WO2013152608A1 - 一种二盐酸沙丙喋呤的合成方法 - Google Patents

一种二盐酸沙丙喋呤的合成方法 Download PDF

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盖吉⋅詹姆斯
陈朝勇
卢江平
周炎
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Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd
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Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a method for synthesizing a medicament for treating phenylketonuria, and more particularly to a method for synthesizing sapropidine dihydrochloride.
  • BACKGROUND OF THE INVENTION Sodium bromide hydrochloride, chemical name (6R)-2-amino-6-[(lR,2S)-l,2-dihydroxypropyl]-5,6,7,8-tetrahydro- 4 ( 1H) - hydrazine dihydrochloride, the molecular formula C 9 H 15 N 5 0 3 .2HC1, CAS registration number 69056-38-28.
  • Sapropene dihydrochloride is a synthetic product of tetrahydrobiopterin (BH 4 ) dihydrochloride.
  • BH 4 is a cofactor of phenylalanine hydroxylase (PAH). Phenylalanine (Phe) undergoes hydroxylation reaction under the action of PAH to obtain tyrosine. PAH activity in PKU patients is weak or even inactive, BH 4 can activate PAH, promote the normal oxidative metabolism of Phe in vivo, and reduce the level of Phe in some patients.
  • PAH activity in PKU patients is weak or even inactive, BH 4 can activate PAH, promote the normal oxidative metabolism of Phe in vivo, and reduce the level of Phe in some patients.
  • the US FDA approved BioMarin Pharmaceuticals' oxaprofen dihydrochloride tablets for the treatment of phenylketonuria. Due to the effective activity of sapropene dihydrochloride, it is necessary to select a route suitable for industrial
  • the present invention provides a method for synthesizing a sapropium dihydrochloride compound, which shortens the synthetic route of sapropene dihydrochloride, and uses a chiral resolving reagent to resolve a racemic intermediate or a low enantiomer
  • the intermediates of the structure are obtained as intermediates with high enantiomeric isomeric values, and the raw materials are cheap and easy to obtain, which greatly reduces the cost, and provides an effective idea for large-scale industrial production of sapropium dihydrochloride.
  • Technical Solution of the Invention A method for synthesizing sapropene dihydrochloride, characterized in that the specific steps are as follows:
  • compound 2 the structural formula is RX ⁇ ; when X is NH, compound 1 is crotonic acid alkyl or benzyl amide, compound 2 is 2,3 epoxy-butyric acid alkylamide; when X is oxygen, compound 1 is alkyl crotonate or benzyl crotonate, and compound 2 is 2,3 epoxy-butyric acid alkyl ester or 2,3 epoxy-butyric acid benzyl ester;
  • R-x ⁇ ⁇ and the polar solvent are used in an amount of lg/5 ⁇ 20ml, R_x ⁇ and oxidizing agent
  • the molar ratio is 1 : 1 to 3, and the molar ratio of R-x ⁇ to the strong base is 1 : 1 to 3, and the step (1) can also be carried out by referring to the method in Patent 200910070240.8;
  • compound 3 is 2,3-propionketone-alkylbutanamide or 2,3-propionketone-benzylbutyramide.
  • X oxygen
  • compound 3 is 2,3-propane. a ketal-alkyl butyrate or a 2,3-propionketone-butyl butyrate; wherein, the molar ratio of the compound 2 to acetone is 1:3 to 15, and the molar ratio of the compound 2 to the Lewis acid is 1: 0.1. ⁇ 1, the molar ratio of the compound 2 to the inorganic base is 1: 0.5-3;
  • Keto-butyric acid alkyl aniline salt, , n 0, l ; wherein, the ratio of the compound 3 to the polar solvent is lg / 3 ⁇ 10ml, the molar ratio of the compound 3 to the pure water is 1: 0.5-3, the basic substance of the compound 3 and the alkaline solution a molar ratio of 1: 0.5 ⁇ 2, the ratio of the amount of the compound 3 to the polar solvent of the dissolution cake is lg / 2 ⁇ 10ml, the molar ratio of the compound 3 to the resolving agent is 1: 1 ⁇ 5;
  • the structural formula is wherein, the ratio of the compound 4 to the ether solvent is lg / 3 ⁇ 10ml, and the molar ratio of the compound 4 to hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine is 1: 0.8-3;
  • the structural formula is Wherein, the ratio of the compound 5 to the ether solvent is lg/5 1515 ml; the molar ratio of the compound 5 to hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine is 1:1 to 5; the molar ratio of the compound 5 to the chloroformate a ratio of 1: 1 to 3; a molar ratio of the compound 5 to hydrogen chloride in a solution of hydrogen chloride is 1: 1 to 5;
  • the compound 8 is (3S, 4S)-1-amino-3,4-dihydroxy-2-pentanone, the structural formula is 0H 3; wherein the ratio of the compound 7 to the ether solvent is lg/5 ⁇ 15ml; The molar ratio of compound 7 to triphenylphosphine is 1: 0.1 to 3; the ratio of compound 7 to water is 1: 0.1-3; mass ratio of compound 7 to 5% palladium carbon or 10% palladium carbon or Raney nickel 1: 0.05 ⁇ 0.6, hydrogen is introduced to the system pressure of 0.4 ⁇ 0.9MPa;
  • Nitro-3H-pyrimidin-4-one the structural formula is , Compound 8, an alkaline reagent, the system is incubated at 30 to 80 ° C for 4 to 8 hours, a buffer solution is added to adjust the pH of the system to 6 to 8, and the system is filtered to obtain a compound 9,
  • the structural formula is wherein, the ratio of the compound 8 to the alcohol solvent is lg/5 ⁇ 15ml; the ratio of the compound 8 to the pure water is lg/l ⁇ 5ml; the molar ratio of the compound 8 to the compound A is 1:1 ⁇ 1.5; The molar ratio of the catalyst to the catalyst is 1: 0.05-0.5; the molar ratio of the compound 8 to the alkaline reagent is 1: 3 ⁇ 8;
  • Base-7,8-dihydropterin Wherein the ratio of the amount of the compound 9 to the polar solvent is lg / 20 ⁇ 50ml; the mass ratio of the compound 9 to the catalyst is 1: 0.05 - 0.6; (10) In the presence of the solution of the compound 10 obtained in the step (9), adding a catalyst, introducing hydrogen gas to a system pressure of 0.4 to 0.9 MPa, controlling the temperature of the system by 10 to 30 ° C, and controlling the pressure to 0.4 to 0.9 MPa. After the reaction is completed for 72 to 84 hours, the reaction is completed, and quenched to 10% to 20% of dilute hydrochloric acid.
  • the system is suction filtered and dried to give the compound 11, which is the crude product of the target product, sapropion hydrochloride, and further alcohol.
  • the solvent or the ketone solvent is purified by crystallization at 0 to 40 ° C to obtain a pure product of sapropene dihydrochloride; wherein the mass ratio of the compound 10 to the catalyst is 1: 0.05 to 0.6; and the molar ratio of the compound 10 to hydrochloric acid is 1: 3 to 10;
  • the ratio of the amount of the compound 10 to the alcohol solvent or the ketone solvent is lg/5 to 25 ml.
  • the polar solvent is water, methanol, ethanol or isopropanol, preferably water, methanol or ethanol, most preferably water;
  • the oxidizing agent is N-bromosuccinimide, Chloroperoxybenzoic acid, 35% hydrogen peroxide or 50% t-butyl hydroperoxide in toluene, preferably N-bromosuccinimide, m-chloroperoxybenzoic acid or 50% t-butyl hydroperoxide
  • the toluene solution is most preferably N-bromosuccinimide;
  • the strong base is sodium hydroxide or potassium hydroxide, preferably sodium hydroxide;
  • the ratio of R-x ⁇ to polar solvent is lg/5 ⁇ 15ml, preferably lg/6 ⁇ 12ml; R"X
  • the molar ratio to the oxidizing agent is from 1:1 to 2.5, preferably from 1:1 to 2; and the molar ratio of Rx ⁇ to the strong base is from 1:1 to 2.5, preferably from 1:1 to 2.
  • the Lewis acid is aluminum trichloride, ferric chloride, zinc chloride, 47% boron trifluoride diethyl ether solution, zinc bromide or lithium chloride, preferably trichlorinated.
  • the polar solvent is tetrahydrofuran, methanol or ethanol, preferably tetrahydrofuran or methanol, most preferably methanol;
  • the resolving agent is L-a-phenylethylamine or L-a-amphetamine, preferably left-handed A-phenethylamine;
  • the alkaline solution is 29% sodium methoxide in methanol, 20% potassium hydroxide aqueous solution or 20% sodium hydroxide aqueous solution, preferably 29% sodium methoxide in methanol or 20% hydrogen
  • An aqueous solution of potassium oxide preferably a methanol solution of 29% sodium methoxide;
  • the ratio of the amount of the compound 3 to the polar solvent is lg / 3 to 8 ml, preferably lg / 4 to 8 ml;
  • the molar ratio of the compound 3 to pure water is 1: 0.5 - 1.8, preferably 1: 0.5 - 1.5;
  • the ether solvent is tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxycyclohexane or diethyl ether, preferably tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, Methyl tert-butyl ether or 1,4-dioxane, most preferably 2-methyltetrahydrofuran or 1,4-dioxane;
  • the inorganic acid is sulfuric acid, hydrochloric acid or phosphoric acid, preferably sulfuric acid or hydrochloric acid, most Preferably, it is sulfuric acid;
  • the ratio of the compound 4 to the ether solvent is lg/3 ⁇ 8ml, preferably lg/3 ⁇ 6ml; the molar ratio of the compound 4 to hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine is 1: 0.8-2.5 Preferably, it is 1:
  • the ether solvent is tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether or 1,4-dioxane or diethyl ether, preferably tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran or Methyl tert-butyl ether, preferably tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran;
  • the chloroformate is methyl chloroformate, ethyl chloroformate or propyl chloroformate, preferably methyl chloroformate or ethyl chloroformate.
  • ethyl chloroformate is triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide, preferably triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, Sodium hydrogencarbonate or potassium hydrogencarbonate, most preferably triethylamine;
  • the ratio of compound 5 to ether solvent is lg / 6 ⁇ 12ml, preferably lg / 8 ⁇ 12ml; compound 5 and hydrazine, hydrazine - diisopropyl
  • the molar ratio of ethylamine is 1: 1.5 to 4; preferably 1: 2 to 4; the molar ratio of compound 5 to chloroformate is 1: 1-2.5, preferably 1: 1 to 2; The molar ratio is 1:1.5-4.5, preferably 1:2 ⁇ 4.
  • the polar solvent is acetonitrile, methanol, ethanol, acetone or tetrahydrofuran, preferably methanol, ethanol or acetone, most preferably acetone;
  • the catalyst is sodium iodide or potassium iodide, preferably sodium iodide.
  • the azide is sodium azide or trimethylsilyl azide, preferably sodium azide;
  • the ratio of compound 6 to polar solvent is lg / 6 ⁇ 12ml, preferably lg / 8 ⁇ 12ml; compound 6 and stack
  • the molar ratio of the nitrogen is 1:1 to 3, preferably 1: 1-2.5; and the molar ratio of the compound 6 to the catalyst is 1: 0.05 to 0.6, preferably 0.1 to 0.5.
  • the ether solvent is tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane or diethyl ether; preferably tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, Methyl tert-butyl ether or 1,4-dioxane; optimally tetrahydrofuran; acid reagents are citric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, salt Acid, sulfuric acid or phosphoric acid, preferably citric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, most preferably citric acid or hydrochloric acid; the ratio of compound 7 to ether solvent is lg/5 ⁇ 12ml, preferably Lg / 6 ⁇ 12ml
  • the alcohol solvent is methanol, ethanol, propanol or isopropanol, preferably methanol, ethanol or isopropanol, most preferably isopropanol or ethanol;
  • the catalyst is sodium iodide or Potassium iodide, preferably sodium iodide;
  • alkaline reagent is triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylamine, pyridine, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, preferably triethyl Amine, pyridine, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate or potassium carbonate, most preferably triethylamine;
  • buffer solution is sodium dihydrogen phosphate-dihydrogen phosphate aqueous solution, potassium dihydrogen phosphate-dipotassium hydrogen phosphate solution or
  • the ammonium formate-ammonia aqueous solution is preferably an a
  • the dosage ratio is lg/6 ⁇ 12ml, preferably lg/6 ⁇ 10ml; the ratio of compound 8 to pure water is lg/l ⁇ 4ml, preferably lg/l ⁇ 3ml; the molar ratio of compound 8 to compound A is 1 : 1 to 1.4, preferably 1: 1 to 1.2; Compound 8 and reminder
  • the molar ratio of the chemical agent is 1:0.1 to 0.4, preferably 1:0.1 to 0.3; and the molar ratio of the compound 8 to the alkaline agent is 1:4 to 7, preferably 1:4 to 6.
  • the catalyst is Raney nickel, 5% palladium carbon, 10% palladium carbon, platinum dioxide or 20% palladium carbon, preferably Raney nickel, 5% palladium carbon or 10% palladium carbon.
  • the most preferred is Raney nickel;
  • the polar solvent is pure water, methanol or ethanol, preferably pure water or methanol, most preferably pure water;
  • the alkaline reagent is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate, Sodium hydroxide or sodium carbonate; most preferably sodium hydroxide;
  • the ratio of compound 9 to polar solvent is lg / 25 ⁇ 45ml, preferably lg / 30 ⁇ 40ml;
  • the mass ratio of compound 9 to catalyst is 1: 0.05- 0.5, preferably 1: 0.1 to 0.4.
  • the catalyst is Raney nickel, 5% palladium carbon, 10% palladium carbon, platinum dioxide or 20% palladium carbon, preferably Raney nickel, platinum dioxide or 20% palladium carbon.
  • the solvent is preferably 20% palladium carbon;
  • the alcohol solvent is methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol, preferably methanol, ethanol or isopropanol, most preferably methanol;
  • the ketone solvent is acetone or methyl ethyl ketone, preferably Acetone;
  • the mass ratio of the compound 10 to the catalyst is 1: 0.05 to 0.5, preferably 1: 0.1 to 0.4;
  • the molar ratio of the compound 10 to hydrochloric acid is 1: 4 to 9, preferably 1: 5 to 8;
  • the solvent or ketone solvent is used in an amount of from lg/5 to 20 ml, preferably from lg/10 to 20 ml.
  • the raw materials used in the synthesis method are easily available, and the cost is greatly reduced compared with the current process; 2.
  • the route of the invention is simple, and the synthetic route of sapropene dihydrochloride is greatly shortened; 3.
  • Process conditions Stable the whole operation process is simple, the output of three wastes is small, and the pollution is small, which provides an effective idea for the large-scale industrial production of sapropene dihydrochloride.
  • the present invention utilizes chiral separation reagent to separate the middle of the race. Intermediates with lower enantiomerically isomeric values, intermediates with higher enantiomeric isomeric values, complemented by chiral routes; 5.
  • Fig. 1 is a flow chart showing the chiral preparation process of a sapropene dihydrochloride compound according to the present invention.
  • DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS It should be noted that the embodiments of the present invention and the features of the embodiments may be combined with each other without conflict. The invention will be described in detail below with reference to the drawings in conjunction with the embodiments. The range of intervals that appear in the embodiment is due to the fact that temperature and pH will fluctuate with the progress of the reaction in one test.
  • step (10) 1.7 kg of acetamido-7,8-dihydropterin obtained in step (9)
  • 0.255 kg (0.15 g/g) of 20% palladium carbon was added, hydrogen gas was introduced to the reactor pressure of 0.6 ⁇ 0.05 MPa, and the system was controlled at a temperature of 20 ⁇ 5 ° C and a pressure of 0.6 ⁇ 0.05 MPa.
  • the crude product was purified by recrystallization from L (14.7 ml / g) methanol at 20 ⁇ 5 ° C to give 0.95 kg of pure product, yield 50%, purity 98.5%, enantiomeric excess value 99.2%.
  • Example 2 The main raw material is
  • Trimethyl-1,3-dioxolan-4-carboxylic acid amphetamine salt Then, 10% dilute sulfuric acid aqueous solution was added to the system to adjust the pH to 3 ⁇ 0.5, the temperature was controlled at 10 °C ⁇ 5 °C, and the reaction was carried out for 1 hour. The organic phase was separated, and 6.1 kg (3 eq) of hydrazine was added to the organic phase. , ⁇ -amine, system concentration to obtain 1.3kg of (4S, 5S)-2,2,5-three
  • Trimethyl 1,3-dioxolane-4- 8kg (5eq) of hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine, cooled to 0 ⁇ 5 °C, add 2.9kg C3eq) of propyl chloroformate, keep the reaction for 1-2 hours, and dilute methane gas for 2 hours.
  • Add 12.7kg (5eq) of 20% hydrogen chloride ethanol solution react for 2 hours, add sodium carbonate to adjust the pH value to 9 ⁇ 0.5, extract, separate and concentrate to obtain 1.3kg (4S, 5S)-2,2 ,5-trimethyl-5-chloroacetyl-1,3-
  • step (10) 2.5kg obtained in step (9)
  • 1.5 kg (0.6 g / g) of Raney nickel was added, hydrogen gas was introduced until the system pressure was 0.9 ⁇ 0.05 MPa, and the system was controlled at a temperature of 30 ⁇ 5 ° C, a pressure of 0.9 ⁇ 0.05 MPa, and the reaction was 84. After the reaction is completed, it is quenched into dilute hydrochloric acid, and the system is suction filtered and dried to obtain the target product sapropamine hydrochloride.
  • the crude product was purified by recrystallization from 62.5 L (25 ml / g) of acetone at 40 ⁇ 5 ° C to give 1.31 kg of pure product, yield 47%, purity 98.1%, and enantiomeric excess of 98.9%.
  • the reaction was kept for 5 hours, and 610 kg of a 5% carbon q solution was added to the system, and the system was subjected to liquid separation.
  • Ketone-alkylformamide Warm up to 25 ⁇ 5 ° C, add 4.23 kg (0.5 eq) of pure water and 47 kg (0.5 eq) of 20% sodium hydroxide solution, keep the reaction for 3 hours, centrifuge, filter cake with 122.6L (2ml / g) The ethanol was dissolved, and 56.9 kg (leq) of L-a-phenylethylamine was added, and the mixture was dried at 15 ⁇ 5 ° C to obtain 32.3 kg.
  • (4S,5S)-2,2,5-trimethyl1,3-dioxolane-4-carboxylic acid 3.7kg ( leq) of hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine, cooled to -30 ⁇ 5 °C, add 3.1kg (l eq) of methyl chloroformate, keep the reaction for 1 hour, pass diazomethane Gas for 1 hour, add 2kg (leq) of 20% hydrogen chloride ethanol solution, react for 1 hour, add potassium bicarbonate to adjust the pH value of 7 ⁇ 0. Liquid, concentrate to get 5kg of (4S, 5S)-2,2,5 -Trimethyl-5-chloroethyl Yield 81%;
  • Butyric acid The temperature was raised to 35 ⁇ 5 °C, 9.3 kg (1.8 eq) of pure water and 144.5 kg (1.8 eq) of 20% potassium hydroxide aqueous solution were added, the reaction was incubated for 6.5 hours, centrifuged, and the filter cake was used for 398 L (8 ml/ g) the methanol is dissolved, Add 154.7kg (4eq) °C for 4.5 hours, centrifuge and dry to obtain 21.1kg.
  • Trimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid 9.7kg (4eq) of hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine, cooled to -25 ⁇ 5 °C, add 4.4kg (2.5eq) of methyl chloroformate, keep the reaction for 1.5 hours, pass diazomethane After 1.5 hours, a solution of 15.3 kg (4.5 eq) of 20% hydrogen chloride in ethanol was added for 1.5 hours. Triethylamine was added to adjust the pH to 8.5 ⁇ 0.5, and concentrated to obtain 3.0 kg of (4S, 5S)-2,2. ,5-trimethyl-5-chloro
  • the pH of the system was adjusted to 7.5 ⁇ 0.5 by adding sodium dihydrogen phosphate-sodium hydrogen phosphate aqueous solution; the system was subjected to amido-5-nitro-6-((3S,4S)-3 , 3-dihydroxy-2-oxo-pentylamino) -
  • step (10) 1.5kg obtained in step (9)
  • 0.7 kg (0.5 g/g) of 5% palladium carbon was added, hydrogen gas was introduced to the reactor pressure of 0.8 ⁇ 0.05 MPa, and the system was controlled at a temperature of 25 ⁇ 5 ° C and a pressure of 0.8 ⁇ 0.05 MPa.
  • the system was suction filtered and dried to give the target product
  • the crude product was purified by recrystallization from 29 L (20 ml/g) methanol at 35 ⁇ 5 ° C to give 0.8 kg.
  • Example 5 The main raw material is,
  • the pH of the system was adjusted to 7.5 ⁇ 0.5 by adding potassium dihydrogen phosphate-dipotassium hydrogen phosphate solution; the system was subjected to -acetylamino-5-nitro-6-((3S,4S)- 3,3-dihydroxy-2-oxo-pentylamino) -
  • step (10) 1.1kg obtained in step (9)
  • 0.44 kg (0.4 g / g) of 10% palladium carbon was added, hydrogen gas was introduced to the reactor pressure of 0.8 ⁇ 0.05 MPa, and the system was controlled at a temperature of 25 ⁇ 5 ° C and a pressure of 0.8 ⁇ 0.05 MPa. After reacting for 80 hours, after completion of the reaction, it was quenched into hydrochloric acid, and the system was suction filtered and dried to obtain the desired product, sapropamine hydrochloride.
  • Ketal-butyric acid isopropylamide warmed to 27 ⁇ 5 ° C, added 2.9 kg (0.5 eq) of pure water and
  • Heterocyclic pentane-4-carboxylic acid 8.5kg (2eq) of hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine, cooled to -10 ⁇ 5 °C, add 4kg (21.0eq) of propyl chloroformate, keep the reaction for 2 hours, pass diazomethane gas 2 hours, add 12kg (2eq) of 20% hydrogen chloride ethanol solution, react for 2 hours, add sodium hydroxide to adjust the pH value to 7.5 ⁇ 0.5, and concentrate to obtain 5.1kg of (4S, 5S)-2,2,5- Trimethyl-5-chloroacetyl-1,3-dioxolane , yield 81%;
  • step (10) 1.7kg obtained in step (9)
  • 0.2kg (0.1g/g) of platinum dioxide is added, hydrogen is introduced to the reactor pressure of 0.6 ⁇ 0.05MPa, the system is controlled at a temperature of 15 ⁇ 5 °C, and the pressure is 0.6 ⁇ 0.05MPa.
  • the crude product was purified by recrystallization from 17 L (10 ml/g) butanone at 15 ⁇ 5 ° C to give 0.6 kg of pure product, yield 43%, purity 98.4%, and an enantiomeric excess of 98.9%.
  • the synthesis of a bismuth dihydrochloride salt disclosed in the method of the present invention can obtain a target product of high purity, high enantiomeric excess value, and the product yield is high.
  • the raw materials used in the synthesis method are easy to obtain, greatly shorten the synthetic route of sapropene dihydrochloride, the process conditions are stable, and the whole process is less polluted, which provides an effective method for large-scale industrial production of sapropene dihydrochloride.

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Abstract

本发明公开了一种二盐酸沙丙喋呤的合成方法，该发明缩短了二盐酸沙丙喋呤的合成路线，利用手性拆分试剂拆分消旋中间体或者低对映体异构值的中间体，得到高对映体异构值的中间体，原料廉价易得，大大降低了成本，为二盐酸沙丙喋呤的大规模工业化生产提供了一条行之有效的思路。

Description

一种二盐酸沙丙喋呤的合成方法 技术领域 本发明涉及一种治疗苯丙酮尿症的药物的合成方法， 特别是一种二盐酸沙丙喋吟 的合成方法。 背景技术 二盐酸沙丙喋吟， 化学名为 （6R) -2-氨基 -6-[(lR,2S)-l,2-二羟 丙基] -5,6,7,8-四氢 -4 ( 1H) -喋吟二盐酸盐， 其分子式 C9H15N503.2HC1， CAS登记 号 69056-38-28。 二盐酸沙丙喋吟为四氢生物喋吟 （BH4) 二盐酸盐的合成产品。 BH4 是苯丙氨酸羟化酶 （PAH) 的辅因子， 苯丙氨酸 （Phe) 在 PAH的作用下发生羟基化 反应而得到酪氨酸， PKU患者体内 PAH活性弱甚至无活性， BH4则能激活 PAH， 促 进其体内 Phe的正常氧化代谢， 并降低某些患者体内的 Phe水平。 美国 FDA于 2007 年 12月 16日批准 BioMarin制药公司的二盐酸沙丙喋吟片上市，用于治疗苯丙酮尿症。 由于二盐酸沙丙喋吟的有效活性， 因此选择一条适合工业化生产且产品纯度高的路线 就显得非常必要。 目前文献报道的合成四氢生物喋吟的方法主要有：
1、 以 4-羟基 -2,5,6-三氨基嘧啶和 5-脱氧 -L-阿拉伯糖为原料制备请见文献 E丄. Patterson et al, J.Am.Chem.Soc.78, 5868(1956)
2、 以 TAP 和 5-脱氧 -L-阿拉伯糖苯腙为原料制备。 请见文献 Matsuura et al., Bull.Chem.Soc.Jpn., 48,3767(1975)； 3、 以羟基保护的 TAP和 4-乙酰 -2,3-环氧戊醛为原料反应， 经过碘的氧化和脱羟 基 保 护 基 团 制 备 。 请 见 文 献 Matsuura et al.,Chemistry of Organic Synthesis,Ml/g .46.No.6,P570(1988)。 这些传统的制备四氢生物喋吟的方法主要有如下缺点： 原料价格昂贵， 使用不容 易得到的阿拉伯糖作为不对称合成的碳原子基团； 多步反应产率低， 且产品纯度不高， 5-脱氧 -L-阿拉伯糖在反应溶液中容易降解， 且上述合成路线产品的立体选择性不高。 综上所述， 传统的合成方法不适合大规模的工业化生产。 因此， 亟待寻找一条适合工 业化生产， 且产品纯度高， 收率高， 立体选择性高的合成路线。 发明内容 本发明提供一种二盐酸沙丙喋吟化合物的合成方法， 该发明缩短了二盐酸沙丙喋 吟的合成路线， 利用手性拆分试剂拆分消旋中间体或者低对映体异构值的中间体， 得 到高对映体异构值的中间体， 原料廉价易得， 大大降低了成本， 为二盐酸沙丙喋吟的 大规模工业化生产提供了一条行之有效的思路。 本发明的技术方案： 一种二盐酸沙丙喋吟的合成方法，其特征在于具体步骤如下:
0
( 1 )在极性溶剂的存在下， 加入化合物 1 R-x^ ， 其中 X= H或 0,R=C1 '
C6烷烃或苄基， 将体系升温到 35〜50°C,加入氧化剂,体系于 35〜50°C保温反应 2〜5 小时,向体系中加入 10%〜20%强碱水溶液， 加完后保温反应 3〜4小时， 萃取， 浓缩
0 ^
得到化合物 2， 结构式为 R-X^^； 当 X为 NH时， 化合物 1为巴豆酸烷基或苄基 酰胺， 化合物 2为 2,3环氧-丁酸烷基酰胺； 当 X为氧时， 化合物 1为巴豆酸烷基酯或 巴豆酸苄酯， 化合物 2为 2,3环氧-丁酸烷基酯或 2,3环氧 -丁酸苄酯；
0 0 其中， R-x^ ^^与极性溶剂的用量比为 lg/5〜20ml， R_x^^与氧化剂的
0
摩尔比为 1 : 1〜3， R-x^^与强碱的摩尔比为 1 : 1〜3， 该步骤 （1 ) 也可参照 专利 200910070240.8中的方法进行；
( 2 )在丙酮的存在下， 加入路易斯酸， 控温 10〜30°C加入化合物 2， 保温反 应 5〜10小时， 向体系中加入 5%〜10%的无机碱溶液， 体系经过分液， 萃取， 浓缩得
到化合物 3， 结构式为
Figure imgf000004_0001
； 当 X为 H时， 化合物 3为 2,3-丙缩酮-烷基丁酰 胺或 2,3-丙缩酮-苄基丁酰胺， 当 X为氧时， 化合物 3为 2,3-丙缩酮-丁酸烷基酯或 2,3- 丙缩酮 -丁酸苄酯； 其中， 化合物 2与丙酮的摩尔比为 1 : 3〜15， 化合物 2与路易斯酸的摩尔比为 1 : 0.1〜1， 化合物 2与无机碱的摩尔比为 1 : 0.5-3；
( 3 )在极性溶剂存在下，加入化合物 3，升温至 25〜40°C，加入纯水和碱性溶液， 保温反应 3〜8小时， 离心， 滤饼用与反应用极性溶剂相同的极性溶剂溶解， 加入拆分 试剂， 于 15〜30 °C保温 3〜5小时， 离心， 干燥， 得到化合物 4， 即 (4S,5S;>-2,3-丙缩
酮 -丁酸烷基苯胺盐，
Figure imgf000005_0001
， n=0,l ; 其中， 化合物 3与极性溶剂的用量比为 lg/3〜10ml， 化合物 3与纯水的摩尔比为 1： 0.5-3 , 化合物 3与碱性溶液的碱性物质的摩尔比为 1 : 0.5〜2， 化合物 3与溶解 滤饼的极性溶剂的用量比为 lg/2〜10ml， 化合物 3与拆分试剂摩尔比为 1 : 1〜5；
(4) 在醚类溶剂存在下， 加入化合物 4， 再向体系中加入 5〜10%无机酸水溶液 调节 pH为 1〜3， 控温 -10〜10°C， 保温 1 小时， 分液得到有机相， 向有机相中加入 Ν,Ν-二异丙基乙胺， 得到化合物 5， 即 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 1,3-二氧杂环戊烷
-4-甲酸， 结构式为
Figure imgf000005_0002
其中， 化合物 4与醚类溶剂的用量比为 lg/3〜10ml， 化合物 4与 Ν,Ν-二异丙基乙 胺的摩尔比为 1 : 0.8-3；
( 5 ) 在醚类溶剂存在下， 加入化合物 5， Ν,Ν-二异丙基乙胺， 降温到 -30〜0°C， 加入氯甲酸酯， 保温反应 1〜2小时， 通入重氮甲烷气体 1〜2小时， 加入氯化氢乙醇 溶液， 反应 1〜2小时， 加入碱性试剂调节 pH值至 7〜9， 萃取， 分液， 合
物 6， gp(4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基 -1,3-二氧杂环戊烷， 结构式为
Figure imgf000005_0003
其中， 化合物 5与醚类溶剂的用量比为 lg/5〜15ml; 化合物 5与 Ν,Ν-二异丙基 乙胺的摩尔比为 1 : 1〜5； 化合物 5与氯甲酸酯的摩尔比为 1 : 1〜3； 化合物 5与氯化 氢乙醇溶液中的氯化氢的摩尔比为 1 : 1〜5；
(6)在极性溶剂存在下， 加入化合物 6， 叠氮物和催化剂， 体系于 15〜40°C保温 反应 20〜30 小时后,过滤， 浓缩， 得到化合物 7 的溶液直接投下一步，
(4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷， 结构式为
Figure imgf000005_0004
其中， 化合物 6与极性溶剂的用量比为 lg/5〜15ml; 化合物 6与叠氮物的摩尔比 为 1 : 〜 4; 化合物 6与催化剂的摩尔比为 1 : 0.05-0.8；
(7) 在醚类溶剂存在下， 加入三苯基磷和水， 或钯碳和氢气， 或雷尼镍和氢气， 体系用酸类试剂调节 pH至 1〜4， 加入化合物 7的溶液， 保温 10〜30°C反应 5〜10小 时,抽滤， 浓缩， 得到含有化合物 8的滤液， 直接投下一步或者分离出固体投下一步，
0 、、 化合物 8为 (3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮， 结构式为 0H 3； 其中化合物 7与醚类溶剂的用量比为 lg/5〜15ml; 化合物 7与三苯基磷的摩尔比 为 1 : 0.1〜3； 化合物 7与水的用量比为 1 : 0.1-3； 化合物 7与 5%钯碳或 10%钯碳 或雷尼镍的质量比为 1 : 0.05〜0.6， 通入氢气至体系压力为 0.4〜0.9MPa;
( 8) 在醇类溶剂和纯水的存在下， 加入催化剂， 化合物 A， 即 2-氨基 -6-氯 -5-
硝基 -3H-嘧啶 -4-酮， 结构式为
Figure imgf000006_0001
， 化合物 8， 碱性试剂， 体系于 30〜80°C 保温反应 4〜8小时后，加入缓冲溶液调节体系 pH至 6〜8，体系经过滤得到化合物 9，
-6- 3S,4S)-3,3-二羟基 -2-氧代 -戊基氨基) -嘧啶 -4-酮， 结构式为
Figure imgf000006_0002
其中， 化合物 8与醇类溶剂的用量比为 lg/5〜15ml; 化合物 8与纯水的用量比为 lg/l〜5ml; 化合物 8与化合物 A的摩尔比为 1 : 1〜1.5； 化合物 8与催化剂的摩尔比 为 1 : 0.05-0.5； 化合物 8与碱性试剂的摩尔比为 1 : 3〜8；
(9) 在化合物 9 与极性溶剂存在下， 加入催化剂， 通入氢气至反应体系压力为 0.4〜0.9MPa， 体系控温 15〜30°C， 压力 0.4〜0.9MPa， 反应 18〜24小时,体系经过滤， 用碱性试剂调节 pH=ll〜12得到化合物 10的溶液，直接投下一步，化合物 10为乙酰氨
基 -7,8-二氢蝶吟，
Figure imgf000006_0003
其中，化合物 9与极性溶剂的用量比为 lg/20〜50ml;化合物 9与催化剂的质量比 为 1： 0.05—0.6； ( 10) 在步骤 （9) 得到的化合物 10的溶液存在下， 加入催化剂， 通入氢气至体 系压力为 0.4〜0.9MPa， 将体系控温 10〜30°C， 控制压力为 0.4〜0.9MPa， 反应 72〜 84小时， 反应完全后， 淬灭到 10%〜20%的稀盐酸中， 体系经抽滤， 干燥， 得到化合 物 11， 即目标产物二盐酸沙丙喋吟粗品， 经进一步用醇类溶剂或酮类溶剂于 0〜40 °C 结晶纯化后得到二盐酸沙丙喋吟纯品； 其中， 化合物 10与催化剂的质量比为 1 : 0.05〜0.6； 化合物 10与盐酸的摩尔比 为 1 : 3〜10； 化合物 10 与醇类溶剂或酮类溶剂的用量比为 lg/5〜25ml。 上述所说的步骤（1 ) 中， 极性溶剂为水、 甲醇、 乙醇或异丙醇， 优选为水、 甲醇 或乙醇， 最优选为水； 氧化剂为 N-溴代丁二酰亚胺、 间氯过氧苯甲酸、 35%双氧水或 50%的叔丁基过氧化氢甲苯溶液， 优选为 N-溴代丁二酰亚胺、 间氯过氧苯甲酸或 50% 的叔丁基过氧化氢甲苯溶液， 最优选为 N-溴代丁二酰亚胺； 强碱为氢氧化钠或氢氧化 钾， 优选为氢氧化钠；
0 0
R-x^ 与极性溶剂的用量比为 lg/5〜15ml，优选为 lg/6〜12ml; R"X
o
与氧化剂的摩尔比为 1 : 1~2.5, 优选为 1 : 1〜2； R-x^^与强碱的摩尔比为 1 : 1〜2.5， 优选为 1 : 1〜2。 上述所说的步骤 （2) 中， 路易斯酸为三氯化铝、 三氯化铁、 氯化锌、 47%的三氟 化硼乙醚溶液、 溴化锌或氯化锂， 优选为三氯化铝、 47%的三氟化硼乙醚溶液、 溴化 锌或氯化锂， 最优为三氯化铝； 无机碱为碳酸氢钠、 碳酸钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾或碳酸氢钾， 优选为碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸钾或碳酸氢钾， 最优为碳酸钠； 化合物 2与丙酮的摩尔比为 1 : 5〜12， 优选为 1 : 5〜10； 化合物 2与路易斯酸的 摩尔比为 1 : 0.1-0.8,优选为 1 : 0.1-0.6；化合物 2与无机碱的用量比为 1 : 0.5-2.5, 优选为 1 : 0.5〜1.5。 上述所说的步骤（3 ) 中， 极性溶剂为四氢呋喃、 甲醇或乙醇， 优选为四氢呋喃或 甲醇， 最优为甲醇； 拆分试剂为左旋 a-苯乙胺或左旋 a-苯丙胺， 优选为左旋 a-苯乙胺； 碱性溶液为 29%的甲醇钠的甲醇溶液、 20%的氢氧化钾水溶液或 20%的氢氧化钠水溶 液， 优选为 29%的甲醇钠的甲醇溶液或 20%的氢氧化钾水溶液， 最优为 29%的甲醇钠 的甲醇溶液； 化合物 3与极性溶剂的用量比为 lg/3〜8ml， 优选为 lg/4〜8ml; 化合物 3与纯水 的摩尔比为 1: 0.5-1.8, 优选为 1: 0.5-1.5； 化合物 3与碱性水溶液中的碱性物质的 摩尔比为 1: 0.5-1.8, 优选为 1: 0.5-1.5； 化合物 3与溶解滤饼的极性溶剂的用量比 为 lg/3〜8ml， 优选为 lg/3〜7ml; 化合物 3与拆分试剂摩尔比为 1: 1〜4， 优选为 1: 1〜3。 上述所说的步骤（4)中， 醚类溶剂为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 1,4-二氧气六环或乙醚， 优选为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚或 1， 4-二 氧六环， 最优为 2-甲基四氢呋喃或 1， 4-二氧六环； 无机酸为硫酸、 盐酸或磷酸， 优 选为硫酸或盐酸， 最优为硫酸； 化合物 4与醚类溶剂的用量比为 lg/3〜8ml， 优选为 lg/3〜6ml; 化合物 4与 Ν,Ν- 二异丙基乙胺的摩尔比为 1: 0.8-2.5, 优选为 1: 0.8〜2。 上述所说的步骤 （5) 中， 醚类溶剂为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚 或 1,4-二氧六环或乙醚， 优选为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚， 最优为 四氢呋喃或 2-甲基四氢呋喃； 氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、 氯甲酸乙酯或氯甲酸丙酯， 优 选为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯， 最优为氯甲酸乙酯； 碱性试剂为三乙胺、 碳酸钠、 碳 酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠或氢氧化钾， 优选为三乙胺、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾， 最优为三乙胺； 化合物 5与醚类溶剂的用量比为 lg/6〜12ml， 优选为 lg/8〜12ml; 化合物 5与 Ν,Ν-二异丙基乙胺的摩尔比为 1: 1.5〜4； 优选为 1: 2〜4； 化合物 5与氯甲酸酯的摩 尔比为 1: 1-2.5, 优选为 1: 1〜2； 化合物 5与氯化氢的摩尔比为 1: 1.5-4.5, 优选 为 1: 2〜4。 上述所说的步骤（6) 中， 极性溶剂为乙腈、 甲醇、 乙醇、 丙酮或四氢呋喃， 优选 为甲醇、 乙醇或丙酮， 最优为丙酮； 催化剂为碘化钠或碘化钾， 优选为碘化钠； 叠氮 物为叠氮钠或三甲基硅叠氮， 优选为叠氮钠； 化合物 6与极性溶剂的用量比为 lg/6〜12ml， 优选为 lg/8〜12ml; 化合物 6与叠 氮物的摩尔比为 1: 1〜3， 优选为 1: 1-2.5； 化合物 6与催化剂的摩尔比为 1: 0.05〜 0.6， 优选为 0.1〜0.5。 上述所说的步骤（7)中， 醚类溶剂为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 1,4-二氧六环或乙醚； 优选为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚或 1， 4-二氧 六环； 最优为四氢呋喃； 酸类试剂为柠檬酸、 对甲苯磺酸、 苯磺酸、 甲酸、 乙酸、 盐 酸、 硫酸或磷酸， 优选为柠檬酸、 对甲苯磺酸、 苯磺酸、 盐酸或硫酸， 最优为柠檬酸 或盐酸； 化合物 7与醚类溶剂的用量比为 lg/5〜12ml， 优选为 lg/6〜 12ml; 化合物 7与三 苯基磷的摩尔比为 1 : 0.6〜2， 优选为 1 : 0.8〜2； 化合物 7与水的用量比为 1 : 0.6〜2， 优选为 1 : 0.8-2； 化合物 7与 5%钯碳或 10%钯碳或雷尼镍的质量比为 1 : 0.05-0.4, 优选为 1 : 0.05—0.3； 通入氢气至体系压力为 0.5〜0.8MPa， 优选为 0.6〜0.8MPa。 上述所说的步骤 （8 ) 中， 醇类溶剂为甲醇、 乙醇、 丙醇或异丙醇， 优选为甲醇、 乙醇或异丙醇， 最优为异丙醇或乙醇； 催化剂为碘化钠或碘化钾， 优选为碘化钠； 碱 性试剂为三乙胺、 二异丙基乙胺、 二异丙胺、 吡啶、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠、 碳酸钾或碳酸铯， 优选为三乙胺、 吡啶、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠或碳酸钾， 最 优为三乙胺； 缓冲溶液为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠水溶液、 磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水 溶液或甲酸铵-氨水水溶液， 优选为磷酸二氢钠 -磷酸氢二钠水溶液或磷酸二氢钾 -磷酸 氢二钾水溶液， 最优为磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水溶液； 化合物 8与醇类溶剂的用量比为 lg/6〜12ml， 优选为 lg/6〜10ml; 化合物 8与纯 水的用量比为 lg/l〜4ml， 优选为 lg/l〜3ml; 化合物 8与化合物 A的摩尔比为 1 : 1〜 1.4， 优选为 1 : 1〜1.2； 化合物 8与催化剂的摩尔比为 1 : 0.1〜0.4， 优选为 1 : 0.1〜 0.3； 化合物 8与碱性试剂的摩尔比为 1 : 4〜7， 优选为 1 : 4〜6。 上述所说的步骤（9)中， 催化剂为雷尼镍、 5%钯碳、 10%钯碳、 二氧化铂或 20% 钯碳， 优选为雷尼镍、 5%钯碳或 10%钯碳、 最优为雷尼镍； 极性溶剂为纯水、 甲醇或 乙醇， 优选为纯水或甲醇， 最优为纯水； 碱性试剂为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠或 碳酸钾， 氢氧化钠或碳酸钠； 最优为氢氧化钠； 化合物 9与极性溶剂的用量比为 lg/25〜45ml， 优选为 lg/30〜40ml; 化合物 9与 催化剂的质量比为 1 : 0.05-0.5 , 优选为 1 : 0.1〜0.4。 上述所说的步骤（10)中，催化剂为雷尼镍、 5%钯碳、 10%钯碳、二氧化铂或 20% 钯碳， 优选为雷尼镍、 二氧化铂或 20%钯碳， 最优为 20%钯碳； 醇类溶剂为甲醇、 乙 醇、 异丙醇或正丁醇， 优选为甲醇、 乙醇或异丙醇， 最优为甲醇； 酮类溶剂为丙酮或 丁酮， 优选为丙酮； 化合物 10与催化剂的质量比为 1 : 0.05〜0.5， 优选为 1 : 0.1〜0.4； 化合物 10与 盐酸的摩尔比为 1 : 4〜9， 优选为 1 : 5〜8； 化合物 10 与醇类溶剂或酮类溶剂的用量 比为 lg/5〜20ml， 优选为 lg/10〜20ml。 本发明的优越性： 1、合成方法采用的原料易得， 与现行工艺相比，成本大大降低； 2、 本发明路线简洁， 大大缩短了二盐酸沙丙喋吟的合成路线； 3、 工艺条件稳定， 整 个操作过程简单， 三废产量少， 污染小， 为二盐酸沙丙喋吟的大规模工业化生产提供 了一条行之有效的思路； 4、本发明利用手性拆分试剂拆分消旋中间体或者低对映体异 构值的中间体， 得到高对映体异构值的中间体， 为手性路线的补充； 5、 本发明可以得 到纯度大于 98%， 对映体过量值可以达到 98%以上的目标产物。 附图说明 说明书附图用来提供对本发明的进一步理解， 构成本发明的一部分， 本发明的示 意性实施例及其说明用于解释本发明， 并不构成对本发明的不当限定。 在附图中： 图 1为本发明所涉一种二盐酸沙丙喋吟化合物的手性制备过程流程图。 具体实施方式 需要说明的是， 在不冲突的情况下， 本发明中的实施例及实施例中的特征可以相 互组合。 下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。 对于实施方式中出现的区间范围， 是由于在一次试验中温度和 pH值随反应过程 的进行会出现一定的浮动
实施例 1 : 主原料是 H3CH2CH2C-HN^^\， R=.CH2CH2CH3, X= H ( 1 ) 向 2000L反应釜中， 加入 950L(10g/ml)的纯水， 95kg ( leq) 的巴豆酸丙酰
〇
胺 H3CH2CH2C-HN v \， 体系升温到 40±5 °C， 加入 208kg(1.5eq)N-溴代丁二酰亚胺， 保温反应 3小时， 向体系中加入 300kg ( 1.5eq) 的 15%的氢氧化钠溶液， 保温反应 3.5 小时， 萃取， 浓缩， 得到化合物 67.6kg 的烷基 -2,3 环氧 -丁酸丙酰胺
H3CH2CH2C-HN^^\， 收率 63<¼ ;
(2) 向 2000L反应釜中,加入 219kg的 ( 8eq) 丙酮的存在下， 加入 25kg(0.4eq) 的三氯化铝， 控温 20±5 °C， 加入 67.6kg(1.0eq)的烷基 -2,3 环氧 -丁酸丙酰胺 〇
〇■
H3CH2CH2c-HN 、， 保温反应 8小时， 向体系中加入 939kg的 8%的碳酸钠 (1.5eq) 分液， 萃取， 浓缩得到 75.1kg 的 2,3-丙缩酮 -丙基丁酰胺
Figure imgf000011_0001
收率 79%;
(3 ) 向 1000L反应釜中， 加入 450.6L (6ml/g) 的四氢呋喃， 75.1kg(leq)的 2 3-
丙缩酮 -丙基丁酰胺
Figure imgf000011_0002
, 升温至 30±5 °C， 加入 11.3kg(1.2eq)的纯水和
117.2kgCl .2eq；)的 29%的甲醇钠的甲醇溶液， 保温反应 6小时， 离心， 滤饼用 525.7L (7 ml/g) 的四氢呋喃溶解， 加入 127.1kg(2eq)左旋 a-苯 °C保温 4小时， 离
心， 干燥， 得到 27.3kg的 2,3-丙缩酮-丁酸苯乙胺盐
Figure imgf000011_0003
， 收率 26%; 28L(5ml/g)的 2-甲基四氢呋喃， 5.6kg ( leq) 2 3-丙缩酮-
Figure imgf000011_0004
， 再向体系中加入 8%稀盐酸水溶液调节 pH为 2±0.5， 控 温 0±5 °C ， 保温反应 1小时， 分液得到有机相， 向有机相中加入 4.5kg的（leq) N,N- ， 体系浓缩得到 3.0kg 的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 1,3-二氧杂环戊烷 -4-甲酸
Figure imgf000011_0005
， 收率 95%;
( 5 ) 向 72L 反应瓶中加入 30L(10 ml/g)的 2-甲基四氢呋喃， 加入 3.0kg 的
Figure imgf000011_0006
4.3kg (2eq) 的 Ν,Ν-二异 丙基乙胺， 降温到 -20±5 °C， 加入 2.7kg(1.3eq)的氯甲酸乙酯， 保温反应 1.5小时， 通 入重氮甲烷气体 1.5小时， 加入 10.3kg (3eq)的 20%氯化氢乙醇溶液， 反应 1.5小时， 加入三乙胺调节 pH值至 8±0.5， 萃取， 分液， 浓缩的得到 3.1kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲
Figure imgf000012_0001
， 收率 85%; l/g)的丙酮， 3.1kg的 (4S,5S)-2,2:
Figure imgf000012_0002
1.9kg 8eq)的叠氮钠， 和 0.5kg (0.2eq) 的碘化钠， 体系于 30±5 °C保温反应 25小时后,过滤， 浓缩， 得到含 3.05kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基
N3、
-5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷 ^丙酮溶液， 收率 95%;
(7) 100L反应釜中， 加入 30.5L ( 10ml/g) 四氢呋喃, 4.4kg(l. leq)的三苯基磷，
0.3kg ( 1. leq)水，体系用柠檬酸调至 pH为 3±0.5，加入含 3.05kg ( leq)的 (4S,5S)-2,2,5- o 、、 三甲基 -5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷 ^丙酮溶液， 保温 20±5°C反
应 8小时,抽滤，浓缩，得到含 1.8kg的 (3S,4S 1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮
Figure imgf000012_0003
的滤液， 直接投下一步， 收率为 90%;
( 8)向 50L反应瓶中，加入 18.9L(9ml/g)异丙醇 ,2.3L(l. lml/g )纯水， 0.1kg的 (O. leq) 碘化钠， 1.76kg(l. leq)的化合物 A (2-氨基 -6-氯 -5-硝基 -3H-嘧啶 -4-酮） ，0.92kg ( leq)
O
I 。H
的 (3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮 OH ， 加入 3.5kg(5eq)三乙胺， 体系于 50±5 °C保温反应 6小时后，加入磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水溶液调节体系 pH至 7±0.5； 体系经过滤得到 1.02kg的 2-乙酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二羟基 -2-氧代-戊基氨基)-
嘧啶 -4-酮
Figure imgf000012_0004
, 收率 45%; (9)向 100L高压釜中， 加 酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二羟
基 -2-氧代-戊基氨基；) -嘧啶 -4-酮
Figure imgf000013_0001
70L(35ml/g;)纯水， 0.6kg(0.3g/g;)雷 尼镍， 通入氢气至反应体系压力为 0.6±0.05MPa,体系控温 20±5 °C， 压力 0.6±0.05MPa, 经过滤， 调节 pH=11.5±0.5 得到含 1.7kg 乙酰氨基 -7,8-二氢蝶吟
Figure imgf000013_0002
的水溶液,直接投下一步;
( 10) 在步骤 （9) 得到的含 1.7kg 乙酰氨基 -7,8-二氢蝶吟
Figure imgf000013_0003
的水 溶液存在下，加入 0.255kg(0.15g/g)的 20%钯碳,通入氢气至反应釜压力为 0.6±0.05MPa， 将体系控温 20±5 °C， 压力 0.6±0.05MPa， 反应 80 小时， 反应完全后， 淬灭到 稀盐酸中， 体系经抽滤， 干燥， 得到目标产物二盐酸沙丙喋吟
Figure imgf000013_0004
的粗品， 粗品用 L ( 14.7ml/g) 甲醇于 20±5 °C重结晶纯化， 得到 0.95kg的纯品， 收率 50%， 纯度 98.5%， 对映体过量值为 99.2%。
实施例 2: 主原料是
( 1 ) 向 3000L反应釜中， 加入 2016L(20g/ml)的甲醇， 100.8kg ( leq) 的巴豆酸 环丙烷基酯
Figure imgf000013_0006
体系升温到 50±5 °C， 加入 414kg(3eq) 间氯过氧苯甲酸， 保温反应 5小时， 向体系中加入 673kg (3eq) 的 20%的氢氧化钾溶液， 保温反应 4小
〇
Δ 义? X 时， 萃取， 浓缩， 得到化合物 69.4kg的 2,3环氧-丁酸环丙烷基酯 0^^， 收率
61%；
(2) 向 2000L反应釜中,加入 425kg的 ( 15eq) 丙酮的存在下， 加入 79.2kg(leq) 控温 30±5 °C， 加入 69.4kgCl.0eq；)的 2,3 环氧-丁酸环丙烷基酯
Figure imgf000013_0007
， 保温反应 10小时， 向体系中加入 1552kg的 10%的碳酸钠 (3eq)溶液， 体系经过分液， 萃取， 浓缩得到 75.3kg 的 2,3-丙缩酮-丁酸环丙烷基酉 ί
收率 77%;
(3 ) 向 加入 753L ( 10ml/g) 的甲醇， 75.3kg(leq)的 2,3-丙缩酮
-丁酸环丙烷基酯
Figure imgf000014_0001
， 升温至 40±5 °C， 加入 20.2kg(3eq)的纯水和 210kg(2eq) 的 20%的氢氧化钾溶液， 保温反应 8小时， 离心， 滤饼用 753L ( 10ml/g)的甲醇溶解， a-苯丙胺， 于 30±5 °C保温 5小时， 离心， 干燥， 得到 27.2kg的
Figure imgf000014_0002
， 收率 24.5%;
(4) 向 72L 反应瓶中加 27L(1 7kg ( leq) 的 (4S,5S)-2,2:
三甲基 -1,3-二氧戊环 -4-羧酸苯丙胺盐
Figure imgf000014_0003
，再向体系中加入 10%稀硫 酸水溶液调节 pH为 3±0.5， 控温 10°C±5 °C， 反应 1小时， 分液得到有机相， 向有机 相中加入 6.1kg的 (3eq) Ν,Ν- 胺， 体系浓缩得到 1.3kg的 (4S,5S)-2,2,5-三
甲基 1,3-二氧杂环戊烷 -4-甲酸
Figure imgf000014_0004
， 收率 90%;
( 5 ) 向 72L反应瓶中 ;)的四氢呋喃， 加入 1.3kg的 (4S,5S;>-2,2:
三甲基 1,3-二氧杂环戊烷 -4-
Figure imgf000014_0005
， 8kg ( 5eq) 的 Ν,Ν-二异丙基乙胺， 降温 到 0±5 °C， 加入 2.9kgC3eq)的氯甲酸丙酯， 保温反应 1〜2小时， 通入重氮甲烷气体 2 小时， 加入 12.7kg ( 5eq) 的 20%氯化氢乙醇溶液， 反应 2小时， 加入碳酸钠调节 pH 值为 9±0.5，， 萃取， 分液， 浓缩的得到 1.3kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基 -1,3-
Cl、 二氧杂环戊烷 ， 收率 82%; (6) 向 72L瓶中加入 19.5L(15ml/g)的乙腈， 1.3kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙
酰基 -1,3-二氧杂环戊烷 \ ， 3.1kg(4eq)的三甲基硅叠氮和 0.8kg (0.8eq) 的碘
化钠，体系于 40±5 °C保温反应 30小时后，过滤，浓缩，得到含 1.21kg的
Figure imgf000015_0001
的乙腈溶液， 收率 90%;
(7)在 50L反应瓶中， 加入 18.2L ( 15ml/g) 1， 4-二氧六环, 0.73kg(0.6g/g)的雷尼
Figure imgf000015_0002
腈溶液， 30±5 °C反应 8小时,抽滤， 浓缩， 分离， 得到 0.71kg的 (3S,4S)-1-氨基 -3,4-二
羟基 -2-戊酮
Figure imgf000015_0003
, 收率为 87.5%;
( 8)向 100L反应釜中，加入 47.5L(15ml/g)甲醇, 15.8L(5ml/g)纯水， 1.28kg的 (0.5eq) 碘化钾， 3.6kg(1.5eq)的化合物 A (2-氨基 -6-氯 -5-硝基 -3H-嘧啶 -4-酮） ,1.4kg ( leq) 的
(3S,4S)-
Figure imgf000015_0004
，加入 6.4kg(8eq;^t®,体系于 80±5 °C 保温反应 8小时后， 加入甲酸铵-氨水水溶液调节体系 pH至 8±0.5； 体系经过滤得到
1.47kg 的 2-乙酰氨基 -5-硝基 -6-《3S,4S)-3,3-二羟基 -2-氧代-戊基氨基;) -嘧啶 -4-酮
Figure imgf000015_0005
43.2% ;
(9) 向 200L高压釜中， 加入 2.94kg(leq)的 2-乙酰氨基 -5-硝基 -6-((3S，4S)-3，3-二
羟基 -2-氧代-戊基氨基;) -嘧啶 -4-酮
Figure imgf000015_0006
147L(50ml/g)甲醇， 1.76kg(0.6g/g)5%钯碳， 通入氢气至体系压力为 0.9±0.05MPa,体系控温 30±5 °C， 压力 0. ,体系经过滤， 调节 pH=12±0.5得到含 2.5kg乙酰氨基 -7,8-:
Figure imgf000016_0001
的甲醇溶液,直接投下一步;
(10) 在步骤 （9) 得到的含 2.5kg
Figure imgf000016_0002
的甲 醇溶液存在下， 加入 1.5kg(0.6g/g)的雷尼镍,通入氢气至体系压力为 0.9±0.05MPa， 将 体系控温 30±5 °C， 压力 0.9±0.05MPa， 反应 84 小时， 反应完全后， 淬灭到 稀盐酸中， 体系经抽滤， 干燥， 得到目标产物二盐酸沙丙喋吟
Figure imgf000016_0003
的粗品， 粗品用 62.5L (25ml/g) 丙酮于 40±5 °C重结晶纯化， 得到 1.31kg的纯品， 收率 47%， 纯度 98.1%， 对映体过量值为 98.9%。
0
实施例 3: 主原料是 Η3 ΗΝ ， R=-CH3， X=NH
(1) 向 2000L反应釜中， 加入 495L(5g/ml)的乙醇， 99kg (leq) 的巴豆酸甲酰胺 0
n3 - niNj 、， 体系升温到 35±5 °C, 加入 180.2kg(leq) 50%的叔丁基过氧化氢甲苯 溶液， 保温反应 2小时， 向体系中加入 400kg (leq) 的 10%的氢氧化钠溶液， 保温反 应 3小时， 萃取， 浓缩， 得到化合物 70.2kg的 2,3环氧 -丁酸甲酰胺
Figure imgf000016_0004
收率 61%;
(2) 向 1000L反应釜中，加入 106kg的 （3eq) 丙酮的存在下， 加入 2.6kg(0.1eq) 的氯化锂， 控温 10±5°C， 加入 70.2kg(1.0eq)的 2,3环氧-丁酸甲酰胺
Figure imgf000016_0005
保温反应 5小时， 向体系中加入 610kg的 5%的碳 q)溶液， 体系经过分液，
萃取， 浓缩得到 81.3kg的 2,3-丙缩酮 -烷基甲酰胺
Figure imgf000016_0006
，收率 77%; (3 ) 向 1000L反应釜中， 加入 243.9L (3ml/g) 的乙醇， 81.3kg(leq)的 2,3-丙缩
酮 -烷基甲酰胺
Figure imgf000017_0001
升温至 25±5 °C， 加入 4.23kg(0.5eq)的纯水和 47kg(0.5eq) 的 20%的氢氧化钠溶液， 保温反应 3小时， 离心， 滤饼用 122.6L (2ml/g)的乙醇溶解， 加入 56.9kg(leq)左旋 a-苯乙胺， 于 15±5 °C保温 3 燥， 得到 32.3kg的
(4S,5S)-2,2,5-三甲基 -1,3-二氧戊环 -4-羧酸苯丙胺盐
Figure imgf000017_0002
， 收率 24.5%;
(4) 向 72L反应瓶中加 30L(3ml/g )的 1， 环， 10kg ( leq) (4S，5S)-2，2:
三
Figure imgf000017_0003
， 再向体系中加入 5%稀磷酸 水溶液调节 pH为 1±0.5， 控温 -10±5 °C 反应 1小时， 分液得到有机相， 向有机相中加 入 3.3kg的 (0.8eq) Ν, -二异丙基乙胺， 体系浓缩得到 5.2kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基
1,3-二氧杂环戊烷 -4-甲酸
Figure imgf000017_0004
， 收率 91%。
( 5 ) 向 72L 反应瓶中加入 26L(5ml/g) -二氧六环， 加入 5.2kg(leq)的
(4S,5S)-2,2,5-三甲基 1,3-二氧杂环戊烷 -4-甲酸
Figure imgf000017_0005
， 3.7kg ( leq) 的 Ν,Ν-二异 丙基乙胺， 降温到 -30±5 °C， 加入 3.1kg(l eq)的氯甲酸甲酯， 保温反应 1小时， 通入重 氮甲烷气体 1小时， 加入 2kg ( leq) 的 20%氯化氢乙醇溶液， 反应 1小时， 加入碳酸 氢钾调节 pH值为 7±0. 液， 浓缩的得到 5kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙
Figure imgf000017_0006
收率 81%;
(6) 向 72L瓶中加入 25L(5ml/g)的甲醇， 5kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基
-1,3-二氧杂环戊烷
Figure imgf000017_0007
， 1.7kg(leq)的叠氮钠， 和 0.22kg (0.05eq) 的碘化钾， 体系于 15±5 °C保温反应 20小时后,过滤 浓缩， 得到含 4.5kg的 C4S,5S)-2,2:
-5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷
Figure imgf000018_0001
的甲醇溶液直接用于下一步， 收 率 87%;
(7)在 100L反应釜中， 加入 22.5L ( 5ml/g) 甲基叔丁基醚 ,0.3kg(0.05g/g)的 10% 钯碳，通入氢气至体系压力为 0.4±0. IMPa体系用苯磺酸调至 pH为 4±0.5，含 4.5kg( leq)
I 〇
〇、 '
的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5- (2-叠氮基乙酰基）-1,3-二氧杂环戊烷 \ 甲醇溶液， 保温 10±5°C反应 5小时,抽滤，浓缩，得到含 2.6kg的 (3S,4S 1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮
Figure imgf000018_0002
的滤液， 直接投下一步， 收率为 86%;
( 8) 向 50L反应瓶中， 加入 21L(5ml/g)乙醇, 4.2L(lml/g)纯水， 0.1kg的 (0.05eq) 碘化钠 ,3.2kg(leq)的化合物 A (2-氨基 -6-氯 -5-硝基 -3H-嘧啶 -4-酮） ，1.83kg ( leq) 的
(3
Figure imgf000018_0003
，加入 4.4kg(3eq)碳酸钠， 体系于 30±5
°。保温反应 4小时后， 加入磷酸二氢钠-磷酸氢二钠水溶液体系调节 pH至 6±0.5； 体 系经过 酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二羟基 -2-氧代 -戊基氨基) -嘧
啶—4-酮
Figure imgf000018_0004
， 收率 42%。 酰氨基 -5-硝基 -6-((3S，4S)-3，3-二羟基
Figure imgf000018_0005
， 76L(20ml/g)乙醇， 0.2kg(0.05g/g)20% 钯碳， 通入氢气至体系压力为 0.4±0.05MPa,体系控温 15±5 °C， 压力 0.4±0.05MPa,反应 滤， 调节 pH=ll±0.5 得到含 3.25kg 乙酰氨基 -7,8-二氢蝶吟
Figure imgf000018_0006
的乙醇溶液,直接投下一步, ( 10)在步骤 （9)得到的含 3.25kg
Figure imgf000019_0001
的 乙醇溶液存在下， 加入 0.16kg(0.05g/g)的二氧化铂，通入氢气至体系压力为 0.4±0.05MPa, 将体系控温 10±5 °C， 压力 0.4±0.05MPa， 反应 72小时， 反应完全后，
0%的稀盐酸中， 体系经抽滤， 干燥， 得到目标产物二盐酸沙丙喋
Figure imgf000019_0002
的粗品， 粗品用 16.3L ( 5ml/g) 异丙醇于 0±5°C重结晶纯化得到 1.52kg的纯品， 收率 42%， 纯度 98.0%， 对映体过量值为 98.7%。
实施例 4:
Figure imgf000019_0003
， R=-CH3, X=0
( 1 ) 向 2000L反应釜中， 加入 900L(15g/ml)的异丙醇， 60kg ( leq) 的巴豆酸甲 0
酯 、， 体系升温到 45±5 °C， 加入 178kg(2.5eq)N-溴代丁二酰亚胺， 保温 反应 3.5 小时， 向体系中加入 420kg (2.5eq) 的 20%的氢氧化钾溶液， 保温反应 3.5
0
0
小时，萃取，浓缩，得到化合物 42.6kg的 2,3环氧-丁酸甲酯 Η3 σ ，收率 61.2%;
(2) 向 2000L反应釜中,加入 256kg的 ( 12eq) 丙酮的存在下， 加入 40kg(0.8eq) 的氯化锌， 控温 25±5 °C， 加入 42.6kg(1.0eq)的 2,3环氧-丁酸甲酯"3 — u ^ 、， 保 温反应 9小时， 向体系中加入 1408kg的 9% .5eq)溶液， 体系经过分液， 萃
取， 浓缩得到 49.8kg的 2,3-丙缩酮-丁酸甲酉 ί
Figure imgf000019_0004
收率 78%;
(3 ) 向 1000L反应釜中， 加入 398L ( 8ml/g) 的甲醇， 49.8kg(leq)的 2,3-丙缩酮-
丁酸
Figure imgf000019_0005
，升温至 35±5 °C，加入 9.3kg(1.8eq)的纯水和 144.5kg(1.8eq)的 20% 的氢氧化钾水溶液， 保温反应 6.5小时， 离心， 滤饼用 398L ( 8 ml/g) 的甲醇溶解， 加入 154.7kg(4eq) °C保温 4.5小时， 离心， 干燥， 得到 21.1kg
的 (4S,5S)-2,2,5-三
Figure imgf000020_0001
， 收率 25%; 基叔丁基醚， 6kg ( leq) (4S,5S)-2,2:
Figure imgf000020_0002
， 再向体系中加入 9%稀盐酸水溶液调节 pH为 2.5±0.5，控温 -5±5 °C ，保温反应 1小时，分液得到有机相，向有机相中加入 6.6kg
Ν,Ν-二异丙基乙胺， 体系浓缩得到 3.0kg 的 1,3-二氧杂环戊烷 -4-甲酸
Figure imgf000020_0003
， 收率 92%;
( 5 ) 向 72L反应瓶中加入 36L(12 ml/g)的四氢呋喃， 加入 3.0kg的 (4S,5S)-2,2:
三甲基 -1,3-二氧杂环戊烷 -4-甲酸
Figure imgf000020_0004
， 9.7kg (4eq) 的 Ν,Ν-二异丙基乙胺， 降 温到 -25±5 °C， 加入 4.4kg(2.5eq)的氯甲酸甲酯， 保温反应 1.5小时， 通入重氮甲烷气 体 1.5小时， 加入 15.3kg (4.5eq) 的 20%氯化氢乙醇溶液， 反应 1.5小时， 加入三乙 胺调节 pH值至 8.5±0.5， ， 浓缩的得到 3.0kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯
乙酰基 -1,3-二氧杂环戊烷
Figure imgf000020_0005
收率 83%;
(6)向 72L瓶中加 36L(12ml/g)的丙酮，3kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基 -1,3-
二氧杂环戊烷 \ ， 3kgC3eq;>的叠氮钠， 和 1.5kg ( 0.6eq) 的碘化钠， 体系于
32±5 °C保温反应 27小时后,过滤， 浓缩， 得到含 2.8kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5- (2-
0、 P
氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷 丙酮溶液， 收率 91%; (7) 72L反应瓶中， 加入 33.7L ( 12ml/g) 2-甲基四氢呋喃， 8.6kg(2.0eq)的三苯 基磷， 0.5kg(2.0eq)水，体系用乙酸调至 pH为 3±0.5，加入含 2.8kg( leq)的 (4S,5S)-2,2,5-
三甲基 -5— ( 2-叠氮基乙酰基）— ^3—二氧杂环戊烷 \ 丙酮溶液， 保温 25±5°C反 应 8.5 小时，抽滤， 浓缩， 得到含 1.6kg 的 ps,4S)-l-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮
0
Η,Ν
OH
0H 的滤液， 直接投下一步， 收率为 87.5%;
( 8)向 50L反应瓶中，加入 19.7L(12ml/g)甲醇， 6.4L(4ml/g )纯水， 0.8kg的 (0.4eq) 碘化钠， 4.0kg(1.4eq)的化合物 A (2-氨基 -6-氯 -5-硝基 -3H-嘧啶 -4-酮） ，1.6kg ( leq) 的
(3S,4S)-
Figure imgf000021_0001
， 加入 8.7kg(7eq) 碳酸氢钾， 体系于
70±5 °C保温反应 7小时后，加入磷酸二氢钠-磷酸氢二钠水溶液调节体系 pH至 7.5±0.5； 体系经过 酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二羟基 -2-氧代 -戊基氨基) -
嘧啶 -4-酮
Figure imgf000021_0002
， 收率 43%;
(9)向 100L高压釜中， 加 -乙酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二
基 -2-氧代 -戊基氨基) -嘧啶 -4-酮
Figure imgf000021_0003
78.7L(45ml/g)甲醇， 0.9kg(0.5g/g) 5%钯碳，通入氢气至反应体系压力为 0.8±0.05MPa,体系控温 25±5 °C，压力 0.8±0.05MPa, 经过滤， 调节 pH=11.5±0.5 得到含 1.5kg 乙酰氨基 -7,8-二氢蝶吟
Figure imgf000021_0004
的甲醇溶液,直接投下一步;
( 10) 在步骤 （9) 得到的含 1.5kg
Figure imgf000021_0005
的甲 醇溶液存在下， 加入 0.7kg(0.5g/g)的 5%钯碳,通入氢气至反应釜压力为 0.8±0.05MPa， 将体系控温 25±5 °C， 压力 0.8±0.05MPa， 反应 82小时， 反应完全后， 淬灭到 31.9kg(9eq)15%的稀盐酸中， 体系经抽滤， 干燥， 得到目标产物二盐酸沙丙喋吟
Figure imgf000022_0001
的粗品，粗品用 29L (20ml/g)甲醇于 35±5°C重结晶纯化，得到 0.8kg
o 实施例 5: 主原料是 ，
Figure imgf000022_0002
( 1 ) 向 2000L反应釜中， 加入 780L(12g/ml)的乙醇， 65kg ( leq) 的巴豆酸苄酯
Figure imgf000022_0003
体系升温到 42±5 °C， 加入 127.3kgC2eq) 间氯过氧苯甲酸， 保温反应 3小时， 向体系中加入 147.6kg (2eq) 的 20%的氢氧化钠溶液， 保温反应 3.2小时， 萃
0 取， 浓缩， 得到化合物 44kg的 2,3环氧-丁酸苄酯、 ， 收率 62%;
(2)向 1000L反应釜中,加入 132.8kg的（10eq)丙酮的存在下，加入 5.8kg(0.6eq)
的氯化锂， 控温 22±5 °C， 加入 44kg(1.0eq)的 2,3环氧-丁酸苄酯1^ ， 保 温反应 7小时， 向体系中加入 343kg的 10% 5eq)溶液， 体系经过分液，
萃取， 浓缩得到 44kg的 2,3-丙缩酮-丁酸苄酉 ί
Figure imgf000022_0004
收率 77.5%; 应釜中， 加入 352L ( 8ml/g) 的乙醇， 44kg(leq)的 2,3-丙缩酮-
Figure imgf000022_0005
， 升温至 37±5 °C， 加入 4.8kg(1.5eq)的纯水和 53.2kg(1.5eq)的
20%的氢氧化钠水溶液， 保温反应 6小时， 离心， 滤饼用 352L ( 8 ml/g) 的乙醇溶解， 加入 71.9kg(3eq;) °C保温 4小时， 离心， 干燥， 得到 13.2kg
的 (4S,5S)-2,2,5-三
Figure imgf000022_0006
， 收率 25.3%; -二氧气六环， 8kg ( leq) (4S,5S)-2,2:
三
Figure imgf000023_0001
， 再向体系中加入 10%稀硫酸水溶液调 节 pH为 2.5±0.5， 控温 -5±5 °C ， 保温反应 1小时， 分液得到有机相， 向有机相中加入 7.0kg的 （2.0eq) Ν,Ν-二异丙基乙胺， 体系浓缩得到 4.1kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -1,3-
Figure imgf000023_0002
收率 93.5%;
( 5 ) 向 100L反应釜中加入 49L(12 ml/g)的 2-甲基四氢呋喃， 加入 4.1kg的 1,3-
二氧杂环戊烷 -4-甲酸 ^， 13.11¾ (469)的 ^^二异丙基乙胺，降温到 -22±5 °C， 加入 5.5kg(2.0eq)的氯甲酸乙酯， 保温反应 1.8小时， 通入重氮甲烷气体 1.8小时， 加 入 18.5kg (4.5eq) 的 20%氯化氢乙醇溶液， 反应 1.8小时， 加入碳酸氢钾调节 pH值 至 8.5±0.5， 萃取， 分液， 浓缩的得到 4.1kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基 -1,3-二
氧杂环戊烷 ^， 收率 83.7%;
(6) 向 72L瓶中加 49L(12ml/g)的丙酮， 4.1kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基
-1,3-二氧杂环戊烷 ， 3.4kg(2.5eq;)的叠氮钠， 和 1.8kg (0.5eq) 的碘化钾， 体系于 34±5 °C保温反应 26小时后,过滤， 浓缩， 得到含 3.9kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基
0
0「
-5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷 ^丙酮溶液， 收率 91.5%;
(7) 在 100L反应釜中， 加入 46.4L ( 12ml/g) 甲基叔丁基醚， 1.2kg(0.3g/g)的雷 尼镍， 通入氢气至体系压力为 0.8±0.1 MPa, 体系用浓硫酸调至 pH为 3±0.5， 加入含
Figure imgf000023_0003
乙腈溶液， 27±5 °C反应 8.5小时,抽滤， 浓缩， 分离， 得到 2.3kg的 (3S,4S)-1-氨基 -3,4- 〇 、
OH
二羟基 -2-戊酮 OH 收率为 89%;
( 8)向 50L反应瓶中，加入 23L(10ml/g) 丙醇， 6.9L(3ml/g )纯水， 0.9kg的 (0.3eq) 碘化钾， 4.8kg(1.2eq)的化合物 A -硝基 -3H-嘧啶 -4-酮）， 2.3kg ( leq) 的
(3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮
Figure imgf000024_0001
， 加入 io.5kg(6eq) 二异丙胺， 体系于
72±5 °C保温反应 7小时后，加入磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水溶液调节体系 pH至 7.5±0.5； 体系经过 -乙酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二羟基 -2-氧代 -戊基氨基) -
嘧啶 -4-酮
Figure imgf000024_0002
收率 44%;
(9) 向 100L高压釜中， 加入 1.25kg( -乙酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二
羟基 -2-氧代-戊基氨基;) -嘧啶 -4-酮
Figure imgf000024_0003
50L(40ml/g)乙醇， 0.5kg(0.4g/g)10%钯碳， 通入氢气至反应体系压力为 0.8±0.05MPa,体系控温 27±5 °C，
时,体系经过滤，调节 pH=ll±0.5得到含 1.1kg乙酰氨基 -7,8-
Figure imgf000024_0004
的乙醇溶液,直接投下一步;
( 10) 在步骤 （9) 得到的含 1.1kg
Figure imgf000024_0005
的乙 醇溶液存在下，加入 0.44kg(0.4g/g)的 10%钯碳,通入氢气至反应釜压力为 0.8±0.05MPa， 将体系控温 25±5 °C， 压力 0.8±0.05MPa， 反应 80 小时， 反应完全后， 淬灭到 盐酸中， 体系经抽滤， 干燥， 得到目标产物二盐酸沙丙喋吟
Figure imgf000024_0006
的粗品， 粗品用 21 4L (20ml/g) 乙醇于 35±5 °C重结晶纯化， 得到 0.4kg的纯品， 收率 46.2%， 纯度 98.5%， 对映体过量值为 99.2%。 〇
实施例 6: 主原料是 Z HN R=
Figure imgf000025_0001
( 1 ) 向 2000L反应釜中， 加入 510L(6g/ml)的甲醇， 85kg ( leq) 的巴豆酸异丙酰 〇
胺 'ΗΝ^^^， 体系升温到 37±5 °C， 加入 120.5kg(leq) 50%的叔丁基过氧化氢甲 苯溶液， 保温反应 2.5小时， 向体系中加入 133.7kg ( leq) 的 20%的氢氧化钠溶液，
Figure imgf000025_0002
， 收率 61.7%;
(2) 向 1000L反应釜中,加入 119.8kg的 ( 5eq)丙酮的存在下， 加入 9.3kg(0.1eq) 的溴化锌， 控温 15±5 °C， 加入 59kg(1.0eq)的 2,3
Figure imgf000025_0003
保 温反应 6小时， 向体系中加入 173kg的 10%的碳酸 液， 体系经过分液，
萃取， 浓缩得到 64.7kg的 2,3-丙缩酮-丁酸异丙酰胺
Figure imgf000025_0004
收率 78%;
(3 ) 向 1000L反应釜中， 加入 259L (4ml/g) 的四氢呋喃， 64.7kg(leq)的 2,3-丙
缩酮-丁酸异丙酰胺
Figure imgf000025_0005
， 升温至 27±5 °C， 加入 2.9kg(0.5eq)的纯水和
29.9kgC0.5eq)的 29%的甲醇钠的甲醇溶液，保温反应 4小时，离心，滤饼用 194L(3 ml/g) 的四氢呋喃溶解， 加入 39kg(leq) 左旋 a-苯 °C保温 3.5小时， 离心， 干
燥， 得到 22.4kg的 2,3-丙缩酮-丁酸苯乙胺盐
Figure imgf000025_0006
， 收率 24.7%; 四氢呋喃， 10kg ( leq) (4S 5S)-2 2:
三甲
Figure imgf000025_0007
， 再向体系中加入 10%稀磷酸水溶液 调节 pH为 1.5±0.5， 控温 -5±5 °C ， 保温反应 1小时， 分液得到有机相， 向有机相中加 入 3.7kg的（0.8e 乙胺，体系浓缩得到 5.3kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -1,3-
二氧杂环戊烷 -4-
Figure imgf000026_0001
， 收率 92.5%;
( 5 ) 向 100 加入 42L(8 ml/g)的 1,4-二氧六环， 加入 5.3kg的 1,3-二氧
杂环戊烷 -4-甲酸
Figure imgf000026_0002
， 8.5kg (2eq) 的 Ν,Ν-二异丙基乙胺， 降温到 -10±5 °C， 加 入 4kg(21.0eq)的氯甲酸丙酯， 保温反应 2小时， 通入重氮甲烷气体 2小时， 加入 12kg (2eq)的 20%氯化氢乙醇溶液， 反应 2小时， 加入氢氧化钠调节 pH值至 7.5±0.5， 萃 浓缩的得到 5.1kg 的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基 -1,3-二氧杂环戊烷 , 收率 81%;
(6) 向 72L瓶中加 41L(8ml/g)的四氢呋喃， 5.1kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙
Figure imgf000026_0004
3.1kg(leq)的三甲基硅叠氮， 和 0.5kg (O. leq) 的 碘化钠，体系于 12±5 °C保温反应 30小时后,过滤，浓缩，得到含 4.6kg的 C4S,5S)-2,2,5-
0 三甲基—5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷 ^丙酮溶液， 收率 87.5%;
(7) 在 50L反应釜中， 加入 28L (6ml/g) 1,4-二氧六环， 0.23kg(0.05g/g)的 10% 钯碳，通入氢气至体系压力为 0.8±0.1 MPa,体系用乙酸调至 pH为 3±0.5，加入含 4.6kg o ( leq) 的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷 乙 腈溶液， 27±5 °C反应 8.5小时,抽滤， 浓缩， 分离， 得到 2.7kg的 (3S,4S)-1-氨基 -3,4-
〇 .
〇H
二羟基 -2-戊酮 OH ， 收率为 87.7% ;
( 8)向 50L反应瓶中，加入 16.3L(6ml/g) 异丙醇， 2.7L(lg/g )纯水， 0.4kg的 (O. leq) 碘化钠， 4.8kg(1.0eq)的化合物 A (2-氨基 -6-氯 -5-硝基 -3H-嘧啶 -4-酮）， 2.7kg ( leq) 的 (3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮
Figure imgf000027_0001
，加入 8.7kg(4eq) 碳酸钠， 体系于 45±5
°。保温反应 7小时后， 加入甲酸铵-氨水水溶液调节体系 pH至 6.5±0.5； 体系经过滤 酰氨基 -5-硝基 -6-《3S,4S)-3,3-二羟基 -2-氧代 -戊基氨基) -嘧啶 -4-酮
Figure imgf000027_0002
收率 42.5%; -((3S,4S)-3,3-二
Figure imgf000027_0003
0.2kg(0.1g/g) 二 氧化铂，通入氢气至反应体系压力为 0.6±0.05MPa,体系控温 20±5 °C，压力 0.6±0.05MPa, 经过滤， 调节 pH=ll±0.5 得到含 1.7kg 乙酰氨基 -7,8-二氢蝶吟
Figure imgf000027_0004
的乙醇溶液,直接投下一步;
( 10) 在步骤 （9) 得到的含 1.7kg
Figure imgf000027_0005
的乙 醇溶液存在下， 加入 0.2kg(0.1g/g)的二氧化铂,通入氢气至反应釜压力为 0.6±0.05MPa， 将体系控温 15±5 °C， 压力 0.6±0.05MPa， 反应 75 小时， 反应完全后， 淬灭到 盐酸中， 体系经抽滤， 干燥， 得到目标产物二盐酸沙丙喋吟
Figure imgf000027_0006
的粗品，粗品用 17L ( 10ml/g)丁酮于 15±5°C重结晶纯化，得到 0.6kg 的纯品， 收率 43%， 纯度 98.4%， 对映体过量值为 98.9%。 由此可见， 本发明方法公开的一种二盐酸沙丙喋吟化合物的合成， 可以得到高纯 度， 高对映体过量值的目标产物， 且产物收率高。 合成方法采用的原料易得， 大大缩 短了二盐酸沙丙喋吟的合成路线， 工艺条件稳定， 整个操作过程污染较少， 为二盐酸 沙丙喋吟的大规模工业化生产提供了一条行之有效的思路。 以上所述仅为本发明的优选实施例而已， 并不用于限制本发明， 对于本领域的技 术人员来说， 本发明可以有各种更改和变化。 凡在本发明的精神和原则之内， 所作的 任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

权 利 要 求 书 种二盐酸沙丙喋吟的合成方法， 其特征在于具体步骤如下:
0
(1) 在极性溶剂的存在下， 加入化合物 1R-X^\， 其中 X= H 或
0,R=C1〜C6烷烃或苄基，将体系升温到 35〜50°C,加入氧化剂,体系于 35〜50°C 保温反应 2〜5小时,向体系中加入 10%〜20%强碱水溶液，加完后保温反应 3〜
0 ^
4小时， 萃取， 浓缩得到化合物 2， 结构式为 R-X^^; 当 X为 NH时， 化 合物 1为巴豆酸烷基或苄基酰胺， 化合物 2为 2,3环氧-丁酸烷基酰胺； 当 X为 氧时， 化合物 1为巴豆酸烷基酯或巴豆酸苄酯， 化合物 2为 2,3环氧-丁酸烷基 酯或 2,3环氧 -丁酸苄酯；
0 0
其中， ^ ^\^\与极性溶剂的用量比为 lg/5〜20ml， R-x \^\与氧
0
化剂的摩尔比为 1: 1〜3， R-x^^与强碱的摩尔比为 1: 1〜3；
(2) 在丙酮的存在下， 加入路易斯酸， 控温 10〜30°C加入化合物 2， 保 温反应 5〜10小时， 向体系中加 5%〜10%的无机碱溶液， 体系经过分液， 萃
取， 浓缩得到化合物 3， 结构式为
Figure imgf000029_0001
； 当 X为 NH时， 化合物 3为 2,3- 丙缩酮-烷基丁酰胺或 2,3-丙缩酮-苄基丁酰胺， 当 X为氧时， 化合物 3为 2,3- 丙缩酮-丁酸烷基酯或 2,3-丙缩酮 -丁酸苄酯；
其中， 化合物 2与丙酮的摩尔比为 1: 3〜15， 化合物 2与路易斯酸的摩尔 比为 1: 0.1〜1， 化合物 2与无机碱的摩尔比为 1: 0.5-3；
(3)在极性溶剂存在下， 加入化合物 3， 升温至 25〜40°C， 加入纯水和碱 性溶液， 保温反应 3〜8小时， 离心， 滤饼用与反应用极性溶剂相同的极性溶剂 溶解， 加入拆分试剂， 于 15〜30°C保温 3〜5 物
4， 即 (4S,5S)-2,3-丙缩酮-丁酸烷基苯乙胺盐，
Figure imgf000029_0002
n=0,l; 其中， 化合物 3与极性溶剂的用量比为 lg/3〜10ml， 化合物 3与纯水的摩 尔比为 1 : 0.5-3 , 化合物 3与碱性溶液的碱性物质的摩尔比为 1 : 0.5〜2， 化 合物 3与溶解滤饼的极性溶剂的用量比为 lg/2〜10ml， 化合物 3与拆分试剂摩 尔比为 1 : 1〜5；
(4) 在醚类溶剂存在下， 加入化合物 4， 再向体系中加入 5〜10%无机酸 水溶液调节 pH为 1〜3， 控温 -10〜10°C， 保温 1小时， 分液得到有机相， 向有 机相中加入 Ν,Ν-二异丙基乙胺， 体系 物 5， gp(4S,5S)-2,2,5-三甲
基 1,3-二氧杂环戊烷 -4-甲酸， 结构式为
Figure imgf000030_0001
其中， 化合物 4与醚类溶剂的用量比为 lg/3〜10ml， 化合物 4与 Ν,Ν-二异 丙基乙胺的摩尔比为 1 : 0.8〜3；
( 5 )在醚类溶剂存在下， 加入化合物 5， Ν,Ν-二异丙基乙胺， 降温到 -30〜 0°C， 加入氯甲酸酯， 保温反应 1〜2小时， 通入重氮甲烷气体 1〜2小时， 加入 氯化氢乙醇溶液， 反应 1〜2小时， 加入碱性试剂调节 pH值至 7〜9， 萃取， 分 液， 浓缩 ， gp(4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基 -1,3-二氧杂环戊焼，
Figure imgf000030_0002
其中， 化合物 5与醚类溶剂的用量比为 lg/5〜15ml; 化合物 5与 Ν,Ν-二 异丙基乙胺的摩尔比为 1 : 1〜5； 化合物 5与氯甲酸酯的摩尔比为 1 : 1〜3； 化 合物 5与氯化氢乙醇溶液中的氯化氢的摩尔比为 1 : 1〜5；
(6)在极性溶剂存在下，加入化合物 6，叠氮物和催化剂，体系于 15〜40°C 保温反应 20〜30小时后,过滤， 浓缩， 得到化合物 7的溶液直接投下一步， 化
-2,2,5-三甲基 -5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷， 结构
Figure imgf000030_0003
其中， 化合物 6与极性溶剂的用量比为 lg/5〜15ml; 化合物 6与叠氮物的 摩尔比为 1 : 1〜4； 化合物 6与催化剂的摩尔比为 1 : 0.05-0.8；
(7)在醚类溶剂存在下， 加入三苯基磷和水， 或钯碳和氢气， 或雷尼镍和 氢气， 体系用酸类试剂调节 pH至 1〜4， 加入化合物 7的溶液， 保温 10〜30°C 反应 5〜10小时,抽滤， 浓缩， 得到含有化合物 8的滤液， 直接投下一步或者分 一步， 化合物 8 为 (3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮， 结构式为
Figure imgf000031_0001
其中， 化合物 7与醚类溶剂的用量比为 lg/5〜15ml; 化合物 7与三苯基磷 的摩尔比为 1 : 0.1〜3； 化合物 7与水的用量比为 1 : 0.1〜3； 化合物 7与 5% 钯碳或 10%钯碳或雷尼镍的质量比为 1 : 0.05〜0.6，通入氢气至体系压力为 0.4〜 0.9MPa;
( 8)在醇类溶剂和纯水的存 加入催化剂， 化合物 A， 即 2-氨基 -6-
氯 -5-硝基 -3H-嘧啶 -4-酮， 结构式为
Figure imgf000031_0002
， 化合物 8， 碱性试剂， 体系 于 30〜80°C保温反应 4〜8小时后， 加入缓冲溶液调节体系 pH至 6〜8， 体系 经过滤得到化合物 9， 即 2- 3S,4S)-3,3-二羟基 -2-氧代 -戊基
氨基) -嘧啶 -4-酮， 结构式为
Figure imgf000031_0003
其中， 化合物 8与醇类溶剂的用量比为 lg/5〜15ml; 化合物 8与纯水的用 量比为 lg/l〜5ml; 化合物 8与化合物 A的摩尔比为 1 : 1〜1.5； 化合物 8与催 化剂的摩尔比为 1 : 0.05-0.5； 化合物 8与碱性试剂的摩尔比为 1 : 3〜8；
(9)在化合物 9与极性溶剂存在下， 加入催化剂， 通入氢气至反应体系压 力为 0.4〜0.9MPa， 体系控温 15〜30°C， 压力 0.4〜0.9MPa， 反应 18〜24小时, 体系经过滤，用碱性试剂调节 pH=ll〜12得到 投下一步，
化合物 10为乙酰氨基 -7,8-二氢蝶吟， 结构式为
Figure imgf000031_0004
；
其中， 化合物 9与极性溶剂的用量比为 lg/20〜50ml; 化合物 9与催化剂 的质量比为 1： 0.05—0.6；
( 10) 在步骤 （9) 得到的化合物 10的溶液存在下， 加入催化剂， 通入氢 气至体系压力为 0.4〜0.9MPa，将体系控温 10〜30°C，控制压力为 0.4〜0.9MPa， 反应 72〜84小时， 反应完全后， 淬灭到 10%〜20%的稀盐酸中， 体系经抽滤， 干燥， 得到化合物 11， 即目标产物二盐酸沙丙喋吟粗品， 经进一步用醇类溶剂 或酮类溶剂于 0〜40 °C结晶纯化后得到二盐酸沙丙喋吟纯品； 其中， 化合物 10与催化剂的质量比为 1 : 0.05-0.6； 化合物 10与盐酸的 摩尔比为 1 : 3〜10；化合物 10 与醇类溶剂或酮类溶剂的用量比为 lg/5〜25ml。
2. 根据权利要求 1所说的一种二盐酸沙丙喋吟的合成方法， 其特征在于所说的步 骤（1 ) 中， 极性溶剂为水、 甲醇、 乙醇或异丙醇， 优选为水、 甲醇或乙醇， 最 优选为水； 氧化剂为 N-溴代丁二酰亚胺、 间氯过氧苯甲酸、 35%双氧水或 50% 的叔丁基过氧化氢甲苯溶液， 优选为 N-溴代丁二酰亚胺、 间氯过氧苯甲酸或 50%的叔丁基过氧化氢甲苯溶液， 代丁二酰亚胺； 强碱为氢氧化 钠或氢氧化钾， 优选为氢氧化钠;
Figure imgf000032_0001
15ml, 优选为 lg/6〜 12ml; R_x, ^\与氧化剂的摩尔比为 1： 1-2.5, 优选
0
为 1 : 1〜2； R-x^\与强碱的摩尔比为 1 : 1-2.5, 优选为 1 : 1〜
3. 根据权利要求 1所说的一种二盐酸沙丙喋吟的合成方法， 其特征在于所说的步 骤（2) 中， 路易斯酸为三氯化铝、 三氯化铁、 氯化锌、 三氟化硼乙醚溶液、 溴 化锌或氯化锂， 优选为三氯化铝、 三氟化硼乙醚溶液、 溴化锌或氯化锂， 最优 为三氯化铝； 无机碱为碳酸氢钠、 碳酸钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾或碳 酸氢钾， 优选为碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸钾或碳酸氢钾， 最优为碳酸钠； 化合 物 2与丙酮的摩尔比为 1 : 5〜12， 优选为 1 : 5〜10; ; 化合物 2与路易斯酸的 摩尔比为 1 : 0.1-0.8, 优选为 1 : 0.1-0.6； 化合物 2与无机碱的用量比为 1 : 0.5—2.5, 优选为 1 : 0.5〜1.5。 根据权利要求 1所说的一种二盐酸沙丙喋吟的合成方法， 其特征在于所说的步 骤（3 ) 中， 极性溶剂为四氢呋喃、 甲醇或乙醇， 优选为四氢呋喃或甲醇， 最优 为甲醇； 拆分试剂为左旋 a-苯乙胺或左旋 a-苯丙胺， 优选为左旋 a-苯乙胺； 碱 性溶液为 29%的甲醇钠的甲醇溶液、 20%的氢氧化钾水溶液或 20%的氢氧化钠 水溶液，优选为 29%的甲醇钠的甲醇溶液或 20%的氢氧化钾水溶液，最优为 29% 的甲醇钠的甲醇溶液； 化合物 3 与极性溶剂的用量比为 lg/3〜8ml， 优选为 lg/4〜8ml; 化合物 3与纯水的摩尔比为 1 : 0.5— 1.8, 优选为 1 : 0.5— 1.5； 化 合物 3与碱性水溶液中的碱性物质的摩尔比为 1 : 0.5-1.8,优选为 1 : 0.5-1.5； 化合物 3与溶解滤饼的极性溶剂的用量比为 lg/3〜8ml， 优选为 lg/3〜7ml; 化 合物 3与拆分试剂摩尔比为 1 : 1〜4， 优选为 1 : 1〜3。
5. 根据权利要求 1所说的一种二盐酸沙丙喋吟的合成方法， 其特征在于所说的步 骤 （4) 中， 醚类溶剂为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 1,4-二氧 气六环或乙醚， 优选为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚或 1， 4-二氧 六环， 最优为 2-甲基四氢呋喃或 1， 4-二氧六环； 无机酸为硫酸、 盐酸或磷酸， 优选为硫酸或盐酸， 最优为硫酸； 化合物 4与醚类溶剂的用量比为 lg/3〜8ml， 优选为 lg/3〜6ml; 化合物 4与 Ν,Ν-二异丙基乙胺的摩尔比为 1 : 0.8-2.5 , 优 选为 1： 0.8〜2。
6. 根据权利要求 1所说的一种二盐酸沙丙喋吟的合成方法， 其特征在于所说的步 骤 （5 ) 中， 醚类溶剂为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚或 1,4-二氧 六环或乙醚， 优选为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚， 最优为四氢 呋喃或 2-甲基四氢呋喃； 氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、 氯甲酸乙酯或氯甲酸丙酯， 优选为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯， 最优为氯甲酸乙酯； 碱性试剂为三乙胺、 碳 酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠或氢氧化钾， 优选为三乙胺、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾， 最优为三乙胺； 化合物 5与醚类溶剂 的用量比为 lg/6〜12ml，优选为 lg/8〜12ml; 化合物 5与 Ν,Ν-二异丙基乙胺的 摩尔比为 1 : 1.5-4； 优选为 1 : 2〜4； 化合物 5与氯甲酸酯的摩尔比为 1 : 1〜 2.5，优选为 1 : 1〜2；化合物 5与氯化氢的摩尔比为 1 : 1.5-4.5 ,优选为 1 : 2〜 4。
7. 根据权利要求 1所说的一种二盐酸沙丙喋吟的合成方法， 其特征在于所说的步 骤（6) 中， 极性溶剂为乙腈、 甲醇、 乙醇、 丙酮或四氢呋喃， 优选为甲醇、 乙 醇或丙酮， 最优为丙酮； 催化剂为碘化钠或碘化钾， 优选为碘化钠； 叠氮物为 叠氮钠或三甲基硅叠氮，优选为叠氮钠;化合物 6与极性溶剂的用量比为 lg/6〜 12ml, 优选为 lg/8〜 12ml; 化合物 6与叠氮物的摩尔比为 1： 1〜3， 优选为 1 : 1 -2.5； 化合物 6与催化剂的摩尔比为 1 : 0.05〜0.6， 优选为 0.1〜0.5。
8. 根据权利要求 1所说的一种二盐酸沙丙喋吟的合成方法， 其特征在于所说的步 骤 （7) 中， 醚类溶剂为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 1,4-二氧 六环或乙醚； 优选为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚或 1， 4-二氧六 环； 最优为四氢呋喃； 酸类试剂为柠檬酸、 对甲苯磺酸、 苯磺酸、 甲酸、 乙酸、 盐酸、 硫酸或磷酸， 优选为柠檬酸、 对甲苯磺酸、 苯磺酸、 盐酸或硫酸， 最优 为柠檬酸或盐酸； 化合物 7与醚类溶剂的用量比为 lg/5〜12ml， 优选为 lg/6〜 12ml; 化合物 7与三苯基磷的摩尔比为 1 : 0.6〜2， 优选为 1 : 0.8-2； 化合物 7与水的用量比为 1 : 0.6-2, 优选为 1 : 0.8-2； 化合物 7与 5%钯碳或 10%钯 碳或雷尼镍的质量比为 1 : 0.05〜0.4， 优选为 1 : 0.05〜0.3； 通入氢气至体系压 力为 0.5〜0.8MPa， 优选为 0.6〜0.8MPa。
9. 根据权利要求 1所说的一种二盐酸沙丙喋吟的合成方法， 其特征在于所说的步 骤（8 ) 中， 醇类溶剂为甲醇、 乙醇、 丙醇或异丙醇， 优选为甲醇、 乙醇或异丙 醇， 最优为异丙醇或乙醇； 催化剂为碘化钠或碘化钾， 优选为碘化钠； 碱性试 剂为三乙胺、 二异丙基乙胺、 二异丙胺、 吡啶、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠、 碳酸钾或碳酸铯， 优选为三乙胺、 吡啶、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠或碳酸 钾， 最优为三乙胺； 缓冲溶液为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠水溶液、 磷酸二氢钾- 磷酸氢二钾水溶液或甲酸铵-氨水水溶液， 优选为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠水溶 液或磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水溶液， 最优为磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水溶液； 化合物 8与醇类溶剂的用量比为 lg/6〜12ml， 优选为 lg/6〜10ml; 化合物 8与 纯水的用量比为 lg/l〜4ml， 优选为 lg/l〜3ml; 化合物 8与化合物 A的摩尔比 为 1 : 1〜1.4， 优选为 1 : 1〜1.2； 化合物 8与催化剂的摩尔比为 1 : 0.1 -0.4, 优选为 1 : 0.1 -0.3； 化合物 8与碱性试剂的摩尔比为 1 : 4〜7， 优选为 1 : 4〜 6。
10. 根据权利要求 1所说的一种二盐酸沙丙喋吟的合成方法， 其特征在于所说的步 骤 （9) 中， 催化剂为雷尼镍、 5%钯碳、 10%钯碳、 二氧化铂或 20%钯碳， 优 选为雷尼镍、 5%钯碳或 10%钯碳、 最优为雷尼镍； 极性溶剂为纯水、 甲醇或乙 醇， 优选为纯水或甲醇， 最优为纯水； 碱性试剂为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸 钠或碳酸钾， 氢氧化钠或碳酸钠； 最优为氢氧化钠； 化合物 9与极性溶剂的用 量比为 lg/25〜45ml， 优选为 lg/30〜40ml; 化合物 9与催化剂的质量比为 1： 0.05—0.5 , 优选为 1 : 0.1〜0.4。
11. 根据权利要求 1所说的一种二盐酸沙丙喋吟的合成方法， 其特征在于所说的步 骤 （10) 中， 催化剂为雷尼镍、 5%钯碳、 10%钯碳、 二氧化铂或 20%钯碳， 优 选为雷尼镍、二氧化铂或 20%钯碳， 最优为 20%钯碳； 醇类溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇或正丁醇， 优选为甲醇、 乙醇或异丙醇， 最优为甲醇； 酮类溶剂为丙酮 或丁酮， 优选为丙酮； 化合物 10与催化剂的质量比为 1 : 0.05-0.5 , 优选为 1 : 0.1〜0.4；化合物 10与盐酸的摩尔比为 1 : 4〜9，优选为 1 : 5〜8；化合物 10 与 醇类溶剂或酮类溶剂的用量比为 lg/5〜20ml， 优选为 lg/10〜20ml。
12. 一种二盐酸沙丙喋吟的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤： (1) 由化合物 lR-x
Figure imgf000035_0001
其中， X= H或 0， R=C1〜C6烷烃或苄基；
0
0.
(2)在丙酮、路易斯酸、无机碱液的存在下，所述化合物 2R-X
生反应生成化合物 3
(3)将所述化
Figure imgf000035_0002
性溶剂溶解后加入拆分试剂进行拆分，得到化合物
Figure imgf000035_0003
(4) 将所述化合物
Figure imgf000035_0004
在酸性条件下 有机相， 在所述有机相中加入 Ν,Ν-二异丙基乙胺， 得到化合物 5
Figure imgf000035_0005
(5) 以所述化合物 5 为原料合成化合物 6
(6) 所述化合物 6
(7) 所述化合物
Figure imgf000035_0006
加氢反应得到化合物 8 反应生成化合物
Figure imgf000036_0001
( 10) 所述化合物 10 加入催化剂， 通入氢气反应， 然 后淬灭到 10%〜20%的盐酸中， 得到二盐酸沙丙喋吟。 13. 根据权利要求 12所述的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤：
0
( 1 )在极性溶剂的存在下，加入化合物 l R-x^ ^^，将体系升温到 35- 50°C，加入氧化剂，体系于 35〜50°C保温反应 2〜5小时，向体系中加入 10wt%〜 20 ^ %的强碱水溶液， 然后保温反应 3〜4小时， 萃取， 浓缩得到所述化合物
° 0.
2为 R-x
(2) 在丙酮的存在下， 加入路易斯酸， 控温在 10〜30°C加入所述化合物 2， 保温反应 5〜10小时， 向体系中加入 5 wt 〜10 wt°/ 无机碱溶液， 体系经
过分液， 萃取， 浓缩得到化合物 3， 结构式为
Figure imgf000036_0002
3 )在极性溶剂存在下， 加入所述化合物 3， 升温至 25〜40°C， 加入纯水和 碱性溶液， 保温反应 3〜8小时， 离心， 滤饼用与反应用极性溶剂相同的极性溶 剂溶解， 加入拆分试剂， 于 15〜30 °C保温 3〜5小时， 离心， 干燥， 得到化合 物 4， 即 (4S,5S)-2,3-丙缩酮-丁酸烷基苯乙胺盐，
Figure imgf000037_0001
n=0, l ;
(4) 在醚类溶剂存在下， 加入化合物 4， 向体系中加入 5%〜10%无机酸 水溶液调节 pH为 1〜3， 控温 -10 °C〜10°C， 保温 1小时， 分液得到有机相， 向 所述有机相中加入 Ν,Ν-二异丙基乙胺， 物 5， 即 (4S,5S)-2,2,5-三
甲基 1,3-二氧杂环戊烷 -4-甲酸， 结构式为
Figure imgf000037_0002
( 5 ) 在醚类溶剂存在下， 加入所述化合物 5和 Ν,Ν-二异丙基乙胺， 降温 到 -30〜0°C， 加入氯甲酸酯， 保温反应 1〜2小时， 通入重氮甲烷气体 1〜2小 时， 加入氯化氢乙醇溶液， 反应 1〜2小时， 加入碱性试剂调节 pH值至 7〜9， 萃取， 分液， 浓缩得 gp(4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基 -1,3-二氧
杂环戊烷， 结构式为
Figure imgf000037_0003
( 6)在极性溶剂存在下，加入所述化合物 6，叠氮物和催化剂，于 15〜40°C 保温反应 20〜30小时后，过滤，浓缩，得到含有化合物 7的溶液直接投下一步， 所述化合物 7为 (4S,5S)- -三甲基 -5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷，
所述化合物 7结构式为
Figure imgf000037_0004
( 7)在醚类溶剂存在下， 加入三苯基磷和水， 或钯碳和氢气， 或雷尼镍和 氢气， 体系用酸类试剂调节 pH至 1〜4， 加入所述含有化合物 7的溶液， 保温 10〜30°C反应 5〜10小时， 抽滤， 浓缩， 得到含有化合物 8的滤液， 直接投下 一步或者分离出 一步， 所述化合物 8 为 (3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-
戊酮， 结构式为
Figure imgf000037_0005
( 8 ) 在醇类溶剂和纯水的存在下， ， 所述化合物
A为 2-氨基 -6-氯 -5-硝基 -3H-嘧啶 -4-酮，
Figure imgf000037_0006
所述化合物 8， 碱性试剂， 体系， 于 30〜80°C保温反应 4〜8小时后， 加入缓冲溶液调节体 系 pH至 6〜8， 体系经过滤得到化合 9， 即 2-乙酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-
二羟基 -2-氧代 -戊基氨基) -嘧啶 -4-酮，
Figure imgf000038_0001
(9)在所述化合物 9与极性溶剂存在下， 加入催化剂， 通入氢气至反应体 系压力为 0.4〜0.9MPa， 体系控温 15〜30°C， 压力 0.4〜0.9MPa， 反应 18〜24 小时， 体系经过滤， 用碱性试剂调节 pH=ll〜12得到化合物 10的溶液， 直接 一步， 所述化合物 10 为乙酰氨基 -7,8-二氢蝶吟， 结构式为
Figure imgf000038_0002
( 10) 在步骤 （9) 得到的所述化合物 10的溶液存在下， 加入催化剂， 通 入氢气至体系压力为 0.4〜0.9MPa， 将体系控温 10〜30°C， 控制压力为 0.4〜 0.9MPa, 反应 72〜84小时， 反应完全后， 淬灭到 10%〜20%的稀盐酸中， 体 系经抽滤， 干燥， 得到化合物 11， 即目标产物二盐酸沙丙喋吟粗品。 根据权利要求 13所述的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （10) 进一步包括: 将所述二盐酸沙丙喋吟粗品用醇类溶剂或酮类溶剂于 0〜40 °C结晶纯化后得到 二盐酸沙丙喋吟纯品。 一种 (3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
( 1 ) 以化合物
Figure imgf000038_0003
为原料合成化合物
(2) 所述化合物 6
(3 ) 所述化合物
Figure imgf000038_0004
16. 根据权利要求 15所述的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤: ( 1 ) 在醚类溶剂存在下， 加入所述化合物 5和 Ν,Ν-二异丙基乙胺， 降温 到 -30〜0°C， 加入氯甲酸酯， 保温反应 1〜2小时， 通入重氮甲烷气体 1〜2小 时， 加入氯化氢乙醇溶液， 反应 1〜2小时， 加入碱性试剂调节 pH值至 7〜9， 萃取， 分液， 浓缩得 gp(4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基 -1,3-二氧
杂环戊烷， 结构式为
Figure imgf000039_0001
(2)在极性溶剂存在下，加入所述化合物 6，叠氮物和催化剂，于 15〜40°C 保温反应 20〜30小时后，过滤，浓缩，得到含有化合物 7的溶液直接投下一步， 所述化合物 7为 (4S,5S)- -三甲基 -5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷，
所述化合物 7结构式为
Figure imgf000039_0002
(3 )在醚类溶剂存在下， 加入三苯基磷和水， 或钯碳和氢气， 或雷尼镍和 氢气， 体系用酸类试剂调节 pH至 1〜4， 加入所述含有化合物 7的溶液， 保温 10〜30°C反应 5〜10小时， 抽滤， 浓缩， 得到含有化合物 8的滤液， 直接投下 一步或者分离出 一步， 所述化合物 8 为 (3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-
戊酮， 结构式为
Figure imgf000039_0003
17. 根据权利要求 16所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 1 ) 中， 所述化合物 5与醚类溶剂的用量比为 lg/5〜15ml; 所述化合物 5与 Ν,Ν-二异丙基乙胺的摩 尔比为 1 : 1〜5； 化合物 5与氯甲酸酯的摩尔比为 1 : 1〜3； 所述化合物 5与氯 化氢乙醇溶液中的氯化氢的摩尔比为 1 : 1〜5。
18. 根据权利要求 17所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 1 ) 中， 醚类溶剂为 四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚或 1,4-二氧六环或乙醚； 氯甲酸酯 为氯甲酸甲酯、 氯甲酸乙酯或氯甲酸丙酯； 碱性试剂为三乙胺、 碳酸钠、 碳酸 钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠或氢氧化钾； 化合物 5与醚类溶剂的用量 比为 lg/6〜12ml，优选为 lg/8〜12ml; 化合物 5与 Ν,Ν-二异丙基乙胺的摩尔比 为 1 : 1.5〜4； 优选为 1 : 2〜4； 化合物 5与氯甲酸酯的摩尔比为 1 : 1-2.5, 优选为 1 : 1〜2； 化合物 5与氯化氢的摩尔比为 1 : 1.5-4.5, 优选为 1 : 2〜4。
19. 根据权利要求 16所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 2) 中， 所述化合物 6与极性溶剂的用量比为 lg/5〜15ml;所述化合物 6与叠氮物的摩尔比为 1 : 1〜 4； 所述化合物 6与催化剂的摩尔比为 1 : 0.05〜0.8。
20. 根据权利要求 19所述的制备方法， 其特征在于， 所述极性溶剂为乙腈、 甲醇、 乙醇、 丙酮或四氢呋喃； 催化剂为碘化钠或碘化钾； 叠氮物为叠氮钠或三甲基 硅叠氮； 化合物 6与极性溶剂的用量比为 lg/6〜12ml， 优选为 lg/8〜12ml; 化 合物 6与叠氮物的摩尔比为 1 : 1〜3， 优选为 1 : 1〜2.5； 化合物 6与催化剂的 摩尔比为 1 : 0.05〜0.6， 优选为 0.1〜0.5。
21. 根据权利要求 16所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 3 ) 中， 所述化合物 7与醚类溶剂的用量比为 lg/5〜15ml; 所述化合物 7与三苯基磷的摩尔比为 1 : 0.1〜3； 所述化合物 7与水的用量比为 1 : 0.1〜3； 所述化合物 7与 5%钯碳或 10%钯碳或雷尼镍的质量比为 1 : 0.05〜0.6， 通入氢气至体系压力为 0.4〜 0.9MPa。
22. 根据权利要求 21所述的制备方法， 其特征在于， 所述醚类溶剂为四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 1,4-二氧六环或乙醚； 酸类试剂为柠檬酸、 对 甲苯磺酸、 苯磺酸、 甲酸、 乙酸、 盐酸、 硫酸或磷酸； 化合物 7与醚类溶剂的 用量比为 lg/5〜12ml， 优选为 lg/6〜12ml; 化合物 7与三苯基磷的摩尔比为 1 : 0.6〜2，优选为 1 : 0.8—2；化合物 7与水的用量比为 1 : 0.6〜2，优选为 1 : 0.8〜 2； 化合物 7与 5%钯碳或 10%钯碳或雷尼镍的质量比为 1 : 0.05-0.4, 优选为 1： 0.05—0.3； 通入氢气至体系压力为 0.5〜0.8MPa， 优选为 0.6〜0.8MPa。
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