RS55853B1 - Postupak za sintezu sapropterin dihidrohlorida - Google Patents

Postupak za sintezu sapropterin dihidrohlorida

Info

Publication number
RS55853B1
RS55853B1 RS20170360A RSP20170360A RS55853B1 RS 55853 B1 RS55853 B1 RS 55853B1 RS 20170360 A RS20170360 A RS 20170360A RS P20170360 A RSP20170360 A RS P20170360A RS 55853 B1 RS55853 B1 RS 55853B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
temperature
molar ratio
ratio
Prior art date
Application number
RS20170360A
Other languages
English (en)
Inventor
Hao Hong
James Gage
Chaoyong Chen
Jiangping Lu
Yan Zhou
Shuangyong Liu
Original Assignee
Asymchem Laboratories (Tianjin) Co Ltd
Asymchem Life Science (Tianjin) Co Ltd
Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd
Asymchem Laboratories (Fuxin) Co Ltd
Jilin Asymchem Laboratories Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asymchem Laboratories (Tianjin) Co Ltd, Asymchem Life Science (Tianjin) Co Ltd, Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd, Asymchem Laboratories (Fuxin) Co Ltd, Jilin Asymchem Laboratories Co Ltd filed Critical Asymchem Laboratories (Tianjin) Co Ltd
Publication of RS55853B1 publication Critical patent/RS55853B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/06—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Tehnička oblast pronalaska
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za sintezu leka za lečenje fenilketonurije (PKU), i naročito na postupak za sintezu sapropterin dihidrohlorida.
Osnova pronalaska
[0002]Sapropterin dihidrohlorid, hemijskog imena (6R)-2-amino-6-[(lR,2S)-l,2-dihidroksipropil]-5,6,7,8-tetrahidro-4(lH)-pteridinon dihidrohlorid, molekulske formule CgHisNsCh^HCl, i CAS registarskog broja 69056-38-28, je sintetski proizvod tetrahidrobiopterin (BH4) dihidrohlorida. BH4 je kofaktor fenilalanin hidroksilaze (PAH). Tirozin nastaje iz fenilalanina (Phe) putem hidroksilacije pod dejstvom PAH koja ima nisku aktivnost ili je čak neaktivna kod pacijenata obolelih od PKU, dok je BH4sposoban da aktivira PAH, pokrene normalni oksidativni metabolizam Phe u telima pacijenata, i smanji nivoe Phe u telima nekih pacijenata. Uprava za hranu i lekove (FDA) je 16. decembra 2007. godine odobrila tablete sapropterin dihidrohlorida proizvedene u BioMarin Pharmaceutical Inc. u SAD, za plasman na tržište za lečenje PKU. Zbog efikasne aktivnosti sapropterin dihidrohlorida, neophodno je izabrati put sinteze prihvatljiv za industrijsku proizvodnju sa visokom čistoćom proizvoda.
[0003]U ovom trenutku, BH4se uglavnom sintetiše prema sledećim postupcima objavljenim u literaturi: 1. Priprema upotrebom 4-hidroksi-2,5,6-triaminopirimidina (ATP) i 5-deoksi-L-arabinoze kao sirovina, videti literaturu E.L.Patterson et al., J.Am.Chem.Soc.78, 5868 (1956). 2. Priprema upotrebom TAP i 5-deoksi-L-arabinoza fenilhidrazona kao sirovina, videti literaturu Matsuura et al., Bull.Chem.Soc.Jpn., 48,3767 (1975); 3. Priprema reakcijom sirovina TAP zaštićenog hidroksil grupom i 4-acetil-2,3-epoksipentanala putem oksidacije joda i dehidroksilacije zaštitne grupe, videti literaturu Matsuura et al., Chemistrv of Organic Svnthesis, Ml/g.46.No.6,P570 (1988).
[0004] Ovi tradicionalni postupci za pripremu BH4 imaju sledeće glavne nedostatke: sirovine su skupe, arabinoza koja se teško može dobiti se koristi kao radikal atoma ugljenika za asimetričnu sintezu; postoje višestruki koraci u reakcijama sa niskim prinosom, i niskom čistoćom proizvoda, 5-deoksi-L-arabinoza se lako raspada u reakcionom rastvoru, i proizvodi gore navedenih puteva sinteze imaju nisku stereoselektivnost. Da sumiramo, tradicionalni postupci sinteze nisu primenljivi na masovnu industrijsku proizvodnju. Zbog toga je potrebno da se hitno potraži put sinteze koji je primenljiv na industrijsku proizvodnju uz visoku čistoću proizvoda, visok prinos i visoku stereoselektivnost.
WO 2009/047902 Al opisuje postupak koji omogućava da se komercijalno proizvede jedinjenje pteridin sa visokim prinosom. Posebno, opisuje postupak za proizvodnju jedinjenja pteridina predstavljenog opštom formulom (3)
naznačen time što su optički aktivno jedinjenje epoksi aldehid predstavljeno opštom formulom (1) i jedinjenje pirimidin predstavljeno opštom formulom (2)
kondenzovani u polarnom rastvaraču u prisustvu kiseline koja ima vrednost pKa ne veću od 4.5, a zatim je tako dobij eno jedinjenje podvrgnuto oksidaciji.
WO 2005/049614 A2 opisuje postupak pripreme tetrahidrobiopterina iz neoprerina i/ili 6-supstituisanih pterina sa poboljšanim prinosom i visokom stereoselektivnošću. Takođe su opisani novi pojedinačni intermedijeri korisni za pripremu tetrahidrobiopterina, kao što je selektivno zaštićeni neopterin.
JP 2575781 B opisuje proizvodnju L-bioprerina. Da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, korisno kao prekursor (6R)-tetrahidrobiopterina (lek za Parkinsonovu bolest), iz sirovine koja nije skupa, sa dobrim prinosom, koristi se alkil (S)-laktat kao početna sirovina, preko nekoliko novih intermedijera.
Suština pronalaska
[0005]Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu jedinjenja sapropterin dihidrohlorida. Predmetni pronalazak skraćuje put sinteze sapropterin dihidrohlorida, i razdvaja intermedijernu racemsku smešu ili intermedijer koji ima nisku vrednost izomerizma antimera upotrebom reagensa za hiralno razdvajanje, čime se dobij a intermedijer koji ima visoku vrednost izomerizma antimera. Sirovine su jeftine i dostupne i troškovi su značajno smanjeni, čime se obezbeđuje efikasna shema za masovnu industrijsku proizvodnju sapropterin dihidrohlorida.
[0006]Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu sapropterin dihidrohlorida, naznačen time što obuhvata sledeće korake:
Korak 1: jedinjenje 1 formule
se podvrgava epoksidaciji da bi se dobilo jedinjenje 2 formule u kojoj je X=NH ili O, R=C1-C6 alkan ili benzil; Korak 2: u prisustvu acetona, Luisove kiseline, neorganske bazne tečnosti, jedinjenje 2 formule reaguje da bi se dobilo jedinjenje 3 formule Korak 3: jedinjenje 3 formule reaguje u alkalnom rastvoru, polarni rastvarač se koristi za rastvaranje filter - kolača dobijenog centrifugiranjem, zatim se dodaje reagens za razdvajanje da bi se izvelo razdvajanje i dobilo jedinjenje 4 formule u kojoj jen=0,l; Korak 4: rastvaranje jedinjenja 4 formule u etarskom rastvaraču, i izvođenje razdvajanja u kiselim uslovima da bi se dobila organska faza, i dodavanje N,N-diizopropiletilamina organskoj fazi da bi se dobilo jedinjenje 5 formule Korak 5: upotreba jedinjenj a 5 formule kao sirovine za sintezu jedinjenj a 6 formule Korak 6: reakcija jedinjenj a 6 formule sa trinitridom da bi se dobilo jedinjenje 7 formule Korak 7: podvrgavanje jedinjenj a 7 formule hidrogenaciji da bi se dobilo jedinjenje 8 formule Korak 8: reakcija jedinjenj a 8 formule i jedinjenj a A formule da bi se dobilo jedinjenje 9 formule
Korak 9: podvrgavanje jedinjenj a 9 formule
ciklizaciji da bi se dobilo jedinjenje 10 formule Korak 10: dodavanje katalizatora jedinjenju 10 formule
uvođenje vodonika da bi se izvela reakcija, i zatim gašenje reakcije u hlorovodoničnoj kiselini koja ima koncentraciju od 10% do 20% da bi se dobio sapropterin dihidrohlorid.
[0007] Takođe je obezbeđen postupak za pripremu (3S,4S)-l-amino-3,4-dihidroksi-2-pentanona, naznačen time što obuhvata sledeće korake:
Korak 1: korišćenje jedinjenj a 5 formule
kao sirovine za sintezu jedinjenj a 6 formule Korak 2: reakcija jedinjenj a 6 formule sa trinitridom da bi se dobilo jedinjenje 7 formule Korak 3: podvrgavanje jedinjenj a 7 formule hidrogenaciji da bi se dobilo jedinjenje 8 formule
[0008]Poželjni primeri izvođenja predmetnog pronalaska su navedeni u zavisnim patentnim zahtevima.
[0009] Predmetni pronalazak ima sledeće prednosti: 1. sirovine uključene u postupak sinteze su dostupne i trošak je značajno smanjen u poređenju sa prethodnim stanjem tehnike; 2. trasa predmetnog pronalaska je jednostavna, što u velikoj meri skraćuje put sinteze sapropterin dihidrohlorida; 3. tehnološki uslovi su stabilni, ceo operativni proces je jednostavan, sa manje odbacivanja otpadne vode, otpadnog gasa, i otpadnih ostataka, i manje zagađenja, obezbeđujući na taj način efikasnu shemu za masovnu industrijsku proizvodnju sapropterin dihidrohlorida; 4. predmetni pronalazak, koji razdvaja intermedijernu racemsku smešu ili intermedijer koji ima nisku vrednost izomerizma antimera upotrebom reagensa za hiralno razdvajanje da bi se dobio intermedijer koji ima visoku vrednost izomerizma antimera je dopuna hiralnom putu; 5. predmetni pronalazak može da dobije ciljani proizvod sa čistoćom većom od 98% i enantiomernim viškom čak većim od 98%.
Kratak opis crteža
[0010]Crteži koji prate specifikaciju su upotrebljeni da obezbede dalje razumevanje predmetnog pronalaska i čine deo predmetnog pronalaska. Primeri izvođenja predmetnog pronalaska i njihove ilustracije su upotrebljeni kao objašnjenje predmetnog pronalaska, umesto da predstavljaju nepravilno ograničenje za predmetni pronalazak. U pratećim crtežima: Slika 1 je dijagram procesa hiralne pripreme jedinjenja sapropterin dihidrohlorida obuhvaćenog predmetnim pronalaskom.
Detaljan opis pronalaska
[0011]Treba napomenuti da, ukoliko nisu u suprotnosti, primeri izvođenja u predmetnom pronalasku i karakteristike u primerima izvođenja mogu da se kombinuju jedni sa drugima. Predmetni pronalazak će biti detaljno opisan u nastavku teksta sa pozivanjem na odgovarajuće crteže i u kombinaciji sa primerima izvođenja.
[0012]Opsezi u primerima izvođenja su uzrokovani određenim kolebanjima temperature i pH vrednosti tokom odvijanja reakcija u eksperimentu.
[0013]Primer izvođenja 1: osnovna sirovina:
R=-CH2CH2CH3i X=NH
Korak 1: dodati 950 L (10 g/ml) prečišćene vode, i 95 kg (1 ekv.) krotonil propilamina
u reakcioni sud od 2000 L, povećati temperaturu sistema do 40±5°C, dodati 208 kg (1.5 ekv.) N-bromobutanimida, ostaviti da reaguje 3 časa uz održavanje temperature, dodati sistemu 300 kg (1.5 ekv.) rastvora natrijum hidroksda koncentracije 15%, ostaviti da reaguje 3,5 časa uz održavanje temperature, izvesti ekstrakciju i koncentrovanje da bi se dobilo 67.6 kg jedinjenja 2,3 epoksi-butiril propilamina, sa prinosom od 63%; Korak 2: u prisustvu 219 kg (8 ekv.) acetona, dodati 25 kg (0.4 ekv.) aluminijum hlorida u reakcioni sud od 2000 L, kontrolisati temperaturu na 20±5°C, dodati 67.6 kg (1.0 ekv.) 2,3 epoksi-butiril propilamina ostaviti da reaguje 8 časova uz održavanje temperature, dodati sistemu 939 kg rastvora natrijum karbonata (1.5 ekv.) koncentracije 8%, izvesti razdvajanje tečnih faza, ekstrakciju, i koncentrovanje u sistemu da bi se dobilo 75.1 kg 2,3-acetonid-propilbutiramida sa prinosom od 79%; Korak 3: dodati 450.6 (6 ml/g) tetrahidrofurana i 75.1 kg (1 ekv.) 2,3-acetonid-propilbutiramida
u reakcioni sud zapremine 1000 L, povećati temperaturu do 30±5°C, dodati 11.3 kg (1.2 ekv.) prečišćene vode i 117.2 kg (1.2 ekv.) rastvora natrijum metoksida u metanolu
koncentracije 29%, ostaviti da reaguje 6 časova uz održavanje temperature, uraditi centrifugiranje, rastvoriti filter-kolač u 525.7 L (7 ml/g) tetrahidrofurana, dodati 127.1 kg (2 ekv.) L-a-feniletilamina, održavati temperaturu na 22±5°C u trajanju od 4 časa, i uraditi centrifugiranje i sušenje da bi se dobilo 27.3 kg 1-feniletanamin 2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-karboksilata
sa prinosom od 26%; Korak 4: dodati 28 L (5 ml/g) 2-metiltetrahidrofurana i 5.6 kg (lekv.) 1-feniletanamin 2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-karboksilata u reakcionu bocu zapremine 72 L, zatim dodati sistemu razblaženi vodeni rastvor hlorovodonične kiseline koncentracije 8% da bi se pH vrednost podesila na 2±0.5, kontrolisati temperaturu na 0±5°C, ostaviti da reaguje 1 čas uz održavanje temperature, uraditi razdvajanje tečnih faza da bi se dobila organska faza, dodati 4.5 kg (1 ekv.) N,N-diizopropiletilamina organskoj fazi, i koncentrovati sistem da bi se dobilo 3.0 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-metanske kiseline sa prinosom od 95%; Korak 5: dodati 30 L (10 ml/g) 2-metiltetrahidrofurana, 3.0 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-metanske kiseline i 4.3 kg (2 ekv.) N,N-diizopropiletilamina u reakcionu bocu zapremine 72 L, smanjiti temperaturu na -20±5°C, dodati 2.7 kg (1.3 ekv.) etil hloroformata, ostaviti da reaguje 1,5 čas uz održavanje temperature, uvesti gas diazometan u trajanju od 1,5 časa, dodati 10.3 kg (3 ekv.) rastvora hidrohlorida u etanolu koncentracije 20%, ostaviti da reaguje 1,5 čas, dodati trietilamin da bi se pH vrednost podesila na 8±0.5, i uraditi ekstrakciju, razdvajanje tečnih faza i koncentrovanje da bi se dobilo 3.1 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-hloroacetil-1,3 -dioksolana sa prinosom od 85%; Korak 6: dodati 31 L (10 ml/g) acetona, 3.1 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-hloroacetil-l,3-dioksolana 1.9 kg (1.8 ekv.) natrijum azida i 0.5 kg (0.2 ekv.) natrijum jodida u bocu zapremine 72 L, ostaviti sistem da reaguje 25 časova uz održavanje temperature na 30±5°C, izvesti filtriranje i koncentrovanje da bi se dobio acetonski rastvor koji sadrži 3.05 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-l,3-dioksolana sa prinosom od 95%; Korak 7: dodati 30.5 L (10 ml/g) tetrahidrofurana, 4.4 kg (l.lekv.) trifenilfosfma i 0.3 kg (1.1 ekv.) vode u reakcioni sud zapremine 100 L, podesiti pH vrednost sistema na 3±0.5 limunskom kiselinom, dodati acetonski rastvor koji sadrži 3.05 kg (1 ekv.) (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-l,3-dioksolana održavati temperaturu na 20±5°C, ostaviti da reaguje 8 časova, izvesti filtraciju pod sniženim pritiskom i koncentrovanje da bi se dobio filtrat koji sadrži 1.8 kg (3S,4S)-1-amino-3,4-dihidroksi-2-pentanona
koji se neposredno koristi u sledećem koraku, sa prinosom od 90%;
Korak 8: dodati 18.9 L (9 ml/g) izopropanola, 2.3 L (1.1 ml/g ) prečišćene vode, 0.1 kg (0.1 ekv.) natrijum j odi da, 1.76 kg (1.1 ekv.) jedinjenja A (2-amino-6-hloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-on), 0.92 kg (1 ekv.) (3S,4S)-l-amino-3,4-dihidroksi-2-pentanona
i 3.5 kg (5 ekv.) trietilamina u reakcionu bocu zapremine 50 L, ostaviti sistem da reaguje 6 časova uz održavanje temperature na 50±5°C, zatim dodati vodeni rastvor kalijum dihidrogen fosfat-dikalijum hidrogen fosfata da bi se podesila pH vrednost sistema na 7±0.5; i filtrirati sistem da bi se dobilo 1.02 kg 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroksi-2-okso-pentilamino)-pirimidin-4-ona sa prinosom od 45%; Korak 9: dodati 2.0 kg (1 ekv.) 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroksi-2-okso-pentilamino)-pirimidin-4-ona 70 L (35 ml/g) prečišćene vode i 0.6 kg (0.3 g/g) Raney-evog nikla u autoklav zapremine 100 L, uvoditi vodonik dok pritisak reakcionog sistema ne dostigne 0.6±0.05 MPa, kontrolisati temperaturu sistema na 20±5°C i pritisak na 0.6±0.05 MPa, ostaviti da reaguje u toku 20 časova, filtrirati sistem, i podesiti pH na 11.5±0.5 da bi se dobio vodeni rastvor koji sadrži 1.7 kg acetilamino-7,8-dihidropteridina
koji se neposredno koristi u sledećem koraku;
Korak 10: dodati 0.255 kg (0.15 g/g) 20%-tnog paladijuma na ugljeniku vodenom rastvoru koji sadrži 1.7 kg acetilamino-7,8-dihidropteridina
dobijenog u koraku 9, uvoditi vodonik dok pritisak reakcionog suda ne dostigne 0.6±0.05 MPa, kontrolisati temperaturu sistema na 20±5°C i pritisak na 0.6±0.05 MPa, ostaviti da reaguje u toku 80 časova, nakon što je reakcija završena u potpunosti, izvesti gašenje reakcije u 10.29 kg (7 ekv.) razblažene hlorovodonične kiseline koncentracije 15%, i izvesti filtraciju pod sniženim pritiskom i sušenje sistema da bi se dobio ciljani proizvod, tj. sirovi proizvod sapropterin dihidrohlorid uraditi rekristalizaciju i prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću 25 L (14.7 ml/g) metanola na temperaturi od 20±5°C da bi se dobilo 0.95 kg čistog proizvoda, sa prinosom od 50%, čistoćom od 98.5% i enantiomernim viškom od 99.2%.[0014]Primer izvođenja 2: osnovna sirovina R=
iX=0
Korak 1: dodati 2016 L (20 g/ml) metanola, i 100.8 kg (1 ekv.) krotonat ciklopropilalkil estra
u reakcioni sud od 3000 L, povećati temperaturu sistema do 50±5°C, dodati 414 kg (3 ekv.) meta-hloroperoksibenzoeve kiseline, ostaviti da reaguje 5 časova uz održavanje temperature, dodati sistemu 673 kg (3 ekv.) rastvora kalijum hidroksida koncentracije 20%, ostaviti da reaguje 4 časa uz održavanje temperature, izvesti ekstrakciju i koncentrovanje da bi se dobilo 69.4 kg jedinjenja 2,3 epoksi-ciklopropilalkil butirata sa prinosom od 61%; Korak 2: u prisustvu 425kg (15ekv.) acetona, dodati 79.2 kg (1 ekv.) gvožđe (III) hlorida u reakcioni sud od 2000 L, kontrolisati temperaturu na 30±5°C, dodati 69.4 kg (1.0 ekv.) 2,3 epoksi- ciklopropilalkil butirata ostaviti da reaguje u toku 10 časova uz održavanje temperature, dodati sistemu 1552 kg rastvora natrijum karbonata (3 ekv.) koncentracije 10%, i uraditi razdvajanje tečnih faza, ekstrakciju i koncentrovanje sistema da bi se dobilo 75.3 kg 2,3-acetonid-ciklopropilalkil butirata sa prinosom od 77%; Korak 3: dodati 753 (10 ml/g) metanola i 75.3 kg (1 ekv.) 2,3-acetonid-ciklopropilalkil butirata u reakcioni sud od 1000 L, povećati temperaturu do 40±5°C, dodati 20.2 kg (3 ekv.) prečišćene vode i 210 kg (2 ekv.) rastvora kalijum hidroksida koncentracije 20%, ostaviti da reaguje 8 časova uz održavanje temperature, centrifugirati, rastvoriti filter-kolač u 753 L (10 ml/g) metanola, dodati 322 kg (5 ekv.) L-a-amfetamina, održavati temperaturu na 30±5°C u trajanju od 5 časova, i uraditi centrifugiranje i sušenje da bi se dobilo 27.2 kg sa prinosom od 24.5%; Korak 4: dodati 27 L (10 ml/g) tetrahidrofurana, 2.7 kg (lekv.) (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-fenilpropilamino karboksilata u reakcionu bocu zapremine 72 L, zatim dodati sistemu razblaženi vodeni rastvor hlorovodonične kiseline koncentracije 10% da bi se pH vrednost podesila na 3±0.5, kontrolisati temperaturu na 10±5°C, ostaviti da reaguje 1 čas, uraditi razdvajanje tečnih faza da bi se dobila organska faza, dodati 6.1 kg (3ekv.) N,N-diizopropiletilamina organskoj fazi i koncentrovati sistem da bi se dobilo 1.3 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-metanske kiseline sa prinosom od 90%; Korak 5: dodati 20 L (15 ml/g) tetrahidrofurana, 1.3 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-metanske kiseline i 8 kg (5 ekv.) N,N-diizopropiletilamina u reakcionu bocu od 72 L, smanjiti temperaturu do 0±5°C, dodati 2.9 kg (3 ekv.) propil hloroformata, ostaviti da reaguje 1 do 2 časa uz održavanje temperature, uvesti gas diazometan u trajanju od 2 časa, dodati 12.7 kg (5 ekv.) rastvora hidrohlorida u etanolu koncentracije 20%, ostaviti da reaguje 2 časa, dodati natrijum karbonat da bi se podesila pH vrednost na 9±0.5, i izvesti ekstrakciju, razdvajanje tečnih faza i koncentrovanje da bi se dobilo 1.3 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-hloroacetil-1,3 -dioksolana
sa prinosom od 82%;
Korak 6: dodati 19.5 L (15 ml/g) acetonitrila, 1.3 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-hloroacetil-1,3-dioksolana
3.1 kg (4 ekv.) azidotrimetilsilana i 0.8 kg (0.8 ekv.) natrijum jodida u bocu od 72 L, ostaviti sistem da reaguje 30 časova uz održavanje temperature na 40±5°C, filtrirati i koncentrovati da bi se dobio acetonitrilski rastvor koji sadrži 1.21 kg sa prinosom od 90%; Korak 7: dodati 18.2 L (15 ml/g) 1,4-dioksana i 0.73 kg (0.6 g/g) Raney-evog nikla u reakcioni sud od 50 L, uvoditi vodonik dok pritisak u sistemu ne dostigne 0.9±0.1 MPa, podesiti pH sistema na 1±0.5 koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, dodati rastvor acetonitrila koji sadrži 1.21 kg (1 ekv.) (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioksolana ostaviti da reaguje na temperaturi od 30±5°C 8 časova, izvesti filtraciju pod sniženim pritiskom i koncentrovanje da bi se dobilo 0.71 kg (3S,4S)-1 -amino-3,4-dihidroksi-2-pentanona sa prinosom od 87.5%; Korak 8: dodati 47.5 L (15 ml/g) metanola, 15.8 L (5 ml/g ) prečišćene vode, 1.28 kg (0.5 ekv.) kalijum jodida, 3.6 kg (1.5 ekv.) jedinjenja A (2-amino-6-hloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-on), 1.4 kg (1 ekv.) (3S,4S)-l-amino-3,4-dihidroksi-2-pentanona i 6.4 kg (8 ekv.) piridina u reakcionu bocu od 100 L, ostaviti sistem da reaguje 8 časova uz održavanje temperature na 80±5°C, zatim dodati vodeni rastvor amonijum format-amonijaka da bi se podesila pH vrednost sistema na 8±0.5; i filtrirati sistem da bi se dobilo 1.47 kg 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroksi-2-okso-pentilamino)-pirimidin-4-ona
sa prinosom od 43.2%;
Korak 9: dodati 2.94 kg (1 ekv.) 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroksi-2-okso-pentilamino)-pirimidin-4-ona
147 L (50 ml/g) metanola i 1.76 kg (0.6 g/g) 5%-tnog paladijuma na ugljeniku u autoklav od 200 L, uvoditi vodonik dok pritisak sistema ne dostigne 0.9±0.05 MPa, kontrolisati temperaturu sistema na 30±5°C i pritisak na 0.9±0.05 MPa, ostaviti da reaguje 24 časa, filtrirati sistem, i podesiti pH na 12±0.5 da bi se dobio metanolski rastvor koji sadrži 2.5 kg acetilamino-7,8-dihidropteridina koji se neposredno koristi u sledećem koraku; Korak 10: dodati 1.5 kg (0.6 g/g) Raney-evog nikla u metanolski rastvor koji sadrži 2.5 kg acetilamino-7,8-dihidropteridina dobijenog u koraku 9, uvoditi vodonik dok pritisak sistema ne dostigne 0.9±0.05 MPa, kontrolisati temperaturu sistema na 30±5°C i pritisak na 0.9±0.05 MPa, ostaviti da reaguje 84 časa, nakon što je reakcija završena u potpunosti, izvesti gašenje reakcije u 16.2 kg (10 ekv.) razblažene hlorovodonične kiseline koncentracije 20%, i izvesti filtraciju pod sniženim pritiskom i sušenje sistema da bi se dobio ciljani proizvod, tj. sirovi proizvod sapropterin dihidrohlorid
uraditi rekristalizaciju i prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću 62.5 L (25 ml/g) acetona na 40±5°C da bi se dobilo 1.31 kg čistog proizvoda, sa prinosom od 47%, čistoćom od 98.1% i enantiomernim viškom od 98.9%.
[0015]Primer izvođenja 3: osnovna sirovina:
R=-CH3i X=NH
Korak 1: dodati 495 L (5 g/ml) etanola, i 99 kg (1 ekv.) krotonil metanamina
u reakcioni sud od 2000 L, povećati temperaturu sistema do 35±5°C, dodati 180.2 kg (1 ekv.) rastvora terc-butil hidroperoksida u toluenu koncentracije 50%, ostaviti da reaguje 2 časa uz održavanje temperature, dodati sistemu 400 kg (1 ekv.) rastvora natrijum hidroksida koncentracije 10%, ostaviti da reaguje 3 časa uz održavanje temperature, izvesti ekstrakciju i koncentrovanje da bi se dobilo 70.2 kg 2,3 epoksi - butiril metilamina
sa prinosom od 61%;
Korak 2: u prisustvu 106 kg (3ekv.) acetona, dodati 2.6 kg (0.1 ekv.) litijum hlorida u reakcioni sud od 1000 L, kontrolisati temperaturu na 10±5°C, dodati 70.2 kg (1.0 ekv.) 2,3 epoksi - butiril metilamina, ostaviti da reaguje 5 časova uz održavanje temperature, dodati sistemu 610 kg rastvora kalijum bikarbonata (0.5 ekv.) koncentracije 5%, i uraditi razdvajanje tečnih faza, ekstrakciju, i koncentrovanje u sistemu da bi se dobilo 81.3 kg 2,3 -acetonid-alkilformamida
sa prinosom od 77%; Korak 3: dodati 243.9 L-(3 ml/g) etanola i 81.3 kg (1 ekv.) 2,3-acetonid-alkilformamida u reakcioni sud zapremine 1000 L, povećati temperaturu do 250±5°C, dodati 4.23 kg (0.5 ekv.) prečišćene vode i 47 kg (0.5 ekv.) rastvora natrijum hidroksida koncentracije 20%, ostaviti da reaguje 3 časa uz održavanje temperature, centrifugirati, rastvoriti filter - kolač u 122.6 L (2 ml/g) etanola, dodati 56.9 kg (1 ekv.) L-a-feniletilamina, održavati temperaturu na 15±5°C 3 časa, i uraditi centrifugiranje i sušenje da bi se dobilo 32.3 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-fenilpropilamino karboksilata
sa prinosom od 24.5%;
Korak 4: dodati 30 L (3 ml/g) 1,4-dioksana, 10 kg (1 ekv.) (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l ,3-dioksolan-4-fenilpropilamino karboksilata
u reakcionu bocu od 72 L, zatim dodati sistemu razblaženi vodeni rastvor fosforne kiseline koncentracije 5% da bi se podesila pH vrednost na 1±0.5, kontrolisati temperaturu na -10±5°C, ostaviti da reaguje 1 čas, uraditi razdvajanje tečnih faza da bi se dobilo organska faza, dodati organskoj fazi 3.3 kg (0.8 ekv.) N,N-diizopropiletilamina i koncentrovati sistem da bi se dobilo 5.2 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-metanske kiseline sa prinosom od 91 %; Korak 5: dodati 26 L (5 ml/g) 1,4-dioksana, 5.2 kg (1 ekv.) (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-metanske kiseline i 3.7 kg (1 ekv.) N,N-diizopropiletilamina u reakcionu bocu od 72 L, smanjiti temperaturu na -30±5°C, dodati 3.1 kg (1 ekv.) metil hloroformata, ostaviti da reaguje 1 čas uz održavanje temperature, uvoditi gas diazometan u trajanju od 1 časa, dodati 2 kg (1 ekv.) rastvora hidrohlorida u etanolu koncentracije 20%, ostaviti da reaguje 1 čas, dodati kalijum bikarbonat za podešavanje pH vrednosti na 7±0.5, i izvesti ekstrakciju, razdvajanje tečnih faza i koncentrovanje da bi se dobilo 5kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-hloroacetil-1,3 -dioksolana sa prinosom od 81%; Korak 6: dodati 25 L (5 ml/g) metanola, 5kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-hloroacetil-l,3-dioksolana 1.7 kg (1 ekv.) natrijum azida, i 0.22 kg (0.05 ekv.) kalijum jodida u bocu od 72 L, nakon ostavljanja sistema da reaguje u toku 20 časova uz održavanje temperature na 15±5°C, izvesti filtriranje i koncentrovanje da bi se dobio metanolski rastvor koji sadrži 4.5 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioksolana
sa prinosom od 87%;
Korak 7: dodati 22.5 L (5 ml/g) metil terc-butil etra i 0.3 kg (0.05 g/g) 10%-tnog paladijuma na ugljeniku u reakcioni sud od 100 L, uvoditi vodonik dok pritisak u sistemu ne dostigne 0.4±0.1 MPa, podesiti pH sistema na 4±0.5 benzenesulfonskom kiselinom, dodati metanolski rastvor koji sadrži 4.5 kg (1 ekv.) (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3 -dioksolana
održavati temperaturu na 10±5°C, ostaviti da reaguje 5 časova, izvesti filtraciju pod sniženim pritiskom i koncentrovanje da bi se dobilo filtrat koji sadrži 2.6 kg (3S,4S)-1-amino-3,4-dihidroksi-2-pentanona sa prinosom od 86%; Korak 8: dodati 21 L (5 ml/g) etanola, 4.2 L (1 ml/g ) prečišćene vode, 0.1 kg (0.05kv.) natrijum jodida, 3.2 kg (1 ekv.) jedinjenja A (2-amino-6-hloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-on), 1.83 kg (1 ekv.) (3S,4S)-l-amino-3,4-dihidroksi-2-pentanona i 4.4 kg (3 ekv.) natrijum karbonata u reakcionu bocu od 50 L, ostaviti sistem da reaguje 4 časa uz održavanje temperature na 30±5°C, zatim dodati vodeni rastvor natrijum dihidrogen fosfat-dinatrijum hidrogen fosfata za podešavanje pH sistema na 6±0.5; i filtrirati sistem da bi se dobilo 1.9 kg 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroksi-2-okso-pentilamino)-pirimidin-4-ona sa prinosom od 42%; Korak 9: dodati 3.8 kg (1 ekv.) 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroksi-2-okso-pentilamino)-pirimidin-4-ona 76 L (20 ml/g) etanola i 0.2 kg (0.05 g/g) 20%-tnog paladijuma na ugljeniku u autoklav od 100 L, uvoditi vodonik dok pritisak u sistemu ne dostigne 0.4±0.05 MPa, kontrolisati temperaturu sistema na 15±5°C i pritisak na 0.4±0.05 MPa, ostaviti da reaguje 18 časova, filtrirati sistem, i podesiti pH na 11±0.5 da bi se dobio etanolski rastvor koji sadrži 3.25 kg acetilamino-7,8-dihidropteridina koji se neposredno koristi u sledećem koraku; Korak 10: dodati 0.16 kg (0.05 g/g) platina dioksida u prisustvu etanolskog rastvora koji sadrži 3.25 kg acetilamino-7,8-dihidropteridina
dobijenog u koraku 9, uvoditi vodonik dok pritisak u sistemu ne dostigne 0.4±0.05 MPa, kontrolisati temperaturu sistema na 10±5°C i pritisak na 0.4±0.05 MPa, ostaviti da reaguje 72 časa, nakon što je reakcija završena u potpunosti, izvesti gašenje reakcije u 12.6 kg (3ekv.) razblažene hlorovodonične kiseline koncentracije 10%, i izvesti filtraciju
pod sniženim pritiskom i sušenje sistema da bi se dobilo ciljani proizvod, tj. sirovi proizvod sapropterin dihidrohlorid
izvesti rekristalizaciju i prečišćavanje sirovog proizvoda sa 16.3 L (5 ml/g) izopropanola na temperaturi od 0±5°C, da bi se dobilo 1.52 kg čistog proizvoda, sa prinosom od 42%, čistoćom od 98.0% i enantiomernim viškom od 98.7%.
[0016]Primer izvođenja 4: osnovna sirovina:
R=-CH3i X=0
Korak 1: dodati 900 L (15 g/ml) izopropanola i 60 kg (1 ekv.) metil krotonata
u reakcioni sud od 2000 L, povećati temperaturu sistema do 45+5°C, dodati 178 kg (2.5 ekv.) N-bromobutanimida, ostaviti da reaguje 3,5 časa uz održavanje temperature, dodati sistemu 420 kg (2.5 ekv.) 20%-tnog rastvora kalijum hidroksida, ostaviti da reaguje 3,5 časa uz održavanje temperature, izvesti ekstrakciju i koncentrovanje da bi se dobilo 42.6 kg 2,3 epoksi-metil butirata sa prinosom od 61.2%; Korak 2: u prisustvu 256 kg (12 ekv.) acetona, dodati 40 kg (0.8 ekv.) cink hlorida u reakcioni sud od 2000 L, kontrolisati temperaturu na 25±5°C, dodati 42.6 kg (1.0 ekv.) 2,3 epoksi-metil butirata ostaviti da reaguje 9 časova uz održavanje temperature, dodati sistemu 1408 kg rastvora kalijum karbonata (2.5 ekv.) koncentracije 9%, i uraditi razdvajanje tečnih faza, ekstrakciju, i koncentrovanje sistema da bi se dobilo 49.8 kg 2,3-acetonid-metil butirata sa prinosom od 78%; Korak 3: dodati 398 (8 ml/g) metanola i 49.8 kg (1 ekv.) 2,3-acetonid-metil butirata u reakcioni sud od 1000 L, povećati temperaturu do 35±5°C, dodati 9.3 kg (1.8 ekv.) prečišćene vode i 144.5 kg (1.8 ekv.) 20%-tnog vodeni rastvora kalijum hidroksida, ostaviti da reaguje 6,5 časova uz održavanje temperature, centrifugirati, rastvoriti filter - kolač u 398 L (8 ml/g) metanola, dodati 154.7 kg (4 ekv.) L-a-amfetamina, održavati temperaturu na 25±5°C u trajanju od 4,5 časa i uraditi centrifugiranje i sušenje da bi se dobilo 21.1 kg 1-fenilpropan-l-amin (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-karboksilata sa prinosom od 25%; Korak 4: dodati 48 L (8 ml/g) metil terc-butil etra, 6 kg (1 ekv.) 1-fenilpropan-l-amin (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-karboksilata u reakcionu bocu od 72 L, zatim dodati sistemu 9%-tni razblaženi vodeni rastvor hlorovodonične kiseline za podešavanje pH na 2.5±0.5, kontrolisati temperaturu na - 5±5°C, ostaviti da reaguje 1 čas, uraditi razdvajanje tečnih faza da bi se dobila organska faza, dodati organskoj fazi 6.6 kg (2.5 ekv.) N,N-diizopropiletilamina, i koncentrovati sistem da bi se dobilo 3.0 kg l,3-dioksolan-4-karboksilne kiseline
sa prinosom od 92%;
Korak 5: dodati 36 L (12 ml/g) tetrahidrofurana, 3.0 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-metanske kiseline
i 9.7 kg (4 ekv.) N,N-diizopropiletilamina u reakcionu bocu od 72 L, smanjiti temperaturu do -25±5°C, dodati 4.4 kg (2.5 ekv.) metil hloroformata, ostaviti da reaguje 1,5 čas uz održavanje temperature, uvoditi gas diazometan u trajanju od 1,5 časa, dodati 15.3 kg (4.5 ekv.) 20%-tnog rastvora hidrohlorida u etanolu, ostaviti da reaguje 1,5 čas, dodati trietilamin za podešavanje pH vrednosti na 8.5±0.5, i izvesti ekstrakciju, razdvajanje tečnih faza i koncentrovanje da bi se dobilo 3.0 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-hloroacetil-1,3 -dioksolana sa prinosom od 83%; Korak 6: dodati 36 L (12 ml/g) acetona, 3 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-hloroacetil-l,3-dioksolana 3 kg (3 ekv.) natrijum azida i 1.5 kg (0.6 ekv.) natrijum jodida u bocu od 72 L, ostaviti sistem da reaguje 27 časova uz održavanje temperature na 32±5°C, filtrirati i koncentrovati da bi se dobio acetonski rastvor koji sadrži 2.8 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioksolana sa prinosom od 91%; Korak 7: dodati 33.7 L (12 ml/g) 2-metiltetrahidrofurana, 8.6 kg (2.0 ekv.) trifenilfosfina i 0.5 kg (2.0 ekv.) vode u reakcioni sud od 72 L, podesiti pH sistema na 3±0.5 sirćetnom kiselinom, dodati acetonski rastvor koji sadrži 2.8 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3 -dioksolana održavati temperaturu na 25±5°C, ostaviti da reaguje 8,5 časova, izvesti filtraciju pod sniženim pritiskom i koncentrovanje da bi se dobio filtrat koji sadrži 1.6 kg (3S,4S)-1-amino-3,4-dihidroksi-2-pentanona sa prinosom od 87.5%; Korak 8: dodati 19.7 L (12 ml/g) metanola, 6.4 L (4 ml/g ) prečišćene vode, 0.8 kg (0.4 ekv.) natrijum jodida, 4.0 kg (1.4 ekv.) jedinjenja A (2-amino-6-hloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-on), 1.6 kg (1 ekv.) (3S,4S)-l-amino-3,4-dihidroksi-2-pentanona i 8.7 kg (7 ekv.) kalijum bikarbonata u reakcionu bocu od 50 L, ostaviti sistem da reaguje 7 časova uz održavanje temperature na 70±5°C, zatim dodati vodeni rastvor natrijum dihidrogen fosfat-dinatrijum hidrogen fosfata za podešavanje pH sistema na 7.5±0.5; i filtrirati sistem da bi se dobilo 1.7 kg 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroksi-2-okso-pentilamino)-pirimidin-4-ona sa prinosom od 43%; Korak 9: dodati 1.7 kg (1 ekv.) 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroksi-2-okso-pentilamino)-pirimidin-4-ona 78.7 L (45 ml/g) metanola i 0.9 kg (0.5 g/g) 5%-tnog paladijuma na ugljeniku u autoklav od 100 L, uvoditi vodonik dok pritisak reakcionog sistema ne dostigne 0.8±0.05 MPa, kontrolisati temperaturu sistema na 25±5°C i pritisak na 0.8±0.05 MPa, ostaviti da reaguje 22 časa, filtrirati sistem i podesiti pH na 11±0.5 da bi se dobio metanolski rastvor koji sadrži 1.5 kg acetilamino-7,8-dihidropteridina
koji se neposredno koristi u sledećem koraku;
Korak 10: dodati 0.7 kg (0.05 g/g) 5%-tnog paladijuma na ugljeniku u prisustvu metanolskog rastvora koji sadrži 1.5 kg acetilamino-7,8-dihidropteridina dobijenog u koraku 9, uvoditi vodonik dok pritisak u reakcionom sudu ne dostigne 0.8±0.05 MPa, kontrolisati temperaturu sistema na 25±5°C i pritisak na 0.8±0.05 MPa, ostaviti da reaguje 82 časa, nakon što je reakcija završena u potpunosti, izvesti gašenje reakcije u 31.9 kg (9 ekv.) 15%-tne razblažene hlorovodonične kiseline i izvesti filtraciju pod sniženim pritiskom i sušenje sistema da bi se dobilo ciljani proizvod, tj. sirovi proizvod sapropterin dihidrohlorid
izvesti rekristalizaciju i prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću 29 L (20 ml/g) metanola na temperaturi od 35±5°C da bi se dobilo 0.8 kg čistog proizvoda, sa prinosom od 45%, čistoćom od 98.3% i enantiomernim viškom od 99.1%.
[0017]Primer izvođenja 5: osnovna sirovina: R=
iX=0
Korak 1: dodati 780 L (12 g/ml) etanola i 65 kg (1 ekv.) benzil krotonata
u reakcioni sud od 2000 L, povećati temperaturu sistema do 42±5°C, dodati 127.3 kg (2 ekv.) meta-hloroperoksibenzoeve kiseline, ostaviti da reaguje 3 časa uz održavanje temperature, dodati sistemu 147.6 kg (2 ekv.) 20%-tnog rastvora natrijum hidroksida, ostaviti da reaguje 3,2 časa uz održavanje temperature, izvesti ekstrakciju i koncentrovanje da bi se dobilo 44 kg 2,3-epoksi-benzil butirata sa prinosom od 62%; Korak 2: u prisustvu 132.8 kg (10 ekv.) acetona, dodati 5.8 kg (0.6 ekv.) litijum hlorida u reakcioni sud od 1000 L, kontrolisati temperaturu na 22±5°C, dodati 44 kg (1.0 ekv.) 2,3-epoksi-benzil butirata ostaviti da reaguje 7 časova uz održavanje temperature, dodati sistemu 343 kg rastvora kalijum dikarbonata (1.5 ekv.) koncentracije 10%, i uraditi razdvajanje tečnih faza, ekstrakciju, i koncentrovanje sistema da bi se dobilo 44 kg 2,3-acetonid-benzil butirata
sa prinosom od 77.5%;
Korak 3: dodati 352 (8 ml/g) etanola i 44 kg (1 ekv.) 2,3-acetonid-benzil butirata
u reakcioni sud zapremine 1000 L, povećati temperaturu do 37±5°C, dodati 4.8 kg (1.5 ekv.) prečišćene vode i 53.2 kg (1.5 ekv.) 20%-tnog vodenog rastvora natrijum hidroksida, ostaviti da reaguje 6 časova uz održavanje temperature, centrifugirati, rastvoriti filter - kolač u 352 L (8 ml/g) etanola, dodati 71.9 kg (3 ekv.) L-a-amfetamina, održavati temperaturu na 22±5°C 4 časa, i uraditi centrifugiranje i sušenje da bi se dobilo 13.2 kg 1-fenilpropan-l-amin (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-karboksilata sa prinosom od 25.3%; Korak 4: dodati 48 L (6 ml/g) 1,4-diokaana, 8 kg (1 ekv.) 1-fenilpropan-l-amin (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-karboksilata u reakcionu bocu od 72 L, zatim dodati sistemu 10%-tni razblaženi vodeni rastvor sumporne kiseline za podešavanje pH na 2.5±0.5, kontrolisati temperaturu na -5±5°C, ostaviti da reaguje 1 čas, uraditi razdvajanje tečnih faza da bi se dobila organska faza, dodati organskoj fazi 7.0 kg (2.0 ekv.) N,N-diizopropiletilamina, i koncentrovati sistem da bi se dobilo 4.1 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-metanske kiseline sa prinosom od 93.5%; Korak 5: dodati 49 L (12 ml/g) 2-metiltetrahidrofurana, 4.1 kg l,3-dioksolan-4-karboksilne kiseline i 13.1 kg (4 ekv.) N,N-diizopropiletilamina u reakcionu bocu od 100 L, smanjiti temperaturu do -22±5°C, dodati 5.5 kg (2.0 ekv.) etil hloroformata, ostaviti da reaguje 1,8 časova uz održavanje temperature, uvoditi gas diazometan u trajanju od 1,8 časova, dodati 18.5 kg (4.5 ekv.) 20%-tnog rastvora hidrohlorida u etanolu, ostaviti da reaguje 1,8 časova, dodati kalijum bikarbonat za podešavanje pH vrednosti na 8.5±0.5, i izvesti ekstrakciju, razdvajanje tečnih faza i koncentrovanje da bi se dobilo 4.1 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-hloroacetil-1,3-dioksolana sa prinosom od 83.7%; Korak 6: dodati 49 L (12 ml/g) acetona, 4.1 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-hloroacetil-l,3-dioksolana 3.4 kg (2.5 ekv.) natrijum azida i 1.8 kg (0.5 ekv.) kalijum jodida u bocu od 72 L, ostaviti sistem da reaguje 26 časova uz održavanje temperature na 34±5°C, filtrirati i koncentrovati da bi se dobio acetonski rastvor koji sadrži 3.9 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioksolana sa prinosom od 91.5%; Korak 7: dodati 46.4 L (12 ml/g) metil terc-butil etra i 1.2 kg (0.3 g/g) Raney-evog nikla u reakcioni sud od 100 L, uvoditi vodonik dok pritisak u sistemu ne dostigne 0.8±0.1 MPa, podesiti pH sistema na 3±0.5 koncentrovanom sumpornom kiselinom, dodati acetonitrilski rastvor koji sadrži 3.9 kg (1 ekv.) (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioksolana ostaviti da reaguje na 27±5°C 8,5 časova, izvesti filtraciju pod sniženim pritiskom i koncentrovanje da bi se dobilo 2.3 kg (3S,4S)-l-amino-3,4-dihidroksi-2-pentanona
sa prinosom od 89%;
Korak 8: dodati 23 L (10 ml/g) propanola, 6.9 L (3 ml/g) prečišćene vode, 0.9 kg (0.3 ekv.) kalijum jodida, 4.8 kg (1.2 ekv.) jedinjenja A (2-amino-6-hloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-on), 2.3 kg (1 ekv.) (3S,4S)-l-amino-3,4-dihidroksi-2-pentanona
i 10.5 kg (6 ekv.) diizopropilamina u reakcionu bocu zapremine 50 L, ostaviti sistem da reaguje 7 časova uz održavanje temperature na 72±5°C, zatim dodati vodeni rastvor kalijum dihidrogen fosfat-dikalijum fosfata da bi se podesila pH vrednost sistema na 7.5±0.5; i filtrirati sistem da bi se dobilo 2.5 kg 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroksi-2-okso-pentilamino)-pirimidin-4-ona sa prinosom od 44%; Korak 9: dodati 1.25 kg (1 ekv.) 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroksi-2-okso-pentilamino)-pirimidin-4-ona 50 L (40 ml/g) etanola i 0.5 kg (0.4 g/g) 10%-tnog paladijuma na ugljeniku u autoklav od 100 L, uvoditi vodonik dok pritisak u sistemu ne dostigne 0.8±0.05 MPa, kontrolisati temperaturu sistema na 27±5°C i pritisak na 0.8±0.05 MPa, ostaviti da reaguje 24 časa, filtrirati sistem, i podesiti pH na 11±0.5 da bi se dobio etanolski rastvor koji sadrži 1.1 kg acetilamino-7,8-dihidropteridina
koji se neposredno koristi u sledećem koraku;
Korak 10: dodati 0.44 kg (0.4 g/g) 10%-tnog paladijuma na ugljeniku u prisustvu etanolskog rastvora koji sadrži 1.1 kg acetilamino-7,8-dihidropteridina dobijenog u koraku 9, uvoditi vodonik dok pritisak u reakcionom sudu ne dostigne 0.8±0.05 MPa, kontrolisati temperaturu sistema na 25±5°C i pritisak na 0.8±0.05 MPa, ostaviti da reaguje 80 časova, nakon što je reakcija završena u potpunosti, izvesti gašenje reakcije u 20 kg (8 ekv.) 15%-tne razblažene hlorovodonične kiseline, i izvesti filtraciju pod sniženim pritiskom i sušenje sistema da bi se dobio ciljani proizvod, tj. sirovi proizvod sapropterin dihidrohlorid
izvesti rekristalizaciju i prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću 21.4 L (20 ml/g) etanola na temperaturi od 35±5°C da bi se dobilo 0.4 kg čistog proizvoda, sa prinosom od 46.2%, čistoćom od 98.5% i enantiomernim viškom od 99.2%.
[0018]Primer izvođenja 6: osnovna sirovina: R=
iX=N
Korak 1: dodati 510 L (6 g/ml) metanola i 85 kg (1 ekv.) (E)-N-izopropilbut-2-enamida
u reakcioni sud zapremine 2000 L, povećati temperaturu sistema do 37±5°C, dodati 120.5 kg (1 ekv.) 50%-tnog rastvora terc-butil hidroperoksida u toluenu, ostaviti da reaguje 2,5 časa uz održavanje temperature, dodati sistemu 133.7 kg (1 ekv.) 20%-tnog rastvora natrijum hidroksida, ostaviti da reaguje 3,5 časa uz održavanje temperature, izvesti ekstrakciju i koncentrovanje da bi se dobilo 59 kg N-izopropil-3-metiloksiran-2-karboksamida sa prinosom od 61.7%; Korak 2: u prisustvu 119.8 kg (5ekv.) acetona, dodati 9.3 kg (0.1 ekv.) cink bromida u reakcioni sud od 1000 L, kontrolisati temperaturu na 15±5°C, dodati 59 kg (1.0 ekv.) N-izopropil-3-metiloksiran-2-karboksamida ostaviti da reaguje 6 časova uz održavanje temperature, dodati sistemu 173 kg 10%-tnog rastvora natrijum dikarbonata (0.5 ekv.), i uraditi razdvajanje tečnih faza, ekstrakciju, i koncentrovanje sistema da bi se dobilo 64.7 kg N-izopropil-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-karboksamida sa prinosom od 78%; Korak 3: dodati 259 (4 ml/g) tetrahidrofurana i 64.7 kg (1 ekv.) N-izopropil-2,2,5-trimetil-1,3-dioksolan-4-karboksamida u reakcioni sud zapremine 1000 L, povećati temperaturu do 27±5°C, dodati 2.9 kg (0.5 ekv.) prečišćene vode i 29.9 kg (0.5 ekv.) 29%-tnog rastvora natrijum metoksida u metanolu, ostaviti da reaguje 4 časa uz održavanje temperature, centrifugirati, rastvoriti filter - kolač u 194 L (3 ml/g) tetrahidrofurana, dodati 39 kg (1 ekv.) L-a-feniletilamina, održavati temperaturu na 18±5°C u trajanju od 3,5 časa, i uraditi centrifugiranje i sušenje da bi se dobilo 22.4 kg 1-feniletanamin 2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-karboksilata sa prinosom od 24.7%; Korak 4: dodati 30 L (3 ml/g) 2-metiltetrahidrofurana, 10 kg (1 ekv.) 1-feniletanamin - 2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-karboksilata
u reakcionu bocu od 72 L, zatim dodati sistemu 10%-tni razblaženi vodeni rastvor fosforne kiseline za podešavanje pH na 1.5±0.5, kontrolisati temperaturu na -5±5°C, ostaviti da reaguje 1 čas, uraditi razdvajanje tečnih faza da bi se dobila organska faza,
dodati organskoj fazi 3.7 kg (0.8 ekv.) N,N-diizopropiletilamina i koncentrovati sistem da bi se dobilo 5.3 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioksolan-4-metanske kiseline
sa prinosom od 92.5%; Korak 5: dodati 42 L (8 ml/g) 1,4-dioksana, 5.3 kg l,3-dioksolan-4-karboksilne kiseline i 8.5 kg (2 ekv.) N,N-diizopropiletilamina u reakcionu bocu od 100 L, smanjiti temperaturu na -10±5°C, dodati 4 kg (21.0 ekv.) propil hloroformata, ostaviti da reaguje 2 časa uz održavanje temperature, uvoditi gas diazometan u trajanju od 2 časa, dodati 12 kg (2 ekv.) 20%-tnog rastvora hidrohlorida u etanolu, ostaviti da reaguje 2 časa, dodati natrijum hidroksid za podešavanje pH vrednosti na 7.5±0.5, i izvesti ekstrakciju, razdvajanje tečnih faza i koncentrovanje da bi se dobilo 5.1 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-hloroacetil-1,3 -dioksolana
sa prinosom od 81%;
Korak 6: dodati 41 L (8 ml/g) tetrahidrofurana, 5.1 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-hloroacetil-1,3 -dioksolana
3.1 kg (1 ekv.) azidotrimetilsilana i 0.5 kg (0.1 ekv.) natrijum jodida u bocu od 72 L, ostaviti sistem da reaguje 30 časova uz održavanje temperature na 12±5°C, filtrirati i koncentrovati da bi se dobio acetonski rastvor koji sadrži 4.6 kg (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-l ,3-dioksolana sa prinosom od 87.5%; Korak 7: dodati 28 L (6 ml/g) 1,4-dioksana i 0.23 kg (0.05 g/g) 10%-tnog paladijuma na ugljeniku u reakcioni sud od 50 L, uvoditi vodonik dok pritisak u sistemu ne dostigne 0.8±0.1 MPa, podesiti pH vrednost sistema na 3±0.5 sirćetnom kiselinom, dodati acetonitrilski rastvor koji sadrži 4.6 kg (1 ekv.) (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioksolana ostaviti da reaguje na temperaturi od 27±5°C 8,5 časova, izvesti filtraciju pod sniženim pritiskom i koncentrovanje da bi se dobilo 2.7 kg (3S,4S)-l-amino-3,4-dihidroksi-2-pentanona sa prinosom od 87.7%; Korak 8: dodati 16.3 L (6 ml/g) izopropanola, 2.7 L (1 g/g ) prečišćene vode, 0.4 kg (0.1 ekv.) natrijum jodida, 4.8 kg (1.0 ekv.) jedinjenja A (2-amino-6-hloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-on), 2.7 kg (1 ekv.) (3S,4S)-l-amino-3,4-dihidroksi-2-pentanona i 8.7 kg (4 ekv.) natrijum karbonata u reakcionu bocu od 50 L, ostaviti sistem da reaguje 7 časova uz održavanje temperature na 45±5°C, zatim dodati vodeni rastvor amonijum format-amonijaka za podešavanje pH sistema na 6.5±0.5; i filtrirati sistem da bi se dobilo 2.85 kg 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroksi-2-okso-pentilamino)-pirimidin-4-ona sa prinosom od 42.5%; Korak 9: dodati 2 kg (1 ekv.) 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroksi-2-okso-pentilamino)-pirimidin-4-ona 60 L (30 ml/g) etanola i 0.2 kg (0.1 g/g) platina dioksida u autoklav od 100 L, uvoditi vodonik dok pritisak u sistemu ne dostigne 0.6±0.05 MPa, kontrolisati temperaturu sistema na 20±5°C i pritisak na 0.6±0.05 MPa, ostaviti da reaguje 20 časova, filtrirati sistem, i podesiti pH na 11±0.5 da bi se dobio etanolski rastvor koji sadrži 1.7 kg acetilamino-7,8-dihidropteridina koji se neposredno koristi u sledećem koraku; Korak 10: dodati 0.2 kg (0.1 g/g) platina dioksida u prisustvu etanolskog rastvora koji sadrži 1.7 kg acetilamino-7,8-dihidropteridina dobijenog u koraku 9, uvoditi vodonik dok pritisak u reakcionom sudu ne dostigne 0.6±0.05 MPa, kontrolisati temperaturu sistema na 15±5°C i pritisak na 0.6±0.05 MPa, ostaviti da reaguje 75 časova, nakon stoje reakcija završena u potpunosti, izvesti gašenje reakcije u 30 kg (5 ekv.) 10%-tne razblažene hlorovodonične kiseline, i izvesti filtraciju pod sniženim pritiskom i sušenje sistema da bi se dobio ciljani proizvod, tj. sirovi proizvod sapropterin dihidrohlorid
izvesti rekristalizaciju i prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću 17 L (10 ml/g) butanona na temperaturi od 15±5°C da bi se dobilo 0.6 kg čistog proizvoda, sa prinosom od 43%, čistoćom od 98.4% i enantiomernim viškom od 98.9%.
[0019]Prema tome, može se videti da sintezom jedinjenja sapropterin dihidrohlorida opisanom u postupku predmetnog pronalaska može da bi se dobio ciljani proizvod visoke čistoće, sa velikim enantiomernim viškom, i u visokom prinosu. Postupak sinteze koristi dostupne sirovine, značajno skraćuje put sinteze sapropterin dihidrohlorida. Tehnološki uslovi su stabilni i ima manje zagađenja u ćelom operativnom postupku, obezbeđujući na taj način efikasnu shemu za masovnu industrijsku proizvodnju sapropterin dihidrohlorida.

Claims (15)

1. Postupak za sintezu sapropterin dihidrohlorida,naznačen time štoobuhvata sledeće korake: Korak 1: jedinjenje 1 formule se podvrgava epoksidaciji da bi se dobilo jedinjenje 2 formule u kojoj je X=NH ili O, R=C1-C6 alkan ili benzil; Korak 2: u prisustvu acetona, Luisove kiseline, neorganske bazne tečnosti, jedinjenje 2 formule reaguje da bi se dobilo jedinjenje 3 formule Korak 3: jedinjenje 3 formule reaguje u alkalnom rastvoru, polarni rastvarač se koristi za rastvaranje filter - kolača dobijenog centrifugiranjem, zatim se dodaje reagens za razdvajanje da bi se izvelo razdvajanje i dobilo jedinjenje 4 formule u kojoj jen=0,l; Korak 4: rastvaranje jedinjenja 4 formule u etarskom rastvaraču, i izvođenje razdvajanja u kiselim uslovima da bi se dobila organska faza, i dodavanje N,N-diizopropiletilamina organskoj fazi da bi se dobilo jedinjenje 5 formule Korak 5: upotreba jedinjenja 5 formule kao sirovine za sintezu jedinjenja 6 formule Korak 6: reakcija jedinjenja 6 formule sa trinitridom da bi se dobilo jedinjenje 7 formule Korak 7: podvrgavanje jedinjenja 7 formule hidrogenaciji da bi se dobilo jedinjenje 8 formule Korak 8: reakcija jedinjenja 8 formule i jedinjenja A formule da bi se dobilo jedinjenje 9 formule Korak 9: podvrgavanje jedinjenja 9 formule ciklizaciji da bi se dobilo jedinjenje 10 formule Korak 10: dodavanje katalizatora jedinjenju 10 formule uvođenje vodonika da bi se izvela reakcija, i zatim gašenje reakcije u hlorovodoničnoj kiselini koncentracije od 10% do 20% da bi se dobio sapropterin dihidrohlorid.
2. Postupak sinteze prema patentnom zahtevu 1,naznačen time štoobuhvata sledeće korake: Korak 1: u prisustvu polarnog rastvarača, dodavanje jedinjenja 1 formule R-X povećavanje temperature sistema na 35°C do 50°C, dodavanje oksidacionog sredstva, odvijanje reakcije u trajanju od 2 do 5 časova uz održavanje temperature, zatim dodavanje sistemu vodenog rastvora jake baze koncentracije 10 težinskih % do 20 težinskih %, uz održavanje temperature, ostavljanje sistema da reaguje u trajanju od 3 do 4 časa nakon dodavanja vodenog rastvora jake baze, i izvođenje ekstrakcije i koncentrovanja da bi se dobilo jedinjenje 2 formule Korak 2: dodavanje Luisove kiseline u prisustvu acetona, kontrolisanje temperature na 10°C do 30°C, dodavanje jedinjenja 2, odvijanje reakcije u trajanju od 5 do 10 časova uz održavanje temperature, dodavanje sistemu rastvora neorganske baze koncentracije 5 težinskih % do 10 težinskih %, i izvođenje razdvajanja tečnih komponenti, ekstrakcije i koncentrovanja sistema da bi se dobilo jedinjenje 3 formule Korak 3: dodavanje jedinjenja 3 u prisustvu polarnog rastvarača, povećavanje temperature na 25°C do 40°C, dodavanje prečišćene vode i alkalnog rastvora, odvijanje reakcije u trajanju od 3 do 8 časova uz održavanje temperature, centrifugiranje, rastvaranje filter - kolača u polarnom rastvaraču koji je isti kao polarni rastvarač korišćen u reakciji, dodavanje reagensa za razdvajanje, održavanje temperature na 15°C do 30°C od 3 do 5 časova, centrifugiranje i sušenje da bi se dobilo jedinjenje 4 formule u kojoj jen=0,l; Korak 4: dodavanje jedinjenja 4 u prisustvu etarskog rastvarača, zatim dodavanje sistemu vodenog rastvora neorganske kiseline koncentracije od 5% do 10% za podešavanje pH vrednosti na 1 do 3, kontrolisanje temperature na -10°C do 10°C, održavanje temperature 1 čas, razdvajanje tečnih faza da bi se dobila organska faza, dodavanje N,N-diizopropiletilamina organskoj fazi i koncentrovanje sistema da bi se dobilo jedinjenje 5 formule Korak 5: dodavanje jedinjenja 5 i N,N-diizopropiletilamina u prisustvu etarskog rastvarača, smanjivanje temperature na -30°C do 0°C, dodavanje hloroformata, odvijanje reakcije u trajanju od 1 do 2 časa uz održavanje temperature, uvođenje gasa diazometana tokom 1 do 2 časa, dodavanje rastvora hidrohlorida u etanolu, odvijanje reakcije u trajanju od 1 do 2 časa, dodavanje alkalnog reagensa za podešavanje pH vrednosti na 7 do 9, izvođenje ekstrakcije, razdvajanje tečnih faza i koncentrovanje da bi se dobilo jedinjenje 6 formule Korak 6: dodavanje jedinjenja 6, trinitrida i katalizatora u prisustvu polarnog rastvarača, odvijanje reakcije u sistemu na temperaturi od 15°C do 40°C tokom 20 do 30 časova uz održavanje temperature, zatim filtriranje i koncentrovanje da bi se dobio rastvor jedinjenja 7 formule koje se neposredno koristi u sledećem koraku; Korak 7: dodavanje trifenilfosfina i vode, ili paladijuma na ugljeniku i vodonika, ili Raney-evog nikla i vodonika u prisustvu etarskog rastvarača, podešavanje pH vrednosti sistema na 1 do 4 pomoću kiselog reagensa, dodavanje rastvora jedinjenja 7, održavanje temperature na 10°C do 30°C, odvijanje reakcije od 5 do 10 časova, filtriranje pod sniženim pritiskom i koncentrovanje da bi se dobio filtrat koji sadrži jedinjenje 8 formule korišćenje filtrata neposredno u sledećem koraku ili razdvajanje jedinjenja 8 u obliku čvrste supstance od filtrata za upotrebu u sledećem koraku; Korak 8: dodavanje katalizatora, jedinjenja A formule jedinjenja 8, i alkalnog reagensa u prisustvu alkoholnog rastvarača i prečišćene vode, odvijanje reakcije u sistemu na temperaturi od 30°C do 80°C od 4 do 8 časova uz održavanje temperature, dodavanje puferskog rastvora za podešavanje pH vrednosti sistema na 6 do 8, i filtriranje sistema da bi se dobilo jedinjenje 9 formule Korak 9: dodavanje katalizatora u prisustvu jedinjenja 9 i polarnog rastvarača, uvođenje vodonika dok pritisak sistema ne dostigne 0.4 do 0.9 MPa, kontrolisanje temperature sistema na 15°C do 30°C i pritiska na 0.4 do 0.9 MPa, odvijanje reakcije u trajanju od 18 do 24 časa, filtriranje sistema, i podešavanje pH vrednosti sistema na 11 do 12 pomoću alkalnog reagensa da bi se dobio rastvor jedinjenja 10 formule za neposredno korišćenje u sledećem koraku; Korak 10: dodavanje katalizatora u prisustvu rastvora jedinjenja 10 dobijenog u koraku 9, uvođenje vodonika dok pritisak u sistemu ne dostigne 0.4 do 0.9 MPa, kontrolisanje temperature sistema na 10°C do 30°C, kontrolisanje pritiska na 0.4 do 0.9 MPa, odvijanje reakcije u trajanju od 72 do 84 časova, gašenje reakcije u razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini koncentracije od 10% do 20% nakon što je reakcija završena u potpunosti, i izvođenje filtracije pod sniženim pritiskom i sušenje sistema da bi se dobio sapropterin dihidrohlorid u obliku sirovog proizvoda.
3. Postupak za sintezu prema patentnom zahtevu 2,naznačen time štokorak 10 dalje obuhvata: kristalizaciju i prečišćavanje sapropterin dihidrohlorida u obliku sirovog proizvoda pomoću alkoholnog rastvarača ili ketonskog rastvarača na temperaturi od 0°C do 40°C da bi se dobio sapropterin dihidrohlorid u obliku čistog proizvoda.
4. Postupak za sintezu prema patentnom zahtevu 1,naznačen time štoobuhvata sledeće korake: Korak 1: u prisustvu polarnog rastvarača, dodavanje jedinjenja 1 formule u kojoj je X=NH ili O, R=C1 do C6 alkan ili benzil, povećavanje temperature sistema na 35°C do 50°C, dodavanje oksidacionog sredstva, odvijanje reakcije u trajanju od 2 do 5 časova uz održavanje temperature, zatim dodavanje sistemu vodenog rastvora jake baze koncentracije 10% do 20%, uz održavanje temperature, odvijanje reakcije u sistemu od 3 do 4 časa nakon dodavanja vodenog rastvora jake baze, i izvođenje ekstrakcije i koncentrovanja da bi se dobilo jedinjenje 2 formule gde odnos količine koja se koristi jedinjenja formule prema količini polarnog rastvarača iznosi 1 g/5 do 20 ml, molarni odnos jedinjenja formule R-X prema oksidacionom sredstvu iznosi 1:1 do 3, i molarni odnos jedinjenja formule prema jakoj bazi iznosi 1:1 do 3; Korak 2: dodavanje Luisove kiseline u prisustvu acetona, kontrolisanje temperature na 10°C do 30°C, dodavanje jedinjenja 2, odvijanje reakcije u trajanju od 5 do 10 časova uz održavanje temperature, dodavanje rastvora neorganske baze koncentracije 5% do 10% sistemu, i razdvajanje tečnih faza, ekstrakcija i koncentrovanje sistema da bi se dobilo jedinjenje 3 formule u kojoj molarni odnos jedinjenja 2 prema acetonu iznosi 1:3 do 15; molarni odnos jedinjenja 2 prema Luisovoj kiselini iznosi 1: 0.1 do 1; i molarni odnos jedinjenja 2 prema neorganskoj bazi iznosi 1: 0.5 do 3; Korak 3: dodavanje jedinjenja 3 u prisustvu polarnog rastvarača, povećavanje temperature na 25°C do 40°C, dodavanje prečišćene vode i alkalnog rastvora, odvijanje reakcije u trajanju od 3 do 8 časova uz održavanje temperature, centrifugiranje, rastvaranje filter - kolača u polarnom rastvaraču istom kao što je polarni rastvarač korišćen u reakciji, dodavanje reagensa za razdvajanje, održavanje temperature na 15°C do 30°C u trajanju od 3 do 5 časova, centrifugiranje i sušenje da bi se dobilo jedinjenje 4 formule u kojoj jen=0,l; gde odnos količine koja se koristi jedinjenja 3 prema količini polarnog rastvarača korišćenoj u reakciji iznosi 1 g/3 do 10 ml; molarni odnos jedinjenja 3 prema prečišćenoj vodi iznosi 1:0.5 do 3; molarni odnos jedinjenja 3 prema alkalnoj supstanci u alkalnom rastvoru iznosi 1:0.5 do 2; odnos količine koja se koristi jedinjenja 3 prema količini polarnog rastvarača za rastvaranje filter - kolača iznosi 1 g/2 do 10 ml; i molarni odnos jedinjenja 3 prema reagensu za razdvajanje iznosi 1:1 do 5; Korak 4: dodavanje jedinjenja 4 u prisustvu etarskog rastvarača, zatim dodavanje vodenog rastvora neorganske kiseline koncentracije 5% do 10% sistemu za podešavanje pH vrednosti na 1 do 3, kontrolisanje temperature na -10°C do 10°C, razdvajanje tečnih faza da bi se dobila organska faza, dodavanje N,N-diizopropiletilamina organskoj fazi, i koncentrovanje sistema da bi se dobilo jedinjenje 5 formule gde odnos količine koja se koristi jedinjenja 4 prema količini etarskog rastvarača iznosi 1 g/3 do 10 ml i molarni odnos jedinjenja 4 prema N,N-diizopropiletilaminu iznosi 1:0.8 do 3; Korak 5: dodavanje jedinjenja 5 i N,N-diizopropiletilamina u prisustvu etarskog rastvarača, smanjenje temperature na -30°C do 0°C, dodavanje hloroformata, odvijanje reakcije u trajanju od 1 do 2 časa uz održavanje temperature, uvođenje gasa diazometana tokom 1 do 2 časa, dodavanje rastvor hidrohlorida u etanolu, odvijanje reakcije u trajanju od 1 do 2 časa, dodavanje alkalnog reagensa za podešavanje pH vrednosti na 7 do 9, ekstrakcija, razdvajanje tečnih faza i koncentrovanje da bi se dobilo jedinjenje 6 formule gde odnos količine koja se koristi jedinjenja 5 prema količini etarskog rastvarača iznosi lg/5 do 15 ml; molarni odnos jedinjenja 5 prema N,N-diizopropiletilaminu iznosi 1:1 do 5; molarni odnos jedinjenja 5 prema hloroformatu iznosi 1:1 do 3; i molarni odnos jedinjenja 5 prema hlorovodoniku u rastvoru hidrogen hlorid-etanol iznosi 1:1 do 5; Korak 6: dodavanje jedinjenja 6, trinitrida i katalizatora u prisustvu polarnog rastvarača, odvijanje reakcije sistema na temperaturi od 15°C do 40°C u trajanju od 20 do 30 časova uz održavanje temperature, zatim filtriranje i koncentrovanje da bi se dobio rastvor jedinjenja 7 formule koji se neposredno koristi u sledećem koraku; gde odnos količine koja se koristi jedinjenja 6 prema količini polarnog rastvarača iznosi lg/5 do 15 ml; molarni odnos jedinjenja 6 prema trinitridu iznosi 1:1 do 4; i molarni odnos jedinjenja 6 prema katalizatoru iznosi 1:0.05 do 0.8; Korak 7: dodavanje trifenilfosfina i vode, ili paladijuma na ugljeniku i vodonika, ili Raney-evog nikla i vodonika u prisustvu etarskog rastvarača, podešavanje pH vrednosti sistema na 1 do 4 pomoću kiselog reagensa, dodavanje rastvora jedinjenja 7, održavanje temperature na 10°C do 30°C, odvijanje reakcije u trajanju od 5 do 10 časova, filtracija pod sniženim pritiskom i koncentrovanje da bi se dobio filtrat koji sadrži jedinjenje 8 formule filtrat se koristi neposredno u sledećem koraku ili se jedinjenje 8 u čvrstom obliku razdvojeno od filtrata koristi u sledećem koraku; gde odnos količine koja se koristi jedinjenja 7 prema količini etarskog rastvarača iznosi lg/5 do 15ml; molarni odnos jedinjenja 7 prema trifenilfosfmu iznosi 1:0.1 do 3; odnos količine koja se koristi jedinjenja 7 prema količini vode iznosi 1:0.1 do 3; maseni odnos jedinjenja 7 prema 5%-tnom paladijumu na ugljeniku ili 10%-tnom paladijumu na ugljeniku ili Raney-evom niklu iznosi 1:0.05 do 0.6; vodonik se uvodi dok pritisak u sistemu ne dostigne 0.4 do 0.9 MPa; Korak 8: dodavanje katalizatora, jedinjenja A formule i alkalnog reagensa u prisustvu alkoholnog rastvarača i prečišćene vode, odvijanje reakcije sistema na temperaturi od 30°C do 80°C u trajanju od 4 do 8 časova uz održavanje temperature, dodavanje puferskog rastvora za podešavanje pH sistema na 6 do 8, i filtriranje sistema da bi se dobilo jedinjenje 9 formule gde odnos količine koja se koristi jedinjenja 8 prema količini alkoholnog rastvarača iznosi lg/5 do 15 ml; odnos količine koja se koristi jedinjenja 8 prema količini prečišćene vode iznosi 1 g/l do 5 ml; molarni odnos jedinjenja 8 prema jedinjenju A iznosi 1:1 do 1.5; molarni odnos jedinjenja 8 prema katalizatoru iznosi 1:0.05 do 0.5; i molarni odnos jedinjenja 8 prema alkalnom reagensu iznosi 1:3 do 8; Korak 9: dodavanje katalizatora u prisustvu jedinjenja 9 i polarnog rastvarača, uvođenje vodonika dok pritisak sistema ne dostigne 0.4 do 0.9 MPa, kontrolisanje temperature sistema na 15°C do 30°C i pritiska na 0.4 do 0.9 MPa, odvijanje reakcije u trajanju od 18 do 24 časova, filtriranje sistema, i podešavanje pH sistema na 11 do 12 pomoću alkalnog reagensa da bi se dobio rastvor jedinjenja 10 formule za neposredno korišćenje u sledećem koraku; gde odnos količine koja se koristi jedinjenja 9 prema količini polarnog rastvarača iznosi lg/20 do 50 ml i maseni odnos jedinjenja 9 prema katalizatoru iznosi 1:0.05 do 0.6; Korak 10: dodavanje katalizatora u prisustvu rastvora jedinjenja 10 dobijenog u koraku 9, uvođenje vodonika dok pritisak u sistemu ne dostigne 0.4 do 0.9 MPa, kontrolisanje temperature sistema na 10°C do 30°C, kontrolisanje pritiska na 0.4 do 0.9 MPa, odvijanje reakcije u trajanju od 72 do 84 časa, gašenje reakcije razblaženom hlorovodoničnom kiselinom koncentracije 10% do 20% nakon što je reakcija završena u potpunosti, i filtracija pod sniženim pritiskom i sušenje sistema da bi se dobilo sapropterin dihidrohlorid u obliku sirovog proizvoda, i dalja kristalizacija i prečišćavanje sapropterin dihidrohlorida u obliku sirovog proizvoda pomoću alkoholnog rastvarača ili ketonskog rastvarača na temperaturi od 0°C do 40°C da bi se dobio sapropterin dihidrohlorid u obliku čistog proizvoda, gde maseni odnos jedinjenja 10 prema katalizatoru iznosi 1:0.05 do 0.6; molarni odnos jedinjenja 10 prema hlorovodoničnoj kiselini iznosi 1:3 do 10; i odnos količine koja se koristi jedinjenja 10 prema količini alkoholnog rastvarača ili ketonskog rastvarača iznosi lg/5 do 25 ml.
5. Postupak za sintezu prema patentnom zahtevu 4,naznačen time štou koraku 1 polarni rastvarač predstavlja vodu, metanol, etanol ili izopropanol, poželjno vodu, metanol ili etanol, optimalno vodu; oksidaciono sredstvo predstavlja N-bromobutanimid, meta-hloroperoksibenzoevu kiselinu, vodonik peroksid koncentracije 35% ili rastvor terc-butil hidroperoksida u toluenu koncentracije 50%, poželjno N-bromobutanimid, meta-hloroperoksibenzoevu kiselinu ili rastvor terc-butil hidroperoksida u toluenu koncentracije 50%, i optimalno N-bromobutanimid; jaka baza predstavlja natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, poželjno natrijum hidroksid; odnos količine koja se koristi jedinjenja formule prema količini polarnog rastvarača iznosi 1 g/5 do 15 ml, poželjno 1 g/6 do 12 ml; molarni odnos jedinjenja formule prema oksidacionom sredstvu iznosi 1:1 do 2.5, poželjno 1:1 do 2; molarni odnos jedinjenja formule prema jakoj bazi iznosi 1:1 do 2.5, poželjno 1:1 do 2; poželjno, u koraku 2, Luisova kiselina je aluminijum hlorid, gvožđe (III) hlorid, cink hlorid, rastvor bor trifluorid dietil eterata koncentracije 47%, cink bromid, ili litijum hlorid, poželjno aluminijum hlorid, rastvor bor trifluorid dietil eterata koncentracije 47%, cink bromid ili litijum hlorid, i optimalno aluminijum hlorid; neorganska baza je natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalijum karbonat ili kalijum bikarbonat, poželjno natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat ili kalijum bikarbonat, optimalno natrijum karbonat; odnos količine koja se koristi jedinjenja 2 prema količini acetona iznosi 1:5 do 15, poželjno 1:5 do 10; molarni odnos jedinjenja 2 prema Luisovoj kiselini iznosi 1:0.1 do 0.8, poželjno 1:0.1 do 0.6; odnos količine koja se koristi jedinjenja 2 prema količini neorganske baze iznosi 1:0.5 do 2.5, poželjno 1:0.5 do 1.5; poželjno, u koraku 3, polarni rastvarač predstavlja tetrahidrofuran, metanol ili etanol, poželjno tetrahidrofuran ili metanol, optimalno metanol; reagens za razdvajanje predstavlja L-a-feniletilamin ili L-a-amfetamin, poželjno L-a-feniletilamin; alkalni rastvor je metanolski rastvor natrijum metoksida koncentracije 29%, vodeni rastvor kalijum hidroksida koncentracije 20% ili vodeni rastvor natrijum hidroksida koncentracije 20%, poželjno metanolski rastvor natrijum metoksida koncentracije 29% ili vodeni rastvor kalijum hidroksida koncentracije 20%, optimalno metanolski rastvor natrijum metoksida koncentracije 29%; odnos količine koja se koristi jedinjenja 3 prema količini polarnog rastvarača iznosi lg/3 do 8 ml, poželjno lg/4 do 8 ml; molarni odnos jedinjenja 3 prema prečišćenoj vodi iznosi 1:0.5 do 1.8, poželjno 1:0.5 do 1.5; molarni odnos jedinjenja 3 prema alkalnoj supstanci u alkalnom rastvoru iznosi 1:0.5 do 1.8, poželjno 1:0.5 do 1.5; odnos količine koja se koristi jedinjenja 3 prema količini polarnog rastvarača za rastvaranje filter - kolača iznosi lg/3 do 8 ml, poželjno lg/3 do 7 ml; molarni odnos jedinjenja 3 prema reagensu za razdvajanje iznosi 1:1 do 4, poželjno 1:1 do 3; poželjno, u koraku 4, etarski rastvarač je tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, metil terc-butil etar, 1,4-dioksan ili etar, poželjno tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, metil terc-butil etar ili 1,4-dioksan, optimalno 2-metiltetrahidrofuran ili 1,4-dioksan; neorganska kiselina je sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili fosforna kiselina, poželjno sumporna kiselina ili hlorovodonična kiselina, optimalno sumporna kiselina; odnos količine koja se koristi jedinjenja 4 prema količini etarskog rastvarača iznosi lg/3 do 8 ml, poželjno lg/3 do 6 ml; i molarni odnos jedinjenja 4 prema N,N-diizopropiletilaminu iznosi 1:0.8 do 2.5, poželjno 1:0.8 do 2; poželjno, u koraku 5, etarski rastvarač je tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, metil terc-butil etar, 1,4-dioksan ili etar, poželjno tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran ili metil terc-butil etar, optimalno tetrahidrofuran ili 2-metiltetrahidrofuran; hloroformat je metil hloroformat, etil hloroformat, ili propil hloroformat, poželjno metil hloroformat ili etil hloroformat, optimalno etil hloroformat; alkalni reagens je trietilamin, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, poželjno trietilamin, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, optimalno trietilamin; odnos količine koja se koristi jedinjenja 5 prema količini etarskog rastvarača iznosi 1 g/6 do 12 ml, poželjno lg/8 do 12 ml; molarni odnos jedinjenja 5 prema N,N-diizopropiletilaminu iznosi 1:1.5 do 4, poželjno 1:2 do 4; molarni odnos jedinjenja 5 prema hloroformatu iznosi 1:1 do 2.5, poželjno 1:1 do 2; i molarni odnos jedinjenja 5 prema hidrogen hloridu iznosi 1:1.5 do 4.5, poželjno 1:2 do 4; poželjno, u koraku 6, polarni rastvarač je acetonitril, metanol, etanol, aceton ili tetrahidrofuran, poželjno metanol, etanol ili aceton, optimalno aceton; katalizator je natrijum jodid ili kalijum jodid, poželjno kalijum jodid; trinitrid je natrijum azid ili azidotrimetilsilan, poželjno natrijum azid; odnos količine koja se koristi jedinjenja 6 prema količini polarnog rastvarača iznosi 1 g/6 do 12 ml, poželjno lg/8 do 12 ml; molarni odnos jedinjenja 6 prema trinitridu iznosi 1:1 do 3, poželjno 1:1 do 2.5; i molarni odnos jedinjenja 6 prema katalizatoru iznosi 1:0.05 do 0.6, poželjno 0.1 do 0.5.
6. Postupak za sintezu prema patentnom zahtevu 4,naznačen time štou koraku 7, etarski rastvarač predstavlja tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, metil terc-butil etar, 1,4-dioksan ili etar, poželjno tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, metil terc-butil etar, ili 1,4-dioksan, optimalno tetrahidrofuran; kiseli reagens je limunska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzenesulfonska kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina ili fosforna kiselina, poželjno limunska kiselina, p-toluenesulfonska kiselina, benzenesulfonska kiselina, hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina, optimalno limunska kiselina ili hlorovodonična kiselina; odnos količine koja se koristi jedinjenja 7 prema količini etarskog rastvarača iznosi lg/5 do 12 ml, poželjno lg/6 do 12 ml; molarni odnos jedinjenja 7 prema trifenilfosfmu iznosi 1:0.6 do 2, poželjno 1:0.8 do 2; odnos količine koja se koristi jedinjenja 7 prema količini vode iznosi 1:0.6 do 2, poželjno 1:0.8 do 2; maseni odnos jedinjenja 7 prema 5%-tnom paladijumu na ugljeniku ili 10%-nom paladijumu na ugljeniku ili Raney-evom niklu iznosi 1:0.05 do 0.4, poželjno 1:0.05 do 0.3; vodonik se uvodi dok pritisak u sistemu ne dostigne 0.5 do 0.8 MPa, poželjno 0.6 do 0.8 MPa.
7. Postupak za sintezu prema patentnom zahtevu 4,naznačen time štou koraku 8, alkoholni rastvarač predstavlja metanol, etanol, propanol ili izopropanol, poželjno metanol, etanol ili izopropanol, optimalno izopropanol ili etanol; katalizator je natrijum jodid ili kalijum jodid, poželjno natrijum jodid; alkalni reagens je trietilamin, diizopropiletilamin, diizopropilamin, piridin, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat, poželjno trietilamin, piridin, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, natrijum karbonat ili kalijum karbonat, optimalno trietilamin; puferski rastvor je vodeni rastvor natrijum dihidrogen fosfat-dinatrijum hidrogen fosfata, vodeni rastvor kalijum dihidrogen fosfat - dikalijum hidrogen fosfata ili vodeni rastvor amonijum format-amonijaka, poželjno vodeni rastvor natrijum dihidrogen fosfat-dinatrijum hidrogen fosfata ili vodeni rastvor kalijum dihidrogen fosfat-dikalijum hidrogen fosfata, optimalno vodeni rastvor kalijum dihidrogen fosfat dikalijum hidrogen fosfata; odnos količine koja se koristi jedinjenja 8 prema količini alkoholnog rastvarača iznosi 1 g/6 do 12 ml, poželjno lg/6 do 10 ml; odnos količine koja se koristi jedinjenja 8 prema količini prečišćene vode iznosi lg/1 do 4 ml, poželjno lg/1 do 3 ml; molarni odnos jedinjenja 8 prema jedinjenj u A iznosi 1:1 do 1.4, poželjno 1:1 do 1.2; molarni odnos jedinjenja 8 prema katalizatoru iznosi 1:0.1 do 0.4, poželjno 1:0.1 do 0.3; i molarni odnos jedinjenja 8 prema alkalinom reagensu iznosi 1:4 do 7, poželjno 1:4 do 6; poželjno, u koraku 9, katalizator je Raney-ev nikl, 5%-tni paladijum na ugljeniku, 10%-tni paladijum na ugljeniku, platina dioksid ili 20%-tni paladijum na ugljeniku, poželjno Raney-ev nikl, 5%-tni paladijum na ugljeniku ili 10%-tni paladijum na ugljeniku, optimalno Raney-ev nikl; polarni rastvarač je prečišćena voda, metanol ili etanol, poželjno prečišćena voda i metanol, optimalno prečišćena voda; alkalni rastvor je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat ili kalijum karbonat, poželjno natrijum hidroksid ili natrijum karbonat, optimalno natrijum hidroksid; odnos količine koja se koristi jedinjenja 9 prema količini polarnog rastvarača iznosi lg/25 do 45 ml, poželjno lg/30 do 40 ml i maseni odnos jedinjenja 9 prema katalizatoru iznosi 1:0.05 do 0.5, poželjno 1:0.1 do 0.4; poželjno, u koraku 10, katalizator je Raney-ev nikl, 5%-tni paladijum na ugljeniku, 10%-tni paladijum na ugljeniku, platina dioksid ili 20%-tni paladijum na ugljeniku, poželjno Raney-ev nikl, platina dioksid ili 20%-tni paladijum na ugljeniku, optimalno 20%-tni paladijum na ugljeniku; alkoholni rastvarač je metanol, etanol, izopropanol ili n-butanol, poželjno metanol, etanol ili izopropanol, optimalno metanol; ketonski rastvarač je aceton ili butanon, poželjno aceton; maseni odnos jedinjenja 10 prema katalizatoru iznosi 1:0.05 do 0.5, poželjno 1:0.1 do 0.4; molarni odnos jedinjenja 10 prema hlorovodoničnoj kiselini iznosi 1:4 do 9, poželjno 1:5 do 8; i odnos količine koja se koristi jedinjenja 10 prema količini alkoholnog rastvarača ili ketonskog rastvarača iznosi 1 g/5 do 20 ml, poželjno 1 g/10 do 20 ml.
8. Postupak za pripremu (3S,4S)-l-amino-3,4-dihidroksi-2-pentanona,naznačen time štoobuhvata sledeće korake: Korak 1: upotrebu jedinjenja 5 formule kao sirovine za sintezu jedinjenja 6 formule Korak 2: reakciju jedinjenja 6 formule sa trinitridom da bi se dobilo jedinjenje 7 formule Korak 3: podvrgavanje jedinjenja 7 formule hidrogenaciji da bi se dobilo jedinjenje 8 formule
9.Postupak prema patentnom zahtevu 8,naznačen time štoobuhvata sledeće korake: Korak 1: dodavanje jedinjenja 5 i N,N-diizopropiletilamina u prisustvu etarskog rastvarača, smanjivanje temperature na -30°C do 0°C, dodavanje hloroformata, odvijanje reakcije u trajanju od 1 do 2 časa uz održavanje temperature, uvođenje gasa diazometana tokom 1 do 2 časa, dodavanje rastvora hidrohlorida u etanolu, odvijanje reakcije u trajanju od 1 do 2 časa, dodavanje alkalnog reagensa za podešavanje pH vrednosti na 7 do 9, ekstrakcija, razdvajanje tečnih faza i koncentrovanje da bi se dobilo jedinjenje 6 formule Korak 2: dodavanje jedinjenja 6, trinitrida i katalizatora u prisustvu polarnog rastvarača, odvijanje reakcije u sistemu na temperaturi od 15°C do 40°C u trajanju od 20 do 30 časova uz održavanje temperature, zatim filtriranje i koncentrovanje da bi se dobio rastvor jedinjenja 7 formule koji se neposredno koristi u sledećem koraku; Korak 3: dodavanje trifenilfosfina i vode, ili paladijuma na ugljeniku i vodonika, ili Raney-evog nikla i vodonika u prisustvu etarskog rastvarača, podešavanje pH sistema na 1 do 4 pomoću kiselog reagensa, dodavanje rastvora jedinjenja 7, održavanje temperature na 10°C do 30°C, odvijanje reakcije u trajanju od 5 do 10 časova, filtriranje na sniženom pritisku i koncentrovanje da bi se dobio filtrat koji sadrži jedinjenje 8 formule koje se neposredno koristi u sledećem koraku ili se izdvaja čvrsti ostatak za upotrebu u sledećem koraku.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 9,naznačen time štou koraku 1, odnos količine koja se koristi jedinjenja 5 prema količini etarskog rastvarača iznosi 1 g/5 do 15 ml; molarni odnos jedinjenja 5 prema N,N-diizopropiletilaminu iznosi 1:1 do 5; molarni odnos jedinjenja 5 prema hloroformatu iznosi 1:1 do 3; i molarni odnos jedinjenja 5 prema hidrogen hloridu iznosi 1:1 do 5.
11. Postupak prema patentnom zahtevu 10,naznačen timešto u koraku 1, etarski rastvarač predstavlja tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, metil terc-butil etar, 1,4-dioksan ili etar; hloroformat je metil hloroformat, etil hloroformat, ili propil hloroformat; alkalni reagens je trietilamin, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid; odnos količine koja se koristi jedinjenja 5 prema količini etarskog rastvarača iznosi lg/6 do 12 ml, poželjno 1 g/8 do 12 ml; molarni odnos jedinjenja 5 prema N,N-diizopropiletilaminu iznosi 1:1.5 do 4, poželjno 1:2 do 4; molarni odnos jedinjenja 5 prema hloroformatu iznosi 1:1 do 2.5, poželjno 1:1 do 2; i molarni odnos jedinjenja 5 prema hidrogen hloridu iznosi 1:1.5 do 4.5, poželjno 1:2 do 4.
12. Postupak prema patentnom zahtevu 9,naznačen time štou koraku 2, odnos količine koja se koristi jedinjenja 6 prema količini polarnog rastvarača iznosi 1 g/5 do 15 ml; molarni odnos jedinjenja 6 prema trinitridu iznosi 1:1 do 4; i molarni odnos jedinjenja 6 prema katalizatoru iznosi 1:0.05 do 0.8.
13. Postupak prema patentnom zahtevu 12,naznačen time štopolarni rastvarač predstavlja acetonitril, metanol, etanol, aceton ili tetrahidrofuran; katalizator je natrijum jodid ili kalijum jodid; trinitrid je natrijum azid ili azidotrimetilsilan; odnos količine koja se koristi jedinjenja 6 prema količini polarnog rastvarača iznosi 1 g/6 do 12 ml, poželjno 1 g/8 do 12 ml; molarni odnos jedinjenja 6 prema trinitridu iznosi 1:1 do 3, poželjno 1:1 do 2.5; i molarni odnos jedinjenja 6 prema katalizatoru iznosi 1:0.05 do 0.6, poželjno 0.1 do 0.5.
14. Postupak prema patentnom zahtevu 9,naznačen time štou koraku 3, odnos količine koja se koristi jedinjenja 7 prema količini etarskog rastvarača iznosi lg/5 do 15 ml; molarni odnos jedinjenja 7 prema trifenilfosfmu iznosi 1:0.1 do 3; odnos količine koja se koristi jedinjenja 7 prema količini vode iznosi 1:0.1 do 3; maseni odnos jedinjenja 7 prema 5%-tnom paladijumu na ugljeniku ili 10%-tnom paladijumu na ugljeniku ili Raney-om niklu iznosi 1:0.05 do 0.6; uvođenje vodonika dok pritisak u sistemu ne dostigne 0.4 do 0.9 MPa.
15. Postupak prema patentnom zahtevu 14,naznačen time štoetarski rastvarač predstavlja tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, metil terc-butil etar, 1,4-dioksan ili etar; kiseli reagens je limunska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina ili fosforna kiselina; odnos količine koja se koristi jedinjenja 7 prema količini etarskog rastvarača iznosi 1 g/5 do 12 ml, poželjno 1 g/6 do 12 ml; molarni odnos jedinjenja 7 prema trifenilfosfmu iznosi 1:0.6 do 2, poželjno 1:0.8 do 2; odnos količine koja se koristi jedinjenja 7 prema količini vode iznosi 1:0.6 do 2, poželjno 1:0.8 do 2; maseni odnos jedinjenja 7 prema 5%-tnom paladijumu na ugljeniku ili 10%-tnom paladijumu na ugljeniku ili Raney-evom niklu iznosi 1:0.05 do 0.4, poželjno 1:0.05 do 0.3; uvoditi vodonik dok pritisak u sistemu ne dostigne 0.5 do 0.8 MPa, poželjno 0.6 do 0.8 MPa.
RS20170360A 2012-04-10 2012-12-27 Postupak za sintezu sapropterin dihidrohlorida RS55853B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210102879.1A CN102633799B (zh) 2012-04-10 2012-04-10 一种从消旋体中间体拆分路线合成二盐酸沙丙蝶呤的方法
PCT/CN2012/087732 WO2013152608A1 (zh) 2012-04-10 2012-12-27 一种二盐酸沙丙喋呤的合成方法
EP12874086.7A EP2837629B1 (en) 2012-04-10 2012-12-27 Method for synthesizing sapropterin dihydrochloride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55853B1 true RS55853B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=46618392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170360A RS55853B1 (sr) 2012-04-10 2012-12-27 Postupak za sintezu sapropterin dihidrohlorida

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9371326B2 (sr)
EP (1) EP2837629B1 (sr)
CN (1) CN102633799B (sr)
DK (1) DK2837629T3 (sr)
ES (1) ES2624500T3 (sr)
HU (1) HUE033497T2 (sr)
LT (1) LT2837629T (sr)
PL (1) PL2837629T3 (sr)
PT (1) PT2837629T (sr)
RS (1) RS55853B1 (sr)
SI (1) SI2837629T1 (sr)
WO (1) WO2013152608A1 (sr)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
CN102627644B (zh) 2012-04-10 2014-04-16 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法
CN102633799B (zh) 2012-04-10 2014-06-25 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种从消旋体中间体拆分路线合成二盐酸沙丙蝶呤的方法
WO2013168021A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
WO2013167985A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
WO2013168023A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
WO2013167992A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9273061B2 (en) 2012-05-10 2016-03-01 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168005A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168004A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013168033A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
AU2013264820A1 (en) 2012-05-23 2014-11-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for treatment of mucositis
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
WO2013175344A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
NZ701832A (en) 2012-05-23 2016-08-26 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
SG11201407325YA (en) 2012-09-08 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
WO2014041446A2 (en) * 2012-09-17 2014-03-20 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic diseases
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
SG11201509782TA (en) 2013-06-04 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
NZ736131A (en) 2014-09-26 2019-04-26 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
ES2799309T3 (es) 2014-09-29 2020-12-16 Cellix Bio Private Ltd Compuestos y composiciones para el tratamiento de esclerosis múltiple
JP6564868B2 (ja) 2014-10-27 2019-08-21 セリックス バイオ プライヴェート リミテッドＣｅｌｌｉｘ Ｂｉｏ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 多発性硬化症の治療のための、フマル酸モノメチルエステルとピペラジン又はエチレンジアミンとの３つの成分の塩
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
WO2016088132A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
SG11201705524SA (en) 2015-01-06 2017-08-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
CN109776540B (zh) * 2017-11-15 2021-07-06 北京启慧生物医药有限公司 一种盐酸沙丙蝶呤的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS574990A (en) * 1980-05-09 1982-01-11 Bisukonchiini Matsukusu Polyacylated tetrahydropterin derivative and manufacture
JPS60178887A (ja) * 1984-02-23 1985-09-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−ビオプテリンの製造法
JPS60204786A (ja) * 1984-03-29 1985-10-16 Univ Nagoya （６ｒ）―テトラヒドロビオプテリンの合成法
US4713454A (en) * 1985-01-28 1987-12-15 Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation process of (6R)-tetrahydro-L-biopterin
JP2575781B2 (ja) * 1988-02-29 1997-01-29 日清製粉株式会社 ２，３−ジアシルオキシ−４−ヒドロキシ−トペンタナールおよびその製造方法
JP2882116B2 (ja) 1991-09-13 1999-04-12 日本電気株式会社 ヒートシンク付パッケージ
JP5184783B2 (ja) * 2003-11-17 2013-04-17 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド テトラヒドロビオプテリン、及びテトラヒドロビオプテリン類似体の製造方法
WO2005063752A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-14 Vasopharm Biotech Gmbh 4-amino-7,8-dihydropteridines, pharmaceutical compositions containing them and their use for the treatment of diseases which are caused by an increased nitric oxide level
US7361759B2 (en) * 2004-12-27 2008-04-22 Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd Method for producing L-biopterin
JP2011011976A (ja) * 2007-10-10 2011-01-20 Shiratori Pharmaceutical Co Ltd プテリジン化合物及びｌ−ビオプテリンの製造方法
BRPI0907247A2 (pt) * 2008-01-07 2015-07-14 Biomarin Pharm Inc Métodos para preparar biopterina e para preparar tetraidrobiopterina
CN102627644B (zh) 2012-04-10 2014-04-16 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法
CN102633799B (zh) 2012-04-10 2014-06-25 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种从消旋体中间体拆分路线合成二盐酸沙丙蝶呤的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2837629A4 (en) 2015-11-25
CN102633799A (zh) 2012-08-15
PT2837629T (pt) 2017-06-09
DK2837629T3 (da) 2017-06-19
CN102633799B (zh) 2014-06-25
US9371326B2 (en) 2016-06-21
EP2837629A1 (en) 2015-02-18
WO2013152608A1 (zh) 2013-10-17
LT2837629T (lt) 2017-06-12
EP2837629B1 (en) 2017-03-22
PL2837629T3 (pl) 2017-12-29
US20150119573A1 (en) 2015-04-30
SI2837629T1 (sl) 2017-05-31
HUE033497T2 (en) 2017-12-28
ES2624500T3 (es) 2017-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55853B1 (sr) Postupak za sintezu sapropterin dihidrohlorida
EP2528905B1 (de) Verfahren zur herstellung von nebivolol
EP3822259B1 (en) Method for synthesizing valsartan
CN103980275B (zh) 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法
US12410140B2 (en) Method for synthesis of roxadustat and intermediate thereof, and intermediate thereof
CN109251207B (zh) 立体选择性合成手性内酯的方法
WO2017156407A1 (en) Method of preparing aza-pyridone compounds
US20100311969A1 (en) Process For Preparation of Paliperidone
CN102993205B (zh) 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法
RS55629B1 (sr) Postupak za sintezu sapropterin dihidrohlorida
CN110734443A (zh) 一种他达拉非有关物质i的制备方法
CN110804022B (zh) 一种右丙亚胺的制备方法
US12188066B2 (en) Method for resolving optical isomer by using supercritical fluid extraction technology
CN110092726B (zh) 一种Bictegravir中间体的合成方法
EP2643326B1 (en) Process for the preparation of (3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol
EP3741743A1 (en) Method for producing 1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl)-4-mesyloxypiperidine and 1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl)-4-mesyloxypiperidine
CN113214251B (zh) 一种他达拉非中间体杂质的制备方法
CN100556906C (zh) 一种蛋白酶抑制剂重要中间体的制备方法
CN107382929A (zh) 酶催化技术在奥格列汀中间体合成中的应用
EP3031800B1 (en) Process for the preparation of high purity miglustat
CN101362767B (zh) 一类四氢吡咯二螺环类化合物中间体的制备方法
CN118027056A (zh) 艾立布林类化合物的关键中间体的制备方法
CN111205284A (zh) 一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a的合成方法
CN110872293A (zh) 一种生物蝶呤的化学合成及纯化方法
CN106397444A (zh) 一种磷酸西格列汀类似物i的制备方法