WO2014116144A2 - Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы - Google Patents

Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы Download PDF

Info

Publication number
WO2014116144A2
WO2014116144A2 PCT/RU2014/000050 RU2014000050W WO2014116144A2 WO 2014116144 A2 WO2014116144 A2 WO 2014116144A2 RU 2014000050 W RU2014000050 W RU 2014000050W WO 2014116144 A2 WO2014116144 A2 WO 2014116144A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
octapeptide
agents
lys
radiopharmaceutical
radionuclides
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2014/000050
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2014116144A3 (ru
Inventor
Анна Борисовна НАЗАРЕНКО
Лев Васильевич ВОЛОЗНЕВ
Максим Геннадьевич ГРИНИН
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZAKRYTOE AKTSIONERNOE OBSCHESTVO "PHARM-SINTEZ"
Original Assignee
ZAKRYTOE AKTSIONERNOE OBSCHESTVO "PHARM-SINTEZ"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZAKRYTOE AKTSIONERNOE OBSCHESTVO "PHARM-SINTEZ" filed Critical ZAKRYTOE AKTSIONERNOE OBSCHESTVO "PHARM-SINTEZ"
Priority to EA201500561A priority Critical patent/EA034753B1/ru
Priority to CN201480018661.5A priority patent/CN105263949A/zh
Priority to EP14742870.0A priority patent/EP2949657A4/en
Publication of WO2014116144A2 publication Critical patent/WO2014116144A2/ru
Publication of WO2014116144A3 publication Critical patent/WO2014116144A3/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/083—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being octreotide or a somatostatin-receptor-binding peptide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form

Definitions

  • Cyclic octapeptide a radiopharmaceutical based on it and a method for using a radiopharmaceutical for the production of drugs (pharmaceuticals) for the treatment of neoplasms expressing somatostatin receptors
  • the invention relates to the pharmaceutical industry and relates to pharmaceutical, radiopharmaceutical (hereinafter - RFP) preparations based on peptide carriers with targeted delivery.
  • the present invention relates to peptide compounds, and in particular, to a synthetic octapeptide that regulates various biological processes and is used to produce various drugs, radiopharmaceuticals for diagnosis and treatment.
  • Peptides are a family of substances whose molecules are constructed from residues of ⁇ -amino acids linked in a chain by peptide (amide) bonds.
  • Peptides are natural or synthetic compounds containing tens, hundreds or thousands of monomeric units - amino acids. Polypeptides consist of hundreds of amino acids, oligopeptides consist of a small number of amino acids (not more than 10-50), and simple peptides contain up to 10 amino acids. Peptides are constantly synthesized in all living organisms to regulate physiological processes. The properties of peptides depend mainly on their primary structure - the sequence of amino acids, as well as on the structure of the molecule and its configuration in space (secondary structure).
  • synthetic peptides allow a more detailed study of the relationship between the structure of the amino acid sequence and its activity.
  • a great deal of work has been done on the synthesis of more than one thousand analogues.
  • replacing only one amino acid in the structure of a peptide can increase its biological activity several times or change its orientation.
  • a change in the length of the amino acid sequence helps to determine the location of the active centers of the peptide and the site of receptor interaction.
  • Angiotensin P formed from a large plasma protein of angiotensinogen as a result of the action of two proteolytic enzymes.
  • the first proteolytic enzyme renin
  • the second proteolytic enzyme carboxy dipeptidyl peptidase
  • cleaves amino acids from the C-terminus of angiotensin I 2 resulting in the formation of biologically active angiotensin II, which is involved in the regulation of AH - salt metabolism in the body.
  • the octapeptide Angiotensin II has the following amino acid sequence: Asp - Arg - Val - Tug - Not - His - Pro - Phe
  • Angiotensin I is very similar in structure to angiotensin II (it has only two additional amino acids from the C-terminus), but it does not have biological activity.
  • octreotide Another octapeptide, octreotide, is also known in the art.
  • Octreotide is a synthetic analogue of somatostatin, which has a similar profile of pharmacological activity, but significantly exceeds the natural peptide in strength and duration of action. Like somatostatin, it inhibits the secretion of somatotropin-releasing hormone in the hypothalamus and the secretion of somatotropin and thyroid-stimulating hormones in the anterior pituitary gland, and also inhibits the secretion of various hormone-active peptides (insulin, glucagon, gastrin, cholecystokinin, vasoactive interstitinal peptides) serotonin produced by the organs of the gastrointestinal tract (stomach, intestines, liver and pancreas).
  • hormone-active peptides insulin, glucagon, gastrin, cholecystokinin, vasoactive interstitinal peptides
  • Octreotide is used as a medicine for the treatment of acromegaly, tumors of the gastropancreatic endocrine system, and is also used as an effective means of preventing complications in pancreatic surgery.
  • Octreotide is a cyclic octapeptide of the following structure: D - Phe - Cys - Phe - D - Trp - Lys - Thr - Cys - Thr - ol (I)
  • octreotide can be carried out both by the solid-phase method and by classical methods of peptide synthesis in solution.
  • the objective of the claimed invention is to obtain another octapeptide, which is an analogue of somatostatin, to obtain new radiopharmaceuticals with improved properties that provide therapy for neoplasms expressing somatostatin receptors.
  • the claimed invention describes a group of the invention, which includes a new octapeptide derived from octreotide, a radiopharmaceutical (RP) based on it, and a method for using a radiopharmaceutical to produce drugs (pharmaceutical) for the radionuclide therapy of neoplasms expressing somatostatin receptors.
  • RP radiopharmaceutical
  • One of the inventions of the claimed group is an octapeptide of general formula (I)
  • the cyclic octapeptide of the invention differs from the known peptide analogs of the octreotide of the general formula D - Phe 1 - Tug 3 (octreotide) in that it D - Phe 1 replaced by Lys 1 .
  • the cyclic octapeptide of formula 1 contains a terminal amino acid lysine (Lys) capable of covalently linking a chelating group and having the following structure (1a) and (lb)
  • the claimed cyclic octapeptide has a structure containing the above amino acid sequence, contains an N-terminal amino acid lysine (Lys) capable of covalently linking a chelating group, for example, DOTA, and is intended to produce radiopharmaceuticals with radionuclides P 1 1p, 90 Y, 177 Lu.
  • a chelating group for example, DOTA
  • the invention also relates to a radiopharmaceutical in the form of a complex of a compound of formula (I) with radionuclides ⁇ , 90 ⁇ , l 77 Lu. This allows the use of radiopharmaceuticals as a therapeutic radiopharmaceutical for radionuclide therapy of neoplasms expressing somatostatin receptors.
  • the invention also relates to a method for using the obtained radiopharmaceutical means on the basis of complex octapeptide of formula (I) with radionuclides January 11 in, 90 Y, I77 Lu, for the preparation of medicaments (pharmaceutical) agents d I radionuclide therapy of tumors expressing somatostatin receptors, or their metastases using these radiopharmaceuticals.
  • radiopharmaceutical upon receipt of the radiopharmaceutical according to the invention in the form of a complex of an octapeptide of the formula (I) with radionuclides 1 11 In, 90 Y, 177 Lu, various chelating agents are used.
  • chelators chelating agents known in the art are used.
  • DOTA 1, 4, 7,10-tetraazacyclododecantetraacetic acid, as well as other chelating agents known in the art
  • DOTA can be used as chelating agents in the art relating to the production of radiopharmaceutical and radiodiagnostic preparations based on peptide carriers with targeted delivery.
  • polyaminopolyacid chelating agents NOTA, OXO, PCTA and others known and widely used for radiopharmaceuticals see, for example, RU 233557, RU 2010146497, RU 2006105644, US 4647447, US 5362475, EP 230893, WO 95/24225 etc.
  • polyaminopolyacid, bifunctional chelating groups derivatives of tetraacetoacetic acid (shown in Latin):
  • PCTA (3,6,9,15-tetraazabicyclo ⁇ 9.3.1 ⁇ pentadeca-1 (15), 1 1, 13-triene - 3,6,9-triacetic acid); ⁇ Previously mentioned (DOTA) 1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetate.
  • octapeptide having structure (I) as a derivative of octreotide, which has biological activity and is of interest in the creation of pharmaceuticals used in the diagnosis and treatment, including the creation with its use of various radiopharmaceuticals in the form of complexes them with various radionuclides.
  • P is a polymer
  • the synthesis of the peptidyl polymer, the precursor of octapeptides with the complexing group DOTA, is carried out by the solid-phase method, starting from 6.0 g of Bachem Wang polymer Rtos-Tpg (W) polymer with a starting amino acid content of 0.61 mmol / g.
  • Compound (I) was obtained by expanding the peptide chain in the last step according to the protocol shown in table 1, using Fmoc-Lys (Boc) -OH in the last step of the synthesis.
  • 1.0 g (0.5 mmol) of the protected octapeptidyl polymer was unblocked with 10 ml of 20% piperidine DMF and washed with DMF as described in paragraphs (3 and 4) of table N ° l.
  • the peptidyl polymer was filtered off, washed with DMF (3 x 30 ml), dichloromethane (5 x 30 ml), dried in air.
  • 1.1 g of the peptidyl polymer was suspended in 10.0 ml of a mixture of TFA - thioanisole - tri-isobutylsilane - ethanedithiol - water (8.5: 0.5: 0.5: 0.25: 0.25), stirred for 4 hours at room temperature.
  • the resin was filtered off, washed with TFA (2 times 0.5 ml).
  • the product was cleaned by HPLC on Diasorb-130 (25x250 mm), elution in a gradient from 0 to 20% in 10 min and from 20% to 60% in 40 min of buffer B in buffer A (A - 0.1% TFA and B - 80% acetonitrile in A), flow rate 12 ml / min, detection at 226 nm.
  • the fractions corresponding to the target substance were combined and lyophilized.
  • radiopharmaceutical in the form of a complex of compounds of formula (1a) and (lb) with radionuclides 1 1 1 In, 90 Y, I77 Lu, for example, with a radionuclide l77 Lu.
  • the initial peptide (in the form of a dry substance) is dissolved in deionized water (18 M ⁇ ), at a concentration of 1 mg / ml.
  • the resulting peptide solution with an automatic dispenser is Packed 50 ⁇ l into polypropylene tubes of the type Eppendorf Safe-Lock Tubes (1.5 ml).
  • the packaged solution of the peptide is stored in a freezer at a temperature not exceeding 18 ° C.
  • the peptide solution is thawed at room temperature for 1-2 minutes.
  • 0.4 M acetate buffer is added to the thawed peptide into the same tube with the dispenser (so that the acidity (pH) of the reaction medium is 4.0-5.0) and transferred to lead protection, where l77 Lu solution is added to the tube (at 0, 05 N HC1) with an activity of 5-100 mCi.
  • the reaction mixture is incubated at a temperature 80 ° C for 20 minutes. After 20 minutes The tagging reaction is considered complete.
  • Example 5 Determination of the radiochemical purity of DOTA-conjugated peptides (1a) and (lb) labeled with radionuclides ⁇ ⁇ , 90 Y, 177 Lu, for example , 77 Lu.
  • the radiochemical purity of the obtained product was determined by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC UV detector, 220 nm; Radiomatic Flo-ONE ⁇ Beta, Packard radio detector
  • ACN acetonitrile
  • B 0.1% fluoroacetic acid
  • Example 6 The study of the accumulation of radiopharmaceuticals based on compounds (1a) and (lb), labeled with radionuclides ni In, 90 Y, 177 Lu, as an example of w 1p, in animals with an inoculated tumor (melanoma) expressing somatostatin receptors
  • the animals were kept in standard conditions (special room, recommended diet, free access to drinking water, natural light).
  • bladder 13 filled with bladder, blood, swelling.
  • Bladder filling was performed by applying a ligature to the external opening of the urinary canal. Radioactivity in selected organs and tissues was measured by direct radiometry. At each time point, at least 3 animals were used. The data obtained are presented in table 2.
  • the obtained compound shows tropism for tumor of B16 melanoma in vivo.
  • the drug is almost completely excreted through the kidneys, moderately accumulates in the liver, and has a fairly high tumor / muscle and tumor / blood ratio.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение относится к циклическим октапептидам, являющимися аналогами соматостатина, которые могут быть использованы для получения различных фармацевтических средств, используемым при диагностике и лечении, то есть относится к области химии и медицины. Октапептид отвечает общей формуле (I): и предназначен для получения радиофармацевтических средств с радионуклидами 111In, 90Y, 177Lu. Циклический октапептид содержит концевую аминокислоту лизин (Lys), способную ковалентно присоединять хелатирующий агент и в этом случае отвечает имеет следующую структуру (Iа) и (Ib) Циклический октапептид общей формулы (I) является биологически-активной молекулой и как аналог соматостатина циклический октапептид по изобретению используют для получения радиофармацевтического средства с радионуклидами 111In, 90Y, 177Lu Полученное радиофармацевтическое средство может быть использовано для получения лекарственных средств и лечения новообразований (опухолей), экспрессирующих соматостатиновые рецепторы. При этом комплексы соединения формулы (I) с радионуклидами 111In, 90Y, 177Lu получены с использованием хелатирующих агентов. Эти октапептиды по изобретению ингибируют высвобождение таких гормонов как гормоны роста, пролактин, снижают секрецию инсулина, глюкагона, серотонина; могут быть использованы для лечения акромегалии, диабета, острого панкреатит.

Description

Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы
Область техники
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтических, радиофармацевтических (далее - РФП) препаратов, на основе пептидных носителей с адресной доставкой. Настоящее изобретение относится к пептидным соединениям, а конкретно, к синтетическому октапептиду, регулирующего различные биологические процессы и используемые для получения различных лекарственных средств, радиофармацевтических препаратов для диагностики и лечении.
Пептиды - это семейство веществ, молекулы которых построены из остатков α-аминокислот, соединенных в цепь пептидными (амидными) связями.
Пептиды - это природные или синтетические соединения, содержащие десятки, сотни или тысячи мономерных звеньев - аминокислот. Полипептиды состоят из сотен аминокислот, олигопептиды состоят из небольшого числа аминокислот (не более 10-50), а простые пептиды содержат до 10 аминокислот. Пептиды постоянно синтезируются во всех живых организмах для регулирования физиологических процессов. Свойства пептидов зависят, главным образом, от их первичной структуры - последовательности аминокислот, а также от строения молекулы и ее конфигурации в пространстве (вторичная структура).
Образование пептидов в организме происходит в течение нескольких минут, химический же синтез в условиях лаборатории - достаточно длительный процесс, который может занимать несколько дней, а разработка технологии синтеза - несколько лет. Однако, несмотря на это, существуют довольно весомые аргументы в пользу проведения работ по синтезу аналогов природных пептидов.
Во-первых, путем химической модификации пептидов возможно подтвердить гипотезу первичной структуры. Аминокислотные последовательности некоторых гормонов стали известны именно благодаря синтезу их аналогов в лаборатории.
Во-вторых, синтетические пептиды позволяют подробнее изучить связь между структурой аминокислотной последовательности и её активностью. Для выяснения связи между конкретной структурой пептида и его биологической активностью была проведена огромная работа по синтезу не одной тысячи аналогов. В результате удалось выяснить, что замена лишь одной аминокислоты в структуре пептида способна в несколько раз увеличить его биологическую активность или изменить её направленность. А изменение длины аминокислотной последовательности помогает определить расположение активных центров пептида и участка рецепторного взаимодействия.
В-третьих, благодаря модификации исходной аминокислотной последовательности, появилась возможность получать фармакологические препараты. Создание аналогов природных пептидов позволяет выявить более «эффективные» конфигурации молекул, которые усиливают биологическое действие или делают его более продолжительным.
В-четвертых, химический синтез пептидов экономически выгоден. Большинство терапевтических препаратов стоили бы в десятки раз больше, если бы были сделаны на основе природного продукта.
Зачастую активные пептиды в природе обнаруживаются лишь в нанограммовых количествах. Плюс к этому, методы очистки и выделения пептидов из природных источников не могут полностью разделить искомую аминокислотную последовательность с пептидами противоположного или же иного действия. А в случае специфических пептидов, синтезируемых организмом человека, получить их возможно лишь путем синтеза в лабораторных условиях.
Известен биологически активный октапептид Ангиотензин П, образующийся из крупного белка плазмы крови ангиотензиногена в результате действия двух протеолитических ферментов. U2014/000050
3
Первый протеолитический фермент ренин отщепляет от ангиотензиногепа с Ν-конца пептид, содержащий 10 аминокислот, называемый ангиотензипом I. Второй протеолитический фермент карбоксидипептидилпептидаза отщепляет от С-конца ангиотензина I 2 аминокислоты, в результате чего образуется биологически активный ангиотензин II, участвующий в регуляции АД и водно- солевого обмена в организме.
Октапептид Ангиотензин II имеет следующую аминокислотную последовательность: Asp - Arg - Val - Туг - Не - His - Pro - Phe
Функции пептидов зависят от их структуры. Ангиотензин I по структуре очень похож на ангиотензин II (имеет только две дополнительные аминокислоты с С-конца), но при этом не обладает биологической активностью.
Из уровня техники известен также другой октапептид - октреотид
(циклический пептид), используемый в фармацевтической химии.
Октреотид является синтетическим аналогом соматостатина, который обладает сходным профилем фармакологической активности, но значительно превосходит природный пептид по силе и длительности действия. Подобно соматостатину он ингибирует секрецию соматотропин-рилизинг гормона в гипоталамусе и секрецию соматотропного и тиреотропного гормонов в передней доле гипофиза, а также подавляет секрецию различных гормонально активных пептидов (инсулина, глюкагона, гастрина, холецистокинина, вазоактивного интерстинального пептида, инсулиноподобного фактора роста -1) и серотонина, продуцируемых органами желудочно-кишечного тракта (желудок, кишечник, печень и поджелудочная железа).
Октреотид применяется как лекарственное средство для лечения акромегалии, опухолей гастропанкреатической эндокринной системы, а также используется как действенное средство профилактики осложнений в панкреатической хирургии.
Октреотид представляет собой циклический октапептид следующей структуры: D - Phe - Cys - Phe - D - Trp - Lys - Thr - Cys - Thr - ol (I)
Особенностями его структуры являются:
- наличие двух D-аминокислот;
- наличие дисульфидного цикла;
- восстановленный С-концевой остаток треонина (треонинол);
- высокое содержание гидрофобных ароматических аминокислот. Существенным с точки зрения химического синтеза является также наличие неустойчивого к действию окислителей и сильных кислот остатка триптофана. Синтез октреотида может быть осуществлен как твердофазным методом, так и классическими методами пептидного синтеза в растворе.
Основные проблемы синтеза октреотида твердофазным методом связаны с наличием в его молекуле С-концевого остатка треонинола. Треонинол не содержит карбоксильной группы, что не дает возможности использовать традиционные методы присоединения первой (С-концевой) аминокислоты к полимерной матрице. В работе W.B. Edwards et al. (J. Med. Chem. 1994, 373749) синтез осуществляли, начиная с предпоследнего остатка Cys(Acm), присоединенного к полимеру сложноэфирной связью. После сборки пептид окисляли до дисульфида на полимере, затем получали защищенный [D-Trp(Boc)4, Lys(Boc)5, Thr(Bu')6] - октреотид путем аминолиза пептидил-полимера избытком треонинопа. Аминолиз протекал очень медленно, и общий выход защищенного пептида составил 14%.
Раскрытие изобретения Задачей заявленного изобретения является получение другого октапептида, являющегося аналогом соматостатина, для получения новых радиофармацевтических препаратов с улучшенными свойствами, обеспечивающими терапию новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы.
Таким образом, заявленное изобретение описывает группу изобретения, в которую входит новый октапептид, являющимся производным октреотида, радиофармацевтическое средство (РФП) на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для радионуклидной терапии новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы. Одним из изобретений заявленной группы является октапептид общей формулы (I)
Figure imgf000007_0001
Lys - Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH (I) Представленный в изобретении циклический октапептид отличается от известных пептидных аналогов октреотида общей формулы D - Phe1 - Туг3 (октреотид) тем, что в нём D - Phe1 заменен на Lys1.
Циклический октапептид формулы 1 содержит концевую аминокислоту лизин (Lys), способную ковалентно присоединять хелатирующую группу и имеющий следующую структуру (1а) и (lb)
X-Lys-Cys-Tyr-D^-Lys-Thr-Cys-Thr-OH (la)
Н-Ьуз(Х)-Су8-Туг-0-Т -Ьу8-ТЬг-Су8-ТЬг-ОН (lb)
X = хелатирующий агент Таким образом, заявленный циклический октапептид имеет структуру, содержащую вышеуказанную последовательность из аминокислот, содержит N- концевую аминокислоту лизин (Lys), способную ковалентно присоединять хелатирующую группу, например, DOTA, и предназначен для получения радиофармацевтических препаратов с радионуклидами П 11п, 90Y, 177Lu.
Изобретение также касается радиофармацевтического средства в виде комплекса соединения формулы (I) с радионуклидами " Ίη, 90 Υ, l 77Lu. Это позволяет использовать РФП в качестве терапевтического радиофармацевтического средства для радионуклидной терапии новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы. Изобретение также касается способа применения полученного радиофармацевтического средства на основе комплекса октапептида формулы (I) с радионуклидами 11 1 In, 90 Y, I77Lu, для приготовления лекарственных (фармацевтических) средств для радионуклидной терапии новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы, или их метастазов с помощью этих радиофармацевтических препаратов.
При этом при получении радиофармпрепарата по изобретению в виде комплекса октапептида формулы (I) с радионуклидами 1 11 In, 90 Y, 177Lu используют различные хелатирующие агенты. В качестве хелаторов используют известные в данной области техники хелатирующие агенты.
В данной области техники, относящейся к получению радиофармацевтических и радиодиагностических препаратов на основе пептидных носителей с адресной доставкой, в качестве хелатирующих агентов могут быть использованы ДОТА (1, 4, 7,10- тетраазациклододекантетрауксусной кислоты, а также и другие известные в этой области хелатирующие агенты, такие как, например, полиаминополикислотные хелатирующие агенты NOTA, Охо, РСТА и другие, известные и широко применяемые для радиофармпрепаратов (см. например, RU 233557, RU 2010146497, RU 2006105644, US 4647447, US 5362475, ЕР 230893, WO 95/24225 и др.) а также статьи: • Bioconjug Chem. 201 1 Aug 17;22(8) : 1650-62. Epub 201 1 Jul 26. Multivalent bifunctional chelator scaffolds for gallium-68 based positron emission tomography imaging probe design: signal amplification via multivalency;
• Bioconjug Chem. 2010 {Fpub ahead of print} · Evaluation of Bifunctional Chelates for the Development of Gallium - Based
Radiopharmaceuticals;
• и др.
К ним, в частности, относятся полиаминополикислотные, бифункциональные хелатирующие группы: производные тетраацетоуксусной кислоты (приведены в латинице) :
• I ЮТА ( 1.4.7-триазациклононан- 1.4,7-триуксусной кислоты);
• Оксо-( 1 -окса-4,7, 10-триазациклододекан-4,7, 10-триукс спой кислоты );
• РСТА (3,6,9,15-тетраазабицикло {9.3.1 } пентадека-1 (15), 1 1 ,13-триен - 3,6,9-триуксусной кислоты); · Упомянутый ранее (ДОТА) 1, 4,7,10-тетраазациклододекан- 1,4,7- триацетат.
Итак, поставленная задача достигается новым октапептидом, имеющим структуру (I), как производного октреотида, обладающего биологической активностью и представляющего интерес при создании фармацевтических средств, используемых при диагностике и лечении, в том числе и для создания с его использованием различных радиофармацевтических средств в виде комплексов их с различными радионуклидами.
Предлагаемое изобретение иллюстрируются соответствующими примерами, не ограничивающими его.
Синтез о тапептидов общей формулы 1:
Список использованных сокращений: T RU2014/000050
8
DMF - диметилформамид
DIPEA - N, N -диизопропилэтиламн
HOBT— Ν-гидроксибензотиазол
TBTU - тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония TFA - трифторуксусная кислота
Fmoc - флуоренилоксикарбонил
DCC - дициклогексилкарбодиимид
Trt- тритил
Вое - третбутилоксикарбонил
But - третбутил
Р - полимер.
В синтезе использованы защищенные производные фирмы Bachem Швейцария). Синтез аналогов октапептидов формулы (I) проводили твердофазным методом.
Пример 1. Осуществляют Синтез Fmoc-гептапептидил-полимера:
Cys(Trt)-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys(Trt)-Thr-P Примечание: под символом «Р» обозначен полимер (матрица), на котором выращивают Fmoc-гептапептидил-полимера и который после этого отделяют и удаляют, в частности, полимер Ванга фирмы Bachem.
Синтез пептидил-полимера - предшественника октапептидов с комплексообразующей группой DOTA проводят твердофазным способом, исходя из 6.0 г Ртос-Тпг(Вш)-полимера Ванга фирмы Bachem с содержанием стартовой аминокислоты 0.61 ммоль/г. Реакции конденсации проводили дициклогексилкарбодиимидным методом в присутствии Ν-гидрокси- бензотриазола (DCC/HOBT) в DMF, с использованием двукратых избытков производных: Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-D- Тгр-ОН, Fmoc-Tyr(But)-OH. Для деблокирования аминогруппы использовали 20% пиперидин в диметилформамиде. Все операции проводили в соответствии со следующим протоколом (таблица 1): Таблица 1. Протокол синтеза.
Figure imgf000011_0001
По окончании синтеза пептидил-полимер отфильтровывали, промывали DMF
(3 х 80 мл), дихлорметаном (5 х 80 мл), сушили на воздухе. Полученные 10.36 г Fmoc-гептапептидил-полимера использовали на следующих стадиях.
Пример 2. Синтез DOT A- Lys - Cys- Туг - D- Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH
(I), отвечающего общей формуле октапептида формулы (I).
Соединение (I) получали путем наращивания пептидной цепи на последней стадии по протоколу, приведенному в таблице 1, с использованием на последней стадии синтеза Fmoc-Lys(Boc)-OH. 1.0 г (0.5 ммоль) защищенного октапептидил- полимера деблокировали 10 мл 20% пиперидина DMF и промывали DMF, как описано в п.п.(3 и 4) таблицы N°l. Пептидил-полимер суспензировали в 30 мл DMF, добавляли 0.47 г (1.0 ммоль) соответствующего производного лизина, 0.15 г (1.0 ммоль) НОВТ, 0.32 г (1.0 ммоль) TBTU и 0.5 мл DIPEA. Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре, растворитель удаляли фильтрованием, Fmoc-пептидил-полимер промывали, деблокировали и опять промывали в соответствии с п. п. 3 и 4 таблицы N2I . Присоединяли DOTA(But)3OH с использованием тех же реагентов, что и в случае производных лизина. Пептидил-полимер отфильтровывали, промывали DMF (3 χ 30 мл), дихлорметаном (5 х 30 мл), сушили на воздухе. 1.1 г пептидил-полимера суспендировали в 10.0 мл смеси TFA - тиоанизол - три-изобутилсилан - этандитиол - вода (8.5 : 0.5 : 0.5 : 0.25 : 0.25), перемешивали 4 часа при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали, промывали TFA (2 раза по 0.5мл). Прибавляли к фильтрату 50 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре эфиром (5 x 15 мл), этилацетаом (2 x 15 мл). Сырой продукт растворяли в 0.5 л воды, добавляли водный раствор аммиака до рН 9, оставляли на ночь при слабом перемешивании при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 1 мл 5% раствора Н202 , перемешивали 15 мин. Полноту образования дисульфидной связи проверяли при помощи реактива Элмана. Реакционную смесь упаривали, предварительно добавив 1 мл уксусной кислоты (рН 4-5). Продукт вычищали методом ВЭЖХ на Диасорбе-130 (25x250 мм), элюция в градиенте от 0 до 20% за 10 мин и от 20% до 60% за 40 мин буфера Б в буфере А (А - 0.1 % TFA и Б - 80% ацетонитрил в А), скорость потока 12 мл/мин, детекция - при 226 нм. Фракции, соответствующие целевому веществу, объединяли и лиофилизовали. Выход соединения I - 0.108 г, что соответствует 15% в расчете на стартовую аминокислоту, m/z 1416.7 (вычислено 1416.0), Rt = 13.32 мин (аналитическая ВЭЖХ на хроматографе Gilson, Франция, колонка Gromasil С 18, 4.6 250 мм, градиент концентрации буфера Б в буфере А от 20% до 80% за 30 мин, где А - 0.1 % TFA и Б - 80% ацетонитрила в А, скорость потока 1 мл/мин). P T/RU2014/000050
11
Пример 3. Синтез H-Lys (DOTA)-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH (lb), отвечающего общей формуле октапептида формулы (I).
Соединение 1а получали аналогично I с тем отличием, что на последней стадии твердофазного синтеза использовали Boc-Lys(Fmoc)-OH. Выход (16) - 0.099 г, что соответствует 13% в расчете на стартовую аминокислоту, m/z 1416.7 (вычислено 1416.0), Rt = 13.37 мин в условиях, алогичным для соединения (I).
Ниже представлен пример получения радиофармацевтического средства в виде комплекса соединений формулы (1а) и (lb) с радионуклидами 1 1 1 In, 90Y, I77Lu, на примере с радионуклидом l77Lu.
Нижеследующие примеры 4-6 иллюстрируют получение радиофармацевтического средства (препарата) по изобретению и его свойства.
Пример 4. Получение РФП на основе DOTA-конъюгированных пептидов
(1а) и (lb), меченных радионуклидами mIn, 90Y, l77Lu, на примере 177Lu.
Данная методика описывает проведение реакции мечения радионуклидом 177Lu DOTA-конъюгированных пептидов - аналогов октреотида (I) и (1а), полученных в примерах 2 и 3.
Исходный пептид (в виде сухого вещества) растворяют в деионизованной воде (18 МОм), в концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор пептида автоматическим дозатором фасуют по 50 мкл в полипропиленовые пробирки типа Eppendorf Safe- Lock Tubes (1,5 мл).
Расфасованный раствор пептида хранят в морозильной камере при температуре не выше - 18 °С. Перед проведением реакции мечения раствор пептида размораживают при комнатной температуре в течение 1-2 минут. К размороженному пептиду в ту же пробирку дозатором добавляют ацетатный буфер 0,4 М (так чтобы кислотность (рН) реакционной среды составляла 4,0-5,0) и переносят за свинцовую защиту, где в пробирку добавляют раствор l77Lu (в 0,05 N НС1) с активностью 5-100 мКи. Реакционную смесь инкубируют при температуре 80°C в течение 20 минут. По истечении 20 мин. реакция мечения считается завершённой.
Пример 5. Определение радиохимической чистоты DOTA- конъюгированных пептидов (1а) и (lb), меченных радионуклидами ιηΙη, 90Y, 177Lu, на примере ,77Lu.
Радиохимическую чистоту полученного продукта (РХЧ) определяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).
ВЭЖХ (UV-детектор, 220 нм; радиодетектор Radiomatic Flo-ONE\Beta, Packard) проводили с использованием колонки Acclaim; при скорости потока элюэнта 1 мл/мин; для градиентного элюирования использовали следующие элюэнты: А - ацетонитрил (ACN), В: 0,1% фторуксусная кислота (TFA).
Радиохимическая чистота составила более 98%. Хроматограмма представлена на фигуре 1.
Пример 6. Изучение накопления РФП на основе соединений (1а) и (lb), меченных радионуклидами niIn, 90Y, 177Lu, на примере ш1п, у животных с перевитой опухолью (меланома), экспрессирующей рецепторы соматостатина
Эксперименты in vivo проводились на лабораторных самках мышей (гибриды
F1 СВАхС57В1 весом 18 - 20 г). Животные были получены из питомника Научного центра биомедицинских технологий РАМН "Андреевка". Мышам перевивали пигментированную меланому В 16. В асептических условиях подкожно вводили взвесь клеток меланомы В 16. Рост опухоли отмечали визуально. Животных включали в эксперимент спустя 9 - 12 суток после имплантации, при достижении размера опухоли 8 - 12 мм в диаметре.
Во время экспериментов животных содержали в стандартных условиях (специальное помещение, рекомендованный рацион, свободный доступ к питьевой воде, естественное освещение).
Растворы соединений (I) и (1а), меченые " Ίη, вводили в хвостовую вену, через 20 и 60 минут животных декапитировали, отбирали пробы крови, мышечной и опухолевой тканей, а также основные органы и ткни: печень, почки, P T/RU2014/000050
13 наполненный мочевой пузырь, кровь, опухоль. Наполнение мочевого пузыря выполняли путем наложения лигатуры на наружное отверстие мочевыделительного канала. Радиоактивность в выбранных органах и тканях измеряли методом прямой радиометрии. На каждую временную точку использовали не менее 3-х животных. Полученные данные представлены в таблице 2.
Таблица 2. Распределение активности в организме мышей С57В1 с перевитой меланомой В 16 (% от введенной дозы)
Figure imgf000015_0001
Как видно из приведенных данных полученное соединение показывает тропность к опухоли меланома В16 in vivo. Согласно полученным данным препарат практически полностью выводится через почки, умеренно накапливается в печени, и имеет достаточно высокое соотношение опухоль/мышца и опухоль/кровь.
Совокупность результатов мечения, биологического поведения in vivo позволяют считать целесообразным применение соединений (I) и (1а), меченых ш1п, ,77Lu, 90 Y, а также другими радионуклидами, для радионуклидной терапии новообразований (опухолей), экспрессирующих соматостатиновые рецепторы.
Ниже приведенная таблица поясняет фигуру 1.
Figure imgf000015_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Циклический октапептид, имеющий следующую структуру (I) и содержащая следующую аминокислотную последовательность:
- Cys - Туг - D - Trp -Lys-Thr-Cys-Thr-OH (I)
2. Циклический октапептид по п. 1, отличающийся тем, что содержит концевую аминокислоту лизин (Lys), способную ковалентно присоединять хелатирующую группу и имеющий следующую структуру (1а) и (lb)
- Lys - Cys - Туг - D - Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH
Figure imgf000016_0001
H-Lys(X)-Cys - Туг - D - Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH (lb)
X = хелатирующий агент
3. Радиофармацевтическое средство, включающее комплекс октапептида по п. 1 или п. 2 с радионуклидами 111 In, 90 Y, I77Lu, образованного с использованием комплексообразующего агента.
4. Способ применения радиофармацевтического средства по п. 3 для получения лекарственных (фармацевтических) средств для радионуклидной терапии новообразований, экпрессирующих соматостатиновые рецепторы.
PCT/RU2014/000050 2013-01-25 2014-01-23 Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы Ceased WO2014116144A2 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201500561A EA034753B1 (ru) 2013-01-25 2014-01-23 Радиофармацевтическое средство на основе циклического октапептида и его применение для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы
CN201480018661.5A CN105263949A (zh) 2013-01-25 2014-01-23 环八肽及其与放射性核素的复合物所生产的药用制剂
EP14742870.0A EP2949657A4 (en) 2013-01-25 2014-01-23 CYCLIC OCTAPEPTIDE, A RADIOPHARMACEUTICAL PRODUCT BASED ON THE SAME AND METHOD OF USING THE RADIOPHARMACEUTICAL PRODUCT FOR OBTAINING MEDICINAL PRODUCTS (PHARMACEUTICALS) FOR TREATING NEOPLASMS EXPRESSING SOMATOSTATIN RECEPTORS

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013103410 2013-01-25
RU2013103410/04A RU2528414C1 (ru) 2013-01-25 2013-01-25 Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2014116144A2 true WO2014116144A2 (ru) 2014-07-31
WO2014116144A3 WO2014116144A3 (ru) 2015-01-22

Family

ID=51228169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2014/000050 Ceased WO2014116144A2 (ru) 2013-01-25 2014-01-23 Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP2949657A4 (ru)
CN (1) CN105263949A (ru)
EA (1) EA034753B1 (ru)
RU (1) RU2528414C1 (ru)
WO (1) WO2014116144A2 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112724196A (zh) * 2020-12-30 2021-04-30 中国原子能科学研究院 一种放射性核素标记cd206受体靶向肽及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647447A (en) 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
EP0230893A2 (en) 1986-01-30 1987-08-05 BRACCO INDUSTRIA CHIMICA Società per Azioni Paramagnetic chelates
US5362475A (en) 1981-07-24 1994-11-08 Schering Aktiengesellschaft Gadolinium chelates for magnetic resonance imaging
WO1995024225A1 (en) 1994-03-04 1995-09-14 Nycomed Salutar, Inc. Polychelants
RU2006105644A (ru) 2003-07-24 2006-08-10 Бракко Имэджинг С.П.А. (It) Стабильные радиофармацевтические композиции и способы их получения
RU2335507C2 (ru) 2001-06-13 2008-10-10 Генмаб А/С Человеческие моноклональные антитела к рецептору эпидермального фактора роста (egfr), способ их получения и их использование, гибридома, трансфектома, трансгенное животное, экспрессионный вектор
RU2010146497A (ru) 2008-04-16 2012-05-27 Солк Инститьют Фор Байолоджикал Стадиз (Us) Антагонисты рецептора 2 соматостатина

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9513224D0 (en) * 1995-06-29 1995-09-06 Sandoz Ltd Organic compounds
AU6275800A (en) * 1999-07-16 2001-02-05 Mallinckrodt, Inc. Inhibition of renal uptake of molecules that are potentially damaging for the kidney
US6358491B1 (en) * 1999-08-27 2002-03-19 Berlex Laboratories, Inc. Somatostatin analogs
CN101653594A (zh) * 2003-04-11 2010-02-24 研究及应用科学协会股份有限公司 生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物
IT1393508B1 (it) * 2008-07-08 2012-04-27 Advanced Accelerator Applications S A Dicarba-analoghi dell'octreotide
RU2457215C1 (ru) * 2011-04-07 2012-07-27 Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" Октапептид для получения радиофармацевтических средств, радиофармацевтическое средство на его основе и способ диагностики опухолей, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647447A (en) 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US5362475A (en) 1981-07-24 1994-11-08 Schering Aktiengesellschaft Gadolinium chelates for magnetic resonance imaging
EP0230893A2 (en) 1986-01-30 1987-08-05 BRACCO INDUSTRIA CHIMICA Società per Azioni Paramagnetic chelates
WO1995024225A1 (en) 1994-03-04 1995-09-14 Nycomed Salutar, Inc. Polychelants
RU2335507C2 (ru) 2001-06-13 2008-10-10 Генмаб А/С Человеческие моноклональные антитела к рецептору эпидермального фактора роста (egfr), способ их получения и их использование, гибридома, трансфектома, трансгенное животное, экспрессионный вектор
RU2006105644A (ru) 2003-07-24 2006-08-10 Бракко Имэджинг С.П.А. (It) Стабильные радиофармацевтические композиции и способы их получения
RU2010146497A (ru) 2008-04-16 2012-05-27 Солк Инститьют Фор Байолоджикал Стадиз (Us) Антагонисты рецептора 2 соматостатина

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOCONJUG CHEM., vol. 22, no. 8, 26 July 2011 (2011-07-26), pages 1650 - 62
See also references of EP2949657A4
W.B. EDWARDS ET AL., J. MED. CHEM., 1994, pages 373749

Also Published As

Publication number Publication date
EP2949657A2 (en) 2015-12-02
EA034753B1 (ru) 2020-03-17
RU2013103410A (ru) 2014-08-10
RU2528414C1 (ru) 2014-09-20
WO2014116144A3 (ru) 2015-01-22
EA201500561A1 (ru) 2015-11-30
EP2949657A4 (en) 2016-12-07
CN105263949A (zh) 2016-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3647881B2 (ja) 放射性金属元素結合ペプチドの類似化合物
EP2604281B1 (en) Clicked somatostatin conjugated analogs for biological applications
AU638043B2 (en) Labeled polypeptide derivatives
CA2222524C (en) Somatostatin peptides
Grob et al. Design of radiolabeled analogs of minigastrin by multiple amide-to-triazole substitutions
Marsouvanidis et al. Gastrin releasing peptide receptor-directed radioligands based on a bombesin antagonist: synthesis, 111In-labeling, and preclinical profile
EP1301540B1 (en) Rgd (arg-gly-asp) coupled to neuropeptides
JP2005508886A (ja) ソマトスタチン類似体とそれらの使用、全てのソマトスタチンレセプターと結合するソマトスタチン類似体およびそれらの使用
AU2001268982A1 (en) RGD (arg-gly-asp) coupled to (neuro)peptides
EP3166967A1 (en) Synthetic somatostatin receptor ligands
KR20140012112A (ko) 테크네튬 표지화 펩티드
Vaidyanathan et al. Radioiodine and 211At-labeled guanidinomethyl halobenzoyl octreotate conjugates: potential peptide radiotherapeutics for somatostatin receptor-positive cancers
TW202541853A (zh) 增濃且安定之放射配體治療調製劑及包含彼之醫藥組成物
RU2528414C1 (ru) Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы
CN116284236B (zh) 一种18f核素标记的生长抑素受体抑制剂探针及其制备方法和试剂盒
AU2016372245B2 (en) Selective glucagon receptor agonists comprising a chelating moiety for imaging purposes
CN117964697A (zh) 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
WO2025113628A1 (en) Sstr receptor targeting radio compounds and uses thereof
EP2695891B1 (en) Octapeptide, radiopharmaceutical agent based thereon and method for diagnosing tumors
CN101027316A (zh) 肿瘤靶向剂及其应用
Ginj Design, synthesis and evaluation of somatostatin analogs for improved imaging and radionuclide therapy

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201480018661.5

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201500561

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014742870

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14742870

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2