WO2013144356A1 - Stéroïde, en particulier un progestatif, co-micronisé avec un polymère portant le groupe pyrrolidone, compositions et utilisations - Google Patents

Stéroïde, en particulier un progestatif, co-micronisé avec un polymère portant le groupe pyrrolidone, compositions et utilisations Download PDF

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steroid
progesterone
polymer
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micronized
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Céline GNAKAMENE
Rachel LEVY-TOLEDANO
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Effik SA
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Definitions

  • Steroid in particular a progestin, co-micronized with a polymer carrying the pyrrolidone group, compositions and uses
  • the subject of the present invention is, as a novel product, a steroid, in particular a progestogen, co-micronized with a polymer comprising a constituent unit carrying the pyrrolidone group, a pharmaceutical composition containing it, a process for their preparation as well as their uses.
  • the steroid is advantageously progesterone, testosterone or dehydroepiandrosterone (DHEA).
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • Progesterone is a hormone that is synthesized, in women, during the luteal phase mainly by the ovary, specifically by the corpus luteum cells, during pregnancy by the placenta and, to a lesser extent, by the adrenal glands.
  • the plasma concentration of progesterone varies during the menstrual cycle.
  • Progesterone is secreted in greater quantity from the 14th day of the cycle by the cells of the corpus luteum. It allows the maintenance and differentiation of the uterine lining, the development of the vascularization of the endometrium, and the appearance of uterine glands responsible for the serrated aspect of the uterine lining.
  • progesterone that allows the preparation of the endometrium for implantation of the egg in the uterus and implantation. During pregnancy, she also prepares the mammary gland for lactation and acts as a natural relaxant to prevent uterine contractions. If there is no fertilization, the progesterone level drops.
  • luteal insufficiency can be responsible for many pathologies, including successive miscarriages, cycle disorders, and premenstrual syndrome.
  • progesterone denotes any steroid having an affinity for progesterone receptors and capable of more or less completely reproducing the biological effects of progesterone.
  • Progestogens include progesterone as well as synthetic progestins.
  • synthetic progestins mention may be made of:
  • progestins 1 progesterone molecules close to progesterone in their chemical formula, for example retroprogesterone (isomer of progesterone, also known as dydrogesterone), medrogesterone, norprogesterone derivatives (such as demegestone or promégestone). These molecules have extragestative activity comparable to that of progesterone. They have no androgenic effect.
  • progestins 2 which are derivatives of 17 ⁇ -hydroxy-progesterone, for example cyproterone acetate, medroxyprogesterone acetate, chlormadidone acetate, nomegestrol acetate. They are substances that can be used by themselves, some of which have an anti-androgenic and anti-gonadotropic effect; they are also used as ovulation inhibitors. Their effect on the androgen receptor, verified in the laboratory animal, contraindicates by caution the administration during pregnancy, but not the use, even in prolonged cures, outside pregnancy.
  • progestins 3 which are norsteroids. These are derivatives of 19 nortestosterone.
  • norethindrone, norgestimate, levonorgestrel, desogestrel (3-keto desogestrel) and gestodene may be mentioned. They are highly antigonadotropic and are used as ovulation inhibitors.
  • DHEA Dehydroepiandrosterone
  • DHEA is a naturally formed intermediate during the synthesis of various steroids from cholesterol.
  • DHEA is the most abundant steroid hormone in humans and is produced primarily by the adrenal gland cortex as an inactive sulfate ester (DHEA-S). DHEA production also occurs in the testes, ovaries and brain.
  • DHEA has been implicated in a wide range of biological effects in humans and other mammals. It acts on the androgen receptor both directly and through its metabolites, which include androstanediol and androstenedione, which can undergo further conversion to produce androgen testosterone and estrogen estrone, estradiol and estriol. . DHEA has been proposed for use in the treatment of many diseases, such as systemic lupus erythematosus, primary adrenal insufficiency, Addison's disease, decreased libido, obesity, osteoporosis, fibromalgia, and Benign gynecological conditions such as endometriosis.
  • diseases such as systemic lupus erythematosus, primary adrenal insufficiency, Addison's disease, decreased libido, obesity, osteoporosis, fibromalgia, and Benign gynecological conditions such as endometriosis.
  • DHEA can be administered by a variety of routes. Unlike many other known androgens, DHEA is active orally.
  • Testosterone is a steroid hormone, from the group of androgens. In mammals, testosterone is secreted by the testes of males. It is the main male sex hormone and the "original" anabolic steroid.
  • Testosterone intervenes in the virilization via its receivers (the voice becomes more serious, the growth of the hairs is stimulated). Testosterone plays a role in sexual desire, certainly in men, and more or less in women. Its role in the activity, even aggressiveness, has been established. Testosterone also participates in men's hair loss with age.
  • testosterone is a derivative of cholesterol. It is in the testes that the largest amounts of testosterone are produced, but it is also synthesized in smaller amounts by thecal cells and ovaries, the reticular zone of the adrenal cortex, and the placenta. In women, a large part of testosterone is synthesized by "peripheral conversion", that is to say on the site of action, in the tissues. If we consider all sources of testosterone in women, by accounting for peripheral conversion, it is estimated that the production in women is about 60% of the testosterone produced in humans.
  • testosterone is delivered to the target tissues through the blood, in which it is bound to a specific transport-specific plasma protein, sex hormone binding globulin (SHBG).
  • SHBG sex hormone binding globulin
  • progesterone is preferred because of its lack of androgenic effect and its safety. metabolic. Supplementation with progesterone also helps to treat luteal insufficiency.
  • oral absorption is limited because of its low solubilization in intestinal environments.
  • Progesterone is poorly absorbed by the intestine and is also subject to rapid gastrointestinal and hepatic degradation which gives it a relatively short plasma half-life.
  • Oral progesterone has a low and inconsistent bioavailability that varies considerably with diet, especially because in current formulations, progesterone is suspended in an oily phase.
  • routes of administration other than oral eg vaginal, rectal, intramuscular, transdermal
  • testosterone is essentially formulated transdermally or injectably.
  • the only oral formulation is, as for progesterone, a suspension in an oily phase.
  • the main metabolites are allopregnanolone (3a-hydroxy-5a-pregnan-20-one), 5a-dihydro-progesterone and pregnanolone (3a-hydroxy-5P-pregnan-20-one)
  • the excipients used are sunflower oil or peanut oil, and soy lecithin.
  • peanut oil and soy lecithin have allergenic properties and significant hypersensitivity reactions.
  • Patent application WO97 / 04749 describes pharmaceutical compositions comprising micronized progesterone and type II safflower oil. It has thus been possible to formulate compositions free of soy lecithin and peanut oil while maintaining the dispersions qualities of the micronized progesterone in the pharmaceutical composition.
  • Patent application WO 02/069978 describes pharmaceutical formulations comprising a progestogen, in particular progesterone, co-micronized with a surfactant, sodium lauryl sulphate. Such formulations make it possible to improve the bioavailability of the progestin. They also have good solubility.
  • the inventors have discovered that it is possible to improve the bioavailability of a steroid, particularly a progestin, such as progesterone or testosterone or DHEA, by co-micronizing it with a particular polymer.
  • co-micronization with said polymer improves the solubility of progesterone, testosterone or DHEA in aqueous media without transformation of the crystalline state of these steroids.
  • the steroid is selected from the group consisting of progesterone, dehydroepiandrosterone (DHEA), testosterone, estriol, estrone, estetrol, estradiol, androstanolone, androstenedione, retroprogesterone, and medrogesterone. , didrogesterone, demegestone, promespestone, medroxyprogesterone acetate, chlormadidone acetate, and nomegestrol acetate.
  • the steroid is advantageously selected from the group consisting of progesterone, dehydroepiandrosterone (DHEA), and testosterone.
  • the polymer comprises a constituent unit carrying the pyrrolidone group.
  • Constutive unit is understood to mean the group of atoms that is repeated to form the macromolecule that is the polymer.
  • the polymer may be formed of one or more constituent units.
  • the polymer is formed from one or two constituent units. To illustrate this, in a polymer of formula (A) n, the constitutive unit is A; in a polymer of formula (A) n (B) m, the two constituent units are A and B.
  • pyrrolidone group-bearing unit means that a carbon atom of the unit is substituted by the pyrrolidone group.
  • the pyrrolidone groups present in the polymer help to solubilize the steroid, in particular the progestogen, by their three-dimensional structure, which, in particular because of the presence of the aliphatic rings, can be described as "porous".
  • the pyrrolidone groups in the polymer are accessible.
  • a polymer having a satisfactory solubility in water for example for polyvinylpyrrolidone a K value of less than 90, advantageously less than 60
  • a molecular weight of less than 1,000,000 g / mol or a sufficiently porous three-dimensional structure When the polymer is insoluble in water, as is the case with cross-linked polyvinylpyrrolidone, the polymer has sufficient porosity, in that the pyrrolidone groups are accessible.
  • the polymer is chosen from the group consisting of polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinypolylpyrrolidone (crosslinked polyvinylpyrrolidone, called PVPP or crospovidone), poly (1-vinylpyrrolidone-co-vinyl acetate) (PVP-PA), and mixtures thereof.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • PVPP crosslinked polyvinylpyrrolidone
  • PVP-PA poly (1-vinylpyrrolidone-co-vinyl acetate
  • Polyvinylpolypyrrolidone is preferred.
  • the polyvinypolylpyrrolidone advantageously has an average particle size of between 25 and 50 ⁇ .
  • the polyvinylpyrrolidone preferably has a molecular weight of less than 1,000,000 g / mol, more preferably between 10,000 and 50,000 g / mol.
  • the polyvinylpyrrolidone advantageously has a K value of less than 90, more preferably less than 60, still more preferably between 17 and 30 or 29/32.
  • the poly (1-vinylpyrrolidone-co-vinyl acetate) advantageously has a K value of less than 60, more preferably between 25 and 35.
  • Micronization is a well-known technique, which can be carried out either in hammer or ball mills or in gaseous micronizers. Micronization is a relatively simple process that allows large amounts of steroids, particularly progestins, to be introduced into the formulation (particularly in comparison with lipid based formulations or solid dispersions).
  • micronizate will be used to designate the steroid, in particular the progestogen, co-micronized with the polymer according to the invention.
  • co-micronization of progesterone or testosterone or DHEA with this type of polymer allows an improvement in the solubility of progesterone or testosterone or DHEA in aqueous media, allowing rapid in vitro dissolution profiles in aqueous media.
  • the solubility of progesterone or testosterone or DHEA in aqueous media is improved; advantageously, complete dissolution of progesterone or testosterone or DHEA is observed.
  • the steroid micronizate (in particular progestogen) -polymer thus makes it possible to improve the solubility of progesterone or of testosterone or of DHEA in aqueous media.
  • the micronizate according to the invention also allows a better dissolution of progesterone or testosterone or DHEA in the digestive fluid; thus, by co-micronization with a polymer according to the invention, the absorption of the steroid, in particular the progestin, through the digestive tract is improved. Absorption through the gastrointestinal tract occurs for a short time and on a small space. It is therefore important that the steroid, in particular the progestin, be brought there quickly and completely in a solubilized form. What the invention allows.
  • the micronizate according to the invention thus makes it possible to improve the rate of steroid absorption, in particular of the progestin (in particular progesterone or testosterone or DHEA) in the digestive tract.
  • micronizate according to the invention (or the pharmaceutical composition containing it) can therefore be taken either on an empty stomach or after meals.
  • the micronizate according to the invention thus makes it possible to reduce or even cancel the impact of the diet on exposure to the steroid, in particular to the progestin.
  • micronizate according to the invention also allows:
  • micronisates according to the invention allows, in vivo, an increase in the steroids exposure rate.
  • a decrease in the administered dose allows a reduction in the production of metabolites.
  • the micronization of the steroid, in particular of a progestin, with the polymer according to the invention leads to a reduction in the particle size, in comparison with the steroid, in particular a non-micronized progestogen and with the steroid, in particular a progestin, micronized alone (qualitative visual analysis of images obtained by SEM microscopy).
  • the size of the micronised particles according to the invention advantageously varies from 5 ⁇ m to 300 ⁇ m, more advantageously from 5 ⁇ m to 200 ⁇ m, more advantageously from 5 ⁇ m to 100 ⁇ m, and even more advantageously from 5 ⁇ m to 50 ⁇ m.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the micronizate according to the invention advantageously has a steroid content, in particular a progestin content, of between 50.0% and 95.0% by weight, more advantageously between 60.0% and 80.0% by weight, by weight. relative to the total weight of the micronisate.
  • the steroid (in particular progestogen) mass ratio: polymer advantageously varies between 9.5: 0.5 and 5: 5, more advantageously between 8: 2 and 6: 4, still more advantageously the steroid mass ratio (in particular progestogen): polymer is 7: 3.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the steroid, in particular the progestogen, co-micronized with a polymer as described above.
  • the pharmaceutical composition according to the invention advantageously contains from 5% to 100% by weight, advantageously from 20% to 100% by weight, more preferably from 20% to 90% by weight of the micronizate according to the invention, relative to to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention advantageously has a steroid content, in particular of progesterone, of between 10% and 95%, preferably between 10% and 90%, and still more preferably between 10% and 80% by weight. relative to the total weight of the composition.
  • each dosage unit comprises between 2 mg and 600 mg of steroid.
  • each dosage unit comprises between 20 mg and 450 mg, preferably between 50 mg and 200 mg, more preferably between 50 mg and 150 mg.
  • the pharmaceutical composition is particularly suitable for oral, transdermal, nasal or vaginal administration, according to the therapeutic indications; in particular, vaginal administration is preferred in case of side effects due to progesterone (somnolence after oral absorption) or contraindication to the oral route (hepatopathy).
  • the pharmaceutical composition contains, in addition to the steroid, in particular the co-micronized progestin, an estrogen or one of these derivatives.
  • estrogen is selected from the group consisting of 17- ⁇ -estradiol, estrone, 17- ⁇ -ethinyl estradiol, estradiol valerate or phytoestrogens, preferably 17- ⁇ -estradiol.
  • an estrogen or derivative is present in the pharmaceutical composition in a content of between 0.05% and 5%, preferably between 0.1% and P / O, by weight relative to the total weight of the composition.
  • each dosage unit comprises between 0.5 mg and 5 mg of estrogen, advantageously between 1 mg and 3 mg.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in any form suitable for administering the steroid, in particular the progestin, to humans or animals.
  • the steroid particularly the progestin, can be incorporated into a liposomal carrier.
  • the capsule may comprise gelatin or the like.
  • the composition may be formulated in a unitary form with immediate and / or prolonged release of steroid, in particular progestin.
  • the unit form can incorporate an immediate release formulation of the steroid, particularly progestin, and / or a sustained release formulation of the steroid, particularly progestin.
  • a capsule comprising an immediate release tablet of the steroid, in particular progestin, and a sustained-release tablet of the steroid, in particular progestin, or a capsule comprising certain microgranules, some with immediate release, others with sustained release, or one multilayer tablet or equivalent allowing an immediate and prolonged mixed release modulation.
  • the co-micronization of progesterone or testosterone or DHEA with the polymer according to the invention makes it possible to formulate compositions, in particular tablets, the duration of dissolution of progesterone or testosterone or the DHEA by playing on the choice and ratios of excipients.
  • the invention also makes it possible to be free from the use of excipients with known effects, in particular allergens, such as gelatin (used in the manufacture of the envelope of capsules / capsules), lecithin of soya, oils plant.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be indifferently an aqueous or oily formulation.
  • excipients and adjuvants may also comprise other excipients and adjuvants, in particular at least one excipient selected from the group consisting of disintegrating agents, diluents, binding agents, dyes, sustained-release agents, lubricants, solubilizing agents , absorption promoters, film-forming agents, gelling agents and mixtures thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the invention has all the advantages observed for the micronizate according to the invention, in particular: rapid dissolution profile in aqueous media, improvement of the solubility of progesterone or testosterone or DHEA in aqueous media, improvement of the absorption rate of the steroid, in particular of the progestogen (in particular progesterone or testosterone or DHEA) in the digestive tract.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is formulated as an immediate release tablet, for oral or vaginal administration.
  • Said tablet allows complete release of the steroid, particularly the progestin, in less than 20 minutes, more preferably in less than 15 minutes.
  • the pharmaceutical composition in addition to the steroid co-micronizate (especially a progestin) -polymer, also comprises at least one excipient selected from the group consisting of diluents, binders, dyes, and lubricants.
  • the diluents give the flow properties to the mixture and allow for homogeneous dilution in the mixture, progesterone or testosterone or DHEA.
  • the diluents there are sugars, advantageously lactoses, more preferably lactose monohydrate, cellulose derivatives, especially microcrystalline cellulose, calcium carbonate, magnesium carbonate, starches, polyols, sucroses, etc.
  • the pharmaceutical composition according to the invention, in tablet form advantageously contains from 20% to 95% by weight of diluent, relative to the total weight of the composition.
  • Binders improve the fluidity of progesterone or testosterone or
  • binding agents are anhydrous colloidal silica, alginic acid, sodium alginate, methylcellulose and sodium carboxymethylcellulose.
  • the pharmaceutical composition according to the invention in tablet form advantageously comprises from 0.1% to 3% by weight of binding agent, relative to the total weight of the composition.
  • Lubricants help reduce friction during compression. They also prevent the adhesion of the compressed material to the punches.
  • Lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, glycerol monostearate and sodium stearyl fumarate.
  • the pharmaceutical composition according to the invention, in tablet form, advantageously contains from 0.1% to 3% by weight of lubricant, relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is formulated as a sustained-release tablet for oral or vaginal administration.
  • Said tablet allows a total release of the steroid, in particular the progestin, in a time ranging from 120 minutes to 450 minutes, more preferably from 120 minutes to 400 minutes.
  • the pharmaceutical composition in addition to the steroid co-micronizate (especially a progestin) -polymer, also comprises at least one excipient, selected from the group consisting of disintegrants, diluents, binding agents, sustained-release agents , dyes, and lubricants.
  • the diluents are as defined above.
  • the pharmaceutical composition according to the invention advantageously contains from 20% to 95% by weight of diluent, relative to the total weight of the composition.
  • the binding agents are as defined above.
  • the pharmaceutical composition according to the invention in tablet form, advantageously comprises from 0.1% to 3% by weight of binding agent, relative to the total weight of the composition.
  • Lubricants are as defined above.
  • the pharmaceutical composition according to the invention in tablet form, advantageously contains from 0.1% to 3% by weight of lubricant, relative to the total weight of the composition.
  • Sustained release agents are used as a sustained release tablet matrix.
  • the sustained-release agents are: methacrylic copolymers, polyvinyl chlorides and acetates, methylcelluloses, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcelluloses, hydroxypropylcelluloses, non-cellulosic polysaccharides such as guar gum, carob, carrageenan, agar-agar, modified starches, hydrophilic polymers such as xanthan, chitosan. Hydroxypropyl methylcellulose is advantageously used.
  • the pharmaceutical composition according to the invention, in tablet form advantageously comprises from 5% to 50% by weight of sustained-release agent, relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is formulated as a hybrid composition, for oral or vaginal administration, containing an immediate release formulation and a sustained release formulation.
  • the pharmaceutical composition may also contain the aforementioned excipients for immediate release and extended release tablets. Said formulations, immediate or prolonged release, may have a steroid dosage, in particular progestin, the same or different.
  • the pharmaceutical composition can comprise:
  • An immediate release formulation containing between 2 mg and 600 mg of steroid, particularly progestin, preferably between 20 mg and 450 mg, more preferably between 50 mg and 200 mg.
  • the composition may especially be in the form of capsule or tablet.
  • the subject of the invention is also a process for the co-micronisation of a steroid, in particular a progestogen, with a polymer comprising a constituent unit bearing the pyrrolidone group, characterized in that a mixture of a steroid, in particular a progestin, with said polymer and then grinding of this mixture, preferably with a homogenizer mill.
  • the subject of the invention is a steroid, in particular a progestogen, co-micronized with a polymer comprising a constituent unit bearing the group pyrrolidone according to the invention for its use in the treatment of a physiological condition related to the insufficiency of the secretion of progesterone, testosterone or DHEA, or other conditions requiring treatment with a steroid, in particular progesterone, testosterone or DHEA.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention for its use in the treatment of a physiological condition related to the insufficiency of the secretion of progesterone, testosterone or DHEA, or other conditions requiring treatment with a steroid, especially progesterone, testosterone or DHEA.
  • physiological conditions related to inadequate secretion of progesterone include: luteal insufficiency, menstrual irregularity, premenstrual syndromes, mastodynia, benign mastopathies, premenopause, luteal insufficiency sterility, menopausal disorders, local contraception, prevention of repeated abortions in case of luteal insufficiency, threats of premature delivery, prevention of osteoporosis, hyperplasias, endometrial cancers and headaches.
  • testosterone is used in the treatment of decreased sexual desire in women who have undergone bilateral oophorectomy and hysterectomy (surgically induced menopause)
  • examples of conditions requiring treatment with dehydroepiandrosterone include: the improvement of the keratinization of the epidermis, the fight against the papery appearance of the skin, the modulation of the pigmentation of the skin and hair, action against atrophy of the epidermis, prevention / delay / treatment of the appearance of signs of skin aging, increased proliferation of fibroblasts, prophylactic and curative treatment of lupus erythematosus .
  • Treatment with DHEA can also treat Alzheimer's disease, obesity, diabetes, HIV syndrome, osteoporosis, decreased libido in women and some cancers, boost immunity, and promote weight loss.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition, in particular a tablet, immediate and prolonged release of steroid, in particular progesterone, DHEA or testosterone.
  • a pharmaceutical composition in particular a tablet, immediate and prolonged release of steroid, in particular progesterone, DHEA or testosterone.
  • steroid in particular progesterone, DHEA or testosterone.
  • the invention it is possible to administer in the same composition an immediate release steroid formulation and a sustained release steroid formulation.
  • the steroid dose may be the same or different.
  • the steroid is advantageously progesterone, DHEA or testosterone.
  • the dosage will be adapted according to the route of administration and the patient to be treated.
  • the dosage may advantageously be from one to two dosage units per day. It may be particularly advantageous to administer a single dosage unit comprising formulations with different dissolution profiles, or even at different dosages.
  • Figure 1 shows the results of X-ray diffraction analyzes of non-micronized progesterone (bottom spectrum) in comparison with:
  • Figure 2 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) analyzes.
  • Figure 2A shows micronized progesterone alone.
  • Figure 2B shows co-micronized co-micronisate progesterone - crospovidone ® (Polyvinylpolypyrrolidone).
  • Figure 2C shows co-micronized progesterone co-micronized - povidone ® K29 / 32.
  • FIG. 3 shows the dissolution profile of an immediate release tablet (LI) according to the invention, containing 60 mg of progesterone.
  • FIG. 4 represents the dissolution profiles of three prolonged-release tablets (LP) according to the invention:
  • the light gray curve / - corresponds to the CP1 tablet, containing 60 mg of progesterone and 11.50% of hydroxypropyl methylcellulose.
  • the black curve / * corresponds to the CP2 tablet, also containing 60 mg of progesterone and 13.50% of hydroxypropyl methylcellulose.
  • the dark gray curve / ⁇ corresponds to the CP3 tablet, also containing 75 mg of progesterone and 12.00% of hydroxypropyl methylcellulose.
  • Figure 5 shows the average curve of plasma progesterone concentrations ( ⁇ g / ml) versus time for the tablets of the invention when administered orally.
  • Figure 5A shows the linear plot of plasma concentration versus time.
  • Figure 5B shows the semilogarithmic plot of plasma concentration versus time.
  • the dashed curve / * corresponds to treatment A (1 LI tablet 60 mg + 1 LP CP1 60 mg tablet).
  • the black curve corresponds to treatment B (1 LI 60 mg tablet + 1 60 mg LP CP2 tablet).
  • the gray curve / corresponds to treatment C (1 LI tablet 60 mg + 1 LP CP3 75 mg tablet).
  • Figure 6 shows the average plasma progesterone concentration ( ⁇ g / ml) versus time curve for the tablets according to the invention when administered vaginally.
  • Figure 6A shows the linear plot of plasma concentration versus time.
  • Figure 6B shows the semilogarithmic plot of plasma concentration versus time.
  • the black curve / * corresponds to treatment A (1 LI 60 mg tablet + 1 60 mg LP CP1 tablet).
  • the clear gray curve / ⁇ corresponds to treatment B (1 LI 60 mg tablet + 1 60 mg LP CP2 tablet).
  • Progesterone is mixed with the chosen excipient. Mix until a mixture of homogeneous visual appearance. (NB: For test 0, no micronization is carried out and only the physical mixture obtained is tested after this step.) Then, the mixture is micronized in a Precellys 24® (mill-homogenizer) mill with metal balls (3 periods of 60 seconds at 6500 rpm, with a rest period of 120 seconds between each period). Dissolution profiles:
  • the dissolution profile of each co-micronizate of Table 1 is tested at a dose equivalent to 100 mg of progesterone.
  • the dissolution medium comprises 1000 ml of 0.2% water of SLS (sodium lauryl sulfate).
  • the dissolution tests are conducted according to the following parameters:
  • the micronisates have a significantly faster dissolution profile than the respective physical mixtures.
  • Figure 1 shows the results of X-ray diffraction analysis of non-micronized progesterone compared with micronized progesterone and compared with two co-micronisates of progesterone co-micronized with a polymer 1 (crospovidone) or a polymer 2 (povidone K29 / 32).
  • the diffractograms show that the micronization of progesterone has no influence on the crystalline state of progesterone.
  • progesterone with polymer 1 (crospovidone) or polymer 2 (povidone K29 / 32) does not influence the crystalline state of progesterone either. Their respective diffractogram is identical to that of non-micronized progesterone.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • FIG. 2 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) analyzes.
  • Progesterone micronized or not, has a peak temperature at about 140 ° C and a measured enthalpy of about 82 J / g. This demonstrates that micronization has no impact on the crystalline state of progesterone.
  • composition of an immediate release compound according to the invention is presented in Table 7.
  • progesterone according to the invention The tablets are manufactured using a conventional compression method.
  • the dissolution profile of the formulation of Table 7 is determined.
  • the dissolution medium is a demineralized water solution containing 0.4% of SLS (sodium lauryl sulphate), and optionally an acid or a base to adjust the pH to 5.5.
  • SLS sodium lauryl sulphate
  • the results are reported in Table 8 and Figure 3 showing the dissolution profile of an immediate release tablet according to the invention containing 60 mg of progesterone.
  • the co-micronisat allows a very rapid dissolution of progesterone in an aqueous medium. It allows the solubilization of progesterone in water without transforming its crystalline state. Co-micronisat thus makes it possible to improve the bioavailability of progesterone.
  • Example 3 Formulation of sustained release tablets (LP) according to the invention
  • compositions of three sustained-release compounds according to the invention comprise co-micronisate progesterone-crospovidone in a content such that the tablet contains 60 mg or 75 mg of progesterone and the following excipients: Lactose monohydrate, Colloidal anhydrous silica, Hydroxypropyl methylcellulose, Stearate magnesium.
  • the content of hydroxypropylmethylcellulose is varied to obtain the desired dissolution profile.
  • the three compounds are:
  • - CP1 prolonged-release tablet in 120-250 minutes containing 60 mg of progesterone.
  • CP2 120-400 minute extended release tablet containing 60 mg of progesterone.
  • CP3 120-400 minute sustained-release tablet containing 75 mg of progesterone.
  • the tablets are manufactured using a conventional compression method.
  • the dissolution profile of the formulations CP1, CP2 and CP3 are determined.
  • the dissolution medium is a demineralised water solution containing 0.4% of SLS (sodium lauryl sulfate), and optionally an acid or a base to adjust the pH to 5.5.
  • SLS sodium lauryl sulfate
  • FIG. 4 representing the dissolution profiles of 3 sustained-release tablets according to the invention.
  • Co-micronization makes it possible to modify and control the duration of dissolution of the micronisate by excipients.
  • Co-micronization allows us to obtain a formulation that does not affect the release of progesterone.
  • an immediate or sustained release tablet as well as a hybrid tablet comprising an immediate release formulation and a sustained release formulation.
  • a randomized cross-open pilot study evaluated the pharmacokinetics of oral or vaginal progesterone administration according to the invention.
  • Each evaluated formulation consists of two tablets, one immediate release (LI) and one sustained release (LP). Both tablets being administered together.
  • the three progesterone formulations tested are as follows:
  • Treatment A 1 60mg LI tablet + 1 60mg CP 60mg tablet B
  • treatment 1 60mg LI tablet + 1 60mg LP CP2 tablet - C
  • treatment 1 60mg LI tablet + 1 LP CP3 75 mg tablet
  • the study population administered, consists of twelve women aged 18 to 65, in good health, after menopause or bilateral oophorectomy.
  • the course of the clinical study is the same for both types of administration: each subject receives a dose of progesterone from one of the 3 formulations. 7 days later, they receive another dose of progesterone from another of the 3 formulations. Then, again 7 days later, they receive one more dose of progesterone from the remaining formulation.
  • the administration of the 3 formulations is random and randomized.
  • the pharmacokinetics of the three formulations are evaluated by determining the maximum concentration reached C max , the time at which this maximum concentration is reached T max , the half-life time Tm, the elimination rate constant k, the areas under the curve-AUC t and AUCo- ⁇ , and the absorption rate constant ka, the distribution volume Vd, the clearance C and the mean residence time of MRT. These data can be determined by the analysis of the plasma concentration of progesterone.
  • a dose of 120-135 mg of progesterone is administered orally with at least 240 ml of water in fasting subjects for at least 10 h and will remain so for at least 5 h after administration. Both intact tablets are administered simultaneously and swallowed.
  • the study consists of 3 periods, separated by 7 days between them. The subjects must arrive the day before (before 22h) of each of the 3 days of admissions (one for each period).
  • Table 9 presents the series of analyzes carried out during these periods:
  • Table 9 Analyzes performed during the clinical study of orally administered tablets For each volunteer, 22 blood samples are taken. For measurements of progesterone, a sample is taken 1h before administration and just before administration and then 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10 , 12, 18, 24, 36, 48, 72h after progesterone administration.
  • Table 5 Pharmacokinetics of Oral Tablets Figure 5 shows the average plasma progesterone concentration ( ⁇ g / ml) versus time curves for tablets according to the invention.
  • Example 4b Compounds with vaginal administration.
  • Figure 6 shows the average plasma progesterone concentration (pg / ml) versus time curves for the tablets according to the invention.
  • the exposure is therefore sufficient, both orally and vaginally, to obtain an effective therapeutic effect for a dose of 120 mg or 135 mg.
  • the effectiveness of the formulation is independent of the route of administration, oral or vaginal.

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Description

Stéroïde, en particulier un progestatif, co-micronisé avec un polymère portant le groupe pyrrolidone, compositions et utilisations
La présente invention a pour objet, en tant que produit nouveau, un stéroïde, en particulier un progestatif, co-micronisée avec un polymère comprenant une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone, une composition pharmaceutique le contenant, un procédé pour leur préparation ainsi que leurs utilisations.
Le stéroïde est avantageusement la progestérone, la testostérone ou la déhydroépiandrostérone (DHEA).
La progestérone est une hormone qui est synthétisée, chez la femme, lors de la phase lutéale essentiellement par l'ovaire, plus précisément par les cellules du corps jaune, au cours de la grossesse par le placenta et, à un moindre degré, par les glandes surrénales. La concentration plasmatique de progestérone varie pendant le cycle menstruel.
La progestérone est sécrétée en plus forte quantité à partir du 14e jour du cycle par les cellules du corps jaune. Elle permet le maintien et la différenciation de la muqueuse utérine, le développement de la vascularisation de l'endomètre, et l'apparition de glandes utérines responsables de l'aspect dentelé de la muqueuse utérine.
C'est la progestérone qui permet la préparation de l'endomètre à l'implantation de l'œuf dans l'utérus et à la nidation. En cours de grossesse, elle prépare également la glande mammaire à la lactation et joue le rôle de relaxant naturel pour éviter les contractions utérines. S'il n'y a pas fécondation, le taux de progestérone chute.
L'insuffisance en progestérone, dite insuffisance lutéale, peut être responsable de nombreuses pathologies, notamment de fausses couches successives, de troubles du cycle, et du syndrome prémenstruel.
Le terme « progestatif » désigne ici tout stéroïde présentant une affinité pour les récepteurs à la progestérone et capable de reproduire de façon plus ou moins complète les effets biologiques de la progestérone.
Les progestatifs comprennent la progestérone ainsi que les progestatifs de synthèse. A titre d'exemple de progestatif de synthèse, on peut citer :
-les progestatifs de synthèse 1 (pregnanes), molécules proches de la progestérone dans leur formule chimique, par exemple, la rétroprogestérone (isomère de la progestérone, encore appelé dydrogestérone), le medrogestérone, les dérivés de la norprogestérone (tels que démégestone ou promégestone). Ces molécules ont une activité extragestative comparable à celle de la progestérone. Ils n'ont pas d'effet androgénique.
- les progestatifs de synthèse 2 (pregnanes), qui sont des dérivés de la 17a- hydroxy-progestérone, par exemple l'acétate de cyprotérone, l'acétate de médroxyprogestérone, l'acétate de chlormadidone, l'acétate de nomégestrol. Il s'agit de substances utilisables per os qui pour certaines ont un effet anti- androgénique et antigonadotrope ; elles sont utilisées également comme inhibiteurs de l'ovulation. Leur effet sur le récepteur des androgènes, vérifié chez l'animal de laboratoire, en contre-indique par prudence l'administration pendant la grossesse, mais non l'utilisation, même en cures prolongées, en dehors de la gestation.
- les progestatifs de synthèse 3 (estranes ou norandrostanes), qui sont des norstéroides. Ce sont des dérivés de la 19 nortestostérone. On peut citer à titre d'exemple la noréthindrone, le norgestimate, le levonorgestrel, le désogestrel (3- céto désogestrel) et le gestodène. Ils sont fortement antigonadotropes et sont utilisés comme inhibiteurs de l'ovulation.
La déhydroépiandrostérone (DHEA), est aussi connue sous le nom de 3-β- hydroxyandrost-5-en-17-one, 15 déhydroisoandrostérone, trans déhydroandrostérone, A5-androstén-3- -ol-17-one, et prastérone.
La DHEA est un intermédiaire formé naturellement au cours de la synthèse de divers stéroïdes à partir du cholestérol. La DHEA est l'hormone stéroïdienne la plus abondante chez l'homme et est produite principalement par le cortex de la glande surrénale sous forme d'ester de sulfate inactif (DHEA-S). La production de DHEA se produit également dans les testicules, les ovaires et le cerveau.
La DHEA a été impliquée dans une vaste gamme d'effets biologiques chez l'homme et d'autres mammifères. Elle agit sur le récepteur des androgènes à la fois directement et par l'intermédiaire de ses métabolites, qui comprennent androstanediol et l'androstènedione, qui peuvent subir une conversion supplémentaire pour produire la testostérone androgène et l'estrone estrogènes, l'estradiol et estriol. La DHEA a été proposée pour une utilisation dans le traitement de nombreuses maladies, telles que le lupus érythémateux systémique, insuffisance surrénalienne primaire, la maladie d'Addison, la diminution de la libido, l'obésité, l'ostéoporose, la fïbromyalgie et les affections gynécologiques bénignes telles que l'endométriose.
La question de la perte d'androgènes, en particulier la testostérone, est un problème potentiel connu par toutes les femmes utilisant des contraceptifs oraux hormonaux. La DHEA peut être administrée par des voies variées. Contrairement à plusieurs autres androgènes connus, la DHEA est active par voie orale.
La testostérone est une hormone stéroïdienne, du groupe des androgènes. Chez les mammifères la testostérone est sécrétée par les testicules des mâles. C'est la principale hormone sexuelle mâle et le stéroïde anabolisant « originel ».
La testostérone intervient dans la virilisation via ses récepteurs (la voix devient plus grave, la pousse des poils est stimulée). La testostérone joue un rôle dans le désir sexuel, de façon certaine chez l'homme, et plus ou moins chez la femme. Son rôle dans l'activité, voire l'agressivité, a été établi. La testostérone participe aussi à la perte de cheveux des hommes avec l'âge.
À l'image des autres hormones stéroïdiennes, la testostérone est un dérivé du cholestérol. C'est dans les testicules que les plus grandes quantités de testostérone sont produites, mais elle est également synthétisée en plus petites quantités par les cellules thécales et les ovaires, la zone réticulée de la cortico-surrénale, et le placenta. Chez la femme, une grande partie de la testostérone est synthétisée par « conversion périphérique », c'est-à-dire sur le site même d'action, dans les tissus. Si on considère l'ensemble des sources de testostérone chez la femme, en comptabilisant la conversion périphérique, on estime que la production chez la femme est d'environ 60 % de la testostérone produite chez l'homme.
Comme la plupart des hormones, la testostérone est amenée aux tissus cibles par le sang, dans lequel elle est liée à une protéine plasmatique de transport spécifique, la sex hormone binding globulin (en)(SHBG). Il existe un équilibre entre la fraction de testostérone fixée sur la SHBG et la fraction libre. Seule la testostérone libre et celle liée à l'albumine est biologiquement active.
Parmi les progestatifs adaptés à l'hormonothérapie substitutive, la progestérone micronisée est préférée du fait de son absence d'effet androgène et de son innocuité métabolique. La supplémentation par de la progestérone permet également de traiter les insuffisances lutéales. Toutefois son absorption par voie orale est limitée du fait de sa faible solubilisation dans les milieux intestinaux. La progestérone est faiblement absorbée par l'intestin et, de plus, elle est soumise à une dégradation gastro-intestinale et hépatique rapide ce qui lui confère une demi-vie plasmatique relativement brève. La progestérone par voie orale a une biodisponibilité faible et inconstante qui varie considérablement avec l'alimentation, notamment parce que, dans les formulations actuelles, la progestérone est en suspension dans une phase huileuse. Ainsi, pour éviter une variabilité excessive des taux de progestérone, des formulations de la progestérone qui permettraient de s'affranchir de l'effet repas sont recherchées. En fait, les voies d'administration autres qu'orale (par exemple vaginale, rectale, intramusculaire, transdermique) semblent plus adéquates pour maintenir pendant plusieurs heures consécutives une concentration de progestérone au niveau physiologique de la phase lutéale.
De même, la testostérone est essentiellement formulée par voie transdermique ou injectable. La seule formulation orale est, comme pour la progestérone, une suspension dans une phase huileuse.
Or, le mode d'administration par voie orale présente, pour le patient notamment, des avantages déterminants par rapport à d'autres méthodes d'administration.
II est connu dans la demande de brevet FR 76 36007 une formulation contenant de la progestérone micronisée en suspension huileuse, ce qui a permis d'augmenter la biodisponibilité de la progestérone par voie orale. Cette formulation est vendue en France sous la marque UTROGESTAN®. L'élévation de la progestéronémie débute dès la première heure et les taux plasmatiques les plus élevés s'observent 1 à 3 heures après la prise. Les études pharmacocinétiques réalisées chez des volontaires ont montré qu'après l'ingestion simultanée de deux capsules d'UTROGESTAN® 100 mg, la progestéronémie passe en moyenne de 0,13 ng/ml à 4,25 ng/ml après 1 heure, 11,75 ng/ml à 2 heures, 8,37 ng/ml à 4 heures, 2 ng/ml à 6 heures et 1,64 ng/ml à 8 heures. Il existe de sensibles variations individuelles. Dans le plasma, les métabolites principaux sont l'alloprégnanolone (3a-hydroxy-5a-pregnane-20-one), la 5a-dihydro-progesterone et la pregnanolone (3a-hydroxy-5P-pregnane-20-one) Cependant, les excipients utilisés sont l'huile de tournesol ou l'huile d'arachide, et la lecithine de soja. Or l'huile d'arachide et la lécithine de soja présentent des propriétés allergéniques et des réactions d'hypersensibilité importantes.
Il existe donc un besoin d'une formulation de progestérone micronisée ne présentant pas d'inconvénient en termes d'allergénicité. Il existe un besoin d'améliorer l'absorption de la progestérone dans le tube digestif.
La demande de brevet WO97/04749 décrit des compositions pharmaceutiques, comprenant de la progestérone micronisée et l'huile de carthame de type II. Il a ainsi été possible de formuler des compositions dépourvues de lécithine de soja et d'huile d'arachide tout en conservant les qualités de dispersions de la progestérone micronisée dans la composition pharmaceutique.
La demande de brevet WO 02/069978 décrit des formulations pharmaceutiques comprenant un progestatif, en particulier la progestérone, co-micronisée avec un tensioactif, le laurylsulfate de sodium. De telles formulations permettent d'améliorer la biodisponibilité du progestatif. Elles présentent en outre une bonne solubilité.
Cependant, l'utilisation de laurylsulfate de sodium présente des inconvénients, notamment liés à sa toxicité sur les jonctions serrées (Boulenc X, Breul T., Gautier JC, Saudemon P, Joyeux H, Roques C, et al. Sodium lauryl sulphate tiludronate paracellular transport using human epithelial Caco-2 monolayers. Int J Pharm. 1995;123:71-83).
Comme le soulignent les auteurs de la demande de brevet WO 02/069978, il est parfaitement établi que les propriétés d'une substance traitée par micronisation ou broyage, en particulier sa solubilité et sa biodisponibilité, ne sont pas prévisibles, des résultats contradictoires pouvant être obtenus, et qu'une même formulation galénique peut procurer de bons résultats avec une substance et aboutir à un résultat contraire avec une autre substance.
Il a été démontré que la co-micronisation de certains composés peu solubles dans l'eau avec des excipients tels que le lactose et la povidone peut améliorer leur solubilité en milieu intestinal. Dans cette étude, il a été démontré que la solubilité en milieu intestinal (milieux FASSIF-SLS) d'un stéroïde, le danazol, peut être améliorée par co-micronisation avec un mélange lactose-povidone (M. VOGT, K. KUNATH, J. B. DRESSMAN, "Dissolution improvement of four poorly water soluble drugs by cogrinding with commonly used excipients", 21 May 2007, EJPB 68(2008) 330-337). Cette étude ne donne aucun résultat sur la solubilisation dans l'eau d'un stéroïde, en particulier un progestatif. De plus, le profil de dissolution du danazol dans les milieux FASSIF, présente une dissolution maximale de danazol de seulement 25%.
Les inventeurs ont découvert qu'il était possible d'améliorer la biodisponibilité d'un stéroïde, en particulier d'un progestatif, telle que la progestérone ou la testostérone ou la DHEA, en le co-micronisant avec un polymère particulier. En outre, la co- micronisation avec ledit polymère permet d'améliorer la solubilité de la progestérone, de la testostérone ou de la DHEA dans les milieux aqueux sans transformation de l'état cristallin de ces stéroïdes.
Le stéroïde est choisi parmi le groupe constitué de la progestérone, la déhydroépiandrostérone (DHEA), la testostérone, l'estriol, l'estrone, l'estetrol, l'estradiol, l'androstanolone, l'androstènedione, la rétroprogestérone, le medrogestérone, la didrogestérone, la démégestone, la promégestone, l'acétate de médroxyprogestérone, l'acétate de chlormadidone, et l'acétate de nomégestrol. Le stéroïde est avantageusement choisi parmi le groupe constitué de la progestérone, la déhydroépiandrostérone (DHEA), et la testostérone.
Le polymère comprend une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone. On entend par « unité constitutive » le groupe d'atomes qui est répété pour former la macromolécule qu'est le polymère. Le polymère peut être formé d'une ou plusieurs unités constitutives. De préférence, le polymère est formé d'une ou deux unités constitutives. Pour illustrer ces propos, dans un polymère de formule (A)n, l'unité constitutive est A ; dans un polymère de formule (A)n(B)m, les deux unités constitutives sont A et B.
L'expression « unité constitutive portant le groupe pyrrolidone » signifie qu'un atome de carbone de l'unité constitutive est substitué par le groupe pyrrolidone.
Il est supposé par les inventeurs que les groupements pyrrolidone présents dans le polymère aident à la solubilisation du stéroïde, en particulier du progestatif, par leur structure tridimensionelle, qui en raison notamment de la présence des cycles aliphatiques, peut être qualifiée de « poreuse ». Pour cela, il est préférable que les groupements pyrrolidones dans le polymère soient accessibles. Pour ce faire, il est possible d'utiliser un polymère ayant une solubilité dans l'eau satisfaisante (par exemple pour le polyvinylpyrrolidone une valeur de K inférieure à 90, avantageusement inférieure à 60) ou une masse moléculaire inférieure à 1 000 000 g/mol ou une structure tridimensionnelle suffisamment poreuse. Lorsque le polymère est insoluble dans l'eau, tel que cela est le cas avec le polyvinylpyrrolidone réticulé, le polymère présente une porosité suffisante, en ce sens que les groupements pyrrolidone sont accessibles.
Plus particulièrement le polymère est choisi dans le groupe constitué par le polyvinylpyrrolidone (PVP), le polyvinypolylpyrrolidone (polyvinylpyrrolidone réticulé, dénommé PVPP ou crospovidone), le poly (1-vinylpyrolidone-co-vinyl acétate) (PVP-PA), et leurs mélanges. Le polyvinylpolypyrrolidone est préféré. Le polyvinypolylpyrrolidone a avantageusement une taille de particules moyenne comprise entre 25 et 50 μιη. Le polyvinylpyrrolidone a avantageusement une masse moléculaire inférieure à 1 000 000 g/mol, plus avantageusement comprise entre 10 000 et 50 000 g/mol. Le polyvinylpyrrolidone a avantageusement une valeur de K inférieure à 90, plus avantageusement inférieure à 60, encore plus avantageusement comprise entre 17 et 30 ou de grade 29/32. Le poly (1-vinylpyrolidone-co-vinyl acétate) a avantageusement une valeur de K inférieure à 60, plus avantageusement comprise entre 25 et 35.
La micronisation est une technique bien connue, qui peut être réalisée soit dans des broyeurs à marteaux ou à boulets ou dans des micronisateurs à jets gazeux. La micronisation est un procédé relativement simple qui permet d'introduire de grandes quantités de stéroïde, en particulier de progestatif, dans la formulation (en particulier en comparaison avec les formulations à base de lipides ou les dispersions solides).
Dans la description, on utilisera le terme « micronisat » pour désigner le stéroïde, en particulier le progestatif, co-micronisé avec le polymère selon l'invention.
En comparaison avec la progestérone, ou la testostérone ou la DHEA non micronisée ou micronisée seule, la co-micronisation de la progestérone ou la testostérone ou la DHEA avec ce type de polymère permet une amélioration de la solubilité de la progestérone ou de la testostérone ou de la DHEA dans les milieux aqueux, permettant l'obtention de profils de dissolution in vitro rapides dans les milieux aqueux. Ainsi, il a été possible d'obtenir des micronisats présentant un profil de dissolution in vitro, dans des milieux aqueux comprenant de l'eau et quelques dixièmes de pourcents de sodium lauryl sulfate, dans lequel le plateau asymptotique est atteint en moins de 100 minutes, plus avantageusement en moins 60 minutes, encore plus avantageusement en moins de 10 minutes. Par ailleurs, la solubilité de la progestérone ou de la testostérone ou de la DHEA dans les milieux aqueux est améliorée ; on observe avantageusement une dissolution complète de la progestérone ou de la testostérone ou de la DHEA.
Le micronisat stéroïde (en particulier progestatif)-polymère permet ainsi d'améliorer la solubilité de la progestérone ou de la testostérone ou de la DHEA dans les milieux aqueux. Le micronisat selon l'invention permet également une meilleure dissolution de la progestérone ou de la testostérone ou de la DHEA dans le fluide digestif; ainsi, par la co-micronisation avec un polymère selon l'invention, l'absorption du stéroïde, en particulier du progestatif, par voie digestive est améliorée. L'absorption par le tube digestif se produit pendant un temps court et sur un espace réduit. Il est donc important que le stéroïde, en particulier le progestatif, y soit amenée rapidement et complètement sous une forme solubilisée. Ce que l'invention permet. Le micronisat selon l'invention permet ainsi l'amélioration du taux d'absorption de stéroïde, en particulier du progestatif (en particulier la progestérone ou la testostérone ou la DHEA) dans le tube digestif.
L'absorption du stéroïde, en particulier la progestérone ou la testostérone par le tube digestif subit moins de variations liées à la prise de nourriture que la progestérone ou la testostérone micronisée en suspension huileuse. Le micronisat selon l'invention (ou la composition pharmaceutique le contenant) peut donc aussi bien être pris à jeun ou après les repas. Le micronisat selon l'invention permet ainsi de réduire voire annuler l'impact de l'alimentation sur l'exposition au stéroïde, en particulier au progestatif.
Le micronisat selon l'invention permet également :
- Une augmentation de la solubilisation de la progestérone ou de la testostérone ou de la DHEA en milieu intestinal ;
- Une augmentation de l'absorption digestive du stéroïde, en particulier d'un progestatif ;
- Une augmentation de la biodisponibilité du stéroïde, en particulier d'un progestatif.
II en découle que l'utilisation de micronisats selon l'invention permet, in vivo, une augmentation du taux d'exposition aux stéroïdes. Ainsi, il devient possible d'assurer une exposition suffisante tout en diminuant la dose de stéroïde administrée. Une diminution de la dose administrée permet une réduction de la production de métabolites.
Les profils de dissolution de micronisats selon l'invention conservés plusieurs mois, tels que 12 mois, à température habituelle ne présentent pas de différence significative vis-à-vis des profils de dissolution de micronisats selon l'invention fraîchement préparés.
Il a été constaté que la micronisation du stéroïde, en particulier d'un progestatif, avec le polymère selon l'invention conduit à une réduction de la taille de particules, en comparaison avec le stéroïde, en particulier un progestatif, non micronisé et avec le stéroïde, en particulier un progestatif, micronisé seul (analyse visuelle qualitative des images obtenues par microscopie SEM). La tailles des particules des micronisats selon l'invention varie avantageusement de 5μιη à 300 μιη, plus avantageusement de 5μιη à 200 μιη, encore plus avantageusement de 5μιη à 100 μιη, encore plus avantageusement de 5μιη à 50 μιη
Il a été vérifié par analyses par diffraction des rayons X et par analyses DSC (Differential scanning calorimetry ou calorimétrie différentielle à balayage) que le procédé de micronisation sur l'invention n'a pas d'effet sur la structure cristalline de du stéroïde, en particulier d'un progestatif, en particulier de la progestérone ou de la testostérone ou de la DHEA.
Dans la suite de la description, sauf indication contraire, les pourcentages sont des pourcentages en poids.
Le micronisat selon l'invention présente avantageusement une teneur en stéroïde, en particulier en progestatif, comprise entre 50,0% et 95,0% en poids, plus avantageusement entre 60,0%> et 80,0%> en poids, par rapport au poids total du micronisat.
Dans le stéroïde, en particulier le progestatif, co-micronisée selon l'invention, le ratio massique stéroïde (en particulier progestatif) : polymère varie avantageusement entre 9,5:0,5 et 5:5, plus avantageusement entre 8:2 et 6:4, encore plus avantageusement le ratio massique stéroïde (en particulier progestatif) : polymère est de 7:3. L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique comprenant le stéroïde, en particulier le progestatif, co-micronisée avec un polymère tel que décrit précédemment. La composition pharmaceutique selon l'invention contient avantageusement de 5% à 100% en poids, avantageusement de 20%> à 100% en poids, plus avantageusement de 20%> à 90%> en poids du micronisat selon l'invention, par rapport au poids total de la composition.
La composition pharmaceutique selon l'invention présente avantageusement une teneur en stéroïde, en particulier en progestérone, comprise entre 10%> et 95%, de préférence entre 10% et 90%, et plus préférentiellement encore entre 10% et 80% en poids par rapport au poids total de la composition. En particulier, chaque unité posologique comprend entre 2 mg et 600 mg de stéroïde. En particulier, pour la progestérone, chaque unité posologique comprend entre 20 mg et 450 mg, avantageusement entre 50 mg et 200 mg, plus avantageusement entre 50 mg et 150 mg.
La composition pharmaceutique est particulièrement adaptée pour une administration par voie orale, transdermique, nasale ou vaginale, selon les indications thérapeutiques ; en particulier, l'administration par voie vaginale est préférée en cas d'effets secondaires dus à la progestérone (somnolence après absorption par voie orale) ou de contre-indication à la voie orale (hépatopathie).
Dans un mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique contient, outre le stéroïde, en particulier le progestatif, co-micronisé, un estrogène ou un de ces dérivés. En particulier, l'estrogène est sélectionné dans le groupe constitué par le 17-β estradiol, l 'estrone, le 17-a éthinyl-estradiol, le valérate d'estradiol ou les phyto- estrogènes, de préférence le 17-β estradiol.
Dans un tel cas, un estrogène ou dérivé est présent dans la composition pharmaceutique en une teneur comprise entre 0,05%> et 5%, de préférence entre 0, 1 % et P/o, en poids par rapport au poids total de la composition. En particulier, chaque unité posologique comprend entre 0,5 mg et 5 mg d'estrogène, avantageusement entre 1 mg et 3 mg. La composition pharmaceutique peut être formulée sous toute forme adaptée à l'administration du stéroïde, en particulier du progestatif, chez l'homme ou l'animal. Elle se trouve en particulier sous forme sèche ou liquide, tel que par exemple : capsule molle, gélule, gélule à base de microgranules, comprimé (y compris comprimé gynécologique), lyophilisât, poudre ou granule, y compris microgranule, solution ou suspension buvable, suppositoire, ovule, patch, spray pour forme inhalée, gel transdermique. Le stéroïde, en particulier le progestatif, peut être incorporé à un support liposomal. La capsule peut comprendre de la gélatine ou équivalent. La composition peut être formulée sous une forme unitaire à libération immédiate et/ou prolongée de du stéroïde, en particulier du progestatif. Ainsi, la forme unitaire peut intégrer une formulation à libération immédiate du stéroïde, en particulier du progestatif, et/ou une formulation à libération prolongée du stéroïde, en particulier du progestatif. Par exemple, une gélule comprenant un comprimé à libération immédiate du stéroïde, en particulier du progestatif et un comprimé à libération prolongée du stéroïde, en particulier du progestatif, ou une gélule comprenant des microgranules certaines à libération immédiate d'autres à libération prolongée ou un comprimé multicouche ou équivalent permettant une modulation de libération mixte immédiate et prolongée.
Les stéroïdes, en raison notamment de leur faible solubilité dans l'eau, posent également des difficultés en termes de galénique. Ainsi, les formulations orales ou vaginales proposées à ce jour sont principalement des capsules molles ou des gélules, qui présentent cependant l'inconvénient de comprendre des excipients à effets notoires tels que de la gélatine. Il existe donc un besoin de formulations galéniques à base de stéroïde plus diversifiées et faciles de fabrication, en particulier un besoin de comprimés ou de gel transdermique. Les inventeurs ont découvert que la co-micronisation du stéroïde avec le polymère, selon l'invention, permet un large accès à différentes formulations galéniques, sans difficultés techniques, et en particulier permet la fabrication de comprimés ou de gels transdermiques. La co-micronisation de la progestérone ou la testostérone ou la DHEA avec le polymère, selon l'invention, permet de formuler des compositions, notamment des comprimés, dont on peut modifier et maîtriser la durée de dissolution de la progestérone ou la testostérone ou la DHEA en jouant sur le choix et les ratios des excipients. L'invention permet également de s'exempter de l'utilisation d'excipients à effets notoires, en particulier allergènes, tels que la gélatine (utilisée dans la fabrication de l'enveloppe des capsules/gélules), la lécithine de soja, les huiles végétales. La composition pharmaceutique selon l'invention peut indifféremment être une formulation aqueuse ou huileuse. Elle peut également comprendre d'autres excipients et adjuvants, en particulier au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les agents désintégrants, les agents diluants, les agents liants, les colorants, les agents de libération prolongée, les lubrifiants, les agents solubilisants, les agents promoteurs d'absorption, les agents fïlmogènes, les agents gélifiants et leurs mélanges.
Bien entendu, la composition pharmaceutique selon l'invention présente tous les avantages observés pour le micronisat selon l'invention, en particulier : profil de dissolution rapide dans les milieux aqueux, amélioration de la solubilité de la progestérone ou de la testostérone ou de la DHEA dans les milieux aqueux, amélioration du taux d'absorption du stéroïde, en particulier du progestatif (en particulier la progestérone ou la testostérone ou la DHEA) dans le tube digestif.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est formulée sous forme de comprimé à libération immédiate, pour une administration orale ou vaginale. Ledit comprimé, permet une libération totale du stéroïde, en particulier du progestatif, en moins de 20 minutes, plus avantageusement en moins de 15 minutes. La composition pharmaceutique, en plus du co-micronisat stéroïde (en particulier un progestatif)-polymère, comprend également au moins un excipient, choisi dans le groupe constitué par les agents diluants, les agents liants, les colorants, et les lubrifiants.
Les diluants donnent les propriétés d'écoulement au mélange et permettent la dilution homogène dans le mélange, de la progestérone ou la testostérone ou la DHEA. Parmi les diluants, on retrouve les sucres, avantageusement les lactoses, plus avantageusement le lactose monohydraté, les dérivés cellulosiques, notamment la cellulose microcristalline, le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, les amidons, les polyols, les sucroses, etc. La composition pharmaceutique selon l'invention, sous forme de comprimé, contient avantageusement de 20% à 95% en poids de diluant, par rapport au poids total de la composition.
Les agents liants améliorent la fluidité de la progestérone ou la testostérone ou la
DHEA dans le mélange final. Parmi les agents liants, on retrouve la silice colloïdale anhydre, l'acide alginique, l'alginate de sodium, la méthylcellulose et la carboxyméthylcellulose de sodium. La composition pharmaceutique selon l'invention sous forme de comprimé comprend avantageusement de 0,1% à 3% en poids d'agent liants, par rapport au poids total de la composition.
Les lubrifiants permettent de diminuer les frottements lors de la compression. Ils empêchent également l'adhésion du matériau comprimé pour les coups de poing. Parmi les lubrifiants on retrouve le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le monostéarate de glycérol et le stéarylfumarate de sodium. La composition pharmaceutique selon l'invention, sous forme de comprimé, contient avantageusement de 0,1% à 3%> en poids de lubrifiant, par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est formulée sous forme de comprimé à libération prolongée, pour une administration orale ou vaginale. Ledit comprimé, permet une libération totale de du stéroïde, en particulier du progestatif, en une durée allant de 120 minutes à 450 minutes, plus avantageusement de 120 minutes à 400 minutes. La composition pharmaceutique, en plus du co-micronisat stéroïde (en particulier un progestatif)-polymère, comprend également au moins un excipient, choisi dans le groupe constitué par les agents désintégrants, les agents diluants, les agents liants, les agents à libération prolongée, les colorants, et les lubrifiants.
Les diluants sont tels que définis précédemment. La composition pharmaceutique selon l'invention, contient avantageusement de 20%> à 95% en poids de diluant, par rapport au poids total de la composition.
Les agents liants sont tels que définis précédemment. La composition pharmaceutique selon l'invention, sous forme de comprimé, comprend avantageusement de 0,1%) à 3% en poids d'agent liants, par rapport au poids total de la composition.
Les lubrifiants sont tels que définis précédemment. La composition pharmaceutique selon l'invention, sous forme de comprimé, contient avantageusement de 0,1%) à 3%o en poids de lubrifiant, par rapport au poids total de la composition.
Les agents à libération prolongée sont utilisés comme une matrice de comprimé à libération prolongée. Parmi les agents à libération prolongée, on retrouve: les copolymères méthacryliques, les chlorures et acétates de polyvinyle, les méthylcelluloses, la carboxyméthylcellulose sodique, les hydroxypropylméthylcelluloses, les hydroxypropylcelluloses, les polysaccharides non cellulosiques tels que gommes guar, caroube, carraghénates, agar-agar, amidons modifiés, les polymères hydrophiles tels xanthane, chitosane. L'hydroxypropylméthylcellulose est avantageusement utilisée. La composition pharmaceutique selon l'invention, sous forme de comprimé, comprend avantageusement de 5% à 50% en poids d'agent à libération prolongé, par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est formulée sous la forme d'une composition hybride, pour une administration orale ou vaginale, contenant une formulation à libération immédiate et une formulation à libération prolongée. La composition pharmaceutique peut également contenir les excipients précédemment cités pour les comprimés à libération immédiate et ceux à libération prolongée. Lesdites formulations, à libération immédiate ou prolongée, peuvent avoir un dosage en stéroïde, en particulier en progestatif, identique ou différent. En particulier, la composition pharmaceutique peut comprendre :
Une formulation à libération immédiate contenant entre 2 mg et 600 mg de stéroïde, en particulier de progestatif, avantageusement entre 20 mg et 450 mg, plus avantageusement entre 50 mg et 200 mg.
Une formulation à libération prolongée contenant entre 2 mg et 600 mg de stéroïde, en particulier de progestatif, avantageusement entre 20 mg et 450 mg, plus avantageusement entre 50 mg et 200 mg.
La composition peut notamment être sous la forme de gélule ou de comprimé. L'invention a également pour objet un procédé de co-micronisation d'un stéroïde, en particulier d'un progestatif, avec un polymère comprenant une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone, caractérisé par le fait que l'on prépare un mélange d'un stéroïde, en particulier d'un progestatif, avec ledit polymère et que l'on effectue ensuite un broyage de ce mélange, avantageusement avec un broyeur homogénéisateur.
L'invention a enfin pour objet un stéroïde, en particulier un progestatif, co- micronisée avec un polymère comprenant une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone selon l'invention pour son utilisation dans le traitement d'une condition physiologique liée à l'insuffisance de la sécrétion de la progestérone, la testostérone ou la DHEA, ou autres conditions nécessitant un traitement par un stéroïde, en particulier la progestérone, la testostérone ou la DHEA. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement d'une condition physiologique liée à l'insuffisance de la sécrétion de la progestérone, la testostérone ou la DHEA, ou autres conditions nécessitant un traitement par un stéroïde, en particulier la progestérone, la testostérone ou la DHEA.
On peut citer comme exemples de conditions physiologiques liées à l'insuffisance de la sécrétion de la progestérone : l'insuffisance lutéale, l'irrégularité menstruelle, les syndromes prémenstruels, les mastodynies, les mastopathies bégnines, la préménopause, la stérilité par insuffisance lutéale, les troubles de la ménopause, la contraception locale, la prévention d'avortements répétés en cas d'insuffisance lutéale, les menaces d'accouchement prématuré, la prévention de l'ostéoporose, les hyperplasies, les cancers de l'endomètre et céphalées.
On peut citer comme exemples de conditions nécessitant un traitement par la testostérone : les déficits androgéniques, l'hypogonadisme masculin, les dysfonctions sexuelles, l'amélioration de la fonction sexuelle et du sentiment de bien-être, ainsi que les cas où une supplémentation en hormones androgènes a démontré un intérêt thérapeutique comme par exemple, l'ostéoporose, certains cancers, l'hormonothérapie substitutive, le contrôle de la fertilité masculine. En association à une estrogénothérapie, la testostérone est utilisée dans le traitement de la baisse du désir sexuel chez la femme qui a subi une ovariectomie bilatérale et une hystérectomie (ménopause induite chirurgicalement)
Enfin, on peut citer comme exemples de conditions nécessitant un traitement par la déhydroépiandrostérone (DHEA) : l'amélioration de la kératinisation de l'épiderme, la lutte contre l'aspect papyracé de la peau, la modulation de la pigmentation de la peau et des cheveux, l'action contre l'atrophie de l'épiderme, la prévention/le retard/le traitement de l'apparition des signes du vieillissement cutané, l'augmentation de la prolifération des fîbroblastes, le traitement prophylactique et curatif du lupus érythémateux. Le traitement par la DHEA permet également de traiter la maladie d'Alzheimer, l'obésité, le diabète, le syndrome VIH, l'ostéoporose, la diminution de la libido chez la femme et certains cancers, de stimuler l'immunité, et de favoriser la perte de poids.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique, en particulier un comprimé, à libération immédiate et prolongée de stéroïde, en particulier de progestérone, de DHEA ou de testostérone. En effet, de par l'invention il est possible d'administrer dans une même composition une formulation à libération immédiate de stéroïde et une formulation à libération prolongée de stéroïde. Dans chaque formulation, la dose en stéroïde peut être identique ou différente.
Le stéroïde est avantageusement la progestérone, la DHEA ou la testostérone.
D'une façon générale, la posologie sera adaptée en fonction de la voie d'administration et du patient à traiter. La posologie pourra avantageusement être de une à deux unités posologiques par jour. Il pourra être particulièrement avantageux d'administrer une même unité posologique comprenant des formulations à profils de dissolutions différents, voire également à dosages différents.
Description des Figures :
La Figure 1 représente les résultats des analyses par diffraction X de la progestérone non micronisée (spectre du bas) en comparaison avec :
- la progestérone micronisée (Fig 1 A- spectre du dessus)
le co-micronisat progestérone co-micronisée - crospovidone® (Fig. 1B - spectre du dessus)
le co-micronisat progestérone co-micronisée - povidone® K29/32 (Fig. lC - spectre du dessus).
La Figure 2 présente les résultats des analyses par calorimétrie différentielle à balayage (DSC). La Figure 2A représente la progestérone micronisée seule. La Figure 2B représente le co-micronisat progestérone co-micronisée - crospovidone® (Polyvinylpolypyrrolidone). La Figure 2C représente le co-micronisat progestérone co- micronisee - povidone® K29/32.
La Figure 3 représente le profil de dissolution d'un comprimé à libération immédiate (LI) selon l'invention, contenant 60 mg de progestérone. La Figure 4 représente les profils de dissolution de trois comprimés à libération prolongée (LP) selon l'invention :
la courbe grise claire/— correspond au comprimé CP1, contenant 60 mg de progestérone et 11,50% d'hydroxypropylméthylcellulose.
- La courbe noire/* correspond au comprimé CP2, contenant également 60 mg de progestérone et 13,50% d'hydroxypropylméthylcellulose.
La courbe grise foncée/♦ correspond au comprimé CP3, contenant également 75 mg de progestérone et 12,00% d'hydroxypropylméthylcellulose.
La Figure 5 représente la courbe moyenne des concentrations plasmatiques en progestérone (pg/ml) en fonction du temps pour les comprimés selon l'invention quand ils sont administrés par voie orale. La Figure 5 A présente le tracé linéaire de la concentration plasmatique en fonction du temps. La Figure 5B présente le tracé semilogarithmique de la concentration plasmatique en fonction du temps.
- La courbe en pointillé/* correspond au traitement A (1 comprimé LI de 60 mg + 1 comprimé LP CP1 de 60 mg).
La courbe noire/> correspond au traitement B (1 comprimé LI de 60 mg + 1 comprimé LP CP2 de 60 mg).
La courbe grise / correspond au traitement C (1 comprimé LI de 60 mg + 1 comprimé LP CP3 de 75 mg).
La Figure 6 représente la courbe moyenne des concentrations plasmatiques en progestérone (pg/ml) en fonction du temps pour les comprimés selon l'invention quand ils sont administrés par voie vaginale. La Figure 6A présente le tracé linéaire de la concentration plasmatique en fonction du temps. La Figure 6B présente le tracé semilogarithmique de la concentration plasmatique en fonction du temps.
La courbe noire/* correspond au traitement A (1 comprimé LI de 60 mg + 1 comprimé LP CP1 de 60 mg).
La courbe grise claire/β correspond au traitement B (1 comprimé LI de 60 mg + 1 comprimé LP CP2 de 60 mg).
- La courbe en grise foncée/♦ correspond au traitement C (1 comprimé LI de
60 mg + 1 comprimé LP CP3 de 75 mg). Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne sont pas limitatifs.
Exemple 1 : progestérone co-micronisée selon Γ invention et essais comparatifs
Les co-micronisats suivants, comprenant 100 mg de progestérone, ont été préparés soit sans excipient soit avec les excipients selon l'invention ou d'autres excipients à titre comparatif. Sauf indication contraire, les produits ont été micronisés.
Figure imgf000019_0001
Tableau 1 : co-micronisats testés
Procédé de préparation des co-micronisats testés :
La progestérone est mélangée avec l'excipient choisi. On mélange jusqu'à l'obtention d'un mélange d'aspect visuel homogène. (NB : Pour l'essai 0, on n'effectue pas de micronisation et on teste uniquement le mélange physique obtenu suite à cette étape.) Ensuite, le mélange est micronisé dans un broyeur Precellys 24® (broyeur- homogénéiseur) à billes métalliques (3 périodes de 60 secondes à 6500 tr/min, avec un temps de repos de 120 secondes entre chaque période). Profils de dissolution :
Le profil de dissolution de chaque co-micronisat du Tableau 1 est testé à une dose équivalente à 100 mg de progestérone. Le milieu de dissolution comprend 1000 ml d'eau à 0,2% de SLS (Sodium lauryl sulfate).
Les tests de dissolution sont conduits selon les paramètres suivants:
- appareil USPII, vitesse des pâles: 100 tours par minute
- 37°C
- 1000 ml d'eau, SLS 0,2%
- retrait des échantillons: 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, 60 min, 90 min pour certains essais 120 min, 180 min pour certains essais, 300 min pour certains essais Les vitesses de dissolutions de chaque co-micronisat testés sont reportées dans les tableaux suivants :
Figure imgf000020_0001
Temps 0 5 10 15 30 45 60 90 120 180 300 (min)
1 0 11,5 46,9 56,8 68,0 73,9 77,5 82,3 83,7 - -
2 0 14,3 41,2 58,5 75,5 82,4 86,6 - 94,2 97 98,1
3 0 35,5 67,0 80,1 90,5 94,3 93,8 - 97,6 98,2 98,3
4 0 36,2 87,5 100,8 101,4 101,1 101,2 - 101,1 101,8 101,4
5 0 35,5 68,8 74,2 81,6 91,7 93,4 - 95,8 95,9 96,2
Tableau 3 : vitesses de disso ution - essais selon l'invention Temps 0 5 10 15 30 45 60 90 120 180 300 (min)
6 0 21,2 51,3 65,5 80,7 85,7 87,7 90,6 91,2 - -
7 0 6,3 17,8 24,6 34,3 41,1 46,3 - 60,3 69,2 73,4
8 0 0,4 15,8 32,9 50,7 56,2 61,7 67,7 72,0 - -
9 0 32,0 55,5 61,1 68,0 69,6 70,8 72,1 72,1 - -
10 0 4,8 10,7 14,0 20,1 22,4 25,7 32,9 37,2 - -
11 0 1,3 2,0 3,8 21,2 40,0 54,8 - 76,3 80,4 82,6
12 0 10,2 42,6 48,3 60,3 67,2 71,6 - 78,6 81,7 84,3
Tableau L : vitesses de dissolution - essais comparatifs (autre excipient)
Ces résultats montrent que la seule micronisation de la progestérone n'a pas d'effet réellement significatif sur le profil de dissolution (essais 0 et 0') ; on constate seulement une légère amélioration de la dissolution lorsque la progestérone est sous forme micronisée.
De très bons résultats sont obtenus avec des polymères portant le groupe pyrrolidone, en particulier avec la polyvinylpyrrolidone à poids moléculaire d'environ 50 000 g/mol (essai 3) et le polyvinylpyrrolidone -vinyl acétate (essai 5) et la crospovidone (essai 4). On constate que lorsque la progestérone est co-micronisée avec la crospovidone (essai 4) une dissolution complète des 100 mg de progestérone est obtenue en moins de 15 minutes.
Les essais avec d'autres super-désintégrants tels que le sodium croscarmelose et le sodium starch glycolate montrent que le profil de dissolution de la progestérone est moins rapide que celui obtenu lorsque la progestérone est co-micronisée avec la crospovidone. Ceci indique que le seul effet super-désintégrant de la crospovidone n'explique pas l'amélioration de la solubilité et de la vitesse de dissolution. Ces résultats démontrent que c'est la présence de groupe pyrrolidone sur le polymère qui est déterminante.
Ainsi, on remarque qu'avec d'autres polymères qui ne portent pas le groupe pyrrolidone le profil de dissolution n'est pas amélioré. Au contraire, la co-micronisation avec le PEG6000 (essai 10) réduit la vitesse de dissolution de la progestérone. Le profil de dissolution obtenu est même plus lent que celui de la progestérone non micronisée. La co-micronisation avec une association polyvinylpyrrolidone et sodium lauryl sulphate (essai 7) montre un profil de dissolution plus lent que chaque co-micronisat comprenant soit la polyvinylpyrrolidone seul (essai 1) soit le sodium lauryl sulphate seul (essai 6).
La Demanderesse a également effectué des tests de dissolution directement à partir des mélanges physiques (progestérone + excipient selon l'invention) sans étape de co- micronisation. Les résultats obtenus montrent que :
les mélanges physiques permettent déjà à eux seuls d'améliorer le profil de dissolution par rapport à la progestérone non micronisée, - les micronisats ont signifîcativement un profil de dissolution plus rapide que les mélanges physiques respectifs.
Les résultats sont reportés dans le tableau suivant :
Figure imgf000022_0001
Tableau 5
En conclusion, ces résultats montrent que la co-micronisation de la progestérone avec un polymère comprenant une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone permet d'obtenir des micronisats montrant un profil de dissolution dans l'eau plus rapide que ceux obtenus avec la progestérone seule (micronisée ou non) ou micronisée avec un autre polymère ou un agent désintégrant autre que la crospividone.
Les résultats les meilleurs sont obtenus avec le polyvinypolylpyrrolidone.
Détermination de l'état cristallin par diffraction X et par calorimétrie différentielle à balayage (DSC) :
Analyses par diffraction X :
La Figure 1 présente les résultats de l'analyse par diffraction X de la progestérone non micronisée en comparaison avec la progestérone micronisée et en comparaison avec deux co-micronisats de progestérone co-micronisée avec un polymère 1 (crospovidone) ou un polymère 2 (povidone K29/32).
Les diffractogrammes montrent que la micronisation de la progestérone n'a aucune influence sur l'état cristallin de la progestérone.
La co -micronisation de la progestérone avec le polymère 1 (crospovidone) ou le polymère 2 (povidone K29/32) n'influence pas non plus l'état cristallin de la progestérone. Leur diffractogramme respectif est identique à celui de la progestérone non micronisée.
Analyses par calorimétrie différentielle à balayage (DSC) :
La Figure 2 présente les résultats des analyses par calorimétrie différentielle à balayage (DSC). La progestérone, micronisée ou non, présente un pic de température à environ 140°C et une enthalpie mesurée d'environ 82 J/g. Ceci démontre que la micronisation n'a aucun impact sur l'état cristallin de la progestérone.
Les résultats de la DSC avec les co-micronisats montrent une légère baisse du point de fusion. Ceci peut être attribué à la dilution de la progestérone dans le co-micronisat.
Ces résultats, combinés aux résultats de l'analyse par diffraction X, montrent que la micronisation ou co-micronisation avec le polymère 1 ou 2 de la progestérone n' aucune influence sur l'état cristallin de la progestérone. La progestérone reste intacte, non modifiée par la co-micronisation.
Exemple 2 : Formulation d'un comprimé à libération immédiate (LF) selon l'invention
Formulation :
La composition d'un composé à libération immédiate selon l'invention est présentée dans le Tableau 7.
Figure imgf000023_0001
progestérone selon l'invention Les comprimés sont fabriqués selon un procédé classique de compression.
Profil de dissolution :
Le profil de dissolution de la formulation du Tableau 7 est déterminé. Le milieu de dissolution est une solution d'eau déminéralisée contenant 0,4% de SLS (Sodium laurylsulfate), et éventuellement un acide ou une base pour ajuster le pH à 5.5. Les résultats sont reportés dans le Tableau 8 et la Figure 3 représentant le profil de dissolution d'un comprimé à libération immédiate selon l'invention contenant 60mg de progestérone.
Figure imgf000024_0001
contenant 60mg de progestérone
Conclusion : Le co-micronisat permet une dissolution de la progestérone très rapide en milieu aqueux. Il permet la solubilisation de la progestérone dans l'eau sans transformer son état cristallin. Le co-micronisat permet donc d'améliorer la biodisponibilité de la progestérone.
Exemple 3 : Formulation de comprimés à libération prolongée (LP) selon l'invention
Formulation :
Les compositions de trois composés à libération prolongée selon l'invention comprennent le co-micronisat progestérone-crospovidone en une teneur telle que le comprimé contienne 60 mg ou 75 mg de progestérone et les excipients suivants : Lactose monohydraté, Silice colloïdale anhydre, Hydroxypropylméthylcellulose, Stéarate de magnésium. On fait varier la teneur en Hydroxypropylméthylcellulose pour obtenir le profil de dissolution recherché. Les trois composés sont :
- CP1 = comprimé à libération prolongée en 120-250 minutes contenant 60 mg de progestérone.
CP2 = comprimé à libération prolongée en 120-400 minutes contenant 60 mg de progestérone.
CP3 = comprimé à libération prolongée en 120-400 minutes contenant 75 mg de progestérone. Les comprimés sont fabriqués selon un procédé classique de compression.
Profil de dissolution :
Le profil de dissolution des formulations CPl , CP2 et CP3 sont déterminés. Le milieu de dissolution est une solution d'eau déminéralisée contenant 0,4% de SLS (Sodium lauryl sulfate), et éventuellement un acide ou une base pour ajuster le pH à 5.5. Les résultats sont reportés sur la Figure 4 représentant les profils de dissolution de 3 comprimés à libération prolongée selon l'invention.
Conclusion :
La co-micronisation permet de modifier et maîtriser la durée de dissolution du co- micronisat par des excipients.
La co-micronisation nous permet d'obtenir une formulation qui n'impacte pas sur la libération de la progestérone.
De plus, elle facilite la fabrication d'un comprimé à libération immédiate ou prolongée ainsi que d'un comprimé hybride comprenant une formulation à libération immédiate et une formulation à libération prolongée.
Exemple 4 : Evaluation de la pharmacocinétique de Γ administration de Progestérone par voie orale ou vaginale (études cliniques)
Une étude pilote ouverte croisée randomisée a permis d'évaluer la pharmacocinétique de l'administration de progestérone par voie orale ou vaginale selon l'invention.
Cette étude avait pour objectifs ;
- L'évaluation de la pharmacocinétique de l'administration simple de trois formulations de progestérone, selon l'invention.
- L'évaluation de l'innocuité et de la tolérance de chaque formulation.
Chaque formulation évaluée se compose de deux comprimés, un à libération immédiate (LI) et un à libération prolongée (LP). Les deux comprimés étant administrés ensemble. Les trois formulations de progestérone testées sont les suivantes :
Traitement A (A) = 1 comprimé LI de 60mg + 1 comprimé LP CPl de 60 mg Traitement B (B) = 1 comprimé LI de 60mg + 1 comprimé LP CP2 de 60 mg - Traitement C (C) = 1 comprimé LI de 60mg + 1 comprimé LP CP3 de 75 mg
La population étudiée, par voie d'administration, se compose de douze femmes de 18 à 65 ans, en bonne santé, ménopausées ou ayant subi une ovariectomie bilatérale. Le déroulement de l'étude clinique est le même pour les deux types d'administrations : chaque sujets reçoit une dose de progestérone de l'une des 3 formulations. 7 jours plus tard, elles reçoivent une autre dose de progestérone d'une autre des 3 formulations. Puis, encore 7 jours plus tard elles reçoivent encore une dernière dose de progestérone de la formulation restante. L'administration des 3 formulations est aléatoire et randomisée. La pharmacocinétique des trois formulations est évaluée par détermination de la concentration maximale atteinte Cmax, du temps à laquelle cette concentration maximale est atteinte Tmax, le temps de demi-vie Tm, la constante de vitesse d'élimination k, les aires sous la courbe AUCo-t, et AUCo-∞, ainsi que la constante d'absorption ka, le volume de distribution Vd, la clairance Cl et le temps moyen de présence MRT. Ces données pourront être déterminées grâce à l'analyse de la concentration plasmatique de la progestérone.
Exemple 4a: Composés à administration orale.
Protocole de l'étude :
Pour chaque traitement, A, B et C, une dose de 120-135 mg de progestérone est administrée par voie orale avec au moins 240 ml d'eau chez les sujets à jeun depuis au moins lOh et qui le resteront pendant au moins 5h après administration. Les deux comprimés intacts sont administrés simultanément puis avalés.
L'étude est composée de 3 périodes, séparées de 7 jours entre elles. Les sujets doivent arriver la veille (avant 22h) de chacun des 3 jours d'admissions (un pour chaque période). Le tableau suivant (Tableau 9) présente la série d'analyses réalisées pendant ces périodes :
Phase clinique
Jours 1ère période 2ème période 3ème période
0 1 2-4 7 8 9-11 14 15 16-18
Examen physique X X X
Pression artérielle et fréquence cardiaque X X X
Electrocardiogramme X X X
Administration de progestérone X X X
Echantillons sanguins (pharmacocinétique) X X X X X X
Echantillons sanguins (pharmacogénétique) X X X
Evaluation des effets indésirables X X X X X X X X
Tableau 9 : analyses réalisées lors de l'étude c inique des comprimés à administration ora e Pour chaque volontaire, 22 échantillons sanguins sont prélevés. Pour les mesures de la progestérone, un échantillon est prélevé lh avant l'administration et juste avant l'administration puis 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48, 72h après l'administration de progestérone.
Résultats :
Nombre de sujets:
12 sujets ont terminé l'étude, mais le sujet n°7 a été exclu des analyses pharmacocinétique et statistique en raison du manque de concentrations mesurables du médicament de référence.
Résultats de la pharmacocinétique :
Figure imgf000027_0001
Tableau 10 : Pharmacocinétique des comprimés à administration orale La Figure 5 représente les courbes moyennes des concentrations plasmatiques en progestérone (pg / ml) en fonction du temps pour les comprimés selon l'invention.
Résultats de l'innocuité :
Aucun effet indésirable grave ni aucune importante anomalie au niveau du bilan sanguin attribuable à l'une des trois formulations pharmaceutiques à l'étude n'a été détecté. Les trois formulations montrent un profil similaire de sécurité et de tolérance. Exemple 4b: Composés à administration vaginale.
Protocole de l'étude :
Pour chaque traitement, A, B et C, une dose de 120-135 mg de progestérone est administrée par voie vaginale. Les deux comprimés intacts sont administrés simultanément. Les sujets sont ensuite maintenu réveillés en position allongée sur le dos pendant les 3h suivant l'administration. L'étude est composée de 3 périodes, séparées de 7 jours entre elles. Les sujets doivent arriver avant 7h30 les jours d'admissions (un pour chaque période). A 8h un petit- déjeuner standard leur est servi puis, les traitements sont administrés par voie vaginale à partir de 9h. Le tableau suivant (Tableau 11) présente la série d'analyses réalisées durant la phase clinique :
Figure imgf000028_0001
Pour chaque volontaire, 23 échantillons sanguins sont prélevés. Pour les mesures de la progestérone, un échantillon est prélevé lh avant l'administration et juste avant l'administration puis 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 18, 24, 36, 48,
72h après l'administration de progestérone.
Résultats :
Résultats de la pharmacocinétique :
Figure imgf000028_0002
* médiane (amplitude)
Tableau 12 : Pharmacocinétique des comprimés à administration vaginale
La Figure 6 représente les courbes moyennes des concentrations plasmatiques en progestérone (pg / ml) en fonction du temps pour les comprimés selon l'invention Résultats de l'innocuité :
Aucun effet indésirable grave ni aucune importante anomalie au niveau du bilan sanguin attribuable à l'une des trois formulations pharmaceutiques à l'étude n'a été détecté. Les trois formulations montrent un profil similaire de sécurité et de tolérance.
Conclusion des études cliniques :
Ces études démontrent tout d'abord qu'il est possible de fabriquer des comprimés comprenant de la progestérone en utilisant des procédés de compression classiques. Par le choix des excipients, la vitesse de dissolution de la progestérone peut être contrôlée. Ces formulations sont bien absorbées tant par voie orale que par voie vaginale. Par voie orale, on constate que 24 heures après l'administration les concentrations plasmatiques mesurées sont encore compatibles avec la production d'un effet clinique. Il en va de même pour l'administration par voie vaginale où 36 heures après l'administration les concentrations plasmatiques mesurées sont encore compatibles avec la production d'un effet clinique.
L'exposition est donc suffisante, tant par voie orale que par voie vaginale, pour obtenir un effet thérapeutique efficace pour une dose de 120 mg ou 135 mg.
Ces résultats laissent présager une fréquence d'administration d'une à deux fois par jour.
L'efficacité de la formulation est indépendante de la voie d'administration, orale ou vaginale.

Claims

REVENDICATIONS
1. Stéroïde co-micronisé avec un polymère comprenant une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone, le stéroïde étant choisie dans le groupe constitué de la progestérone, la déhydroépiandrostérone (DHEA), la testostérone, l'estriol, l'estrone, l'estetrol, l'estradiol, l'androstanolone, l'androstènedione, la rétroprogestérone, le medrogestérone, la didrogestérone, la démégestone, la promégestone, l'acétate de médroxyprogestérone, l'acétate de chlormadidone, l'acétate de nomégestrol, avantageusement parmi la progestérone, la déhydroépiandrostérone (DHEA), la testostérone.
2. Stéroïde co-micronisé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le polymère est choisi dans le groupe constitué par le polyvinylpyrrolidone, le polyvinypolylpyrrolidone, le poly (1-vinylpyrolidone-co-vinyl acétate), et leurs mélanges.
3. Stéroïde co-micronisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisé en ce qu'il présente une teneur en stéroïde comprise entre 50,0% et 95,0%> en poids, avantageusement entre 60,0 % et 80,0 % en poids, par rapport au poids total du micronisat.
4. Stéroïde co-micronisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le ratio massique stéroïde : polymère varie entre 9.5:0.5 et 5:5, avantageusement entre 8:2 et 6:4, plus avantageusement le ratio massique stéroïde : polymère est de 7:3.
5. Composition pharmaceutique comprenant le stéroïde co-micronisé avec un polymère selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée par le fait qu'elle présente une teneur en stéroïde comprise entre 10% et 95%, de préférence entre 10% et
90%), et plus préférentiellement encore entre 10% et 80% en poids par rapport au poids total de la composition.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisée par le fait qu'elle est adaptée pour une administration par voie orale, transdermique, nasale ou vaginale.
8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme unitaire à libération immédiate et/ou prolongée du stéroïde.
9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée par le fait qu'elle contient, outre le stéroïde co micronisé, un estrogène ou un de ces dérivés, sélectionné dans le groupe constitué par le 17-β estradiol, l 'estrone, le 17-a éthinyl-estradiol, le valérate d'estradiol ou les phyto-estrogènes, de préférence le 17-β estradiol.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend un estrogène ou dérivé en une teneur comprise entre 0,05% et 1%, de préférence entre 0,1 % et 0,5%>, en poids par rapport au poids total de la composition.
11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un excipient choisi dans le groupe constitué par les agents désintégrants, les agents diluants, les agents liants, les colorants, et les lubrifiants.
12. Procédé de co-micronisation d'un stéroïde avec un polymère comprenant une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone, caractérisé par le fait que l'on prépare un mélange d'un stéroïde avec ledit polymère et que l'on effectue ensuite un broyage de ce mélange, avantageusement avec un broyeur homogénéisateur.
13. Stéroïde co-micronisé avec un polymère comprenant une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d'une condition physiologique liée à l'insuffisance de la sécrétion de la progestérone, la testostérone ou la DHEA, ou autres conditions nécessitant un traitement par un stéroïde.
14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 11, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d'une condition physiologique liée à l'insuffisance de la sécrétion de la progestérone, la testostérone ou la DHEA, ou autres conditions nécessitant un traitement par un stéroïde.
15. Stéroïde co-micronisé avec un polymère selon la revendication 13 ou composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisé en ce que la condition est choisie dans le groupe comprenant l'insuffisance lutéale, l'irrégularité menstruelle, les syndromes prémenstruels, les mastodynies, les mastopathies bégnines, la préménopause, la stérilité par insuffisance lutéale, les troubles de la ménopause, la contraception locale, la prévention d'avortements répétés en cas d'insuffisance lutéale, les menaces d'accouchement prématuré, la prévention de l'ostéoporose, les hyperplasies, les cancers de l'endomètre et céphalées.
16. Stéroïde co-micronisé avec un polymère selon la revendication 13 ou composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisé en ce que la condition est choisie dans le groupe comprenant les déficits androgéniques, l'hypogonadisme masculin, les dysfonctions sexuelles, la baisse du désir sexuel chez la femme, l'amélioration de la fonction sexuelle et du sentiment de bien-être, l'ostéoporose, certains cancers, l'hormonothérapie substitutive, le contrôle de la fertilité masculine.
17. Stéroïde co-micronisé avec un polymère selon la revendication 13 ou composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisé en ce que la condition est choisie dans le groupe comprenant l'amélioration de la kératinisation de l'épidémie, la lutte contre l'aspect papyracé de la peau, la modulation de la pigmentation de la peau et des cheveux, l'action contre l'atrophie de l'épidémie, la prévention/le retard/le traitement de l'apparition des signes du vieillissement cutané, l'augmentation de la prolifération des fibroblastes, le traitement prophylactique et curatif du lupus érythémateux, le traitement de la maladie d'Alzheimer, de l'obésité, du diabète, du syndrome VIH, de l'ostéoporose, de la diminution de la libido chez la femme et de certains cancers, la stimulation de l'immunité, la perte de poids.
18. Composition pharmaceutique, en particulier comprimé, à libération immédiate et prolongée de stéroïde, en particulier de progestérone, de DHEA ou de testostérone.
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