WO2014095774A1 - Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone - Google Patents

Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone Download PDF

Info

Publication number
WO2014095774A1
WO2014095774A1 PCT/EP2013/076784 EP2013076784W WO2014095774A1 WO 2014095774 A1 WO2014095774 A1 WO 2014095774A1 EP 2013076784 W EP2013076784 W EP 2013076784W WO 2014095774 A1 WO2014095774 A1 WO 2014095774A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dimethyl
amino
oxo
pyrazin
tetrahydropyrido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2013/076784
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Norbert Schmees
Benjamin Bader
Bernard Haendler
Detlef STÖCKIGT
Pascale Lejeune
Amaury Ernesto FERNÁNDEZ-MONTALVÁN
Timo Stellfeld
Daniel GALLENKAMP
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Priority to JP2015548421A priority Critical patent/JP2016504990A/ja
Priority to EP13807998.3A priority patent/EP2935260A1/de
Priority to CN201380073359.5A priority patent/CN105229002A/zh
Priority to HK16101861.6A priority patent/HK1213899A1/zh
Priority to US14/654,572 priority patent/US20160193206A1/en
Priority to CA2895404A priority patent/CA2895404A1/en
Publication of WO2014095774A1 publication Critical patent/WO2014095774A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to BET protein-inhibitory, in particular B RD4-inhibi toric Dihydropyridopyrazinone, intermediates for the preparation of the compounds of the invention, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their
  • the human BET family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and HR DT) containing two related bromodomaines and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem. , 2007, 282: 13 141-13 145).
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features for open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615-626 ).
  • bromodomains can recognize additional acetylated proteins.
  • BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of F-KB and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell Biol., 2009, 29: 1375-1387).
  • BRD4 also binds to cyclin Tl and forms an active complex important for transcription elongation (Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099).
  • the extra-terminal domain of BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 201 1, 31: 2641-2652).
  • BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967-976).
  • a role of BRD4 in the post-mitotic reactivation of gene transcription has been demonstrated (Zhao et al., Nat Cell Biol, 201 1, 13: 1295-1304).
  • BRD4 is essential for transcription elongation and recruits the elongation complex P-TEFb, which consists of CDK9 and cyclin Tl, resulting in the activation of RNA polymerase 11 (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al., J.
  • BRD2 is involved in the regulation of androgen receptor target genes (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, el 003047). BRD2 and BRD3 bind to transcribed genes in hyperacetylated chromatin regions and promote transcription by RNA polymerase 11 (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51-60).
  • BRD4 Knockdown of BRD4 or inhibition of interaction with acetylated histones in various cell lines results in a Gl residue (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040-9048, Mertz et al. Proc, Natl. Acad., USA, 2011, 108: 16669-16674). It has also been shown that BRD4 binds to promoter regions of several genes that are activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040 -9048).
  • BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421, Houzelstein et al., Mol. Cell Biol., 2002, 22: 3794-3802 ).
  • Heterozygous BRD4 mice have various growth defects attributable to reduced cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802).
  • BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT results in an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet, Cytogenet., 2010, 203: 16 -20).
  • the fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675).
  • the growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073).
  • BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, 478, 524-528). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Further experiments with a BRD4 inhibitor show that BRD4 plays a role in various hematological tumors, such as multiple myeloma (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917) and Burkitt's lymphoma (Mertz et al., Proc Natl.
  • BRD4 also plays an important role in solid tumors, such as lung cancer (Lockwood et al., Proc, Natl. Acad. Sci. USA, 2012, 109, 19408-19413). Increased expression of BRD4 was detected in multiple myeloma, as well as one
  • Amplification of the BRD4 gene has been found in patients with multiple myeloma (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917). Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene has been detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357- 7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse that selectively overexpressing BRD2 in B cells develops B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
  • BET proteins are also involved in viral infections.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2006 , 80: 8909-8919).
  • the herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma interacts with various BET proteins, which is important for disease resistance (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629, You et al , J. Viral., 2006, 80: 8909-8919).
  • BRD4 By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of HIV-1 (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695).
  • Treatment with a BRD4 inhibitor stimulates the quiescent, untreatable reservoir of H IV-1 virus in T cells (Banerjee et al., J. Leukoc Biol., 2012, 92, 1147-1154). This reactivation could allow novel treatment routes for AIDS treatment (Zinchenko et al., J. Leukoc Biol., 2012, 92, 1127-1129).
  • a critical role of BRD4 in DNA replication of polyomaviruses has also been reported (Wang et al., PLoS Pathog., 2012, 8, doi: 10.1371).
  • BET proteins are also involved in inflammatory processes.
  • BRD2 hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • the infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation.
  • Macrophages prevent a BRD4 inhibitor from expression of inflammatory genes, such as I L-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1179-1123).
  • BET proteins are also involved in the regulation of the ApoAl gene (Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22: 2963-2967).
  • the corresponding protein is part of the
  • HDL Higher density lipoprotein
  • BET protein inhibitors may increase the levels of cholesterol HDL and thus potentially be useful for the treatment of atherosclerosis (Mirgu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22: 2963-2967 ).
  • the BET protein BRDT plays an essential role in spermatogenesis through the
  • BRDT is involved in the post-meiotic organization of chromatin (Dhar et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 6387-6405).
  • a BET inhibitor which also inhibits RDT results in a decrease in sperm production and infertility (Matzuk et al., Cell, 2012, 150: 673-684). All these studies show that the BET proteins play an essential role in various pathologies and also in male fertility. It would therefore be desirable to find potent and selective inhibitors that prevent the interaction between the BET proteins and acetylated proteins, particularly acetylated histone H4 peptides. These new inhibitors should also have suitable pharmacokinetic properties that allow in vivo, ie in the patient, to inhibit these interactions.
  • WO2011 / 143669 (Dana Farber Cancer Institute). Replacement of the thieno by a benzo moiety also results in active inhibitors (J. Med. Chem., 2011, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119).
  • Other 4-phenyl-6i7-thieno [3,2-j [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepines and related compounds with alternative rings as fusion partners instead of the benzo moiety become generic claimed or explicitly described in WO2012 / 075456 (Constellation Pharmac eutical s).
  • This application relates to 6-substituted-4-bis-soxazolo [5.4-d] [2] benzazepines and 4-iso-isoxazolo [3,4-ii] [2] benzazepines, including such compounds at position 6 optionally substituted phenyl and also analogues with alternative heterocyclic fusion partners instead of the benzo moiety, such as thieno or Pyridoazepine.
  • Another structural class of BRD4 inhibitors is described as 7-isoxazoloquinolines and related quinolone derivatives (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967).
  • WO2011 / 054845 Gaxo SmithKline
  • further benzodiazepines are described as B MM inhibitors.
  • the compounds according to the invention are substituted 3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one derivatives, which differ structurally in manifold forms from the chemotypes of BRD4 inhibitors discussed above , Due to the significant structural differences, it was not to be assumed that the compounds claimed here are also BRD4-inhibitory. It is therefore surprising that the compounds according to the invention have a good inhibitory effect despite the considerable structural differences.
  • WO 2010/085570 Takeda Pharmaceutical Company describes poly-ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors derived from a variety of bi- and tricyclic scaffolds and 3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine -2 (lH) -one derivatives as drugs for the treatment of various diseases.
  • PARP poly-ADP-ribose polymerase
  • the example compounds disclosed therein differ from the compounds according to the invention for example by the type and position of the substitution on the pyrido part of the dihydropyridopyrazinone skeleton.
  • WO 2006/005510 (Boehringer Ingelheim) describes 1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one derivatives as inhibitors of PLK-1 for the treatment of hyperproliferative diseases.
  • the position of the pyrido-nitrogen distinguishes the substances disclosed herein from the compounds of the invention.
  • WO 2008/117061 (Sterix Ltd) describes a number of bicyclic chemotypes as inhibitors of steroid sulfatase, inter alia, for use in inhibiting the growth of tumors.
  • US 2006/0019961 (PE Mahaney et al.) Describes substituted 3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -one derivatives as modulators of the estrogen receptor for the treatment of various inflammatory, cardiovascular and autoimmune diseases.
  • WO 2006/050054, WO 2007/134169 and US 2009/0264384 (Nuada LLC) describe a number of bicyclic chemotypes as inhibitors of tumor necrosis factor alpha (T F- ⁇ ) as well as various isoforms of Pho sphodi esteras e for the treatment, inter alia of inflammatory diseases.
  • WO 2012/088314 discloses a series of bicyclic chemotypes as modulators of pyruvate kinase M2.
  • WO 2003/020722 and WO 2004/076454 disclose 7,8-dihydropteridine-6 (5H) -ones as inhibitors of specific cell cycle kinases for the treatment of hyperproliferative diseases.
  • WO 2006/018182 (Boehringer Ingelheim) describes pharmaceutical preparations of 7,8-dihydropteridine-6 (5H) -ones in combination, inter alia, with various cytostatics for the treatment of tumor diseases.
  • WO 2006/018185 (Boehringer Ingelheim) describes the use of 7,8-dihydropteridine-6 (5H) -ones for the therapy of various tumor diseases.
  • WO 2011/101369 Boehringer Ingelheim
  • WO 2011/113293 Jiangsu Hengrui Medicine
  • WO 2009/141575 Choroma Therapeutics
  • WO 2009/071480 Neviano Medical Sciences
  • WO 2006/021378, WO 2006/021379 and WO 2006 / 021548 disclose further 7,8-dihydropteridine-6 (5H) -one derivatives as inhibitors of PLK-1
  • WO 2007/022638 (Methylgene Inc.) generally discloses HDAC inhibitors of several chemotypes, however, the structures of the exemplified compounds disclosed differ significantly from the compounds of the present invention.
  • WO 1999/050254 (Pfizer) describes a series of bicyclic chemotypes as inhibitors of
  • A is -NH- or -O-
  • X is -N-
  • n 0 or 1
  • oxazolin-2-yl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 2 is hydrogen, halogen, cyano, Ci-C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, Halo-C iC 4 alkyl, GC 4 alkoxy, C i -C 4 alkoxy-C i -C 4 alkyl, halo-C i-
  • C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, halogeno-C 1 -C 4 -alkylthio, or -NR 10 R " represents halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy , C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl,
  • Aromatics can be linked,
  • G-Ce-alkyl may optionally be mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluoro, oxo, cyano, hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy- or -NR'V,
  • phenyl radical in each case j is optionally mono-, di-, or may be three times by identical or different substituents selected from halogen, cyano, GC 4 - alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 4 alkoxy, halogen-C iC 4 alkyl or halogen-C 1 -C 4 alkoxy,
  • 4- to 8-membered heterocycloalkyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, fluoro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl- or C1-C4 alkoxycarbonyl,
  • C 1 -C 6 -alkyl which may optionally be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano,
  • C 3 -Cs -cycloalkyl or for C 3 -Cs -cycloalkyl, C 1 -C 5 -cycloalkenyl, C 5 -C 1 -silycycloalkyl-, it bridges Ce-Cn-cycloalkyl- or Ce-Cn-bicycloalkyi, which may be mono- or di-twice, the same or may be substituted by hydroxy, oxo, cyano, fluorine, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl, -NR 10 R ", or 4 to 8-membered heterocycloalkyl,
  • R 9 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are bonded, are 4- to 8-membered heterocycloalkyl, 4 to 8-membered heterocycloalkenyl, C 5 -C 11-
  • R 10 and R "independently of one another represent hydrogen or G 1 -C 6 -alkyl optionally mono-, di- or trisubstituted identically or differently with hydroxyl, oxo or fluorine,
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached, represent 4- to 8-membered heterocycloalkyl, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, with hydroxyl, oxo, cyano, fluoro, C 1 - C3 alkyl, halogen-Ci-C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl-Ci-C 3 alkyl, benzyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl,
  • A stands for -NH-
  • X is -N-
  • n 0 or 1
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, GC 3 alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylthio or fluoro-C 1 -C 3 -alkylthio,
  • R 3 is fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy or cyano and with each of the still free
  • R 4 is methyl or ethyl
  • R 5 is C 1 -C 3 -alkyl
  • R is C 2 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, 4- to 8-membered heterocycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1 -C 3 -alkyl-,
  • C 2 -Ce-alkyl optionally mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, GC 3 -alkoxy- or -NR 10 R U , and wherein the phenyl radical in each case optionally one, two or may be substituted with fluorine, chlorine, bromine, cyano, GC 3 alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl,
  • 4- to 8-membered heterocycloalkyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, fluoro, G-
  • R 8 is G-Ce-alkyl which may optionally be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by hydroxy, oxo, fluorine, cyano, GG-alkoxy-, fluoro-C 1 -C 3 - Alkoxy, -NR 10 R H , 4- to 8-membered heterocycloalkyl, phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl,
  • the 4- to 8-membered heterocycloalkyl may optionally be monosubstituted with oxo, G-C4-alkyl or C 1 -G -alkoxycarbonyl-, and wherein phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl optionally one or two times, same or may be substituted by fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl or methoxy, or represents GG-cycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy, oxo, cyano, fluoro, -NR i0 R n , or 4- to 8-membered heterocycloalkyl,
  • R 9 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached, are 4- to 8-membered heterocycloalkyl, Ce-Cs-heterospirocycloalkyl, bridged Ce-Cio-heterocycloalkyl or Ce-Cio-heterobicycloalkyl, which may be on or may be monosubstituted, identically or differently substituted with oxo, cyano, fluorine, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NR 10 R ", C 1 -C 4 -alkylcarbonyi- or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl- .
  • R 10 and R independently of one another represent hydrogen or optionally G-Ct-alkyl optionally mono-, di- or trisubstituted by identical or different hydroxy, oxo or fluoro,
  • R 10 and R H together with the nitrogen atom to which they are attached, represent 4- to 7-membered heterocycloalkyl, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, such as hydroxyl, oxo, cyano, fluoro, C 1 - C 3 alkyl, fluoro-C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 5 -C 6 -cycloalkylmethyl, benzyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-,
  • A stands for -NH-
  • X is -N-
  • n 0 or 1
  • R ' is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy
  • R 3 is methoxy- and with each of the still free positions of the aromatic
  • R 4 is methyl
  • R 5 is methyl or ethyl, R 'is hydrogen,
  • R is C 2 -C 5 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, 5- to 6-membered heterocycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1 -C 8 -alkyl-,
  • C 2 -C 5 -alkyl may optionally be monosubstituted with C 1 -C 3 -alkoxy
  • 5- to 6-membered heterocycloalkyl may optionally be monosubstituted with G-C4-alkoxycarbonyl-,
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl which may optionally be monosubstituted by
  • NR 10 R " 4- to 8-membered heterocycloalkyl, phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl,
  • the 4- to 8-membered heterocycloalkyl may optionally be monosubstituted with oxo, Ci-C4-alkyl or C 1 -C4 -alkoxycarbonyl-, and wherein phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl optionally one or two times, the same or may be substituted by fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl or methoxy, or is C 3 -Cs-cycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy, oxo, -NR 10 R ", or 5- to 6-membered heterocycloalkyl,
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached, are 5- or 6-membered heterocycloalkyl or Ce-Cs-heterospirocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, fluoro, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 5 -cycloalkyl, -NR 10 R H , C 1 -C 4 -alkylcarbonyl- or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-,
  • R 10 and R independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
  • R i0 and R ! i together with the nitrogen atom to which they are attached are 5- to 6-membered heterocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, fluoro, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-ci C3 alkyl, C 3 -Cs-cycloalkyl, Cs-Cs-cycloalkylmethyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, and their diastereomers, racemates, he Polymo and physiologically acceptable salts thereof.
  • Very particular preference is given to those compounds of the general formula I in which
  • A stands for -NH-
  • X is -N-
  • n 0 or 1
  • R 2 is hydrogen, fluorine, methyl, or methoxy
  • R 3 is methoxy- and with each of the still free positions of the aromatic
  • R 4 is methyl
  • R 5 is methyl or ethyl
  • R 6 is hydrogen
  • R is C 2 -C 4 -alkyl, Cs-Cy-cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl,
  • C 2 -C 4 -alkyl may optionally be monosubstituted with
  • pyrrolidinyl and piperidinyl may optionally be monosubstituted with methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl-,
  • R 8 is C 1 -C 2 -alkyl which may optionally be monosubstituted with N, N-
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl may optionally be monosubstituted by methyl, ethyl or tert-butoxycarbonyl,
  • phenyl and pyridinyl may optionally be monosubstituted with fluorine, chlorine, methyl or methoxy-,
  • Cs-Ce-cycloalkyl which may be optionally monosubstituted with hydro xy, oxo, -NR R I0 H, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl,
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
  • Pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, 1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6 yl or 2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl are, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, fluoro, C 1 -C 3 alkyl, cyclopropyl, piperidine-l -yl or tert.
  • Butoxycarbonyl, R 10 and R 11 are independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or tert. Butoxycarbonyl,
  • R i0 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached, for pyrrolidinyl
  • Piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl which may optionally be mono- or di-substituted by identical or different substituents with fluorine, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl, Cyclopropylmethyl- or tert. Butoxycarbonyl, and their diastereomers, racemates, polymorphs and physiologically acceptable salts.
  • A stands for -NH-
  • X is -N-
  • n 0 or 1
  • R represents hydrogen, fluorine, methyl or methoxy
  • R 4 is methyl
  • R 5 is methyl
  • R ' is hydrogen
  • R is wo-propyl, 2-methoxy-ethyl, Cs-C-C-cycloalkyl, T is hydro-pyran-4-yl,
  • piperidin-4-yl may optionally be monosubstituted on the nitrogen atom contained therein with tert-butoxycarbonyl-,
  • A is -NH- or -O-
  • X is -N-
  • R 1 is a group selected from
  • R 2 is hydrogen, halogen, cyano, Ci-C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl,
  • R 3 is halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 5 -alkoxy, trifluoromethyl or cyano and may be linked to any of the aromatic positions which are still free,
  • R 4 is methyl or ethyl
  • R 5 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R is G-Ce-alkyl, C 3 -Cs -cycloalkyl, 4- to 8-membered heterocycloalkyl or
  • phenyl is optionally mono-, di- or three times, may be the same or different substituents selected from halogen, cyano, Ci-C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 - alkynyl, Ci-C 4 -alkoxy, halogen-C 1 -C 4 alkyl or halogen-C iC 4 alkoxy, R 8 is C-Ce-alkyl optionally and independently one another once, twice, three times, or may be substituted by hydroxy, oxo, fluorine, cyano, GC 4 -alkoxy, halo-C 1 -C 4 -alkoxy, -NR 10 R n , 4- to 8-membered heterocycloalkyl, 4- to 8-membered heterocycloalkenyl, C 5 -C n Heterospirocycloalkyl, bridged Ce-Cn-heterocycloalkyl, Ce-C
  • 4- to 8-membered heterocycloalkyl, 4- to 8-membered heterocycloalkenyl, C5-C may contain 11 -Heterospirocycloalkyl, bridged C6 -C 1 2 -Heterocy cl Oalkyl, Ce-Cn heterobicycloalkyl j in each case optionally one or more further heteroatoms and optionally once may be substituted by oxo, and wherein phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl may be optionally substituted once or twice by halogen, cyano, trifluoromethyl, Ci-C 3 alkyl or Ci-Cs-alkoxy, or is C3-C6-alkenyl or C3-C6-alkynyl,
  • C 3 -C 8 -cycloalkyl or C 4 -C -cycloalkenyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by hydroxyl, oxo, cyano, fluorine, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-, trifluoromethyl-, -NR 10 R n , or 4- to 8-membered heterocycloalkyl, or 4- to 8-membered heterocycloalkyl, 4- to 8-membered
  • R 9 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are bonded represent 4- or 8-membered heterocycloalkyl, 4- or 8-membered heterocycloalkenyl, C 5 -C 1 1 -heterospirocycloalkyl, bridged Ce-Cn-heterocycloalkyl or ce- Cn- Heterobicycloalkyl, wherein in said radicals in each case optionally one or more further heteroatoms may be contained, and wherein said radicals may optionally be substituted once or twice by
  • n 0 or 1
  • R 10 and R are independently hydrogen or optionally hydroxy, oxo or
  • Heterocycloalkyl which may optionally contain one or more further heteroatoms and may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, cyano, fluorine, G-Cs-alkyl, C3-C6-
  • A stands for -NH-
  • X is -N-
  • R ' is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C3- alkoxy, fluoro-Ci-C 3 alkoxy, Ci-C3 alkylthio or fluoro-C 1 -C 3 alkylthio,
  • R 3 is fluorine, chlorine or cyano and with each of the still free positions of the
  • Aromatics can be linked,
  • R 4 is methyl or ethyl
  • R 5 is C 1 -C 3 -alkyl
  • R is C2-C5-alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4- to 8-membered heterocycloalkyl or
  • phenyl radical in which the phenyl radical can optionally be substituted once or twice, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-, or trifluoromethyl-,
  • R 8 is C 1 -C 6 -alkyl which may optionally be substituted once, twice or three times by hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 - Alkoxy, -NR 10 R ", 4- to 8-membered heterocycloalkyl, phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl,
  • 4- to 8-membered heterocycloalkyl may optionally contain one or more further heteroatoms and may optionally be substituted once by oxo,
  • R 9 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached, represent 4- or 8-membered heterocycloalkyl, Ce-Cs-heterospirocycloalkyl, bridged G-Go heterocycloalkyl or Ce-Go heterobicycloalkyl, wherein in said Each optionally one or more further heteroatoms may be contained radicals, and wherein said radicals may optionally be substituted by oxo or Ci-C3-alkyl,
  • n 0 or 1
  • R 10 and R are independently hydrogen or optionally hydroxy, oxo or
  • Heterocycloalkyl which may optionally contain one or more further heteroatoms and optionally once or twice, may be the same or different substituted with hydroxy, cyano, fluoro, Ci-C3-alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, benzyl or Ci-C4-alkoxycarbonyl -
  • A stands for -NH-
  • X is -N-
  • R ! stands for a group selected
  • R is hydrogen, fluorine, chlorine, methoxy or ethoxy
  • R 4 is methyl
  • R 5 is methyl or ethyl
  • R is Cs-Cs-alkyl, C3-C6-cycloalkyl, 5- to 6-membered heterocycloalkyl or
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 3 -C 12 -cycloalkyl which may optionally be substituted once by -NR 1 R 11 or 4 to 8-membered heterocycloalkyl, or represents 4 to 8-membered heterocycloalkyl,
  • Cs-Ce-cycloalkyl or 4-8-membered heterocycloalkyl may optionally be substituted once by oxo, and wherein the 4-8 membered heterocycloalkyl may optionally contain one or more further heteroatoms,
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are bonded, represent 5-membered 6-membered heterocycloalkyl or Ce-Cs-heterospirocycloalkyl, it being possible where appropriate to contain one or more further heteroatoms in the abovementioned radicals, and optionally be substituted once mentioned radicals may be represented by oxo or Ci-C3-alkyl,
  • n 0
  • R 10 and R are independently of one another hydrogen or Ci-Gt-alkyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached, represent 5- to 6-membered heterocycloalkyl, which may optionally contain a further heteroatom, and which may optionally be monosubstituted with C 1 -C 3 -alkyl, Cyclopropyl, cyclopropylmethyl, benzyl or ieri-butoxycarbonyl, and their diastereomers, racemates, polymorphs and physiologically acceptable salts.
  • A stands for -NH-
  • X is -N-
  • R ! for a group is selected
  • R 2 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R represents where -propyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydropyran-4-yl or benzyl,
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • n 0,
  • A stands for -NH-
  • R ! stands for a group selected
  • R 2 is hydrogen or methoxy
  • R 4 is methyl
  • R 5 is methyl
  • R ' is hydrogen
  • R 7 is where propyl, cyclopentyl, cyclohexyl or tetrahydropyran-4-yl, R 8 is
  • R ' is hydrogen or methyl
  • A is -NH- or -O-
  • X is -N-
  • R 1 is a group selected from
  • R - is hydrogen, halogen, cyano, Ci-C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl,
  • R 3 is halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl or cyano and may be linked to any of the still free positions of the aromatic,
  • R 4 is methyl or ethyl
  • R 5 is C 1 -C 3 -alkyl
  • R 6 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R ' is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl or phenyl-C 1 -C 3 -alkyl-,
  • phenyl is optionally mono-, di- or three times, may be the same or different substituents selected from halogen, cyano, Ci-C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 - alkynyl, Ci-C 4 Alkoxy, haloC 1 -C 4 alkyl or haloC 1 -C 4 alkoxy, represents C 1 -C 6 -alkyl which may optionally be substituted once, twice or three times by hydroxy, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 4 -alkoxy , -NR'V, 4- to 8-membered heterocycloalkyl, 4- to 8-membered heterocycloalkenyl, Cs-C 11 heterospirocycloalkyl, bridged Ce-Cn-heterocycloalkyl, Ce-Cn-heterobicycloalky
  • 4- to 8-membered heterocycloalkyl, 4- to 8-membered heterocycloalkenyl, C5-C 11 heterospirocycloalkyl, bridged Ce-Cn-heterocycloalkyl, Ce-Cn-heterobicycloalkyl may each optionally contain one or more further heteroatoms and optionally once substituted may be oxo, and wherein phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl may be optionally substituted once or twice by halogen, cyano, trifluoromethyl, Ci-C3-alkyl or Ci-C 3 alkoxy, or for Cs Ce-alkenyl or Cs-Cö-alkynyl, or is C3-Cs-cycloalkyl or C4-C8-cycloalkenyl, which may be optionally mono- or disubstituted by hydroxy, oxo, cyano, fluoro, Ci-C3-alkyl, C 1 -C 3
  • Heterocycloalkyl which may optionally contain one or more further heteroatoms and may optionally bear one or two substituents which are independently selected from hydroxy, oxo, cyano, fluorine or C 1 -C 5 -alkyl,
  • A is -NH- or -O-
  • X is -N-
  • R ! stands for a group selected
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C3-
  • R 3 is fluorine, chlorine or cyano and with each of the still free positions of the
  • Aromatics can be linked,
  • R 4 is methyl or ethyl
  • R 5 is C 1 -C 3 -alkyl
  • R ' is hydrogen
  • R ' is C 2 -C 5 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or phenyl-C 1 -C 3 -alkyl-,
  • phenyl radical in which the phenyl radical can optionally be substituted once or twice, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-, or trifluoromethyl-,
  • R 8 is Ci-Cö-alkyl, which optionally and independently of one, two, or
  • 4- to 8-membered heterocycloalkyl may optionally contain one or more further heteroatoms and may optionally be substituted once by oxo,
  • C 3 -C 6 -cycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by hydroxy, oxo, cyano, fluorine, or -NR 10 R H , or represents 4- to 8-membered heterocycloalkyl, Ce-Cg-heterospirocycloalkyl, bridged it is Ce-Cio-heterocycloalkyl or Ce-Cio-Heterobicycloalkyl, wherein in each case one or more further heteroatoms may optionally be contained in said radicals, and wherein the optionally be substituted once or twice by hydroxy, oxo, cyano, fluorine, cis
  • R 9 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached represent 4- or 8-membered heterocycloalkyl, Ce-Cs-heterospirocycloalkyl, bridged C 6 -C 10
  • n 0 or 1
  • R 10 and R are independently hydrogen or optionally hydroxy, oxo or
  • Heterocycloalkyl which may optionally contain one or more further heteroatoms and may optionally bear one or two substituents which are independently selected from hydroxy, cyano, fluorine or C 1 -C 3 -alkyl,
  • R ' for R 8 represents C 1 -C 4 -alkyl, which may optionally be substituted once by -NR 10 R n or 4- to 8-membered heterocycloalkyl, or represents Cs-Ce-cyeloalkyl, or represents 4- to 8-membered heterocycloalkyl,
  • Cs-Ce-cycloalkyl or 4-8-membered heterocycloalkyl may optionally be substituted once by oxo, and wherein the 4-8 membered heterocycloalkyl may optionally contain one or more further heteroatoms,
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached, are 5- or 6-membered heterocycloalkyl or Ce-Cs-heterospirocycloalkyl, it being possible where appropriate to contain one or more further heteroatoms in the radicals mentioned, and Radicals may optionally be substituted by oxo or C 1 -C 3 -alkyl,
  • n 0
  • R 10 and R independently of one another represent hydrogen, methyl or ethyl
  • A is -NH- or -O-
  • X is -N-
  • R ! for a group is selected
  • R is hydrogen or methoxy
  • R 4 is methyl
  • ⁇ is methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R is z ' so-propyl, cyclopentyl, cyclohexyl or benzyl,
  • R is hydrogen or methyl
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
  • n 0,
  • A stands for -NH-
  • X is -N-
  • R 2 is hydrogen or methoxy
  • R 4 is methyl
  • R 7 is z ' so-propyl, cyclopentyl, cyclohexyl or benzyl, R for
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • n 0,
  • A is -O-
  • X is -N-
  • R 1 is a group selected from
  • R 2 is hydrogen or methoxy
  • R 4 is methyl
  • R 5 is methyl
  • R is hydrogen
  • R 7 is ⁇ -propyl, cyclopentyl, cyclohexyl or benzyl,
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
  • n 0,
  • R is hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 3 -alkyl or GC 3 -alkoxy.
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C -alkoxy-, and in which n is the number 0.
  • R is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy.
  • R "is hydrogen is preferred.
  • 5- to 6-membered heterocycloalkyl may optionally be monosubstituted with Ci-C4-alkoxycarbonyl-.
  • R is 5- to 6-membered heterocycloalkyl, where 5- to 6-membered heterocycloalkyl may optionally be monosubstituted with G-Cr alkoxycarbonyl-.
  • R is C 2 -C 4 -alkyl, C 5 -C 7 -cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, phenyl or benzyl,
  • C 2 -C 4 -alkyl may optionally be monosubstituted with methoxy-
  • pyrrolidinyl and piperidinyl may optionally be monosubstituted with methoxy carbonyl, ethoxycarbonyl or tert. Butoxy carbonyl -.
  • R is C 2 -C 4 -alkyl in which C 2 -C 4 -alkyl may optionally be monosubstituted with methoxy-,
  • pyrrolidinyl and piperidinyl may optionally be monosubstituted with
  • pyrrolidinyl and piperidinyl may optionally be monosubstituted with tert-butoxycarbonyl-.
  • R is pyrrolidinyl or piperidinyl
  • pyrrolidinyl and piperidinyl may optionally be monosubstituted with
  • pyrrolidinyl and piperidinyl may optionally be monosubstituted with tert-butoxycarbonyl-.
  • R is piperidin-4-yl
  • piperidin-4-yl on the nitrogen atom contained therein may optionally be monosubstituted by methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl-.
  • R is piperidin-4-yl
  • piperidin-4-yl on the nitrogen atom contained therein may optionally be monosubstituted with tert-butoxycarbonyl-.
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl which may optionally be monosubstituted with -NR 10 R H , 4- to 8-membered heterocycloalkyl, phenyl or 5-6 heteroaryl,
  • 4- to 8-membered heterocycloalkyl may optionally be monosubstituted with oxo, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-,
  • phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl or methoxy,
  • C3-Cs-cycloalkyl which is optionally mono- or may be disubstituted by identical or different substituents selected from hydroxy, oxo, -NR R I0 ", or 5- to 6-membered heterocycloalkyl, or 4- to 8-membered Heterocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, Ci-C3-alkyl, -NR I 0 R ", Ci-C 4 -alkylcarbonyl- or Ci-C 4 -alkoxycarbonyl-.
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl which may optionally be monosubstituted with -NR 10 R H , 4- to 8-membered heterocycloalkyl, phenyl or 5-6 -liked heteroaryl,
  • 4- to 8-membered heterocycloalkyl may optionally be monosubstituted with oxo, Ci-C 4 alkyl or GC 4 alkoxycarbonyl-,
  • phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl or methoxy.
  • substituents with fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl or methoxy.
  • C3-C8-cycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy, oxo, -NR 10 R ", or 5- to 6-membered heterocycloalkyl.
  • R 8 is 4- to 8-membered heterocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, C 1 -C 3 -alkyl, -NR 10 R Preferred are compounds of the general formula (I) in which R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally once may be substituted by -NR 10 R H or 4- to 8-membered heterocycloalkyl,
  • Cs-Ce-cycloalkyl or 4-8-membered heterocycloalkyl may optionally be substituted once by oxo, and wherein the 4-8 membered heterocycloalkyl may optionally contain one or more further heteroatoms.
  • R 8 is a C 1 -C 4 -alkyl group which may optionally be substituted once by -NR 10 R H or a 4-8-membered heterocycloalkyl group which may be an or may contain more heteroatoms and optionally may be substituted once by oxo.
  • R 8 is a C 3 -C 6 -cycloalkyl group which may optionally be substituted once by -NR 1 R 11 or oxo.
  • R 8 is a C 3 -C 6 -cycloalkyl group which may optionally be substituted once by - R 10 R n .
  • R 8 is a C 3 -C 6 -cycloalkyl group which may optionally be substituted once by oxo.
  • R 8 is a C 3 -C 6 -cycloalkyl group.
  • R 8 is a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group which optionally contains one or more further heteroatoms can and optionally be substituted once by oxo.
  • R 8 is a 4- to 7-membered heterocycloalkyl group which may optionally contain one or more further heteroatoms and may optionally be substituted once by oxo.
  • R 8 is a 5- to 6-membered heterocycloalkyl group which may optionally contain one or more further heteroatoms and may optionally be substituted once by oxo.
  • R 8 is a C 12 -C 20 heterospirocycloalkyl group which may optionally contain one or more further heteroatoms and may optionally be substituted once by oxo.
  • R 8 is a C ⁇ -CIO-
  • Heterobicycloalkyl group which may optionally contain one or more further heteroatoms and may optionally be substituted once by oxo.
  • R 8 is a bridged Ce-Cio-heterocycloalkyl group which may optionally contain one or more further heteroatoms and may optionally be substituted once by oxo.
  • R 8 is C 1 -C 2 -alkyl which may optionally be monosubstituted with N, N-dimethylamino-, N-ethyl-N-methylamino-, N, N -diethylamino- , Pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl or pyridinyl, in which pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl may optionally be monosubstituted with methyl, ethyl or ieri.-butoxycarbonyl-,
  • phenyl and pyridinyl may optionally be monosubstituted with fluorine, chlorine, methyl or methoxy-,
  • Cs-Ce-cycloalkyl which may optionally be monosubstituted with hydroxy, oxo, -NR 10 R n , pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl,
  • R 8 is C 1 -C 2 -alkyl, which may optionally be substituted once with N, N-dimethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N, A r diethylamino -, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl or pyridinyl, wherein pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and Mo may be monoline optionally monosubstituted with methyl, ethyl or ieri.-butoxycarbonyl,
  • phenyl and pyridinyl may optionally be monosubstituted with fluoro, chloro, methyl or methoxy.
  • R 8 is C 1 -C 2 -alkyl which may optionally be monosubstituted with N, N-dimethylamino, piperazinyl, morpholinyl, phenyl or pyridinyl,
  • piperazinyl and morpholinyl may optionally be monosubstituted with methyl or ferric. butoxycarbonyl.
  • C5-C6-cycloalkyl which may optionally be monosubstituted with hydroxy, oxo, - NR 10 R ", pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl.
  • R 8 is oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl or piperidinyl, which may optionally be monosubstituted by methyl, ethyl or acetyl.
  • R 8 and R 9 are Ce-Cs-heterospirocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, fluorine, C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 5 -cycloalkyl, -NR 10 R H , GC 4 -alkylcarbonyl or GC 4 -alkoxycarbonyl-.
  • R 8 and R together with the nitrogen atom to which they are bonded, represent pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, 1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6 yl or 2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl are, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, fluoro, G-C3-alkyl, cyclopropyl, piperidine-l -yl or teri-butoxycarbonyl-.
  • R 8 and R 9 are 4- to 7-membered heterocycloalkyl which may optionally contain one or more further heteroatoms and optionally may be substituted once by oxo or G-C3-alkyl.
  • R i0 and R "independently of one another are hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl optionally substituted by hydroxyl or fluorine.
  • R 10 and R 11 independently of one another, are hydrogen or C 1 -C 8 -alkyl optionally substituted by hydroxyl or fluorine.
  • R 10 and R 11 independently of one another are hydrogen or C 1 -C -cycloalkyl which is optionally monosubstituted, disubstituted or trisubstituted identically or differently with hydroxyl, oxo or fluorine,
  • R 10 and R 11 independently of one another are hydrogen or C 1 -C 4 -alkylcarbonyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl.
  • R 10 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl.
  • R H is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl.
  • R 10 is hydrogen, methyl or ethyl.
  • R 1 1 is hydrogen, methyl or ethyl.
  • R 10 is C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl - and R ! 'stands for hydrogen.
  • R 10 and R 11 independently of one another are hydrogen, G-C 3 -alkyl or tert-butoxycarbonyl.
  • R 10 is G-Gralkyl and R 11 is hydrogen.
  • R 10 is G-C 3 -alkyl and R "is C 1 -C 3 -alkyl
  • Particularly preferred are compounds of the general formula (I) in which R 10 is C 1 C 2 alkyl and R H is Ci-C 2 alkyl.
  • R 10 and R i! together with the nitrogen atom to which they are attached represent 4- to 7-membered heterocycloalkyl, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, with hydroxyl, oxo, cyano, fluoro, C 1 -C 3 -alkyl, Fluorine-GC 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkylmethyl, benzyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-.
  • R i0 and R "together with the nitrogen atom to which they are attached represent 4- to 7-membered heterocycloalkyl, which may optionally contain one or more further heteroatoms and optionally one - or two, the same or different, may be substituted with hydroxy, cyano, fluorine, GC 3 alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, benzyl or G-C4-alkoxycarbonyl-.
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are bonded, are 4- to 7-membered heterocycloalkyl which may optionally contain one or more further heteroatoms and optionally one or two substituents independently selected from hydroxy, oxo, cyano, fluoro or G-Cs-alkyl.
  • Compounds of general formula (I) are those in which R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are bonded, represent 5- to 6-membered heterocycloalkyl, which is optionally mono- or disubstituted by identical or different substituents can with oxo, fluorine, O-C 3 -alkyl, fluoro-Ci-Cs-alkyl, C 3 -C 5 -Cycloaikyl, Cs-Cs-cycloalkylmethyl or GC 4 - alkoxycarbonyl.
  • Heterocycloalkyl which may be simply substituted with Ci-C 3 alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, benzyl or feri-butoxycarbonyi-.
  • R 10 and R "together with the nitrogen atom to which they are attached represent pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, which may be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents may be fluorine, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl or ferric. butoxycarbonyl.
  • Ci-Ce-alkyl, or a G-Ce-Aikyl group is a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical to understand, such as a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl iso-propyl, zso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, z ' is pentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, eo -Pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl or
  • Ci-Cö-alkyl or a G-Ce-alkyl group Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkyl or C 2 -Cs-alkyl, particularly preferably Ci-C3-alkyl or a methyl, ethyl , Propyl or isopropyl radical to understand.
  • C2-Cs-alkylene or a C2-C5-alkylene group
  • a linear or branched, saturated, divalent hydrocarbon radical such as, for example, an ethylene, propylene, butylene, pentylene, zso-propylene, z ' is-butylene, sec-butylene, teri-butylene, z, so-pentylene, 2-methylbutylene, 1-methylbutylene, 1-ethylpropyl ene, 1,2-dimethylpropylene, eo-pentyl ene or 1,1-dimethylpropylene radical.
  • C2-C6-alkenyl or a C2-C6-alkenyl group is meant a linear or branched, monovalent hydrocarbon radical having one or two C double bonds, such as an ethenyl, (is) -prop-2 -enyl, (Z) -prop-2-enyl, allyl (prop-1-enyl), allenyl-buten-1-yl, or buta-1, 3-dienyl.
  • C3-Ce-Aikenyl or C 2 -C4-alkenyl is preferred, ethenyl and allyl are particularly preferred.
  • C 2 -C 6 -alkynyl or a C 2 -C 6 -alkynyl group
  • G-C4-alkoxy or a Ci-C4-alkoxy group is meant a linear or branched, saturated alkyl ether radical -O-alkyl, such as. a methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or ieri.-butoxy radical.
  • Ci -Ct-alkoxy or a Ci-C4-alkoxy group Ci-C3-alkoxy, especially preferably a methoxy or ethoxy radical to understand.
  • a C 1 -C 4 -alkylthio or a C 1 -C 4 -alkylthio group is to be understood as meaning a linear or branched, saturated alkylthioether radical -S-alkyl, for example a methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, or tert. Butylthio radical.
  • C 1 -C 4 -alkylthio or a C 1 -C 4 -alkylthio group is understood as meaning C 1 -C 3 -alkylthio, particularly preferably a methylthio or ethylthio radical.
  • the NHNH of the abovementioned sulfoximine may optionally be substituted by C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-.
  • Oxo may be attached to atoms of suitable valency, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
  • the bond to carbon is to form a carbonyl group.
  • halogen is meant fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Fluorine, chlorine, bromine or iodine, which is optionally substituted on the phenyl ring, may be in the ortho, meta or para position. Preference is given to fluorine or chlorine.
  • the preferred position is the meta or / ara position.
  • a halo-C 1 -C 4 alkylR est a Ci-C 4 alkyl, with at least one
  • Halogen substituents preferably having at least one fluorine substituent to understand.
  • fluorine-C 1 -C 3 -alkyl radicals for example difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or pentafluoroethyl.
  • perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • phenyl-C 1 -C 3 -alkyl is meant a group which is composed of an optionally substituted phenyl radical and a C 1 -C 8 -alkyl group and which is bonded via the C 1 -C 3 -alkyl radical. Grappe is bound to the rest of the molecule. Benzyl is preferred.
  • C3-C6-cycloalkyl-Ci-C3-alkyl or a C3-C6-cycloalkyl-C 1 -C3 -alkyl group is meant a group which is composed of Cs-Ce-cycloalkyl as defined below and a C 1 -C3 alkyl group, and which is bonded via the G -C3 alkyl group to the rest of the molecule. Preference is given to C3-C6-cycloalkylmethyl, particularly preferably cyclopropylmethyl.
  • a halogeno-C 1 -C 4 -alkoxy radical is a C 1 -C 4 -alkoxy radical having at least one
  • Halogen substituents preferably having at least one fluorine substituent to understand.
  • fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy radicals for example difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 2,2,2-trifluoroethoxy radicals.
  • a halogeno-C 1 -C 4 -alkylthio radical is to be understood as meaning a C 1 -C 4 -alkylthio radical having at least one halogen substituent, preferably having at least one fluorine substituent.
  • fluorine-C 1 -C 3 -alkylthio radicals in particular trifluoromethylthio.
  • methoxycarbonyl ethoxycarbonyl, or tert. -Butoxycarbonyl-.
  • Ci-C 4 alkoxy-GC 4 alkyl is to be understood 4 alkyl radical substituted with a Ci-C G-GrAlkoxy such.
  • aryl an unsaturated fully conjugated system made up of carbon atoms which has 3, 5 or 7 conjugated double bonds, e.g. Phenyl, naphthyl or phenanthryl. Preference is given to phenyl.
  • Heteroaryl is to be understood as meaning ring systems which have an aromatic-conjugated ring system and contain at least one and up to five heteroatoms as defined above. These ring systems may have 5, 6 or 7 ring atoms or, in the case of condensed or benzo-fused ring systems, also combinations of 5- and 6-membered ring systems, 5- and 5-membered ring systems or also 6- and 6-membered ring systems , Examples include ring systems such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, Oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, oxazinyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, be
  • Cs-Ce-cycloalkyl, C3-Cs-cycloalkyl or Cs-Cs-cycloalkyl is a monocyclic saturated ring system composed exclusively of carbon atoms with 3 to 6, 3 to 8
  • Atoms or 5 to 8 atoms to understand. Examples are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • C 1 -C 6 -cycloalkenyl, C 1 -C 5 -cycloalkenyl or C 5 -C 8 -cycloalkenyl is a monocyclic, mono- or polyunsaturated, non-aromatic ring system having 4 to 6, 4 to 8 atoms or 5, which is composed exclusively of carbon atoms to understand 8 atoms.
  • Examples are cyclobuten-1-yl, cyclopenten-1-yl, cyclohexen-2-yl, cyclohexene-1-yl or cycloocta-2,5-dienyl.
  • heterocycloalkyl is meant a 4- to 8-membered monocyclic saturated ring system having from 1 to 3 heteroatoms as defined above, in any combination. Preference is given to 4- to 7-membered heterocycloalkyl groups, particularly preferred are 5- to 6-membered heterocycloalkyl groups.
  • Heterocycloalkenyl is a 4- to 8-membered monocyclic, mono- or polyunsaturated, non-aromatic ring system which has 1 to 3 heteroatoms as defined above, in any desired combination. Preference is given to 4- to 7-membered heterocycloalkyl groups, particularly preferred are 5- to 6-membered heterocycloalkyl groups.
  • Examples which may be mentioned are 4H-pyranyl, 2H-pyranyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl, [1,3] dioxolyl, 4H- [1,3,4] thiadiazinyl, 2,5-dihydrofuranyl, 2,3- Dihydrofuranyl, 2,5-dihydrothiophenyl, 2,3-dihydrothiophenyl, 4,5-dihydrooxazolyl, or 4H- [1,4] thiazinyl. Under C5-O 1 -spirocycloalkyl or Cs-Cn-heterospirocycloalkyl with a replacement of 1 -4
  • Carbon atoms through heteroatoms as defined above in any combination is understood to mean a fusion of two saturated ring systems sharing a common atom. Examples are spiro [2.2] pentyl, spiro [2.3] hexyl, azaspiro [2.3 jhexyl, spiro [3.3] heptyl,
  • Carbon atoms through heteroatoms as defined above in any combination is to be understood as meaning a fusion of two saturated ring systems sharing in common two directly neighboring atoms. Examples are bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.3.0] octyl,
  • Bicyclo [6.3.0] undecyl and bicyclo [5.4.0] undecyl including heteroatom-modified variants such as azabicyclo [3.3.0] octyl, azabicyclo [4.3.0-nonyl, diazabicyclo [4.3.0] nonyl, oxazabicyclo [4.3. 0] nonyl, thiazabicyclo [4.3.0 ionoyl or azabicyclo [4.4.0] decyl and the other possible combinations as defined.
  • Preferred is Ce-Oo-Heterobicycloalkyl.
  • a bridged Ce-Cn-bridged ring system such as Ce-Cn cycloalkyl or bridged C6-Ci2 heterocycloalkyl is understood to mean a fusion of at least two saturated rings which share two atoms which are not directly adjacent to each other.
  • both a bridged carbocycle arise as well as a bridged heterocycle (bridged heterocycloalkyl) with a replacement of 1-4 carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination.
  • Examples are bicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, oxazabicyclo [2.2.1] heptyl, thiazabicyclo [2.2.1] heptyl,
  • Compounds of the invention are the compounds of the general formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts of the general formula (I) and of the general formula (I) included, hereinafter referred to as exemplary embodiments
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of this invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of
  • Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid,
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs can be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the inventive
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention. Depending on their structure, the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers. The compounds of the invention can am
  • Asymmetric center may therefore be present as pure enantiomers, racemates but also as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) contains a further asymmetric element, for example a dural carbon atom.
  • the present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures, the pure stereoisomers can be isolated in a known manner; Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase.
  • the enantiomers according to the invention inhibit the different degrees of inhibition
  • Another object of the present invention are enantiomeric mixtures of the (3i?) - Configured inventive compounds with their (35) enantiomers, in particular the corresponding racemates and enantiomeric mixtures in which outweighs the (3A) form.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), ! 3 C, 14 C, 15 N, 7 0, ls O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, S2 Br, 123 1, 124 1, 129 I and 13 T.
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention such as in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or the
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the instructions reproduced in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be administered in a suitable manner, for example orally, parenterally, pulmonary, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunetivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Suitable for oral administration are all application forms known per se to the person skilled in the art, which can rapidly deliver the compounds according to the invention.
  • the compounds according to the invention may in this case be present in crystalline, amorphous or dissolved form, for example in tablets (non-coated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention), in the oral cavity rapidly disintegrating tablets , in films / wafers, in films / lyophilisates, in capsules (for example hard or soft gelatin capsules), in dragees, in granules, in pellets, in powders, in emulsions, in suspensions, in aerosols or in solutions.
  • the parenteral administration can be done bypassing a ⁇ ⁇
  • intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal or intralumbar or with the involvement of a resorption (for example, intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally).
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a.
  • Injections and Infusions Preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicaments i.a.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a manner known to those skilled in the art by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include, but are not limited to, excipients (e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (e.g., liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g., polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g., albumin). .
  • excipients e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g., liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g., albumin
  • Stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • Stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example, inorganic pigments such as iron oxides
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se to the person skilled in the art by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
  • auxiliaries customary in galenicals.
  • excipients for example, vehicles, fillers, disintegrants,
  • Binders humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants, preservatives, stabilizers, wetting agents, salts to change the osmotic pressure or buffers are used.
  • Remington's Pharmaceutical Science 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
  • the pharmaceutical formulations may be in solid form, for example as tablets, dragees, pills, suppositories, capsules, transdermal systems or in semi-solid form, for example as ointments, creams, gels, suppositories, emulsions or in liquid form, for example as solutions, Tinctures, suspensions or emulsions are present.
  • auxiliaries may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, Oligo- and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils,
  • Hydrocarbons and derivatives thereof, wherein the excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
  • excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
  • oral or oral administration in particular tablets, dragees, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, emulsions or solutions come into question.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or therapy of hyperproliferative diseases such as, for example, psoriasis, keloids and other skin-related hyperplasias, and for the prophylaxis and / or therapy of benign prostate hyperplasia (BPH), solid tumors and hematological tumors.
  • hyperproliferative diseases such as, for example, psoriasis, keloids and other skin-related hyperplasias
  • BPH benign prostate hyperplasia
  • tumors for example, tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the
  • Urogenital tract eye, liver, skin, head and neck, thyroid gland, parathyroid gland, bone, connective tissue and metastases of these tumors.
  • breast tumors for example, are treatable breast cancers with positive breast cancers
  • tumors of the respiratory tract are non-cell monocellular
  • tumors of the brain are treatable gliomas, glioblastomas, astrocytomas, meningiomas, and metullobl astomes.
  • tumors of the male reproductive organs are treatable.
  • Prostate carcinomas malignant epididymal tumors, malignant testicular tumors and penile carcinomas.
  • tumors of the female reproductive organs are treatable
  • Endometrial carcinoma cervical carcinoma, ovarian carcinoma, vaginal carcinoma and
  • Vulvar carcinomas For example, treatable tumors of the gastrointestinal tract are colorectal carcinomas, anal carcinomas, gastric carcinomas, pancreatic carcinomas, esophageal carcinomas.
  • Gallbladder carcinomas small bowel carcinomas, salivary gland carcinomas, neuroendocrine tumors and gastrointestinal stromal tumors.
  • tumors of the urogenital tract can be treated by bladder carcinomas, renal cell carcinomas, and carcinomas of the renal pelvis and the urinary tract.
  • retinoblastomas and intraocular melanomas are treatable as tumors of the eye
  • Treatable hepatocellular carcinomas and cholangiocellular carcinomas are tumors of the liver.
  • treatable tumors of the skin are malignant melanomas, basaliomas,
  • tumors of the head and neck are treatable with laryngeal carcinomas and carcinomas of the pharynx and oral cavity.
  • soft-tissue sarcomas and osteosarcomas are treatable as sarcomas.
  • non-Hodgkin's lymphomas For example, non-Hodgkin's lymphomas, Hodgkin's lymphomas, cutaneous lymphomas, central nervous system lymphomas, and AIDS-associated lymphomas are treatable as lymphomas.
  • Treatable as leukemias are acute myeloid leukemias, chronic myeloid leukemias, acute lymphatic leukemias, chronic lymphocytic leukemias and hair cell leukemias.
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias,
  • Prostate carcinomas especially androgen receptor-positive prostate carcinomas
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • the compounds according to the invention can be used particularly advantageously for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, Breast cancer, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • leukemias in particular acute myeloid leukemias
  • prostate cancers in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
  • Pulmonary diseases with inflammatory, allergic and / or proliferative disorders Pulmonary diseases with inflammatory, allergic and / or proliferative disorders
  • Associated processes chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatoses, especially Boeck's disease.
  • Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms in degenerative joint disease
  • Insect bites Insect bites, allergic reactions to drugs, blood derivatives, contrast agents, etc., anaphylactic shock, urticaria, contact dermatitis,
  • Vasculitides Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum,
  • atopic dermatitis Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erytliematous diseases caused by different noxious agents, eg radiation, chemicals, burns etc .; bullous dermatoses; Diseases of the lichenoid type; pruritus; seborrheic eczema; rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exudative multiforme; balanitis; vulvitis; Hair loss such as alopecia areata; cutaneous T-cell lymphoma.
  • Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes nephrotic syndrome; all nephritis.
  • Liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute liver cell decay; acute hepatitis is more likely to be genesis, for example, viral, toxic, drug-induced; Chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis.
  • Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastro enteritides of other genesis, for example, gluten-sensitive enteropathy (native sprue).
  • Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis.
  • Eye diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes allergic keratitis, uveitis, ulceris; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica.
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes brain edema, especially tumor-related brain edema; multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, such as BNS cramps.
  • Blood disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia.
  • Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in mammary, bronchial and prostate cancers.
  • Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes endocrine orbitopathy; thyrotoxic crisis; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto's thyroiditis; Graves' disease.
  • Organ and tissue transplants Organ and tissue transplants, graft-versus-host disease.
  • Severe states of shock such as anaphylactic shock, systemic shock
  • SIRS inflammatory response syndrome
  • hypopituitarism acquired secondary adrenal insufficiency, for example postinfectious, tumors, etc. - emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes, for example in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting.
  • Pain of inflammatory genesis e.g. Lumbago.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral
  • Diseases such as infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, peripheral vascular disorders, cardiovascular disorders, angina, pectoris, ischemia, stroke, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of
  • neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • Androgen receptor positive prostate carcinomas cervical carcinomas, breast cancers, in particular hormone receptor negative, hormone receptor positive or BRCA associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas,
  • Endometrial carcinomas and colorectal carcinomas are endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • Estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • Another object of the present application relates to the use of
  • breast cancer in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma,
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • Compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular Estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • Androgen receptor-positive prostate carcinomas cervical carcinomas, breast cancers, in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas,
  • Endometrial carcinoma and colorectal carcinoma are endometrial carcinoma and colorectal carcinoma.
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • Estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma melanoma or multiple myeloma.
  • a further subject of the present invention relates to pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias,
  • Prostate carcinomas especially androgen receptor-positive prostate carcinomas
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-K unicellular bronchial carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal
  • a further subject of the present invention relates to pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias,
  • Prostate carcinomas especially androgen receptor-positive prostate carcinomas
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention relates to the use of the compounds of the invention for the treatment of diseases associated with proliferative processes. Another object of the invention relates to the use of the invention
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more further pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic chemical and biological substances for the treatment of cancers.
  • the combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated.
  • Abiraterone acetate Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affini tak, Afinitor, Aldesleukin, Alendronic acid, Alfaferone, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim,
  • Etopophos etoposide, everolimus, exatecan, exemestane, fadrozole, farston, fenretinide, filgrastim, finasteride, fligrastim, floxuridine, fluconazole, fludarabine, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, 5-fluorouracil (5-FU), fluoxymesterone, flutamide, folotin, formestan , Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab, Gleevec, gliadel, goserelin, gossypol, granisetron hydrochloride, hexamethylmelamine, histamine dihydrochloride, histrelin, holmium-166-DOTPM, hycamtine, hydrocorton, erythro-hydroxynonyladenine, hydroxyurea , Hydroxyprogesterone caproate, ibandr
  • Intron A Iressa, irinotecan, ixabepilone, keyhole limpet, hemocyanin, cytril, lanreotide, lapatinib, lasofoxifene, lenalidomide, lentinan sulfate, lestaurtinib, letrozole, leucovorin, leuprolide, leuprolide acetate, levamisole, levofolic acid calcium salt, levothroid, levoxyl, libra , Liposomal MTP-PE, Lomustine, Lonafarnib, Lonidamm, Marinol, Mechlorethamine, Mecobalamin, Medroxyprogesterone Acetate, Megestrol Acetate, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurine, Mesna, Methotrexate, Metvix, Miltefosine, Minocycline, Minodronate, Miproxifen, Mitomycin C , Mit
  • Pazopanib pediapred, pegaspargase, pegasys, pemetrexed, pentostatin, N-phosphonoacetyl-L-aspartate, picibanil, pilocarpine hydrochloride, pirarubicin, plerixafor, plicamycin, PN-401, porfimer sodium, prednimustine, prednisolone, prednisone, premarin, Procarbitol, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis Retinoic Acid, Rhenium 186 Etidronate, Rituximab, Roferon A, Romidepsin, Romurtide, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Se
  • Tiludronic acid tipifarnib, tirapazamine, TLK-286, toceranib, topotecan, toremifene,
  • the compounds of the invention with antibodies such as
  • Aflibercept alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab,
  • the compounds of the invention may be used in combination with angiogenesis-directed therapies, such as e.g. Bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib, lenalidomide or thalidomide are used.
  • angiogenesis-directed therapies such as e.g. Bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib, lenalidomide or thalidomide are used.
  • Combinations with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are particularly suitable because of their favorable side effect profile.
  • Combinations with inhibitors of P-TEFb and / or CDK9 are also particularly suitable because of the possible synergistic effects.
  • the combination of the compounds of the invention with other cytostatic or cytotoxic agents can achieve the following objectives: improved efficacy in slowing down the growth of a tumor, reducing its size or even eliminating it completely compared to treatment with a single active substance;
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention. Preparation of the compounds according to the invention:
  • NMR signals are given with their respective recognizable Multipiiztician or their combinations.
  • s singlet
  • d doublet
  • t triplet
  • q quartet
  • qi quintet
  • sp septet
  • m multiplet
  • b broad signal.
  • LiHMDS lithium bis (trimethylsilyl) amide
  • T3P 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide
  • Scheme 1 Compounds of general formula (I) and their subgroups (Ia) and (Ib).
  • Enantiomerengemische for example racemates, or occur as pure enantiomers.
  • the enantiomer mixtures mentioned can be prepared by those familiar to the person skilled in the art
  • Scheme 2 illustrates the construction of amides of formula (V) from simple pyridine derivatives such as 3-amino-2,6-dichloropyridine ((II), CAS # 62476-56-6).
  • simple pyridine derivatives such as 3-amino-2,6-dichloropyridine ((II), CAS # 62476-56-6).
  • the coupling reagents known to the person skilled in the art, such as TBTU, HATU or IX C.
  • an inorganic acid chloride such as
  • the reaction with trialkyl or triaryl phosphines according to Staudinger can be carried out (Tetrahedron (2012), 68. p697ff, Laschat et al.). Suitable is, for example Trimethylpho sphin.
  • the isolation of the amines (IV) can be carried out as free base or, advantageously, in salt form, for example as hydrochloride.
  • the crude amine of the formula (IV) is dissolved in a nonpolar solvent, for example diethyl ether, and precipitated as a salt by adding an acid, for example hydrochloric acid.
  • Scheme 3 Alternative Synthesis Access to Compounds of Formula (IV).
  • the secondary amines of formula (V) can be cyclized to give dihydropyridopyrazinones of formula (VI).
  • a suitable base for example a trialkylamine such as triethylamine or NN-diisopropylethylamine, at elevated temperature implement (see also
  • the further reaction of the resulting compounds of the formula (VII) to the ester derivatives (VIII) can be carried out by reaction with compounds of the formula (VIIa) in which A, R 2 , R 3 and n are defined as in the general formula I, and in which R 1 is Ci-Cö-alkyl, in a palladium-catalyzed coupling reaction according to Buchwald and Hartwig (see, for example, J. Organomet Chem (1999), 576, pl25ff).
  • Suitable palladium sources here are, for example, palladium (II) acetate or palladium (dba) complexes, such as, for example, Pd 2 (dba) 3 (CAS No. 51364-51-3 or 52409-22-0).
  • the conversion depends strongly on the ligands used.
  • the examples listed in the Experimental Part could thus be obtained, for example, by the use of (+) - BINAP or Xanthphos (cf also US2006 / 009457 Al).
  • carboxamides of the general formula (Ia) can be carried out according to Scheme 5 by hydrolysis of the respective esters of the formula (VIII) to give the corresponding carboxylic acids of the formula (IX) according to methods known to the person skilled in the art.
  • These implementations can be preferably using alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in aqueous alcoholic solutions, optionally with the addition of a cyclic ether such as T etrahydro furan perform.
  • reaction routes allow the use of an enantiomerically pure azido carboxylic acid of the formula (IIa) or an enantiomerically pure, nitrogen-protected amino acid of the formula (IIb) at the beginning of the sequence epimerization or racemization of the stereogenic center on the carbon atom, which at R 5 and R "is bound, can be suppressed as much as possible.
  • the compounds of the formula (Ib) according to the invention having a sulfonamide group at the site of R 1 can be prepared according to Scheme 6.
  • compounds of the formula (VII) can be reacted in an analogous manner as in Scheme 4 for the reaction of (VII) (VIII), with compounds of the formula (X) in which A, R ⁇ R 3 , R 8 , R 9 and n are defined as in the general formula (I), in a palladium-catalyzed coupling reaction according to Buchwald and Hartwig are reacted directly to the compounds of formula (Ib) according to the invention.
  • This reaction can be carried out by reaction in various solvents such as toluene or acetonitrile and with the addition of a base such as potassium carbonate, di-o-propylethylamine or triethylamine at elevated temperature (Org. Lett. (2008), 10, p 2905 et seq, SP Marsden et al.).
  • a base such as potassium carbonate, di-o-propylethylamine or triethylamine at elevated temperature
  • Dihydropyridopyrazinones of the formula (Via) in which R 7, as defined by the general formula (I), represents optionally substituted phenyl are obtained by cyclization of the compounds of the formula (XIII) in the presence of a suitable base, for example triethylamine, diiso Propyl ethylamine or potassium carbonate under elevated temperature in solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or also
  • R and n have the meanings given in the general formula (I) and R E is C 1 -C 6 -alkyl, which can preferably be used to prepare the compounds of the general formula (I) according to the invention.
  • a further subject of the present invention are also the intermediates of the compounds of general formula (IX),
  • R ⁇ R 3 , R 4 , R ⁇ R ', R and n have the meanings given in the general formula (I), which can likewise preferably be used for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD4-inhibitorische Dihydropyridopyrazinone der allgemeinen Formel (I) in der A, X, R1, R2, R3, R4, R4, R6, R7 und n die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, Intermediate zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Krankheiten, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.

Description

BET-proteininhihitorische Dihydropyridopyrazinone
Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere B RD4-inhibi torische Dihydropyridopyrazinone, Intermediate zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren
prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Krankheiten, in atheroskl erotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Die humane BET -Familie (bromodomain and extra C-terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und HR DT ), die zwei verwandte Bromodo mänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J . Biol. Chem., 2007, 282: 13 141 -13 145). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615- 626). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von F- KB und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen fuhrt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387). BRD4 bindet auch an Cyclin Tl und bildet einen aktiven Komplex, der für die Transkriptionselongation wichtig ist (Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 201 1 , 31 :2641 - 2652).
Mechanistisch spielen BET -Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Rolle im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28 :967-976). Eine Rolle von BRD4 in der post-mitotischen Reaktivierung der Gentranskription wurde nachgewiesen (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 201 1 , 13 : 1295-1304). BRD4 ist essentiell für die Transkriptionselongation und rekrutiert den Elongationskompl ex P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase 11 führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc, Cyclin D l und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 201 1 , doi: 10.1038). BRD2 ist in der Regulation von Targetgene des Androgenrezeptors beteiligt (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, el 003047). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase 11 (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führt zu einem Gl -Arrest (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc, Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108:16669-16674). Es wurde auch gezeigt, da ss BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl -Phase aktiviert werden wie zum Beispiel Cyclin D l und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c-Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146:1-14; Mertz et al., Proc, Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Eine Hemmung der Expression von androgenregulierten Genen und eine Bindung von BRD2 an entsprechende regulatorischen Regionen wurde auch nachgewiesen (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, el 003047).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203:16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468:1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, 478, 524-528). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Weitere Versuche mit einem BRD4-Hemmer zeigen, dass BRD4 eine Rolle in verschiedenen hämatologischen Tumoren spielt, wie zum Beispiel Multiples Myelom (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917) und Burkitt's Lymphom (Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108, 16669-16674). Auch in soliden Tumoren, wie zum Beispiel Lungenkrebs spielt BRD4 eine wichtige Rolle (Lockwood et al., Proc, Natl. Acad. Sei. USA, 2012, 109, 19408-19413). Eine erhöhte Expression von BRD4 wurde im Multiplen Myelom festgestellt, und auch eine
Amplifizierung des BRD4-Gens wurde in Patienten mit Multiplem Myelom festgestellt (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917). Eine Amplifizierung der DNA-Region, die das BRD4-Gen enthält, wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357- 7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103 : 1475-1484).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2006, 80:8909-8919). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Viral., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von H IV- 1 (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690-13695). Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer führt zu einer Stimulierung des ruhenden, nicht behandelbaren Reservoirs von H IV- 1 Viren in T-Zellen (Banerjee et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1 147-1154). Diese Reaktivierung könnte neue Therapiewege für AIDS-Behandlung ermöglichen (Zinchenko et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1127-1 129). Eine kritische Rolle von BRD4 in der DNA Replikation von Polyomaviren wurde auch berichtet (Wang et al., PLoS Pathog., 2012, 8, doi: 10.1371).
BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71 -83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert ( Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71 -83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten
Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel I L- 1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1 1 19-1 123).
BET-Proteine sind auch in der Regulierung des ApoAl -Gens involviert (Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967). Das entsprechende Protein ist Bestandteil des
Lipoproteins höherer Dichte (HDL), das bei Atherosklerose eine wichtige Rolle spielt (Smith, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2010, 30: 151 -155). Durch die Stimulierung der ApoAl- Expression, können BET-Proteininhibitoren die Konzentrationen an Cholesterin HDL erhöhen und somit für die Behandlung von Atherosklerose potentiell nützlich sein (Mirguet el al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967).
Das BET-Protein BRDT spielt eine wesentliche Rolle in der Spermatogenese durch die
Regulierung der Expression mehreren Genen, die während und nach der Meiose wichtig sind (Shang et al., Development, 2007, 134:3507-3515; Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684).
Desweiteren ist BRDT in der post-meiotischen Organisation des Chromatins involviert ( Dhar et al., J. Biol. Chem., 2012, 287:6387-6405). In vivo Versuche in der Maus zeigen, dass die Behandlung mit einem BET -Hemmer, der auch RDT inhibiert, zu einer Abnahme der Spermienproduktion und Infertilität führt (Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684). Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es wäre deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET -Proteinen und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern. Diese neuen Inhibitoren sollten auch geeignete pharmakokinetische Eigenschaften haben, die es erlauben in vivo, also im Patienten, diese Interaktionen zu hemmen.
Es wurde nun gefunden, dass substituierte Dihydropyridopyrazinone die erwünschten
Eigenschaften aufweisen, d.h. eine BET Protein, insbesondere eine RD4 Protein inhibitorische Wirkung zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur prophylaktischen und therapeutischen Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen dar. Desweiteren können die erfmdungsgemäßen
Verbindungen bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei
inflammatorischen Krankheiten, bei atheroskl erotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.
Stand der Technik
Die bei der Betrachtung des Standes der Technik angewandte Nomenklatur (abgeleitet aus der Nomenklatur so ftware ACD Name batch, Version 12.01 , von Advanced Chemical Development, Inc.) wird durch die nachfolgenden Abbildungen verdeutlicht:
Figure imgf000006_0001
6-Phenyl-4H- [1 ,2] -isoxazolo
4-Phenyl-6H-thieno[3,2-fJ[l ,2,4]triazolo
[5,4-d][2]benzazepin
[4,3 -a] [ 1 ,4]diazepin
Figure imgf000007_0001
3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on l,4-Dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on
Figure imgf000007_0002
3 ,4-Dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-on
Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher nur sehr wenige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55).
Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren waren Diazepine. So werden z. B. Phenyl-thieno- triazolo- 1 ,4-diazepine (4-Phenyl-6 /-thieno[3,2-/][l ,2,4]triazolo[4,3-a] [1 ,4]diazepine) in
WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und als Verbindung JQ1 in
WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt ebenfalls zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 2011, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Weitere 4-Phenyl-6i7-thieno[3,2- j [1 ,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch beansprucht oder explizit beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmac eutical s) .
Figure imgf000007_0003
Azepine als BRD4-Inhibitoren werden kürzlich in der WO2012/075383 (Constellation
Pharmaceuticals) beschrieben. Diese Anmeldung betrifft 6-substituierte 4//-!soxazolo[5.4- d] [2]benzazepine und 4_if-Isoxazolo[3,4-ii][2]benzazepine einschließlich solcher Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen und auch Analoga mit alternativen heterocyclischen Fusionspartnern anstelle der Benzo-Einheit, wie z.B. Thieno- oder Pyridoazepine. Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4-Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolon-Derivate beschrieben (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967). In WO2011/054845 (Glaxo SmithKline) werden weitere Benzodiazepine als B MM- Inhibitoren beschrieben.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich hingegen um substituierte 3,4- Dihydropyrido [2 , 3 -b ] pyrazin-2 ( 1 H) -on-Derivate, die sich strukturell in vielfältiger Form von den oben diskutierten Chemotypen von BRD4-Inhibitoren unterscheiden. Aufgrund der wesentlichen Strukturunterschiede war nicht davon auszugehen, dass die hier beanspruchten Verbindungen auch BRD4-inhibitorisch wirksam sind. Es ist deshalb überraschend, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen trotz der erheblichen Strukturunterschiede eine gute inhibitorische Wirkung aufweisen.
Einige Schriften beinhalten strukturell ähnliche, aber auf völlig andere Wirkmechanismen und teilweise auch andere Indikationen gerichtete Verbindungen. Dihydropyridopyrazinone sowie verwandte bicyclische Systeme sind in einer Reihe von Patentanmeldungen beschrieben. WO 2010/085570 (Takeda Pharmaceutical Company) beschreibt Hemmer der Poly-ADP-Ribose- Polymerase (PARP), die aus einer Reihe bi- und tricyclischer Gerüste abgeleitet sind, und welche 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on-Derivate einschließen, als Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten. Die darin offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise durch Art und Position der Substitution am Pyrido-Teil des Dihydropyridopyrazinon-Gerüstes .
WO 2006/005510 (Boehringer Ingelheim) beschreibt 1 ,4-Dihydropyrido [3,4-b]pyrazin-3 (2H)-on- Derivate als Inhibitoren von PLK-1 zur Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Die Position des Pyrido-Stickstoffes unterscheidet die hier offenbarten Substanzen von den erfindungsgemäßen Verbindungen.
WO 2008/117061 (Sterix Ltd) beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Inhibitoren der Steroid-Sulfatase, unter anderem zur Verwendung zur Hemmung des Wachstums von Tumoren.
US 2006/0019961 (P. E. Mahaney et al.) beschreibt substituierte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(lH)-on- Derivate als Modulatoren des Estrogen-Rezeptors zur Behandlung verschiedener entzündlicher, kardiovaskulärer, sowie Autoimmun-Erkrankungen. WO 2006/050054, WO 2007/134169 und US 2009/0264384 (Nuada LLC) beschreiben eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Hemmer von Tumor-Nekrose-Faktor alpha (T F-α) sowie verschiedener Isoformen der Pho sphodi esteras e zur Behandlung unter anderem von entzündlichen Erkrankungen.
WO 2012/088314 (Agios Pharmaceuticals) offenbart eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Modulatoren der Pyruvat-Kinase M2. WO 2003/020722 und WO 2004/076454 (Boehringer Ingelheim) offenbaren 7,8-Dihydropteridin- 6(5H)-one als Hemmer spezifischer Zellcyclus-Kinasen zur Therapie hyperproliferativer Erkrankungen.
WO 2006/018182 (Boehringer Ingelheim) beschreibt pharmazeutische Zubereitungen von 7,8- Dihydropteridin-6(5H)-onen in Kombination unter anderem mit verschiedenen Zytostatika zur Therapie von Tumor erkrankungen .
WO 2006/018185 (Boehringer Ingelheim) beschreibt die Verwendung von 7, 8 -Dihydropteridin- 6(5H)-onen zur Therapie verschiedener Tumorerkrankungen .
WO 2011/101369 (Boehringer Ingelheim), WO 2011/113293 (Jiangsu Hengrui Medicine), WO 2009/141575 (Chroma Therapeutics) WO 2009/071480 (Nerviano Medical Sciences), sowie WO 2006/021378, WO 2006/021379 und WO 2006/021548 (ebenfalls Boehringer Ingelheim) offenbaren weitere 7 , 8 -Dihydropteridin- 6( 5H) -on-Derivat e als Hemmer von PLK-1 zur
Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen.
US 6,369,057 beschreibt verschiedene Chinoxalin- und Chinoxalinon-Derivate als antivirale Wirkstoffe; EP 0657166 und EP 728481 beschreiben Kombinationen solcher Verbindungen mit Nucleosiden beziehungsweise Protease-Hemmern mit antiviraler Wirkung.
WO 2007/022638 (Methylgene Inc.) offenbart ganz allgemein HDAC-Inhibitoren mehrerer Chemotypen, jedoch unterscheiden sich die Strukturen der offenbarten Beispielverbindungen deutlich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung. WO 1999/050254 (Pfizer) beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Hemmer von
Serinproteasen zur antithrombotischen Therapie, jedoch unterscheiden sich diese Verbindungen deutlich durch Art und Position der Substituenten von den erfindungsgemässen Verbindungen. Einige an C-6 mit einer aromatischen Aminogruppe, deren Phenylgruppe ihrerseits mit einer para- ständigen Amid-Gruppe substituiert ist, substituierte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(lH)-on-Derivate (entsprechend 2-Oxo-l ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-Derivaten) sind von Chemical Abstracts als "Chemical Library"-Substanzen ohne Literaturreferenz indexiert [siehe 4- { [(3Ä)-4-Cyclopentyl-3 - ethyl-l -methyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3-methoxy-N-[2-methyl-l - (pyrro lidin- 1 -yl)propan-2-yl]benzamid, CAS Registry-Nr. 1026451-60-4, N-( 1 -Benzylpiperidin-4- yl)-4- { [(3R)-4-cyclopentyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -3- methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1026961-36-3, 4- { [(3R)-4-Cyclohexyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N-[ 1 -(dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl] -3 - methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1025882-57-8]. Eine therapeutische Anwendung ist für diese Verbindungen bisher nicht beschrieben.
Dennoch besteht nach wie vor ein großes Bedürfnis nach selektiv wirksamen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, insbesondere von hyperproliferativen Erkrankungen, und ganz besonders von Tumorerkrankungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000010_0001
in der
A für -NH- oder -O- steht,
X für -N- steht,
n für 0 oder 1 steht,
R1 für -C(=0)NR8R9 oder für -S(=0)2NR8R9 steht,
oder für Oxazolin-2-yl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Halogen-C i-C4-Alkyl-, G-C4-Alkoxy-, C i -C4-Alkoxy-C i -C4-Alkyl-, Halogen-C i-
C4-Alkoxy-, Ci-C4-Alkylthio-, Halogen-C i -C4-Alkylthio-, oder -NR10R" steht, für Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci -C3-Alkoxy-, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-Alkyl-,
Trifluormethyl- oder Cyano steht und mit jeder der noch freien Positionen des
Aromaten verknüpft sein kann,
für Methyl oder Ethyl steht,
für Wasserstoff oder C i-C3-Alkyl steht,
für Wasserstoff oder C i-C3-Alkyl steht,
oder
gemeinsam für C2-Cs-Alkylen stehen,
für Ci -Ce-Alkyl, C3-Cs-Cycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht,
worin G-Ce-Alkyl gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Oxo, Cyano, Hydroxy, C1-C3- Alkoxy- oder -NR'V ,
und worin der Phenylrest j eweils gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyano, G-C4- Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-C i-C4-Alkyl- oder Halogen-C 1 -C4-Alkoxy-,
und worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C4-Alkylcarbonyl- oder C1-C4- Alkoxycarbonyl-,
für Ci -Ce-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano,
Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-C i-C4-Alkoxy-, -NR10R" , C3-C8-Cycloalkyl,
C4-Cs-Cycloalkenyl, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkenyl, C5-G 1 -Spirocycloalkyl, C5-G 1 -Heterospirocycloalkyl, verbrückt em Ce-Cn-Cycloalkyl, verbrücktem C6-Ci2-Heterocycloalkyl, Ce-Cn- Bicycloalkyl, Ce-Cn-Heterobicycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedrigem
Heteroaryl,
worin C3 -C 8-Cycloalkyl, C4-Cs-Cycloalkenyl, 4- bis 8-gliedriges
Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl, C5-C11- Spirocycloalkyl, C5-C 1 1 -Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Ce-Cn- Cycloalkyl, verbrücktes Ce-Cn-Heterocycloalkyl, C6-Ci2-Bicycloalkyl, Ce- Ci2-Heterobicycloalkyl j eweils gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo, Ci-C4-Alkyl oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-, und worin Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder für Cs-Cö-Alkenyl oder Cs-Cö-Alkinyl steht,
oder für C3-Cs-Cycloalkyl, C^Cs-Cycloalkenyl, C5-C1 i-Spirocycloalkyl-, verbrückt es Ce-Cn-Cycloalkyl- oder Ce-Cn-Bicycloalkyi- steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -NR10R", oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl,
oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges
Heterocycloalkenyl, C5-C 11 -Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Ce-Cn- Heterocycloalkyl, oder Ce-Cn-Heterobicycloalkyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, G-C3-Alkyl, G-CVAlkoxy-, Trifluormethyl-, -NR10R! !, C1-C4- Alkylcarbonyl- oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-,
oder für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff oder C 1 -C3 -Alkyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4-bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl, 4-bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl, C5-C11-
Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Ce-Cn-Heterocycloalkyl oder Ce-Cn- Heterobicycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, G-C3- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -NR!0RU, C1-C4- Alkylcarbonyl- oder G-C4-Alkoxycarbonyl-,
R10 und R" unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein-, zwei oder dreifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes G- Ce -Alkyl stehen,
oder für C 1 -C4-Alkylcarbonyl- oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl- stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, C1-C3- Alkyl, Halogen-Ci-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-Ci-C3-Alkyl-, Benzyl oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze, überraschenderweise die Interaktion zwischen BRD4 und einem acetylierten Histon 4-Peptid inhibieren und somit das Wachstum von Krebs- und Tumorzellen hemmen.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
A für -NH- steht,
X für -N- steht,
n für 0 oder 1 steht,
R ! für -C(=0)NR8R9 oder für -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, G-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylthio- oder Fluor-C 1 -C3 -Alkylthio- steht,
R3 für Fluor, Chlor, Methoxy-, Ethoxy- oder Cyano steht und mit jeder der noch freien
Positionen des Aromaten verknüpft sein kann,
R4 für Methyl oder Ethyl steht,
R5 für Ci-C3-Alkyl steht,
R" für Wasserstoff steht,
R für C2-Ce-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht,
worin C2-Ce-Alkyl gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, G-C3 -Alkoxy- oder -NR10RU, und worin der Phenylrest j eweils gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, G-C3-Alkyl, Ci-C3 -Alkoxy- oder Trifluorm ethyl-,
und worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo, Fluor, G-
G-Alkyl, C 1 -C4-Alkylcarbonyl- oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-,
R8 für G-Ce-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, G-G- Alkoxy-, Fluor-C 1 -C3 -Alkoxy-, -NR10RH, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, G-C4-Alkyl oder C 1 -G-Alkoxycarbonyl-, und worin Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl-, Methyl oder Methoxy-, oder für G-G-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, -NRi0Rn, oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl,
oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, Ce-Cg-Heterospirocycloalkyl, verbrückt es Ce-C lo-Heterocycloalkyl oder Ce-C lo-Heterobicycloalkyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, -NR10Rn , Ci-C4-Alkylcarbonyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-,
R9 für Wasserstoff oder C i -C3 -Alkyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4-bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl, Ce-Cs-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Ce-Cio- Heterocycloalkyl oder Ce-Cio-Heterobicycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Cyano, Fluor, C 1-C3 -Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -NR10R" , Ci-C4-Alkylcarbonyi- oder C1-C4- Alkoxycarbonyl-,
R10 und R" unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein-, zwei oder dreifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes G- Ct-Alkyl stehen,
oder für C 1 -C4-Alkylcarbonyl- oder C i-C4-Alkoxycarbonyl- stehen, oder
R10 und RH gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7- gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, C1-C3- Alkyl, Fluor-Ci-Cs-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl, Cs-Ce-Cycloalkylmethyl-, Benzyl oder Ci-Ct-Alkoxycarbonyl-,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I. in der
A für -NH- steht,
X für -N- steht,
n für 0 oder 1 steht,
R! für -C(=0)NR8R9 oder für -S(=0)2NR8R9 steht,
R' für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy- oder Ethoxy- steht,
R3 für Methoxy- steht und mit jeder der noch freien Positionen des Aromaten
verknüpft sein kann,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl oder Ethyl steht, R' für Wasserstoff steht,
R für C2-C5-Alkyl, C3-C?-Cycloalkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-Ci-Cs-Alkyl- steht,
worin C2-C5-Alkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit C1-C3- Alkoxy-,
und worin 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit G-C4-Alkoxycarbonyl-,
R8 für Ci-C4-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit -
NR10R", 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C4-Alkyl oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-, und worin Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl-, Methyl oder Methoxy-, oder für C3-Cs-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, -NR10R", oder 5- bis 6- gliedrigem Heterocycloalkyl,
oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo, C1-C3-
Alkyl, -NR10R", Ci-C4-Alkylcarbonyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 5- bis 6- gliedriges Heterocycloalkyl oder Ce-Cs-Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Ci-C3-Alkyi, C3-C5-Cycloalkyl, -NR10RH, Ci-C4-Alkylcarbonyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-,
R10 und R" unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl oder für C1-C4- Alkoxycarbonyl- stehen,
oder
Ri0 und R! i gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis 6- gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo, Fluor, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3- Alkyl-, C3-Cs-Cycloalkyl, Cs-Cs-Cycloalkylmethyl- oder C 1 -C4 -Alkoxycarbonyl-, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymo he und physiologisch verträglichen Salze. Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für -NH- steht,
X für -N- steht,
n für 0 oder 1 steht,
R1 für -C(=0)NR8R9 oder für -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, oder Methoxy- steht,
R3 für Methoxy- steht und mit jeder der noch freien Positionen des Aromaten
verknüpft sein kann,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl oder Ethyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R für C2-C4-Alkyl, Cs-Cy-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl,
Phenyl oder Benzyl steht,
worin C2-C4-Alkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit
Methoxy-,
und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert.- Butoxycarbonyl-,
R8 für Ci-C2-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit N,N-
Dimethylamino-, N-Ethyl-N-methylamino-, NN-Diethylamino-, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Mo holinyl, Phenyl oder Pyridinyl,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl, Ethyl oder tert.- Butoxycarbonyl-,
und worin Phenyl und Pyridinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy-,
oder für Cs-Ce-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydro xy, Oxo, -NRI0RH, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl,
oder für Oxetanyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl oder Piperidinyl steht, die gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl, Ethyl oder Acetyl-,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, 1 -Thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6- yl- oder 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl- stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, C1 -C3 Alkyl, Cyclopropyl, Piperidin-l-yl oder tert. -Butoxycarbonyl-, R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1 -C3 -Alkyl oder tert. -Butoxycarbonyl stehen,
oder
Ri0 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl stehen, die gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, 2,2,2- Trifluorethyl-, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl- oder tert. -Butoxycarbonyl-, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für -NH- steht,
X für -N- steht,
n für 0 oder 1 steht,
R1 für -C(=0)NR8R9 oder für -S(=0)2NR8R9 steht,
R" für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy- steht,
R ' für Methoxy- steht und mit jeder der noch freien Positionen des Aromaten
verknüpft sein kann,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl steht,
R' für Wasserstoff steht,
R für wo-Propyi, 2 -Methoxy ethyl-, Cs-CT-Cycloalkyl, T etrahydropyran-4 -yl,
Piperidin-4-yl, Phenyl oder Benzyl steht,
worin Piperidin-4-yl am darin enthaltenen Stickstoffatom gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit teri.-Butoxycarbonyl-,
R8 für eine der folgenden Gruppen
Figure imgf000018_0001
folgenden Gruppen
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
stehen, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
In den Definitionen kennzeichnet "*" den Verknüp fungspunkt mit dem Stickstoffatom in - C(=0)NR8R9 beziehungsweise -S(=0)2NR8R9.
In den Definitionen kennzeichnet "**" den Verknüpfungspunkt mit der in R1 vorhandenen Carbonyl- beziehungsweise Sulfonylgruppe.
Weiterhin interessant sind auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
A für -NH- oder -O- steht,
X für -N- steht,
R1 für eine Gruppe steht, ausgewählt aus
a) -C(=0)NR8R9,
b) -S(=0)2NR8R9,
c) Oxazolin-2-yl, optional substituiert durch eine oder zwei C i -C3 -Alkylgruppen, R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl,
Halogen-C 1 -C4-Alkyl-, C 1 -C4-Alkoxy-, Halogen-C 1 -C4-Alkoxy-, C 1 -C4-Alkylthio-,
Halogen-C 1 -C4-Alkylthio-, oder -NR'V steht,
R3 für Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluoromethyl- oder Cyano steht und mit jeder der noch freien Positionen des Aromaten verknüpft sein kann,
R4 für Methyl oder Ethyl steht,
R5 für Wasserstoff oder C 1 -C3 -Alkyl steht,
R" für Wasserstoff oder C 1 -C3 -Alkyl steht,
oder
R5 und R' gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für
C3-C6-Cycloalkyl stehen,
R für G-Ce-Alkyl, C3-Cs-Cycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl oder
Phenyl-G-Cs-Alkyl- steht,
worin der Phenylrest optional ein-, zwei- oder dreimal, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4- Alkinyl, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-C 1 -C4-Alkyl- oder Halogen-C i-C4-Alkoxy-, R8 für Ci-Ce-Alkyl steht, das optional und unabhängig voneinander ein-, zwei-, oder dreimal substituiert sein kann durch Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, G-C4-Alkoxy-, Halogen-C i-C4-Alkoxy-, -NR10Rn, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkenyl, C5-C n -Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Ce-Cn- Heterocycloalkyl, Ce-Cn-Heterobicycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl,
worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl, C5-C 11 -Heterospirocycloalkyl, verbrücktes C6 -C 12 -Heterocy cl oalkyl, Ce-Cn- Heterobicycloalkyl j eweils gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten können sowie optional einmal substituiert sein können durch Oxo, und worin Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl optional ein- oder zweimal substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkyl oder Ci-Cs-Alkoxy-, oder für C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl steht,
oder für C3-Cs-Cycloalkyl oder C4-Cs-Cycloalkenyl steht, das optional ein- oder zweimal substituiert sein kann mit Hydro xy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, Ci- C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -NR10Rn, oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges
Heterocycloalkenyl, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Ce-Cn- Heterocycloalkyl, oder Ce-Cn-Heterobicycloalkyl steht, wobei in den genannten Resten jeweils gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten sein können, und wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert sein können durch Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, G-C3-Alkyl-, C1-C3-
Alkoxy-, Trifluormethyl- oder -NR10RH,
oder für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff oder C 1 -C3 -Alkyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4 -oder 8- gliedriges Heterocycloalkyl, 4 -oder 8-gliedriges Heterocycloalkenyl, C5-C1 1 - Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Ce-Cn-Heterocycloalkyl oder Ce-Cn- Heterobicycloalkyl stehen, wobei in den genannten Resten jeweils gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten sein können, und wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert sein können durch
Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, G-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder -
NR10R" ,
n für 0 oder 1 steht,
R10 und R" unabhängig voneinander für Wasserstoff oder optional durch Hydroxy, Oxo oder
Fluor substituiertes G-CÖ -Alkyl stehen,
oder
Ri0 und R! i gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4-8-gliedriges
Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, G-Cs-Alkyl, C3-C6-
Cycloalkyl, Cyclopropylmethyl-,Benzyl oder G-C4-Alkoxycarbonyl-, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
Davon bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
A für -NH- steht,
X für -N- steht,
R1 für eine Gruppe steht, ausgewählt aus a) -C(=0)NR R9,
b) -S(=0)2NR8R9,
c) Oxazolin-2-yl, optional substituiert durch eine oder zwei C i -C3 -Alkylgruppen, R' für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylthio- oder Fluor-C 1 -C3 -Alkylthio- steht,
R3 für Fluor, Chlor oder Cyano steht und mit jeder der noch freien Positionen des
Aromaten verknüpft sein kann,
R4 für Methyl oder Ethyl steht,
R5 für Ci-C3-Alkyl steht,
R" für Wasserstoff steht,
R für C2-C5-Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl oder
Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht,
worin der Phenylrest optional ein- oder zweimal, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl, C1 -C3 -Alkoxy-, oder Trifluoromethyl-,
R8 für Ci-Ce-Alkyl steht, das optional und unabhängig voneinander ein-, zwei-, oder dreimal substituiert sein kann durch Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -NR10R", 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl,
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und optional einmal substituiert sein kann durch Oxo,
oder für C3-C6-Cycloalkyl steht, das optional ein- oder zweimal substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, -NRi0Rn, oder 4- bis 8-gliedrigem
Heterocycloalkyl,
oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, Ce-Cs-Heterospirocycloalkyl, verbrückt es Ce-C io-Heterocycloalkyl oder Ce-Go-Heterobi cycloalkyl steht, wobei in den genannten Resten jeweils gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten sein können, und wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert sein können durch Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, G- C3-Alkyl oder -NR10R",
R9 für Wasserstoff oder C 1 -C3 -Alkyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4-oder 8- gliedriges Heterocycloalkyl, Ce-Cs-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes G-Go- Heterocycloalkyl oder Ce-Go-Heterobicycloalkyl stehen, wobei in den genannten Resten jeweils gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten sein können, und wobei die genannten Reste gegebenenfalls einmal substituiert sein können durch Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
n für 0 oder 1 steht,
R10 und R" unabhängig voneinander für Wasserstoff oder optional durch Hydroxy, Oxo oder
Fluor substituiertes C i-C4-Alkyl stehen,
oder
R10 und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4-7-gliedriges
Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Cyano, Fluor, Ci -C3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl-, Benzyl oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze. Davon besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für -NH- steht,
X für -N- steht,
R! für eine Gruppe steht, ausgewählt aus
a) -C(=0)NR8R9,
b) -S(=0)2NR8R9,
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy- oder Ethoxy- steht,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl oder Ethyl steht,
R" für Wasserstoff steht,
R für Cs-Cs-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl oder
Phenyl-Ci-C3-Aikyl- steht,
R8 für Ci -C4-Alkyi oder für Cs-Ce-Cycloalkyl steht, die optional einmal substituiert sein können durch -NR^R11 oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht,
worin Cs-Ce-Cycloalkyl oder 4-8-gliedriges Heterocycloalkyl gegebenfalls einmal substituiert sein können durch Oxo, und worin das 4-8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5 -od er 6- gliedriges Heterocycloalkyl oder Ce-Cs-Heterospirocycloalkyl stehen, wobei in den genannten Resten gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten sein können und wobei die genannten Reste gegebenenfalls einmal substituert sein können durch Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
n für 0 steht und
R10 und R" unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Ci-Gt-Alkyl stehen,
oder
R10 und R11, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 5- bis 6- gliederiges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und das geben enfalls einfach substituiert sein kann mit C1-C3- Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl-, Benzyl oder ieri-Butoxycarbonyl-, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichenSalze.
Davon insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I. in der
A für -NH- steht,
X für -N- steht,
R! für eine Gruppe steht ausgewählt aus
a) -C(=0)NR8R9,
b) -S(=0)2NR8R9,
R2 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R" für Methyl steht,
R5 für Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R für wo-Propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydropyran-4-yl oder Benzyl steht,
R8 für
Figure imgf000024_0001
steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
Figure imgf000025_0001
stehen und
n für 0 steht,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
Davon insbesondere bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für -NH- steht,
X für - - steht,
R! für eine Gruppe steht, ausgewählt aus
a) -C(=0)NR8R9,
b) -S(=0)2NR8R9,
R2 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl steht,
R' für Wasserstoff steht,
R7 für wo-Propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Tetrahydropyran-4-yl steht, R8 für
Figure imgf000025_0002
steht,
R ' für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für * *— N
o o
stehen und n für 0 steht,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
In den Definitionen kennzeichnet "*" den Verknüp fungspunkt mit dem Stickstoffatom in - C(=0)NR8R9 beziehungsweise -S(=0)2NR8R9. in den Definitionen kennzeichnet "**" den Verknüpfungspunkt mit der in R! vorhandenen Carbonyl- beziehungsweise Sulfonylgruppe.
Auch weiterhin interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für -NH- oder -O- steht,
X für -N- steht,
R1 für eine Gruppe steht, ausgewählt aus
a) -C(=0)NR8R9,
b) -S(=0)2NR8R9,
c) Oxazolin-2-yl, optional substituiert durch eine oder zwei C i -C3 -Alkylgruppen, R - für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl,
Halogen-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C4-Alkylthio-,
Halogen-C 1 -C4-Alkylthio-, oder -NR10Rn steht,
R3 für Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluoromethyl- oder Cyano steht und mit jeder der noch freien Positionen des Aromaten verknüpft sein kann,
R4 für Methyl oder Ethyl steht,
R5 für Ci-C3-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff oder C 1 -C3 -Alkyl steht,
oder
R5 und R' gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für
C3-C6-Cycloalkyl stehen,
R ' für Ci-Ce-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl-Ci-C3 -Alkyl- steht,
worin der Phenylrest optional ein-, zwei- oder dreimal, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4- Alkinyl, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-C 1 -C4-Alkyl- oder Halogen-C 1 -C4-Alkoxy-, für Ci-Cö-Alkyl steht, das optional und unabhängig voneinander ein-, zwei-, oder dreimal substituiert sein kann durch Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-C i -C4-Alkoxy-, -NR'V, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkenyl, Cs-C 11 -Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Ce-Cn- Heterocycloalkyl, Ce-Cn-Heterobicycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl,
worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl, C5-C 11 -Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Ce-Cn -Heterocycloalkyl, Ce-Cn- Heterobicycloalkyl j eweils gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten können sowie optional einmal substituiert sein können durch Oxo, und worin Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl optional ein- oder zweimal substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy-, oder für Cs-Ce-Alkenyl oder Cs-Cö-Alkinyl steht, oder für C3-Cs-Cycloalkyl oder C4-C8-Cycloalkenyl steht, das optional ein- oder zweimal substituiert sein kann durch Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder -NR!0Rn,
oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges
Heterocycloalkenyl, C5-C 11 -Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Ce-Cn- Heterocycloalkyl, oder C6-Ci2-Heterobicycloalkyl steht, wobei in den genannten Resten jeweils gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten sein können, und wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert sein können durch Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, G-C3-Alkyl, C1-C3- Alkoxy-, Trifluormethyl- oder -NR10Rn,
für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, stehen für 4- oder 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4-oder 8-gliedriges Heterocycloalkenyl, ( V Ci i-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl oder Ce-Cn- Heterobicycloalkyl, wobei in den genannten Resten jeweils gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten sein können, und wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert sein können durch Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, G-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder -NR10RH, für 0 oder 1 steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder optional durch Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl stehen,
oder
R10 und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4-8-gliedriges
Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und optional ein oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor oder d-Cs-Alkyl,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze. Davon ferner interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für -NH- oder -O- steht,
X für -N- steht,
R! für eine Gruppe steht, ausgewählt aus
a) -C(=0)NR8R9,
b) -S(=0)2NR8R9,
c) Oxazolin-2-yl, optional substituiert durch eine oder zwei C i -C3 -Alkylgruppen, R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3-
Alkoxy-, Fluor-C 1 -C3 -Alkoxy-, Ci-C3-Alkylthio- oder Fluor-C 1 -C3 -Alkylthio- steht,
R3 für Fluor, Chlor oder Cyano steht und mit jeder der noch freien Positionen des
Aromaten verknüpft sein kann,
R4 für Methyl oder Ethyl steht,
R5 für Ci-C3-Alkyl steht,
R' für Wasserstoff steht,
R ' für C2-C5-Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht,
worin der Phenylrest optional ein- oder zweimal, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl, C1-C3 -Alkoxy-, oder Trifluoromethyl-,
R8 für Ci-Cö-Alkyl, das optional und unabhängig voneinander ein-, zwei-, oder
dreimal substituiert sein kann durch Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C3-Alkoxy-,
Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -NR10Rn, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl,
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und optional einmal substituiert sein kann durch Oxo,
oder für C3-C6-Cycloalkyl, das optional ein- oder zweimal substituiert sein kann durch Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, oder -NRi0RH , oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, Ce-Cg-Heterospirocycloalkyl, verbrückt es Ce-Cio-Heterocycloalkyl oder Ce-Cio-Heterobicycloalkyl steht, wobei in den genannten Resten jeweils gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten sein können, und wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert sein können durch Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-
C3-Alkyl oder -NR10Rn,
R9 für Wasserstoff oder C i -C3 -Alkyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4 -oder 8- gliedriges Heterocycloalkyl, Ce-Cs-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes C6-C10-
Heterocycloalkyl oder Ce-Cio-Heterobicycloalkyl stehen, wobei in den genannten Resten jeweils gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten sein können, und wobei die genannten Reste gegebenenfalls einmal substituiert sein können durch Oxo oder C1-C3 -Alkyl,
n für 0 oder 1 steht,
R10 und R" unabhängig voneinander für Wasserstoff oder optional durch Hydroxy, Oxo oder
Fluor substituiertes C1-C3 -Alkyl stehen,
oder
R10 und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4-7-gliedriges
Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und optional ein oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Cyano, Fluor oder C1-C3- Alkyl,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
Davon ferner besonders interessant sind auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für
X für
R1 für
a)
b) -S(=0)2NR8R9,
R2 für
R4 für
R5 für
R6 für
R ' für R8 für Ci -C4-Alkyl, das optional einmal substituiert sein kann durch -NR10Rn oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, oder für Cs-Ce-Cyeloalkyl, oder für 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl steht,
worin Cs-Ce-Cycloalkyl oder 4-8-gliedriges Heterocycloalkyl gegebenfalls einmal substituiert sein können durch Oxo, und worin das 4-8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5-oder 6- gliedriges Heterocycloalkyl oder Ce-Cs-Heterospirocycloalkyl stehen, wobei in den genannten Resten gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten sein können und wobei die genannten Reste gegebenenfalls einmal substituert sein können durch Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
n für 0 steht und
R10 und R" unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
Davon ferner noch interessanter sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für -NH- oder -O- steht,
X für -N- steht,
R! für eine Gruppe steht ausgewählt aus
a) -C(=0)NR8R9,
b) -S(=0)2NR8R9,
R für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R4 für Methyl steht,
ΙΓ für Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R für z'so-Propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Benzyl steht,
R8 für
Figure imgf000031_0001
steht,
R für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
Figure imgf000031_0003
stehen und
n für 0 steht,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
Davon ferner besonders interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für -NH- steht,
X für -N- steht,
R' für eine Gruppe steht, ausgewählt aus
a) -C(=0)NR8R9,
b) -S(=0)2NR8R9,
R2 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R4 für Methyl steht,
ir für Methyl steht,
ir für Wasserstoff steht,
R7 für z'so-Propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Benzyl steht, R für
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R8 und R ' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
Figure imgf000032_0003
o' No
stehen und
n für 0 steht,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
Davon ferner ebenfalls insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Fonnel I, in der
A für -O- steht,
X für -N- steht,
R1 für eine Gruppe steht, ausgewählt aus
a) -C(=0)NR8R9,
b) -S(=0)2NR8R9,
R2 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl steht,
R- für Wasserstoff steht,
R7 für «σ-Propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Benzyl steht,
R8 für
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
Figure imgf000033_0003
stehen und
n für 0 steht,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
In den Definitionen kennzeichnet "*" den Verknüp fungspunkt mit dem Stickstoffatom in - C(=0)NR8R9 beziehungsweise -S(=0)2NR8R9. In den Definitionen kennzeichnet "**" den Verknüpfungspunkt mit der in R1 vorhandenen Carbonyl- beziehungsweise Sulfonylgruppe.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für -C(=0)NR8R9 steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R 1 für -S(=0)2NR8R9 steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, G-C3-Alkyl, Fluor-C i -C3 -Alkyl-, C1-C3 -Alkoxy- oder Fluor-C 1 -C3 -Alkoxy- steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-C3 -Alkyl oder G-C3-Alkoxy- steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-C3 -Alkyl oder Ci-Cs-Alkoxy- steht, und in denen n für die Zahl 0 steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy- steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy- steht, und in denen n für die Zahl 0 steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für C1-C3 -Alkoxy- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R" für C1-C3 -Alkyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Ethoxy- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Fluor steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R" für Chlor steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für Methoxy- steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R~ für Methyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R" für Wasserstoff steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R" für Methoxy- steht, und in denen n für die Zahl 0 steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Methyl steht, und in denen n für die Zahl 0 steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff steht, und in denen n für die Zahl 0 steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy- steht, R4 und R5 jeweils für Methyl stehen, R" für Wasserstoff steht, und in denen n für die Zahl 0 steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy- steht, R4 und R3 jeweils für Methyl stehen, R6 für Wasserstoff steht, und in denen n für die Zahl 0 steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Methoxy- steht, R4 und R5 jeweils für Methyl stehen, R" für Wasserstoff steht, und in denen n für die Zahl 0 steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Methyl steht, R4 und R5 jeweils für Methyl stehen, R' für Wasserstoff steht, und in denen n für die Zahl 0 steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff steht, R4 und R5 jeweils für Methyl stehen, R" für Wasserstoff steht, und in denen n für die Zahl 0 steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R3 für Ci-C3-Aikoxy- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R3 für Methoxy- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 für Methyl oder Ethyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 für Ethyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 für Methyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R" und R5 jeweils für Methyl stehen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 und R5 jeweils für Methyl stehen, und in denen n für die Zahl 0 steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 für Methyl steht und R' für Wasserstoff steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 und R5 jeweils für Methyl stehen und R" für Wasserstoff steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 und R5 jeweils für Methyl stehen, R' für Wasserstoff steht, und in denen n für die Zahl 0 steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R5 für Methyl oder Ethyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R5 für Ethyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R5 für Methyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R5 für Methyl steht und in denen R' für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R" für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Cß-Cs-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für C3-Cs-Alkyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Cs-Cö-Cycloalkyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Phenyl-C 1 -C3-Alkyl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für C2-Cs-Alkyl, C3-C7- Cycloalkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-C 1 -C3 -Alkyl- steht, worin C2-Cs-Alkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkoxy,
und worin 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Ci-C4-Alkoxycarbonyl-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für C2-Cs-Alkyl steht, worin C2-C5-Alkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit G-C3-Alkoxy-. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Cs-C -Cycloalkyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl steht, worin 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit G-CrAlkoxycarbonyl-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Phenyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für C2-C4-Alkyl, C5-C7- Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl oder Benzyl steht,
worin C2-C4-Alkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methoxy-,
und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methoxy carbonyl , Ethoxycarbonyl oder tert. -Butoxy carbonyl - .
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für C2-C4-Alkyl steht, worin C2-C4-Alkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methoxy-,
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Cs-C - ycloalkyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Tetrahydropyranyl steht,
worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit
M ethoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert. -Butoxy carbonyl - .
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Tetrahydropyranyl steht,
worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit tert - Butoxycarbonyl-. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl steht,
worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert. -Butoxy carbonyl - .
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl steht,
worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit tert - Butoxycarbonyl-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Tetrahydropyranyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Phenyl oder Benzyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Phenyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Benzyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für z'so-Propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, T etrahydropyran-4 -yl oder Benzyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für wo-Propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder T etrahydropyran-4 -yl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für wo-Propyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für
2-Methoxyethyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Cyclopentyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Cyclohexyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Cycloheptyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für
Tetrahydropyran-4-yl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Piperidin-4-yl steht, worin Piperidin-4-yl am darin enthaltenen Stickstoffatom gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder teri.-Butoxycarbonyl-.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Piperidin-4-yl steht, worin Piperidin-4-yl am darin enthaltenen Stickstoffatom gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit tert.-Butoxycarbonyl-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Ci-C4-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit -NR10RH, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, C i -C4-Alkyl oder C i -C4-Alkoxycarbonyl-,
und worin Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl-, Methyl oder Methoxy-,
oder für C3-Cs-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, -NRI0R", oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl, oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl, -NRI 0R" , Ci-C4-Alkylcarbonyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Ci-C4-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit -NR10RH, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C4-Alkyl oder G-C4-Alkoxycarbonyl-,
und worin Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl-, Methyl oder Methoxy-. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für
C3-C8-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, -NR10R", oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl, -NR10R", G-C4-Alkylcarbonyl- oder C i -C4-Alkoxy carbonyl- . Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Ci-C4-Alkyl oder für C3- C6-Cycloalkyl steht, die optional einmal substituiert sein können durch -NR10RH oder 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl,
oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht,
worin Cs-Ce-Cycloalkyl oder 4-8-gliedriges Heterocycloalkyl gegebenfalls einmal substituiert sein können durch Oxo, und worin das 4-8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für eine C 1 -C4-Alkylgruppe steht, die optional einmal substituiert sein kann durch durch -NR10RH oder eine 4-8-gliedrige Heterocycloalkylgruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und optional einmal substituiert sein kann durch Oxo.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für eine C3-C6- Cycloalkylgruppe steht, die gegebenenfalls einmal substituiert sein kann durch -NR^R11 oder Oxo.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für eine C3-C6- Cycloalkylgruppe steht, die gegebenenfalls einmal substituiert sein kann durch - R10Rn .
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für eine C3-C6- Cycloalkylgruppe steht, die gegebenenfalls einmal substituiert sein kann durch Oxo.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für eine C3-C6- Cycloalkylgruppe steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für eine 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl -Gruppe steht, die gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und optional einmal substituiert sein kann durch Oxo.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für eine 4- bis 7-gliedrige Heterocycloalkyl -Gruppe steht, die gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und optional einmal substituiert sein kann durch Oxo.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für eine 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl -Gruppe steht, die gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und optional einmal substituiert sein kann durch Oxo.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für eine Ce-Cs- Heterospirocycloalkyl-Gruppe steht, die gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und optional einmal substituiert sein kann durch Oxo. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für eine CÖ-CIO-
Heterobicycloalkyl-Gruppe steht, die gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und optional einmal substituiert sein kann durch Oxo.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für eine verbrückte Ce-Cio- Heterocycloalkyl -Gruppe steht, die gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und optional einmal substituiert sein kann durch Oxo.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Ci-C2-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit N, N-Dimethylamino -, N-Ethyl-N-methylamino-, NN-Diethylamino-, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl oder Pyridinyl, worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl, Ethyl oder ieri.-Butoxycarbonyl-,
und worin Phenyl und Pyridinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy-,
oder für Cs-Ce-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, -NR10Rn, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl,
oder für Oxetanyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl oder Piperidinyl steht, die gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl, Ethyl oder Acetyl-, Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Ci-C2-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit NN-Dimethylamino-, N-Ethyl-N-methylamino-, N, Ar-Diethylamino -, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl oder Pyridinyl, worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Mo holinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl, Ethyl oder ieri.-Butoxycarbonyl-,
und worin Phenyl und Pyridinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Ci-C2-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit N, N-Dimethylamino -, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl oder Pyridinyl,
worin Piperazinyl und Morpholinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl oder feri.-Butoxycarbonyl-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für
C5-C6-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, - NR10R", Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Oxetanyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl oder Piperidinyl steht, die gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl, Ethyl oder Acetyl-.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für eine Gruppe steht ausgewählt aus
Figure imgf000042_0001
worin "*" den Verknüpfungspunkt mit dem Stickstoffatom in -C(=0)NR8R9
beziehungsweise -S(=OhNR*R ' kennzeichnet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für eine Gruppe teht ausgewählt aus
Figure imgf000043_0001
worin "*" den Verknüpfungspunkt mit dem Stickstoffatom in -C(=0)NR8R9
beziehungsweise -S(=0)2NR8R9 kennzeichnet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen RN für eine Gruppe steht ausgewählt aus
Figure imgf000043_0002
worin "*" den Verknüpfungspunkt mit dem Stickstoffatom in -C(=0)NR8R9
beziehungsweise
Figure imgf000043_0003
kennzeichnet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für eine der folgenden Gruppen
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
stc t, worin "*" den Verknüpfungspunkt mit dem Stickstoffatom in -C(=0)NR8R9
beziehungsweise -S(=0);NR R' kennzeichnet.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ' für Wasserstoff oder Methyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R9 für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R9 für Methyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R9, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl oder Ce-Cs- Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, G-Cs-Alkyl, C3-C5-Cycloalkyl, -NR10Rn, G-C - Alkylcarbonyl- oder G-C4-Alkoxycarbonyl-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R9, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo, Fluor,
Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, -NR!0R! 1, Ci-C4-Alkylcarbonyl- oder C ι -C4-Alkoxycarbonyl-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R9, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Ce-Cs-Heterospirocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo, Fluor, Ci-Cs-Alkyl, C3-C5-Cycloalkyl, -NR10RH, G-C4-Alkylcarbonyl- oder G-C4-Alkoxycarbonyl-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, l-Thia-6~azaspiro[3.3]hept-6-yl- oder 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl- stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, G-C3-Alkyl, Cyclopropyl, Piperidin-l-yl oder teri.-Butoxycarbonyl-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R9, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4-bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und optional einmal substituiert sein kann durch Oxo oder G-C3-Alkyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R9, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5 -oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und optional einmal substituiert sein kann durch Oxo oder G-C3-Alkyl. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen NR8R9 für 6-bis 8-gliedriges Heterospirocycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und optional einmal substituiert sein kann durch Oxo oder Ci-C3-Alkyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R9, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Gruppe stehen ausgewählt aus
Figure imgf000046_0001
worin "**" den Verknüpfungspunkt mit der in R! vorhandenen Carbonyl- beziehungsweise Sulfonylgruppe kennzeichnet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R '.
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Gruppe stehen ausgewählt aus
Figure imgf000046_0002
worin "**" den Verknüpfungspunkt mit der in R1 vorhandenen Carbonyl- beziehungsweise Sulfonylgruppe kennzeichnet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R9, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Gruppe
Figure imgf000046_0003
stehen, worin "**" den Verknüpfungspunkt mit der in R1 vorhandenen Carbonyl- beziehungsweise Sulfonylgruppe kennzeichnet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für eine der fol enden Gruppen
Figure imgf000047_0001
steht, worin "**" den Verknüpfungspunkt mit der in R1 vorhandenen Carbonyl- beziehungsweise Sulfonylgruppe kennzeichnet.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 0 steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 1 steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Ri0 und R" unabhängig voneinander für Wasserstoff oder optional durch Hydroxy oder Fluor substituiertes Ci-C4-Alkyl stehen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder optional durch Hydroxy oder Fluor substituiertes Ci-Cs-Alkyl stehen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein-, zwei oder dreifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes Ci -Czj-Alkyl stehen,
oder für C i -C4-Alkylcarbonyl- oder C i -C4-Alkoxy carbonyl- stehen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R!0 und R" unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein-, zwei oder dreifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes G- -Alkyl stehen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für C i -C4-Alkylcarbonyl- oder C i -C4-Alkoxycarbonyl- stehen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R!0 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl oder für Ci-C4-Alkoxycarbonyl- stehen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C i -C4-Alkyl stehen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R 1 1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C i -C4-Alkoxy carbonyl- stehen. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-Cs-Alkyl oder feri.-Butoxy carbonyl- stehen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R 1 1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-Cß-Alkyl stehen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Ri0 und R! i unabhängig voneinander für Wasserstoff oder teri.-Butoxycarbonyl- stehen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Ri0 für Wasserstoff oder C i -C4-Alkyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen RH für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 für C i -C4-Alkoxy carbonyl - steht und R! ' für Wasserstoff steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-C3-Alkyl oder teri.-Butoxycarbonyl- stehen. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 für G-GrAlkyl steht und R11 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 für Ci-C2-Alkyl steht und R11 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 für Methyl steht und R11 für Wasserstoff steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Ri0 für tert - Butoxycarbonyl- steht und R" für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 für G-C3-Alkyl steht und R" für Ci-C3-Alkyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 für Ci-C2-Alkyl steht und RH für Ci-C2-Alkyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 für Methyl steht und Rn für Methyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und Ri ! gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, Fluor-G-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl, C3 -C6-Cycloalkylmethyl-, Benzyl oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Ri0 und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Cyano, Fluor, G-C3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl-, Benzyl oder G-C4-Alkoxycarbonyl-. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und optional einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor oder G-Cs-Alkyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo, Fluor, O- C3-Alkyl, Fluor-Ci-Cs-Alkyl-, C3-C5-Cycloaikyl, Cs-Cs-Cycloalkylmethyl- oder G-C4- Alkoxycarbonyl-.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R! i gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis 6-gliederiges
Heterocycloalkyl stehen, das geben enfalls einfach substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl-, Benzyl oder feri-Butoxycarbonyi-.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl stehen, die gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, 2,2,2-Trifluorethyl-, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl- oder feri.-Butoxycarbonyl-.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen
Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Ganz besonders bevorzugt sind die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
4- { [(3i?)-4-Cyclopentyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino} -3 - methoxy-N-( 1 -methylpiperidin-4-yi)benzamid;
4- { [(3i?)- 1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6 -yl] amino } - 3 -methoxy-N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid; 4- { [(3R)- 1 , 3 -Dimethyl-2 -oxo -4 -(propan-2 -yl) - 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6 -yl] amino } -
3-methoxy-N-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]benzamid; 4-{2-[(4-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yljamino } -3 -methoxybenzoyl)amino] ethyl } piperazin- 1 - feri-butyl carboxylat;
N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4-{[(3Ä)-l,3-dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yi]amino}-3-methoxybenzamid;
N-Cyclopentyl-4- { [(3i?)- 1 ,3 -dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]aiTiino}-3-methoxybenzamid;
(3R)-4-Cyclopentyl-6-({4-[(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[33]hept-6-yl)carbonyl]phenyl}amino)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on;
(3R)-6-({4-[(l,l-Dioxido-l-thia-6-azaspiro[33]hept-6-yl)carbonyl]-2-methoxyphenyl}amino)-4- isopropyl-1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on; (3R)-6-( {4-[(l , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro[33]hept-6-yl)carbonyl]phenyl}amino)-4-isopropyl- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;
(3R)-4-Cyclopentyl-6-( {4-[( 1 , 1 -dioxido-1 -thia-6-azaspiro[33]hept-6-yl)carbonyl]-2- methoxyphenyl}amino)-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3 -dimethyl-2 -oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}- Ar-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
4- { [(3R)-4-Cyclohexyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -3- methoxy-/V-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
4-{ [(3R)-1 ,3 -Dimethyl-2 -o xo-4-(tetrahydro-2H-pyran -4-yl)- 1 ,2,3,4 -tetrahydropyrido [2,3 - b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxy-N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid; N- {trans-Λ- [4-(Cyclopropylm ethyl )piperazin- 1 -yljcyclohexyl} -4- {[(3R)-1 ,3 -dimethyl-2 -oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -3 - methoxybenzamid; N-{trans-4- [4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yljcyclohexyl} -4- { [(3i?)- 1 ,3 -dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } benzolsulfonamid; (3i?)-l,3-Dimethyl-6-[(4-{[4-(propan-2-yl)piperazin-l-yl]sulfonyl}phenyl)amino]-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
4- { [(3R)-4-Cyclohexyl-l ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetraliydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } - N, N -dimethylb enzol Sulfonamid;
(3R)-l,3-Dimethyl-6-{[4-(mo holin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino}-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on;
4-{[(3R)-l ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-N-[2-(pyridin-3-yl)ethyl]benzolsulfonamid;
(3R)-l,3-Dimethyl-6-( {4-[(4-methylpiperazin-l -yl)sulfonyl]phenyl}amino)-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido [2,3 -b]pyrazin-2(l H)-on; (3i?)-6-( {2-Fluor-4-[(4-methylpiperazin-l -yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l ,3-dimetliyl-4-(tetraliydro- 2H-pyran-4-yl)~3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
4-{[(3R)-l ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetraliydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 - b]pyrazin-6-yl]amino}-N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid;
4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-N-[2-(4-methylpiperazin-l -yl)ethyl]benzolsulfonamid;
N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4- { [(3R)-1 ,3 -dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4- tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } benzolsulfonamid;
4- { [(3i?)- 1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4 -tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-N-(pyridin-2-ylmethyl) benzolsulfonamid; (3R)-6-( {3-Methoxy-4-[(4-methylpiperazin-l -yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; 4- { [(3R)-1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 - b]pyrazin-6-yl]amino}-NN-dimethylbenzolsulfonamid;
(3i?)-4-Cyclohexyl-6- [(2-methoxy-4- { [4-(propan-2-yl)piperazin- 1 -yljcarbonyl }phenyl)amino]-l,3- dimethyi-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;
(3R)-4-Cyclohexyl-6-( {4-[( 1 , 1 -dioxido- 1 -ihia-6-azaspiro[3.3 ]hept-6-yl)carbonyl]phenyl} amino)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on; 4-{[(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-N- ( 1 -methylazetidin-3 -yl)benzamid;
(3i?)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-6-[(4-{[4-(propan-2-yl)piperazin-l-yl]carbony
3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
(3i?)-4-Cycloheptyl-6-{[2-methoxy-4-(2-oxa-6-azaspiroP^
dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;
(3i?)-4-Cycloheptyl-6-({4-[(l,i-dioxido-l-th^
1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;
4-{[(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetra^
{ira«s-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-l-yl]cyclohexyl}-3-methoxybenzamid; 4-{[(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-jV-(pyridin-2-ylmethyl)benzamid;
(3R)-l,3-Dimethyl-6-({2-methyl-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]phenyl}amino)-4-
(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
N- {trans-A- [4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yljcyclohexyl} -4- { [(3 ?)- 1 ,3 -dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -3 - methylbenzamid; 4-{[(3R)-l ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b ]pyrazin-6-yl] amino } -3 -methoxy-N-(4-oxocy cloh exyl)benzamid; N-( 1 -Acetylpiperidin-4-yl)-4- { [(3R)-4-cyclohexyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzamid;
(3R)-4-Cycloheptyl-6-[(2-methoxy-4-{[4-(propan-2-yl)piperazin-l-yl]carbonyl} phenyl)amino]- 1,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on;
(3i?)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{[4-(2-oxa-6-azaspiro[33]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on; 4-{[(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrah^
hydroxycyclohexyl)benzamid;
(3R)-4-Benzyl-6-( {4-[(4-fluorpiperidin- 1 -yl)carbonyl] -2-methoxyphenyl} amino)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on;
4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino} - N-{?ran5-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-l-yl]cyclohexyl}benzamid;
(3R)-6-( {2-Methoxy-4-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl} amino)- 1 ,3 -dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
N-[2-(Dimethylamino)ethyl] -4- { [(3R)- 1 ,3 -dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3.4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzamid; 4-{[(3R)-l ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b ]pyrazin-6-yl] amino } -3 -methoxy-N-(pyi"idin-2-ylmethyl)benzamid;
N-[2-(Dimethylamino)ethyl] -4- { [(3R)- 1 ,3 -dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4- tetrahydropyi"ido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzamid;
4-{[(3R)-l ,3 -Dimethyi-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-iV-[2-(pyridin-3-yl)ethyl]benzamid;
4- { [(3R)-1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2, ,4 -tetrahydropyrido [2,3- b ]pyrazin-6-yl] amino } -Λ-( 1 -methylazetidin-3 -yl)benzamid;
4-{[(3R)-l ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 - b]pyrazin-6-yl]amino}-N-[2-(4-methylpiperazin-l -yl)ethyl]benzamid;
N-[4-(4,4-Difluorpiperidin- 1 -yl)cyclohexyl]-4- { [(3i?)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-
4-yl)-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzamid;
(3i?)-6- { [4-( 1 ,4'-Bipiperidin- 1 '-ylcarbonyl)-2-methoxyphenyl]amino } - 1 ,3 -dimethyl-4-(tetrahydi - 2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
4- { [(3R)-1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b ]pyrazin-6-yl] amino } -3 -methyl-N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
4- { [(3R)-1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4 -tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxy-N-(l-methylazetidin-3-yl)benzamid; (3Ä)-l,3-Dimethyl-6-( {4-[(4-methylpiperazm^
pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido [2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on;
N-{trans-4- [4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yljcyclohexyl} -4- { [(3i?)- 1 ,3 -dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino Jbenzamid;
4- { [(3Ä)-1 ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-iV-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid; tert-Bu\y\ {trans -[(4- { [(3R)-1 ,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-iTiethoxybenzoyl)amino] cyclohexyl } carbamat;
4- { [(3R)-1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-N-(4-hydroxycyclohexyl)-3-methoxybenzarnid; 4- { [(3R)-1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxy-N-[2-(pyridin-3-yl)ethyl]benzamid;
Ar-[4-(4,4-Difluorpiperidin- 1 -yl)cyclohexyl]-4- { [(3i?)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-
4-yi)-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzamid; iV-[2-(Dimethyiamino)ethyl]-4- { [(3R>- 1 ,3 -dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yi)- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methylbenzamid; 4- { [(3R)-1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 - b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxy-N-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]benzamid; (3R)-6-( {?raMs-4-[(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl)caxbonyl] -2-methoxyphenyl } amino)- 1 ,3 -dimethyl - 4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2(l H)-on;
4- { [(3R)-4 -Cyclohexyl- 1 ,3 -dimethyl -2-oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -N- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzamid;
4-{[(3Ä)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3- methoxy-N-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]benzamid;
4- { [(3R)-4-Cyclohexyl- 1 ,3 -dimethyl -2-oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -N- {?ra«s-4-[4-(cyclopropylmethyl) piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } benzamid;
(3i?)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-6-{[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino}- 3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on; 4- {[(3R)-4 -Cyclohexyl- l,3-dimethyl-2-oxo-l, 2, 3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}- N-{?ran5-4-[4-(cyclopropylmethyl) piperazin- 1 -yl] cyclohexyl} -3 -methoxybenzamid;
4- { [(3i?)-4-Cyclohexyl- 1 ,3 -dimethyl -2-oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -N-
[4-(4,4-difluoi iperidin- 1 -yl)cyclohexyi]benzamid;
4-{[(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3- methoxy-N-( 1 -methylazetidin-3 -yl)benzamid;
(3Ä)-4-Cyclohexyl-6-{[2-methoxy-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino}-l,3- dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
(3i?)-4-Cyclohexyl-6-( {4-[( 1 , 1 -dioxido-1 -thia-6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)carbonyl]-2- methoxyphenyl}amino)-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; (3R)-4-Benzyl-6-({4-[( 1,1 -dioxido-1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]phenyl}amino)-i, 3- dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on; fert-Butyl 4-(4-{[(3R)^-benzyl-l,3 limethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydTopyrido[2,3-b]pyrazin-6- yljamino } benzoyl)piperazin- 1 -carboxylat;
N-( 1 -Acetylpiperidin-4-yl)-4- { [(3R)-4-benzyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 - b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzamid;
N-( 1 -Acetylpiperidin-4-yl)-4- { [(3R)-4-benzyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 - b ] pyrazin-6-yl] amino } b enzamid; 4-{[(3i?)-4-Benzyl-l ,3-dimethyi-2-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6^
hydroxycyclohexyl)-3-methoxybenzamid;
(3i?)-4-Benzyl-6-[(2-methoxy-4-{[4-(pro
dimethyl-3,4-dihydro pyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
4-{[(3i?)-4-Benzyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]am
(4-methylpiperazin-l -yl)ethyl]benzamid;
4-{[(3i?)-4-Benzyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetr^^
methoxy-N-[2-(4-methylpiperazin-l -yl)ethyl]benzamid;
(3i?)-4-Benzyl-6-{[2-methoxy-4-(2-oxa-6-azaspiro[33]hept-6-yicarbonyl)phenyl]amino}-l ,3- dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on; (3i?)-4-Cycloheptyl-6-( {4-[( 1 , 1 -dioxido-1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]-2- methoxyphenyl}amino)-l ,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH
4-{ [(3Ä)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-
N-( 1 -methylazetidin-3-yl)benzamid;
N-( 1 -Acetylpiperidin-4-yl)-4- { [(3R)-4-cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4- tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } benzamid;
4-{ [(3Ä)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3 - methoxy-N-( 1 -methylazetidin-3 -yl)benzamid;
N-(l-Acetylpiperidin-4-yl)-4-{[(3R)-4-cycloheptyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l , 2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzamid;
4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2 -oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino} - N-[2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzamid;
4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2 -oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-
N-(4-hydroxycyclohexyl)benzamid;
4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2 -oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3 - methoxy-iV-[2-(4-methylpiperazin-l -yl)ethyl]benzamid;
(3i?)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-6-[(4- { [4-(propan-2-yl)piperazin- 1 -yl] carbonyl }phenyl)amino] - 3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on; (3i?)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-6-{[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amirio}- 3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on;
4-{[(3R)-4-Benzyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-NN- dimethylbenzolsulfonamid;
4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2 -oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}- N, N-dimethylb enzol Sulfonamid;
Ar-{ira«5-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin-i-yl]cyclohexyl}-4-{[(3i?)-i ,3-dimethyl-2-oxo-4- (propan-2 -yl) - 1 ,2 , 3 ,4-tetrahydropyrido [2,3~b]pyrazin-6-yl]amino} benzamid;
4- { [(3R)-1 , 3 -Dimethyl-2 -oxo -4 -(propan-2 -yl) - 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6 -yl] amino } - N-(4-hydroxycyclohexyl)-3-methoxybenzamid; 4- { [(3R)-1 , 3 -Dimethyl-2 -oxo -4 -(propan-2 -yl) - 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6 -yl] amino } -
N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
(3R)-l,3-Dimethyl-6-( {4-[(4-methylpiperazin-l -yl)sulfonyl]phenyl}amino)-4-(propan-2-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on;
4- { [(3R)-1 , 3 -Dimethyl-2 -oxo -4 -(propan-2 -yl) - 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6 -yl] amino } - N, iV-dimethylb enzol sul fonamid; (3i?)- 1 ,3 -Dimethyl-6- { [4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino} -4-(propan-2-yl)-3 ,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on; (3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-6-[(4- {[4-(propan-2-yl)piperazin-l-yl]sulfonyl} phenyl)amino]- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}- N, N-dimethylb enzol Sulfonamid;
4-{[4-(2-Methoxyethyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]am N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
N-{ira«s-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazm^
dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino Jbenzamid;
4-[(3R)-6- { [4-(Dimethylsulfamoyl)phenyl] amino } - 1 ,3 -dimethyl-2-oxo-2,3 -dihydropyrido [2,3 - b]pyrazin-4( 1 H)-yl]piperidin- 1 -kohlensäure-tert-butylester; 4-[(l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenyl-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)amino] methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid;
4-{[(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenyl-l ,2,3,4-tetrah
methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid;
4-{[(3R)-4-Benzyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4
{iran5-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-l-yl]cyclohexyl}benzolsulfonamid;
4- { [(3R)-1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amirio} -3-methoxy-N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid;
N-{trans-A- [4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yljcyclohexyl} -4- { [(3i?)- 1 ,3 -dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -3 - methoxybenzolsulfonamid und
(3i?)-6-( {2-Methoxy-4-[(4-methylpiperazin-i -yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze. Definitionen:
Unter Ci-Ce-Alkyl, bzw. einer G-Ce-Aikyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, wie z.B. ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, iso- Propyl-, zso-Butyl-, sec -Butyl, teri-Butyl-, z'so-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1 - Methylbutyl-, 1 -Ethylpropyl-, 1 ,2-Dimethylpropyl, «eo-Pentyl-, 1 , 1 -Dimethylpropyl-, 4- Methylpentyl-, 3 -Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1 -Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1 -Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1 ,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1 ,3- Dimethylbutyl- oder 1 ,2-Dimethylbutyl-Rest.
Vorzugsweise ist unter Ci-Cö-Alkyl bzw. einer G-Ce-Alkyl -Gruppe Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkyl beziehungsweise C2-Cs-Alkyl, besonders bevorzugt Ci-C3-Alkyl beziehungsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropyl-Rest zu verstehen.
Unter C2-Cs-Alkylen, bzw. einer C2-C5-Alkylen-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter, bivalenter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, wie z.B. ein Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, zso-Propylen-, z'so-Butylen-, sec -Butylen-, teri-Butylen-, z,so-Pentylen-, 2-Methylbutylen-, 1 - Methylbutylen-, 1 -Ethylpropyl en-, 1,2-Dimethylpropylen, «eo-Pentyl en- oder 1,1 - Dimethylpropylen-Rest.
Unter C2-C6-Alkenyl, bzw. einer C2-C6-Alkenyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C -Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (is)-Prop-2-enyl-, (Z)-Prop-2-enyl-, Allyl- (Prop-l -enyl-), Allenyl- Buten- 1 -yl-, oder Buta-1 ,3-dienyl-Rest. Bevorzugt ist C3-Ce-Aikenyl beziehungsweise C2-C4-Alkenyl, besonders bevorzugt sind Ethenyl und Allyl.
Unter C2-C6-Alkinyl, bzw. einer C2-C6-Alkinyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C -Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. ein Ethinyl-, Propargyl- (Prop-l-inyl-), oder Butin-l -yl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkinyl beziehungsweise C2-C4-Alkinyl, besonders bevorzugt sind sind Ethinyl und Propargyl.
Unter G-C4-Alkoxy-, bzw. einer Ci-C4-Alkoxy-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter Alkyletherrest -O-Alkyl zu verstehen, wie z.B. ein Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder ieri.-Butoxy-Rest.
Vorzugsweise ist unter Ci -Ct-Alkoxy-, bzw. einer Ci-C4-Alkoxy-Gruppe Ci-C3-Alkoxy-, besonders bevorzugt ein ein Methoxy- oder Ethoxy-Rest zu verstehen.
Unter Ci-C4-Alkylthio-, bzw. einer C i -C4-Alkylthio-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter Alkylthioetherrest -S-Alkyl zu verstehen, wie z.B. ein Methylthio-, Ethylthio-, n- Propylthio-, Isopropylthio-, oder tert. -Butylthio-Rest.
Vorzugsweise ist unter Ci-C4-Alkylthio, bzw. einer C i -C4-Alkylthio-Gruppe C i -C3 -Alkylthio-, besonders bevorzugt ein ein Methylthio- oder Ethylthio-Rest zu verstehen.
Unter einem Heteroatom ist zu verstehen -O-, NH-, =N- oder -S-. einschließlich seiner oxidierten Formen -S(=0)- und -S(=0)2- sowie einem aus -S(=0)2- abgeleiteten Sulfoximin -S(=0)(=NH)-. Das Heteroatom -NU - kann gegebenenfalls substituiert sein durch C1 -C3 -Alkyl, C1 -C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, oder - S (=0)2 -C 1 -C3 - Alkyl . Das =NH des oben genannten Sulfoximins kann gegebenenfalls substituiert sein durch Ci-C3-Alkyl, C 1 -C3 -Alkylcarbonyl-, Ci- C4-Alkoxycarbonyl-.
Bevorzugt sind ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom.
Unter Oxo, beziehungsweise einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff-Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff-Atom oder an Schwefel.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe.
Bevorzugt ist weiterhin die Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl-Gruppe -( S=O h-.
Unter Halogen ist Fluor, Chlor Brom oder Iod zu verstehen.
Fluor, Chlor Brom oder Iod welches gegebenenfalls am Phenylring substituiert ist, kann in ortho-, meta- oder para- Stellung stehen. Bevorzugt ist Fluor oder Chlor.
Die bevorzugte Position ist die meta- oder /?ara-Position. Unter einem Halogen-C 1 -C4-Alkylr est ist ein Ci-C4-Alkylrest, mit mindestens einem
Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.
Bevorzugt sind Fluor-C 1 -C3 -Alkyl-Reste, beispielsweise Difluormethyl-, Trifluormethyl-, 2,2,2- Trifluorethyl- oder Pentafluorethyl-.
Besonders bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl- oder Pentafluorethyl - .
Unter Phenyl-C 1 -C3 -Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-Cs-Alkyl-Gruppe, und die über die C1-C3 -Alkyl- Grappe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Bevorzugt ist Benzyl.
Unter C3-C6-Cycloalkyl-Ci-C3-Alkyl- beziehungsweise einer C3 -C6-Cycloalkyl-C 1 -C3 -Alkyl- Gruppe ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus Cs-Ce-Cycloalkyl wie nachstehend definiert und einer C 1 -C3 -Alkyl-Gruppe, und die über die G -C3 -Alkyl-Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Bevorzugt ist C3 -C6-Cycloalkylmethyl-, besonders bevorzugt ist Cyclopropylmethyl - .
Unter einem Halogen-Ci-C4-Alkoxyrest ist ein C 1 -C4-Alkoxyrest mit mindestens einem
Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.
Bevorzugt sind Fluor-C 1 -C3 -Alkoxy-Reste, beispielsweise Difluormethoxy-, Tnfluormethoxy- oder 2,2,2 -Trifluorethoxy-Reste.
Unter einem Halogen-C 1 -C4-Alkylthio-Rest ist ein C 1 -C4-Alkylthio-Rest mit mindestens einem Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.
Bevorzugt sind Fluor-C 1 -C3 -Alkylthio-Reste, insbesondere Trifluormethylthio-.
Unter einem Ci-C4-Alkylcarbonyl-Rest ist eine Ci-C4-Alkyl-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt ist Acetyl- oder Propanoyl-.
Unter einem C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-Rest ist eine C 1 -C4-Alkoxy-C(=0)-Gruppe zu verstehen.
Bevorzugt ist Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, oder tert. -Butoxycarbonyl-.
Unter einem Ci-C4-Alkoxy-G-C4-Alkylrest ist ein mit G-GrAlkoxy substituierter Ci-C4-Alkylrest zu verstehen, wie z. B .Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxymethyl- und Ethoxyethyl-.
Unter Aryl ist ein aus Kohlenstoffatomen aufgebautes ungesättigtes vollständig konjugiertes System zu verstehen, welches über 3, 5 oder 7 konjugierte Doppelbindungen verfügt, wie z.B. Phenyl, Naphthyl oder Phenantryl. Bevorzugt ist Phenyl.
Unter Heteroaryl sind Ringsysteme zu verstehen, die über ein aromatisch konjugiertes Ringsystem verfügen sowie mindestens ein und bis zu fünf Heteroatomen wie voranstehend definiert enthalten, enthalten. Diese Ringsysteme können über 5, 6 oder 7 Ringatome verfügen, oder im Fall von kondensierten beziehungsweise benzokondensierten Ringsystemen auch über Kombinationen aus 5- und 6-gliedrigen Ringsystemen, 5- und 5-gliedrigen Ringsystemen oder auch aus 6- und 6- gliedrigen Ringsystemen verfügen. Als Beispiel seien aufgeführt Ringsysteme wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Oxazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzofuryl,
Benzothienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Imidazopyridinyl oder auch Benzoxazinyl.
Bevorzugt ist 5- bis 6-gliedriges, monocyclisches Heteroaryl, beispielsweise Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.
Unter Cs-Ce-Cycloalkyl, C3 -Cs-Cycloalkyl, bzw. Cs-Cs-Cycloalkyl ist ein monocyclisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, gesättigtes Ringsystem mit 3 bis 6, 3 bis 8
Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Unter Czi-Ce-Cycloalkenyl, C^Cs-Cycloalkenyl, bzw. Cs-Cs-Cycloalkenyl ist ein monocyclisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nichtaromatisches Ringsystem mit 4 bis 6, 4 bis 8 Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclobuten-l-yl, Cyclopenten-l-yl, Cyclohexen-2-yl, Cyclohexen-l-yl oder Cycloocta-2,5- dienyl. Unter Heterocycloalkyl ist ein 4- bis 8-gliedriges monocyclisches, gesättigtes Ringsystem zu verstehen, welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Bevorzugt sind 4- bis 7-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen, besonders bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen. Beispielhaft zu nennen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Azepanyl, Morpholinyl,
Thiomorpholinyl oder Piperazinyl.
Unter Heterocycloalkenyl ist ein 4- bis 8-gliedriges monocyclisches, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nicht-aromatisches Ringsystem zu verstehen, welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Bevorzugt sind 4- bis 7-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen, besonders bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen. Beispielhaft zu nennen sind 4H-Pyranyl, 2H-Pyranyl, 2,5-Dihydro-lH-pyrrolyl, [l,3]Dioxolyl, 4H- [ 1 ,3 ,4] Thiadiazinyl, 2,5-Dihydrofuranyl, 2,3 -Dihydrofuranyl, 2 , 5 -Dihy drothiophenyl, 2,3 -Dihydrothiophenyl, 4,5-Dihydrooxazolyl, oder 4H- [ 1 ,4] Thiazinyl. Unter C5-O1 -Spirocycloalkyl bzw. Cs-Cn-Heterospirocycloaikyl mit einem Ersatz von 1 -4
Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. Beispiele sind Spiro [2.2]pentyl, Spiro[2.3]hexyl, Azaspiro [2.3 Jhexyl, Spiro[3.3]heptyl,
Azaspiro[3.3]heptyl, Oxaazaspiro[3.3]heptyl, Thiaazaspiro[3.3]heptyl, Oxaspiro [3.3 Jheptyl, Oxazaspiro[5.3]nonyl, Oxazaspiro[4.3]octyl, Oxazaspiro[5.5]undecyl, Diazaspiro[3.3]heptyl, Thiazaspiro[3.3]heptyl, Thiazaspiro[4.3]octyl, Azaspiro[5.5]decyl, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-, Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro [4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Bevorzugt ist CÖ -C s -Heterospiro cycloalkyl .
Unter CÖ-C 12-Bicycloalkyl bzw. Cö-Cn-Heterobicycloalkyl mit einem Ersatz von 1-4
Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen. Beispiele sind Bicyclo[2.2.0]hexyl, Bicyclo[3.3.0]octyi,
Bicyclo[4.4.0]decyl, Bicyclo[5.4.0]undecyl, Bicyclo[3.2.0]heptyl, Bicyclo[4.2.0]octyl,
Bicyclo[5.2.0]nonyl, Bicyclo[6.2.0]decyl, Bicyclo[4.3.0]nonyl, Bicyclo[5.3.0Jdecyl,
Bicyclo[6.3.0]undecyl und Bicyclo[5.4.0]undecyl, inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten wie z.B. Azabicyclo[3.3.0]octyl, Azabicyclo[4.3.0Jnonyl, Diazabicyclo[4.3.0]nonyl, Oxazabicyclo[4.3.0]nonyl, Thiazabicyclo [4.3.0 Jnonyl oder Azabicyclo[4.4.0]decyl sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist Ce-Oo-Heterobicycloalkyl. Unter einem verbrückten Ce-Cn-Ringsystem wie verbrücktes Ce-Cn-Cycloalkyl oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrücktes Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl) entstehen als auch ein verbrückt er Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl) mit einem Ersatz von 1 -4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Bicyclo[2.2.1 Jheptyl, Azabicyclo[2.2.1 Jheptyl, Oxazabicyclo[2.2.1 Jheptyl, Thiazabicyclo[2.2.1 Jheptyl,
Diazabicyclo[2.2.1 Jheptyl, B icy clo [2.2.2 J o ctyl, Azabicyclo[2.2.2Joctyl, Diazabicyclo[2.2.2]octyl, Oxazabicyclo[2.2.2Joctyl, Thiazabicyclo [2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.1Joctyl, Azabi cy clo [ 3.2.1 J o ctyl, Di azabicyclo [3.2.1 Joctyl, Oxazabicyclo [3.2.1 Joctyl, Thiazabicyclo [3.2.1 Joctyl,
Bicyclo [3.3.1 Jnonyl, Azabicyclo [3.3.1 Jnonyl, Diazabicyclo[3.3.1 Jnonyl,
Oxazabicyclo [3.3.1 Jnonyl, Thiazabicyclo [3.3.1 Jnonyl, Bicyclo[4.2.1 Jnonyl,
Azabicyclo [4.2.1 Jnonyl, Diazabicyclo[4.2.1 Jnonyl, Oxazabicyclo[4.2.1 Jnonyl,
Thiazabicyclo[4.2.1 Jnonyl, Bicyclo [3.3.2]decyl, Azabicyclo[3.3.2Jdecyl, Diazabicyclo[3.3.2Jdecyl, Oxazabicyclo [3.3.2Jdecyl, Thiazabicyclo [3.3.2Jdecyl oder Azabicyclo[4.2.2]decyl sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist verbrücktes Ce-Cio- Heterocycloalkyl . Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von der allgemeinen Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von der allgemeinen Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten
Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von der allgemeinen Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als umfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäß en Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß en Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineral säuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure,
Trifiuoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäßen
Verbindungen zusammen mit mindestens einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen .
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können am
Kohlenstoffatom, an welches die Substituenten R5 und R" gebunden sind (C-3), ein
Asymmetriezentrum aufweisen. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein durales Kohlensto ffatom . Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die reinen Stereoisomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase.
In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Enantiomere unterschiedlich stark die
Targetproteine und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Enantiomer ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, an dem das durch das an R5 und R' gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (Ä)-konfiguriert ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Enantiomerengemische der (3i?)- konfigurierten erfindungsgemäß en Verbindungen mit ihren (35)-Enantiomeren, insbesondere die entsprechenden Razemate sowie Enantiomerengemische, in denen die (3Ä)-Form überwiegt.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäß en Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der
erfindungsgemäß en Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, j edoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäß e Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), !3C, 14C, 15N, !70, lsO, 32P, 33P, 33 S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, S2Br, 1231, 1241, 129I und 13 T. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der
Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit Ή- oder 14C -Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäß en Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausfüh- rungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagenzien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, beispielsweise oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunetival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in dafür geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich alle dem Fachmann an sich bekannten Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell abgeben können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hierbei in kristalliner, amorpher oder gelöster Form enthalten sein, beispielsweise in Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallenden Tabletten, in Filmen/Oblaten, in Filmen/Lyophilisaten, in Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), in Dragees, in Granulaten, in Pellets, in Pulvern, in Emulsionen, in Suspensionen, in Aerosolen oder in Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Κββθ ίϊοηββοητΓΐίββ geschehen
(beispielsweise intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (beispielsweise intramuskulär, subkutan, intrakutan, perkutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a.
Injektions- und Infusione Zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich beispielsweise Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Vernebier), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, S chüttelmixtur en) , lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich dem Fachmann bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (beispielsweise flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin),
Stabilisatoren (beispielsweise Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (beispielsweise anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in dem Fachmann an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt. Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel,
Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können. Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen sowie zur Prophylaxe und/oder Therapie von gutartige Prostatahyperplasien (BPH), soliden Tumoren und hämatologischen Tumoren.
Als solide Tumoren sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumoren behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des
Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumoren.
Als hämatologischeTumoren sind beispielsweise behandelbar multiple Myelome, Lymphome oder Leukämien. Als Brusttumoren sind beispielsweise behandelbar Mammakarzinome mit positivem
Hormonrezeptorstatus, Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus, Her- 2 positive Mammakarzinome, Hormonrezeptor- und I I er- 2 negative Mammakarzinome, BRCA -assoziierte Mammakarzinome und entzündliches Mammakarzinom.
Als Tumoren des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar nicht -kl einzellige
Bronchialkarzinome und kleinzellige Bronchialkarzinome.
Als Tumoren des Gehirns sind beispielsweise behandelbar Gliome, Glioblastome, Astrozytome, Meningiome und M edullobl astome .
Als Tumoren der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar
Prostatakarzinome, Maligne Nebenhodentumoren, Maligne Hodentumoren und Peniskarzinome. Als Tumoren der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar
Endometriumkarzinome, Zervixkarzinome, Ovarialkarzinome, Vaginalkarzinome und
Vulvarkarzinome . Als Tumoren des Magen- Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar kolorektale Karzinome, Analkarzinome, Magenkarzinome, Pankreaskarzinome, Ösophaguskarzinome,
Gallenblasenkarzinome, Dünndarmkarzinome, Speicheldrüsenkarzinome, neuroendokrine Tumoren und gastrointestinale Stromatumoren.
Als Tumoren des Urogenital -Traktes sind beispielsweise behandelbar Harnblasenkarzinome, Ni erenz ellkarzinome, und Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege.
Als Tumoren des Auges sind beispielsweise behandelbar Retinoblastome und intraokulare Melanome
Als Tumoren der Leber sind beispielsweise behandelbar hepatozelluläre Karzinome und cholangiozelluläre Karzinome.
Als Tumoren der Haut sind beispielsweise behandelbar maligne Melanome, Basaliome,
Spinaliome, Kaposi-Sarkome und M erkelzellkarzinome .
Als Tumoren des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar Larynxkarzinome und Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle.
Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar Weichteilsarkome und Osteosarkome.
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar Non-Hodgkin's-Lymphome, Hodgkin's- Lymphome, kutane Lymphome, Lymphome des zentralen Nervensystems und AIDS-assoziierte Lymphome.
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar akute myeloische Leukämien, chronische myeloische Leukämien, akute lymphatische Leukämien, chronische lymphatische Leukämien und Haarzellleukämien.
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-po sitiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und kolorektalen Karzinomen.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-po sitiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder multiplen Myelomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS-induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen
Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungen erkrankungen j eglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck.
Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmun erkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen
(Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen j eglicher Genese, beispielsweise systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom, - Allergien, die mit entzündlichen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle
Formen allergischer Reaktionen, beispielsweise Quincke Ödem, Heuschnupfen,
Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis,
Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum,
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erytliematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T- Zell Lymphome.
Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden.
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unters chiedli eher Genese, beispielsweise viral, toxisch, arzneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis.
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastro enteritiden anderer Genese, beispielsweise glutensensitive Enteropathie (einheimische Sprue).
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis.
Augen erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica.
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, beispielsweise bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media.
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-b edingtes Hirnödem; multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis ; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, beispielsweise BNS-Krämpfe.
B luterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie.
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinomen.
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow.
Organ- und Gewebstransplantationen, Graft-versus-Host disease.
Schwere Schockzuständen, beispielsweise anaphylaktischer Schock, systemic
inflammatory response Syndrome (SIRS).
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus
Addison, autoimmune Adrenalitis, beispielsweise postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, beispielsweise kongenitaler
Hypopituitarismus ; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, beispielsweise postinfektiös, Tumoren, etc. - Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, beispielsweise in Kombination mit einem 5-HT3 -Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen.
Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma- Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C -Viren, und humane Immunschwäche-Viren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, periphere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von
neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumor erkrankungen .
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere
Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen .
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung betrifft die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Z ervi xkarzinom en,
Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen,
Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,
Endometriumkarzinomen und kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere
Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-po sitiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Ni erenz ellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht -Kl einzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-po sitiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und
neurodegenerativen Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die erfindungsgemäß en Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen chemischen und biologischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.
Als geeignete Kombinations Wirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre:
Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affini tak, Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim,
Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Aminoglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel, Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustin, Casodex,CCI-779, CDC-501, Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Corixa, Crisnatol, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproterone-Ac etat, Cytarabin, Dacarbazin,
Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degare I ix. Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan,
Diethylstilbestrol, Diflucan, 2 ' ,2 ' -Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin, DoxoTubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLIM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin,
Eflornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinyl estradiol , Ethyol, Etidronsäure,
Etopophos, Etoposid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5 -Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5- Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Folotin, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron-Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Iniparib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-n 1 , Interferon-alpha-n3 , Interferon-beta, Interferon-gamma- 1 , Interleukin-2,
Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lenalidomid, Lentinan-Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid- Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamm, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC-631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron- Hydrochlorid, Onko-TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium,
Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L- Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401 , Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis- Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T-138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin-alpha- 1 , Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin,
Tiludronsäure, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen,
Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMI D- 1 7R. Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin- Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure Insbesondere lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antikörpern wie z.B.
Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab,
Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab oder Trastuzumab sowie mit rekombinanten Proteinen kombinieren.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit gegen die Angiogenese gerichtete Therapien wie z.B. Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib, Lenalidomid oder Thalidomid zum Einsatz kommen.
Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.
Kombinationen mit Hemmern von P-TEFb und/oder CDK9 sind wegen den möglichen synergistischen Effekten ebenfalls besonders geeignet.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden: · eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen; · die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
In der vorliegenden Beschreibung bedeuten: NMR-Signale werden mit ihrer jeweils erkennbaren Multipiizität bzw. deren Kombinationen angegeben. Dabei bedeutet s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qi = Quintett, sp = Septett, m = Multiplett, b = breites Signal. Signale mit kombinierter Multipiizität werden beispielsweise angegeben als dd = Dublett vom Dublett.
ACN Acetonitril ausge. Ausgewählte
Bsp Beispiel
(+)-BINAP (RM+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l , 1 '-binaphthyl
(±)-BINAP 2,2'-Bis(diphenylphosphino)- 1 , 1 '-binaphthyl (racemisch)
Boc ferf.-Butoxycarbonyl
Cbz Carbamazepin
CDC13 Deuterochloroform
CHAPS 3- {Dimethyl [3-(4-{5,9, 16-trihydroxy-2, 15 -dimethyltetracy clo
[8.7.0.02'7.0"'i5]heptadecan-14-yl}pentanamido)propyl]- azaniumyl } propan- 1 -sulfonat DAD Dioden Array Detektor dba Dibenzylidenaceton DCC Dicyclohexylcarbodiimid DM F NN-Dimethylformamid
DMSO-d6 deuteriertes Dimethylsulfoxid DM SO Dimethylsulfoxid
EE Essigester Fmoc Fluorenylmethoxycarbonyl
HATU (7-Aza- 1 H-benzotriazole- 1 -yl)-l ,1,3,3 -tetramethyluronium
hexafluorophosphat
HBTU 0-Benzotriazol-NNN',N'-tetramethyl-uronium OtBu Kalium-feri-butanolat
KHMDS Kalium-bis(trimethylsilyl)amid
LCMS Flüssigchromatographie gekoppelt mit Massenspektronmetrie
LiHMDS Lithium-bis(trimethylsilyl)amid
PyBOB (Benzotriazol- 1 -yl) -oxytripyrrolidinopho sphonium hexafluorophosphat) RP-HPLC Reversed Phase Hochdruckflüssigkeitschromatographie
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
T3P 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinan-2,4,6-trioxid
TFA Trifluoressigsäure TBTU (Benzotriazol -1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat
UPLC Ultra high Performance Chromatographie
Xanthphos 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen
Aligemeine Beschreibung der Herstellung der erfindungsgemäfien Verbindungen der allgemeinen Formel I
Die in Schema 1 gezeigten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (la) und (Ib) lassen sich herstellen über Synthesewege, die im Folgenden beschrieben werden. Die genannten Formeln stellen Teilmengen der allgemeinen Formel (I) dar, in denen A, R\ R3, R4, R\ R6, R , R8, R9 und n definiert sind wie für die allgemeine Formel (I). In Verbindungen der Formel (la) steht eine Gruppe -C(=0)NR8R9 an der Stelle von R1; in Verbindungen der Formel (Ib) steht eine Gruppe
-S(=0)2NR8R9 an der Stelle von R1.
Schema 1: Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Untergruppen (la) und (Ib).
Zusätzlich zu den nachfolgend besprochenen Synthesesequenzen können, entsprechend den allgemeinen Kenntnissen des Fachmannes in der Organischen Chemie, auch weitere Synthesewege für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschritten werden. Die Reihenfolge der in den nachfolgenden Schemata gezeigten Syntheseschritte ist nicht bindend, und Syntheseschritte aus verschiedenen der nachfolgend gezeigten Schemata können gegebenenfalls zu neuen Sequenzen kombiniert werden. Zusätzlich können Interkonversionen der Substituenten R2, R \ R\ R\ R6, R7, R8, R9 vor oder nach den gezeigten Synthesestufen durchgeführt werden. Beispiele für solche Umwandlungen sind die Einführung oder Abspaltung von Schutzgruppen, Reduktion oder Oxidation funktioneller Gruppen, Halogenierung,
Metallierung, metallkatalysierte Kupplungsreaktionen, Substitutionsreaktionen oder weitere dem Fachmann bekannte Umsetzungen. Diese Reaktionen schließen Umsetzungen ein, welche eine funktionelle Gruppe einführen, die weitere Umwandlung von Substituenten ermöglicht. Geeignete Schutzgruppen sowie Methoden zu ihrer Einführung und Abspaltung sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Croups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999). Weiterhin ist die Zusammenfassung zweier oder mehrerer Reaktionsschritte ohne zwischenzeitliche Aufarbeitung in einer dem Fachmann bekannten Weise möglich (z.B. in sogenannten "Eintopf "-Reaktionen). Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren nachfolgend beschriebene Vorstufen, in denen voneinander verschiedene Substituenten R5 und R" vorliegen, sind chiral und können als
Enantiomerengemische, beispielsweise Racemate, oder als reine Enantiomeren auftreten. Die genannten Enantiomerengemische lassen sich durch die dem Fachmann geläufigen
Trennmethoden, beispielsweise präparativer HPLC an einer duralen stationären Phase, in die Enantiomeren separieren.
Schema 2 illustriert den Aufbau von Amiden der Formel (V) aus einfachen Pyridinderivaten wie 3- Amino-2,6-dichlorpyridin ((II), CAS-Nr. 62476-56-6). Für die Herstellung von Verbindungen der Formel (III) aus (II) kann eine Vielzahl an Methoden zur Herstellung von Amiden ausgehend von den Azido-Carbonsäuren der Formel (IIa), in denen R5 und R" definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), verwendet werden. So können die für den Fachmann bekannten Kupplungsreagenzien wie TBTU, HATU oder IX C eingesetzt werden. Ebenfalls eignet sich die Umsetzung der zum Einsatz kommenden Azido-Carbonsäuren mit einem anorganischen Säurechlorid wie
Thionyl chlorid, Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid und anschließender Zugabe des
Pyridinamins. Die Herstellung der benötigten Azido-Carbonsäuren ist in der Literatur beschrieben (Chem Eur J (2010), 16, p7572 ff, D. Tietze et al.; .1 Org Chem (2010), 75, p6532ff, Katritzky et al.). Die Handhabung der Carbonsäureazide ist mit größter Vorsicht durchzuführen, da diese sich explosionsartig zersetzen können. Ebenso sollte man auf Lagerung der zur Azid-Einführung benötigten Reagenzien verzichtet werden. Diese Aspekte werden bei Katritzky et al. diskutiert. Zur Reduktion der Azidogruppe in (III), die zu Aminen der Formel (IV) führt, kann man die Reaktion mit Trialkyl- oder Triary lpho sphinen nach Staudinger durchführen (Tetrahedron (2012), 68. p697ff, Laschat et al.). Geeignet ist z.B. Trimethylpho sphin . Die Isolation der Amine (IV) kann als freie Base oder, vorteilhaft, in Salzform, etwa als Hydrochlorid, erfolgen. Dazu wird das rohe Amin der Formel (IV) in einem unpolaren Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether gelöst, und durch Zugabe einer Säure, beispielsweise von Chlorwasserstoff, als Salz ausgefällt. Die weitere Umsetzung zu Verbindungen der Formel (V) unter Einführung des Restes R , der definiert ist wie für die allgemeine Formel (I), kann bevorzugt durch die für den Fachmann bekannte reduktive Aminierung durchgeführt werden (für repräsentative Vorschriften siehe z.B. US2010/105906 AI). Dabei wird das primäre Amin (IV), als freie Base oder in Salzform, mit einem zur Einführung von R geeigneten Aldehyd oder Keton in situ zu einem Imin umgesetzt und dieses anschließend durch Zugabe eines geeigneten Reduktionsmittels wie beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid zum sekundären Amin der Formel (V) transformiert.
Figure imgf000083_0001
(IV) (V)
Schema 2: Herstellung sekundärer Amin-Derivate der Formel (V) aus 3 -Aminopyridinen der Formel (II)
Ein alternativer Weg zu Verbindungen der Formel (IV) ist in Schema 3 beschrieben. Hierzu werden Stickstoffatom-geschützte Aminosäuren der Formel (IIb), in denen R5 und R' definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), und in denen PG für eine Schutzgruppe wie z.B. Boc, Cbz oder auch Fmoc steht, mit geeigneten Aminopyridin-Derivaten, beispielsweise 3-Amino-2,6- dichlorpyridin ((II), 'AS-Nr. 62476-56-6), umgesetzt. Dabei werden für den Fachmann bekannte Kupplungsreagenzien wie T3P, TBTU, HATU oder IX eingesetzt. Die Umwandlung der Carbonsäuren in ihre Amide wird allgemein beschrieben in Referenzbüchern wie„ Compendium of Organic Synthetic Methods ", Band l-VI (Wiley Interscience) oder„ The Practice of Peptide Synthesis ", Bodansky (Springer Verlag). Verbindungen der Formel (IIb) sind dem Fachmann bekannt und kommerziell erhältlich. Die erhaltenen Verbindungen der Formel (lila) werden dann durch Abspaltung der Schutzgruppe PG am Amin durch geeignete Methoden zu den Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt. Dazu ist eine Vielzahl an Methoden bekannt, die in Standardwerken nachzulesen sind (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999).
Figure imgf000083_0002
Schema 3: Alternativer Synthesezugang zu Verbindungen der Formel (IV). Wie in Schema 4 gezeigt, lassen sich die sekundären Amine der Formel (V) durch Cyclisierung zu Dihydropyridopyrazinonen der Formel (VI) umsetzen. Dazu kann man Verbindungen der Formel (V) in Anwesenheit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Trialkylamin wie Triethylamin oder NN-Diisopropylethylamin, unter erhöhter Temperatur umsetzen (siehe dazu auch
WO2010/96426 A2, Example 16). Die nachfolgende Alkylierung zu Verbindungen (VII) kann durch Umsetzung mit R4-LG, worin R4 definiert ist wie in der allgemeinen Formel (I) und worin LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Iodid, steht, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid, nach für den Fachmann bekannten Bedingungen erfolgen. Die weitere Umsetzung der resultierenden Verbindungen der Formel (VII) zu den Esterderivaten (VIII) kann erfolgen durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (Vlla), in denen A, R2, R3 und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel I, und in denen R1 für Ci-Cö-Alkyl steht, in einer Palladiumkatalysierten Kupplungsreaktion nach Buchwald und Hartwig (siehe beispielsweise J. Organomet. Chem. (1999), 576, pl25ff). Als Palladiumquelle eignen sich hier z.B. Palladium(II)acetat oder Palladium-(dba)-Komplexe, wie zum Beispiel Pd2(dba)3 (CAS-Nr. 51364-51-3 bzw. 52409-22-0). Der Umsatz hängt dabei stark von den verwendeten Liganden ab. Die im Experimentalteil aufgeführten Beispiele ließen sich so beispielsweise durch die Verwendung von (+)-BINAP oder Xanthphos erhalten (vgl. auch US2006/009457 AI).
Figure imgf000084_0001
Schema 4: Umsetzung von Verbindungen der Formel (V) zu Estern der Formel (VIII)
Die Herstellung von Carboxamiden der allgemeinen Formel (Ia) kann entsprechend Schema 5 mittels Hydrolyse der jeweiligen Ester der Formel (VIII) zu den entsprechenden Carbonsäuren der Formel (IX) nach für den Fachmann bekannten Methoden erfolgen. Diese Umsetzungen lassen sich bevorzugt unter Verwendung von Alkalihydroxiden wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wässrigen alkoholischen Lösungen, gegebenenfalls unter Zusatz eines cyclischen Ethers wie beispielsweise T etrahydro furan, durchführen.
Die so erhaltenen Carbonsäuren (IX) lassen sich in die erfindungsgemäßen Carboxamide der allgemeinen Formel (Ia) überführen durch Umsetzung beispielsweise mit den in den
Ausführungsbeispielen angegebenen, in der Regel kommerziell erhältlichen Aminen der Formel R8R9NH, in denen R8 und R9 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), unter zusätzlicher Aktivierung mit einer Methode, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt ist. Als mögliche Methoden seien hier genannt die Verwendung von TBTU, HATU, HBTU, PyBOB oder T3P unter Zusatz einer geeigneten Base. Die Umwandlung der Carbonsäuren in ihre Amide wird allgemein beschrieben in Referenzbüchern wie„ Compendium of Organic Synthetic Methods ", Band I-VI (Wiley Interscience) oder„ The Practice of Peptide Synthesis ", Bodansky (Springer Verlag). Die voranstehend beschriebenen Reaktionswege erlauben, dass bei dem Einsatz einer enantiomerenreinen Azidocarbonsäure der Formel (IIa) oder einer enantiomerenreinen, am Stickstoff geschützten Aminosäure der Formel (IIb) zu Beginn der Sequenz eine Epimerisierung oder Racemisierung des Stereogenen Zentrums am Kohlenstoffatom, welches an R5 und R" gebunden ist, weitestgehend unterdrückt werden kann.
Figure imgf000085_0001
Schema 5: Umsetzung von Ester-Derivaten der Formel (VIII) zu erfindungsgemäßen
Carboxamiden der Formel (Ia).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (Ib) mit einer Sulfonamid- Gruppe an der Stelle von R1 kann erfolgen gemäß Schema 6. Hierbei können Verbindungen der Formel (VII) in analoger Weise wie in Schema 4 für die Umsetzung von (VII) zu (VIII) diskutiert, mit Verbindungen der Formel (X), in denen A, R\ R3, R8, R9 und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), in einer Palladium-katalysierten Kupplungsreaktion nach Buchwald und Hartwig direkt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib) umgesetzt werden.
Figure imgf000086_0001
Schema 6: Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib) aus Verbindungen der Formeln (VII) und (X).
Die Herstellung von Zwischenstufen der Fonnel (Via), in denen R7 für gemäß der Definition der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, ist in Schema 7 beschrieben. 3-Amino-2,6-dichloi yridin ((II), CA S-Nr. 62476-56-6) wird umgesetzt mit Verbindungen der Fonnel (XI), in denen R5 und R6 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), und in denen LG und LG' unabhängig voneinander jeweils für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Chlor oder Brom, stehen, wie z.B. 2-Brompropionylbromid (CAS 563-76-8). Dabei wird unter für den Fachmann bekannten Bedingungen mit einem geeineten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und unter Zusatz einer Base wie Triethylamin, ΏΊ-iso -propyl ethylamin oder Pyridin umgesetzt. Die Base kann auch als Lösungsmittel eingesetzt werden. Dabei werden Verbindungen der Formel (XII) erhalten. Diese Intermediate (XII) werden mit Anilinen der Formel R7-NH2, in denen R gemäß der Definition der allgemeinen Formel (I) für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, umgesetzt zu Verbindungen der Formel (XIII). Diese Reaktion kann durch Umsetzung in verschiedenen Lösungsmitteln wie Toluol oder Acetonitril und unter Zusatz einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Di-wo-propylethylamin oder Triethylamin bei erhöhter Temperatur erfolgen (Org. Lett. (2008), 10, S. 2905 ff, S. P. Marsden et al.). Dihydropyridopyrazinone der Formel (Via), bei der R7 gemäß der Definition der allgemeinen Formel (I) für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, werden erhalten durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel (XIII) in Anwesenheit einer geeigneten Base wie zum Beispiel Triethylamin, Di- iso -propyl ethylamin oder Kaliumcarbonat unter erhöhter Temperatur in Lösungsmitteln wie zum Beispiel NN-Dimethylformamid, NN-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder auch
Dimethylsulfoxid (siehe dazu auch WO2010/96426 A2, Example 16). Aus diesen Intermediaten der Formel (Via) lassen sich gemäß den Schemata 4, 5 und 6 die entsprechenden
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) herstellen, in denen R7 für gemäß der Definition der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls substituiertes Plienyl steht. Dabei werden die Verbindungen der Formel (I) als Racemate erhalten, sofern R5 und R6 voneinander verschieden sind. Diese können gegebenenfalls mit den für den Fachmann geläufigen Trennmethoden, beispielsweise präparativer HPLC an einer chiralen stationären Phase, in die Enantiomeren separiert werden.
Figure imgf000087_0001
(XIII)
Schema 7: Herstellung von Zwischenprodukten der Fonnel (Via) aus 3-Amino-2,6-dichlorpyridin (II).
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Intermediate der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII),
Figure imgf000088_0001
in der A, R2, R3, R4, R\ R' . R und n die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und RE für Ci-Ce-Alkyl steht, die bevorzugt zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden können.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Intermediate der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX),
Figure imgf000088_0002
in der A, R \ R3, R4, R\ R' , R und n die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, die ebenfalls bevorzugt zur Herstellung der erfmdungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden können.
Insbesondere wertvolle Zwischenverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemässen
Verbindungen sind die folgenden Verbindungen:
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3 - methoxybenzoesäuremethylester;
4- { [(3R)-4-Cyclohexyl- i ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -3- methoxybenzoesäuremethylester;
4- { [(3i?)- 1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6 -yl] amino } -
3- methoxybenzoesäuremethylester;
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6- yl] amino } b enzoesäuremethylester;
4-{[(3i?)-4-Isopropyl-l ,3-dimethyl-2 -oxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yljamino }benzoesäuremethylester;
4- { [(3R)-1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4 -tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethylester; 4-{[(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyraziri-6- yl]amino}benzoesäuremethylester;
4-{[(3R)-l ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-benzoesäuremethylester;
4-{[(3R)-l ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 - b]pyrazin-6-yl]arnino}-3-methylbenzoesäuremethylester;
4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3 - methoxybenzoesäuremethylester;
4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6- yljamino }benzoesäuremethylester; 4-{[(3i?)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2 -oxo-1,2,3,4^
methoxybenzoesäuremethylester;
4-{[(3i?)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester;
4- { [4-(2-Methoxyethyl)- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6- yljamino Jbenzoesäureethylester; 4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3 -dimethyl-2 -oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3 - methoxybenzoesäure; 4-{[(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]am methoxybenzoesäure;
4- { [(3i?)- 1 , 3 -Dimethyl-2 -oxo -4 -(propan-2 -yl) - 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6 -yl] amino } - 3 -methoxybenzoesäure;
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3 -dimethyl-2 -oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäure;
4-{[(3R)-4-Isopropyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäure;
4-{[(3R)-l ,3 -Dimethyl-2 -oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäure; 4-{[(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäure;
4-{[(3R)-l ,3 -Dimethyl-2 -oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 - b]pyrazin-6-yl]amino} -benzoesäure;
4-{[(3R)-l ,3 -Dimethyl-2 -oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methylbenzoesäure;
4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2 -oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino} -3 - methoxybenzoesäure;
4- { [(3i?)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2 -oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäure; 4-{[(3i?)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3- methoxybenzoesäure; -S -
4 [(3R)-4-Benzyl ,3^imethyl-2 )xo ,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäure und
4-{[4-(2-Methoxyethy])-l,3<limethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäure.
Ausfflhru ngsbeispiele
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Zunächst wird die Herstellung der Intermediate beschrieben, die schließlich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt zur Anwendung kommen.
IUP AC -Namen wurden erstellt mit Hilfe der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01 , von Advanced Chemical Development, Inc., und bei Bedarf angepaßt, beispielsweise an die deutschsprachige Nomenklatur.
Herstellung der Intermediate Intermedia! 1:
(2 ?)-2-Azido- V-(2,6-dichlorpyridin- -yl)propananiid
Figure imgf000092_0001
Eine Lösung von 6.6 g (2R)-2-Azidopropansäure (Chem. Eur. J. (2010), 16, p. 7572 - 7578) in 250 ml NN-Dimethylacetamid wurde bei -10°C mit 5.02 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Es wurde 30 min. bei -10°C gerührt und dann 10.6 g 3-Amino-2,6-dichloi yridin (CAS 2013-03-13) zugegeben. Es wurde langsam auf RT erwärmt und noch weitere 3 Stunden gerührt. Die
Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 10.6 g (2Λ)-2-Αζϊάο-ΆΓ-(2,6-άϊοΜοφ^ϊάϊη-3- yl)propanamid. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.47 (d, 3H); 4.27 (q, 1H); 7.61 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 10.08 (bs, 1H). Intermediat 2:
A-(2,6-Dichlorpyridin- -yl)-D-alaninamid Hydrochlorid
Figure imgf000093_0001
HCl
Unter Argon wurde eine Lösung von 10.0 g Intermediat 1 in 150 ml TH F bei RT langsam mit 50 ml einer Lösung von Trimethylphosphin (IM in TH F ) versetzt. Es wurde 14 Stunden bei RT gerührt und dann mit Wasser versetzt. Der Ansatz wurde vollständig im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und mit HCl (Lösung in Diethylether) versetzt. Das dabei entstandene Kristallisat wurde abgesaugt und im Trockenschrank unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 1 1 .4 g N-(2,6-Oich\orpyü(^-3-y\)-O-a\aam.samd
Hydrochlorid. Das Produkt war rein genug für weitere Umsetzungen.
Alternative Herstellung von Intermediat 2:
Eine Lösung von 50 g 3 -Amino-2,6-dichlorpyridin (CAS 2013-03-13) und 56.3 g D-Boc-alanin in 400 ml Pyridin wurde bei 0°C langsam mit einer 886 ml einer 50% Lösung von T3P (in
Ethylacetat) versetzt. Man ließ weiter 4 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei RT rühren. Es wurde auf Eiswasser gegeben und vorsichtig mit Kalium carbonat versetzt, bis die Lösung basisch war. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig im Vakuum eingeengt. Man erhielt 73 g {(2R)-l -[(2,6-Dichlo yridin-3-yl)amino]-l-oxopropan-2-yl} teri-butylcarbamat. Diese wurden in 370 ml Dioxan aufgenommen und bei RT mit 89 ml conc. Salzsäure versetzt. Es wurde 90 min. bei RT gerührt, mit 1000 ml Ethylacetat versetzt und der pH mit Natriumhydroxid alkalisch eingestellt. Die Suspension wurde dekantiert, die Phasen getrennt und die organische Phase vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und langsam mit 260 ml IN HCl (Lösung in Diethylether) versetzt. Der Ansatz wurde auf 0°C gekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wurde mit wenig Diethylether nachgewaschen und im Tro ckens chrank getrocknet. Man erhielt 45.6 g ΛΓ-(2,6-ΟϊοΜοφ^ϊάϊη-3^1)-0-3ί3ηϊη3Ώ^ Hydrochlorid.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.50 (d, 3H); 4.23 (bq, 1H); 7.63 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.42 bs, 1H); 10.58 (s, 1H). Intermediat 3:
A2-CyclopentyI-A -(2,6-dichlorpyridin- -yl)-D-alaninamid
Figure imgf000094_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung von 10 g Intermediat 2, 4.04 g Cyclopentanon und 6.06 g Natriumacetat in 400 ml Dichlormethan bei 0°C mit 23.5 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 24 Stunden wurde der Ansatz vorsichtig auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat Lösung gegossen, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan /
Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 8.4 g jV2-Cyclopentyl-N7-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)-D- alaninamid. Ή-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.27 (d, 3H); 1.31-1.41 (m, 2H); 1.42-1.55 (m, 2H); 1.59- 1.73 (m, 3H); 1.73-1.83 (m, 1H); 3.06 (qi, 1H); 3.27 (q, 1H); 7.58 (d, 1H); 8.67 (d, 1H).
Intermediat 4:
(3Ä)-6-Chlor-4-cydopent>'!-3-methyi-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000094_0002
Eine Lösung von 8.4 g Intermediat 3 und 37.8 ml NN-Diisopropylethylamin in 200 ml DMF wurde 96 Stunden bei 170°C Badtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Es wurde mit Toluol versetzt und nochmals im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 6.7 g (3Ä)-6-Chlor-4-cyclopentyl-3-methyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.15 (d, 3H); 1.47-1.83 (sm, 6H); 1.84-1.98 (m, 2H); 4.12 (q, 1H); 4.19 (qi, 1H); 6.67 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 10.61 (s, 1H). Intermediat 5:
(3Ä)-6-Chlor-4-c dopentj4-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000095_0001
Eine Lösung von 6.7 g Intermediat 4 und 2.35 ml Methyljodid in 180 ml DMF wurde bei 0°C portionsweise mit 1.51 g Natriumhydrid (60% in Weiß öl) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C wurde der Ansatz auf Eiswasser gegossen und mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung neutral gestellt. Der Ansatz wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographi e an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 2:1) gereinigt. Man erhielt 7.1 g (3Ä)-6-Chlor-4-cyclopentyl-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (d, 3H); 1.48-1.62 (m, 2H); 1.63-1.82 (m, 4H); 1.87- 1.98 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); 4.21 (qi, 1H); 4.27 (q, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.31 (d, 1H).
Intermediat 6:
4-( |(3ÄM-( yclopentyl- 1 J-dinu'thyl-^
yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethylester
Figure imgf000095_0002
Eine Suspension von 1.5 g Intermediat 5, 1.94 g 4-Amino-3-methoxybenzoesäuremethylester (CAS 41608-64-4), 0.24 g Palladium(II)acetat, 8.7 g Caesiumcarbonat und 0.67 g (+)-BINAP in 120 ml Toluol wurde 2.5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 110°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert, der Rückstand mit Ethylacetat nachgewaschen und die vereinten organischen Phase vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch R -H PLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μτη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 1.08 g 4-{[(3R)-4-Cyclopentyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethylester.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.58-1.77 (m, 6H); 1.92-2.06 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 4.21 (q, 1H); 4.37 (qi, 1H); 6.65 (d, IH); 7.28 (d, IH); 7.45 (d, 1H); 7.52 (dd, IH); 8.25 (s, IH); 8.45 (d, IH).
Intermediat 7:
4-{|(3/?H- yclopcntyl-l , -dinuthyl-2-oxo- ! ,2,3,4-tetrahydropyrido|2,3- y!]amino}-3-methoxybenzoesäure
Figure imgf000096_0001
Eine Lösung von 1.08 g Intermediat 6 in 8 ml THF und 60 ml Methanol wurde bei RT mit 25 ml IN Lithiumhydroxidlösung versetzt und bei 50°C für 14 Stunden gerührt. Es wurde mit IN Salzsäure auf pH = 7 eingestellt und zweimal mit Chloroform / Methanol (9: 1) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 1.1 g 4-{[(3Ä)-4-Cyclopentyl-l ,3-dimethyl-2-oxo- l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäure.
UPLC-MS: Rt = 1.19 min (M++l = 41 1)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;
Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 - 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm. Intermediat 8:
A2-Cyclohcxyl-A -(2,6-dichlorpyridin- -yl)-D-alaninamid
Figure imgf000097_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 3 wurde N2-Cyclohexyl-N7-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)- D-alaninamid ausgehend von 1.5 g Intermediat 2, 707 mg Cyclohexanon, 909 mg Natriumacetat und 3.5 g Natriumtnacetoxyborhydrid in 80 ml Dichlormethan bei 0°C hergestellt. Man erhielt 1.3 g ΛΓ2-Cyclohexyl-ΛΓi-(2,6-dichlo yridin-3-yl)-D-alaninamid als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden konnte.
UPLC-MS: Rt = 1.49 min (M++l = 316, 318, 320)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEI ! C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B. 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm. htermediat 9:
(3Ä)-6-Chior-4-cydohexyi-3-methyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000097_0002
In Analogie zur Synthese von Intermediat 4 wurde (3Ä)-6-Chlor-4-cyclohexyl-3-methyl-3,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on ausgehend von 1.3 g Intermediat 8 und 5.5 ml N,N- Diisopropylethylamin in 100 ml DMF durch 120 Stunden Erhitzen bei 170°C Badtemperatur hergestellt. Man erhielt 1.08 g (3i?)-6-Chlor-4-cyclohexyl-3-methyl-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(iH)-on.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 1.15-1.97 (5m, 10H); 4.03-4.13 (m, 1H); 4.15 (q, 1 H); 6.65 (d, 1H); 7.00 (d, 1 H); 10.58 (s, 1H). Intermediat 10:
(3Ä)-6-Chlor-4-cydohexyl-l,3-dimethyl-3,4-dibydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000098_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde (3R)-6-Chlor-4-cyclohexyl-l ,3-dimethyl-3,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on ausgehend von 1.08 g Intermediat 9, 232 mg Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 0.36 ml Methyljodid in 50 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3 : 1) erhielt man 1.06 g (3Ä)-6-Chlor-4- cyclohexyl-1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.10 (d, 3H); 1.17 (tt, 1H); 1.24-1.43 (m, 2H); 1.45-1.85 (m, 6H); 1.94 (bd, 1H); 3.22 (s, 3H); 4.1 1 (tt, IH); 4.31 (q, 1H); 6.76 (d, 1H); 7.31 (d, 1H).
Intermediat 1 1 :
4-{[(3Ä)-4-Cydohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethy!ester
Figure imgf000098_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{[(3i?)-4-Cyclohexyl-l ,3-dimethyl-2-oxo- l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgehend von 450 mg Intermediat 10, 555 mg 4-Amino-3-methoxybenzoesäuremethylester, 69 mg
Palladium(II)acetat, 2.5 g Caesiumcarbonat und 0.19 g ( + 1-BINAP in 15 ml Toluol durch 2.5 Stunden Rühren unter einer Argonatmosphäre bei 1 10°C hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) erhielt man 620 mg 4- { [(3Ä)-4-Cyclohexyl- 1 ,3 -dimethyl- 2-oxo-l, 2, 3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesä
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.14-1.56 (m, 4H); 1.58-1.74 (m, 3H); 1.76- 1.94 (m, 2H); 2.09 (bd, 1H); 3.20 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.93 (s, 3 I i ); 4.11-4.29 (m, 2H); 6.63 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.50 (dd, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.59 (d, 1H).
Intermediat 12:
4-{|( ?)-4-C yclohexyl- l ,3-diniethyl-2-oxo-l ,2, -tetrahydropyi ido|2, -h|pyrazin-6- yl]amino}-3-methoxybenzoesäure
Figure imgf000099_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 7 wurde 4-{[(3i?)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäure ausgehend von 620 mg Intermediat 11 und 14 ml IN wässriger Lithiumhydroxidlösung in 5 ml THF und 50 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 710 mg 4- {[(3Ä)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäure, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. UPLC-MS: Rt = 1.22 min (M++l = 425 )
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-
400 nm. Intermediat 13:
iV2-(l-Methylethyl)-iVl-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid
Figure imgf000100_0001
in Analogie zur Herstellung von Intermediat 3 wurde A72-(l-Methylethyl)-N7-(2,6-dichlorpyridin- 3 -yl)-D-alaninamid ausgehend von 0.5 g Intermediat 2, 0.27 ml Aceton, 303 mg Natriumacetat und 1.18 g Natriumtriacetoxyborhydrid in 40 ml Dichlormethan bei 0°C hergestellt. Man erhielt
420 mg Ar2-(l -Methylethyl)-iVl-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid. Dieses wurde direkt in die Synthese der nächsten Stufe eingesetzt.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (d, 311 ); 1.05 (d, 3H); 1.27 (d, 3H); 2.77 (sp, 1H); 3.30 (q, 1H); 7.58 (d, 1H); 8.67 (d, 1H). Intermediat 14:
(3Ä)-6-Chlor-3-inethy!-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000100_0002
in Analogie zur Synthese von Intermediat 4 wurde (3R)-6-Chlor-3-methyl-4-(propan-2-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on ausgehend von 420 mg Intermediat 13 und 2.1 ml N,N- Diisopropylethylamin in 40 ml DMF durch 72 Stunden Erhitzen bei 170°C Badtemperatur hergestellt. Man erhielt 320 mg (3Ä)-6-Chlor-3 -methyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido [2,3 - b]pyrazin-2(lH)-on.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.16 (d, 3H); 1.24 (d, 3H); 1.27 (d, 3H); 4.16 (q, 1H); 4.43 (sp, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 10.56 (s, 1H). Interniedtat 15:
(3Ä)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)-3,4-diliydropyrido[2,3-bSpyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000101_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde (3R)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)- 3,4-diliydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 320 mg Intermediat 14, 80 mg Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 0.13 ml Methyljodid in 20 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 2: 1) erhielt man 280 mg (3i?)- 6-Chlor- 1 ,3 -dimethyl-4-(propan-2-yl)-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (d, 3H); 1.23 (d, 3H); 1.27 (d, 3H); 3.22 (s, 3H); 4.32 (q, 1H); 4.47 (sp, 1H); 6.76 (d, 1H); 7.31 (d, 1H).
Intermediat 16:
4-{|(3 ?)-l ,3-Dimethyl-2^)xo-4-(propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido|2,3-b|py
yl]amino}-3-methoxybeiizoesäuremethylester
Figure imgf000101_0002
in Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2- yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -3 -methoxybenzoesäuremethylester ausgehend von 725 mg Intermediat 15, 1.04 g 4-Amino-3-methoxybenzoesäuremethylester, 128 mg Palladium(II)acetat, 4.65 g Caesiumcarbonat und 356 mg (+)-BINAP in 40 ml Toluol unter einer Argonatmosphäre hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) erhielt man 442 mg 4-{[(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethylester. Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.10 (d, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.33 (d, 3H); 3.21 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 4.26 (q, 1H); 4.58 (sp, 1H); 6.62 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.50 (d, 1H).
Intermediat 17:
4-{[(3Ä)-l,3-Dimethy!-2-oxo-4-(propan-2-yi)-l,2,3,4 etrahydrop rido[2,3-b]pv^
yI]ammo}-3-methoxybenzoesäure
Figure imgf000102_0001
in Analogie zur Herstellung von Intermediat 7 wurde 4-{[(3i?)-i,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2- yl)-l ,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäure ausgehend von 442 mg Intermediat 16 und 5.5 ml 2N Lithiumhydroxidlösung in 5 ml THF und 15 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 407 mg 4-{[(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäure, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
UPLC-MS: Rt = 1.1 1 min (M++l = 385)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;
Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 - 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm.
Intermediat 18:
4-{|(3/?H-< yclopentyl-1 J-dm^
yl | am!no}benzoesäuremethy!ester
Figure imgf000103_0001
Eine Suspension von 1.335 g Intermediat 5, 1.443 g 4-Aminobenzoesäuremethylester (CAS 619- 45-4), 214 mg Palladium(II)acetat, 7.774 g Caesiumcarbonat und 594 mg (+)-BINAP in 75 ml Toluol wurde 3 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 1 10°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert, der Rückstand mit Ethylacetat nachgewaschen und die vereinten organischen Phase vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP-H PLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 938 mg 4-{[(3i?)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäuremethylester. UPLC-MS: Rt = 1.34 min (M++l = 395)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 -
99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm.
Intermediat 19:
Figure imgf000103_0002
Eine Lösung von 938 mg Intermediat 18 in 10 ml THF und 30 ml Methanol wurde bei RT mit 11.9 ml 2N Lithiumhydroxidlösung versetzt und bei 55°C für 6 Stunden gerührt. Es wurde mit IN Salzsäure auf H = 7 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natrium sulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 1.09 g 4-{[(3R)-4-Cyclopentyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäure als Rohprodukt, welches ohne
Aufreinigung in der Folgereaktion eingesetzt wurde.
UPLC-MS: Rt = 1.10 min (M++l = 381)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 - 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm.
Intermediär 20:
4-{|(3 ?M-Isopropyl-l ,3-dinuthyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrido|2,3-h|py
yl laniinof benzoesäureniethylester
Figure imgf000104_0001
Eine Suspension von 800 mg Intermediat 15, 953 mg 4-Aminobenzoesäuremethylester, 142 mg Palladium(II)acetat, 5,14 g Caesiumcarbonat und 393 mg (+)-BINAP in 44 ml Toluol wurde 3 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 1 10°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert, der Rückstand mit Ethylacetat nachgewaschen und die vereinten organischen Phase vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol%> Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 404 mg 4- { [(3R)-4-Isopropyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäuremethylester.
UPLC-MS: Rt = 1.26 min (M++l = 369)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity U LC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1 %i Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 - 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm.
Figure imgf000105_0001
Eine Lösung von 404 mg Intermediat 20 in 6 ml TH F und 18 ml Methanol wurde bei RT mit 5.5 ml 2N Lithiumhydroxidlösung versetzt und bei 55°C für 6 Stunden gerührt. Es wurde mit IN Salzsäure auf H = 7 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natrium sulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 427 mg 4- { [(3Ä)-4-Isopropyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäure als Rohprodukt, welches ohne
Aufreinigung in der Folgereaktion eingesetzt wurde.
UPLC-MS: Rt = 1.04 min (M++l = 355 )
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 - 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm.
Intermediat 22:
\-(2,6-Dichlorpyridin- -yl)- ^
Figure imgf000105_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 3 wurde iV-(2,6-Dichlorpyridin-3-yl)-A/2-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-D-alaninamid ausgehend von 5 g Intermediat 2, 2.4 g Tetrahydro-4H-pyran-4-on, 3 g Natriumacetat und 1 1.8 g Natriumtriacetoxyborhydrid in 267 ml Dichlormethan bei 0°C hergestellt. Man erhielt 5 g A^-(2,6-Dichloipyridin-3-yl)-iV2-(tetrahydi -2H-pyran-4-yl)-D- alaninamid. Vergrösserter Ansatz:
Eine Suspension von 20 g Intermediat 2 und 9.6 g Tel ahydro-4 H -py ran -4-on in 1.07 1,
Dichlormethan wurde bei 0°C mit 12.1 g Natriumacetat und 47 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Es wurde 16 Stunden unter Erwärmung auf RT gerührt. Der Ansatz wurde vorsichtig in gesättigte Natriumhydrogencarbonat Lösung gegossen und gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 15 g N-(2,6-Dichlo yridin-3-yl)-N2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D-alaninamid. TI-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.35-1.57 (m, 2H); 1.44 (d, 3H); 1.84 (dq, 1H); 1.95 (dq, 1H); 2.63-2.82 (m, 1H); 3.38 (td, 1H); 3.45 (q, 1H); 3.91-4.08 (m, 2H); 7.28 (d, 1H); 8.84 (d, 1H).
Intermediat 23:
(3/?)-6-C hIor-3-methyl-4-(tet
on
Figure imgf000106_0001
In Analogie zur Synthese von Intermediat 4 wurde (3i?)-6-Chlor-3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on ausgehend von 5 g Intermediat 22 und 20.3 ml Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 109 ml DMF nach 1 5 Stunden bei 175°C Badtemperatur erhalten. Man erhielt 1.9 g (3i?)-6-Chlor-3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on. Vergrösserter Ansatz:
Eine Lösung von 7.8 g Intermediat 22 und 31.7 ml NN-Diisopropylethylamin in 170 ml DMF wurde in 4 einzelnen, verschlossenen Druckgefässe verteilt und 10 Stunden bei 175°C
Badtemperatur geheizt. Die Lösungen wurde nach Abkühlen auf RT wieder vereint, mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit halbgesättigter Natriumchlorid Lösung extrahiert. Die organsiche Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 4.1 g (3R)-6-Chlor-3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.32 (d, 3H); 1 .65 (d, 1H); 1.82 (dq, 1H); 1.98 (dq, 1H); 2.07 (d, 1H); 3.57 (qd, 2H); 4.03-4.12 (m, 2H); 4.25 (q, 1H); 4.55 (tt, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.92 (d, 1H); 8.92
(s, 1H).
Intermediat 24:
(3ÄH>-Chlor-1 , -dinK»thyl-4-(tetrahyd™^
2(lH)-on
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde (3R)-6-Chlor-l ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 4.65 g Intermediat 23, 941 mg Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 1.46 ml Methyljodid in 198 ml DMF hergestellt. Nach wässriger Aufarbeitung erhielt man 4.64 g (3Ä)-6-Chlor-l ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3 ,4-dihydropyrido [2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on.
Nachsynthese-Ansatz:
Eine Lösung von 3.2 g Intermediat 23, 647 mg Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 1.01 ml Methyljodid in 137 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natrimsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 2.8 g (3R)-6-Chlor-l ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin- 2(iH)-on. Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.24 (d, 3H); 1.66 (dq, IH); 1.82 (dq, IH); 1.97 (qd, IH); 2.06 (dq, IH); 3.32 (s, 3H); 3.57 (tdd, 2H); 4.01 -4.13 (m, 2H); 4.32 (q, IH); 4.55 (tt, IH); 6.70 (d, IH); 7.01 (d, IH). Intermedia!; 25:
4-{[(3Ä)-l,3-Mmethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyr^
b|pyrazin-6-yl|amino'-3-nicIhoxybcnzoesäurenielhyIes!er
Figure imgf000108_0001
Eine Suspension von 2.2 g Intermediat 24, 2.56 g 4 - Amino -3 -methoxyb enzo esäur emethyle ster (CAS 41608-64-4), 0.317 g Palladium(II)acetat, 1 1.5 g Caesiumcarbonat und 0.88 g (+)-BINAP in 158 ml Toluol wurde 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Die
Reaktionslösung wurde auf Wasser gegeben, zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinten organischen Phase mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 2 g 4- {[(3i?)-l,3-Dimethyl-2- oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3- methoxybenzoesäuremethylester.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.25 (d, 3H); 1.73 (d, IH); 1.86 (dq, IH); 2.02 (dq, IH); 2.16 (d, IH); 3.33 (s, 3H); 3.62 (qd, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 4.08-4.17 (m, 2H); 4.33 (q, IH); 4.59 (tt, IH); 6.28 (d, IH); 7.06 (d, IH); 7.17 (s, IH); 7.55 (d, IH); 7.66 (dd, IH); 8.37 (d, IH). Intermediat 26:
4-{[(3J0-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetra
b]pyrazin-6-yl]amino}-3-inethoxybenzoesäure
Figure imgf000109_0001
Eine Lösung von 1.35 g Intermediat 25 und 30.6 ml IN wässriger Lithiumhydroxidlösung in 10 ml THF und 72 ml Methanol wurde 5 Stunden bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennt wässrige Phase wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf H < 4 gestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit halbgesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und das Lösungmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 1.18 g 4-{[(3i?)- 1 ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino } -3 -methoxybenzoesäure.
UPLC-MS: Rt = 1.01 min (M++l = 427)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BE I! C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 - 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-
400 nm.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H); 1.62 (bd, 1H); 1.79 (qd, 1H); 1.90-2.03 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.39-3.53 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.94-4.06 (m, 2H); 4.25 (q, 1H); 4.38 (tt, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (dd, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.48 (d, 1H); 12.21 (bs, 1H). I nte rmedia! 27:
4-Nitro-iV-{fra«s-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-l-ylJcydohexyl}benzolsulfonaimd
Figure imgf000110_0001
Eine Lösung von 1.5 g 4-Niirobenzolsulfonsäurechlorid (CAS 98-74-8) und 1.68 g trans-A-[4- (cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexanamin (CAS 876461-31 -3, hergestellt analog WO2012049153) in 37.5 ml Dichlormethan wurden bei 0°C mit 3.58 ml Triethylamin versetzt und 16 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf RT angehoben wurde. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 75 mg 4-Nitro-N- {?ra«5-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-l - yl]cyclohexyl}benzolsulfonamid.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = -0.02-0.07 (m, 2H); 0.37-0.47 (m, 2H); 0.70-0.83 (m, 1H); 1.04-1.25 (m, 4H); 1.58-1.74 (m, 4H); 2.03-2.16 (m, 311 ); 2.28-2.47 (m, 7H); 2.87-3.02 (m, 1H); 8.01-8.10 (m, 3H); 8.40 (d, 2H).
Intermediat 28:
4-Ammo-iV-{fraHS-4-[4-(cyciopropylmethyl)piperazin-l-yl3cyciohexyl}benzoisuifoiiamid
Figure imgf000111_0001
Eine Suspension von 560 mg Intermediat 28 und 56 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 13 ml Methanol wurde unter einer Wass er sto ffatmo Sphäre bei RT für 10 Stunden geschüttelt. Es wurde durch Kieselgur ab filtriert und die Lösung im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 500 mg 4-Amino-N-{iran5-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-l -yl]cyclohexyl}benzolsulfonamid. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = -0.01 -0.06 (m, 2H); 0.38-0.46 (m, 2H); 0.71 -0.82 (m, 1H); 1.01-1.17 (m, 4H); 1.57-1.73 (m, 4H); 2.00-2.13 (m+d, 3H); 2.28-2.46 (m, 7H); 2.67-2.78 (m, 1H); 3.16 (d, 1H); 5.86 (s, 2H); 6.58 (d, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.41 (d, 2H).
Intermedial 29:
4-{[(3Ä)-4-Cydohexyl-l,3-dimethy!-2-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-bjpyrazin-6- yl|aniinof henzoesäuremethylester
Figure imgf000111_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{[(3i?)-4-Cyclohexyl-l ,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäuremethylester ausgehend von 450 mg Intermediat 10, 463 mg 4-Aminobenzoesäuremethylester, 69 mg Palladium(II)acetat, 2.5 g Caesiumcarbonat und 191 mg (+)-BINAP in 15 ml Toluol nach 2.5 Stunden Rühren unter einer Argonatmosphäre bei 1 10°C hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) erhielt man 400 mg 4-{[(3Ä)-4-Cyclohexyl-l ,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäuremethylester.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.15-1.32 (m, 1H); 1.31-1.57 (m, 3H); 1.57- 1.78 (m, 3H); 1.78-1.97 (m, 2H); 2.06-2.19 (m, 1H); 3.21 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 4.13-4.31 (m, 2H); 6.30 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.73-7.86 (m, 4H); 9.35 (s, 1H).
Intermedia! 30:
4-{|(3 ?M- yclohexyl-l ,3-dimethyl-2 )xo-l ,2,3,4-tetrahydropyrido|2,3-b
yl I amino } benzoesäu re
Figure imgf000112_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 7 wurde 4-{[(3i?)-4-Cyclohexyl-l ,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäure ausgehend von 400 mg
Intermediat 29 und 9.8 ml wässriger IN Lithiumhydroxidlösung in 3.5 ml THF und 35 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 390 mg 4-{[(3i?)-4-Cyclohexyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäure.
UPLC-MS: Rt = 1.14 min (M++l = 395)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 - 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-
400 nm. Intermediat 31:
4-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahy^
b]pyrazin-6-yl]ainino}-benzoesäuremethylester
Figure imgf000113_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 25 wurde 4-{[(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-benzoesäuremethylester ausgehend von 1.8 g Intermediat 24, 1.75 g 4-Amino-benzoesäuremethylester, 260 mg
Palladium(II)acetat, 9.4 g Caesiumcarbonat und 720 mg (+)-BINAP in 129 ml Toluol nach 5 Stunden Rühren unter einer Argonatmosphäre bei 120°C hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) erhielt man 1.2 g 4-{[(3i?)- 1 ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yljamino } -benzoesäuremethylester.
M l -NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.25 (d, 3H); 1.70 (d, IH); 1.86 (dq, IH); 2.02 (dq, IH); 2.13 (d, IH); 3.33 (s, 3H); 3.54-3.69 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 4.11 (dt, 2H); 4.33 (q, IH); 4.60 (bs, IH); 6.34 (d, IH); 7.10 (d, IH); 7.45 (d, 2H); 7.98 (d, 2H). Intermediat 32:
4-{[(3Ä)-1 -Dimethy!-2-oxo-4-(tetrahydro-2H
b] pyrazin-6-ylj amino}-benzoesäure
Figure imgf000113_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 26 wurde 4-{[(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro 2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-benzoesäure ausgehend von 1.15 g Intermediat 31 und 28 ml IN wässriger Lithiumhydroxidlösung in 8.8 ml THF und 66 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 850 mg 4-{[(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -benzoesäure.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H); 1.63 (bd, IH); 1.82 (dq, IH); 1.92-2.05 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.48 (dq, 2H); 3.95-4.09 (m, 2H); 4.26 (q, IH); 4.40 (tt, IH); 6.33 (d, IH); 7.30 (d, IH); 7.72 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 9.28 (s, IH); 12.31 (bs, IH). Intermediat 33:
4-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4 etrahyd
b]pyrazm-6-yI]aniino}-3-methyibenzoesäuremethyiester
Figure imgf000114_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 25 wurde 4-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methylbenzoe- säuremethylester ausgehend von 848 mg Intermediat 24, 900 mg 4-Amino-3- methylbenzoesäuremethylester (CAS 18595-14-7), 122 mg Palladium(II)acetat, 4.4 g
Caesiumcarbonat und 339 mg (+)-BINAP in 61 ml Toluol nach 4 Stunden Rühren unter einer Argonatmosphäre bei 120°C hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) erhielt man 5 5 mg 4-{[(3i?)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino } -3 -methylbenzoesäuremethylester.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.25 (d, 3H); 1.68 (d, IH); 1.84 (dq, IH); 2.00 (dq, IH); 2.08 (d, IH); 2.35 (s, 3H); 3.32 (s, 3H); 3.56 (t, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.05-4.18 (m, 2H); 4.31 (q, IH); 4.56 (t, IH); 6.22 (s, IH); 6.34 (d, IH); 7.06 (d, IH); 7.80-7.99 (m, 3H). Intermediat 34:
4-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahyd^
b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methylbenzoesäure
Figure imgf000115_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 26 wurde 4-{[(3Ä)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methylbenzoesäure ausgehend von 550 mg Intermediat 33 und 12.3 ml wässriger IN Lithiumhydroxidlösung in 3.9 ml TH F und 29 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 440 mg 4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino } -3 - methylb enzoesäure .
UPLC-MS: Rt = 0.97 min (M++l = 41 1)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;
Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 - 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm. Intermediat 35:
V2- cloheptyl-.V/-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninaniid
Figure imgf000115_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 3 wurde N2 -Cycloheptyl-N/ -(2, 6-dichlorpyridin-3- yl)-D-alaninamid ausgehend von 1.5 g Intermediat 2, 809 mg Cycloheptanon, 909 mg
Natriumacetat und 3.5 g Natriumtriacetoxyborhydrid in 80 ml Dichlormethan bei 0°C hergestellt. Man erhielt 1.4 g V2-Cycloheptyl-A7-(2,6-dichlorpyiidin-3-yl)-D-aianinamid. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (d, 3H); 1.29-1.42 (m, 4H); 1.42-1.55 (m, 4H); 1.55- 1.69 (m, 3H); 1.75-1.88 (m, 2H); 2.56-2.67 (m, IH); 3.30 (m, IH); 7.58 (d, IH); 8.68 (d, IH). Intermediat 36:
(3Ä)-6-Chlor-4-cydoheptyI-3-meth l-3,4-dihydropyrido[2,3-b]p razin-2(lH)-on
Figure imgf000116_0001
in Analogie zur Synthese von Intermediat 4 wurde (3i?)-6-Chlor-4-cycloheptyl-3-methyl-3,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on ausgehend von 1.4 g Intermediat 35 und 5.77 ml N,N- Diisopropylethylamin in 70 ml DMF durch 72 Stunden Erhitzen bei 170°C Badtemperatur hergestellt. Man erhielt 1.18 g (3R)-6-Chlor-4-cycloheptyl-3-methyl-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.16 (d, 3H); 1.37-1.63 (m, 6H); 1.63-2.00 (m, 6H); 3.96- 4.09 (m, IH); 4.17 (q, IH); 6.64 (d, IH); 6.98 (d, IH); 10.57 (s, IH).
Intermediat 37:
(3Ä)-6-Chlor-4-cydobepty!-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000116_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde (3R)-6-Chlor-4-cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl - 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 1.18 g Intermediat 36. 241 mg Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 0.38 ml Methyljodid in 50 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3: 1) erhielt man 1.1 1 g (3i?)- 6-Chlor-4-cycioheptyl- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (d, 3H); 1.38-1.63 (m, 6H); 1.63-1.84 (m, 4H); 1.83- 2.03 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 4.00-4.14 (m, 1H); 4.32 (q, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.29 (d, 1H).
Intermediat 38:
4-{[(3J?)-4 ycloheptyI-l,3-dim^
yl]amino}-3-methoxybenzoesäureinethylester
Figure imgf000117_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{[(3i?)-4-Cycloheptyl-i,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgehend von 500 mg Intermediat 37, 589 mg 4-Amino-3-methoxybenzoesäuremethylester, 73 mg
Palladium(II)acetat, 2.7 g Caesiumcarbonat und 202 mg (+)-BINAP in 15 ml Toluol durch Rühren für 2.5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 110°C hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) erhielt man 540 mg 4-{[(3i?)-4- Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3- methoxybenzoesäuremethylester. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.39-1.81 (m, 10H); 1.81-2.11 (m, 2H); 3.20 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 4.1 -4.35 (m, 2H); 6.63 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.49 (dd, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.54 (d, 1H).
Intermediat 39:
4-{|(3 ?H- ycloheptyl-l -diniet yl-2-oxo-1 ,2, ,4-tetrahydropyrido|2, -b|pyrazin
y!]am!no}-3-methoxybenzoesäure
Figure imgf000118_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 7 wurde 4-{[(3i?)-4-Cycloheptyl-i,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäure ausgehend von 540 mg Intermediat 38 und 1 1.9 ml IN Lithiumhydroxidlösung in 5 ml TH F und 40 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 523 mg 4-{[(3R)-4-Cycloheptyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäure.
UPLC-MS: Rt = 1.27 min (M++l = 439)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;
Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 - 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fiuss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-
400 nm. Intermediat 40:
4- { [(3Ä)-4-Cyc!ohepty!- 1 ,3-dimet^
yl]amiiio}benzoesäure
Figure imgf000118_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{[(3i?)-4-Cycloheptyl-i,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäure wie folgt hergestellt: Ausgehend von 500 mg Intermediat 37, 491 mg 4-Aminobenzoesäuremethylester, 73 mg Palladium(II)acetat, 2.7 g Caesiumcarbonat und 202 mg ( + >-B INAP in 15 ml Toluol wurde die Titelverbindung durch Rühren für 2.5 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 1 10°C hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan /' Ethylacetat Gradient) erhielt man 630 mg 4-{[(3R)-4- Cycloheptyl-1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester (Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.10 (d, 3H); 1.39-1.82 (m, 10H); 1.81 -2.14 (m, 2H); 3.20 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 4.18-4.39 (m, 2H); 6.30 (d, IH); 7.28 (d, IH); 7.71 -7.86 (m, 4M ); 9.33 (s, IH)). Dieser wurde in Analogie zur Herstellung von Intermediat 7 mit 14.9 ml wässriger IN Lithiumhydroxidlösung in 5 ml THF und 40 ml Methanol umgesetzt. Man erhielt 609 mg 4- {[(3i?)-4-Cycloheptyl-I ,3-dimethyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäure.
UPLC-MS: Rt = 1 . 1 min (M++l = 409)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 - 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-
400 nm.
Intermediat 41 :
V k»nzyl-;V-(2,6-dichlorpyridin- -yl)-D-alaninamid
Figure imgf000119_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 3 wurde jV2-Benzyl-Ar-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)-D- alaninamid ausgehend von 1.5 g Intermediat 2, 765 mg Benzaldehyd, 909 mg Natriumacetat und 3.5 g Natriumtriacetoxyborhydri d in 80 ml Dichlormethan bei 0°C hergestellt. Man erhielt 1.5 g iV2-Benzyl-iV-(2,6-dichiorpyiidin-3-yl)-D-alaninamid.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (d, 3H); 3.29 (q, IH); 3.76 (s, 2H); 7.23 (t, IH); 7.32 (t, 2H); 7.39 (d, 2H); 7.58 (d, IH); 8.59 (d, IH). Intermediat 42:
(3Ä)-4-Benzyl-6-chlor-3-methyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000120_0001
In Analogie zur Synthese von Intermediat 4 wurde (3R)-4-Benzyl-6-chlor-3-methyl-3,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on ausgehend von 1 .4 g Intermediat 41 und 5.88 ml N,N- Diisopropylethylamin in 100 ml DMF durch 72 Stunden Erhitzen bei 170°C Badtemperatur hergestellt. Man erhielt 1.14 g (3R)-4-Benzyl-6-chlor-3-methyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin- 2(lH)-on.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.18 (d, 3H); 3.95 (q, 1H); 4.29 (d, 1H); 5.10 (d, 1H); 6.71 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.23-7.33 (m, 1H); 7.33-7.41 (m, 4H); 10.70 (s, 1H). Intermediat 43:
(3Ä)-4-Benz5'l-6-chIor-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-bjpyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000120_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde (3Ä)-4-Benzyl-6-chlor-l,3-dimethyl-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 1.14 g Intermediat 42, 238 mg
Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 0.37 ml Methyljodid in 50 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3: 1 ) erhielt man 1.15 (3i?)- 4-Benzyl-6-chlor- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 3.24 (s, 3H); 4.08 (q, 1H); 4.28 (d, 1H); 5.11 (d, 1H); 6.82 (d, 1H); 7.22-7.42 (m, 6H). Interniedtat 44:
4-{[(31 -4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tet^
nu'thoxybenzoesäurcniethylester
Figure imgf000121_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4- { [(3R)-4-Benzyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgehend von 500 mg Intermediat 43, 600 mg 4-Amino-3-methoxybenzoesäuremethylester, 74 mg
Palladium(II)acetat, 2.7 g Caesiumcarbonat und 206 mg (+)-BINAP in 15 ml Toluol nach 2.5 Stunden Rühren unter einer Argonatmosphäre bei 1 10°C hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) erhielt man 500 mg 4-{[(3Ä)-4- Benzyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3- methoxybenzoesäuremethylester.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 3.25 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.08 (q, 1H); 4.34 (d, 1H); 5. 1 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.21 -7.43 (m, 8H); 8.1 1 (d, 1H); 8.26 (s, 1H).
Intermediat 45:
4-{[(31 -4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tet^
methoxybenzoesäure
Figure imgf000122_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 7 wurde 4- { [(3R)-4-Benzyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäure ausgehend von 500 mg Intermediat 44 und 11.2 ml wässriger IN Lithiumhydroxidlö sung in 5 ml THF und 50 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 484 mg 4- { [(3R)-4-Benzyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäure.
UPLC-MS: Rt = 1.16 min (M++l = 433)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;
Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-
400 nm.
Intermediat 46:
4-{[(3Ä)-4-BenzyI-l^-dimethy!-2-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl| aniHioJbenzoesäureniethylester
Figure imgf000123_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4- { [(3R)-4-Benzyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäuremethylester ausgehend von 500 mg Intermediat 43, 501 mg 4-Amino-benzoesäuremethylester, 74 mg Palladium(II)acetat, 2.7 g Caesiumcarbonat und 206 mg (+)-BINAP in 15 ml Toluol durch Rühren für 2.5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 1 10°C hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) erhielt man 500 mg 4-{[(3Ä)-4-Benzyl-l ,3-dimethyl-2- oxo-1 ,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäuremethylester.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.15 (d, 3H); 3.25 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.09 (q, 1H); 4.37 (d, 1H); 5.16 (d, 1H); 6.33 (d, 1H); 7.22-7.40 (m, 6H); 7.52 (d, 2H); 7.69 (d, 2H); 9.26 (s, 1H).
Intermediat 47:
4-{|(3/?H-Benzyl- l , -dimet yl-2-oxo-l ,2, ,4-tetrahydropyrido|2, -b|py
yl] amino' benzoesäure
Figure imgf000124_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 7 wurde 4- { [(3R)-4-Benzyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäure ausgehend von 500 mg
Intermediat 46 und 12 ml wässriger IN Lithiumhydroxidlö sung in 5 ml TH F und 50 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 483 mg 4- { [(3R)-4-Benzyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäure.
UPLC-MS: Rt = 1.08 min (M++l = 403)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BE I ! C18 1.7 50x2.1mm;
Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 -
99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm. Intermediat 48:
A-(2,6-Dichlorpyridin-3-yl)-2-oxopropanamid
Figure imgf000124_0002
Eine Lösung von 17.6 g Brenztraubensäure in 150 ml DMF wurde langsam bei 0°C mit 14.6 ml Thionyl chlorid versetzt. Es wurde 1 5 Minuten gerührt und dann 16.3 g 2,6-Dichlorpyridin-3 -amin (CAS 62476-56-6 ) zugegeben. Man ließ 16 Stunden bei RT rühren und goss auf 300 ml Eiswasser. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 9.8 g N-(2,6- Dichlo yridin-3-yl)-2-oxopropanamid.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44 (s, 3H); 7.65 (d, 1H); 8.28 (d, 1H); 10.03 (bs, 1H).
Intermediat 49:
.V-(2,6-I)ichlorpyridin-3-y!)-.V2-(2-nuthoxyethyl)a!aninamid
Figure imgf000125_0001
Eine Lösung von 1.7 g Intermediat 48 und 603 mg 2 -M ethoxy ethylamin in 2 ml 1,2-Dichlorethan und 0.42 ml Essigsäure wurde bei RT mit 2.16 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Es wurde 16 Stunden gerührt. Der Ansatz wurde in Wasser eingerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über
Natrium sulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 2.13 g N-(2,6- Dichlo yridin-3-yl)-N2-(2-methoxyethyl)alaninamid.
UPLC-MS: Rt = 0.62 min (M++l = 292/294/296)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 - 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm.
Intermediat 50:
6-Chlor-4-(2-metboxyethyl)-3-methy!-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000126_0001
In Analogie zur Synthese von Intermediat 4 wurde 6-Chlor-4-(2-methoxyethyl)-3-methyl-3,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on ausgehend von 2.9 g Intermediat 49 und 13.8 ml N,N- Diisopropylethylamin in 5 ml DMF durch 72 Stunden Erhitzen bei 170°C Badtemperatur hergestellt. Man erhielt 1.0 g 6-Chlor-4-(2-methoxyethyl)-3-methyl-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (d, 3H); 3.19-3.31 (m+s, 4H); 3.45-3.59 (m, 2H); 3.99 (dt, 1H); 4.14 (q, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 10.62 (bs, 1H). Intermediat 51 :
6-Chior-4-(2-methoxyethy!)-l,3-dimethyi-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000126_0002
in Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde 6-Chlor-4-(2-methoxyethyl)- 1 ,3 -dimethyl -
3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 1.0 g Intermediat 50, 256 mg
Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 0.37 ml Methyljodid in 9 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) erhielt man 730 mg 6-Chlor-4-(2-methoxyethyl)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on.
'H-NMR (300 MHz, DMSOd6): 5 = 1.17 (d, 3H); 3.19-3.31 (m+2s, 7H); 3.45-3.60 (m, 2H); 4.02 (dt, 1H); 4.28 (q, 1H); 6.77 (d, 1H); 7.29 (d, 1H). Intermediat 52:
4-{|4-(2-.\1ethoxycthyl)-l, -diniet yl-2-oxo-l,2, ,4-tetrahydropyri
yi]amino}benzoesäureethy!ester
Figure imgf000127_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4- { [4-(2-Methoxyethyl)- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäureethylester ausgehend von 2 g Intermediat 51, 2.37 g 4 - Aminob enzoe säureethyle ster , 316 mg Palladium(II)acetat, 11.5 g Caesiumcarbonat und 877 mg (+)-BINAP in 158 ml Toluol durch Rühren für 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) erhielt man 2.3 g 4-{[4-(2-Methoxyethyl)-l,3-dimethyl-2-oxo- l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäureethylester. UPLC-MS: Rt = 1 .2 1 min (M++I = 399)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 -
99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm.
Intermediat 53:
4-{[4-(2-Methoxyethyl)-l,3-dimethyl-2-oxo^
l I amino ί benzoesäu re
Figure imgf000128_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 7 wurde 4- { [4-(2-Methoxyethyl)- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzoesäure ausgehend von 2.3 g Intermediat 52 und 14.4 ml wässriger 2N Natriumhydroxidlösung in 109 ml Ethanol hergestellt. Man erhielt 0.9 g 4-{[4-(2-Methoxyethyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäure.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.14 (d, 3H); 3.21 (s, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.53-3.67 (m, 2H); 4.05 (dt, 1H); 4.20 (q, 1H); 6.29 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 9.25 (s, 1H); 12.34 (bs, 1H).
Intermediat 54:
4-({(2Ä)-l-[(2,6-DicMorpyridm-3-y!)amino]-l-oxopropan-2-y!}aniino)piperidin-l- koMensäure-ferf-butylester
Figure imgf000128_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 3 wurde 4-( {(2Ä)- 1 - [(2,6-Dichlorpyridin-3 -yl)amino] - 1 -oxopropan-2-yl} amino )piperidin- 1 -kohlensäure-tert-butylester ausgehend von 2 g Intermediat 2, 2.02 g l-Boc-4-piperidin-l-on (CAS 79099-07-3), 1.21 g Natriumacetat und 4.7 g
Natriumtriacetoxyborhydrid in 60 ml Dichlormethan bei 0°C hergestellt. Man erhielt 4.1 g 4-
( {(2i?)-l -[(2,6-Dichlorpyridin-3-yl)am butylester als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10.1.25 (m, 2H); 1.27 (d, 3H); 1.38 (s, 9H); 1.74 (bd, 1H); 1.89 (bd, 1H); 2.67-2.83 (bs, 2H); 3.39 (q, 1H); 3.80-3.90 (m, 2H); 7.58 (d, 1H); 8.66 (d, 1H).
Intermediat 55:
4-|(3/?H- hlor-3-methy!-2-oxo-2,3-^
kohlensäure-terf-butylester
Figure imgf000129_0001
In Analogie zur Synthese von Intermediat 4 wurde 4-[(3i?)-6-Chlor-3-methyl-2-oxo-2,3- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-4( 1 H)-yl]piperidin- 1 -kohlensäure-terf-butylester ausgehend von 1.02 g Intermediat 4 und 3.4 ml NN-Dnsopropylethylamin in 5 ml DMF durch 18 Stunden Erhitzen bei 170°C Badtemperatur hergestellt. Man erhielt 577 mg 4-[(3R)-6-Chlor-3 -methyl-2-oxo-2,3 - dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-4( 1 H)-yl]piperidin- 1 -kohlensäure-terf-butylester.
] H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 1.41 (s, 9H); 1.53-1.62 (m, 1H); 1.65-1.77 (m, 1H); 1.82-1.93 (m, 2H); 2.68-2.90 (bs, 2H); 3.98-4.10 (m, 2H); 4.10-4.20 (m, 2H); 6.69 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 10.58 (s, 1H).
Intermediat 56:
4-[(31 -6-Chlor-l,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihyd^^
kohlcnsäure-it'ri-butylester
Figure imgf000130_0001
in Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde 4-[(3R)-6-Chlor-l ,3-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-4( 1 H)-yl]piperidin- 1 -kohlensäure-teri-butylester ausgehend von 573 mg Intermediat 55. 98 mg Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 0.14 ml Methyljodid in 6.6 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) erhielt man 460 mg 4-[(3Ä)-6-Chlor-l ,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-4( 1 H)-yl]piperidin- 1 -kohlensäure-teri-butylester.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 1 (d, 3H); 1.41 (s, 9H); 1 .55- 1 .63 (m, IH); 1.70 (qd, IH); 1.81-1.93 (m, 2H); 2.71-2.91 (bs, 2H); 3.22 (s, 3H); 3.99-4.1 1 (m, 2H); 4.19 (tt, IH); 4.30 (q, IH); 6.80 (d, IH); 7.33 (d, IH).
Intyrmydiat 57:
2-Brom-A-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)propanamid
Figure imgf000130_0002
Eine Lösung von 8.5 g 3-Amino-2,6-dichloipyridin (CAS 62476-59-9 ) in 200 ml TH F und 12.7 ml Pyridin wurde bei RT langsam mit 20.3 g 2-Brompropionsäurebromid (CAS 563-76-8) versetzt. Man ließ 72 Stunden bei RT rühren. Dann wurde Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt
8.2 g 2-Brom-Ar-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)propanamid.
'H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.76 (d, 3H); 4.94 (q, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 10.17 (s, 1H).
Intermediat_58:
iV-(2,6-Dichlorp ricSin-3-yl)-iV2-pheny!aianinaniid
Figure imgf000131_0001
Eine Lösung von 2.7 g Intermediat 57 und 759 mg Anilin in 27 ml Toluol und 2.7 ml Di-iso- propylethylamin wurde 3 Stunden bei 140 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 3.1 g N-(2,6-Dichlorpyridin-3-yi)-iV2- phenylalaninamid, welches eine ausreichende Reinheit für die weitere Umsetzung besaß.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (d, 3H); 4.12 (qi, 1H); 6.11 (d, 1H); 6.64 (d, 2H); 6.99 (t, 1H); 7.10 (t, 2H); 7.56 (d, 1H); 8.29 (d, 1 H); 9.79 (s, 1H).
Intermediat 59:
6-Cb!or-3-methyl-4-phenyi-3,4-dihydropyrido[2,3-bjpyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000131_0002
In Analogie zur Synthese von Intermediat 4 wurde 6-Chlor-3-methyl-4-phenyl-3,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on ausgehend von 1.8 g Intermediat 58 und 12.3 ml N,N- Dicyclohexylmethylamin in 10 ml DMF durch 18 Stunden Erhitzen bei 170°C Badtemperatur hergestellt. Man erhielt 350 mg 6-Chlor-3 -methyl-4-phenyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-
2(lH)-on.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (d, 3H); 4.48 (q, 1H); 6.84 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.22 (t, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.41 (t, 2H); 10.82 (s, 1H).
Intermediat 60:
6-CMor-l,3-dimethyl-4-pheny!-3,4-dihydrop rido[2,3-b]p razin-2(lH)-on
Figure imgf000132_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde 6-Chlor-i ,3-dimethyl-4-phenyl-3,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on ausgehend von 500 mg Intermediat 59 (aus zwei Ansätzen erhalten), 120 mg Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 0.171 ml Methyljodid in 9 ml DMF hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) erhielt man 380 mg 6-Chlor- 1 ,3-dimethyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrido [2,3 -b]pyrazin-2(l H)-on.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (d, 3H); 3.32 (s, 3H); 4.60 (q, 1H); 6.96 (d, 1H); 7.21 (t, 1H); 7.33 (d, 211 ); 7.41 Ii, 2H); 7.50 (d, 1H).
Intermediat 61 :
4-Nitro-iV-[2-(pyridin-3-yl)ethyl]benzoisuifonainid
Figure imgf000133_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 27 wurde 4-Nitro-N-[2-(pyridin-3- yl)ethyl]benzolsulfonamid ausgehend von 1.04 g 4-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid und 600 mg 2- (Pyridin-3 -yl)ethanamin (CAS 20173-24-4) mit 2.5 ml Triethylamin in 26 ml Dichlormethan hergestellt. Man erhielt 730 mg 4-Nitro-N-[2-(pyridin-3-yl)ethyl]benzolsulfonamid, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
Ή-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.71 (t, 2H); 3.09 (t, 2H); 7.26 (dd, 1H); 7.58 (bd, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.10 (bs, 1H); 8.34-8.41 (m, 4H). Intermediat 62:
4-Amino-A-|2-(pyridin-3-ylK*thyl|l)enzolsulfonamid
Figure imgf000133_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 28 wurde 4-Amino-N-[2-(pyridin-3- yl)ethyl]benzolsulfonamid durch Reduktion von 730 mg Intermediat 61 mit Wasserstoff an 93 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 22 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 600 mg 4-Amino-N-[2- (pyridin-3-yl)ethyl]benzolsulfonamid, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.67 (t, 2H); 2.89 (q, 2H); 5.93 (bs, 2H); 6.59 (d, 2H); 7.22 8t, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.39 (d, 2H); .58 (bd, 1H); 8.34-8.43 (m, 211 ).
Intermediat 63:
V-| 2-(4-Meth lpiperazin-l -yl)t'thyI|-4-nitrohenzolsulfonaniid
Figure imgf000134_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 27 wurde N-[2-(4-Methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]-4- nitrobenzolsulfonamid ausgehend von 3.5 g 4-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid und 2.36 g 2-(4- Methylpiperazin- 1 -yl)ethanamin (CAS 934-98-5) mit 8.4 ml Triethylamin in 87.5 ml
Dichlormethan hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) erhielt man 4.79 g N- [2-(4-Methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] -4- nitrobenzolsulfonamid.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.09 (s, 3H); 2.15-2.31 (m+t, 8H); 2.92 (t, 2H); 8.05 (d, 2H); 8.41 (d, 2H).
Intermediat 64:
4-AnHno-.V-|2-(4-methylpiperazin- l -yl)ethyl|henzolsulfonamid
Figure imgf000134_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 28 wurde 4-Amino-N-[2-(4-methylpiperazin- 1 - yl)ethyl]benzolsulfonamid durch Reduktion von 4.79 g Intermediat 63 mit Wasserstoff an 474 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 143 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 4.49 g 4-Amino-N-[2- (4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzolsulfonamid, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 'H-NMR (300 MHz, DMSOd6): 5 = 2.11 (s, 3H); 2.17-2.32 (m, 10H); 2.74 (q, 211 ); 5.90 (s, 2H); 6.60 (d, 2H); 6.88 (t, 1H); 7.41 (d, 2H).
Intermediär 65:
4-Nitro- \-(pyridin-2-ylniethyl)henzolsulfonaniid
Figure imgf000135_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 27 wurde 4-Nitro-N-(pyridin-2- ylmethyl)benzolsulfonamid ausgehend von 3.9 g 4-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid und 2 g 2- (Pyridin-3 -yl)methanamin (CAS 3731-51-9) mit 9.4 ml Triethylamin in 98 ml Dichlormethan hergestellt. Man erhielt 1.57 g 4-Nitro-N-(pyridin-2-ylmethyl)benzolsulfonamid, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.18 (s, 2H); 7.21 (dd, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.70 (dt, 1H); 8.00 (d, 2H); 8.35 (d, 2H); 8.38 (bd, 1H); 8.68 (bs, 1H).
Intermediat 66:
4-Amino-A-(pyridin-2-y!niethyl)henzoIsu!fonamid
Figure imgf000136_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 28 wurde 4-Amino-N-(pyridin-2- ylmethyl)benzolsulfonamid durch Reduktion von 1.47 g Intermediat 65 mit Wasserstoff an 212 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 49 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 1.3 g 4-Arnino-N- (pyridin-2-ylmethyl)benzolsulfonamid, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.97 (s, 2H); 5.94 (s, 2H); 6.58 (d, 2H); 7.24 (dd, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.42 (d, 2H); 7.68-7.79 (m, 2H); 8.43 (bd, 1H). Intermediat 67:
tert-Butyi-[4-(4,4-difluorpiperidin-l-yI)cyeiohexy!jcarbamat, cis-ltrans- Isomerenmischung
Figure imgf000136_0002
Eine Lösung von 2.26 g 4,4-Difluorpiperidin Hydro chlorid (CAS 144230-52-4)und 2 g tert-Butyl- (4-oxocyclohexyl)carbamat (CAS 179321-49-4) in 50 ml Dichlormethan und 1.77 ml Triethylamin wurde bei RT portionsweise mit 4.48 g Natriumtriacetoxyborhydrid und wenig Essigsäure versetzt. Es wurde 14 Stunden gerührt und danach mit 50 ml Methanol versetzt. Es wurde 1 Stunde gerührt und mit Dichlormethan verdünnt. Der Ansatz wurde mit IN Natronlauge, Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 3.1 g ter?-Butyl-[4-(4,4-difluorpiperidin-l- yl)cyclohexyl]carbamat als cis-ltrans- Isomerengemisch.
UPLC-MS: Rt = 0.68 min (M++l = 319)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-
99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm. Intermediat 68:
4-(4,4-DifIuorpiperidin-l -yl)cyclohexanamin, c»-/fr«ws-Isomereiimischung
Figure imgf000137_0001
3.1 g Intermediat 67 in 90 ml Dichlormethan wurden mit 11.3 ml Trifluoressigsäure versetzt und 5 Stunden bei Siedehitze gerührt. Der Ansatz wurde danach vollständig im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Es wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten Dichlormethan-Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 920 mg 4-(4,4-Difluorpiperidin- 1 -yl)cyclohexanamin als cis-ltrans- Isomerengemisch.
UPLC-MS: Rt = 0.91+0.87 min (M++l = 219): eis und trans Isomer
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm. Intermediat 69:
-.\1ethoxy-4-nitrobenzolthiol
Figure imgf000138_0001
Eine Mischung von 10 g 5 -Fluor-2-nirroanisol, 1.4 g Schwefel, 10.1 g Natriumsulfid Nonahydrat und 2.34 g Natriumhydroxid in 200 ml Ethanol wurde 2 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach Abkühlung wurde mit 100 ml Salzsäure (10%ig in Wasser) versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzsäure (10%ig in Wasser) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 10.74 g der Titelverbindung als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3.92 (s, 3H); 7.25 (d, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.92 (d, 1H).
Intermediat 70:
3-Methoxy-4-nitrobenzoisuifonsäure
Figure imgf000138_0002
Eine Lösung von 10.74 g Intermediat 69 und 45.6 ml Wasserstoffperoxid Lösung (30%ige Lösung in Wasser) in 91.3 ml Essigsäure wurde 2 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach Abkühlung wurde die Lösung mit wässriger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die wässrige Phase wurde in eiskalte Salzsäure eingerührt und der pH < 7 eingestellt. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat / Dichlormethan gefällt und abfiltriert. Man erhielt 1.45 g 3- Methoxy-4-nitrobenzolsulfonsäure.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.93 (s, 3H); 7.32 (dd, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.85 (d, 1H).
I nterme dia! 71 :
3-Methox -iV-(l-methy!piperidin-4- !)-4-nitrobenzolsulfonamid
Figure imgf000139_0001
Eine Lösung von 800 mg Intermediat 70 in 1.5 ml Thionylchlond wurde 5 Stunden bei
Siedetemperatur gerührt. Das verbliebene Thionylchlond wurde anschließend im Vakuum entfernt. Der verbliebene Feststoff, aus rohem 3-Methoxy-4-nitrobenzolsulfonsäurechlorid bestehend, wurde mit 454 mg 4-Amino- 1 -methylpiperidin und 1.45 ml Triethylamin in 20 ml Dichlormethan 1 Stunde bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat / Ethanol Gradient) erhielt man 500 mg 3-Methoxy-N- (1 -methylpiperidin -4-yl)-4-nitrobenzolsulfonamid.
UPLC-MS: Rt = 0.65 min (M++l = 330)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEI ! C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 -99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm. Intermediat 72:
4-Ann'no- -methoxy-.V-( l-met ylpiperidin-4-yl)-benzolsu!fonamid
Figure imgf000140_0001
Eine Suspension von 500 mg Intermediat 71 und 50 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 50 ml Ethanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 4 Tage bei RT geschüttelt. Es wurde durch Kieselgur ab filtriert und die Lösung im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 340 mg 4- Amino-3 -methoxy- V-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-benzolsulfonamid.
UPLC-MS: Rt = 0.48 min (M++l = 300)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1%> Vol. Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 -99% B,
1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 um.
Intermediat 73:
l -|(3-.\1ethoxy-4-nitrophenyl )sulfonyl| -4-mcthylpipcrazin
Figure imgf000140_0002
Eine Lösung von 800 mg Intermediat 70 in 1.5 ml Thionylchlorid wurde 5 Stunden bei
Siedetemperatur gerührt. Das verbliebene Thionylchlorid wurde anschließend im Vakuum entfernt. Der verbliebene Feststoff, aus rohem 3-Methoxy-4-nitrobenzolsulfonsäurechlorid bestehend, wurde mit 400 mg 1 -Methylpiperazin und 1.45 ml Triethylamin in 20 ml Dichlormethan 1 Stunde bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natrium sulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 1.1 g l -[(3-Methoxy-4- nitrophenyl)sulfonyl]-4-methylpiperazin als Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden konnte.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H); 2.32-2.42 (m, 4H); 2.95-3.05 (m, 4H); 4.03 (s, 3H); 7.46 (dd, 1H); 7.50 (d, 1H); 8.12 (d, 1H). Intermediär 74:
l-|(4-AmiiH>-3-niethoxyphenyl)sulfonyl|-4-niethyIpipera/in
Figure imgf000141_0001
Eine Suspension von 1.1 g Intermediat 73 und 100 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 50 ml Ethanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 4 Tage bei RT geschüttelt. Es wurde durch Kieselgur ab filtriert und die Lösung im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 580 mg l-[(4- Amino-3 -methoxyphenyl)sulfonyl] -4-methylpiperazin.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2. 14 (s, 3H); 2.30-2.41 (m, 4H); 2.76-2.89 (m, 4M ); 3.82 (s, 3H); 5.72 (bs, 2H); 6.72 (d, 1H); 6.96 (d, 1H); 7.07 (dd, 1H).
I ntermedia! 75:
i¥-{fra«s-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin-l-y!]cyclohexyi}-3-methoxy-4- nitrobenzoisulfonamid
Figure imgf000142_0001
Eine Lösung von 800 mg Intermediat 70 in 1 .5 ml Thionylchlorid wurde 5 Stunden bei
Siedetemperatur gerührt. Das verbliebene Thionylchlorid wurde anschließend im Vakuum entfernt. Der verbliebene Feststoff, aus rohem 3-Methoxy-4-nitrobenzolsulfonsäurechlorid bestehend, wurde mit 943 mg ?ran ,-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin-l -yl]cyclohexanamin (CAS 876461 -31-3, hergestellt analog WO2012049153) und 1 .44 ml Triethylamin in 20 ml Dichlormethan 4 Stunde bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat / Ethanol Gradient) erhielt man 560 mg N-{?ra«s-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl]cyclohexyl}-3-methoxy-4-nitrobenzolsulfonamid.
UPLC-MS: Rt = 0.74 min (M++l = 453)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity U L.C HE U C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 -99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm. Intermediat 76:
4-Ammo-iV-{fr«Hs-4-[4-(Cyciopropylmethyl)piperazin-l-yl3cyciohexyi}-3- mcthoxyhen/olsulfonamid
Figure imgf000143_0001
Eine Suspension von 560 mg Intermediat 75 und 56 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 50 ml Ethanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei RT für 4 Tage gerührt. Es wurde durch Kieselgur ab filtriert und die Lösung im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 460 mg 4- Amino-N-{iran5-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin-l -yl]cyclohexyl}-3- methoxybenzolsulfonamid.
UPLC-MS: Rt = 0.56 min (M++l = 423)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 -99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Zur Herstellung der nachstehend genannten Ausführungsbeispiele wurden weiterhin die in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigten Amine verwendet, die entweder kommerziell verfügbar sind oder gegebenenfalls nach oder in Analogie zu den zitierten Vorschriften herstellen lassen. Tabelle 1 :
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Herstellung der erfindungsgemäUen Verbindungen Beispiel 1 :
4-{[(31 -4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-^
yl |amino, 3-niethoxy-A-( l -inethylpiperidin-4-yl)benzaniid
Figure imgf000147_0001
Eine Lösung von 1.0 g Intermediat 7, 695 mg 4-Amino- 1 -methylpiperidin (Amin Nr. 1), 1.68 g Kaliumcarbonat und 1 .96 g TBTU in 100 ml DMF wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum vollständig eingeengt und der Rückstand durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιτι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) . Man erhielt 400 mg 4- { [(3R)-4-Cyclopentyl-l ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino} -3 - methoxy-N-(l -methylpiperidin-4-yl)benzamid.
T i-N R (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H); 1.50-1.80 (m, 10H); 1.85-2.05 (m, 4H); 2.71- 2.83 (m, 2H); 3.21 (s, IH); 3.65-3.79 (m, I H); 4.20 (q, IH); 4.38 (qi, IH); 6.59 (d, IH); 7.27 (d, IH); 7.40 (dd, I H); 7.45 (s, IH); 8.02 (d, IH); 8.04 (s, IH); 8.35 (d, I H);
Beispkl 2:
4-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl^
yl |aniino!-3-nicthoxy-;V-(l -iHethylpiperidin-4-yl)bcn/aniid
Figure imgf000148_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{ [(3i?)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)- l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-me
yl)benzamid ausgehend von 100 mg Intermediat 17, 74 mg 4-Amino- 1 -methylpiperidin (Amin Nr. 1), 209 mg TBTU und 180 mg Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitnl / Wasser (0.2 Vol% Ameisensäure)-Gradient) wurden 5 mg 4-{[(3i?)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-i ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxy-N-(l -methylpiperidin-4-yl)benzamid erhalten.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1 .25 (d, 3H); 1.32 (d, 3H); 1.59-1.73 (m, 2H); 1.81-1.90 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 3.03-3.14 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.79-3.91 (m, 1H); 4.29 (q, 1H); 4.52-4.64 (m, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.42-7.47 (m, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.28 (d, 1H);
Beispkl 3:
4-{[(3Ä)-l,3-Dlmethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyr
y!]amino}-3-methoxy-iV-[2-(morpholin-4-y!)ethyl]benzaniid
Figure imgf000149_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{[(3i?)-i,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxy-N-[2-(rno holin-4- yl)ethyl]benzamid ausgehend von 100 mg Intermediat 17, 84 mg 2-(Morpholin-4-yl)-ethanamin (Amin Nr. 2), 209 mg TBTU und 180 mg Kalium carbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach
Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ameisensäure)-Gradient) wurden 5 mg 4-{[(3i?)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4- (propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxy-N-[2-(mo holin-4- yl)ethyl]benzamid erhalten.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.10 (d, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.34 (d, 3H); 2.37-2.48 (m, 6H); 3.21 (s, 3H); 3.53-3.62 (m, 4H); 4.26 (q, IH); 4.59 (sp, 1H); 6.57 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.40-7.46 (m, 2H); 8.06 (s, IH); 8.23 (t, IH); 8.41 (d, 1H);
Beispiel 4:
4-{2-[(4 [(3Ä)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]p y!]amino}-3-methoxybenzoyl)amino]ethyi}piperazin-l- ferf-butyl carboxylat
Figure imgf000150_0001
in Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{2-[(4-{[(3i?)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan- 2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]am
piperazin- 1 -teri-butyl carboxylat ausgehend von 100 mg Intermediat 17, 149 mg 4-( 2- Aminoethyl)piperazin- 1 - terf-butyl carboxylat (Amin Nr. 3), 209 mg TBTU und 180 mg
Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 15 mg 4-{2-[(4-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2 >xo-4-(propan-2-yl)-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl] amino } -3 -methoxybenzoyl)amino] ethyl } pip erazin- 1 -feri-butyl carboxylat erhalten.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.09 (d, 3H); 1 .25 (d, 3H); 1.33 (d, 3H); 2.29-2.42 (m, 5H); 3.20 (s, 3H); 3.24-3.42 (m, 4H); 3.91 (s, 3H); 4.25 (q, 1H); 4.58 (sp, 1H); 6.57 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.39-7.47 (m, 2H); 8.06 (s, 1H); 8.23 (t, 1H); 8.40 (d, 1H); Beispiel 5:
.\-| 2-(Dimethylaniino)ethy^
tetrahydropyrido|2,3-b|pyriizin-6-yl|aniino'-3-niethoxyhen/aniid
Figure imgf000151_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde N- [2 -(Dimethylamino)ethy 1] -4-{[(3R)-l,3- dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3- methoxybenzamid ausgehend von 100 mg Intermediat 17, 60 mg NN-Dimethylethan- 1 ,2-diamin (Amin Nr. 4), 209 mg TBTU und 180 mg Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach
Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Amm oniak)-Gradi ent) wurden 10 mg Ar-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4-{[(3i?)- 1 ,3 -dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino } -3 - methoxybenzamid erhalten.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.34 (d, 3H); 2.18 (s, 6H); 2.39 (t, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.30-3.39 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.26 (q, 1H); 4.59 (sp, 1H); 6.56 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.41-7.46 (m, 2H); 8.03 (s, I H); 8.18 (t, 1H); 8.40 (d, 1H);
Beispkl 6:
^-C dopentyl-4-{[(3Ä)-l,3-dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l,2,3,4^
b] pyrazin-6-yl] amino'(- -nicthoxybenzaniid
Figure imgf000152_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde N-Cyclopentyl-4-{[(3R)-l,3-dimethyl-2-oxo-4- (propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzamid ausgehend von 100 mg Intermediat 17, 55 mg Cy clop entylamin (Amin Nr. 5), 209 mg TBTU und 180 mg Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C 18 5μπι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 10 mg N-Cyclopentyl-4-{[(3Ä)-l,3-dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3- b ]pyrazin-6-yl] amino } -3 -methoxybenzamid erhalten. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.35 8d, 3H); 1.47-1.60 (m, 4M ); 1.64- 1 .75 (m, 2H); 1.84-1.95 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.18-4.30 (m, 2H); 4.60 (sp, 1H); 6.56 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.43-7.48 (m, 2H); 8.01(s, 1H); 8.03 (d, 1H); 8.40 (d, 1H);
Beispiel 7:
(3Ä)-4-Cyc!opent l-6-({4-[(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.33hept-6- y!)carbonyl]pheny!}amino)-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000153_0001
Zu 200 mg Intermediat 19 in 5 ml DMF wurden 371 mg TBTU gegeben und die Lösung für 15 min bei Raumtem eratur geschüttelt. Es wurden 275 mg 1 -Thia-6-azaspiro [3.3]heptan- 1 , 1 -dioxid Hydrochlorid (Amin Nr. 6) und 458 μΐ NN-Diisopropylethylamin zugegeben und das
Reaktionsgemisch für 3h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der
Rückstand wurde chromatographisch in zwei Schritten aufgereinigt (1. Säule: Biotage KP-Sil 10g. Mobile Phase: Dichlormethan/Methanol-Gradient. 2. Säule: Interchim IT- 15 SIH 12 g. Mobile Phase: Acetonitril/Wasser (1% Ameisen säure)-Gradient). Es wurden 30 mg (3Ä)-4-Cyclopentyl-6- ({4-[(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]phenyl}amino)-l,3-dimethyl-3,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on erhalten.
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H), 1.51 - 1.82 (m, 6H), 1.91 - 2.10 (m, 2H), 2.35 - 2.46 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 4.05 - 4.16 (m, 2H), 4.21 (q, 1H), 4.27 - 4.79 (m, 511 ). 6.32 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.47 - 7.60 (m, 2H ). 7.63 - 7.75 (m, 2H), 9.19 (s, 1H).
Beispiel 8:
(3i?)-6-({4-[(1 -Dioxido-l-thia-6-azaspiro[3J]hept-6-y^
4-isopropyl-l,3-dimethyl-3,4-dlhydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000154_0001
In Analogie zu Beispiel 7 wurde (3i?)-6-({4-[(i,i-Dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)earbonyl]-2-methoxyphenyl}amino)-4-isopropyl-l,3-dm
2(lH)-on ausgehend von 200 mg Intermediat 17, 272 mg 1 -Thia-6-azaspiro [3.3 Jheptan- 1 , 1 -dioxid Hydrochlorid (Amin Nr. 6), 367 mg TBTU und 453 μΐ NN-Diisopropylethylamin in 5 ml
T etr ahy dro für an hergestellt. Nach Reinigung durch RP -Chromatographie (Säule: Interchim PF- 15 SI HP 12 g. Mobile Phase: Acetonitril/Wasser (1% Ameisensäure)-Gradient) wurden 49 mg (3i?)- 6-({4-[(l,l-Dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]-2-methoxyphenyl}amino)-4- isopropyl-1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on erhalten.
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 2.36 - 2.48 (m, 211 ), 3.21 (s, 3 H ). 3.92 (s, 3 H), 4.11 (dd, 2H), 4.26 (q, 1H), 4.31 - 4.91 (m, 5H), 6.59 (d, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 3H), 8.11 - 8.17 (m, 1H), 8.40 - 8.46 (m, 1H).
Beispiel 9:
(3Ä)-6-({4-[(l,l-Dioxido-l-tMa-6-azaspiro[33]hept^
l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido| 2,3-b|pyrazin-2( l H)-on
Figure imgf000155_0001
In Analogie zu Beispiel 7 wurde (3R)-6-( {4-[(l ,1 -Dioxido-1 -thia-ö-azaspirotS.SJhept-ö- y^carbonyljphenyl} amino)-4-isopropyl- 1 ,3-dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on ausgehend von 142 mg Intermediat 21, 209 mg 1 -Thia-6-azaspiro [3.3 ]h eptan- 1 , 1 -dioxid
Hydrochlorid (Amin Nr. 6), 283 mg TBTU und 349 μΐ NN-Diisopropylethylamin in 4 ml
T etrahy dro furan hergestellt. Nach Reinigung durch R P-Chromatograph i e (Säule: Interchim PF-15 SI H P 12 g. Mobile Phase: Acetonitril/Wasser (1 % Ameisensäure)-Gradient) wurden 52 mg (3i?)- 6-({4-[(i ,l-Dioxido-l -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]phenyl}amino)-4-isopropyl-l,3- dimethyl-3 ,4 -dihy dropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on erhalten.
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H), 1.27 (d, 311 ), 1.35 (d, 3H), 2.37 - 2.46 (m, 211 ), 3.21 (s, 3H ). 4.05 - 4.16 (m, 2H ). 4.26 (q, 1H), 4.31 - 4.71 (m, 5H ). 6.29 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H ). 7.67 - 7.74 (m, 2H), 9.1 9 (s, 1H).
Beispiel 10:
(3Ä)-4 yc!opentyl-H «4-|(U
methoxypbenyI}amino)-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-bjpyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000156_0001
in Analogie zu Beispiel 7 wurde (3R)-4-Cyclopentyl-6-( {4-[(l , 1 -dioxido-1 -thia-6- azaspiro[33]liept-6-yl)carbonyl]-2-methoxyphenyl}amino)-l ,3-dimeiliyl-3,4-dihydropyri b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 200 mg Intermediat 7, 255 mg 1 -Thia-6-azaspiro [3.3 Jheptan- 1 ,1 -dioxid Hydro chlorid (Amin Nr. 6), 344 mg TBTU und 424 μΐ N, N-Dii sopropyl ethylamin in 5 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP Chromatographie (Säule: Interchim PF- 1 5 Si H P 12 g. Mobile Phase: Acetonitril/Wasser (1 % Ameisensäure)-Gradient) wurde das Produkt in verunreinigter Form erhalten. Nach anschließender RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ameisensäure)-Gradient) wurden 3.7 mg (3Ä)-4-Cyclopentyl-6-({4-[( 1,1 -dioxido-1 -thia-6-azasp iro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]-2 - methoxyphenyl}amino)-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on erhalten.
M i -NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 = 1.08 (d, 3H), 1.53 - 1.77 (m, 6H), 1.89 - 2.06 (m, 2H), 2.38 - 2.46 (m, 2 Fi. teilweise von DMSO-Peak überlagert) 3.21 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.06 4. 15 (m, 2H), 4.20 (q, 1H), 4.28 - 4.73 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.34 (s,
1H). Beispiel 1 1 :
4-{|( ÄH-< yclopcntyl-l , -dinict
yl]amino}-iV-(l-methylpiperidm-4-yl)benzamid
Figure imgf000157_0001
In Analogie zu Beispiel 7 wurde 4-{[(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydropyrido [2,3 -b] pyrazin-6 -yl] amino } -N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid ausgehend von 200 mg Intermediat 19, 120 mg 4-Amino- 1 -methylpiperidin (Amin Nr. 1), 371 mg TBTU und 275 μΐ NN-Diisopropylethylamin in 5 ml DMF hergestellt. Nach RP -Chromatographie (Säule:
Interchim PF- 15 SIHP/ 12 g. Mobile Phase: Acetonitril/Wasser (1% Ameisensäure)-Gradient) wurde das Produkt in verunreinigter Form erhalten. Nach anschließender Reinigung durch RP- HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ameisensäure)-Gradient) wurden 8 mg 4-{[(3Ä)-4-Cyclopentyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino } -N-(l -methylpiperidin -4-yl)benzamid erhalten. Das Produkt liegt zum Teil (ca. 50%) als Hydro formiat vor.
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 311 ), 1 .55 - 1.88 (m, 10H), 2.01 (m, 2H), 2.24 - 2.39 (m, 5H), 2.97 (m, 2H), 3.21 (s, 3H, von Wasserpeak überlagert), 3.81 (d, IH), 4.21 (q, IH), 4.35 - 4.49 (m, IH), 6.31 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.62 - 7.69 (m, 2H), 7.71 - 7.78 (m, 2H), 7.99 (d, IH), 9.07 (s, IH). Beispiel 12:
4-{|( ?H- yclohexyl-l , -diniet yl-2-oxo-l ,2, ,4-tetra ydropy
yl]amino}-3-methoxy ¥-(l-methylpiperidin-4-yl)benzamid
Figure imgf000158_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{[(3Ä)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-m
yl)benzamid ausgehend von 60 mg Intermediat 12, 40 mg 4-Amino- 1 -methylpiperidin (Amin Nr. 1), 113 mg TBTU und 98 mg Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Die Reaktionslösung wurde auf Wasser gegeben und das Produkt als Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 42 mg 4- {[(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2<)xo-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3- methoxy-/V-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.13-1.29 (m, 1H); 1.31-1.49 (m, 3H); 1.49-
2.00 (m, 12H); 2.05-2.14 (m, 1H); 2.16 (s, 3H); 2.73-2.83 (m, 2H); 3.20 (s, 3H); 3.66-3.77 (m, 1H); 4.14-4.29 (m, 2H); 6.57 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.45 (d, 1H); 8.04(d, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.48 (d, 1H).
Beispkl 13:
4-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4 eirahy^
bjpyrazin-6-yl]amino}-3-niethoxy-iV-(l-methylpiper!dm-4-yi)benzamid
Figure imgf000159_0001
Eine Lösung von 590 mg Intermediat 26, 316 mg 4-Amino- 1 -methylpiperidin (Amin Nr. 1), 0.56 ml Triethylamin und 789 mg HATU in 57 ml DMF wurde 72 Stunden bei RT gerührt. Es wurde auf halbgesättigte Natriumchlorid Lösung gegeben, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Biotage KP-NH Säule, Laufmittel Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen und noch dreimal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 476 mg 4-{[(3i?)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino } -3 -methoxy-N-( 1 -methylpiperidin-4- yl)benzamid.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.50-1.69 (m, 3H); 1.70-1.84 (m, 3H); 1.86- 2.06 (m, 4H); 2.17 (s, 3H); 2.73-2.85 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.66-3.82 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.94- 4.08 (m, 2H); 4.25 (q, 1H); 4.40 (tt, 1H); 6.60 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.40-7.49 (m, 2H); 8.03 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.41 (d, 1H). Beispkl 14:
iV-{frö«s-4-[4-(Cyclopropylmethy!)piperazin-l-yl]cyclohexyI}-4-{[(3Ä)-l,3-dimethyI-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-y!)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3- methoxybenzamid
Figure imgf000160_0001
Eine Lösung von 100 mg Intermediat 26, 1 11 mg ?ra«s-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-l- yl] cyclohexanamin (Amin Nr. 7), 0.13 ml Triethylamin und 134 mg HATU in 9.6 ml DMF wurde 72 Stunden bei RT gerührt. Es wurde auf halbgesättigte Natriumchlorid Lösung gegeben, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol%
Ameisensäure)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 36 mg N-{trans-4-[4-
(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl} -4- { [(3Ä)-1 ,3 -dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)- 1,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino } -3 -methoxybenzamid.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.02-0.1 1, 0.40-0.50 (m, 2H); 0.73-0.87 (m, 1H); 1.09 (d, 3H); 1.21 -1.47 (m, 4H); 1.57-1.68 (m, 1H); 1.70-2.06 (m, 7H); 2,14-2.32 (m+d, 3H); 2.54 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 3.39-3.54 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.95-4.08 (m, 2H); 4.25 (q, 1H); 4.40 (tt, 1H); 6.60 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.39-7.48 (m, 21 i ); 7.99 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.41 (d, 1H). Beispiel 15:
7V-{ira»s-4-[4-(CyciopropylmethyI)piperazin-l-yl]cyclohexyI}-4-{[(3Ä)-l,3-dimethyI-2-oxo-4- (tctrahydro-2H-pyran-4-yl)-l ,2,3,4-tetrahydropyrido|2,3-b|pyra/.in-6-yl|aniino'(
benzoisulfonamid
Figure imgf000161_0001
Eine Suspension von 150 mg Intermediat 24, 378 mg 4-Amino-Ar- {ira«5-4-[4-
(cyclopropylmethyl)piperazin-l-yl]cyclo exyl}benzolsulfonamid (Intermediat 28), 22 mg Palladium(II)acetat, 785 mg Caesiumcarbonat und 60 mg (+)-BINAP in 10.7 ml Toluol wurde 1 1 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 1 10°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert, der Rückstand mit Ethylacetat nachgewaschen und die vereinten organischen Phase vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μπι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 95 mg N- {4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -4- { [(3R)- l ,3 limethyl-2 )xo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l ,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yljamino} benzoisulfonamid.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 0.01-0.08 (m, 2H); 0.38-0.48 (m, 2H); 0.71-0.85 (m, 1H); 1.04-1.2 (m, 7H); 1.59-1.74 (m, 5H); 1.80 (dq, 1H); 1.89-2.05 (m, 2H); 2.08- 2.22 (m+d, 3H); 2.38-2.50 (m, 4H); 3.21 (s, 3H); 3.47 (q, 2H); 4.01 (bt, 2H); 4.26 (q, 1H); 4.38 (tt, 1H); 6.31 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.63 (d, 2H); 7.76 (d, 2H); 9.35 (s, 1H). Beispiel 16:
(3i?)-l,3-D!meth !-6-[(4-{[4-(propan-2-yl)piperazm-l-yl3suifonyi}phenyl)aminoj-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yi)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000162_0001
Eine Suspension von 150 mg Intermediat 24, 273 mg 4- { [4-(Propan-2-yl)piperazin- 1 - yl]sulfonyl}anilin (Amin Nr. 8, Herstellung analog US20030225106), 21.6 mg Palladium(II)acetat, 785 mg Caesiumcarbonat und 60 mg (+)-BINAP in 10.8 ml Toluol wurde 3 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Ansatz auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phase wurden mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC
Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 65 mg (3R)- 1 ,3 -Dimethyl-6-[(4- { [4- (propan-2-yl)piperazin-l -yl]sulfonyl}phenyl)amino]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on.
'H-NMR (400 MHz, CDCb): δ = 1.03 (d, 6H); 1.24 (d, 3H); 1.65-1.94 (m, 8H); 1.94-2.14 (m, 2H); 3.00-3.14 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 3.48-3.61 (m, 2H); 4.05-4. 16 (m, 2H); 4.31 (q, IH); 4.50 (tt, IH); 6.29 (d, IH); 6.82 (s, IH); 7.06 (d, IH); 7.54 (d, 2H); 7.62 (d, 2H). Beispiel 17:
4- { [(3Ä)-4-Cyc!ohexyl- 1 ^-dim^
y I i ami no ί -Λ,Λ -di met hyl bcnzolsul fonamid
Figure imgf000163_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 20 wurde 4-{[(3R)-4-Cyclohexyl-l ,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-NN-dimethylbenzolsulfonam ausgehend von 160 mg Intermediat 10, 218 mg 4-Amino-NN-dimethylbenzolsulfonamid (Amin Nr. 9), 24.5 mg Palladium(II)acetat, 887 mg Caesiumcarbonat und 68 mg (+)-BINAP in 3 ml Toluol unter einer Argonatmosphäre hergestellt. Nach Reinigung durch RP-H PLC (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ameisensäure)-Gradient) wurden 105 mg 4- {[(3Ä)-4-Cyclohexyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6- yl] amino } -A7, N-dimethylb enzolsul fonamid erhalten .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.16-1.28 (m, 1H); 1.32-1.55 (m, 3H); 1.60- 1.77 (m, 3H); 1.78-1.92 (m, 2H); 2.07-2.15 (m, 1H); 2.57 (s, 6H); 3.21 (s, 3H); 4.18 (tt, 1H); 4.25 (q, 1H); 6.31 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.54 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 9.40 (s, 1H).
Tabelle 2:
Analog Beispiel 15 wurden folgende Beispiele aus den jeweiligen Intermediaten hergestellt:
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Beispiel 28:
(3i?)-4-Cyc!obexyl-6-[(2-methoxy-4-{[4-(propan-2-yl)piperazin-l-yijcarbony!}plieny!)animo]- l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000167_0002
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde (3Ä)-4-Cyclohexyl-6-({4-[(4-isopropylpiperazin- 1 -yl)carbonyl] -2-methoxyphenyl } amino)- 1 ,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2(l H)-on ausgehend von 50 mg Intermediat 12, 39 mg 1 -Isopropylpiperazin (Amin Nr. 16), 95 mg TBTU und 81 mg Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 30 mg (3R)-4-Cyclohexyl-6-( {4-[(4-isopropylpiperazin-l -yl)carbonyl]-2- methoxyphenyl}amino)-l ,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.97 (d, 6H); 1.08 (d, 3H); 1.13-1.55 (m, 4H); 1.55-1.76 (m, 311 ); 1.76-1.91 (m, 2H); 2.02-2.14 (m, IH); 2.35-2.47 (m, 4H ); 2.59-2.77 (m, IH); 3.20 (s, 3H ); 3.38-3.64 (m, 411 ); 3.89 (s, 3H); 4.09-4.28 (m, 2H); 6.54 (d, IH); 6.89 (d, IH); 6.99 (d, IH); 7.24 (d, IH); 8.06 (s, IH); 8.42 (d, IH);
Beispiel 29:
(3Ä)-4-C clohexyl-6-({4-[(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yi)carbonyI]phenyl}amino)-l,3-dimethyI-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000168_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde (3R)-4-Cyclohexyl-6-( {4-[( 1 , 1 -dioxido- 1 -thia-6- azaspiro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]phenyl} amino)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3 -bjpyrazin- 2(lH)-on ausgehend von 55 mg Intermediat 30, 6 mg 1 -Thia-6-azaspiro[3.3 Jheptan- 1 , 1 -dioxid Hydrochlorid (Amin Nr. 6), 112 mg TBTU und 6 mg Kalium carbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase:
Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 37 mg (3R)-4-Cyclohexyl-6-({4- [(1,1 -dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.15-1.31 (m, IH); 1.32-1.58 (m, 3H); 1.59-1.78 (m, 3H); 1.78-1.97 (m, 2H); 2.06-2.18 (m, IH); 2.42 (t, 2H); 3.20 (s, 3H); 4.11 (t, 2H); 4.17-4.30 (m, 211 ); 4.29-4.86 (m, 4H); 6.27 (d, IH); 7.27 (d, IH); 7.53 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 9.23 (bs, IH); Beispiel 30:
4-{|( ?H- yclohexyl-l , -diniet yl-2-oxo-l ,2,3,4-tetra ydropy
Figure imgf000169_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4- {[(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-N-(l-methylazetidin-3-yl)benzam ausgehend von 55 mg Intermediat 30, 57 mg 1 -Methylazetidin-3-amin (Amin Nr. 17), 112 mg TBTU und 96 mg Kaliumcarbonat in 3 ml DM F hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 22 mg 4-{[(3i?)-4-Cyclohexyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l ,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin- 6-yl]amino } -N-( 1 -methylazetidin-3 -yl)b enzamid erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.15-1.31 (m, 1H); 1.31-1.54 (m, 3H); 1.54-1.76 (m, 3H); 1.77-1.95 (m, 2H); 2.06-2.15 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 2.94 (t, 2H); 3.19 (s, 3H); 3.53 (t, 2H); 4.15-4.28 (m, 2H); 4.39 (q, 1H); 6.26 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.67-7.77 (m, 4H); 8.48 (d, 1H); 9.13 (bs, 1H);
Beispi 31 :
(3Ä)-4-CycIohex l-l,3-dimethy!-6-[(4-{[4-(prop£m-2- l)piperazin-l- yl|carhonyI! phcny!)aniino|-3,4-dihydropyrido|2,3-b|pyrazin-2(l H)-on
Figure imgf000170_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde (3R)-4-Cyclohexyl-6-({4-[(4-isopropylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl}amino)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on ausgehend von 50 mg Intermediat 30, 85 mg 1 -Isopropylpiperazin (Amin Nr. 16), 102 mg TBTU und 88 mg Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ameisensäure)-Gradient) wurden 28 mg (3R)-4-Cyclohexyl-6-({4-[(4-isopropylpiperazin-l-yl)carbonyl]phenyl}amino)-l,3- dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on erhalten.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95-1.14 (m, 9H); 1.17-1.29 (m, 1H); 1.32-1.56 (m, 3H); 1.57-1.75 (m, 3H); 1.78-1.94 (m, 2H); 2.06-2.17 (m, 1H); 2.55-2.81 (m, 5H); 3.20 (s, 3H); 3.39- 3.74 (m, 4H); 4.13-4.30 (m, 2H); 6.25 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 9.08 (s, 1H);
Beispiel 32:
(3J?)-4-Cycloheptyl-6-{[2-methox -4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino}- l,3-dimethy!~3,4-dihydropyrido[2,3-bjpyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000171_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde (3R)-4-Cycloheptyl-6-{[2-methoxy-4-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino } - 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3 -bjpyrazin- 2(lH)-on ausgehend von 50 mg Intermediat 39, 36 mg 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan Oxalat (2:1) (Amin Nr. 18), 101 mg TBTU und 87 mg Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach
Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 29 mg (3Ä)-4-Cycloheptyl-6- { [2-methoxy-4-(2- oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.39 - 1.82 (m, 10H); 1.82 - 1.97 (m, 1H); 1.98 - 2.13 (m, 1H); 3.20 (s, 311 ); 3.90 (s, 3H); 4.10 - 4.37 (m, 4H); 4.50 (bs, 2H); 4.68 (s, 4H); 6.57 (d, 1H); 7.12 (dd, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.44 (d, 1H).
Beispiel 33:
(3Ä)-4-Cydoliept l-6-({4-[(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.33hept-6- y!)carbony!jphenyl}amino)-l,3-dimethyl-3,4-di}iydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000172_0001
in Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde (3R)-4-Cycloheptyl-6-( {4-[( 1 , 1 -dioxido- 1 -thia- 6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)carbonyl]phenyl} amino)- 1 ,3-dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin- 2(lH)-on ausgehend von 60 mg Intermediat 40, 101 mg 1 -Thia-6-azaspiro [3.3]heptan- 1 , 1 -dioxid Hydrochlorid (Amin Nr. 6), 118 mg TBTU und 102 mg Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase:
Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 32 mg (3i?)-4-Cycloheptyl-6-( {4- [(1,1 -dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H); 1.36 - 1.83 (m, 10H); 1.83 - 1.99 (m, 1H); 2.00
- 2.15 (m, 1H); 2.41 (t, 2H); 3.20 (s, 3H); 4.11 (t, 2H); 4.24 (q, 1H); 4.26 - 4.86 (m, 5H); 6.27 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.52 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 9.22 (s, 1H).
Beispiel 34:
4-{|( ÄM-Bcnzyl- l , -dinicthyl-2-ox^
{fraHS~4-[4-(cyciopropyImethy!)piperazm-l-y!]cyclohexy!}-3-methoxybenzaiiiid
Figure imgf000173_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4- { [(3R)-4-Benzyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-N-^
yl] cyclohexyl } -3 -methoxybenzamid ausgehend von 48 mg Intermediat 45, 66 mg 4-[4- (Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexanamin (Amin Nr. 7), 89 mg TBTU und 77 mg
Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μπι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 33 mg 4- { [(3i?)-4-Benzyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino } -N- {fran5-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-l-yl]cyclohexyl}-3-methoxybenzamid erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0.12 - 0.23 (m, 2H); 0.52 - 0.61 (m, 2H); 0.87 - 1.02 (m, IH); 1.20 - 1.34 (m, 2H); 1.24 (d, 3H); 1.47 (q, 2H); 2.02 (d, 2H); 2.18 (d, 2H); 2.32 - 2.45 (m, 3H); 2.58 - 2.89 (m, 8H); 3.34 (s, 3H); 3.84 - 3.95 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 4.09 (q, 1H); 4.21 (d, 1H); 5.42 (d, 1H); 5.82 (d, 1H); 6.30 (d, 1H); 7.04 - 7.11 (m, 2H); 7.28 - 7.54 (m, 7H); 8.11 (d, 1H). Beispiel 35:
4-{[(3Ä)-l,3-Dlmethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4 etrahyd
b] pyrazin-6-yl] aniino' .V-(pyridin-2-ylniethyl)benzamid
Figure imgf000174_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4- {[(3i?)-i,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2, 3-b]pyrazm^
ausgehend von 100 mg Intermediat 32, 55 mg 1 -(Pyridin-2-yl)methanamin (Amin Nr. 19), 143 mg HATU und 102 mg Triethylamin in 10 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X- Bridge C18 5μχη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol%
Ameisensäure)-Gradient) wurden 74 mg 4-{[(3i?)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -iV-(pyridin-2-ylmethyl)benzamid erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H); 1 .65 (bd, 1H); 1.80 (dq, 1H); 1.96 (dq, 1H); 1.04 (bd, 1H); 3.21 (s, 3H); 3.45-3.58 (m, 2H); 3.96-4.10 (m, 2H); 4.26 (q, IH); 4.43 (tt, I H); 4.59 (d, 2H); 6.31 (dm IH); 7.29 (d, IH); 7.36 (dd, IH); 7.40 (d, IH); 7.73 (d, 2H); 7.81 -7.90 (m, 311 );
8.55 (dd, IH); 8.92 (t, IH); 9.18 (s, IH).
Beispiel 36:
(3Ä)-l,3-Dimethy!-6-({2-methyl-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]phenyl}aimno)-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-y!)-3,4-dihydropyrido[2,3-bjpyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000175_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde (3R)- 1 ,3 -Dimethyl-6-( {2-methyl-4-[(4- methylpiperazin-l -yl)carbonyl]phenyl}amino)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on ausgehend von 100 mg Intermediat 34. 49 mg 1- Methylpiperazin (Amin Nr. 20), 139 mg HATU und 98 mg Triethylamin in 7.5 ml DM F hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ameisensäure)-Gradient) wurden 58 mg (3i?)-l ,3- Dimethyl-6-({2-methyl-4-[(4-methylpiperazin-i-yl)carbonyl]phenyl}amino)-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido [2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ =1.08 (d, 3H); 2.56 (bd, 1H); 1.73 (dq, 1H); 1.83-1.97 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.34-2.46 (m, 3H); 3.27 (t, 2H); 3.38 (t, 2H); 3.93 (dd, 211 ); 4.32 (q, 1H); 4.29 (tt, IH); 6.42 (dd, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.22 (s, IH); 7.26 (d, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.98 (dd, IH).
Beispiel 37:
.V-{ir«/i.v-4-|4-(Cyclopropylniet yl)pipcrazin- l -yl|cyclohexyl!-^
(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-y!]amino}-3- methylben/amid
Figure imgf000176_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde N- { trans-A- [4-(Cy clopropylmethyl)piperazin- 1 - yl]cyclohexyl}-4-{[(3R)-l ,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methylbenzamid ausgehend von 100 mg Intermediat 34, 1 16 mg iran5-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin-l -yl]cyclohexanamin (Amin Nr. 7), 139 mg HATU und 98 mg Triethylamin in 7.5 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μπι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol%
Ameisensäure)-Gradient) wurden 58 mg N-{ira«s,-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin-l - yl]cyclohexyl}-4-{[(3i?)-l ,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methylbenzamid erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 0.03-0.09 (m, 2H); 0.42-0.48 (m, 2H); 0.75-0.86 (m, 1H); 1.08 (d, 3H); 1 .23- 1 .42 (m, 411 ); 1.57 (bd, 1H); 1.73 (dq, 1H); 1.79-1.97 (m, 6H ); 2.17 (d, 2H); 2.19-2.28 (m, 1H); 2.30 (s, 3H); 3.32 (dt, 211 ); 3.40 (dt, 2H); 3.63-3.76 (m, 2H); 3.91-3.99 (m, 2H); 4.22 (q, 1H); 4.33 (tt, 1H); 6.44 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.67 (s, IH); 7.87 (s, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.03 (d, 1H). Beispiel 38:
4-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetra^^
b] pyrazin-6-yl] amino}-3-methoxy-N-(4-oxocyclohexyl)benzainid
Figure imgf000177_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4- { [(3R)- 1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino } -3 -methoxy-N-(4- oxocyclohexyl)benzamid ausgehend von 200 mg Intermediat 26, 80 mg 4-Aminocyclohexanon (Amin Nr. 21), 267 mg HATU und 190 mg Triethylamin in 19 ml DMF hergestellt. Nach
Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ameisensäure)-Gradient) wurden 36 mg 4-{[(3i?)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -3 -methoxy-N-(4- oxocyclohexyl)benzamid erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.09 (d, 3H); 1.63 (bd, IH); 1.71-1.90 (m, 4H); 1.90-2.05 (m, 21 1 ); 2.05-2.17 (m, 21 1 ); 2.22-2.33 (m, 2H ); 3.21 (s, 3H); 3.41 -3.54 (m, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.94-4.08 (m, 211 ); 4.25 (q, IH); 4.40 (tt, IH); 6.61 (m, IH); 7.28 (m, IH); 7.42-7.50 (m, 211 ); 8.08-8.16 (m, 211 ); 8.42 (d, IH).
Beispiel 39:
^-(l-Acetylpiperidin-4-yl)-4-{[(3Ä)-4-cyclohexyi-l,3-dimethy!-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzamid
Figure imgf000178_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde N-( 1 -Acetylpiperidin-4-yl)-4- { [(3R)-4- cyclohexyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino }-3- methoxybenzamid ausgehend von 50 mg Intermediat 12, 42 mg 1 -(4-Aminopiperidin- 1 -yl)ethanon (Amin Nr. 22), 95 mg TBTU und 81 mg Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μπι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 31 mg N-(l -Acetylpiperidin-4-yl)-4-{[(3R)-4-cyclohexyl- l ,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzamid erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.23 (t, IH); 1.30 - 1.58 (m, 5H); 1.58 - 1.74 (m, 3H); 1.74 - 1.94 (m, 4H); 2.02 (s, 3H); 2.09 (d, IH); 2.64 (t, IH); 3.13 (t, 1H); 3.20 (s, 3H); 3.84 (d, IH); 3.93 (s, 3H); 3.96 - 4.12 (m, IH); 4.12 - 4.30 (m, 2H); 4.38 (d, IH); 6.58 (d, IH); 7.26 (d, IH); 7.41 (dd, IH); 7.45 (d, IH); 8.03 - 8.13 (m, 2H); 8.50 (d, IH).
Beispiel 40:
(3i?)-4-Cycloheptyl-6-[(2-methoxy-4-{[4-(propan-2-yl)piperazin-l-yl3carbonyi}
pheny!)amino]-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000179_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde (3Ä)-4-Cycloheptyl-6-[(2-methoxy-4- { [4- (propan-2-yl)piperazin- 1 -yljcarbonyl } phenyl)amino] - 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3- b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 55 mg Intermediat 39, 41 mg 1 -Isopropylpiperazin (Amin Nr. 16), 101 mg TBTU und 87 mg Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 42 mg (3R)-4-Cycloheptyl-6-[(2-methoxy-4-{[4-(propan-2- yl)piperazin- 1 -yl] carbonyl} phenyl)amino] - 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H )- on erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (d, 6H); 1.09 (d, 3H); 1.41 - 1.80 (m, 10H); 1.89 (q, 1H); 1.97 - 2.09 (m, I H); 2.38 - 2.48 (m, 4H); 2.68 (qi, 1H); 3.20 (s, 3H); 3.40 - 3.61 (m, 4H); 3.89 (s, 3H); 4.22 (q, 1H); 4.22 - 4.32 (m, 1H); 6.52 (d, IH); 6.88 (dd, 1H); 6.99 (d, IH); 7.24 (d, IH); 8.02 (s, IH); 8.37 (d, IH).
Beispic l :
(3J?)-4-Benz l-l,3-dimethyl-6-{[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydr opyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1 H)-on
Figure imgf000180_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde (3i?)-4-Benzyl-i,3-dimethyl-6-{[4-(2-oxa-6- azaspiro[33]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 55 mg Intermediat 47, 36 mg 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan Oxalat (2:1) (Amin Nr. 18), 100 mg TBTU und 86 mg Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 17 mg (3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{[4-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 3.25 (s, 3H); 4.08 (q, IH); 4.13 - 4.31 (m, 211 );
4.35 (d, IH); 4.36 - 4.54 (m, 2H); 4.68 (s, 4H); 5.15 (d, IH); 6.30 (d, IH); 7.22 - 7.42 (m, 8H); 7.46
(m, 2H); 9.08 (s, IH).
Beispiel 42:
4-{|( ?M-Ben/yl- l , -diniet yl-2-ox()-l ,2, ,4-tetrahydropyrido|2, -b|pyrazm
(4-hydroxycyclohexyl)bcnzamid
Figure imgf000181_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4- { [(3R)-4-Benzyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-N-(4-hydroxycyclohexyl)benzamid ausgehend von 50 mg Intermediat 47, 36 mg 4-Aminocyclohexanol (Amin Nr. 23), 100 mg TBTU und 86 mg Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C 18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 7 mg 4- { [(3 ?)-4-Benzyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino } -N- (4-hydroxycyclohexyl)benzamid erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.13 (d, 3H); 1.15 - 1.42 (m, 4H); 1.71 - 1.88 (m, 4H); 3.23
(s, 3H); 3.56 - 3.76 (m, 1H); 3.99 (q, 1H); 4.30 (d, 1H); 4.55 (d, 1H); 5.22 (d, 1H); 6.30 (d, 1H); 7.23 - 7.44 (m, 6H); 7.53 (d, 2H); 7.65 (d, 2H); 7.84 (d, 1H); 9.10 (s, 1H).
Beispiel 43:
(3i?)-4-Benzyi-6-({4-[(4-fluorpiperidin-l-yl)carbony!]-2-methoxyphenyl}amino)-l,3-dimethyl- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyraziii-2(lH)-on
Figure imgf000182_0001
in Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde (3Λ)-4-Β6ηζν1-6-({4-[(4-ίΊυο ϊρ6πάϊη-1- yl)carbonyl] -2-methoxyphenyl } amino)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2(l H )-on ausgehend von 48 mg Intermediat 45, 40 mg 4-Fluorpiperidin (Amin Nr. 24), 89 mg TBTU und 77 mg Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ameisensäure)-Gradient) wurden 29 mg (3i?)-4-Benzyl-6-({4-[(4-fluorpiperidin-l-yl)carbonyl]-2-methoxyphenyl}amino)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.13 (d, 3H); 1.60 - 1.79 (m, 2H); 1.79 - 2.02 (m, 2H); 3.24 (s, 3H); 3.39 - 3.67 (m, 4H); 3.86 (s, 3H); 4.07 (q, 1H); 4.32 (d, 1H); 4.76 - 4.89 (m, 0.5H); 4.93 - 5.04 (m, 0.5H); 5.12 (d, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.72 (dd, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.19 - 7.40 (m, 6H); 7.94 - 8.04 (m, 2H).
Beispiel 44:
Figure imgf000183_0001
y!]amino}-^¥-{ira?is-4-[4-(cyc!opropyImethy!)piperazin-l-yljcyclohexyi}benzamid
Figure imgf000183_0002
in Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 4-{[(3R)-4-Cycloheptyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-N- {?ra«5-4-[4-(cyclopropylmethyl^
yl]cyclohexyl}benzamid ausgehend von 60 mg Intermediat 40, 87 mg transA-[4- (Cyclopropylmethyl)piperazin-l-yl]cyclohexanamin (Amin Nr. 7), 118 mg TBTU und 102 mg Kaliumcarbonat in 3 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: Acquity BEH C18 1.7 50x2.1mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 14 mg 4- {[(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl] amino } -N- { trans-A- [4-(cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } benzamid erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0.13 - 0.22 (m, 2H), 0.54 - 0.62 (m, 2H), 0.91 - 1.02 (m, 1H), 1.23 (d, 3H), 1.24 - 1.34 (m, 2H), 1.38 - 1.90 (m, 14H), 1.97 - 2.09 (m, 2H), 2.13 - 2.25 (m, 2H), 2.33 - 2.48 (m, 3H), 2.66 - 2.91 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 3.85 - 4.01 (m, 1H), 4.32 (q, 1H), 4.36 - 4.45 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.68 (d, 2H). Beispiel 45:
(3i?)-6-({2-Methoxy-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)car^
(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-bjpyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000184_0001
Eine Lösung von 590 mg Intermediat 26, 277 mg 1 -Methylpiperazin (Amin Nr. 20), 789 mg HATU und 560 mg Triethylamin in 57 ml DMF wurde 72 Stunden bei RT gerührt. Es wurde auf halbgesättigte Natrium chlorid-Lö sung gegeben, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Biotage KP-NH Säule, Laufmittel Dichlormethan /' Methanol Gradient) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen und noch dreimal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt. 503 mg (3Ä)-6-( {2-Methoxy-4- [(4-methylpiperazin- 1 - yl)carbonyl]phenyl}amino)-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.61 (bd, 1H); 1.77 (dq, 1H); 1.86-2.01 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 2.27-2.37 (m, 411 ); 3.20 (s, 3H); 3.34-3-47 (m, 2H); 3.47-3.58 (m, 4H); 3.88 (s, 3H); 3.91-4.04 (m, 2H); 4.23 (q, 1H); 4.35 (tt, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.92 (dd, 1H); 6.99 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.34 (d, 1H). Tabelle 3:
Analog Beispiel 1 wurden folgende Beispiele aus den jeweiligen Intermediaten hergestellt:
RP-HPLC Methode:
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-
99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm.
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
Beispiel 94:
4-{[(3/ -4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tefr
\,.V-dinK'! hylhenzolsulfonaniid
Figure imgf000200_0002
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 15 wurde 4-{[(3Ä)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-NN-dimethylbenzolsulfonamid ausgehend von 150 mg Intermediat 43, 199 mg 4 - Amino -NN-dimethylb enzol Sulfonamid (Amin Nr. 9), 22 mg Palladium(II)acetat, 62 mg (+)-BINAP und 810 mg Caesiumcarbonat in 3 ml Toluol hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: Acquity BEH C18 1.7 50x2.1mm, Mobile Phase:
Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 56 mg 4-{[(3Ä)-4-Benzyl-l,3- dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-iV,N- dimethylbenzolsulfonamid erhalten.
1 Ii -NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 2.53 (s, 611 ); 3.26 (s, 3H); 4.11 (q, IH); 4.37 (d, IH); 5.12 (d, I H); 6.33 (d, IH); 7.20-7.28 (m, IH); 7.28-7.39 (m, 5 I i ); 7.41 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 9.36 (s, IH).
Beispiel 95:
4-{|(3 ?)-4 yclohcptyl-l ,3-diniethyl-2-oxo-1 ,2,3,4-tctrahydropyrido| 2,3-b|p
yl|amino'- WV-dinMithylljenzolsulfonaniid
Figure imgf000201_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 20 wurde 4-{[(3i?)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-NN-dimethylbenzolsulfonamid ausgehend von 110 mg Intermediat 37, 143 mg 4-Amino-NN-dimethylbenzolsulfonamid (Amin Nr. 9), 16 mg Palladium(II)acetat, 45 mg ( + 1-BINAP und 580 mg Caesiumcarbonat in 3 ml Toluol hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: Acquity BEH C18 1.7 50x2.1mm, Mobile Phase:
Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 66 mg 4- { [(3Ä)-4-Cycloheptyl- 1,3- dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -N,N- dimethylbenzolsulfonamid erhalten.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.41-1.81 (m, 11H); 1.82-1.97 (m, IH); 2.00- 2.12 (m, IH); 2.55 (s, 611 ); 3.21 (s, 3H); 4.20-4.36 (m, 2H); 6.29 (d, IH); 7.29 (d, IH); 7.53 (d, 2H ); 7.81 (d, 211 ); 9.41 (s, IH). Tabelle 4:
Analog Beispie! 1 bzw. analog Beispiel 15 wurden folgende Beispiele aus den jeweiligen Intermediaten hergestellt: P-H PI -C Methode:
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 - 99% B. 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-
400 nm.
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
Beispiel 104:
4-{|4-(2-\1ethoxycthyl)-l, -diniet yl-2-oxo-l,2J,4-tetrahydropyrid
yl]amino}-i¥-(l-methylpiperidin-4-yl)benzamid
Figure imgf000205_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4 - { [4- (2 -Methoxy ethyl) -1 ,3 -dimethyl-2 -oxo - 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino } -N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid ausgehend von 70 mg Intermediat 53, 74 mg 4-Amino- 1 -methylpiperidin (Amin Nr. 1), 108 mg HATU und 77 mg Triethylamin in 1.5 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol%
Ammoniak)-Gradient) wurden 50 mg 4- {[4-(2-Methoxyethyl)- 1 ,3 -dimethyl-2 -oxo- 1 ,2,3, 4- tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -N~-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-dö, ausgewählte Signale): δ = 1.14 (d, 3H); 1.57 (dq, IH); 1.73 (bd, IH); 1.92 (dt, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.75 (bd, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.54-3.65 (m, 2H); 3.65- 3.77 (m, IH); 4.08 (dt, IH); 4.19 (q, IH); 6.26 (d, IH); 7.24 (d, IH); 7.61 (d, 2H); 7.74 (d, 2H); 7.94 (d, IH); 9.06 (s, IH).
Beispiel 105:
V-{?raKS-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin-l-y!jcyclohexyi}-4-{[4-(2-methoxyethyl)-l,3- dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 eirahydropyrido[2,3-bjpyrazin-6-yl]amino}benzamid
Figure imgf000206_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde N-{?ran5-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin-l - yl]cyclohexyl}-4-{[4-(2-methoxyethyl)-l,3-dimem^
b]pyrazin-6-yl]amino}benzamid ausgehend von 70 mg Intermediat 53, 89 mg trans-4-[4- (Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexanamin (Amin Nr. 7), 108 mg HATU und 77 mg
Triethylamin in 1.5 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 23 mg N- {ira«s-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yljcyclohexyl} -4- { [4-(2-methoxyethyl)- 1 ,3 - dimethyl-2 -oxo-1 , 2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyi-azin-6-yl]amino}benzamid erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 0.01-0.08 (m, 211 ); 0.40-0.48 (m, 2H); 0.74-0.85 (m, IH); 1.14 (d, 3H); 1.21-1.41 (m, 4H); 1.77-1.92 (m, 4H); 2.13 (d, 2H); 2.14-2.24 (m, IH); 3.21 (s, 3H); 3.28 (s, 3H); 2.54-3.60 (m, 2H); 3.60-3.75 (m, IH); 4.08 (dt, IH); 4.19 (q, IH); 6.26 (d, IH); 7.24 (d, IH); 7.61 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.90 (d, IH); 9.06 (s, IH).
Beispiel 106:
4-|( Ä)-6-{|4-(Dimcthylsulfanioyl)p^
b]pyrazm-4(lH)-yljpiperidin-l-koh!ensäure-tert-buty!ester
Figure imgf000207_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 20 wurde 4-[(3R)-6-{[4-
(Dimethylsulfamoyl)phenyl]amino}-l,3-dim ethyl -2-o xo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(lH)- yljpiperidin- 1 -kohlensäure-feri-butylester ausgehend von 74 mg Intermediat 56, 56 mg 4-Amino- N, N-dimethylb enzol Sulfonamid (Amin Nr. 9), 8.4 mg Palladium(II)acetat, 23 mg (+)-BINAP und 305 mg Caesiumcarbonat in 2 ml Toluol und 0.2 ml Dioxan hergestellt. Nach Reinigung durch RP- H I.C (Säule: Acquity BEH C18 1.7 50x2.1mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 12.4 mg 4-[(3R)-6-{[4-(Dimethylsulfamoyl)phenyl]amino}-l,3- dimethyl-2-oxo-2,3 -dihydropyrido [2,3 -b]pyrazin-4(l H)-yl]piperidin- 1 -kohlensäure-ieri-butylester erhalten.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H); 1.41 (s, 9H); 1.49-1.84 (m, 3H); 2.07 (bd, 1H); 2.56 (s, 6H); 2.76-3.01 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 4.10 (bt, 2H); 4.21 -4.36 (m, 2H); 6.33 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.59 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 9.42 (s, 1H).
Beispiel 107:
4-[(l,3-Mmethyl-2-oxo-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydropy
niethylpipcridin-4-yl)hcn/olsulfonamid
Figure imgf000208_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 20 wurde 4-[(l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenyl-l, 2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)amino]-N-(l -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfo
ausgehend von 100 mg Intermediat 60, 56 mg 4-Amino-N-( 1 -methylpiperidin-4- yl)benzolsulfonamid (Amin Nr. 13; Herstellung: WO2008052847, Beispiel 66, step a+b), 4.5 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 8.4 mg Xanthphos und 161 mg Caesiumcarbonat in 6.6 ml Dioxan hergestellt. Nach Reinigung durch RP-HPLC (Säule: Acquity BEH C18 1.7 50x2.1mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) wurden 50 mg 4-[(l ,3- Dimethyl-2-oxo-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)amino]-AL(l- methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27-1.39 (m+s„ 2+3H); 1.43-1.52 (m, 2H); 1.77 (bt, 2H); 2.06 (s, 3H); 2.58 (bd, 2H); 2.69-2.81 (m, 1H); 3.31 (s, 3H); 4.57 (q, 1H); 6.44 (d, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.31 -7.49 (m, 10H); 9.31 (s, 1H).
Beispiel 108:
4-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenyl-l^
(l -mcthylpiperidin-4-yl)bcnzolsulfonaniid
Figure imgf000209_0001
36 mg 4- [( 1 ,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenyl- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl)amino]-N-(l - methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid (Beispiel 107) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak IA 5μπι 250x30 mm, Hexan/ 2-Propanol/ Diethylamin 70:30:0.1 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 9.2 mg 4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenyl-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin- 6-yl]amino}-iV-(l -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid.
Chirale HPLC: Rt = 7.44 min
Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak I A 3μτη 100x4.6 mm; Eluent A: Hexan / 2- Propanol / Diethylamin 70:30:0.1 ; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (1 mg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm.
Beispiel 109:
4-{[(3Ä)-4-Benzyl-l^-diraethy!-2^
{ira«s-4-[4-(cyciopropyImethy!)piperazin-l-yl]cycloliexy!}benzolsulfonaimid
Eine Suspension von 100 mg Intermediat 43, 260 mg 4-Amino-Ar-{ira«s-4-[4- (cyclopropylmethyl)piperazin-l-yl]cyclohexyl}benzolsulfonamid (Intermediat 28), 15 mg Palladium(II)acetat, 540 mg Caesiumcarbonat und 41 mg (+)-BINAP in 10 ml Toluol wurde 38 Stunden unter Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Diethylamin)- Gradient). Man erhielt 20 mg N- {trans- - [4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -4- { [(3i?)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6- yljamino} b enzol sul fonamid.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0.02-0.06 (m, 2H); 0.37-0.46 (m, 2H); 0.69-0.83 (m, 1H); 1.10-1.2 (m+d, 7H); 1.57-1.72 (m, 4H); 2.00-2.13 (m+d, 3H); 2.28-2.45 (m, 8H); 2.69-2.82 (m, 1H); 3.25 (s, 3H); 4.11 (q, 1H); 4.38 (d, 1H); 5.12 (d, 1H); 6.31 (d, 1H); 7.20-7.39 (m, 7H); 7.48 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 9.26 (s, 1H).
Chirale HPLC: Rt = 3.28 min
Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IC 3μτη 100x4.6 mm; Eluent A: Hexan / Methanol / Diethylamin 50:50:0.1; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (1 mg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm. Beispiel I I P:
Figure imgf000211_0001
b]pyrazin-6-yl]ammo}-3-methoxy-iV-(l-methyipiperidin-4-y!)benzolsulfonaniii!
Figure imgf000211_0002
Eine Suspension von 107 mg Intermedia! 24, 162 mg Intermediat 72, 5 mg
Tris(dibenzylidenaceton)dipailadium(0) (CAS 51364-51-3), 177 mg Caesiumcarbonat und 9 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 7 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter Argonatmosphäre bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert, mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μπι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 37 mg 4- { [(3R)- 1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -3 -methoxy-jY-( 1 - methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.37 /qd, 1H); 1 .54 (bd, 2H); 1.62 (bd, 1H); 1.72-1.89 (m, 3H(; 1.92-2.02 (m, 2H); 2.09 (s, 3H); 2.57-2.66 (m, 2H); 2.81 -2.92 (m, 1H); 3.37- 3.52 (m, 2H); 4.00 (dt, 2H); 4.25 (q, 1H); 4.36 (tt, 1H); 6.64 (d, 1H); 7.27-7.37 (m, 3H); 7.44 (d,
1H); 8.29 (s, 1H); 8.49 (d, 1H).
Beispiel I I I :
V-{irtf/rv-4-|4-(Cyclopropylnicthyl)pipcr^
(tetrahydro-2H-p ran-4- l)-l,2,3,4-tetrah dropyrido[2,3-b]pyrazin-6-y!]ainino}-3- methoxybenzo!su!fonamid
Figure imgf000212_0001
Eine Suspension von 1 10 mg Intermediat 24, 224 mg Intermediat 76, 5 mg
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 173 mg Caesiumcarbonat und 9 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 7 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter Argonatmosphäre bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert, mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 58 mg N-{trans-A-[ -
(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl} -4- { [(3i?)- 1 ,3 -dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino } -3 -methoxybenzolsulfonamid.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.00-0.05 (m, 2H); 0.38-0.45 (m, 2H); 0.71-0.82 (m, 1H); 1.04-1.20 (m+d, 7H); 1.59-1.72 (m, 5H); 1.79 (qd, 1H); 1.89-2.01 (m, 2H); 2.04-2.1 5 (m+d, 3H); 2.3 1 -2.46 (m, 7H); 2.83 (bs, 1H); 3.22 (s, 3H); 3.37-3.52 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.99 (dt, 2H); 4.25 (q, 1H); 4.37 (tt, 1H); 6.64 (d, 1H); 7.27-7.35 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.48 (d, 1H). Beispiel 1 12:
(3 ?)-6-({2-\1ethoxy-4-|(4-niet ylpiperazin-l-yl)sulfonyl|phenyl[aniino)-l , -di
(tetrah dro-2H-pyran-4- l)-3,4-dih dropyrido[2,3-bjpyrazin-2(lH)-on
Figure imgf000213_0001
Eine Suspension von 103 mg Intermediat 24, 142 mg Intermediat 74, 5 mg
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 162 mg Caesiumcarbonat und 8.5 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 6.6 ml Dioxan wurde 16 Stunden unter Argon bei 100°C gerührt und weitere 1 6.5 Stunden in einem Mikrowellenofen auf 150°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde ab filtriert, mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 11.6 mg (3Ä)-6-({2-Methoxy-4-[(4-methylpiperazin-l- yl)suifonyl]phenyl} amino)- 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 ,4-dihydropyrido [2,3 - b]pyrazin-2(lH)-on.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.62 (bd, IH); 1.79 (qd, IH); 1.89-2.02 (m, 2H); 2.14 (s, 3H); 2.31-2.40 m, 4H ); 2.85-2.95 (m, 4H ); 3.22 (s, 3H); 3.42 (dt, IH); 3.48 (dt, IH); 3.92- 4.03 (m+s, 511 ); 4.26 (q, IH); 4.35 (tt, IH); 6.67 (d, IH); 7.25 (d, IH); 7.24 (dd, IH); 7.31 (d, IH); 8.39 (s, IH); 8.55 (d, IH). Biologische Wirksamkeit der e r fi n d u ngsge ni äli e n Verbindungen
Protein-Protein Wechselwirkungsassay: Bindungsassay BRD4 / acetyliertes Peptid 114 1. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 1 [BRD4(1)]
Zur Beurteilung der BRD4(1)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(1) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR- FR ET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(1) (Aminosäuren 67-152) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(1) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75)
Groß enaus schlus s chromatografi e gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden. Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DM SO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Grein er Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(1)-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen
BRD4(1) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR- R ET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), so wie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben.
Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(1) /Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu- Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR- FR ET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(i)/Ac-H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DM SO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(1) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 +
2. Assay-Beschrcibun« BRD4-Bromodomänc 2 | BRD4(2)| Zur Beurteilung der BRD4(2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz -Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(2) (Aminosäuren 357-445) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Groß enaus schlus s chromatografi e gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 11M, 0,33 11 M, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte
Lösungen in DM SO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well Mikrotiter-Platte (Grein er Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Grein er Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(2)-Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [83,5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12, 52 nM Streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben.
Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die
Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DM SO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(2) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC 50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 +
(X/IC50)Hill)).
3. Zcll-Assay Zcllprolifcrationsassay
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Proliferation der M OLM- 13 Zelllinie (Deutsche Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen, ACC 554: Akute myeloische Leukämie) zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.
Die MOLM-13 Zellen wurden in einer Dichte von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Nach einer Üb ernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen
Substanzverdünnungen behandelt und während 96 Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die IC50- Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.
4. Ergebnisse:
4.1 Bindungsassay Die Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(1) Bindungsassay.
Tabelle 5:
IC» [BRD4(1)] ICso [BRD4(1)]
Beispiel Beispiel
(nmol/1) (nmol/1)
1 260 31 241
2 501 32 376
3 131 33 329
4 374 34 256
5 93 35 1 19
6 255 36 257
7 91 37 347
8 141 38 194
9 150 39 329
10 165 40 295
11 63 41 122
12 104 42 156
13 1 14 43 218
14 149 44 368
15 237 45 77
16 286 46 52
17 308 47 201
18 56 48 103
19 219 49 1 14
20 1 54 50 145
21 106 51 138
22 52 52 166
23 46 53 90
24 81 54 357
25 50 55 215
26 70 56 139
27 32 57 139
28 195 58 111
29 242 59 533
30 1 19 60 339 Tabelle 5 (Fortsetzung):
Beispiel IC» [BRD4( 1 )]
(nmol/1)
61 172
62 187
63 262
64 179
65 234
66 140
67 178
68 263
69 164
70 239
71 961
72 131
73 273
74 300
75 149
76 840
77 55
78 153
79 120
80 137
81 89
82 40
Figure imgf000219_0001
83 133
84 448
85 186
86 180
87 216
88 339
89 185
90 341
Die Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(2) Bindungsassay.
Tabelle 6:
IC50 [BRD4(2)j IC vi [BRD4(2)j
Beispiel Beispiel
(nmol/1) (nmol/1)
1 138 38 79
2 622 39 145
3 472 40 161
4 234 41 109
8 83 42 99
9 130 43 102
10 230 44 283
11 83 45 86
12 111 47 112
13 113 48 167
14 108 49 317
15 51 50 111
16 212 51 219
17 Iii 52 299
18 40 53 94
19 185 54 354
20 96 55 128
21 87 5 242
22 53 57 156
23 65 58 134
24 76 59 323
25 94 60 212
26 67 61 110
27 38 62 146
28 116 63 206
29 149 64 81
30 140 65 120
31 108 66 154
32 77 67 110
33 80 68 310
34 104 69 89
35 237 70 120
36 245 71 445
37 306 72 118 Tabelle 6 (Fortsetzung):
Beispiel IC» [BRD4(2)]
(nmol/1)
73 196
74 156
75 82
76 273
77 103
78 1 11
79 51
80 138
81 23
82 48
83 61
84 165
85 98
86 100
87 75
88 146
89 93
Figure imgf000221_0001
90 208
91 135
92 209
93 90
94 1 11
95 126
4.2 Zell-Proliferationsassay
Die Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse aus dem MOLM-13 Zellproliferationsassays.
Tabelle 7:
Es wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferation der MOLM-13 Zelllinie zu hemmen bestimmt.
IC50 (MOLM-
Beispiel
13) (nmol/1)
1 176
2 2360
3 630
4 11 10
5 503
6 762
7 377
8 362
9 698
10 623
I i 444
13 212
14 233
15 62
18 305
20 445
21 397
22 203
23 358
24 554
25 388
26 296
27 202
30 293
34 338
37 859
38 51
41 191
42 326
45 539
Figure imgf000222_0001
46 461
48 583

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000223_0001
in der
A für - H- oder -O- steht,
X für -N- steht,
n für 0 oder 1 steht,
R1 für -C(=0)NR8R9 oder für -S(=0)2NR8R9 steht,
oder für Oxazolin-2-yl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl,
R für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4- Alkinyl, Halogen-C 1 -C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4- Alkyl-, Halogen-C 1 -C4-Alkoxy-, Ci-C4-Alkylthio-, Halogen-C i-C4- Alkylthio-, oder -NR10Rn steht,
R für Halogen, Ci-Cs-Alkyl, Ci-Cs-Alkoxy-, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-Alkyl-,
Trifluormethyl- oder Cyano steht und mit jeder der noch freien Positionen des Aromaten verknüpft sein kann,
R4 für Methyl oder Ethyl steht,
ir für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
R' für Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl steht,
oder
IV und R gemeinsam für C2-C5-Alkylen stehen,
R für Ci-Cö-Alkyl, C3-Cs-Cycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl,
Phenyl oder Phenyl-Ci-Cs-Alkyl- steht,
worin Ci-Ce-Alkyl gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Oxo, Cyano, Hydroxy, C 1-C3- Alkoxy- oder -NR10 n,
und worin der Phenylrest jeweils gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyano, C 1 -C4- Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Ci -C4-Alkoxy-, Halogen-Ci-C4- Alkyl- oder Halogen -C 1 -C4-Alkoxy-,
und worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo, Fluor, Cyano, C i-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy-, C 1 -C4-Alkylcarbonyl- oder C 1 -C4- Alkoxycarbonyl-,
für Ci-Ce-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-C i-C4-Alkoxy-, -NR10RH, C3-C8-Cycloalkyl, C4- Cs-Cycloalkenyl, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkenyl, C5-C 1 1 -Spirocycloalkyl, C5-O 1 -Heterospirocycloalkyl, verbrücktem Ce-Cn-Cycloalkyl, verbrücktem C6-Ci2-Heterocyeloaikyl, Ce- C n-Bicycloalkyl, C6-C 12-Heterobicycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6- gliedrigem Heteroaryl,
worin C3-Cs-Cycloalkyl, C4-Cs-Cycloalkenyl, 4- bis 8-gliedriges
Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl, C5-C 11 - Spirocycloalkyl, C5-C 11 -Heterospirocycloalkyl, verbrückt es Ce-Ci2- Cycloalkyl, verbrücktes Ce-C n-Heterocycloalkyl, Ce-Cn-Bicycloalkyl, Ce- C 12-Heterobicycloalkyl jeweils gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-,
und worin Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy-, oder für Cs-Ce-Alkenyl oder C3-Ce-Alkinyl steht,
oder für Cs-Cs-Cycloalkyl, C4-Cs-Cycloalkenyl, C5-C 11 -Spirocycloalkyl-, verbrücktes Ce-C^-Cycloalkyl- oder Ce-Cn-Bicycloalkyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-Cs-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -NR10RH, oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges
Heterocycloalkenyl, C5-C 1 1 -Heterospirocycloalkyl, verbrücktes C6-C 12- Heterocycloalkyl, oder Ce-Cn-Heterobicycloalkyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, G -C3-Alkyl, G-C3-Alkoxy-, Trifluor- methyl-, -NR10RH, Ci-C4-Alkylcarbonyl- oder C i -C4-Alkoxy carbonyl-, oder für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4-bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl, C5-C 11 -Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Ce-C 12-Heterocycloalkyl oder Ce-C 12-Heterobicycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-Cs-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, - NR'V, Ci-C4-Alkylcarbonyl- oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein-, zwei oder dreifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes Ci -Cö-Alkyl stehen,
oder für G-C4-Alkylcarbonyl- oder C 1 -C4-Alkoxy carbonyl- stehen, oder
R10 und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-Cs-Alkyl, Halogen-G-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Cycloalkyl-C 1 -C3-Alkyl-, Benzyl oder C 1 -C4-Alkoxy carbonyl-, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze,
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1 , in der
A für -NH- steht,
X für -N- steht,
n für 0 oder 1 steht,
R1 für -C(=0)NR8R9 oder für -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, G-C3-Alkyl, Fluor-G-C3-Alkyl-, G-
C3-Alkoxy-, Fluor-C 1 -C3 -Alkoxy-, G-C3-Alkylthio- oder Fluor-G-C3- Alkylthio- steht,
R3 für Fluor, Chlor, Methoxy-, Ethoxy- oder Cyano steht und mit jeder der noch freien Positionen des Aromaten verknüpft sein kann,
R4 für Methyl oder Ethyl steht,
R5 für G-C3-Alkyl steht, R" für Wasserstoff steht,
R für C2-Ce-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl,
Phenyl oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht,
worin C2-C6-Alkyl gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Ci-Cß-Alkoxy- oder -NR10RH, und worin der Phenylrest j eweils gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-Cß-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
und worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo, Fluor,
Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, R8 für Ci-Cö-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -NR!0Rn, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl, worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C4-Alkyl oder C i -C4-Alkoxycarbonyl-, und worin Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl-, Methyl oder Methoxy-, oder für C3-Cs-Cycloalkyi steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, -NR10R", oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl,
oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, Ce-Cs-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes C6-Cio-Heterocycloalkyl oder Ce-C lo-Heterobicycloalkyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, -NR10Rn, Ci- C4-Alkylcarbonyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-,
R9 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, Ce-Cg-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Ce-Cio-Heterocycloalkyl oder Ce-C io-Heterobicycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, Cs-Ce-
Cycloalkyl, -NR10R", Ci-C4-Alkylcarbonyl- oder C i -C4-Alkoxycarbonyl-, R10 und R1 1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein-, zwei oder dreifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes G-C4-Alkyl stehen,
oder für Ci-C4-Alkylcarbonyl- oder C i -C4-Alkoxy carbonyl- stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7- gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-Cs-Alkyl, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Cycloalkylmethyl-, Benzyl oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
A für -NH- steht,
X für -N- steht,
n für 0 oder 1 steht,
R1 für -C(=0)NR8R9 oder für -S(=0)2NR8R9 steht,
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy- oder Ethoxy- steht,
R3 für Methoxy- steht und mit j eder der noch freien Positionen des Aromaten verknüpft sein kann,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl oder Ethyl steht,
R' für Wasserstoff steht,
R für C2-C5-Alkyl, C3-C7-Cycloaikyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl,
Phenyl oder Phenyl-C i -C3 -Alkyl- steht,
worin C2-C5 -Alkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit C1-C3- Alkoxy-,
und worin 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-,
R8 für Ci-C4-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit
-NR'"R" , 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6- gliedrigem Heteroaryl,
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, C1-C4 -Alkyl oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, und worin Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl-, Methyl oder Methoxy-, oder für G-Cg-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, - NR10Rn, oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl, oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo, G- C3-Alkyl, -NR10R", Ci-C4-Alkylcarbonyl- oder C i -G-Alkoxycarbonyl-, R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl oder Ce-Cs-Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, G-G-Alkyl, G-G-Cycloalkyl, -NR10RH, G- C4-Alkylcarbonyl- oder C i -G-Alkoxycarbonyl-,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-C4-Alkyl oder für G-G-
Alkoxycarbonyl- stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis 6- gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo, Fluor, G-C3-Alkyl,
Fluor-G-G-Alkyl-, C3-C5-Cycloaikyl, C3-C5-Cycloalkylmethyl- oder G- G-Alkoxycarbonyl-,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
A für -NH- steht,
X für -N- steht,
n für 0 oder 1 steht,
R1 für -C(=0)NR8R9 oder für -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, oder Methoxy- steht,
\V für Methoxy- steht und mit j eder der noch freien Positionen des Aromaten verknüpft sein kann,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl oder Ethyl steht,
R" für Wasserstoff steht,
R für C2-C4-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl,
Tetrahydropyranyl, Phenyl oder Benzyl steht, worin C2-C4-Alkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methoxy-,
und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert - Butoxycarbonyl-,
R8 für Ci-C2-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit
NN-Dimethylamino-, N-Ethyl-N-methylamino-, NN-Diethylamino-, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl oder Pyridinyl, worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl
gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl, Ethyl oder tert. -Butoxycarbonyl-,
und worin Phenyl und Pyridinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy-,
oder für Cs-Ce-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydro xy, Oxo, -NR10R", Pyrrolidinyl, Piperidinyl,
Piperazinyl, Morpholinyl,
oder für Oxetanyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl oder Piperidinyl steht, die gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl, Ethyl oder Acetyl-,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R8 und R ' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, 1 -Thia-6- azaspiro [3.3 ]hept-6-yl- oder 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl- stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, G-C3-Alkyl, Cyclopropyl, Piperidin-l -yl oder fert.-Butoxycarbonyl-,
R10 und R 1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder tert -
Butoxycarbonyl- stehen,
oder
R10 und R! 1 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl stehen, die gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, 2,2,2-Trifluorethyl-, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl- oder tert. -Butoxycarbonyl-,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Fonnel I, gemäß den Anspriichen 1 bis 4, in der
A für - U- steht,
X für -N- steht,
n für 0 oder 1 steht,
R> für -C(=0)NR8R9 oder für -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy- steht,
R3 für Methoxy- steht und mit jeder der noch freien Positionen des Aromaten verknüpft sein kann,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl steht,
R' für Wasserstoff steht,
R7 für κο-Propyl, 2-Methoxyethyl-, C5-C7-Cycloalkyl, Tetrahydropyran-4-yl,
Piperidin-4-yl, Phenyl oder Benzyl steht,
worin Piperidin-4-yl am darin enthaltenen Stickstoffatom gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit teri.-Butoxycarbonyl-,
R8 für eine der folgenden Gruppen
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000230_0002
Figure imgf000231_0001
steht,
und worin "*" den Verknüpfungspunkt mit dem Stickstoffatom in■ C(=0)NR8R9 beziehungsweise -S(=0)2NR8R9 kennzeichnet,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für eine der fol enden Gruppen
Figure imgf000231_0002
Figure imgf000231_0003
stehen, und worin "**" den Verknüpfungspunkt mit der in R1 vorhandenen Carbonyl- beziehungsweise Sulfonylgruppe kennzeichnet, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6- yljamino } -3-methoxy-Ar-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}-3-methoxy-N-(l -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
4- { [(3 ?)- 1 ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2, 3-b]pyrazin-6- yl] amino } -3-methoxy-N- [2-(morpholin-4-yl)ethyl]benzamid;
4-{2-[(4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl] amino } -3 -methoxybenzoyl)amino] ethyl } piperazin- 1 - teri-butyl carboxylat; N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4-{[(3Ä)-l ,3-dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l ,2,3,4- tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -3 -methoxybenzamid;
Ar-Cyclopentyl-4- { [(3i?)- 1 ,3 -dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzamid;
(3Ä)-4-Cyclopentyl-6-( {4-[(l ,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)carbonyl]phenyl} amino)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;
(3i?)-6-({4-[( 1,1 -Dioxido-1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]-2-methoxyphenyl}amino)- 4-isopropyl- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(l H)-on;
(3i?)-6-({4-[( 1,1 -Dioxido-1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]phenyl}amino)-4-isopropyl- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on; (3i?)-4-Cyclopentyl-6-( {4-[(l ,l-dioxido-i-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]-2- methoxyphenyl } amino)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on; 4- {[(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3 -dimetliyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6- yljamino } -N-( I -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
4-{[(3i?)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yljamino } -3-methoxy-N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2.3- b]pyi-azin-6-yl]amino}-3-methoxy-N-(l-methylpiperidin-4-yl)benzamid; N-{?ra«s-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -4- { [(3i?)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo-4-
(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3- methoxybenzamid;
N- { frans -4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -4- { [(3i?)- 1 ,3 -dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}
benzolsulfonamid;
(3i?)-l ,3-Dimethyl-6-[(4- {[4-(propan-2-yl)piperazin-l -yl]sulfonyl}phenyl)amino]-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;
4-{[(3i?)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino } -NN-dimethylbenzolsulfonamid;
(3i?)- 1 ,3-Dimethyl-6- { [4 -(morpholin-4 -ylsul fonyl)phenyl ] amin o } -4-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2.3- b]pyrazin-6-yl]amino}-N-[2-(pyridin-3-yl)ethyl]benzolsulfonamid; (3R)-l,3-Dimethyl-6-({4-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-4-(teto pyran-4-yl)-3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on;
(3i?)-6-({2-Fluor-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;
4- { [(3i?)- 1 ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 - b]pyrazin-6-yl]amino } -N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; 4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino } -N-[2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzolsulfonamid; N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4-{[(3i?)-l,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino} benzolsulfonamid;
4- {[(3R)-1 ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-N-(pyridin-2-ylmethyl) benzolsulfonamid;
(3R)-6-({3-Methoxy-4-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl} amino)- 1 ,3 -dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;
4- {[(3R)-1 ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2. ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-NN-dimethylbenzolsulfonamid;
(3i?)-4-Cyclohexyl-6-[(2-methoxy-4-{[4-(propan-2-yl)piperazin-l-yl]carbonyl}phenyl)amino]- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on; (3Ä)-4-Cyclohexyl-6-({4-[(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)carbonyl]phenyl} amino)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;
4-{[(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl] amino } -N-( 1 -methylazetidin-3 -yl)benzamid;
(3i?)-4-Cyclohexyl-i,3-dimethyl-6-[(4-{[4-(propan-2-yl)piperazin-l- yl]carbonyl}phenyl)amino]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
(3i?)-4-Cycloheptyl-6-{[2-methoxy-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino}- 1,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2(l H)-on;
(3i?)-4-Cycloheptyl-6-({4-[(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)carbonyl]phenyl}amino)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2(l H)-on; 4-{[(3i?)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-AL {?ran5-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-l-yl]cyclohexyl}-3-methoxybenzamid; 4- {[(3R 1 ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino } -N-(pyridin-2 -ylmethyl)b enzamid;
(3i?)-l,3-Dimethyl-6-({2-methyl-4-[(4-methylpiperazin-l -yl)carbonyl]phenyl}amin
(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;
N-{?ra«s-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -4- { [(3R)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo-4-
(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3- methylbenzamid;
4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxy-N-(4-oxocyclohexyl)benzamid;
N-(l-Acetylpiperidin-4-yl)-4-{[(3R)-4-cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -3 -methoxybenzamid;
(3R)-4-Cycloheptyl-6-[(2-methoxy-4-{[4-(propan-2-yl)piperazin-l-yl]carbonyl} phenyl)amino]-
1.3- dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; (3i?)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{[4-(2-oxa-6-azaspiro[33]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
4- {[(3R)-4-Benzyl-l ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino} -N- (4-hydroxycyclohexyl)benzamid;
(3R)-4-Benzyl-6-( {4-[(4-fluorpiperidin-l -yl)carbonyl]-2-methoxyphenyl}amino)-l ,3-dimethyl-
3.4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6- yl]amino}-N-{ira«s-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-l-yi]cyclohexyl}benzamid;
(3i?)-6-({2-Methoxy-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]phenyl}amino)-l,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on; N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4-{[(3R)-l,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzamid; 4- {[(3R 1 ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxy-N-(pyridin-2-ylmethyl)benzamid; iV-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4-{[(3i?)-l,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran- 1 ,2,3,4-tetrahydxopyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzamid;
4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amirio}-N-[2-(pyridin-3-yl)ethyl]berizamid; 4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino } -N-( 1 -methylazetidin-3 -yl)benzamid;
4- { [(3i?)- 1 ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino } -N-[2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzamid;
N-[4-(4,4-Difluorpiperidin-l-yl)cycloh^
pyran-4-yl)-i,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzamid;
(3i?)-6- { [4-( 1 ,4'-Bipiperidin- 1 '-ylcarbonyl)-2-methoxyphenyl]amino } - 1 ,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;
4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)benzamid; 4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino }-3-methoxy-Ar-( 1 -methylazetidin-3 -yl)benzamid;
(3i?)-l,3-Dimethyl-6-({4-[(4-methylpiperazin-l-yl)cm"bonyl]phenyl}amino)-4-(tetrahydro-2H pyran-4-yl)-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;
Ar- {ira«s-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -4- { [(3i?)-l ,3 -dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzamid;
4- { [(3i?)- 1 ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino } -N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid; tert-Butyl {trans -4-[(4- {[(3R)-1 ,3 -dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4- tetraliydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -3 -methoxybenzoyl)amino] cyclohexyl } carbamat;
4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino } -N-(4-hydroxy cyclohexyl)- 3 -methoxybenzamid;
4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxy-N-[2-(pyridin-3-yl)ethyl]benzamid;
Λ -[4-(4,4-Difluo iperidin-l-yl)cyclohexyl]-4-{[(3 ?)-i ,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzamid;
N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4-{[(3R)-l ,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methylbenzamid; 4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxy-Ar-[2-(4-methylpiperazin-l -yl)ethyl]benzamid;
(3Ä)-6-( { ira«s-4-[(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]-2-methoxyphenyl} amino)- 1 ,3- dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 ,4-dihydropyrido[2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on;
4-{[(3i?)-4-Cyclohexyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl] amino } -N-[2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzamid;
4-{[(3R)-4-Cyclohexyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}-3-methoxy-N-[2-(4-methylpiperazin-l -yl)ethyl]benzamid;
4-{[(3R)-4-Cyclohexyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl] amino } -N-{?ran5-4-[4-(cyclopropylmethyl) piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } benzamid; (3R)-4-Cyclohexyl-l ,3-dimethyl-6-{[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6- ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
4-{[(3i?)-4-Cyclohexyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}-N-{iran5-4-[4-(cyclopropylmethyl) piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -3-methoxybenzamid;
4-{[(3R)-4-Cyclohexyl-l ,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}-Λ/-[4-(4,4-difluoφiperidin-l -yl)cyclohexyl]benzamid; 4-{[(3i?)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino} -3-methoxy-N-( I -methylazetidin-3-yl)benzamid; (3R)-4-Cyclohexyl-6-{[2-methoxy-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino}-
1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;
(3R)-4-Cyclohexyl-6-({4-[(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]-2- methoxyphenyl } amino)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;
(3i?)-4-Benzyl-6-({4-[(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]phenyl}amino)- 1,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; iert-Butyl 4-(4-{[(3R)-4-benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl] amino} benzoyl)piperazin- 1 -carboxylat;
N-(l-Acetylpiperidin-4-yl)-4-{[(3R)-4-benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl]amino } -3-methoxybenzamid; N-(l-Acetylpiperidin-4-yl)-4-{[(3R)-4-benzyl-l,3-d^
b]pyrazin-6-yl]amino Jbenzamid;
4- { [(3R)-4-Benzyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-iV- (4-hydroxycyclohexyl)-3-methoxybenzamid;
(3R)-4-Benzyl-6-[(2-methoxy-4-{[4-(propan-2-yl)piperazin-l-yl]carbonyl}phenyl)amino]-l,3- dimethyl-3,4-dihydro pyrido [2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on;
4- { [(3R)-4-Benzyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino} -Ar- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzamid;
4-{[(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydTopyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3- methoxy-N-[2-(4-methylpiperazin-l -yl)ethyl]benzamid; (3i?)-4-Benzyl-6-{[2-methoxy-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino}-l,3- dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; (3i?)-4-Cycloheptyl-6-({4-[(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]-2- methoxyphenyl } amino)- 1 ,3 -dimethyl-3 ,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;
4- {[(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6- yl] amino } -N-( 1 -methylazetidin-3 -yl)benzamid;
N-(l-Acetylpiperidin-4-yl)-4-{[(3R)-4-cycloheptyl-l, 3 -dimethyl-2 -oxo-1, 2,3,4- tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } benzamid; 4- {[(3i?)-4-Cycloheptyl- 1,3 -dimethyl-2 -oxo- 1,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6- yl]amino} -3-methoxy-N-( 1 -methylazetidin-3-yl)benzamid;
N-(l-Acetylpiperidin-4-yl)-4-{[(3i?)-4-cycloheptyl- 1,3 -dimethyl-2 -oxo-1,2,3,4- tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } -3 -methoxybenzamid;
4- {[(3R)-4-Cy cloheptyl- 1,3 -dimethyl-2 -oxo- 1,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6- yl] amino } -N-[2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzamid;
4- { [(3i?)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2 -oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6- yljamino } -iV-(4-hydroxycyclohexyl)benzamid;
4- {[(3Ä)-4-Cy cloheptyl- 1,3 -dimethyl-2 -oxo- 1,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6- yl]amino}-3-methoxy-N-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]benzamid; (3Ä)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-6-[(4- { [4-(propan-2-yl)piperazin- 1 - yl]carbonyl}phenyl)amino]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
(3i?)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-6- { [4-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]hept-6- ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
4-{[(3i?)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}- NN-dimethylb enzolsulfonamid;
4- { [(3i?)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2 -oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6- yljamino} -NN-dimethylbenzolsulfonamid;
N- {?ran5-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -4- { [(3i?)- 1 ,3 -dimethyl-2 -oxo-4- (propan-2-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl]amino} benzamid;
4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}-N-(4-hydroxycyclohexyl)-3-methoxybenzamid;
4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yljamino } -N-( 1 -methyipiperidin-4-yl)benzamid;
(3i?)-l ,3-Dimethyl-6-({4-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-4-(propan-2-y 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
4- { [(3i?)- 1 ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2, 3-b]pyrazin-6- yljamino } -NN-dimethylbenzolsulfonamid; (3 ?)-1 ,3-0^6^1-6-{[4-^ο Κο1ώ^
dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3 -dimethyl-6-[(4- { [4-(propan-2-yl)piperazin- 1 -yljsulfonyl } phenyl)amino]-3,4-diliydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;
4- {[(3Ä)-4-Cyclopentyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6- yljamino } -NN-dimethylbenzolsulfonamid;
4- { [4-(2-Methoxyethyl)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yljamino } -N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
N- {iran5-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -4- { [4-(2-methoxyethyl)- 1 ,3 - dimethyl -2-oxo-l , 2, 3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}benzamid; 4-[(3R)-6- { [4-(Dimethylsulfamoyl)phenyl]amino } - 1 ,3-dimethyl-2-oxo-2,3 -dihydropyrido[2,3 - b]pyrazin-4(l H)-yl]piperidin- 1 -kohlensäure-tert-butylester;
4-[( 1 ,3 -Dimethyl -2-oxo-4-phenyl- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6-yl)amino] -N-( 1 - methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid;
4-{[(3R)-l ,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenyl-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amin^ ( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; 4- { [(3R)-4-Benzyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino}-N- { ira«s-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } benzolsulfonamid; 4- {[(3R)-1 ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido [2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxy-N-(l-met^^
N- {frans -4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -4- { [(3R)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo-4-
(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}-3- methoxybenzolsulfonamid und
(3i?)-6-({2-Methoxy-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l ,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als Arzneimittel.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, zur Herstellung eines
Arzneimittels.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyp erpro liferativen Erkrankungen.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Prophylaxe und/ oder Therapie von viralen Infektionen, neurodegenerativen Erkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, atheroskl erotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Prophylaxe und'' oder Therapie von viralen Infektionen, neurodegenerativen
Erkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, atheroskl erotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
14. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in Kombination mit ein oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen.
15. Verbindungen in Kombination gemäß Anspruch 14, zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen.
16. Verbindungen in Kombination gemäß Anspruch 14, zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
17. Verbindungen in Kombination gemäß Anspruch 14, zur Prophylaxe und/ oder Therapie von viralen Infektionen,neurodegenerativen Erkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, atheroskl erotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
18 Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII),
Figure imgf000242_0001
in der A, R\ R3, R4, R\ R' . R7und n die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen
Bedeutungen haben und R1 für Ci-Cö-Alkyl steht, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
19 Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000243_0001
in der A, R2, R3, R4. R5, R' . R und n die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
20. Zwischenverbindungen gemäss den Ansprüchen 18 und 19
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6- yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethylester;
4- { [(3i?)-4-Cyclohexyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo-l ,2,3,4 -tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethylester;
4-{[(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethylester;
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester;
4-{[(3i?)-44sopropyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester;
4-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2 )xo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4 etrahydropyrido[2,3 b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethylester;
4- { [(3i?)-4-Cyclohexyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3 ,4 -tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester;
4-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3 b]pyrazin-6-yl]amino } -benzoesäuremethylester;
4-{[(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3 b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methylbenzoesäuremethylester;
4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6- yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethylester;
4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester;
4- { [(3R)-4-Benzyl-l ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } methoxybenzoesäuremethylester;
4- { [(3R)-4-Benzyl-l ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester;
4- {[4-(2-Methoxy ethyl)-l,3-dimethyl -2-oxo-l, 2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäureethylester;
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}-3-methoxybenzoesäure;
4- { [(3R)-4-Cyclohexyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo-l ,2,3,4 -tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}-3-methoxybenzoesäure;
4-{[(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}-3-methoxybenzoesäure;
4-{[(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäure;
4-{[(3R)-4-Isopropyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydTopyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäure;
4-{[(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropy^^ b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäure;
4- { [(3i?)-4-Cyclohexyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3 ,4 -tetrahydropyrido [2,3 -b]pyrazin-6- yl]amino}benzoesäure; 4-{[(3R) ,3-Dimethyl-2 >xo-4-(te^^
b]pyrazin-6-yl]amino } -benzoesäure;
4-{[(3Ä) ,3-Dimethyl-2 ixo-4-^
b]pyrazin-6-yl]amino}-3-methylbenzoesäure;
4-{[(3R)-4-Cycloheptyl ,3Klimethyl-2 )xo ,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yljamino} -3-methoxyben zoesäure;
4-{[(3R)-4-Cycloheptyl ,3-dimethyl-2 )xo ,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl ] amino } b enzo esäure ;
4- { [(3R)-4-Benzyl-l ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6-yl]amino } methoxybenzoesäure;
4- { [(3R)-4-Benzyl-l ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-6- yl ] amino } b enzo esäure und
4-{[4-(2-Methoxyethyl) ,3-dimethyl-2-oxo ,2,3,4 etrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6- yl ] amino } b enzoesäure .
PCT/EP2013/076784 2012-12-20 2013-12-17 Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone Ceased WO2014095774A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015548421A JP2016504990A (ja) 2012-12-20 2013-12-17 Ｂｅｔタンパク質抑制性ジヒドロピリドピラジノン
EP13807998.3A EP2935260A1 (de) 2012-12-20 2013-12-17 Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone
CN201380073359.5A CN105229002A (zh) 2012-12-20 2013-12-17 抑制bet蛋白的二氢吡啶并吡嗪酮
HK16101861.6A HK1213899A1 (zh) 2012-12-20 2013-12-17 抑制bet蛋白的二氢吡啶并吡嗪酮
US14/654,572 US20160193206A1 (en) 2012-12-20 2013-12-17 Bet-protein-inhibiting dihydropyridopyrazinones
CA2895404A CA2895404A1 (en) 2012-12-20 2013-12-17 Bet-protein-inhibiting dihydropyridopyrazinones

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12198623 2012-12-20
EP12198623.6 2012-12-20
EP13182252 2013-08-29
EP13182252.0 2013-08-29
EP13191933.4 2013-11-07
EP13191933 2013-11-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014095774A1 true WO2014095774A1 (de) 2014-06-26

Family

ID=49779903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2013/076784 Ceased WO2014095774A1 (de) 2012-12-20 2013-12-17 Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20160193206A1 (de)
EP (1) EP2935260A1 (de)
JP (1) JP2016504990A (de)
CN (1) CN105229002A (de)
AR (1) AR094148A1 (de)
CA (1) CA2895404A1 (de)
HK (1) HK1213899A1 (de)
TW (1) TW201427981A (de)
UY (1) UY35205A (de)
WO (1) WO2014095774A1 (de)

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015193217A1 (de) * 2014-06-18 2015-12-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische dihydropyrido[2,3-b]pyrazinon-derivate mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
WO2015193219A1 (de) * 2014-06-18 2015-12-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazinone mit meta-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
US9227985B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9290514B2 (en) 2013-07-08 2016-03-22 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9315501B2 (en) 2013-11-26 2016-04-19 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors
CN105518001A (zh) * 2013-07-09 2016-04-20 拜耳制药股份公司 Bet蛋白抑制性的改性的二氢喹喔啉酮类化合物和二氢吡啶并吡嗪酮类化合物
WO2016061144A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 The Regents Of The University Of California Use of cdk9 and brd4 inhibitors to inhibit inflammation
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2016146755A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Covalent conjugates of bet inhibitors and alpha amino acid esters
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9540368B2 (en) 2014-04-23 2017-01-10 Incyte Corporation 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6H)-ones as inhibitors of BET proteins
EP3099171A4 (de) * 2014-01-31 2017-08-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dihydropteridinonderivate und verwendungen davon
DE102017005091A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
EP3177147A4 (de) * 2014-08-08 2018-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dihydropteridinonderivate und verwendungen davon
US9975896B2 (en) 2013-07-25 2018-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
JP2018527340A (ja) * 2015-08-11 2018-09-20 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ アリール置換ジヒドロキノリノン、その調製及び医薬品としてのその使用
US10150756B2 (en) 2014-01-31 2018-12-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
US10189832B2 (en) 2016-06-20 2019-01-29 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a BET inhibitor
US10308653B2 (en) 2014-08-08 2019-06-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
US10329305B2 (en) 2015-10-29 2019-06-25 Incyte Corporation Amorphous solid form of a BET protein inhibitor
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
US10752640B2 (en) 2014-08-01 2020-08-25 Nuevolution A/S Compounds active towards bromodomains
US10793571B2 (en) 2014-01-31 2020-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
US10881668B2 (en) 2015-09-11 2021-01-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acetamide thienotriazolodiazepines and uses thereof
US10913752B2 (en) 2015-11-25 2021-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof
US11306105B2 (en) 2015-09-11 2022-04-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
WO2023205251A1 (en) 2022-04-19 2023-10-26 Nuevolution A/S Compounds active towards bromodomains
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105229002A (zh) * 2012-12-20 2016-01-06 拜耳医药股份有限公司 抑制bet蛋白的二氢吡啶并吡嗪酮
WO2017024406A1 (en) * 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
CA2994478C (en) 2015-08-12 2023-10-03 Neomed Institute Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017066876A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Neomed Institute Substituted imidazopyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN109350616B (zh) * 2018-12-18 2020-04-21 南华大学 I-brd9或其衍生物在制备抗癫痫药物中的应用
CN113717080A (zh) * 2021-10-09 2021-11-30 西安瑞联新材料股份有限公司 一种4-氯-2-氰基苯磺酰氯的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011143651A1 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for modulating metabolism

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19506742A1 (de) * 1995-02-27 1996-08-29 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
US7351709B2 (en) * 2004-06-09 2008-04-01 Wyeth Estrogen receptor ligands
US7981893B2 (en) * 2006-10-19 2011-07-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP2012197231A (ja) * 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
CN105229002A (zh) * 2012-12-20 2016-01-06 拜耳医药股份有限公司 抑制bet蛋白的二氢吡啶并吡嗪酮

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011143651A1 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for modulating metabolism

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WU SHWU-YUAN, CHIANG CHENG-MING: "The double bromodomain-containing chromatin adaptor and transcriptional regulation", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 282, no. 18, 4 May 2007 (2007-05-04), pages 13141 - 13145, XP002693684 *

Cited By (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10464947B2 (en) 2013-03-15 2019-11-05 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9227985B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US10919912B2 (en) 2013-03-15 2021-02-16 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9938294B2 (en) 2013-03-15 2018-04-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9624241B2 (en) 2013-03-15 2017-04-18 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US11498926B2 (en) 2013-03-15 2022-11-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9533997B2 (en) 2013-07-08 2017-01-03 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9290514B2 (en) 2013-07-08 2016-03-22 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9850257B2 (en) 2013-07-08 2017-12-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
CN105518001A (zh) * 2013-07-09 2016-04-20 拜耳制药股份公司 Bet蛋白抑制性的改性的二氢喹喔啉酮类化合物和二氢吡啶并吡嗪酮类化合物
US20160176867A1 (en) * 2013-07-09 2016-06-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Modified bet-protein-inhibiting dihydroquinoxalinones and dihydropyridopyrazinones
US9975896B2 (en) 2013-07-25 2018-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
US9315501B2 (en) 2013-11-26 2016-04-19 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9737516B2 (en) 2013-11-26 2017-08-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9918990B2 (en) 2013-11-26 2018-03-20 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
US10442803B2 (en) 2013-12-19 2019-10-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9777003B2 (en) 2013-12-19 2017-10-03 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US11091484B2 (en) 2013-12-19 2021-08-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US10793571B2 (en) 2014-01-31 2020-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
EP3099171A4 (de) * 2014-01-31 2017-08-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dihydropteridinonderivate und verwendungen davon
US10150756B2 (en) 2014-01-31 2018-12-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
US10730860B2 (en) 2014-01-31 2020-08-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
US9957268B2 (en) 2014-04-23 2018-05-01 Incyte Corporation 1H-pyrrolo[2,3,c]pyridin-7(6H)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6H)-ones as inhibitors of BET proteins
US9540368B2 (en) 2014-04-23 2017-01-10 Incyte Corporation 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6H)-ones as inhibitors of BET proteins
US12227502B2 (en) 2014-04-23 2025-02-18 Incyte Corporation 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones and pyrazolo[3,4-c] pyridin-7(6H)-ones as inhibitors of BET proteins
US11059821B2 (en) 2014-04-23 2021-07-13 Incyte Corporation 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6H)-ones as inhibitors of BET proteins
US10781209B2 (en) 2014-04-23 2020-09-22 Incyte Corporation 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6H)-ones as inhibitors of BET proteins
US11702416B2 (en) 2014-04-23 2023-07-18 Incyte Corporation 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6H)-ones as inhibitors of BET proteins
US10472358B2 (en) 2014-04-23 2019-11-12 Incyte Corporation 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6H)-ones as inhibitors of BET proteins
CN106573931A (zh) * 2014-06-18 2017-04-19 拜耳医药股份有限公司 抑制BET蛋白的具有间位取代的芳族氨基或醚基的3，4‑二氢吡啶并[2，3‑b]吡嗪酮
WO2015193217A1 (de) * 2014-06-18 2015-12-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische dihydropyrido[2,3-b]pyrazinon-derivate mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
WO2015193219A1 (de) * 2014-06-18 2015-12-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazinone mit meta-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
US10752640B2 (en) 2014-08-01 2020-08-25 Nuevolution A/S Compounds active towards bromodomains
EP3177147A4 (de) * 2014-08-08 2018-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dihydropteridinonderivate und verwendungen davon
US10308653B2 (en) 2014-08-08 2019-06-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
US10227359B2 (en) 2014-09-15 2019-03-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US10618910B2 (en) 2014-09-15 2020-04-14 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9834565B2 (en) 2014-09-15 2017-12-05 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2016061144A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 The Regents Of The University Of California Use of cdk9 and brd4 inhibitors to inhibit inflammation
WO2016146755A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Covalent conjugates of bet inhibitors and alpha amino acid esters
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
JP2018527340A (ja) * 2015-08-11 2018-09-20 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ アリール置換ジヒドロキノリノン、その調製及び医薬品としてのその使用
US11306105B2 (en) 2015-09-11 2022-04-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
US10881668B2 (en) 2015-09-11 2021-01-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acetamide thienotriazolodiazepines and uses thereof
US11406645B2 (en) 2015-09-11 2022-08-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acetamide thienotriazolodiazepines and uses thereof
US10858372B2 (en) 2015-10-29 2020-12-08 Incyte Corporation Amorphous solid form of a BET protein inhibitor
US10329305B2 (en) 2015-10-29 2019-06-25 Incyte Corporation Amorphous solid form of a BET protein inhibitor
US10913752B2 (en) 2015-11-25 2021-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof
DE102017005091A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
US11091480B2 (en) 2016-06-20 2021-08-17 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a BET inhibitor
US11377446B2 (en) 2016-06-20 2022-07-05 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a BET inhibitor
US10189832B2 (en) 2016-06-20 2019-01-29 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a BET inhibitor
US12030882B2 (en) 2016-06-20 2024-07-09 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
US10626114B2 (en) 2016-06-20 2020-04-21 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a BET inhibitor
US12459943B2 (en) 2016-06-20 2025-11-04 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a BET inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US12440495B2 (en) 2020-06-03 2025-10-14 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2023205251A1 (en) 2022-04-19 2023-10-26 Nuevolution A/S Compounds active towards bromodomains

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016504990A (ja) 2016-02-18
UY35205A (es) 2014-07-31
US20160193206A1 (en) 2016-07-07
CN105229002A (zh) 2016-01-06
CA2895404A1 (en) 2014-06-26
AR094148A1 (es) 2015-07-15
EP2935260A1 (de) 2015-10-28
HK1213899A1 (zh) 2016-07-15
TW201427981A (zh) 2014-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2935260A1 (de) Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone
EP3027614B1 (de) Substituierte dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone als duale inhibitoren von bet-proteinen und polo-like kinasen
EP3019493B1 (de) Modifizierte bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone und dihydropyridopyrazinone
EP2935261A1 (de) Bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone
EP2958923A1 (de) 4-substituierte pyrrolo- und pyrazolo-diazepine
EP2958922A1 (de) Pyrrolo- und pyrazolo-triazolodiazepine als bet-proteininhibitoren zur behandlung von hyper-proliferativen erkrankungen
EP3010909A1 (de) Substituierte phenyl-2,3-benzodiazepine
EP2751114A1 (de) 6H-THIENO[3,2-f][1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a][1,4]DIAZEPINE
EP3157919A1 (de) Bet-proteininhibitorische 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazinone mit meta-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
WO2015121230A1 (de) 9-substituierte 2,3-benzodiazepine
WO2015121268A1 (de) 1-phenyl-3h-2,3-benzodiazepine und ihre verwendung als bromodomänen-inhibitoren
DE102017005091A1 (de) Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
WO2015193228A1 (de) Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
WO2015121226A1 (de) 6-substituierte 2,3-benzodiazepine
WO2015121227A1 (de) 6,9-disubstituierte 1 -phenyl-3h-2,3-benzodiazepine und ihre verwendung als bromodomänen- inhibitoren
WO2015193217A1 (de) Bet-proteininhibitorische dihydropyrido[2,3-b]pyrazinon-derivate mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
DE102017005089A1 (de) Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one
WO2015193229A1 (de) Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit meta-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201380073359.5

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13807998

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2013807998

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013807998

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2895404

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015548421

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14654572

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP