido a la presencia de una doble unión carbono-carbono en sus estructuras. El alcance de la invención también abarca cualquier mezcla en la cual dichos isómeros geométricos están contenidos en cualquier proporción.
[0010] Ejemplos del átomo de halógeno representado por cualquiera de los Y1 o Y2 incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Entre estos, el átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un átomo de bromo, y más preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de bromo.
[0011] El grupo alquilo en el grupo alcoxi representado por cualquiera de Y1 o Y2 puede ser un grupo alquilo de cadena recta, un grupo alquilo de cadena ramificada o un grupo alquilo cíclico. El número de carbono del grupo alquilo no es particularmente limitado. El grupo alquilo es, por ejemplo, un grupo alquilo habiendo de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo habiendo de 1 a 8 átomos de carbono, y más preferiblemente un grupo alquilo habiendo de 1 a 4 átomos de carbono.
[0012] El grupo alquilo puede tener un sustituto. Ejemplos del sustituyente incluyen un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, y un grupo ariloxi. El número de sustituyentes y posiciones de sustitución de este en el grupo alquilo no son particularmente limitados, siempre y cuando la sustitución sea posible.
[0013] Ejemplos específicos del grupo alcoxi representados por cualquiera de los grupos Y1 o Y2 incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo hexiloxi, un grupo ciclohexiloxy, un grupo octiloxi, un grupo etilohexiloxi, un grupo deciloxi, y un grupo dodecoloxi.
[0014] El grupo arilo en el grupo ariloxi está representado por cualquiera de los Y1 o Y2 es preferiblemente un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y aún más preferiblemente un grupo fenilo. El grupo arilo puede tener un sustituyente. Ejemplos específicos del sustituyente incluyen aquellos mencionados como ejemplos específicos del sustituyente en el grupo alquilo. El número de sustituyentes y las posiciones de sustitución de los mismos en el grupo arilo no están particularmente limitados, siempre que la sustitución sea posible. El grupo arilo puede formar un anillo condensado junto con un anillo alifático.
[0015] Ejemplos específicos del grupo ariloxi representado por cualquiera de los grupos Y1 o Y2 incluyen un grupo fenoxi, un grupo naftaloxi y un grupo antracenoloxi.
[0016] El grupo alquilo representado por cualquiera de las R1 o R2 tiene la misma definición y las mismas realizaciones preferibles que el grupo alquilo en el grupo alquilo representado por Y1 o Y2. El grupo arilo representado por cualquiera de los grupos R1 o R2 tiene la misma definición y las mismas materializaciones preferibles que el grupo arilo del grupo ariloxi representado por Y1 o Y2.
[0017] Ejemplos específicos del grupo alquilo representado por cualquiera de los R1 o R2 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propílico, un grupo isopropílico, un grupo butilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo ciclohexilo, un grupo octilo, un grupo etilhexilo, un grupo decilo y un grupo dodecilo. Ejemplos específicos del grupo alquilo representado por cualquiera de las R1 o R2 extra incluyen sustituyentes del
grupo alquilo como un grupo bencilo, un grupo fenetílico, un grupo metoximetilo, y un grupo metoxietoximetilo.
[0018] Ejemplos específicos del grupo arilo representado por cualquiera de las R1 o R2 incluyen un grupo fenilo, un grupo naftilo y un grupo antracenilo.
[0019] El grupo acilo representado por cualquiera de las R1 o R2 puede ser un grupo alquilo carbonilo o un grupo arilo carbonilo. El grupo alquilo en el grupo alquilo carbonilo tiene la misma definición y la misma preferible materialización como el grupo alquilo en el grupo alcoxi representado por Y1 o Y2. El grupo arilo en el grupo arilo carbonilo tiene la misma definición y las mismas materializaciones preferibles que el grupo arilo en el grupo ariloxi representado por Y1 o Y2.
[0020] Ejemplos específicos del grupo acilo representado por cualquiera de las R1 o R2 incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butanoilo y un grupo benzoilo.
[0021] El grupo alquilo en el grupo alquiloxicarbonilo representado por cualquiera de las R1 o R2 tiene la misma definición y las mismas materializaciones preferibles que el grupo alquilo en el grupo alcoxi representado por Y1 o Y2. El grupo arilo en el grupo ariloxicarbonilo representado por cualquiera de las R1 o R2 tiene la misma definición y las mismas materializaciones preferibles que el grupo arilo en el grupo ariloxi representado por Y1 o Y2.
[0022] Ejemplos específicos del grupo alquiloxicarbonilo representado por cualquiera de las R1 o R2 incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo y un grupo t-butiloxicarbonilo. Ejemplos específicos del grupo ariloxicarbonilo incluyen un grupo fenoxicarbonilo.
[0023] El grupo carbamoilo representado por cualquiera de las R1 o R2 puede tener un grupo alquilo o un grupo arilo en el átomo de nitrógeno de este. En un caso en que el grupo carbamoilo tenga un grupo alquilo o un grupo arilo en el átomo de nitrógeno de este, el grupo alquilo tiene la misma definición y la misma preferible materialización que el grupo alquilo en el grupo alcoxi representado por Y1 o Y2, y el grupo arilo tiene la misma definición y las mismas preferibles materializaciones que el grupo arilo en el grupo ariloxi representado por Y1 o Y2.
[0024] Ejemplos específicos del grupo carbamoilo representado por cualquiera de las R1 o R2 incluyen un grupo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo, un grupo etilcarbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo, un grupo dietilcarbamoilo y un grupo fenilcarbamoilo.
[0025] En la Fórmula (Ia), es preferible que cada uno de las Y1 e Y2 represente independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, es más preferible que cada uno de las Y1 e Y2 represente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilado, y es aún más preferible que cada uno de Y1 e Y2 represente un átomo de hidrógeno. Es preferible que cada una de las R1 y R2 represente independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, o un grupo acilo, es más preferible que cada una de las R1 y R2 represente independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o un grupo acilo, y es aún más preferible que cada una de las R1 y R2 represente un átomo de hidrógeno.
[0026] El grupo representado por -L-Xn en la Fórmula (II) incluye un grupo representado por la siguiente Fórmula (LO)
[0027] En la Fórmula (LO), X1 y X2 se enlazan entre sí para formar un único enlace. Aquí, en las fórmulas anteriores indica una posición de enlace.
[0028] El grupo representado por -L-Xn en la Fórmula (II) es un grupo representado por la Fórmula (L0) en el que X1 y X2 están unidos entre sí para formar un único enlace.
[0029] En la Fórmula (la), Y1, Y2, R1 y R2 tienen la misma definición que Y1, Y2, R1 y R2 en la Fórmula (la), respectivamente. En la Fórmula (la), cada uno de los Y1 y Y2 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno. Es preferible que cada una de las R1 y R2 represente independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, o un grupo acilo, es más preferible que cada una de las R1 y R2 represente independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y es aún más preferible que cada una de las R1 y R2 represente un átomo de hidrógeno.
[0030] A continuación, se muestran ejemplos específicos del compuesto representado por la Fórmula (Ia), pero la invención no está limitada a ello.
[0031] El compuesto representado por la Fórmula (Ia) puede sintetizarse mediante un método de síntesis normalmente empleado. Alternativamente, el compuesto representado por la Fórmula (Ia) puede obtenerse a partir de un producto de cultivo de un hongo filamentoso. Más específicamente, un compuesto representado por la Fórmula (Ia) en el que cada uno de los Y1, Y2, R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno (en lo sucesivo denominado "Pre-SMTF") puede obtenerse mediante un proceso de purificación, como la extracción con disolvente, la cromatografía en columna de gel de silicona o la HPLC en fase inversa, utilizando un producto de cultivo de un hongo filamentoso obtenido mediante cultivo con un contenido reducido de compuesto amínico.
[0032] En el caso de obtener un compuesto representado por la Fórmula (Ia) (preferiblemente Pre-SMTF) a partir de un producto cultivado de un hongo filamentoso, el hongo filamentoso a utilizar se selecciona a partir de hongos filamentosos pertenecientes al género Stachybotrys. Un hongo filamentoso preferible que pertenece al género
Stachybotrys es, por ejemplo, la microespora de Stachybotrys, y la cepa IFO30018 de S. microespora es más preferible.
[0033] Con respecto a los métodos de cultivo de un hongo filamentoso, se puede hacer referencia a la divulgación de la Publicación Internacional N.° WO 2007/111203, por ejemplo. El medio de cultivo para cultivar un hongo filamentoso no es particularmente limitado, y puede ser seleccionado apropiadamente de medios de cultivo empleados habitualmente. Por ejemplo, un medio que contiene un azúcar, un extracto de levadura, una sal inorgánica, etc. puede utilizarse como medio de cultivo para cultivar un hongo filamentoso. El pH del medio de cultivo puede ser, por ejemplo, de 3 a 9, y preferiblemente de 5 a 6. El medio de cultivo preferentemente tiene un contenido suprimido de compuesto amínico en el medio de cultivo. El contenido de compuesto amínico en el medio de cultivo es preferiblemente 0,5% en masa o menos. Desde el punto de vista del crecimiento de los hongos, el rendimiento y la selectividad de la producción, el contenido de compuesto amínico en el medio de cultivo es preferiblemente del 0,01% en masa al 0,5% en masa, y más preferiblemente del 0,1% en masa al 0,3% en masa. Las condiciones de cultivo pueden seleccionarse adecuadamente de acuerdo con, por ejemplo, la escala de cultivo. Por ejemplo, la temperatura del cultivo puede ser de 4°C a 50°C, preferiblemente de 15°C a 37°C, más preferiblemente de 20°C a 30°C, y aún más preferiblemente a temperatura ambiente (25°C). El tiempo de cultivo es de 1 día a 8 días y, desde el punto de vista del rendimiento, preferiblemente de 3 días a 6 días.
[0034] En el caso de que se cultive un hongo filamentoso utilizando un medio líquido, es preferible realizar un cultivo de fermentación o un cultivo por agitación. Las condiciones para la cultura de agitación pueden ser seleccionadas apropiadamente de acuerdo con, por ejemplo, la escala de cultivo. Por ejemplo, en el caso de un agitador rotativo TB-25S (amplitud de agitación de 70 mm) fabricado por Takasaki Sci. Instru. Corp. asumiendo que el volumen medio es de 100 ml en un matraz de 500ml, el cultivo por agitación puede realizarse a una velocidad de rotación de 30 rpm (min-1) a 240 rpm (min-1), preferiblemente de 160 rpm (min-1) a 200 rpm (min-1).
[0035] Ejemplos de métodos para obtener el compuesto representado por la Fórmula (I) a partir del producto de cultivo utilizando la extracción por disolvente incluyen un método de centrifugación del producto de cultivo y la recuperación de células del hongo filamentoso, y luego la adición de un disolvente al mismo y la realización de ultrasonidos. El disolvente puede ser seleccionado, sin limitación particular, de disolventes capaces de disolver el compuesto representado por la Fórmula (Ia). Ejemplos de tales disolventes incluyen disolventes de nitrilo tales como acetonitrilo o propionitrilo; y disolventes de cetona tales como acetona o metiletilcetona. Entre ellos, en términos de eficacia de extracción, es preferible utilizar al menos uno seleccionado del grupo formado por disolventes de nitrilo y disolventes de cetona.
[0036] El compuesto extraído con disolvente representado por la Fórmula (Ia) (preferiblemente Pre-SMTF) puede someterse a un tratamiento de purificación como la cromatografía de columna de gel de silicona o la HPLC en fase inversa. Los métodos para el tratamiento de purificación podrán seleccionarse, según proceda, de entre los métodos de purificación empleados habitualmente.
[0037] Entre los compuestos representados por la Fórmula (Ia), pueden obtenerse compuestos distintos del compuesto en el que cada una de las Y1 e Y2 representa un átomo de hidrógeno, por ejemplo, mediante un método de síntesis normalmente empleado para el Pre-SMTF. Más específicamente, un compuesto representado por la Fórmula (Ia) en la cual por lo menos una de las Y1 o Y2 representa un grupo hidroxilo y puede ser obtenido oxidando un grupo de aldehídos o grupos de aldehídos de Pre-SMTF. Las condiciones para la oxidación del grupo o grupos de aldehídos no son particularmente limitadas, y pueden ser seleccionadas apropiadamente de entre los métodos de oxidación normalmente empleados. Además, realizando una reacción de esterificación de alquilo, una reacción de esterificación de arilo, o una reacción de halogenación en el compuesto en el que al menos uno de los Y1 o Y2 representa un grupo hidroxilo permite la obtención de un compuesto en el que al menos uno de Y1 o Y2 representa un grupo alquilo, un grupo arilo, o un átomo de halógeno, respectivamente. Las condiciones para estas reacciones no son particularmente limitadas y pueden ser seleccionadas apropiadamente de entre las condiciones normalmente empleadas para las reacciones de síntesis.
[0038] En el caso de que al menos uno de los R1 o R2 en el compuesto representado por la Fórmula (Ia) represente un átomo de hidrógeno, el grupo hidroxilo correspondiente puede convertirse en un grupo alquiloxi, un grupo ariloxi, un grupo aciloxi, un grupo alcoxicarboniloxi, un grupo ariloxicarboniloxi o un grupo carbamoiloxi mediante métodos de síntesis de uso común.
[0039] El compuesto representado por la Fórmula (Ia) puede utilizarse para la producción de varios compuestos SMTF. Es decir, un método de producción de un compuesto representado por Fórmula (II) según la invención incluye un proceso de condensación de dejar el compuesto representado por la Fórmula siguiente (Ia) y un compuesto de amina representado por la Fórmula siguiente (III) para reaccionar con cada uno otro. El método de producción podrá incluir, además, otros procesos adicionales, como un proceso de purificación, si es necesario.
[0040] Utilizando el compuesto representado por la Fórmula (Ia) como precursor, los compuestos SMTF representados por la Fórmula (II) que tienen estructuras deseadas pueden ser producidos eficientemente. Además, dado que los compuestos SMTF pueden producirse sin depender de hongos filamentosos, los compuestos SMTF
que son difíciles de producir mediante métodos de producción que utilizan hongos filamentosos pueden producirse de una manera simple y fácil.
[0041] Es decir, otro aspecto de la invención se relaciona con un método de producir un compuesto representado por la siguiente Fórmula (II), el método comprende un paso de permitir que un compuesto representado por la siguiente Fórmula (Ia) reaccione con un compuesto amínico representado por la siguiente Fórmula (III) en
donde, en las fórmulas, cada uno de los Y1 y Y2 independientemente representa un átomo de hidrógeno; cada una de las R1 y R2 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, o un grupo carbamoilo;
donde, en la Fórmula (LO), X1 y X2 se enlazan entre sí para formar un único enlace, y * indica una posición de enlace; Z1 representa un grupo metileno, y Z2 representa un grupo carbonilo; y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico.
[0042] Y1, Y2, R1, R2, L, X, y n en las fórmulas tienen las mismas definiciones y las mismas materializaciones preferibles que Y1, Y2, R1, R2, L, R2, X, y n en la Fórmula (Ia) y Fórmula (II) descritas anteriormente, respectivamente. R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico. El grupo alquilo, el grupo arilo, y el grupo heterocíclico que R3 puede representar pueden ser libremente seleccionados, sin limitación particular, de aquellos capaces de formar un compuesto amino. El grupo alquilo, el grupo arilo y el grupo heterocíclico que R3 puede representar pueden tener un sustituyente. Ejemplos del sustituyente en el grupo alquilo, el grupo arilo, y el heterocíclico grupo que R3 puede representar incluye un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo carboxilo, un grupo de ácido sulfónico, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo amida, un grupo sulfonamida, y un átomo de halógeno. Estos sustituyentes pueden tener un sustituyente adicional, si es posible, y los ejemplos del sustituyente adicional en el caso de la sustitución de los sustituyentes descritos anteriormente son los mismos que los de los sustituyentes descritos anteriormente.
[0043] Ejemplos específicos del compuesto representado por la Fórmula (II) incluyen los compuestos SMTF descritos en la Publicación Internacional No. WO 2011/004620 y los compuestos en los que R3 representa cualquiera de las siguientes fórmulas químicas. Aquí, "*" en las fórmulas indica una posición de enlace.
[0044] En el proceso de condensación, las condiciones para reaccionar el compuesto representado por la Fórmula (Ia) y el compuesto amina representado por la Fórmula (III) no son particularmente limitadas, y pueden seleccionarse apropiadamente de las condiciones de reacción empleadas habitualmente. Por ejemplo, la condición para reaccionar de un compuesto representado por la Fórmula (Ia) en la cual cada uno de los Y1 y Y2 representa un átomo de hidrógeno y el compuesto amina representado por la Fórmula (III) puede ser una condición neutra o una condición ácida. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente o en ausencia de un disolvente. La temperatura de reacción y el tiempo de reacción pueden seleccionarse adecuadamente de acuerdo con la reactividad entre el compuesto representado por la fórmula (Ia) y el compuesto amina representado por la fórmula (III).
[0045] Reaccionar el compuesto representado por la Fórmula (Ia) en la cual cada uno de Y1 y Y2 representa un átomo de hidrógeno y el compuesto amínico representado por la Fórmula (III) que permite la producción eficiente de compuestos representados por la siguiente Fórmula (IIa) y compuestos representados por la siguiente Fórmula (IIb). En las siguientes fórmulas, R1 a R3, L, X y n tienen las mismas definiciones y las mismas realizaciones
[0046] Reaccionar el compuesto representado por la Fórmula (Ia) en la cual cada uno de los Y1 y Y2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi o un átomo de halógeno y el compuesto amina representado por la Fórmula (III) permite la producción eficiente de compuestos representados por la siguiente Fórmula (IIc). En la siguiente fórmula, R1 a R3, L, X y n tienen las mismas definiciones y realizaciones preferibles que las descritas anteriormente.
[0047] Por ejemplo, las condiciones de reacción normalmente empleadas para las reacciones de imidización pueden aplicarse como condiciones para la reacción entre el compuesto representado por la Fórmula (Ia) en la que cada uno de los Y1 e Y2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi o un átomo de halógeno y el compuesto amina representado por la Fórmula (III). La reacción de imidización puede ser conducida en la presencia de un disolvente o en la ausencia de un disolvente. Si es necesario, se puede utilizar un catalizador reactivo como un ácido o una sal.
[0048] La proporción del compuesto representado por la Fórmula (Ia) y el compuesto amina representado por la Fórmula (III) que se utilizará en el proceso de condensación no es particularmente limitado, siempre y cuando se
pueda obtener el compuesto deseado representado por la Fórmula (II). Por ejemplo, la proporción del compuesto representado por la Fórmula (III) al compuesto representado por la Fórmula (Ia) es preferiblemente 0,8 o más, más preferiblemente 1,0 o más, y aún más preferiblemente de 1,0 a 3,0.
[0049] En el caso de que el compuesto representado por la Fórmula (Ia) y el compuesto amina representado por la Fórmula (III) reaccionen en presencia de un disolvente, el disolvente no estará particularmente limitado siempre que pueda disolver al menos una parte de la cantidad del compuesto representado por la Fórmula (Ia) y al menos una parte de la cantidad del compuesto amínico representado por la Fórmula (III). Ejemplos del disolvente incluyen: agua; disolventes alcohólicos como metanol y etanol; disolventes de cetona como acetona y metiletilcetona; disolventes de éster como acetato de etilo; disolventes éteres como éter dietílico, éter isopropílico y tetrahidrofurano; y disolventes polares apropiados como dimetilformaldehído, dimetilacetoamida y dimetilsulfoxido. El compuesto amina descrita anteriormente también se puede utilizar como disolvente. Estos disolventes pueden ser usados solos, o en combinación de dos o más de ellos.
[0050] La temperatura de reacción y el tiempo de reacción en el proceso de condensación pueden seleccionarse adecuadamente de acuerdo con la reactividad del compuesto representado por la Fórmula (Ia) y el compuesto amínico representado por la Fórmula (III), y por ejemplo, puede adoptarse una temperatura de reacción de -20°C a 200°C y un tiempo de reacción de 10 minutos a 6 horas.
[0051] El método de producción de un compuesto representado por la Fórmula (II) puede incluir además un proceso de purificación. El proceso de purificación no es particularmente limitado, siempre que pueda extraer el compuesto representado por la Fórmula (II) de los productos de reacción del compuesto representado por la Fórmula (Ia) y el compuesto representado por la Fórmula (III), y el proceso de purificación puede seleccionarse adecuadamente de entre los métodos de purificación empleados habitualmente. Ejemplos específicos del método de purificación incluyen la extracción por disolvente, recristalización, destilación, cromatografía en columna y HPLc en fase inversa.
EJEMPLOS
[0052] En adelante, la invención se describe más específicamente con referencia a ejemplos, pero la invención no se limita a estos ejemplos. Aquí, "%" se basa en la masa, a menos que se especifique lo contrario.
Ejemplo 1
Preparación de Pre-SMTF
[0053] La cepa de microespora de Stachybotrys IFO30018 (NBRC30018) se compró al Instituto de Fermentación de Osaka.
[0054] 0,5% p/v de peptona, 0,3% p/v de extracto de levadura y 0,1% p/v de MgSO4-7H2O se disolvieron en agua, y el pH de la sustancia resultante se ajustó a 7,0, preparando así el agua para la rehidratación.
[0055] 5% p/v de harina de avena y 2% p/v de agar se disolvieron en agua, preparando así un agar de harina de avena.
[0056] 4% p/v de glucosa, 0,5% p/v de harina de soja, 0,3% p/v de polipéptido de soja, 0,3% p/v de extracto de levadura y 0,01% p/v de antiespumante (CB442, fabricado por la corporación NOF) se disolvieron en agua, y el pH de la sustancia resultante se ajustó a 5,8, lo que preparó un medio de precultivo.
[0057] 5% p/v de sacarosa, 0,1% p/v de extracto de levadura, 0,7% p/v de KNO3, 1,5% p/v de K2HPO4, 0,05% p/v de MgSO4-7H2O, 0,05% p/v de KCl, 0,00025% p/v de CoCl2-6 H2O, 0,0015% p/v de FeSO4-7H2O, 0.00065% w/v de CaCl2-2H2O, y 0.01% v/v de agente antiespumante (CB442, fabricado por Corporación NOF) se disolvieron en agua, y el pH de la sustancia resultante se ajustó a 5.8, preparando así un medio de cultivo principal.
[0058] A las células secadas en L de la microespora IFO30018 de Stachybotrys, se agregaron 250 pL de agua para rehidratación y se suspendieron. 25pL de la suspensión se rayó en una pendiente de agar de harina de avena y luego se sometió a cultivo estático a 25°C durante 5 días o más. Posteriormente, las células cultivadas se inocularon en 100 ml (por frasco cónico) del medio de precultivo y se sometieron a un cultivo agitado (180 rpm, 25°C) durante 4 días, obteniendo así una solución de precultivo. Se inocularon 5 ml de la solución de precultivo en 100 ml del medio de cultivo principal y se sometió a un cultivo agitado (180 rpm, 25°C) durante 5 días, obteniendo así una solución de cultivo.
[0059] Se centrifugaron 1,5 L de la solución de cultivo obtenida (de 2.500 a 3.000*g, 20 minutos) y se descartó el sobrenadante. Se añadieron 300 ml de acetonitrilo a las células restantes y la mezcla se sometió a sonicación. La solución del extracto se recogió por filtración por succión. Posteriormente, las células, que eran residuos de filtración, se recogieron mediante raspado del filtro, se añadieron 150 ml de acetonitrilo a las células y éstas fueron
sometidas a sonicación. La solución del extracto se recogió por filtración por succión. De esta manera, se recogió un total de 450 ml de solución de extracción (en lo sucesivo denominada "solución de extracto Pre-SMTF").
[0060] El acetonitrilo se destiló del extracto obtenido y 4,6 g del residuo resultante se sometieron a cromatografía en columna de gel de silicona. Específicamente, la columna se lavó con 1 L de n-hexano, y luego se realizó la elución con n-hexano y acetato de etilo (en una proporción de 4:1, que luego se cambió a 3:2, en una cantidad de 4,6 L en cada uno de los pasos de elución). Se recogió la fracción eluída con n-hexano y acetato de etilo en una proporción de 3:2 y se destiló el disolvente, obteniendo así un residuo oleoso amarillo. Este residuo se disolvió en acetonitrilo, se trató con un LICHROLUT RP-18 (fabricado por Merck & CO. Inc.) y luego se purificó mediante fraccionamiento por HPLC (caudal: 25 ml/min, temperatura de la columna: 40°C) utilizando una columna de ODS (INERTSIL PREP-ODS, 30 mm-diámetro * 250 mm; fabricado por GL Sciences Inc.). Utilizando (A) la solución acuosa de ácido fórmico al 0,1% y (B) acetonitrilo como fase móvil, la elución se realizó con un gradiente lineal de (B) acetonitrilo que aumentó del 50% en volumen al 100% en volumen en 30 minutos. La fracción que contiene la sustancia objetivo se concentró y secó, obteniendo así 24,8 mg de Pre-SMTF representados por la siguiente fórmula. Aquí, los índices en las siguientes fórmulas químicas indican los números de posición del carbono.
[0061] El espectro ultravioleta (espectro UV) fue medido con un espectrómetro modelo 320 (fabricado por Hitachi High-Technologies Corporation) usando acetonitrilo como disolvente.
[0062] El espectro infrarrojo (espectro IR) fue medido con un espectrómetro JIR-WINSPEC (fabricado por JEOL Ltd.) usando el método NaCl.
[0063] El espectro de masas (espectro MALDI-TOF-MS) fue medido con un espectrómetro VOYAGER DE STR (fabricado por Applied Biosystems) utilizando como matriz a-cyano-4-hidroxilocinnamic acid.
[0064] El espectro de resonancia magnética nuclear (espectro de RMN) fue medido con un espectrómetro ALFA-600 (fabricado por JEOL Ltd.) usando acetona-d6 (fabricado por Acros Organics). Además del espectro 1H y 13C, que suelen ser medidos, el espectro HMQC (Hetero-nuclear Multiple Quantum Coherence) y el espectro HMBC (Hetero-nuclear Multiple-Bond Connectivity) también fueron medidos como 1H-13C espectros de RMN de correlación. Se utilizaron como patrones internos un carbono carbonilo (13C): 206,1 ppm, un carbono metílico (<13>C): 29,8 ppm, y un protón metilo (1H): 2,04 ppm de acetona-d6.
[0065] Se midió la rotación específica con un modelo DIP-360 (fabricado por la corporación JASCO) usando acetonitrilo como disolvente.
[0066] Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 2. Para fines de referencia, los resultados de las mediciones de RMN de SMRP-0, un compuesto SMTF bien conocido, también se indican en la Tabla 2.
______________ Tabla 1_____________________________________________ Apariencia aceite amarillo pálido
Fórmula molecular C23H30O5
MALDI-TOF-MS (miz)
Encontrado (m -H)_: 385,2021
Calculado: 385,2014 para C23H29O5
UVXmax nm (e) CH3CN 240 (16,387), 258 (12,367, sh), 295 (6,261)
IRvmax(neat) cm-1 3427,2970,1684,1583,1500,1435,1381,1317,1234,1088
Rotación específica -35.8° (c 1.0, CH3CN)
Tabla 2
Pre-SMTF SMTF-0
[0067] Como resultado de la medición del HNBC, como se indica en la siguiente fórmula química, se observaron picos de correlación, por ejemplo, entre el átomo de hidrógeno enlazado al carbono carbonilo en la posición-2 y el átomo de carbono en la posición-3, y entre el átomo de hidrógeno enlazado al carbono carbonilo en la posición-13 y el átomo de carbono en la posición-12. Aquí, la flecha mostrada en la fórmula química indica que se observaron los picos de correlación entre el átomo de hidrógeno situado en el punto de partida de la flecha y el átomo de
[0068] A 200 ml de la solución de extracto de Pre-SMTF obtenida, se agregaron 200 ml de una solución acuosa que contenía un compuesto amínico anotado en la Tabla 3 a una concentración de 11.5 mg/ml y 4.0 ml de ácido acético, y se permitió que la mezcla permaneciera quieta por 1 hora a temperatura ambiente. Después de destilar el disolvente, el residuo obtenido se disolvió en acetona y se centrifugó (de 2.500 a 3.000*g, 20 minutos). El sobrenadante fue recogido, concentrado y secado. La materia seca obtenida se disolvió en metanol y se centrifugó
(de 2.500 a 3.000*g, 20 minutos). El sobrenadante se recogió y trató con una columna previa (DISCOVERY DSC-18 1 ml; fabricado por SUPELCO), y luego se purificó mediante fraccionamiento con HPLC (caudal: 25 ml/min, temperatura de la columna: 40°C) utilizando una columna de ODS (INERTSIL PREP-ODS, 30mm-diámetro * 250 mm; fabricado por GL Sciences Inc). Específicamente, utilizando (A) la solución acuosa de ácido fórmico al 0,1% y (B) acetonitrilo como fase móvil, la elución se realizó bajo las condiciones indicadas en la Tabla 3 ("%" en la Tabla 3 se basa en el volumen). La fracción obtenida se concentró y secó, y el lavado se realizó mediante la adición de hexano. La resultante fue centrifugada (de 2,500 a 3,000*g, 20 minutos), y el sobrenadante fue desechado. El precipitado fue recogido, disuelto en metanol y filtrado a través de algodón absorbente. La sustancia filtrada se concentró y secó utilizando gas nitrógeno, obteniendo así un compuesto SMTF objetivo como material seco. La estructura del compuesto SMTF obtenido se muestra en la Tabla 4. En la Tabla 4, "*" indica una posición de enlace en R3.
Tabla 3
Ejemplo 3
[0069] El Pre-SMTF se disolvió en acetona para preparar una solución de pre-SMTF de 100 |jg/ml. La solución de Pre-SMTF obtenida se mezcló con una cantidad igual de 1.9 mg/ml de solución acuosa de acetato de amonio, y la mezcla resultante se dejó reposar durante 60 minutos a temperatura ambiente. El sobrenadante de la mezcla de reacción se analizó utilizando HPLC en fase inversa, y se confirmó que se produjo un compuesto SMTF correspondiente al uso del amoníaco como compuesto amino (SMTF-0, en el que R3 en la Tabla 4 es un átomo de hidrógeno).
[0070] Además, se realizó una reacción de la misma manera que la descrita anteriormente, excepto que se utilizó una solución acuosa de L-fenilalanina de 5 mg/ml o una solución acuosa de L-triptófano de 5 mg/ml en lugar del acetato de amonio. Además, se confirmó que en los casos respectivos se produjo un compuesto SMTF correspondiente al uso de L-fenilalanina como compuesto amínico (SMTF-4) y un compuesto SMTF correspondiente al uso de L-triptófano como compuesto amínico (SMTF-6), respectivamente.
Ejemplo 4
[0071] La reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3, excepto que se utilizó un tampón fosfato de 20 mM (pH 7,4, que contiene 0,2% p/v de Tween 80 y 2% v/v acetona) en lugar de la acetona, y se confirmó que se produjo un compuesto SMTF correspondiente al compuesto amínico, similar al Ejemplo 3.
[0072] Estos resultados demuestran que, al permitir que el compuesto representado por la Fórmula (la) reaccione con un compuesto amina, se puede producir un compuesto representado por la Fórmula (II) y que tenga una estructura deseada de una manera simple y fácil.
Claims (10)
1. Un derivado de cromano que es un compuesto representado por la siguiente Fórmula (la):
donde, en la Formula (Ia), cada una de las Y1 y Y2 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, o un átomo de halógeno; cada una de las R1 y R2 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, o un grupo carbamoilo.
2. El derivado de cromano de acuerdo con la reivindicación 1, donde cada uno de los Y1 e Y2 representa un átomo de hidrógeno.
3. El derivado de cromano según la reivindicación 1, en el que al menos uno de los Y1 o Y2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi o un átomo de halógeno.
4. El derivado de cromano según la reivindicación 1, en el que al menos uno de los Y1 o Y2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con entre 1 y 12 átomos de carbono, un grupo ariloxi con entre 6 y 14 átomos de carbono, o un átomo de halógeno.
5. El derivado de cromano según la reivindicación 1, en la que al menos uno de los Y1 o Y2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi seleccionado del grupo compuesto por un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo hexiloxi, un grupo ciclohexiloxi, un grupo octiloxi, un grupo etilhexiloxi, un grupo deciloxi, y grupo de dodeciloxi, un grupo feniloxi o un átomo de halógeno.
6. El derivado de cromano según la reivindicación 1, en el que cada una de las R1 y R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo alquilo carbonilo que tiene un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilcarbonilo que tiene un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo seleccionado del grupo que consiste en un grupo de metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonil, y un grupo t-butiloxicarbonilo, un grupo fenoxicarbonil, o un grupo carbamoilo.
7. El derivado del cromano de acuerdo con la reivindicación 1, donde cada una de las R1 y R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo seleccionado del grupo que consiste en un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo ciclohexilo, un grupo octilo, un grupo etilhexilo, un grupo de decilo y un grupo dodecilo, un grupo arilo seleccionado del grupo formado por un grupo fenilo, un grupo naftilo y un grupo antracenilo, un grupo alquilocarbonilo que tiene un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo seleccionado del grupo formado por un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo y un grupo t-butiloxicarbonilo, un grupo fenoxicarboni, o un grupo carbamoilo.
8. Un método de producción de un compuesto representado por la siguiente Fórmula (II), el método comprende un paso de permitir que un compuesto representado por la siguiente Fórmula (Ia) reaccione con un compuesto amino representado por la siguiente Fórmula (III) en presencia de un disolvente sin depender de hongos filamentosos:
una de las R1 y R2 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, o un grupo carbamoilo; Xn-L- representa un grupo
donde, en la Fórmula (L0), X1 y X2 se enlazan entre sí para formar un único enlace, y * indica una posición de enlace; Z1 representa un grupo metileno, y Z2 representa un grupo carbonilo; y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico.
9. El método según la reivindicación 8, donde cada una de las R1 y R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo alquilocarbonilo que tiene un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilcarbonilo que tiene un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo seleccionado del grupo que consiste de un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo, y un grupo t-butiloxicarbonilo, un grupo fenoxicarbonilo, o un grupo carbamoilo.
10. El método según la reivindicación 8, donde cada una de las R1 y R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo seleccionado del grupo que consiste en un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo ciclohexilo, un grupo octilo, un grupo etilhexilo, un grupo decílo y un grupo dodecilo, un grupo arilo seleccionado del grupo formado por un grupo fenilo, un grupo naftilo y un grupo antracenilo, un grupo alquilocarbonilo que tiene un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo seleccionado del grupo formado por un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo y un grupo t-butiloxicarbonilo, un grupo fenoxicarbonilo o un grupo de carbamoilo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012046893 | 2012-03-02 | ||
| PCT/JP2013/055729 WO2013129661A1 (ja) | 2012-03-02 | 2013-03-01 | クロマン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2753194T3 true ES2753194T3 (es) | 2020-04-07 |
Family
ID=49082847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES13755532T Active ES2753194T3 (es) | 2012-03-02 | 2013-03-01 | Derivado de cromano |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9216987B2 (es) |
| EP (1) | EP2821404B1 (es) |
| JP (1) | JP6010605B2 (es) |
| CN (1) | CN104136425B (es) |
| ES (1) | ES2753194T3 (es) |
| WO (1) | WO2013129661A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106946910A (zh) * | 2017-03-22 | 2017-07-14 | 上海海洋大学 | 一种吡喃骈吲哚乙酰化衍生物及其制备方法和应用 |
| US12138244B2 (en) | 2018-03-23 | 2024-11-12 | Showa University | Drug and method of treating or preventing renal disease using drug |
| JP7381035B2 (ja) * | 2018-11-02 | 2023-11-15 | 学校法人昭和大学 | Ｓｍｔｐ一群又はｓｍｔｐ－７の製造中間体及びその化学的製造方法 |
| CN119137127A (zh) * | 2022-05-18 | 2024-12-13 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 杂环化合物及其制备方法和应用 |
| CN117164597B (zh) * | 2023-11-02 | 2024-02-09 | 深圳创元生物医药科技有限公司 | 一种smtp-0合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04313049A (ja) | 1991-04-11 | 1992-11-05 | Kubota Corp | 成分測定装置 |
| US6846832B2 (en) * | 2002-08-07 | 2005-01-25 | Hoffman-La Roche Inc. | 2,3-dihydro-isoindol-1-one derivatives |
| JP4313049B2 (ja) | 2003-01-23 | 2009-08-12 | 株式会社ティーティーシー | 血管新生関連疾患の予防又は治療用医薬組成物 |
| JP2004224737A (ja) | 2003-01-23 | 2004-08-12 | Ttc:Kk | 新規トリプレニルフェノール化合物 |
| EP2000540B1 (en) * | 2006-03-27 | 2014-05-14 | Tokyo University of Agriculture and Technology Tlo Co., Ltd. | Triprenyl phenol compound, process for production of triprenyl phenol compound, and thrombolysis enhancer |
| WO2009102083A1 (en) * | 2008-02-12 | 2009-08-20 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | Novel clitocybin derivatives, preparation method thereof and composition containing the extract of clitocybe aurantiaca kctc 11143bp or the novel clitocybin derivatives for prevention of aging as an active ingredient |
| WO2011004620A1 (ja) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | 国立大学法人東京農工大学 | 細胞保護剤 |
| JP2011157293A (ja) * | 2010-01-29 | 2011-08-18 | Tokyo Univ Of Agriculture & Technology | 抗酸化剤 |
| JP5458392B2 (ja) | 2010-08-24 | 2014-04-02 | 清水建設株式会社 | ハーフプレキャスト合成床スラブ |
-
2013
- 2013-03-01 WO PCT/JP2013/055729 patent/WO2013129661A1/ja not_active Ceased
- 2013-03-01 US US14/381,154 patent/US9216987B2/en active Active
- 2013-03-01 EP EP13755532.2A patent/EP2821404B1/en active Active
- 2013-03-01 CN CN201380010897.XA patent/CN104136425B/zh active Active
- 2013-03-01 JP JP2014502414A patent/JP6010605B2/ja active Active
- 2013-03-01 ES ES13755532T patent/ES2753194T3/es active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9216987B2 (en) | 2015-12-22 |
| EP2821404B1 (en) | 2019-07-31 |
| WO2013129661A1 (ja) | 2013-09-06 |
| JP6010605B2 (ja) | 2016-10-19 |
| CN104136425A (zh) | 2014-11-05 |
| EP2821404A4 (en) | 2015-11-04 |
| CN104136425B (zh) | 2016-12-14 |
| US20150025251A1 (en) | 2015-01-22 |
| JPWO2013129661A1 (ja) | 2015-07-30 |
| EP2821404A1 (en) | 2015-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2753194T3 (es) | Derivado de cromano | |
| JP5030069B2 (ja) | トリプレニルフェノール化合物 | |
| Darsih et al. | Cytotoxic metabolites from the endophytic fungus Penicillium chermesinum: Discovery of a cysteine-targeted Michael acceptor as a pharmacophore for fragment-based drug discovery, bioconjugation and click reactions | |
| BRPI0806853A2 (pt) | Processos e intermediários para preparar um inibidor de protease macrocíclico de hcv | |
| CN112592331B (zh) | 一种奥司他韦protac化合物及其制备方法与在抗流感病毒药物中的应用 | |
| HK1200806A1 (en) | Method of isolating ingenol | |
| Kuramata et al. | Citrinolactones A, B and C, and sclerotinin C, plant growth regulators from Penicillium citrinum | |
| CN104003991B (zh) | Balasubramide及其衍生物和合成方法及应用 | |
| CN103058846B (zh) | 一种源于棘孢曲霉的苯醌衍生物及其应用 | |
| ES2262431B1 (es) | "nuevos antioxidantes obtenidos de fuente natural y sintetica y procedimiento de obtencion". | |
| WO2005086603A2 (en) | Extraction method for polyprenols | |
| Baolin et al. | Synthesis of 3, 4, 5-Trimethoxy-4’-hydroxystilbene Derivatives and Crystal Structure of Ethyl {4-[(E)-2-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl) vinyl] phenoxy} acetate | |
| CN106866620B (zh) | 一种硫辛酸氧化杂质的制备方法 | |
| CN103058971A (zh) | 一种源于棘孢曲霉的苯醌螺环化合物及其应用 | |
| US6956061B2 (en) | Polyisoprenylbenzophenone derivatives, processes for their preparation and use thereof | |
| CN103113338A (zh) | Tanikolide的不对称全合成方法 | |
| Al-Momani | Synthesis, Characterization and Catalytic Behavior of some L-Hydroxyprolines Dimers for Asymmetric Aldol Reaction | |
| CN103724310A (zh) | 一种补骨脂二氢黄酮甲醚c环羰基还原产物及生物制备方法 | |
| JP2005314276A (ja) | メレウミンａおよびメレウミンｂ | |
| MXPA05000610A (es) | Derivados de poliisoprenilbenzofenona, metodo para su produccion y su uso. | |
| JP2002069074A (ja) | 光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸の製造方法 |