WO2013178743A1 - Microcapsules contenant des rétinoïdes, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Microcapsules contenant des rétinoïdes, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant Download PDF

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Definitions

  • Microcapsules containing retinoids process for their preparation and compositions
  • the invention relates to microcapsules comprising a pharmaceutical active agent selected from retinoids, to their processes of preparation, to a topical pharmaceutical composition comprising these microcapsules in a physiologically acceptable medium, and to its use in dermatology.
  • Topical treatment of moderate acne is generally the preferred and first-line route of administration, whereas for moderate-to-severe acne, systemic treatment with or without topical therapy is recommended. .
  • anti-acne agents such as antibiotics, retinoids, peroxides, each of them acting specifically on one of the physiopathological factors of acne which are hyperkeratinization, inflammation, colonization by P. Acnes and the hyperproduction of sebum.
  • antibiotics such as antibiotics, retinoids, peroxides, each of them acting specifically on one of the physiopathological factors of acne which are hyperkeratinization, inflammation, colonization by P. Acnes and the hyperproduction of sebum.
  • retinoids and peroxides are the most widely used.
  • Microsponges® Adsorption of tretinoin on porous microspheres called Microsponges®.
  • Microsponges® are patented porous microspheres in which the active ingredient is adsorbed in solid form at the pores thereof.
  • Retin-A Micro® 0.1% and 0.04% approved respectively by the FDA in 1997 and 2002.
  • a film-forming agent such as polyolprepolymer-2.
  • This polymer makes it possible to maintain the active ingredient solubilized or dispersed on the upper layers of the limiting skin its penetration (Leyden, 1998).
  • 3 products use this technology to improve tolerance of retinoids: two products with Tretinoin Avita® Gel 0.025% and Avita® Cream 0.025% approved in the US by the FDA in 1997 and 1998 and more recently Differin® Lotion 0.1% with adapalene.
  • the two formulation technologies namely adsorption and film-forming agent, contribute to reducing retinoid-related skin irritation by modulating the kinetics of release of said retinoid when it is applied to the skin. Indeed, generally a delay effect is sought with kinetics of release and therefore of penetration into the skin slower compared to that of the same retinoid not adsorbed or present in a composition devoid of film-forming agent.
  • the active agent is adsorbed on a support bringing it into contact with the other ingredients of the composition.
  • the active agent can then be unstable within the composition, which can cause the instability of the composition.
  • physical stability is meant a composition whose physical properties such organoleptic characters, pH, viscosity are stable over time and at different temperature conditions, 4 ° C, ambient temperature, 40 ° C.
  • chemical stability is meant a composition in which the active ingredient is chemically stable over time and whatever the temperature condition: 4 ° C, room temperature, 40 ° C.
  • the Applicant has thus discovered a new topical pharmaceutical composition containing an active agent, such as retinoids, held in microcapsules, which allows an improvement in the tolerance, and in particular a reduction of the irritation phenomena, while presenting a good physical and chemical stability of the retinoids and the composition as a whole.
  • an active agent such as retinoids
  • microcapsules according to the present invention in pharmaceutical compositions for topical use makes it possible to improve the chemical and physical stability of the final compositions, when the active agent degrades in the presence of other excipients present in the composition.
  • compositions according to the invention containing these microcapsules also allow a controlled release of the active agent in two phases:
  • a second release phase with kinetics identical to that of the same non-encapsulated retinoid is identical to that of the same non-encapsulated retinoid.
  • the second phase has the advantage of not decreasing the amount of retinoid available to be absorbed into the skin and thus to reduce the effective therapeutic concentration of the retinoid.
  • Figure 1 shows the percentage released amount of a retinoid preferred in the present invention ("compound A”) versus the square root of time for a reference gel and for a composition according to the invention.
  • Figures 2 and 3 respectively show the amount of compound A expressed in ⁇ g cm 2 depending on the square root of time for a composition according to the invention.
  • Figure 4 shows the results of a tolerance study performed on a reference gel, a placebo gel and compositions according to the invention.
  • the present invention relates to microcapsules obtained by complex coacervation, which comprise a pharmaceutical active agent, for example a retinoid.
  • Complex coacervation is an encapsulation technique. It makes it possible to obtain microcapsules or coacervates by forming a polymer layer around a lipophilic core that may be oil droplets or solid particles.
  • Controlled release refers to a release of a regular dose of the asset over time.
  • release phase is meant release kinetics with a definite release constant.
  • the active agent in the microcapsules can be encapsulated either directly in the solid state in the form of solid particles, or dispersed in a fatty phase, or solubilized in a fatty phase.
  • the encapsulation can be carried out either directly on the solid particles or on these same solid particles dispersed in a nonsolventing liquid phase.
  • liquid phase is meant a non-solid phase at room temperature. This liquid phase is generally immiscible with water.
  • the microcapsules are obtained using a polymer layer formed around the oil droplets containing the active agent or solid particles of active agent.
  • This polymer layer consists of two hydrophilic biopolymers of opposite charges.
  • the complex coacervation corresponds to the simultaneous desolvation of two water-soluble polyelectrolyte polymers of opposite charges, caused by a modification of the pH of the reaction medium and the induced electrostatic attraction of the two polymers.
  • a crosslinking agent is added in order to solidify this coacervate and thus to form microcapsules.
  • Microcapsule means objects whose size is of the micrometric order consisting of a membrane or envelope coating a central portion that can be liquid or solid at room temperature.
  • the microcapsules function as reservoir systems, thus, the retinoid or encapsulated retinoids in the microcapsules are released by diffusion through the membrane or envelope surrounding this core or by breaking thereof due to shearing during application to the skin .
  • microcapsules according to the invention are of small size, ideally less than 120 ⁇ " ⁇ , preferably less than 60 ⁇ and ideally around 20 ⁇ " ⁇ .
  • the microcapsules comprise:
  • An active pharmaceutical agent chosen from retinoids,
  • a cationic hydrophilic polymer chosen from gelatins of type A, and
  • microcapsules comprise:
  • the area under the curve determined by applying to mouse ears, once a day for 4 consecutive weeks, 3 mg of a composition containing said microcapsules, so that the 3 "acid content 4-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4 "-pyrrolidin-1-yl- [1,1', 3 ', 1"] -terphenyl-4-carboxylic acid is 0.01% by weight relative to the total weight of the composition, and by measuring the thickness of the mouse ear from day 2 and daily to day 26, producing the corresponding graph showing the evolution of the thickness of the ear over time and by calculating the area under this curve, less than 2000 ⁇ per day
  • the area under the curve is between 1000 and 2000 ⁇ per day.
  • the microcapsules comprise:
  • the area under the curve determined by applying to mouse ears, once a day for 4 consecutive weeks, 3 mg of a composition containing said microcapsules, so that the 3 "acid content 4-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4 "-pyrrolidin-1-yl- [1,1', 3 ', 1"] -terphenyl-4-carboxylic acid is 0.01% by weight relative to the total weight of the composition, and by measuring the thickness of the mouse ear from day 2 and daily to day 26, producing the corresponding graph showing the evolution of the thickness of the ear over time and by calculating the area under this curve, less than 4000 ⁇ per day, preferably in this third variant the area under the curve is between 3000 and 4000 ⁇ per day.
  • retinoids that can be used in the context of the invention include, in particular, all-trans retinoic acid or tretinoin, 13-cis-retinoic acid or isotretinoin, acitretin, arotinoic acid, retinol, adapalene. , tazarotene, retinaldehyde, etretinate and the compounds protected in patent application WO2006 / 066978 such as 3 "-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidine acid.
  • cationic hydrophilic polymer or cationic macromolecule is meant a cationically rendered polymer by a decrease in pH below the isoelectric point thereof.
  • the positively charged macromolecule is advantageously selected from cationic biopolymers such as polypeptides, proteins or polysaccharides.
  • the cationic polymer according to the present invention is type A gelatin.
  • the anionic hydrophilic polymer is advantageously chosen from anionic biopolymers such as polypeptides, proteins or polysaccharides.
  • biopolymers of the anionic polysaccharide type may be mentioned with As a non-limiting example, gum arabic or acacia, gellan gum sold under the name Kelcogel by Kelco, alginates such as sodium alginate sold under the name Satialgine® by Cargill; carrageenan such as those sold by the company IMCD as the Gelcarin ® and Viscarin ® (eg Gelcarin GP812N ®, Gelcarin GP379NF ®, Viscarin GP209NF ®).
  • the anionic polymer according to the present invention is gum arabic.
  • the key parameter of formation of the polymer layer is the variation of pH. Indeed, a decrease in pH below the isoelectric point of the hydrophilic polymer renders this cationic polymer which thereby interacts with the anionic hydrophilic polymer at this pH value. A pH corrector is thus introduced into the preparation.
  • pH corrector in the present invention, an acid to reduce the pH of the preparation to the isoelectric point of the two polymers, so that they are of opposite charges and can form the coacervation complexes.
  • the coacervation pH for this embodiment is from 4.9 to 5.0.
  • This acid may be for example non-limiting acetic acid.
  • the pH corrector is then removed at the end of the preparation of the microcapsules during successive washings.
  • microcapsules according to the invention advantageously comprise at least one crosslinking agent, which allows the formation of covalent bonds between said hydrophilic anionic polymer and said cationic hydrophilic polymer.
  • transglutaminase As crosslinking agent, transglutaminase, tannic acid, an aldehyde or a derivative thereof, such as formaldehyde or glutaraldehyde or mixtures thereof, may be mentioned without limitation.
  • the crosslinking agent according to the present invention is glutaraldehyde.
  • This crosslinking agent allows the formation of covalent amide bonds by the chemical reaction of the amino groups of the protein with the carboxylic groups of the polysaccharide. At the end of the reaction, the residual glutaraldehyde is removed by successive washing of the microcapsules.
  • the microcapsules according to the invention comprise:
  • gelatin type A gelatin type A
  • Compound A in dispersed form in the microcapsules is preferably present at a concentration ranging from 0.001 to 1% and more preferably ranging from 0.1 to 0.7% by weight relative to the total weight of the microcapsules.
  • Compound A in the form solubilized in the microcapsules is preferably present at a concentration ranging from 0.001 to 0.5% and more preferably ranging from 0.1 to 0.3% by weight relative to the total weight of the microcapsules.
  • solvents of the compound A may be mentioned in particular triglycerides such as acid triglyceride mixture capric / caprylic, sold under the name Miglyol ® 812N, esters of fatty acids such as for example diisopropyl adipate, marketed under the trademark Crodamol ® DA by Croda, polyethoxylated fatty acids such as e.g., oleoyl macrogol-6 glycerides sold under the name Labrafil M1944CS ® by the company Gattefosse, fatty alcohols such as for example octyl dodecanol sold under the trademark Eutanol ® G, esters of fatty alcohols, glycols and derivatives thereof, glycol ethers such as, for example, PPG-15 stearyl ether sold under the name Arlamol ® PSE15 by Croda.
  • triglycerides such as acid triglyceride mixture capric / caprylic, sold under
  • microcapsules according to the invention comprise:
  • gelatin type A gelatin type A
  • Adapalene in dispersed form in the microcapsules is preferably present at a concentration ranging from 0.01 to 10% and more preferably ranging from 3 to 7% by weight relative to the total weight of the microcapsules.
  • the microcapsules according to the invention may also contain a lipophilic phase (or fatty phase or oily phase) chosen from:
  • This lipophilic phase may comprise, for example, vegetable, mineral, animal or synthetic oils, silicone oils, and mixtures thereof.
  • mineral oil there may be mentioned for example paraffin oils of different viscosities such as Primol 352®, Marcol 152® sold by the company Univar.
  • sweet almond oil Purus Amygdalus Dulcis - Sweet Almond oil supplied by Sictia, palm oil, soybean oil, sesame oil, sunflower oil , olive oil.
  • Sophiderm® As animal oil, mention may be made of lanolin, squalene, fish oil, with as derivative perhydrosqualene sold under the name Sophiderm® by Sophim.
  • an ester such as cetearyl isononanoate such as the product sold under the name Cetiol SN PH® by the company Chitinor France, diisopropyl adipate, and the product sold under the name Crodamol DA® by the company Croda isopropyl palmitate, such as the product sold under the name Crodamol IPP® by the company Croda, caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812® sold by the company Univar.
  • an ester such as cetearyl isononanoate such as the product sold under the name Cetiol SN PH® by the company Chitinor France, diisopropyl adipate, and the product sold under the name Crodamol DA® by the company Croda isopropyl palmitate, such as the product sold under the name Crodamol IPP® by the company Croda, caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812
  • silicone oil a dimethicone such as the product sold under the name Q7-9120 Silicone Fluid® with a viscosity of 20 cSt to 12500 is sold by the company Dow Corning, a cyclomethicone such as the product sold under the name ST- Cyclomethicone 5NF® also by Dow Corning.
  • a lipophilic phase is propylene glycol monocaprylate (Capryol® 90) provided by Gattéfossé, propylene glycol laurate (Lauroglycol® FCC) supplied by Gattéfossé, Diisopropyl Adipate (Crodamol® DA) supplied by CRODA, PPG-15 stearyl ether (Arlamol® PS15E) supplied by CRODA, and Apricot Kernel Oil PEG-6 Ester or oleoyl macrogol-6 glycerides (Labrafil® M1944CS).
  • the weight ratio polymer / oil that is to say the total amount by weight of cationic hydrophilic polymer added to that of polymer anionic hydrophilic on the total amount of lipophilic phase is advantageously between 0.2 and 0.8, preferably between 0.3 and 0.5.
  • microcapsules may also contain additives to improve their stability. There may be mentioned additives such as suspending agents, gelling agents, preservatives.
  • the term "suspending agent and gelling agent” means by way of non-limiting example Acrylates / C 10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer sold under the name Pemulen TR-1 or Pemulen TR-2 by the company Lubrizol, the carbomers sold under the name Ultrez 20®, Ultrez 10®, Carbopol 1382® or Carbopol ETD2020NF®, Carbopol® 981 or Carbopol® 980 by the company Lubrizol, polysaccharides with, by way of non-limiting examples, the xanthan gum such as Xantural180® sold by Kelco or Satiaxane® UCX 91 1 sold by Cargill, polyvinyl alcohol and Polyvinyl alcohol 40-88 sold by Merck, gellan gum sold under the name Kelcogel by Kelco company, guar gum, cellulose and its derivatives such as microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose sold under the name Avicel® CL-61 1 by the company FMC Biopolymer, hydroxy
  • preservative is meant for example non-limiting, methyl paraben such as Nipagin M sold by Clariant, propyl paraben, benzaikonium chloride, phenoxyethanol sold under the name of Phenoxetol ® by Clariant, benzyl alcohol sold under benzyl alcohol by Merck, sodium benzoate sold under the name Probenz ® SP by Unipex, potassium sorbate sold under the name of potassium sorbate by VWR, benzoic acid sold under the name benzoic acid by VWR, 2-bromo-2-nitropropane-1, 3-diol sold under the name Bronopol ® by Jan Dekker International, chlorhexidine sold under the name of chlorhexidine digluconate 20% solution by Arnaud Pharmacy, chlorocresol and its derivatives, ethyl alcohol and diazolidinylurea.
  • preservatives can be used alone or in combination to effectively protect formulas against bacterial contamination.
  • microcapsules of the present invention are advantageously used to prepare pharmaceutical compositions for topical use.
  • the present invention therefore also relates to a topical pharmaceutical composition containing the microcapsules described above, obtained by complex coacervation comprising a pharmaceutical active agent, such as retinoids.
  • the active pharmaceutical ingredient used in the compositions according to the invention will be a retinoid.
  • compositions according to the present invention may be in any of the galenical forms normally used for topical application, especially in the form of aqueous, aqueous-alcoholic or oily dispersions, suspensions, aqueous, anhydrous or lipophilic gels, emulsions (lotions, creams). or ointments) of liquid, semi-solid or solid consistency, obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (oil-in-water emulsions) or conversely (water-in-oil emulsions) in the presence or absence of emulsifier , or even microemulsions.
  • compositions according to the invention are in the form of emulsions (lotions, creams, creams without emulsifier), suspensions, gels, and more preferably in the form of gels and emulsions.
  • the retinoid when the retinoid is adapalene, it is advantageously present at a concentration ranging from 0.001% to 10% by weight, and preferably from 0.01% to 5% by weight, relative to to the total weight of the composition.
  • the retinoid when the retinoid is compound A, it is advantageously present in a concentration ranging from 0.00001 to 1% by weight, and preferably from 0.0001 to 0.1% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention may also comprise one or more gelling agents.
  • gelling agents can enter in the compositions according to the invention include the Acrylates / C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer marketed under the trademark Pemulen ® TR-1 or Pemulen ® TR 2 by Lubrizol, the carbomers sold under the name Ultrez 20 ® , Ultrez ® 10, Carbopol ® 1382 or Carbopol ® ETD2020NF, Carbopol ® 981 or Carbopol ® 980 by Lubrizol, polysaccharides with as non-limiting examples of xanthan gum such as Xantural180® sold by Kelco or Satiaxane ® UCX 91 1 sold by Cargill, polyvinyl alcohol you that 40-88 polyvinyl alcohol sold by Merck, gellan gum sold under the name Kelcogel by Kelco, guar gum, cellulose and its derivatives such as microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose sold
  • hydroxypropylmethylcellulose in particular ier the product sold under the name of Methocel ® E4M premium by Dow Chemical company or hydroxyethylcellulose, particularly the product sold under the name Natrosol HHX 250 ® by the company Aqualon, magnesium aluminum silicate family such as Veegum ® K sold by Vanderbilt company, family of acrylic polymers coupled to hydrophobic chains, such as PEG-150 / decyl / SMDI copolymer sold as Aculyn ® 44 (including polycondensate at least as components, a polyethylene glycol 150 or 180 moles of ethylene oxide, decyl alcohol and methylene bis (4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), 35% by weight in a mixture of propylene glycol (39%) and water (26%) ), the family of modified starches such as modified potato starch sold under the name of Solanace Structure or their blends and gelling agents of the polyacrylamide family such as the mixture Sodium acryloy
  • composition according to the invention may also comprise a fatty phase, which may be constituted, by way of non-limiting examples, of:
  • mineral oils such as paraffin oils of different viscosities such as Marcol ® 152, Marcol ® 52 or Primol ® 352 sold by Univar
  • mineral oils such as paraffin oils of different viscosities such as Marcol ® 152, Marcol ® 52 or Primol ® 352 sold by Univar
  • vegetable oils among which may be mentioned sweet almond oil, palm oil, soybean oil, sesame oil, sunflower oil, hydrogenated castor oil, coconut oil,
  • -One or more synthetic oils among which mention may be made Apricot Kernel Oil PEG-6 ester (Labrafil M1944CS ®), propylene glycol laurate (Lauroglycol FCC ®), propylene glycol monocaprylate (Capryol 90 ®) available from Gattefosse, of esters such as cetearyl isononanoate such as the product sold under the name Kollicream ® CL by BASF France, isopropyl palmitate such as the product sold under the name Crodamol ® IPP by Croda,
  • One or more animal oils among which mention may be made of lanolin, squalene, fish oil, mink oil with as derivative squalane sold under the name Cosbiol® by Laserson.
  • silicone oils improving the properties of the formula in the application, such as Cyclomethicone (St. Cyclomethicone 5NF ®) or dimethicone (Q7 9120 silicone fluid viscosity is 20 to 12,500 cSt Dow Corning)
  • fatty phase thickeners of fatty alcohol such as cetyl alcohol (C70 CRODACOL ® supplied by Croda / Lanette ® 16 supplied by BASF but also Kolliwax CA ® supplied by BASF), cetearyl alcohol (CRODACOL ® 1618 provided by Croda, Tego Alkanol ® 1618 supplied by Evonik but also Kolliwax ® CSA supplied by BASF), stearyl alcohol (Crodacol ® S95 supplied by Croda, Kolliwax® SA supplied by BASF but also Tego Alkanol ® 18 supplied by Evonik) but also behenic alcohol (Lanette ® 22 supplied by BASF, Nacol ® 22-98 supplied by Sasol but also Behenyl Alcohol ® 65 80 supplied by Nikko Chems) or carnauba wax type supplied by Baerlocher but also beeswax sold under the name of Cerabeil Blanchie DAB ® supplied by Univar, glyce
  • oils or fats may be added to the fatty phase of the composition in a manner varied by those skilled in the art to prepare a composition having the desired properties, for example in consistency or texture.
  • the fatty phase when the composition according to the invention is in the form of an emulsion, the fatty phase may be present in a content ranging from 1 to 95% by weight relative to the total weight of the composition, preferably from 5 to 85% by weight. more preferably from 15 to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention may further contain additives or combinations of additives, such as:
  • UV-A and UV-B filters are UV-A and UV-B filters
  • additives may be present in the composition in contents ranging from 0 to 40% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the present invention also relates to the process for preparing the microcapsules described above.
  • the process for preparing the microcapsules according to the invention comprises the following steps:
  • the retinoid in solid form and encapsulated in the form of solid particles, it may be incorporated directly into the hydrophilic polymer solution, before the addition of 2 nd polymer. In the case where the retinoid is dispersed or solubilized in a lipophilic phase, it is incorporated into the mixtures of the two hydrophilic polymers of opposite charges.
  • the subject of the present invention is also the use of a composition according to the invention for the treatment of one or more of the following pathologies:
  • dermatological disorders related to a keratinization disorder relating to differentiation and cell proliferation in particular to treat vulgar, comedonal, polymorphic, rosacea acne, nodulocystic acne, conglobata, senile acnes, secondary acnes such as solar acne, medicated or professional;
  • disorders of keratinization including ichthyosis, ichthyosiform states, lamellar ichthyosis, Darrier's disease, palmoplantar keratoderma, leukoplakia, pityriasis rubra pilaire and leucoplasiform states, cutaneous or mucosal lichen (oral) ;
  • Skin disorders due to exposure to UV radiation as well as to repair or fight against aging of the skin be it photo-induced or chronological or to reduce pigmentations and actinic keratoses, or any pathologies associated with aging chronological or actinic, such as xerosis, pigmentations and wrinkles;
  • dermatological disorders such as immune dermatoses such as lupus erythematosus, bullous immune diseases and collagen diseases, such as scleroderma;
  • disorders of pigmentation such as hyperpigmentation, melasma, hypopigmentation or vitiligo
  • cancerous or precancerous, cutaneous or mucosal states such as actinic keratoses, Bowen's disease, in-situ carcinomas, keratoacanthoma and skin cancers such as basal cell carcinoma (BCC), squamous cell carcinoma (SCC) and cutaneous lymphomas such as T-cell lymphoma
  • BCC basal cell carcinoma
  • SCC squamous cell carcinoma
  • the pharmaceutical composition is preferentially intended for the treatment of: acne, ichthyosis, ichthyosiform states, palmoplantar keratosis, psoriasis.
  • the present invention therefore also relates to a composition as described above, for its use for the treatment of the pathologies described above.
  • the speeds and agitation times used are adjusted so as to obtain microcapsules of the desired size.
  • Process example 1 obtaining microcapsules with encapsulated solid retinoid:
  • the aqueous phase is heated in order to promote the solubilization of the two hydrophilic polymers.
  • aqueous gum arabic containing the dispersed retinoid. Maintain agitation until homogenization of the mixture.
  • Process example 2 obtaining microcapsules with retinoid dispersed or solubilized in a lipophilic phase:
  • the aqueous phase is heated in order to promote the solubilization of the two hydrophilic polymers.
  • aqueous solution of polymer Maintain agitation until homogenization of the mixture (emulsification) is complete.
  • the amount of oil corresponds to the sum of the compounds of the lipophilic phase
  • the polymer content corresponds to the sum of the quantities of anionic and cationic hydrophilic polymer used.
  • adapalene microcapsules In order to obtain adapalene microcapsules, the following ingredients were used in the following proportions:
  • Example 1 According to the method described in Example 1 the pH was adjusted to 4.9 with acetic acid. In order to allow the crosslinking, an amount of glutaraldehyde corresponding to 16% of the total amount of polymers used was added.
  • adapalene microcapsules is as follows:
  • Example 4 Microcapsule Composition of Compound A Encapsulated in Solid State
  • Example 1 According to the method described in Example 1 the pH was adjusted to 4.9 with acetic acid. In order to allow the crosslinking, an amount of glutaraldehyde corresponding to 16% of the total amount of polymers used was added.
  • composition of the microcapsules of compound A is as follows:
  • Moisture content (% w / w Karl Fisher) 92.30
  • Example 5 microcapsule compositions of adapalene dispersed in the fatty phase
  • Example 2 According to the method described in Example 2 the pH was adjusted to 4.9 with acetic acid. In order to allow the crosslinking, an amount of glutaraldehyde corresponding to 16% of the total amount of polymers used was added.
  • adapalene microcapsules is as follows:
  • Example 6 Adaphalene microcapsule compositions dispersed in the fatty phase
  • compositions (% w / w)
  • Example 2 According to the method described in Example 2 the pH was adjusted to 4.9 with acetic acid. In order to allow the crosslinking, an amount of glutaraldehyde corresponding to 16% of the total amount of polymers used was added.
  • composition of adapalene microcapsules is as follows:
  • Example 7 Compositions of Microcapsules of Compound A Dispersed in the Fatty Phase
  • compositions (% w / w)
  • Example 2 According to the method described in Example 2 the pH was adjusted to 4.9 with acetic acid. In order to allow the crosslinking, an amount of glutaraldehyde corresponding to 16% of the total amount of polymers used was added.
  • composition of the microcapsules of Compound A is as follows:
  • Example 8 Microcapsule compositions of compound A solubilized in the fatty phase
  • compositions (% w / w)
  • Example 2 According to the method described in Example 2 the pH was adjusted to 4.9 with acetic acid. In order to allow the crosslinking, an amount of glutaraldehyde corresponding to 16% of the total amount of polymers used was added.
  • composition of the microcapsules of compound A is as follows:
  • Moisture content (% w / w Karl Fisher) 56.0 55.0 56.0
  • Example 2 According to the method described in Example 2 the pH was adjusted to 4.9 with acetic acid. In order to allow the crosslinking, an amount of glutaraldehyde corresponding to 16% of the total amount of polymers used was added.
  • composition of the microcapsules of compound A is as follows:
  • Example 10 Microcapsule compositions of compound A solubilized in the fatty phase
  • Example 2 According to the method described in Example 2 the pH was adjusted to 4.9 with acetic acid. In order to allow the crosslinking, an amount of glutaraldehyde corresponding to 16% of the total amount of polymers used was added.
  • composition of the microcapsules of compound A is as follows:
  • Moisture content (% w / w Karl Fisher) 55.0 54.5 59.0
  • Oil content (% w / w) 32.54 34.80 28.12
  • Example 1 Composition and stability of a gel containing microcapsules of adapalene dispersed in a fatty phase
  • composition of type comprising microcapsules No. 5 was carried out and followed in stability for 3 months and under 3 temperature conditions: + 4 ° C., ambient temperature and 40 ° C. At each score, the following characterizations were performed:
  • the macroscopic observation is performed on the formulation in its original packaging.
  • the pH measurement is taken in the formulation.
  • the measurement of the viscosity is carried out using a Brookfield RVDVII + type apparatus.
  • the operating conditions such as the choice of needle and speed may vary.
  • the measurements are carried out after 1 min, in the original packaging (250 ml wide opening jars).
  • the titer of the adapalene is checked by HPLC after preparation (TO) and after 1 month, 2 months, 3 months, at the 2 storage temperatures: ambient temperature and 40 ° C:
  • the stability results show that the gel comprising adapalene No. 5 microcapsules is physically and chemically stable.
  • Example 12 Composition and stability of a gel containing microcapsules of compound A dispersed in a fatty phase
  • composition of type comprising microcapsules No. 8 was carried out and followed in stability for 3 months and under 3 temperature conditions: + 4 ° C., ambient temperature and 40 ° C. At each score, the following characterizations were performed:
  • the macroscopic observation is performed on the formulation in its original packaging.
  • the pH measurement is taken in the formulation.
  • the measurement of the viscosity is carried out using a Brookfield RVDVII + type apparatus.
  • the operating conditions such as the choice of needle and speed may vary.
  • the measurements are carried out after 1 min, in the original packaging (250 ml wide opening jars).
  • the title of the compound A is checked by HPLC after preparation (TO) and after 1 month, 2 months, 3 months, at the 2 storage temperatures: ambient temperature and 40 ° C:
  • EXAMPLE 13 Composition and stability of a gel containing microcapsules of compound A solubilized in a fatty phase
  • composition of type comprising microcapsules No. 14 was carried out and followed in stability for 3 months and under 3 temperature conditions: + 4 ° C., ambient temperature and 40 ° C. At each score, the following characterizations were performed:
  • the macroscopic observation is performed on the formulation in its original packaging.
  • the pH measurement is taken in the formulation.
  • the measurement of the viscosity is carried out using a Brookfield RVDVII + type apparatus.
  • the operating conditions such as the choice of needle and speed may vary.
  • the measurements are carried out after 1 min, in the original packaging (250 ml wide opening jars).
  • the title of the compound A is checked by HPLC after preparation (TO) and after 1 month, 2 months, 3 months, at the 2 storage temperatures: ambient temperature and 40 ° C:
  • EXAMPLE 14 Composition and Stability of a Cream Containing Microcapsules of Compound A Solubilized in a Fatty Phase
  • composition of type comprising microcapsules No. 16 was carried out and followed in stability for 3 months and under 3 temperature conditions: + 4 ° C., ambient temperature and 40 ° C. At each score, the following characterizations were performed:
  • the macroscopic observation is performed on the formulation in its original packaging.
  • the pH measurement is taken in the formulation.
  • the measurement of the viscosity is carried out using a Brookfield RVDVII + type apparatus. Depending on the physical appearance of the composition, the operating conditions such as the choice of needle and speed may vary. The measurements are carried out after 1 min, in the original packaging (250 ml wide opening jars).
  • the title of the compound A is checked by HPLC after preparation (TO) and after 1 month, 2 months, 3 months, at the 2 storage temperatures: ambient temperature and 40 ° C:
  • the kinetics of release of compound A from the microcapsules was evaluated on 24-well microplates (Corning HTS Transwell plate) having a polyester membrane. On this membrane, about 200 mg of the composition to be studied has been deposited.
  • the receiving phase is composed of a propylene glycol / ethanol mixture (20/80) allowing a good solubilization of Compound A.
  • Figure 1 shows the amount released as a percentage of compound A versus the square root of time from the reference gel and the composition of Example 13.
  • Figures 2 and 3 respectively show the amount of compound A expressed in ⁇ / ⁇ 2 according to the square root of time. From the curves obtained, the linear regressions were determined between 0 and 2 hours and between 2 and 24 hours so as to calculate the release constants for each time interval.
  • the kinetics of release of compound A from the microcapsules is about 3 times slower compared to that of unencapsulated solubilized Compound A.
  • the encapsulation of compound A from the system as proposed by the invention has the advantage of reducing any risk of irritation of Compound A during the first hours after application because the amount of retinoid released is lower. As a result, the absorption is less important and the risk of irritation diminished. On the other hand, after the first hours following the application, the fact of obtaining a same release kinetics over long times shows that Compound A is available to be absorbed by the cutaneous tissues.
  • the phenomena of irritation of the compound A can therefore be modulated without affecting the absorption profile of Compound A after 2 hours of application.
  • microcapsules as defined by the invention also have the advantage of having a delayed effect on the kinetics of release of compound A of short duration.
  • Example 16 Tolerability study: Evaluation of the pro-inflammatory effect of the formulations after repeated application on the ear of BALBB / C mice
  • the purpose of this study is to study the irritating effect of compound A encapsulated in microcapsules obtained by coacervation according to the invention.
  • mice Repeated application of 3 mg of each test composition was administered on the ear of the mice on day 1 for 4 weeks. Clinical observations and measurements of mouse ear thickness directly related to inflammation are performed from day 2 and daily until day 26.
  • the results are expressed by calculating the area under the curve obtained from the graph representing the evolution of the thickness of the ear during the study.
  • a gel-type placebo composition was made and from which a quantity of microcapsules of Compound A was introduced so as to obtain a Compound A content of 0.01% by weight of the weight of the final composition.
  • the microcapsules tested correspond to those described in Examples No. 8; No. 9; No. 13; No. 14; No. 16 and No. 18.
  • the composition of the type of placebo gel is as follows:
  • a glyco-alcoholic reference gel in which Compound A is solubilized but not encapsulated was used.
  • Figure 4 shows the different values of area under the curve obtained for each composition tested.
  • microcapsules of compound A obtained by coacervation make it possible to reduce the irritation to a greater or lesser extent depending on the presentation of compound A: dispersed or solubilized within these microcapsules.

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Abstract

Microcapsules contenant des rétinoïdes, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant L'invention se rapporte à des microcapsules comprenant un actif pharmaceutique choisi parmi les rétinoïdes, un polymère hydrophile anionique (enn paticulie la gomme arabique) et un polymère hydrophile cationique enparticulier la gélatine de type A). La présente invention a également pour objet les procédés de préparation de telles microcapsules, des compositions pharmaceutiques topiques comprenant ces microcapsules, et leur utilisation en dermatologie.

Description

Microcapsules contenant des rétinoïdes, leur procédé de préparation et compositions
pharmaceutiques les contenant
L'invention se rapporte à des microcapsules comprenant un actif pharmaceutique choisi parmi les rétinoïdes, à leurs procédés de préparation, à une composition pharmaceutique topique comprenant ces microcapsules dans un milieu physiologiquement acceptable, et à son utilisation en dermatologie.
Le traitement par voie topique de l'acné modérée est généralement la voie d'administration de choix et de première intention, alors que pour l'acné modérée à sévère, le traitement par voie systémique associé ou non à un traitement par voie topique est recommandé.
Plusieurs agents anti-acnéiques sont disponibles comme les antibiotiques, les rétinoïdes, les peroxydes, chacun d'entre eux agissant spécifiquement sur l'un des facteurs physiopathologiques de l'acné qui sont l'hyperkératinisation, l'inflammation, la colonisation par P. Acnés et l'hyperproduction de sébum. Parmi les possibilités de traitement, les rétinoïdes et les peroxydes sont les plus largement utilisés.
Cependant, ces agents anti-acnéiques présentent de nombreux effets secondaires comme la sécheresse cutanée, l'érythème, l'irritation et le peeling. De ce fait, leur utilisation pose des problèmes d'observance du traitement par les patients. Par conséquent, le besoin existe de diminuer les effets secondaires des rétinoïdes et des peroxydes administrés par voie topique.
Plusieurs artifices de formulation ont été mis au point et développés afin de diminuer les effets secondaires contraignants pour le patient. Cependant, rares sont les nouvelles formulations lancées sur le marché avec une amélioration de la tolérance.
A titre d'exemples, nous pouvons citer les produits ci-dessous contenant des rétinoïdes pour lesquels la tolérance est améliorée grâce à une libération contrôlée du principe actif :
- Adsorption de la trétinoïne sur des microsphères poreuses appelées Microsponges®. Les Microsponges® sont des microsphères poreuses brevetées dans lesquelles le principe actif est adsorbé sous forme solide au niveau des pores de celles-ci. Il existe sur le marché aux USA deux produits contenant de la trétinoïne avec cette technologie, Retin-A Micro® 0,1 % et 0,04% approuvés respectivement par la FDA en 1997 et 2002.
Introduction d'un agent filmogène comme le polyolprépolymer-2. Ce polymère permet de maintenir le principe actif solubilisé ou dispersé sur les couches supérieures de la peau limitant sa pénétration (Leyden, 1998). A ce jour, 3 produits utilisent cette technologie afin d'améliorer la tolérance des rétinoïdes : deux produits avec la trétinoïne Avita® gel 0,025% et Avita® crème 0,025% approuvés aux USA par la FDA en 1997 et 1998 et plus récemment Différine® lotion 0,1 % avec l'adapalène.
- Adsorption de l'adapalène sur des microsphères acryliques différentes de Microsponges®. Les études cliniques ont montré que 50% des sujets ayant testé la nouvelle formulation ont rapporté avoir eu des effets secondaires contre 71 % dans le groupe utilisant le produit de référence (Rao et al. 2009). Un nouveau produit contenant de l'adapalène avec cette technologie a été lancé en Inde.
Les deux technologies de formulation que sont l'adsorption et l'agent filmogène contribuent à diminuer les phénomènes d'irritation cutanés liés aux rétinoïdes en modulant la cinétique de libération du dit rétinoïde lors de son application sur la peau. En effet, généralement un effet retard est recherché avec une cinétique de libération et donc de pénétration dans la peau plus lente comparée à celle du même rétinoïde non adsorbé ou présent dans une composition dépourvue d'agent filmogène.
La revue de la littérature décrit également d'autres technologies de formulation comme les liposomes, les nanoparticules solides lipidiques.
Schafer-Korting et al. (1994), ont démontré que des liposomes contenant de la trétinoïne à 0,01 % sont cliniquement équivalents à un gel commercial pris comme référence contenant 0,025% d'actif. Les 2 produits présentent la même réduction en nombre de comédons et par ailleurs les liposomes sont mieux tolérés. Patel et al. (2000), reportent une étude clinique comparative en double aveugle avec 30 patients d'une durée de 3 mois qui démontre une efficacité d'environ 1 ,5 fois supérieure avec la formulation liposomale comparée à un gel de trétinoïne. De plus, les effets secondaires sont remarquablement diminués avec les liposomes.
Schubert et al. (2003), décrivent les nanoparticules lipidiques solides comme des objets submicroniques dont la taille est comprise entre 1 et 900nm et composés de lipides permettant l'incorporation de composés lipophiles peu solubles dans l'eau. Des études préliminaires d'irritation chez le lapin (test Draize) ont montré que les nanoparticules lipidiques de trétinoïne étaient significativement moins irritantes que le produit de référence commercial Retin-A (Shah et al. 2007). Ces nouvelles technologies de formulation liposomes et nanoparticules lipidiques solides permettent d'améliorer la tolérance des compositions contenant de la trétinoine mais des problèmes de stabilité de la trétinoïne associés à des difficultés de fabrication ont limité le développement de tels produits.
Ces différentes technologies développées avec des rétinoïdes ont pour certaines amélioré la tolérance au niveau de la peau mais la stabilité de la composition au cours du temps n'est pas forcément optimale. En effet, selon ces technologies, l'agent actif se trouve adsorbé sur un support le mettant en contact avec les autres ingrédients de la composition. L'agent actif peut être alors instable au sein de la composition, pouvant provoquer l'instabilité de la composition.
Par ailleurs, une cinétique de libération plus lente peu impacter l'efficacité du rétinoïde. En effet, la quantité de rétinoïde disponible pour être absorbé dans la peau diminue et donc la concentration présente dans les tissus cutanés peut-être en-deçà de la concentration minimale efficace permettant d'obtenir l'effet thérapeutique.
Il est donc nécessaire de mettre au point de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant des agents actifs qui soient bien tolérées, présentant une cinétique de libération assurant une concentration thérapeutique efficace et ayant une stabilité physique et chimique prolongée dans le temps.
Par stabilité physique selon l'invention, on entend une composition dont les propriétés physiques telles caractères organoleptiques, pH, viscosité sont stables au cours du temps et à différentes conditions de températures, 4°C, température ambiante, 40°C.
Par stabilité chimique selon l'invention, on entend une composition dans laquelle le principe actif est stable chimiquement au cours du temps et ce quelle que soit la condition de température : 4°C, température ambiante, 40°C.
La Demanderesse a ainsi découvert une nouvelle composition pharmaceutique topique contenant un agent actif, tels que les rétinoïdes, détenu au sein de microcapsules, ce qui permet une amélioration de la tolérance, et en particulier une diminution des phénomènes d'irritation, tout en présentant une bonne stabilité physique et chimique des rétinoïdes et de la composition dans son ensemble.
En effet, la Demanderesse a montré de manière surprenante que, grâce à cette technique d'encapsulation particulière, ces agents actifs solubilisés ou dispersés étaient protégés par les microcapsules des autres ingrédients de la composition. En effet, l'utilisation des microcapsules selon la présente invention dans des compositions pharmaceutiques pour usage topique permet d'améliorer la stabilité chimique et physique des compositions finales, lorsque l'actif se dégrade en présence d'autres excipients présents dans la composition.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention contenant ces microcapsules permettent également une libération contrôlée de l'agent actif en deux phases :
-Une première phase de libération avec un effet retard ayant lieu immédiatement après l'application permettant de diminuer la concentration du rétinoïde responsable des phénomènes d'irritation, généralement dû à une quantité excessive de rétinoïde libérée immédiatement après l'application, La première phase présente également une cinétique de libération plus lente par rapport à la deuxième phase de libération.
-Une deuxième phase de libération avec une cinétique identique à celle du même rétinoïde non encapsulé.
La deuxième phase présente l'avantage de ne pas diminuer quantité de rétinoïde disponible pour être absorbé dans la peau et donc de diminuer la concentration thérapeutique efficace du rétinoïde.
L'invention sera décrite plus en détail dans la description et les exemples qui suivent, ainsi que dans les figures annexées dans lesquelles :
La Figure 1 montre la quantité libérée en pourcentage d'un rétinoïde préféré dans la présente invention (le « composé A ») en fonction de la racine carré du temps pour un gel de référence et pour une composition selon l'invention.
Les Figures 2 et 3 montrent respectivement la quantité de composé A exprimée en μg cm2 en fonction de la racine carrée du temps pour une composition selon l'invention.
La Figure 4 présente les résultats d'une étude de tolérance effectuée sur un gel de référence, un gel placebo et des compositions selon l'invention.
La présente invention a pour objet des microcapsules obtenues par coacervation complexe, qui comprennent un actif pharmaceutique, par exemple un rétinoïde.
La coacervation complexe est une technique d'encapsulation. Elle permet l'obtention de microcapsules ou coacervats par la formation d'une couche polymère autour d'un cœur lipophile pouvant être des gouttelettes d'huile ou des particules solides.
Cette technologie appliquée agents actifs et plus particulièrement aux rétinoïdes permet une libération contrôlée de ceux-ci en deux phases par diffusion au travers de la couche polymère en vue d'une amélioration de la tolérance. Par « libération contrôlée », on entend une libération d'une dose régulière de l'actif au cours du temps. Par « phase de libération », on entend une cinétique de libération avec une constante de libération définie.
L'agent actif dans les microcapsules, en fonction de ses paramètres de solubilité, peut être encapsulé soit directement à l'état solide sous forme de particules solides, soit dispersé dans une phase grasse, ou solubilisé dans une phase grasse.
Dans le cas où l'agent actif est dispersé, l'encapsulation peut être réalisée soit directement sur les particules solides soit sur ces mêmes particules solides dispersées dans une phase liquide non solvante. Par phase liquide, on entend une phase non solide à température ambiante. Cette phase liquide est généralement non miscible à l'eau.
Selon la présente invention, les microcapsules sont obtenues à l'aide d'une couche polymère formée autour des gouttelettes d'huile contenant l'agent actif ou des particules solides d'agent actif. Cette couche polymère est constituée de deux biopolymères hydrophiles de charges opposées.
La coacervation complexe correspond à la désolvatation simultanée de deux polymères de type polyélectrolytes hydrosolubles de charges opposées, provoquée suite à une modification du pH du milieu réactionnel et à l'attraction électrostatique induite des deux polymères.
Ces complexes s'agrègent et forment des gouttelettes appelées coacervats.
Une fois le coacervat formé et déposé autour des gouttelettes d'huile contenant l'agent actif, un agent de réticulation est ajouté afin de solidifier ce coacervat et donc de former ainsi des microcapsules.
On entend par microcapsule, des objets dont la taille est de l'ordre micrométrique constituées d'une membrane ou enveloppe enrobant une partie centrale pouvant être liquide ou solide à température ambiante. Les microcapsules fonctionnent comme des systèmes réservoirs, ainsi, le ou les rétinoïdes encapsulés au sein des microcapsules sont libérés par diffusion à travers la membrane ou enveloppe entourant ce cœur ou par rupture de celle-ci due au cisaillement lors de l'application sur la peau.
Les microcapsules selon l'invention sont de faible taille, idéalement inférieure à 120μη"ΐ, préférablement inférieure à 60μηι et idéalement autour de 20μη"ΐ.
Selon une première variante de l'invention, les microcapsules comprennent :
• Un agent actif pharmaceutique choisi parmi les rétinoïdes,
• Un polymère hydrophile cationique choisi parmi les gélatines de type A, et
• Un polymère hydrophile anionique. Selon une seconde variante de l'invention, les microcapsules comprennent :
• L'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl-[1 , 1 ';3', 1 "]-terphenyl-4-carboxylique comme agent actif, sous forme solide ou sous forme dispersée dans une phase lipophile,
• Un polymère hydrophile cationique, et
• Un polymère hydrophile anionique,
et se caractérisent en ce que l'aire sous la courbe déterminée en appliquant sur des oreilles de souris, une fois par jour pendant 4 semaines consécutives, 3 mg d'une composition contenant lesdites microcapsules, de telle sorte que la teneur en acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1 - yl-[1 ,1 ';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique soit de 0.01 % en poids par rapport au poids total de la composition, et en mesurant l'épaisseur de l'oreille de souris à partir du jour 2 puis quotidiennement jusqu'au jour 26, en réalisant le graphique correspondant représentant l'évolution de l'épaisseur de l'oreille au cours du temps et en calculant l'aire sous cette courbe, soit inférieure à 2000 μηη par jour De préférence, dans cette seconde variante l'aire sous la courbe est comprise entre 1000 et 2000 μηη par jour.
Selon une troisième variante de l'invention, les microcapsules comprennent :
• L'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl-[1 , 1 ';3', 1 "]-terphenyl-4-carboxylique comme agent actif, sous forme solubilisée dans une phase lipophile,
• Un polymère hydrophile cationique ;
• Un polymère hydrophile anionique,
et se caractérisent en ce que l'aire sous la courbe déterminée en appliquant sur des oreilles de souris, une fois par jour pendant 4 semaines consécutives, 3 mg d'une composition contenant lesdites microcapsules, de telle sorte que la teneur en acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1 - yl-[1 ,1 ';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique soit de 0.01 % en poids par rapport au poids total de la composition, et en mesurant l'épaisseur de l'oreille de souris à partir du jour 2 puis quotidiennement jusqu'au jour 26, en réalisant le graphique correspondant représentant l'évolution de l'épaisseur de l'oreille au cours du temps et en calculant l'aire sous cette courbe, soit inférieure à 4000 μηη par jour. De préférence, dans cette troisième variante l'aire sous la courbe est comprise entre 3000 et 4000 μηη par jour.
Dans les deuxième et troisième variantes de réalisation ci-dessus, pour la détermination de l'aire sous la courbe caractérisant les microcapsules selon l'invention, l'on peut procéder en incorporant les microcapsules par exemple dans une composition contenant les ingrédients suivants : . . .. . Composition (% en poids, par
3 rapport au poids total)
Docusate de sodium 0.05
Edetate de sodium 0.10
Méthyl parabène 0.20
Glycérol 4.00
Propanediol-1 ,2 4.00
Poloxamer 124 0.20
Copolymère acrylamide / AMPS (en
4.00
dispersion à 40% dans l'isohexadecane)
Eau purifiée Qsp 100
Les rétinoïdes pouvant être utilisés dans le cadre de l'invention comprennent notamment l'acide tout- trans rétinoïque ou trétinoïne, l'acide 13-cis-rétinoïque ou isotrétinoïne, l'acitrétine, l'acide arotinoïque, le rétinol, l'adapalène, le tazarotène, le rétinaldéhyde, l'étrétinate et, les composés protégés dans la demande de brevet WO2006/066978 tel que l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1 - yl-[1 ,1 ';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique, les composés de la demande de brevet FR0512367 dont l'acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1 -propynyl]benzoique ou l'un de ses énantiomères, les composés de la demande de brevet WO 05/56516 dont l'acide 4'-(4- isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4- carboxylique, les composés de la demande de brevet PCT/EP04/014809 dont l'acide 4-{3-hydroxy-3- [4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1 -ynyl}-benzoïque, les composés de la demande de brevet FR 2 861 069 dont l'acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-diethylamino- phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoïque.
L'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl-[1 ,1 ';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique tel que protégé dans la demande WO2006/066978 appelé « composé A » dans la suite de la présente demande et l'adapalène sont particulièrement préférés.
Par polymère hydrophile cationique (ou macromolécule cationique) on entend un polymère rendu cationique par une diminution de pH en-dessous du point isoélectrique de celui-ci.
La macromolécule chargée positivement est avantageusement choisie parmi les biopolymères cationiques tels que les polypeptides, les protéines ou les polysaccharides.
Comme exemple de biopolymères de type protéine cationique, on peut citer à titre non limitatif la gélatine de type A dont le point isoélectrique est compris entre pH = 7 - 9, obtenue par hydrolyse acide partielle, telle que celle proposée par la société Weishardt International sous le nom de Gélatine 280 BLOOM 20 MESH. Comme exemple de biopolymères de type polysaccharides cationiques, on peut citer les dérivés de chitine tels que les chitosans de haut poids moléculaire, cationiques à pH=6.5, avec un fort degré de désacétylation tels que ceux proposés par la société Chitinor sous le nom de Chitopharm®.
De façon préférentielle, le polymère cationique selon la présente invention est la gélatine de type A.
Le polymère hydrophile anionique est avantageusement choisi parmi les biopolymères anioniques tels que les polypeptides, les protéines ou les polysaccharides.
Comme exemple de biopolymères de type protéines anioniques, on peut citer la gélatine de type B obtenue par hydrolyse alcaline partielle et dont le point isoélectrique est compris entre pH = 4.7 - 5.4, Comme exemple de biopolymères de type polysaccharides anioniques, on peut citer avec à titre d'exemple non limitatif la gomme arabique ou acacia, la gomme gellane vendue sous le nom de Kelcogel par la société Kelco, les alginates tel que l'alginate de sodium vendus sous le nom de Satialgine® par la société Cargill ; les carraghénanes tels que ceux commercialisés par la société IMCD sous le nom de Gelcarin® et de Viscarin® (par exemple : Gelcarin GP812N®, Gelcarin GP379NF®, Viscarin GP209NF®).
De façon préférentielle, le polymère anionique selon la présente invention est la gomme arabique.
Le paramètre clé de formation de la couche polymère est la variation de pH. En effet, une diminution de pH en-dessous du point isoélectrique du polymère hydrophile rend ce polymère cationique qui de ce fait interagit avec le polymère hydrophile anionique, à cette valeur de pH. Un correcteur de pH est ainsi introduit dans la préparation.
Par correcteur de pH, on entend dans la présente invention, un acide afin de diminuer le pH de la préparation jusqu'au point isoélectrique des deux polymères, de façon à ce que ces derniers soient de charges opposées et puissent former les complexes de coacervation.
Préférentiellement, le pH de coacervation pour ce mode de réalisation est de 4.9 à 5.0.
Cet acide peut être par exemple non limitatif l'acide acétique.
Le correcteur de pH est ensuite éliminé à la fin de la préparation des microcapsules au cours des lavages successifs.
Les microcapsules selon l'invention comprennent avantageusement au moins un agent réticulant, qui permet la formation de liaisons covalentes entre ledit polymère hydrophile anionique et ledit polymère hydrophile cationique.
Comme agent réticulant, on peut citer à titre non limitatif la transglutaminase, l'acide tannique, un aldéhyde ou un de ses dérivés comme le formaldéhyde ou le glutaraldéhyde ou des mélanges de ces derniers.
De façon préférentielle, l'agent réticulant selon la présente invention est le glutaraldéhyde. Cet agent réticulant permet la formation de liaisons covalentes de type amide par la réaction chimique des groupements aminés de la protéine avec les groupements carboxyliques du polysaccharide. En fin de réaction le glutaraldéhyde résiduel est éliminé par lavages successifs des microcapsules.
Selon un premier mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, les microcapsules selon l'invention comprennent :
- le composé A,
-de la gélatine de type A, et
- de la gomme arabique.
Le composé A sous forme dispersée dans les microcapsules est de préférence présent à une concentration allant de 0.001 à 1 % et plus préférentiellement allant de 0.1 à 0.7% en poids par rapport à poids total des microcapsules.
Le Composé A sous forme solubilisée dans les microcapsules est de préférence présent à une concentration allant de 0.001 à 0.5% et plus préférentiellement allant de 0.1 à 0.3% en poids par rapport à poids total des microcapsules.
Parmi les solvants du composé A, peuvent être notamment cités les triglycérides comme par exemple le mélange de triglycérides d'acides caprique / caprylique, vendu sous le nom de Mygliol® 812N, les esters d'acides gras tel que par exemple le diisopropyl adipate vendu sous le nom de Crodamol® DA par la société Croda, les acides gras polyéthoxylés tel que par exemple l'oleoyl macrogol-6 glycerides vendu sous le nom de Labrafil® M1944CS par la société Gattéfossé , les alcools gras tel que par exemple l'octyl dodécanol vendu sous le nom d'Eutanol® G, les esters d'alcools gras, les glycols et dérivés, les éthers de glycol tel que par exemple le PPG-15 stearyl ether vendu sous le nom de Arlamol® PSE15 par la société Croda.
Selon un second mode de réalisation également préféré de l'invention, les microcapsules selon l'invention comprennent :
- de l'adapalène,
- de la gélatine de type A, et
- de la gomme arabique.
L'adapalène sous forme dispersée dans les microcapsules est de préférence présent à une concentration allant de 0.01 à 10% et plus préférentiellement allant de 3 à 7% en poids par rapport à poids total des microcapsules. Les microcapsules selon l'invention peuvent contenir en outre une phase lipophile (ou phase grasse ou phase huileuse) choisie parmi :
- les solvants appropriés de l'actif rétinoïde, lorsque celui-ci est encapsulé sous forme solubilisée,
- les phases grasses non solvantes de l'actif, lorsque l'actif est encapsulé sous forme dispersée.
Cette phase lipophile peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352®, le Marcol 152® vendus par la société Univar.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce (Prunus Amygdalus Dulcis - Sweet Almond oil) fournie par Sictia, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol, l'huile d'olive.
Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, avec comme dérivé le perhydrosqualene vendu sous le nom Sophiderm® par la société Sophim.
Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cetearyl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN PH® par la société Chitinor France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Crodamol DA® par la société Croda, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP® par la société Croda, le caprylique caprique triglycéride tel que Miglyol 812® vendu par la société Univar.
Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Q7- 9120 Silicone Fluid® de viscosité de 20 cSt à 12500 est par la société Dow Corning, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de ST-Cyclomethicone 5NF® également par la société Dow Corning.
On peut citer également comme exemple de phase lipophile, le Propylène glycol monocaprylate (Capryol® 90) fourni par Gattéfossé, Propylène glycol laurate (Lauroglycol® FCC) fourni par Gattéfossé, Diisopropyl Adipate (Crodamol® DA) fourni par CRODA, PPG-15 stearyl ether (Arlamol® PS15E) fourni par CRODA, et l'Apricot Kernel Oil PEG-6 Ester ou l'oleoyl macrogol-6 glycerides (Labrafil® M1944CS). Lorsque la coacervation complexe est réalisée autour de gouttelettes d'huile dans lesquelles le principe actif est dispersé ou solubilisé, le ratio pondéral polymère / huile, c'est-à-dire la quantité totale en poids de polymère hydrophile cationique ajoutée à celle de polymère hydrophile anionique sur la quantité totale de phase lipophile est avantageusement compris entre 0,2 et 0,8, préférentiellement entre 0,3 et 0,5.
Les microcapsules peuvent également contenir des additifs permettant d'améliorer leur stabilité. On peut citer des additifs tels que des agents de suspension, des agents gélifiants, des agents conservateurs.
Par agent de suspension et agent gélifiant, on entend à titre d'exemple non limitatif l'Acrylates/C 10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer vendu sous le nom de Pemulen TR-1 ou Pemulen TR-2 par la société Lubrizol, les carbomers vendus sous le nom d'Ultrez 20®, d'Ultrez 10®, de Carbopol 1382® ou de Carbopol ETD2020NF®, de Carbopol® 981 ou encore Carbopol® 980 par la Société Lubrizol, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Xantural180® vendu par la société Kelco ou la Satiaxane® UCX 91 1 vendue par Cargill, l'alcool polyvinylique te que Polyvinyl alcohol 40-88 vendue par Merck, la gellan gum vendu sous le nom de Kelcogel par la société Kelco, la gomme guar, la cellulose et ses dérivés tel que la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendue sous le nom d'Avicel® CL-61 1 par la société FMC Biopolymer, l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel® E4M premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose , en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, la famille des aluminium magnésium silicates tel que le Veegum® K vendu par la société Vanderbilt, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom de Aculyn® 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges .et les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Sepineo P600® (ou de Simulgel 600 PHA®) par la société Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel® 305 par la société Seppic, la famille des carraghénanes en particulier réparties sous quatre grandes familles : κ, λ, β, ω tel que les Viscarin® et les Gelcarin® commercialisés par la société IMCD. Par agent conservateur, on entend par exemple non limitatif, le méthyl parabène tel que la Nipagin M vendu par Clariant, le propyl parabène, le chlorure de benzaikonium, le phénoxyéthanol vendu sous le nom de Phenoxetol® par Clariant, l'alcool benzylique vendu sous le nom d'alcool benzylique par Merck, le benzoate de sodium vendu sous le nom de Probenz® SP par Unipex, le sorbate de potassium vendu sous le nom de Sorbate de potassium par VWR, l'acide benzoique vendu sous le nom Acide benzoïque par VWR, le 2-Bromo-2-Nitropropane-1 ,3-Diol vendu sous le nom de Bronopol® par Jan Dekker International, la chlorhexidine vendu sous le nom de Chlorexidine digluconate 20% solution par Arnaud Pharmacie, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique et la diazolidinylurée. Ces conservateurs peuvent être utilisés seuls ou en association afin de protéger efficacement les formules contre toute contamination bactérienne.
Les microcapsules de la présente invention sont avantageusement utilisées pour préparer des compositions pharmaceutiques à usage topique.
La présente invention a donc également pour objet une composition pharmaceutique topique contenant les microcapsules décrites ci-avant, obtenues par coacervation complexe comprenant un actif pharmaceutique, tels que les rétinoïdes.
Préférentiellement l'actif pharmaceutique entrant dans les compositions selon l'invention sera un rétinoïde.
Les compositions selon la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de dispersions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de suspensions, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions (lotions, crèmes ou pommades) de consistance liquide, semi-solide ou solide, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (émulsions huile-dans-eau) ou inversement (émulsions eau-dans-huile) en présence ou non d'émulsionnant, ou encore de micro émulsions.
De préférence, les compositions selon l'invention se présentent sous forme d'émulsions (lotions, crèmes, crèmes sans émulsionnant), de suspensions, de gels, et plus préférentiellement sous la forme de gels et d'émulsions.
Dans les compositions selon l'invention, lorsque le rétinoïde est l'adapalène, celui-ci est avantageusement présent à une concentration allant de 0,001 % à 10% en poids, et préférentiellement de 0,01 % à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. Lorsque le rétinoïde est le composé A, celui-ci est avantageusement présent à une concentration allant de 0.00001 à 1 % en poids, et préférentiellement de 0.0001 à 0.1 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l'invention peut également comprendre un ou plusieurs agents gélifiants. A titre d'exemple non limitatif d'agents gélifiants pouvant entrer dans les compositions selon l'invention, on peut citer l'Acrylates/C 10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer vendu sous le nom de Pemulen® TR-1 ou Pemulen® TR-2 par la société Lubrizol, les carbomers vendus sous le nom d'Ultrez 20®, d'Ultrez® 10, de Carbopol® 1382 ou de Carbopol® ETD2020NF, de Carbopol® 981 ou encore Carbopol® 980 par la Société Lubrizol, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Xantural180® vendu par la société Kelco ou la Satiaxane® UCX 91 1 vendue par Cargill, l'alcool polyvinylique te que Polyvinyl alcohol 40-88 vendue par Merck, la gellan gum vendu sous le nom de Kelcogel par la société Kelco, la gomme guar, la cellulose et ses dérivés tel que la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendue sous le nom d'Avicel® CL-61 1 par la société FMC Biopolymer, l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel® E4M premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose , en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol® HHX 250 par la société Aqualon, la famille des aluminium magnésium silicates tel que le Veegum® K vendu par la société Vanderbilt, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom de Aculyn® 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4- cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges .et les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Sepineo® P600 (ou de Simulge®! 600 PHA) par la société Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel® 305 par la société Seppic, la famille des carraghénanes en particulier réparties sous quatre grandes familles : κ, λ, β, ω tel que les Viscarin® et les Gelcarin® commercialisés par la société IMCD.
La composition selon l'invention peut également comprendre une phase grasse, qui peut être constituée, à titre d'exemples non limitatifs, de:
- Une ou plusieurs huiles minérales, comme les huiles de paraffine de différentes viscosités comme le Marcol® 152, le Marcol® 52 ou le Primol® 352 vendu par Univar, - Une ou plusieurs huiles végétales parmi lesquelles on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de coprah,
-Une ou plusieurs huiles synthétiques parmi lesquelles on peut citer l'Apricot Kernel Oil PEG-6 ester (Labrafil® M1944CS), le propylène glycol laurate (Lauroglycol® FCC), le propylène glycol monocaprylate (Capryol® 90) fournis par Gattéfossé, des esters tel que le cétéaryl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Kollicream® CL par la société BASF France, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol® IPP par la société Croda,
- Une ou plusieurs huiles animales parmi lesquelles on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de vison avec comme dérivé le squalane vendu sous le nom Cosbiol® par la société Laserson.
-Une ou plusieurs huiles de silicone améliorant les propriétés de la formule à l'application, comme la Cyclomethicone (St-Cyclomethicone® 5NF) ou la Dimethicone (Q7 9120 silicon fluid de viscosité de 20 est à 12500 cSt de Dow Corning),
- Un ou plusieurs épaississants de phase grasse de type alcool gras comme l'alcool cétylique (Crodacol® C70 fourni par Croda/ Lanette® 16 fourni par BASF mais aussi Kolliwax® CA fourni par BASF), l'alcool cétearylique (Crodacol® 1618 fourni par Croda, Tego Alkanol® 1618 fourni par Evonik mais aussi le Kolliwax® CSA fourni par BASF), l'alcool stéarylique (Crodacol® S95 fourni par Croda, Kolliwax® SA fourni par BASF mais aussi Tego Alkanol® 18 fourni par Evonik) mais aussi l'alcool behenique (Lanette® 22 fourni par BASF, Nacol® 22-98 fourni par Sasol mais aussi Behenyl Alcohol® 65 80 fourni par Nikko Chems) ou de type cire de Carnauba fourni par Baerlocher mais aussi la cire d'abeille vendu sous le nom de Cerabeil Blanchie DAB® fourni par Univar, le tribéhénate de glycéryle tel que le Compritol® 888 fourni par Gattéfossé. Dans ce cas, l'homme du métier adaptera la température de chauffage de la préparation en fonction de la présence ou non de ces solides.
D'autres huiles ou corps gras peuvent être ajoutés à la phase grasse de la composition de manière variée par l'homme du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance ou en texture.
Ainsi, lorsque la composition selon l'invention se trouve sous forme d'émulsion, la phase grasse peut être présente à une teneur allant de 1 à 95 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 5 à 85%, plus préférentiellement de 15 à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention peut en outre contenir des additifs ou combinaisons d'additifs, tels que :
-des agents tensioactifs;
- des agents propénétrants ;
- des agents stabilisants ;
- des agents humectants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents chélatants ;
- des agents conservateurs;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- et des antioxydants.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition dans des teneurs allant de 0 à 40% en poids par rapport au poids total de la composition.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des microcapsules décrites ci- avant.
Le procédé de préparation des microcapsules selon l'invention comprend les étapes suivantes :
- Mise en solution des deux polymères hydrophiles de charges opposées
- Addition du rétinoïde et mélange des deux phases ;
- Ajout du correcteur de pH jusqu'au pH de coacervation ;
- Ajout d'un agent réticulant ;
- Séchage des microcapsules ;
Elimination de l'agent réticulant par lavage à l'aide d'une solution saline
- Lavages successifs à l'eau de la préparation et séchage.
Dans le cas où le rétinoïde est à l'état solide, et encapsulé sous forme de particules solides, il pourra être incorporé directement à la solution de polymère hydrophile, avant l'ajout du 2eme polymère. Dans le cas où le rétinoïde est dispersé ou solubilisé dans une phase lipophile, celui-ci est incorporé aux mélanges des deux polymères hydrophiles de charges opposées. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention pour le traitement d'une ou plusieurs des pathologies suivantes:
1 ) les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ;
2) les troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, l'ichtyose lamellaire, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies, le pityriasis rubra pilaire et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ;
3) les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore la dermatite atopique et les différentes formes d'eczema;
4) les désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, les pigmentations et les rides ;
5) les conditions liées à des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes, le molluscum contagiosum et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides;
6) les désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes comme le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie;
7) les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée ;
8) les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation ;
9) les affections d'origine fongique au niveau cutané tel que le tinea pedis et le tinea versicolor ;
10) les désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo;
1 1 ) les états cancéreux ou précancéreux, cutanés ou muqueux comme les kératoses actiniques, la maladie de Bowen, les carcinomes in-situ, le kératoacanthome et les cancers cutanés comme le carcinome basocellulaire (BCC), le carcinome spinocellulaire (SCC) et les lymphomes cutanés tels que le lymphome T. La composition pharmaceutique est préférentiellement destinée au traitement de : l'acné les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la kératose palmoplantaire, le psoriasis.
La présente invention a donc également pour objet une composition telle que décrite ci-avant, pour son utilisation pour le traitement des pathologies décrites ci-dessus.
EXEMPLES :
Procédés d'obtention des microcapsules :
Les exemples de procédés suivants sont donnés à titre non limitatif, pour la préparation de microcapsules selon l'invention.
Les vitesses et temps d'agitation mis en œuvre sont ajustés de façon à permettre l'obtention de microcapsules de la taille désirée.
Exemple 1 de procédé : obtention de microcapsules avec rétinoïde solide encapsulé :
• Dans un réacteur, chauffer l'eau de dilution à 40°C.
• Dans un bêcher formulaire de taille adaptée, préparer la solution de gomme
arabique. Disperser le rétinoïde dans cette phase et chauffer à 40°C.
• Dans un 2eme bêcher, préparer la solution aqueuse de gélatine de type A. Chauffer à
40°C.
La phase aqueuse est chauffée afin de favoriser la solubilisation des deux polymères hydrophiles.
• Sous agitation, verser doucement la solution de gélatine de type A dans la solution
aqueuse de gomme arabique contenant le rétinoïde dispersé. Maintenir l'agitation jusqu'à bonne homogénéisation du mélange.
• Procéder alors à une dilution dans le réacteur, avec l'eau de dilution à 40°C.
• Sous agitation, ajouter de l'acide acétique à la préparation en quantité suffisante pour
descendre jusqu'au pH de coacervation (pH=4.9 dans le cas de la présente invention).
• Diminuer alors la température jusqu'à atteindre 10°C pour obtenir une gélification de
l'enrobage.
• Procéder à la solidification des coacervats par ajout de l'agent de réticulation. (ex.
glutaraldéhyde).
• Procéder au séchage à 50°C. • Récupérer et laver les capsules dans une solution saline spécifique afin d'éliminer le glutaraldéhyde résiduel.
• Effectuer deux nouveaux lavages à l'eau afin d'éliminer les sels résiduels.
• Ajouter alors le conservateur dans la préparation.
Sécher les coacervats sous un léger vide pour obtenir une pâte de capsules manipulable.
Les caractérisations suivantes ont été menées :
-Mesure de la teneur en eau résiduelle par Karl Fisher
-La teneur en matière sèche est déterminée par gravimétrie après évaporation totale de l'eau
-Mesure de la taille des particules à l'aide d'un granulomètre Laser de type Malvern
Exemple 2 de procédé : obtention de microcapsules avec rétinoïde dispersé ou solubilisé dans une phase lipophile :
• Dans un réacteur, chauffer l'eau de dilution à 40°C.
• Dans un bêcher formulaire de taille adaptée, préparer la solution aqueuse de
polymères (gomme arabique et gélatine de type A). Chauffer le mélange à 40°C.
La phase aqueuse est chauffée afin de favoriser la solubilisation des deux polymères hydrophiles.
• Dans un 2eme bêcher, disperser ou solubiliser le rétinoïde dans la phase lipophile.
Chauffer à 40°C.
• Sous agitation, verser doucement la phase lipophile contenant le rétinoïde dans la
solution aqueuse de polymère. Maintenir l'agitation jusqu'à bonne homogénéisation du mélange (émulsification).
• Procéder alors à une dilution de l'émulsion dans le réacteur, avec l'eau de dilution à
40°C.
• Sous agitation, ajouter de l'acide acétique à l'émulsion en quantité suffisante pour
descendre jusqu'au pH de coacervation (pH= 4.9 dans le cas de la présente invention).
• Diminuer alors la température jusqu'à atteindre 10°C pour obtenir une gélification de
l'enrobage.
• Procéder à la solidification des coacervats par ajout de l'agent de réticulation (ex.
glutaraldéhyde).
• Procéder au séchage à 50°C. • Récupérer et laver les microcapsules dans une solution saline spécifique afin d'éliminer le glutaraldéhyde résiduel.
• Effectuer deux nouveaux lavages à l'eau afin d'éliminer les sels résiduels.
• Ajouter alors le conservateur dans la préparation.
• Sécher les coacervats sous un léger vide pour obtenir une pâte de microcapsules
manipulable.
Les caractérisations suivantes ont été menées :
-Mesure de la teneur en eau résiduelle par Karl Fisher
-La teneur en matière sèche est déterminée par gravimétrie après évaporation totale de l'eau
-La quantité d'huile correspond à la somme des composés de la phase lipophile
-La teneur en polymère correspond à la somme des quantités de polymère hydrophiles anionique et cationique mises en œuvre
-Mesure de la taille des particules à l'aide d'un granulomètre Laser de type Malvern
-Dosage du principe actif (adapalène ou composé A) par HPLC après destruction des microcapsules à d'une solution de soude 0.1 N à 80°C pendant une heure
Exemple 3 : composition de microcapsules d'adapalène encapsulé à l'état solide
Afin d'obtenir des microcapsules d'adapalène, les ingrédients suivants ont été mis en œuvre dans les proportions suivantes:
Figure imgf000020_0001
Selon le procédé décrit en exemple 1 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en œuvre a été rajoutée.
En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation. Après séchage, la composition des microcapsules d'adapalène est la suivante :
Figure imgf000021_0001
Exemple 4 : composition de microcapsules du composé A encapsulé à l'état solide
Afin d'obtenir des microcapsules de composé A, les ingrédients suivants ont été mis en œuvre dans les proportions suivantes:
Figure imgf000021_0002
Selon le procédé décrit en exemple 1 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en œuvre a été rajoutée.
En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation. Après séchage, la composition des microcapsules de composé A est la suivante :
Caractérisations Résultats
Concentration en matière sèche (% p/ capsules) 7.70
Teneur en eau (% p/p Karl Fisher) 92.30
Taille de particule (Granulométrie Laser) D50 = 13.5 μηη
Dg0 = 25.0 μηι Exemple 5 : compositions de microcapsules d'adapalène dispersé dans la phase grasse
Afin d'obtenir des microcapsules d'adapalène dispersé en phase grasse, les ingrédients suivants ont été mis en œuvre dans les proportions suivantes:
Figure imgf000022_0001
Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en œuvre a été rajoutée.
En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation. Après séchage, la composition des microcapsules d'adapalène est la suivante :
Figure imgf000022_0002
Exemple 6 : compositions de microcapsules d'adapalène dispersé dans la phase grasse
Afin d'obtenir des microcapsules d'adapalène dispersé en phase grasse, les ingrédients suivants ont été mis en œuvre dans les proportions suivantes: Compositions (% p/p)
Ingrédients N°5 N°6 N°7
Gélatine de type A 5.60 6.90 5.30
Gomme arabique 5.60 6.90 5.30
Caprique / caprylique triglycérides 29.90 30.80 35.40
Adapalène 5.40 5.50 6.40
Eau purifiée Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100
Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en œuvre a été rajoutée.
En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation.
Après séchage, la composition des microcapsules d'adapalène est la suivante :
Figure imgf000023_0001
Exemple 7: compositions de microcapsules du Composé A dispersé dans la phase grasse
Afin d'obtenir des microcapsules du Composé A dispersé en phase grasse, les ingrédients suivants ont été mis en œuvre dans les proportions suivantes: Compositions (% p/p)
Ingrédients N°8 N°9 N°10
Gélatine de type A 6.1 5.1 6.9
Gomme arabique 6.1 5.1 6.9
Huile de paraffine (Primol 352) 32.3 34.2 30.7
Composé A 0.12 0.10 0.10
Eau purifiée Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100
Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en œuvre a été rajoutée.
En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation.
Après séchage, la composition des microcapsules du Composé A est la suivante :
Figure imgf000024_0001
Exemple 8: compositions de microcapsules du composé A solubilisé dans la phase grasse
Afin d'obtenir des microcapsules du composé A solubilisé en phase grasse, les ingrédients suivants ont été mis en œuvre dans les proportions suivantes: Compositions (% p/p)
Ingrédients N°11 N°12 N°13
Gélatine de type A 6.1 5.2 7.0
Gomme arabique 6.1 5.2 7.0
Caprique / caprylique triglycérides 24.0 25.5 22.9
Phénoxyéthanol 8.6 8.9 8.0
Composé A 0.15 0.16 0.15
Eau purifiée Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100
Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en œuvre a été rajoutée.
Après séchage, la composition des microcapsules du composé A est la suivante :
Résultats
Caractérisations N°11 N°12 N°13
Concentration en matière sèche (% p/p capsules) 44.0 45.0 44.0
Teneur en eau (% p/p Karl Fisher) 56.0 55.0 56.0
Teneur en polymère (% p/p) 12.2 10.4 13.6
Teneur en huile (% p/p) 32.6 34.4 30.9
Taille de particule (Granulométrie Laser) D50 = 5 μηι D50 = 13 μηι D50 = 6 μηι
D90 = 9 μηι D90 = 25 μηι D90 = 13 μηι D99 = 15 μηι D99 = 43 μηι D99 = 21 μηι
Concentration Composé A (% p/p HPLC) 0.12 0.17 0.14
Ratio Polymères / Huile 0.37 0.30 0.44 Exemple 9: compositions de microcapsules du composé A solubilisé dans la phase grasse
Afin d'obtenir des microcapsules du composé A solubilisé en phase grasse, les ingrédients suivants ont été mis en œuvre dans les proportions suivantes:
Figure imgf000026_0002
Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en œuvre a été rajoutée.
En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation. Après séchage, la composition des microcapsules du composé A est la suivante :
Figure imgf000026_0001
Exemple 10: compositions de microcapsules du composé A solubilisé dans la phase grasse
Afin d'obtenir des microcapsules du composé A solubilisé en phase grasse, les ingrédients suivants ont été mis en œuvre dans les proportions suivantes:
Figure imgf000027_0001
Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en œuvre a été rajoutée.
Après séchage, la composition des microcapsules du composé A est la suivante :
Résultats
Caractérisations N°16 N°17 N°18
Concentration en matière sèche (% p/p 45.0 45.5 41.0 capsules)
Teneur en eau (% p/p Karl Fisher) 55.0 54.5 59.0
Teneur en polymère (% p/p) 12.2 10.44 12.65
Teneur en huile (% p/p) 32.54 34.80 28.12
Taille de particule (Granulométrie Laser) D50 = 7 μηι D50 = 13 μηι D50 = 5 μηι
D90 = 14 μηι D90 = 27 μηι D90 = 1 1 μηη D99 = 21 μηι D99 = 43 μηι D99 = 24 μηι
Concentration Composé A (% p/p HPLC) 0.18 0.24 0.21
Ratio Polymères / Huile 0.37 0.30 0.45 Exemple 1 1 : Composition et stabilité d'un gel contenant des microcapsules d'adapalène dispersé dans une phase grasse
La composition de type comprenant les microcapsules N°5 a été réalisée et suivie en stabilité pendant 3 mois et sous 3 conditions de température : +4°C, température ambiante et 40°C. A chaque pointage, les caractérisations suivantes ont été réalisées :
L'observation macroscopique est réalisée sur la formulation dans son conditionnement d'origine.
L'observation microscopique est réalisée à l'aide du microscope Axio.Scope A1 (lumière polarisée, objectif*20).
La mesure du pH est prise dans la formulation.
La mesure de la viscosité est réalisée à l'aide d'un appareil de type Brookfield RVDVII+.
En fonction de l'aspect physique de la composition, les conditions opératoires telles que le choix de l'aiguille et de la vitesse peuvent varier. Les mesures sont réalisées après 1 min, dans les conditionnements d'origine (pots de 250 ml large ouverture).
Afin de contrôler la stabilité chimique des compositions, le titre de l'adapalène est vérifié par HPLC après préparation (TO) et après 1 mois, 2 mois, 3 mois, aux 2 températures de stockage : température ambiante et 40°C :
-Les résultats au TO, sont exprimés en mg/g.
-Les résultats à chaque pointage analytique (T1 M, T2M, T3M), sont exprimés en %/T0.
Ingrédients Composition (% p/p)
Disodium Edetate 0.10
Glycérol 4.0
Propylène glycol 4.0
Sodium docusate 0.05
Microcapsules N°5 7.69
Poloxamer 124 0.20
Acrylamide / AMPS 4.0
copolymer
dispersion 40% /
Isohexadecane
Eau purifiée Qsp 100 Gel léger blanc brillant lisse
Caractérisations pH : 4.44
au temps initial viscosité Brokfield (aiguille 27, vitesse 2.5rpm) : 88000 cP
TA 4°C 40°C
Aspect T1 M Conforme Conforme Légèrement ivoire
macroscopique T2M Conforme Conforme Légèrement ivoire
T3M Conforme Conforme Légèrement ivoire
TA 4°C 40°C
Viscosité
T1 M 91600 NA 85200
Brookfield
T2M 95200 NA 91400
T3M 95300 NA 83400
TA 4°C 40° C
T1 M 4.01 4.27 3.41
pH
T2M 3.78 4.25 3.38
T3M 3.70 4.30 3.46
TA 4°C 40 C
Dosage (mg/g) T0 2.838 - -
Adapalene T1 M NR NR 106.3
% T0 T2M 102.2 NR NR
T3M 104.4 NR 102.6
NR : non réalisé
Les résultats de stabilité montrent que le gel comprenant des microcapsules N°5 d'adapalène est stable physiquement et chimiquement.
Exemple 12: Composition et stabilité d'un gel contenant des microcapsules du composé A dispersé dans une phase grasse
La composition de type comprenant les microcapsules N°8 a été réalisée et suivie en stabilité pendant 3 mois et sous 3 conditions de température : +4°C, température ambiante et 40°C. A chaque pointage, les caractérisations suivantes ont été réalisées :
L'observation macroscopique est réalisée sur la formulation dans son conditionnement d'origine.
L'observation microscopique est réalisée à l'aide du microscope Axio.Scope A1 (lumière polarisée, objectif*20).
La mesure du pH est prise dans la formulation.
La mesure de la viscosité est réalisée à l'aide d'un appareil de type Brookfield RVDVII+.
En fonction de l'aspect physique de la composition, les conditions opératoires telles que le choix de l'aiguille et de la vitesse peuvent varier. Les mesures sont réalisées après 1 min, dans les conditionnements d'origine (pots de 250 ml large ouverture). Afin de contrôler la stabilité chimique des compositions, le titre du composé A est vérifié par HPLC après préparation (TO) et après 1 mois, 2 mois, 3 mois, aux 2 températures de stockage : température ambiante et 40°C :
-Les résultats au TO, sont exprimés en mg/g.
-Les résultats à chaque pointage analytique (T1 M, T2M, T3M), sont exprimés en %/TO.
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Les résultats de stabilité montrent que le gel comprenant des microcapsules N°8 du Composé A est stable physiquement et chimiquement.
Exemple 13: Composition et stabilité d'un gel contenant des microcapsules du composé A solubilisé dans une phase grasse
La composition de type comprenant les microcapsules N°14 a été réalisée et suivie en stabilité pendant 3 mois et sous 3 conditions de température : +4°C, température ambiante et 40°C. A chaque pointage, les caractérisations suivantes ont été réalisées :
L'observation macroscopique est réalisée sur la formulation dans son conditionnement d'origine.
L'observation microscopique est réalisée à l'aide du microscope Axio.Scope A1 (lumière polarisée, objectif*20).
La mesure du pH est prise dans la formulation.
La mesure de la viscosité est réalisée à l'aide d'un appareil de type Brookfield RVDVII+.
En fonction de l'aspect physique de la composition, les conditions opératoires telles que le choix de l'aiguille et de la vitesse peuvent varier. Les mesures sont réalisées après 1 min, dans les conditionnements d'origine (pots de 250 ml large ouverture).
Afin de contrôler la stabilité chimique des compositions, le titre du composé A est vérifié par HPLC après préparation (TO) et après 1 mois, 2 mois, 3 mois, aux 2 températures de stockage : température ambiante et 40°C :
-Les résultats au TO, sont exprimés en mg/g.
-Les résultats à chaque pointage analytique (T1 M, T2M, T3M), sont exprimés en %/T0.
Ingrédients Composition (% p/p)
Sodium docusate 0.05
Sodium Edetate 0.10
Méthyl parabène 0.20
Glycérol 4.00
Propanediol-1 ,2 4.00
Poloxamer 124 0.20
Microcapsules Composé A N°14 4.16
Acrylamide / AMPS copolymer
4.00
dispersion 40% / Isohexadecane
Eau purifiée Qsp 100
Figure imgf000032_0001
NR : non réalisé
Les résultats de stabilité montrent que le gel comprenant des microcapsules N°14 du composé A est stable physiquement et chimiquement.
Exemple 14: Composition et stabilité d'une crème contenant des microcapsules du composé A solubilisé dans une phase grasse
La composition de type comprenant les microcapsules N°16 a été réalisée et suivie en stabilité pendant 3 mois et sous 3 conditions de température : +4°C, température ambiante et 40°C. A chaque pointage, les caractérisations suivantes ont été réalisées :
L'observation macroscopique est réalisée sur la formulation dans son conditionnement d'origine.
L'observation microscopique est réalisée à l'aide du microscope Axio.Scope A1 (lumière polarisée, objectif*20).
La mesure du pH est prise dans la formulation.
La mesure de la viscosité est réalisée à l'aide d'un appareil de type Brookfield RVDVII+. En fonction de l'aspect physique de la composition, les conditions opératoires telles que le choix de l'aiguille et de la vitesse peuvent varier. Les mesures sont réalisées après 1 min, dans les conditionnements d'origine (pots de 250 ml large ouverture).
Afin de contrôler la stabilité chimique des compositions, le titre du composé A est vérifié par HPLC après préparation (TO) et après 1 mois, 2 mois, 3 mois, aux 2 températures de stockage : température ambiante et 40°C :
-Les résultats au TO, sont exprimés en mg/g.
-Les résultats à chaque pointage analytique (T1 M, T2M, T3M), sont exprimés en %/T0.
Ingrédients Composition (% p/p)
Allantoine 0.2
Sodium docusate 0.05
Sodium Edetate 0.10
Méthyl parabène 0.20
Glycérol 2.00
Propanediol-1 ,2 3.00
Poloxamer 124 0.10
Talc PH 2.00
Gomme xanthane 0.50
Solution acide lactique 1 % p/p) 8.00
Microcapsules Composé A N°16 5.55
Cyclomethicone 5 8.00
Dimethicone 350 cSt 1 .00
Huile de paraffine liquide 1 .00
Phénoxyéthanol 0.80
Acrylamide / AMPS copolymer
4.00
dispersion 40% / Isohexadecane
Eau purifiée Qsp 100 Crème blanche brillante
Observation microscopique: beaucoup microcapsules de 5μηι à 20μη-ι.
Caractérisation
Viscosité Brookfield (aiguille 6, vitesse 2rpm) : 185000 cP
au temps initial
pH : 4.98
TA 4°C 40°C
Aspect T1 M Conforme Conforme Conforme
macroscopique T2M NR NR NR
Conforme Très légèrement
T3M Conforme
ivoire
TA 4°C 40°C
Aspect T1 M Conforme Conforme Conforme
microscopique T2M NR NR NR
T3M Conforme Conforme Conforme
TA 4°C 40°C
Viscosité
T1 M 166000 NR 158000
Brookfield
T2M NR NR NR
T3M 166000 NR NR
TA 4°C 40°C
T1 M 5.10 5.12 5.03
pH
T2M NR NR NR
T3M 5.06 5.06 4.94
TA 4°C 40°C
Dosage (mg/g) T0 0.01052 — —
Composé A T1 M 101 .00 NR 95.44
% / T0 T2M 99.90 NR 102.90
T3M NR NR 101 .6
NR : non réalisé
Les résultats de stabilité montrent que la crème comprenant des microcapsules N°16 du Composé A est stable physiquement et chimiquement.
Exemple 15: Profil de libération in vitro du composé A à partir des microcapsules
La cinétique de libération du composé A à partir des microcapsules a été évaluée sur des microplaques de 24 puits (plaque Corning HTS Transwell) ayant une membrane en polyester. Sur cette membrane, environ 200mg de composition à étudier a été déposé. La phase réceptrice est composée d'un mélange propylène glycol / éthanol (20/80) permettant une bonne solubilisation du Composé A.
Chaque plaque a été mise sous agitation le temps de l'analyse et des prélèvements ont été effectués régulièrement à 0,5h ; 1 h ; 2h ; 3h ; 4h ; 5h et 24h. Le dosage du Composé A a été réalisé par HPLC. La cinétique de libération du Composé A de la composition de l'exemple 13 a été étudiée en comparaison avec un gel de référence glyco-alcoolique comprenant le Composé A solubilisé mais non encapsulé. Pour chaque composition, la cinétique de libération a été réalisée en triplicate.
Les valeurs obtenues à partir du gel de référence sont les suivantes :
Figure imgf000035_0001
Les valeurs obtenues à partir de l'exemple 13 sont les suivantes :
Figure imgf000035_0002
La Figure 1 montre la quantité libérée en pourcentage de composé A en fonction de la racine carré du temps à partir du gel de référence et de la composition de l'exemple 13.
La comparaison des courbes montre que le profil de libération du composé A à partir des microcapsules est différent de celui du Composé A solubilisé non encapsulé. En effet, le profil de libération des microcapsules est non linéaire et présente deux phases de libération :
- l'une lente lors des premiers temps de l'étude entre 0 et 2 heures et, - l'autre plus rapide à partir de 2 heures et ce jusqu'à 24 heures, fin de l'étude.
Les Figures 2 et 3 montrent respectivement la quantité de composé A exprimée en μς/οηη2 en fonction de la racine carré du temps. A partir des courbes obtenues, les régressions linéaires ont été déterminées entre 0 et 2 heures et entre 2 et 24 heures de manière à calculer les constantes de libération pour chaque intervalle de temps.
Les différents paramètres calculés sont présentés dans le tableau ci-dessous.
-La constante de libération calculée à partir de la régression linéaire déterminée pour chaque profil de libération
- Le temps de latence calculé à partir de la régression linéaire correspondant à l'intervalle de temps 0- 2h
-Le point d'inflexion correspondant à l'intersection des 2 régressions linéaires
Figure imgf000036_0001
La comparaison des résultats montre que les microcapsules du composé A présentent une cinétique de libération avec un effet retard lors des deux premières heures de l'étude de libération. En effet, le temps de latence avant libération est d'environ 2,5 fois supérieure à celui du Composé A solubilisé non encapsulé.
De plus dans ce même intervalle de temps, la cinétique de libération du composé A à partir des microcapsules est d'environ 3 fois plus lente comparée à celle du Composé A solubilisé non encapsulé.
Par contre, à partir de 2 heures, le profil de libération du composé A est identique qu'il soit encapsulé ou pas. En effet les constantes de libération entre 2 et 24 heures sont très similaires.
L'encapsulation du composé A à partir du système tel que proposé par l'invention offre l'avantage de diminuer tout risque d'irritation du Composé A lors des premières heures après l'application car la quantité de rétinoïde libérée est plus faible. De ce fait, l'absorption est moins importante et les risques d'irritation diminués. Par contre, après les premières heures suivant l'application, le fait d'obtenir une même cinétique de libération sur les temps longs montre que le Composé A est disponible pour être absorbé par les tissus cutanés.
Les phénomènes d'irritation du composé A peuvent donc être modulés sans pour autant impacter le profil d'absorption du Composé A après 2 heures d'application.
Les microcapsules telles que définies par l'invention présentent également l'avantage d'avoir un effet retard sur la cinétique de libération du composé A de courte durée.
Exemple 16: Etude de tolérance : Evaluation de l'effet pro-inflammatoire des formulations après application répétée sur l'oreille de souris BALBB/C
Le but de cette étude est d'étudier l'effet irritant du composé A encapsulé dans des microcapsules obtenues par coacervation selon l'invention.
Une application répétée de 3mg de chaque composition à tester a été administrée sur l'oreille des souris au jour 1 et ce pendant 4 semaines. Des observations cliniques et mesures de l'épaisseur de l'oreille de souris directement reliées à l'inflammation sont réalisées à partir du jour 2 et quotidiennement jusqu'au jour 26.
Les résultats sont exprimés en calculant l'aire sous la courbe obtenue à partir du graphique représentant l'évolution de l'épaisseur de l'oreille au cours de l'étude.
Un test statistique de student a été réalisé pour chaque composition testée versus le gel de référence de manière à démontrer les différences significatives entre les différents résultats obtenus.
Une composition placebo de type gel a été réalisée et à partir de laquelle, une quantité de microcapsules du Composé A a été introduite de manière à obtenir une teneur en Composé A de 0.01 % en poids du poids de la composition finale. Les microcapsules testées correspondent à celles décrites dans les exemples N°8 ; N°9 ; N°13 ; N°14 ; N°16 et N°18. La composition de type gel placebo est la suivante :
Figure imgf000038_0001
Un gel de référence glyco-alcoolique dans lequel le Composé A est solubilisé mais non encapsulé a été utilisé.
La Figure 4 représente les différentes valeurs d'aire sous la courbe obtenues pour chaque composition testée.
Il ressort de ces résultats que le composé A dispersé ou solubilisé dans les microcapsules est moins irritant que le Composé A solubilisé dans un gel de référence.
La diminution de l'irritation liée au composé A versus la référence est plus importante avec les microcapsules contenant le composé A dispersé (N°8 et N°9).
La diminution de l'irritation liée au composé A versus la référence obtenue avec les microcapsules N°13 ; N°14 ; N°16 et N°18 dans lesquelles le Composé A est solubilisé est moins marquée.
Les microcapsules du composé A obtenues par coacervation permettent de diminuer l'irritation de façon plus ou moins importante en fonction de la présentation du composé A : dispersé ou solubilisé au sein même de ces microcapsules.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Microcapsules caractérisées en ce qu'elles comprennent :
• Un agent actif pharmaceutique choisi parmi les rétinoïdes,
• Un polymère hydrophile cationique choisi parmi les gélatines de type A, et
• Un polymère hydrophile anionique.
2. Microcapsules selon la revendication 1 , caractérisées en ce qu'elles comprennent en outre une phase lipophile.
3. Microcapsules selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que le retinoïde est choisi parmi le groupe constitué par l'acide tout-trans rétinoïque ou trétinoïne, l'acide 13- cis-rétinoïque ou isotrétinoïne, l'acitrétine, l'acide arotinoïque, le rétinol, l'adapalène, le tazarotène, le rétinaldéhyde, l'étrétinate, l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl-[1 ,1 ';3',1 "]- terphenyl-4-carboxylique, l'acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-1 -propynyl]benzoique ou l'un de ses énantiomères, l'acide 4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique, l'acide 4-{3-hydroxy- 3-[4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1 -ynyl}-benzoïque, ou l'acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoïque.
4. Microcapsules selon la revendication 3, caractérisées en ce que le rétinoïde est l'acide 3"-tert-butyl- 4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl-[1 ,1 ';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique ou l'adapalène, et de préférence le rétinoïde est l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl-[1 ,1 ';3',1 "]- terphenyl-4-carboxylique.
5. Microcapsules selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce le polymère hydrophile anionique est la gomme arabique.
6. Microcapsules selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que l'agent actif pharmaceutique est encapsulé directement à l'état solide, ou dispersé dans une phase lipophile, ou solubilisé dans une phase lipophile.
7. Microcapsules selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles comprennent :
- l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique 4,
- de la gélatine de type A, et - de la gomme arabique.
8. Microcapsules comprenant :
• L'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl-[1 , 1 ';3', 1 "]-terphenyl-4-carboxylique comme agent actif, sous forme solide ou sous forme dispersée dans une phase lipophile,
• Un polymère hydrophile cationique, et
• Un polymère hydrophile anionique,
et se caractérisent en ce que l'aire sous la courbe déterminée en appliquant sur des oreilles de souris, une fois par jour pendant 4 semaines consécutives, 3 mg d'une composition contenant lesdites microcapsules, de telle sorte que la teneur en acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1 - yl-[1 ,1 ';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique soit de 0.01 % en poids par rapport au poids total de la composition, et en mesurant l'épaisseur de l'oreille de souris à partir du jour 2 puis quotidiennement jusqu'au jour 26, en réalisant le graphique correspondant représentant l'évolution de l'épaisseur de l'oreille au cours du temps et en calculant l'aire sous cette courbe, soit inférieure à 2000 μηη par jour.
9. Microcapsules comprenant :
• L'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl-[1 , 1 ';3', 1 "]-terphenyl-4-carboxylique comme agent actif, sous forme solubilisée dans une phase lipophile,
• Un polymère hydrophile cationique ;
• Un polymère hydrophile anionique,
et se caractérisent en ce que l'aire sous la courbe déterminée en appliquant sur des oreilles de souris, une fois par jour pendant 4 semaines consécutives, 3 mg d'une composition contenant lesdites microcapsules, de telle sorte que la teneur en acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1 - yl-[1 ,1 ';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique soit de 0.01 % en poids par rapport au poids total de la composition, et en mesurant l'épaisseur de l'oreille de souris à partir du jour 2 puis quotidiennement jusqu'au jour 26, en réalisant le graphique correspondant représentant l'évolution de l'épaisseur de l'oreille au cours du temps et en calculant l'aire sous cette courbe, soit inférieure à 4000 μηη par jour.
10. Composition pharmaceutique topique contenant les microcapsules selon l'une des revendications précédentes.
1 1 . Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que la composition se présente sous forme d'émulsion, de suspension, ou de gel.
12. Procédé de préparation des microcapsules définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant les étapes suivantes : - Mise en solution des deux polymères hydrophiles de charges opposées
- Addition du rétinoïde et mélange des deux phases ;
- Ajout d'un agent correcteur de pH jusqu'au pH de coacervation ;
- Ajout d'un agent réticulant des deux polymères ;
- Séchage des microcapsules ;
Elimination de l'agent réticulant par lavage à l'aide d'une solution saline
- Lavages successifs à l'eau de la préparation et séchage.
13. Procédé de préparation des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 9, dans lesquelles le rétinoïde est à l'état solide, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
Dans un réacteur, chauffer l'eau de dilution à 40°C.
Dans un bêcher formulaire de taille adaptée, préparer la solution de gomme arabique. Disperser le rétinoïde dans cette phase et chauffer à 40°C.
Dans un 2ème bêcher, préparer la solution aqueuse de gélatine de type A. Chauffer à 40°C.
Sous agitation, verser doucement la solution de gélatine de type A dans la solution aqueuse de gomme arabique contenant le rétinoïde dispersé.
Maintenir l'agitation jusqu'à bonne homogénéisation du mélange.
Procéder alors à une dilution dans le réacteur, avec l'eau de dilution à 40°C.
Sous agitation, ajouter de l'acide acétique à la préparation en quantité suffisante pour descendre jusqu'au pH de coacervation.
Diminuer alors la température jusqu'à atteindre 10°C.
Procéder à la solidification des coacervats par ajout de l'agent de réticulation.
Procéder au séchage à 50°C.
Récupérer et laver les capsules dans une solution saline spécifique.
Effectuer deux nouveaux lavages à l'eau afin d'éliminer les sels résiduels.
Ajouter alors le conservateur dans la préparation.
Sécher les coacervats sous un léger vide pour obtenir une pâte de capsules manipulable.
14. Procédé de préparation de microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lesquelles le rétinoïde est dispersé ou solubilisé, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
Dans un réacteur, chauffer l'eau de dilution à 40°C ;
Dans un bêcher formulaire de taille adaptée, préparer la solution aqueuse de polymères.
Chauffer le mélange à 40°C.
Dans un 2ème bêcher, disperser ou solubiliser le rétinoïde dans la phase grasse. Chauffer à Sous agitation, verser doucement la phase huileuse contenant le rétinoïde dans la solution aqueuse de polymère. Maintenir l'agitation jusqu'à bonne homogénéisation du mélange
(émulsification).
Procéder alors à une dilution de l'émulsion dans le réacteur, avec l'eau de dilution à 40°C.
Sous agitation, ajouter de l'acide acétique à l'émulsion en quantité suffisante pour descendre jusqu'au pH de coacervation.
Diminuer alors la température jusqu'à atteindre 10°C.
Procéder à la solidification des coacervats par ajout de l'agent de réticulation,
Procéder au séchage à 50°C.
Récupérer et laver les microcapsules dans une solution saline spécifique afin d'éliminer l'agent de réticulation résiduel.
Effectuer deux nouveaux lavages à l'eau afin d'éliminer les sels résiduels.
Ajouter alors le conservateur dans la préparation.
Sécher les coacervats sous un léger vide pour obtenir une pâte de microcapsules manipulable.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 ou 1 1 , pour son utilisation pour le traitement d'une ou plusieurs des pathologies suivantes :
1 ) les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ;
2) les troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, l'ichtyose lamellaire, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies, le pityriasis rubra pilaire et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ;
3) les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore la dermatite atopique et les différentes formes d'eczema;
4) les désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, les pigmentations et les rides ;
5) les conditions liées à des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes , le molluscum contagiosum et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides,; 6) les désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes comme le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie ;
7) les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée,
8) les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation ;
9) les affections d'origine fongique au niveau cutané tel que le tinea pedis et le tinea versicolor ;
10) les désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo ;
1 1 ) les états cancéreux ou précancéreux, cutanés ou muqueux comme les kératoses actiniques, la maladie de Bowen, les carcinomes in-situ, le kératoacanthome et les cancers cutanés comme le carcinome basocellulaire (BCC), le carcinome spinocellulaire (SCC) et les lymphomes cutanés tels que le lymphome T.
16. Composition selon la revendication précédente, pour son utilisation pour le traitement de l'acné.
17. Composition selon la revendication 15, pour son utilisation pour le traitement des ichtyoses, les états ichtyosiformes, la kératose palmoplantaire ou du psoriasis.
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