WO2013144101A1 - Verfahren zur herstellung von cis-alkoxysubstituierten spirocyclischen phenylacetylaminosäureestern und cis-alkoxysubstituierten spirocyclischen 1-h-pyrrolidin-2,4-dion-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von cis-alkoxysubstituierten spirocyclischen phenylacetylaminosäureestern und cis-alkoxysubstituierten spirocyclischen 1-h-pyrrolidin-2,4-dion-derivaten Download PDF

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Berndt MAIWALD
Martin Littmann
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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for the preparation of cis-alkoxy-substituted spirocyclic phenylacetylamino acid esters and cis-alkoxy-substituted spirocyclic 1 -H-
  • Cis-alkoxy-substituted spirocyclic phenylacetylamino esters are important intermediates for the synthesis of insecticides / acaricidal agents.
  • Cis-alkoxy-substituted spiro-cyclic phenylacetylamino acid esters are e.g. from WO 04/007448. Cis-alkoxy-substituted spirocyclic phenylacetylamino acid esters of the formula (I) are obtained when cis-amino acid derivatives of the formula (VI)
  • a disadvantage of this method is in particular that the yields are unsatisfactory and that the process cost is high.
  • the solvents used chlorobenzene and ü i met hy I ac et ami d (DMAC) are reluctant used. The disposal of DMAC-containing wastewater is associated with high costs.
  • the object of the present invention is to provide a novel, economically and ecologically more favorable process for the selective production of cis-alkoxy-substituted spirocyclic phenylacetylamino acid esters.
  • the process according to the invention should manage with common solvents.
  • Toluene, xylene, alkanes such as n-hexane, n-heptane, n-octane, ethers such as diethy, diisopropyl, dibutyl ether, anisole, methyl tert-butyl ether, methyl tert-amyl ether, GI yko I di met hy I et forth.
  • Ketones such as acetone, methyl ethyl, methyl isopropyl or methyl isobutyl ketone (MIBK)
  • hydrocarbons such as pentane, hexane, leptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene , o-dichlorobenzene, dichloroethane may be used.
  • Preferably used are toluene or xylene. Most preferably, xylene is used.
  • X is alkyl, flalogen, alkoxy, halogenoalkyl or halogenoalkoxy
  • Y is hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, I lalogenalkyl or I lalogenalkoxy, where only one of the radicals X or Y may be 1 lalogenalkyl or I lalogenalkoxy,
  • A is CC 6 alkyl
  • M is an alkali metal ion, an ion equivalent of an alkaline earth metal, an ion-equivalent aluminum or an ion equivalent of a transition metal or furthermore an ammonium ion in which optionally one, two, three or all four hydrogen atoms by identical or different radicals from the groups G-CV A alkyl.
  • GG-isoalkyl or GC-cyanoalkyl which may each be mono- or polysubstituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl or interrupted by one or more oxygen or sulfur atoms, may be replaced, is, or further for a cyciisches secondary or tertiary aliphatic or heteroaliphatic ammonium ion, for example morpholinium, thiomorpholinium, piperidinium, pyrroidimide, or in each case protonated 1, 4-diazabic eye Io [2.2.2] octane (DABCO) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] undec -7-ene (DBU), or, furthermore, represents a heterocyclic ammonium cation, for example, in each case protonated pyridine, 2-methylpyridine, 3-methylpyridine, 4-methylpyridine, 2,4-im et hy I pyridine, 2.5- 1) i -me
  • Ii stands for the number 1 or 2
  • R ' ' have the meanings given above,
  • X is preferably chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy,
  • Y Favor for hydrogen, chlorine, bromine, methoxy, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, wherein only one of X or Y for trifluoromethyl, difluoromethoxy or
  • A is preferably Cj -Cg-alkyl
  • Hal prefers chlorine, bromine, fluorine, iodine,
  • R ' is preferred for C] -Q, -alkyl
  • R is preferably C j -C 6 -alkyl
  • X is particularly preferably chlorine, bromine, methyl, ethyl, methoxy, trifluoromethyl,
  • Y particularly Favor for chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, where only one of X or Y may be trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
  • R ' is particularly preferred for Cj -C ' 4-alkyl
  • R ' particularly preferably C
  • X is very particularly preferably chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl, (in particular chlorine, bromine or methyl),
  • Y is very particularly preferably chlorine, bromine or methyl, (in particular methyl),
  • R ' is very particularly preferably methyl, ethyl, propyl, butyl or isobutyl,
  • R is very particularly preferably methyl, ethyl, propyl, butyl or isobutyl,
  • R ' is methyl or ethyl (especially ethyl),
  • M is preferably lithium, sodium, potassium, cesium, magnesium, calcium or an ammonium ion in which optionally one, two, three or all four hydrogen atoms are represented by identical or different radicals from the groups C 1 -C -alkyl, C 1 -C -isoalkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl, which may each be monosubstituted or polysubstituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, or hydroxy, may be replaced, and n is the number 1 or 2,
  • M is particularly preferred for lithium, sodium, potassium, cesium, magnesium, calcium and n is the number 1 or 2,
  • M very particularly preferably for lithium, sodium, potassium, cesium and n for the number 1, M highlighted for sodium and n for the number 1.
  • Halogen fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • Alkyl saturated, straight-chain or branched hydrocarbon radicals having 1 to 8 carbon atoms, for example C 1 -C 6 -alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1 Methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylipropyl, hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4- Methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl,
  • Haloalkyl straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms, where in these groups partially or completely the hydrogen atoms may be replaced by halogen atoms as mentioned above, for example G-CAL lalogenalkyl such as chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, Chlorofluoromethyl, dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 1-chloroethyl, 1-bromoethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloro-2-fluoroethyl, 2-chloroethyl 2-di-fluoro-1-mercuric, 2,2-dichloro-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, pentaflu
  • Z is an alkali metal ion (preferably lithium, sodium or potassium, more preferably sodium or potassium, most preferably sodium),
  • L is oxygen or sulfur (preferably oxygen),
  • R has the meanings given above, for example alkoxides or thioalcoholates which can be used both as a solid and as a solution, for example NaOMe solid or as a solution in methanol, NaOEt solid or as a solution in ethanol, NaSMe or as a solution in methanol, NaSEt solid or as a solution in ethanol).
  • the compounds of the formula (X) can be prepared in a simpler manner, in a one-pot process, without isolation of the intermediates, in higher purity and in a better yield.
  • the compounds of the formulas ( ⁇ ) and (I) are known (WO 04/007448) or can be prepared by the processes described therein.
  • the compounds of the formula (IIa) are known (WO 04/007448) or can be prepared by the processes described therein.
  • the compounds of formula (V) are commercially available.
  • the compounds of formula (IX) are new.
  • the compounds of the formula (X) are known (WO 04/007448) or can be prepared by the processes described therein.
  • the process is characterized in that compounds of the formula (IIa) with a high cis isomer content in the presence of a base and in the presence of solvents are reacted to give the corresponding salt of the formula (IIb). After azeotropic drying of the reaction mixture, the compounds of the formula (IIb) are reacted with compounds of the formula (III) to give intermediate compounds of the formula (IV). These cyclize to compounds of the formula (IX).
  • the compounds can be present both as mixtures and in the form of their pure tautomers. If desired, mixtures can be separated by physical methods, for example by chromatographic methods.
  • reaction temperature for the preparation of the compounds of the formula (IIb) can be varied in carrying out the process according to the invention. In general, one works at temperatures between 20 ° C and 110 ° C, preferably between 80 ° C and 85 ° C. Also preferred is a temperature of 25 ° C. Also preferred is a temperature of 70 ° C.
  • a lkoholate can be used both as a solid and as a solution.
  • Z. Eg NaOMe solid or as a solution in methanol, NaOEt solid or NaOEt as a solution, sodium bicarbonate, sodium or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such.
  • alkali metal carbonates or - alcoholates such as sodium or potassium carbonate, sodium or potassium tert-butoxide.
  • Sodium can be replaced by potassium in these bases.
  • sodium carbonate is used.
  • sodium hydroxide is also preferred.
  • the reaction temperature for the preparation of the compounds of the formula (IV) can be varied in carrying out the process according to the invention. In general, one works at temperatures between 20 ° C and 100 ° C, preferably between 65 ° C and 70 ° C, preferably also 70 ° C.
  • the reaction components of the formula (III) are generally employed in equimolar to about twice the equimolar amounts.
  • the one-pot process is characterized in that compounds of the formula (IIa) having a high cis-isomer content are reacted in the presence of a base and in the presence of solvents to give the corresponding salt of the formula (IIb) which is reacted with compounds of the formula (III) to give compounds of the formula (IV) reacts.
  • the compounds of the formula (IX) are formed by cyclization with a strong base of the formula n of the formula (I ")
  • the compounds can be present both as mixtures and in the form of their pure tautomers. If desired, mixtures can be separated by physical methods, for example by chromatographic methods.
  • reaction temperature for the preparation of the compounds of the formula (X) starting from compounds of the formula (IIa) can be varied when carrying out the one-pot process according to the invention. In general, one works at temperatures between 20 ° C and 110 ° C, preferably between 60 ° C and 85 ° C. Preference is given to a temperature of 60 ° C.
  • Alcoholates or thioalcoholates can be used both as a solid and as a solution.
  • NaOMe is preferred as a solution in methanol.
  • Toluene, xylo !, alkanes such as n-hexane, n-heptane, n -ethane can be used as solvent.
  • reaction components of the formula (III) are generally employed in equimolar to about twice the equimolar amounts.
  • the target product (1-1) is obtained as a mixture (methyl and ethyl esters) in xylene.
  • the product can be isolated by filtration and drying.
  • the product (1-1) remains in solution.
  • the yield is 98% d. Th. Based on the compound of formula (IIa-1).
  • the target product (1-1) is obtained as a mixture (methyl and ethyl esters) in xylo !.
  • the product can be isolated by filtration and drying as a solid. In the mixture of xylene / methanol, the product (1-1) remains in solution. The yield is 98% d. Th. Based on the compound of formula (IIa-1).

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Description

V erfahren zur Herstellung von cis-alkoxvsubstituierten spirocvclischen
Phenvlacetvlaminosäureestern und cis-alkoxvsubstituierten spirocvclischen l-H-Pvrrolidin-2.4- dion-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von cis-alkoxysubstituierten spirocvclischen Phenylacetylaminosäureestem und cis-alkoxysubstituierten spirocvclischen 1 -H-
Pyrrolidin-2,4-dion-Derivaten sowie neue Intermediate bzw. Ausgangsverbindungen, welche in dem erfindungsgemäßen Verfahren durchlaufen bzw. verwendet werden. Cis-alkoxysubstituierte spirocyclische Phenylacetylaminosäureester sind wichtige Zwischenprodukte zur Synthese von Insektiziden/ akariziden Wirkstoffen.
Cis-alkoxysubstituierte spirocyclische Phenylacetylaminosäureester sind z.B. aus WO 04/007448 bekannt. Man erhält cis-alkoxysubstituierte spirocyclische Phenylacetylaminosäureester der Formel (I), wenn man cis-Aminosäurederivate der Formel (VI)
Figure imgf000002_0001
mit substituierten Phenylessigsäurehalogeniden der Formel (VII)
Figure imgf000002_0002
Y
acyliert (Chem. Reviews 52, 237-416 (1953); Bhattacharya, Indian J. Chem. 6, 341 -5, 1968)
oder wenn man cis-Aminosäuren der Formel (VIII)
Figure imgf000002_0003
mit substituierten Phenylessigsäurehalogeniden der Formel (VII)
Figure imgf000002_0004
nach Schotten-Baumann acyliert (Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1977, S. 505) und verestert (Chem. Ind. (London) 1568 (1968)). Beim bisherigen Verfahren wird die cis-alkoxysubstituierte spirocyclische Phenylacetylaminosäure (Verbindungen der Formel (IIa)) mit Chlorbenzol in der Wärme extrahiert. Diese Lösung wird mit Methanol unter Katalyse von Schwefelsäure zu Verbindungen der Formel (I) verestert (Teilveresterung der Verbindungen der Formel (IIa)). Der nicht veresterte Teil wird zurückgeführt. Da die Verbindungen der Formel (I) bei Raumtemperatur nicht in Chlorbenzol gelöst bleiben, findet ein Lösungsmittelaustausch Chlorbenzol gegen Dimethylacetamid statt.
Nachteilig an diesem Verfahren ist insbesondere, dass die Ausbeuten unbefriedigend sind und dass der Verfahrensaufwand hoch ist. Außerdem werden die verwendeten Lösungsmittel Chlorbenzol und ü i met hy I ac et ami d (DMAC) ungern eingesetzt. Die Entsorgung des DMAC-haltigen Abwassers ist mit hohen Kosten verbunden.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines neuen, wirtschaftlich und ökologisch günstigeren Verfahren zur selektiven Flerstellung von cis-alkoxysubstituierten spirocyclischen Phenylacetyiaminosäureester. Insbesondere soll das erfindungsgemäße Verfahren mit gängigen Lösungsmitteln auskommen. Toluol, Xylol, Alkane wie n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, Ether wie Diethy-, üiisopropyl-, Dibutylether, Anisol, Methyl-tert-butylether, Methyl-tert-amy lether, G I y k o I d i met hy I et her. I) i g ly k o I d i met hy I et h er , Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ketone wie Aceton, Methyl- ethyl-, Methyl-isopropyl- oder Methyl- isobutyl-keton (MIBK), Kohlenwasserstoffe wie Pentan, I lex an, I leptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Dichlorethan können verwendet werden. Bevorzugt verwendet werden Toluol oder Xylol. Besonders bevorzugt wird Xylol verwendet.
Es wurde
Figure imgf000003_0001
in welcher
X für Alkyl, Flalogen, A lkoxy, I lalogenalkyl oder I lalogenalkoxy steht,
Y für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, I lalogenalkyl oder I lalogenalkoxy steht, wobei nur einer der Reste X oder Y für 1 lalogenalkyl oder I lalogenalkoxy stehen darf,
A für C C6-Alkyl steht,
R ' für Alkyl steht, R' für Alkyl steht, erhält, in dem man zunächst Verbindungen der Formel (IIa)
Figure imgf000004_0001
in welcher X, Y und A die oben genannten Bedeutungen haben in Gegenwart einer Base
Figure imgf000004_0002
in weicher X, Y und A die oben genannten Bedeutungen haben und M für ein Alkalimetallion, ein lonenäquivalent eines Erdalkalimetalls, ein ionenäquivalent Aluminium oder ein lonenäquivalent eines Übergangsmetaiis steht oder weiterhin für ein Ammoniumion, bei dem gegebenenfalls ein, zwei, drei oder alle vier Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Reste aus den Gruppen G-CV A lkyl. G-G-Isoalkyl oder G-C -Cyeloalkyl, die jeweils ein- oder mehrfach mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy substituiert oder durch ein- oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein können, ersetzt sein können, steht, oder weiterhin für ein cyciisches sekundäres oder tertiäres aliphatisches oder heteroaliphatisches Ammoniumion, beispielsweise Morpholinium, Thiomorpholinium, Piperidinium, Pyrroiidimum, oder jeweils protoniertes 1 .4-Di azabi eye I o [2.2.2 ] octane (DABCO) oder l ,5-Diazabicyclo[4.3.0]undec-7-en (DBU), steht, oder weiterhin für ein heteroeyclisches Ammoniumkation, beispielsweise jeweils protoniertes Pyridin, 2- Methylpyridin, 3-Methylpyridin, 4-Methylpyridin, 2.4- i m et hy I pyr i d i n , 2.5- 1 ) i -me t hy I pyri d i n . 2,6- Dimethylpyridin, 5 - Ii t h y I -2 -me t h y I pyri d i n . Pyrrol, Imidazoi, Chinolin, Chinoxalin, 1 .2- Dimethylimidazol, 1 ,3-Dimethylimidazolium-methylsulfat, steht, oder weiterhin für ein Sulfoniumion steht, oder weiterhin für ein Magnesium-Halogen-Kation steht,
Ii für die Zahl 1 oder 2 steht
umsetzt
und mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000005_0001
in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen haben
und I ial für Flalogen steht,
weiter zu Verbindungen der Formel (IV) umsetzt
Figure imgf000005_0002
in welcher X, Y, A und R ' die oben genannten Bedeutungen haben, und die weiter zu Verb
Figure imgf000005_0003
(IX) in welcher X, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisieren, die wiederum mit Verbindungen der Formel (V)
"-()l ] ( V )
in welcher
R ' ' die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu einem Gemisch aus Verbindungen der Formel (I) reagieren. In den Formeln (I), (Γ), (Γ '), (IIa), (IIb) (III), (IV), (V), (IX), (X) und (XI) steht
X bevorzugt für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy,
Y bevorzug für Wasserstoff, Chlor, Brom, Methoxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, wobei nur einer der Reste X oder Y für Trifluormethyl, Difluormethoxy oder
Trifluormethoxy stehen darf,
A bevorzugt für Cj -Cg-Alkyl,
Hai bevorzugt für Chlor, Brom Fluor, lod,
R ' bevorzugt für C ] -Q,-A lkyl,
R" bevorzugt für C j -C6-Alkyl,
X besonders bevorzugt für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy oder Difluormethoxy,
Y besonders bevorzug für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, wobei nur einer der Reste X oder Y für Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy stehen darf,
A besonders bevorzugt für Cj -C'4-A lkyl,
Hai besonders bevorzugt für Chlor, Brom oder Fluor,
R ' besonders bevorzugt für Cj -C'4-Alkyl,
R " besonders bevorzugt für C | -C'4-A!kyl.
X ganz besonders bevorzugt für Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl, (insbsondere für Chlor, Brom oder Methyl),
Y ganz besonders bevorzugt für Chlor, Brom oder Methyl, (insbesondere für Methyl),
A ganz besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Isobutyl,
(insbesondere für Methyl oder Ethyl),
Hai ganz besonders bevorzugt für Chlor oder Brom,
R ' ganz besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Isobutyl,
R " ganz besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl. Butyl oder Isobutyl,
X hervorgehoben für Methyl,
Y hervorgehoben für Methyl,
A hervorgehoben für Methyl,
Hai hervorgehoben für Chlor,
R ' hervorgehoben für Methyl oder Ethyl (insbesondere für Ethyl),
R " hervorgehoben für Methyl oder Ethyl (insbesondere für Methyl). In der Formel (IIb) steht
M bevorzugt für Lithium, Natrium, Kalium, Caesium, Magnesium, Calcium oder für ein Ammoniumion, bei dem gegebenenfalls ein, zwei, drei oder alle vier Wasserstoff atome durch gleiche oder verschiedene Reste aus den Gruppen C i -CVAlkyl, Ci-Cs-Isoalkyl oder C3-C7-Cycloalkyl, die jeweils ein- oder mehrfach mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy substituiert sein können, ersetzt sein können und n für die Zahl 1 oder 2,
M besonders bevorzugt für Lithium, Natrium, Kalium, Caesium, Magnesium, Calcium und n für die Zahl 1 oder 2,
M ganz besonders bevorzugt für Lithium, Natrium, Kalium, Caesium und n für die Zahl 1 , M hervorgehoben für Natrium und n für die Zahl 1 .
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restedefinitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend. Bei den in den vorstehenden Formeln angegebenen Definitionen der Symbole wurden Sammelbegriffe verwendet, die allgemein repräsentativ für die folgenden Substituenten stehen:
Halogen: Fluor, Chlor, Brom und lod
Alkyl: gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Ci-Ce-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyi, Butyl, 1 -Methyipropyl, 2-Methylpropyl, 1 .1 - Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethyipropyl, Hexyl, 1,1 -Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimeihy Ipropyl , 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyipentyl, 4- Methylpentyl, 1,1 -Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethyibutyi, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3- Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2- Trimethylpropyl, 1 -Ethyl- 1 -methyipropyl und 1 -Ethyl-2 -methyipropyl; Heptyl, Octyl. Halogenalkyl: geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei in diesen Gruppen teilweise oder vollständig die Wasserstoffatome durch Haiogenatome wie vorstehend genannt ersetzt sein können, z.B. G-CVl lalogenalkyl wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichiorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1 - Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2 -Trifluorethyl, 2-Chlor-2- fluorethyl, 2 -C h lor-2 -di fluoret hy 1 , 2,2-Dichlor-2-fluorethyi, 2,2,2 -Trichlorethyl, Pentafluorethyl und 1 , 1.1 - Trifluorprop-2-yl. Schema 1 :
Der rlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben:
Figure imgf000008_0001
(IIa-1) (IIb-1)
Figure imgf000008_0002
(ix-1 )
Figure imgf000008_0003
10
(1-1) als Methylester (1-1) als Ethylester
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
(IV-1)
Figure imgf000009_0003
(I-l.) als Ethylester
Die Indizes * und ** am Sauerstoffatom im Schema 1 sollen den Reaktionsverlauf verdeutlichen.
In Abhängigkeit der Alkoholart und Alkoholmenge (Verbindungen der Formel (V)) wird ein Estergemisch der Formel (I) erhalten (in Schema 1 : Methyl- und Ethylester im Verhältnis 10: 1).
Außerdem wurde gefunden, dass man Verbindungen der Formel (Γ)
Figure imgf000010_0001
in welcher X, Y, A und R ' ' die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält,
in dem man zunächst Verbindungen der Formel (IIa)
Figure imgf000010_0002
in welcher X, Y und A die oben genannten Bedeutungen haben in Gegenwart einer Base
Figure imgf000010_0003
in welcher X, Y, A, M und n die oben genannten Bedeutungen haben umsetzt
und mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000010_0004
in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen haben
und I Ial für Halogen steht,
weiter zu Verbindungen der Formel (IV) umsetzt
Figure imgf000011_0001
in welcher X, Y, A und R ' die oben genannten Bedeutungen haben und die weiter zu Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000011_0002
in welcher X, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisieren,
die wiederum mit Verbindungen der Formel (V)
R "-ÜI I ( V ) in welcher
R " die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (Γ) reagieren.
Schema 2:
Der Verlauf des erfindun sgemäßen Verfahrens sschema wiedergegeben:
Figure imgf000012_0001
(IIa-1) (IIb-1)
Figure imgf000012_0002
(III-2) (IV-2)
Figure imgf000012_0003
(IX-1)
Figure imgf000012_0004
(Γ-1)
Es ist bekannt, dass man die Verbindungen der Formel (I) bzw. (Γ) in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart einer Base intramolekular zu cis-alkoxysubstituierten spiro der Formel (X)
Figure imgf000012_0005
in welcher A, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kondensieren kann ( WO 04/007448).
Jetzt wurde gefunden, dass man die Verbindungen der Formel
Figure imgf000013_0001
in welcher
A, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einer Eintopfreaktion erhält,
in dem man Verbindungen der Formel (IIa)
Figure imgf000013_0002
in welcher X, Y und A die oben genannten Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base
zu Verbindungen der Fo
Figure imgf000013_0003
(IIb) in welcher X, Y, A, M und n die oben genannten Bedeutungen haben umsetzt
und mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000013_0004
(III) in weicher R' die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai für Halogen steht, in Gegenwart einer starken Base der Formel (XI) ZLR" (XI) wobei
Z für ein A lkalimetallion (bevorzugt für Lithium, Natrium oder Kalium, besonders bevorzugt für Natrium oder Kalium, ganz besonders bevorzugt für Natrium) steht,
L für Sauerstoff oder Schwefel (bevorzugt für Sauerstoff) steht,
R " die oben angegebenen Bedeutungen hat, bevorzugt werden z.Bsp. Alkoholate oder Thioalkoholate, die sowohl als Feststoff als auch als Lösung, eingesetzt werden können, beispielsweise NaOMe fest oder als Lösung in Methanoi, NaOEt fest oder als Lösung in Ethanol, NaSMe fest oder als Lösung in Methanol, NaSEt fest oder als Lösung in Ethanol) umsetzt.
Schema 3
Der Verlauf des erfindungsgemäßen Eintopf verfahrens wird durch folgendes Reationsschema wiedergegeben:
Figure imgf000015_0001
(IIa-1) (IIb-1)
Figure imgf000015_0002
Überraschenderweise können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Verbindungen der Formel (X) auf einfachere Weise, in einem Eintopfverfahren, ohne Isolierung der Zwischenstufen, in höherer Reinheit und in besserer Ausbeute hergestellt werden. Die Verbindungen der Formeln (Γ) und (I) sind bekannt (WO 04/007448) oder lassen sich nach den dort beschriebenen Verfahren herstellen.
Die Verbindungen der Formel (I") sind neu.
Die Verbindungen der Formel (IIa) sind bekannt (WO 04/007448) oder lassen sich nach den dort beschriebenen Verfahren herstellen.
Die Verbindungen der Formel (IIb) sind neu.
Die Verbindungen der Formel (III) sind kommerziell erhältlich.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind neu.
Die Verbindungen der Formel (V) sind kommerziell erhältlich. Die Verbindungen der Formel (IX) sind neu.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt (WO 04/007448) oder lassen sich nach den dort beschriebenen Verfahren herstellen.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind kommerziell erhältlich.
Bedingt durch das cis/trans Isomerenverhältnis der Verbindungen der Formel (IIa), die in das Herstellverfahren eingesetzt werden, fallen die Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Γ) bzw. (I"), (IIb), (IV), (IX) und (X) in Form cis/trans Isomerengemische an, wobei in dem erfindungsgemäßen Verfahren hauptsächlich cis-Isomer entsteht.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (IIa) mit hohem cis- Isomerenanteil in Gegenwart einer Base und in Gegenwart von Lösungsmitteln zum entsprechenden Salz der Formel (IIb) umsetzt. Nach azeotroper Trocknung des Reaktionsgemisches werden die Verbindungen der Formel (IIb) mit Verbindungen der Formel (III) zu Zwischenverbindungen der Formel (IV) umgesetzt. Diese cyclisieren zu Verbindungen der Formel (IX).
Die Verbindungen der Formel (IX) können in zwei tautomeren Formen vorliegen:
Figure imgf000016_0001
Die Verbindungen können sowohl als Gemische als auch in Form ihrer reinen Tautomeren vorliegen. Gemische lassen sich gegebenenfalls durch physikalische Methoden trennen, beispielsweise durch chromatographische Methoden.
Aus Gründen der besseren Übersichtlichkeit wird im Folgenden jeweils nur eines der möglichen Tautomeren aufgeführt. Das schließt nicht aus, dass die Verbindungen gegebenenfalls in Form der Tautomerengemische oder in der jeweils anderen tautomeren Form vorliegen können.
Die Verbindungen der Formel (IX) werden in Gegenwart eines Alkohols der Formel (V) zu Verbindungen der Formel (I) bzw. (Γ) umgesetzt.
Die Reaktionstemperatur zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IIb) kann bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens variiert werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 °C und 110 °C, vorzugsweise zwischen 80 °C und 85 °C. Bevorzugt ist auch eine Temperatur von 25 °C. Ebenfalls bevorzugt ist eine Temperatur von 70°C.
Als Base können A lkoholate sowohl als Feststoff als auch als Lösung eingesetzt werden. Z. Bsp. NaOMe fest oder als Lösung in Methanol, NaOEt fest oder NaOEt als Lösung, Natriumhydrogencarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie z. B. Calciumhydroxid, Alkalicarbonate oder - alkoholate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kalium-tert-butylat. Bei den genannten Basen kann Natrium durch Kalium ersetzt werden. Bevorzugt wird Natriumcarbonat verwendet. Bevorzugt ist auch Natriummethylat in Methanol 30 %ig. Ebenfalls bevorzugt ist Natriumhydroxid. Als Lösungsmittel können Toluol, Xylol, Alkane wie n-ITexan, n-Heptan, n-Octan, Et her wie Diethy-, Diisopropyl-. Dibutylether, Anisol, Methyl-tert-butylether, Methyl-tert-amylether, Glykoldimethylether, Digiykoldimethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone wie Aceton, Methyl- ethyl-, Methyl- isopropyl- oder Methyl- isobutyl-keton (MIBK), Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, M et h y I eye I o hex an , Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, C hloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Dichlorethan verwendet werden. Bevorzugt verwendet werden Toluol oder Xylol. Besonders bevorzugt wird Xylol verwendet.
Die Reaktionstemperatur zur Flerstellung der Verbindungen der Formel (IV) kann bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens variiert werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 °C und 100 °C, vorzugsweise zwischen 65 °C und 70 °C, bevorzugt wird auch 70 °C. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man die Reaktionskomponenten der Formel (III) im Allgemeinen in äquimolaren bis etwa doppeltäquimolaren Mengen ein. Das Eintopfverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (IIa) mit hohem cis-Isomerenanteil in Gegenwart einer Base und in Gegenwart von Lösungsmitteln zum entsprechenden Salz der Formel (IIb) umsetzt, das mit Verbindungen der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (IV) reagiert. Dabei entstehen die Verbindungen der Formel (IX) durch Cyclisierung, die mit einer starken Base der Formel n der Formel (I")
Figure imgf000018_0001
(Γ') in welcher X, Y, A, L, Z und R" die oben angegebenen Bedeutungen haben,
aufgespalten werden und zu Verbindungen der Formel (X) cyclisieren.
Weiterhin ist es möglich, dass die Verbindungen der Formel (IV) in Gegenwart einer starken Base direkt zu Verbindungen der Formel (X) reagieren.
Di Verbindungen der Formel (Γ') können in folgenden tautomeren Formen auftreten:
Figure imgf000018_0002
Die Verbindungen können sowohl als Gemische als auch in Form ihrer reinen Tautomeren vorliegen. Gemische lassen sich gegebenenfalls durch physikalische Methoden trennen, beispielsweise durch chromatographische Methoden.
Aus Gründen der besseren Übersichtlichkeit wird im Folgenden jeweils nur eines der möglichen Tautomeren aufgeführt. Das schließt nicht aus, dass die Verbindungen gegebenenfalls in Form der Tautomerengemische oder in der jeweils anderen tautomeren Form vorliegen können.
Die Reaktionstemperatur zur Herstellung der Verbindungen der Formel (X) ausgehend von Verbindungen der Formel (II a) kann bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Eintopfverfahrens variiert werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 °C und 110 °C, vorzugsweise zwischen 60 °C und 85 °C. Bevorzugt ist eine Temperatur von 60 °C.
Als Base können die o.g. Verbindungen eingesetzt werden. Als starke Base der Formel (XI) können z.Bsp. Alkoholate oder Thioalkoholate sowohl als Feststoff als auch als Lösung eingesetzt werden. Z.Bsp. NaOMe fest oder als Lösung in Methanol, NaOEt fest oder als Lösung in Ethanol, NaSMe fest oder als Lösung in Methanol, NaSEt fest oder als Lösung in Ethanol. Bevorzugt wird NaOMe als Lösung in Methanol. Als Lösungsmittel können Toluol, Xylo!, Alkane wie n-Hexan, n-Heptan, n -Getan. Et her wie Diethy-, Diisopropyl-, Dibutylether, Anisol, Methyl-tert-butylether, Methyl-tert-amylether, Glykoldimethylether, Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone wie Aceton, Methyl- ethyl-, Methyl- isopropyl- oder Methyl- isobutyl-keton (MIBK), Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Dichlorethan verwendet werden. Bevorzugt verwendet werden Toluol oder Xylo!. Besonders bevorzugt wird Xylo! verwendet.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Eintopfverfahrens setzt man die Reaktionskomponenten der Formel (III) im Allgemeinen in äqui m laren bis etwa doppeltäquimolaren Mengen ein.
Herstellungsbeispiele: Beispiel 1 (vollständige Veresterung)
514 g (0,59 mol) cis-N-[(2,5-Dimethyl)-phenylacetyl]-l -amino-4-methoxy-cyclohexan-carbonsäure (IIa-1) (37 %ig in Xylol) werden bei 80-85 °C mit 25,7 g (0,24 mol) Natriumcarbonat 99 %ig versetzt. Das Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt. Bei 65 °C werden 100 g (3,12 mol) Methanol zugegeben. 80,5 g (0,72 mol) Chlorameisensäureethylester (III-l) 97 %ig werden in ca. 2 Stunden bei 65-70 °C eindosiert, wobei Kohlenstoffdioxid als Abgas entsteht. Die Reaktionsmischung wird weitere 2 Stunden bei 70 °C nachgerührt. Bei 300 mbar und 70 °C werden die Alkohole (Ethanol und Methanol) entfernt. Nach Zugabe von 150 g (8,33 mol) Wasser bei 70 °C wird die untere wässrige Phase abgetrennt. Es werden 100 g (5,56 mol) Wasser und 7 g (0,08 mol) Natriumhydrogencarbonat bei 70 °C zugegeben und die untere wässrige Phase getrennt. Nach azeotroper Trocknung erhält man das Zielprodukt (1-1) als Gemisch (Methyl- und Ethylester) in Xylol. Bei Raumtemperatur kann das Produkt durch Filtration und Trocknung isoliert werden. Im Gemisch Xylol Methanol bleibt das Produkt (1-1) in Lösung. Die Ausbeute beträgt 98 % d. Th. bezogen auf die Verbindung der Formel (IIa-1).
Beispiel 2 (vollständige Veresterung)
496 g (0,61 mol) cis-N-[(2,5-Dimethyl)-phenyiacetyi]-l -amino-4-methoxy-cyclohexan-carbonsäure (IIa-1) (39 %ig in Xylol) werden bei 25 °C mit 1 13,5 g (0,63 mol) Natriummethylat in Methanoi 30 %ig versetzt. 87 g (0,78 mol) Chlorameisensäureethylester (III-l) 97 %ig werden in 2 Stunden bei 65-70 °C eindosiert. Die Reaktionsmischung wird weitere 2 Stunden bei 70 °C nachgerührt. Bei 300 mbar und 70 °C werden die Alkohole (Ethanol und Methanol) entfernt. Nach Zugabe von 150 g (8,33 mol) Wasser bei 70 °C wird die untere wässrige Phase abgetrennt. Es werden 100 g (5,56 mol) Wasser und 5 g (0,06 mol) Natriumhydrogencarbonat bei 70 °C zugegeben und die untere wässrige Phase abgetrennt. Nach azeotroper Trocknung erhält man das Zielprodukt (1-1) als Gemisch (Methyl- und Ethylester) in Xylo!. Bei Raumtemperatur kann das Produkt durch Filtration und Trocknung als Feststoff isoliert werden. Im Gemisch Xylol/Methanol bleibt das Produkt (1-1) in Lösung. Die Ausbeute beträgt 98 % d. Th. bezogen auf die Verbindung der Formel (IIa-1).
Beispiel 3 (Teil Veresterung)
0,59 mol der Verbindung der Formel I Ia- 1 werden in 566 g (4,90 mol ) Chlorbenzol vorgelegt. 71 ,6 g (2,24 mol) Methanol sowie 7,1 g (0,07 mol) Schwefelsäure 96 %ig werden zur Veresterung zudosiert. Das Gemisch wird auf 70 °C erwärmt und 4 Stunden bei 70 °C nachgerührt. Anschließend wird auf 40 °C abgekühlt und 25,4 g (0,30 mol) Natriumhydrogencarbonat zugegeben, wobei CO2 frei wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 368,9 g Wasser versetzt und ca. eine halbe Stunde bei 60 °C nachgerührt. Die untere Produktphase (Methylester der Formel (1-1)) in Chlorbenzol wird abgetrennt. Da die Verbindung der Formel (1-1) bei Raumtemperatur nicht gelöst bleibt, findet ein Lösungsmittelaustausch Chlorbenzol gegen Dimethylacetamid statt. Die obere wässrige Phase enthält die nicht veresterte Verbindung der Formel (IIa-1), die zurückgeführt und verestert wird. Die Ausbeute beträgt 89 % d. Th. bezogen auf die Verbindung der Formel (IIa-1).
Beispiel 4 (vollständige Veresterung)
400 g (0,5 mol) cis-N-[(2,5-Dimethyl)-phenylacetyi]-l-amino-4-methoxy-cyclohexan-carbonsäure (IIa-1) (39,9 %ig in Xylol) werden bei 70 °C mit 40 g (0,32mol) Natronlauge 32 %ig versetzt. Das Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt. Bei 70 °C werden 31 g (0,95 mol) Methanol zugegeben. 52 g (0,55 mol) Chlorameisensäuremethylester (III-2) 99 %ig werden in ca. 2 Stunden bei 70 °C eindosiert, wobei Kohlenstoffdioxid als Abgas entsteht. Die Reaktionsmischung wird weitere 2 Stunden bei 70 °C nachgerührt. Bei 100 mbar und 70 °C wird der Alkohol (Methanol) entfernt. Nach Zugabe von 120 g (6,7 mol) Wasser bei 70 °C wird die untere wässrige Phase abgetrennt. Es werden 80 g (4,4 mol) Wasser und 45 g (0,36 mol) Natronlauge 32 %ig bei 70 °C zugegeben und die untere wässrige Phase getrennt. Nach azeotroper Trocknung erhält man das Zielprodukt (Γ-l) als (Methylester) in Xylol. Bei 20 °C kann das Produkt durch Filtration und Trocknung isoliert werden. Im Gemisch Xylol/Methanol bleibt das Produkt in Lösung. Die Ausbeute beträgt 92 % d. Th. bezogen auf die Verbindung der Formel (IIa-1). Beispiel 5
530,037 g (0,500 mol) der Verbindung der Formel IIa-1 30,1 %ig in Xylol wird mit 27,012 g (0, 150 mol) NaOMe in Methanol 30 %ig versetzt. Das Methanol wird im Vakuum bei 60 °C und 100 mbar abdestilliert. Bei 60 °C werden in 1 -2 Std. 52,498 g (0,550 mol) Chlorameisensäuremethylester (III-2) 99 %ig zu getropft und 0,5 Std. bei 60 °C nachgerührt. Die Verbindung der Formel ( I.X- 1 ) wird als Rohprodukt aus dem Reaktionsgemisch erhalten.
13C-NMR (CD3CN, 1.30 ppm): 5=181.9 (0-C=0), 162.8 (N=C-0), 135.1 (PheC-CH2), 133. 1 (PheC- CH3), 132.0 (Phe-C-H), 77.6 (H-C-OMe), 68.7 (=N-C-C=0), 56.3 (0-CH3), 34.5 (N=C-CH2-Phe), 32.2 (CH2-CH2-C-N=), 27.6 (MeO-CH-CH2), 20.3 (Phe-CH3) ppm. Vier Signale der Phenylgruppe können nicht zugeordnet werden aufgrund starker Überlappung mit anderen Komponenten des Reaktionsgemischs.
Beispiel 6
530,037 g (0,500 mol) der Verbindung der Formel IIa-1 30,1 %ig in Xylol wird mit 27,012 g (0, 150 mol) NaOMe in Methanol 30 %ig versetzt. Das Methanol wird im Vakuum bei 60 °C und 100 mbar abdestilliert. Bei 60 °C werden in 1 -2 Std. 52,498 g (0,550 mol) Chlorameisensäuremethylester (III-2) 99 %ig zu getropft und 0,5 Std. bei 60 °C nachgerührt.
Der überschüssige Chlorameisensäuremethylester und Reste des Alkohols werden destilliert.
Anschließend werden 99 g (0,550 mol) NaOMe in MeOH 30 %ig zudosiert und 1 Std. bei 60 °C nachgerührt. Das Enol (X-l) wird dabei erhalten.

Claims

Patentansprüche;
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Foi
Figure imgf000022_0001
in welcher
X für Alkyl, Halogen, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy steht,
Y für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Flalogen, Flalogenalky! oder Halogenalkoxy steht, wobei nur einer der Reste X oder Y für Halogenalkyl oder Halogenalkoxy stehen darf, A für Ci -Cr,- Alkyl steht, R für Alkyl steht, R ' für Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst Verbindungen der Formel (IIa)
Figure imgf000022_0002
in welcher X, Y und A die oben genannten Bedeutungen haben in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (IIb)
Figure imgf000022_0003
in welcher X, Y und A die oben genannten Bedeutungen haben und M für ein Alkalimetallion, ein lonenäquivalent eines Erdalkalimetalls, ein lonenäquivalent A luminium oder ein lonenäquivalent eines Übergangsmetalls steht oder weiterhin
für ein Ammoniumion, bei dem gegebenenfalls ein, zwei, drei oder alle vier Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Reste aus den Gruppen Ci-CVAlkyl, G -CVIsoalkyl oder C3- C -Cycloalkyl, die jeweils ein- oder mehrfach mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy substituiert oder durch ein- oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein können, ersetzt sein können, steht, oder weiterhin
für ein cyclisches sekundäres oder tertiäres aliphatisches oder heteroaliphatisches Ammoniumion, beispielsweise orpholinium, Thiomorpholinium, Piperidinium, Pyrrolidinium, oder jeweils protoniertes 1 ,4-üiazabieyelo[ 2.2.2 joetane (DABCO) oder 1 ,5- Diazabicyclo[4.3.0]undec-7-en (DBU), steht, oder weiterhin für ein heterocyclisches Ammoniumkation, beispielsweise jeweils protoniertes Pyridin, 2- Methylpyridin, 3-Methylpyridin, 4-Methylpyridin, 2,4-Dimethylpyridin, 2,5-Di-methylpyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 5-Ethyl-2-methylpyridin, Pyrrol, Imidazol, Chinolin, Chinoxalin, 1 ,2- Dimethylimidazol, 1 ,3-Dimethylimidazolium-methylsulfat, steht, oder weiterhin für ein Sulfoniumion steht, oder weiterhin für ein Magnesium-Halogen-Kation steht, n für die Zahl 1 oder 2 steht,
umsetzt und mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000023_0001
in weicher R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai für Halogen steht, weiter zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000024_0001
in welcher X, Y, A und R die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt und die weiter zu Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000024_0002
in welcher X, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisieren, und diese wiederum mit Verbindungen der Formel (V) ' -Üi l (V ) in welcher
R " die oben angegebenen Bedeutungen haben umsetzt.
Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei
X für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
Y für Wasserstoff, Chlor, Brom, Methoxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht, wobei nur einer der Reste X oder Y für Trifluormethyl, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy stehen darf, A für Ci-Ce-Alkyl steht,
Hai für Chlor, Brom Fluor, loci steht,
R' für Ci-Ce-Alkyl steht,
R " für Ci-Ce-Alkyl steht.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei
X für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,
Y für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht, wobei nur einer der Reste X oder Y für Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy stehen darf,
A für Ci-C4-Alkyl steht,
Hai für Chlor, Brom oder Fluor steht,
R ' für Ci-CVAlkyl steht,
R " für Ci-C4-Alkyl steht.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei
X für Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl steht,
Y für Chlor, Brom oder Methyl steht,
A für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Isobutyl steht, Hai für Chlor oder Brom steht,
R " für Methyl, Ethyl. Propyl, Butyl oder Isobutyl steht, R " für Methyl, Ethy l, Propyl. Butyl oder Isobutyl steht.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei X für Methyl steht,
Y für Methyl steht, A für Methyl steht,
Hai für Chlor steht,
R' für Methyl oder Ethyl steht, R " für Methyl oder Ethyl steht. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei X für Methyl steht, Y für Methyl steht, A für Methyl steht, Hai für Chlor steht, R ' für Ethyl steht, R " für Methyl steht.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, wobei
M für Lithium, Natrium, Kalium, Caesium, Magnesium, Calcium oder für ein Ammoniumion steht, bei dem gegebenenfalls ein, zwei, drei oder alle vier Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Reste aus den Gruppen Wasserstoff G-Cs-Alkyl, G-Cs-lsoalkyl oder C3-C7- Cycloalkyl, die jeweils ein- oder mehrfach mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy substituiert sein können, ersetzt sein können und n für die Zahl 1 oder 2 steht.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, wobei
M für Lithium, Natrium, Kalium. Caesium, Magnesium oder Calcium und n für die Zahl 1 oder 2 steht.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, wobei M für Lithium, Natrium, Kalium oder Caesium und n für die Zahl 1 steht. 10. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, wobei M für Natrium und
Ii für die Zahl 1 steht.
1 1. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei als Base Natrimcarbonat eingesetzt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei als Base Natriummethylat eingesetzt wird. 13. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei als Base Natriumhydroxid eingesetzt wird.
14. Verbindungen der Forme! (IIb)
Figure imgf000027_0001
in welcher X. Y, A, M und n die oben angegebenen Bedeutungen haben.
15. Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000027_0002
in welcher X, Y, A und R' die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 haben.
16. Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000027_0003
in welcher X, Y und A die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 haben.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Γ)
Figure imgf000028_0001
in welcher X, Y, A und R " die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst Verbindungen der Formel (IIa)
Figure imgf000028_0002
in welcher X, Y und A die oben genannten Bedeutungen haben in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (IIb)
Figure imgf000028_0003
in welcher X, Y, A, M und n die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt und mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000028_0004
in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Flal für Halogen steht, weiter zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000029_0001
in welcher X, Y, A und R' die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt und die weiter zu Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000029_0002
(IX) in welcher X, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisieren, und diese wiederum mit Verbindungen der Formel (V)
R ' -Üi i (V ) in welcher
R " die oben angegebenen Bedeutungen haben umsetzt.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000029_0003
(X) in welcher
A, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,
dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Eintopfreaktion
Verbindungen der Formel (IIa)
Figure imgf000030_0001
in welcher X. Y und A die oben genannten Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base
zu Verbindungen der Formel (IIb)
Figure imgf000030_0002
in welcher X, Y, A, M und n die oben genannten Bedeutungen haben
umsetzt
und mit Verbindungen der Formel (III)
HaT^
0 (III)
in welcher R' die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai für Halogen steht, in Gegenwart einer starken Base
ZLR" (XI)
wobei
Z für ein Alkalimetallion steht,
L für Sauerstoff oder Schwefel steht, R die oben angegebenen Bedeutungen hat,
umsetzt.
19. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei als Base und starke Base Natriummethylat eingesetzt wird
20. Verbindungen der Formel (Γ ')
Figure imgf000031_0001
in welcher X, Y, A, L, Z und R " die oben angegebenen Bedeutungen haben.
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