WO2014180677A1 - Wässrige formulierungen von in wasser schwerlöslichen wirkstoffen enthaltend als solubilisator eine mischung aus poloxameren mit unterschiedlicher hydrophobizität - Google Patents

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Definitions

  • Solubilizer a mixture of poloxamers with different hydrophobicity
  • the present invention relates to the use of a mixture of
  • the active ingredients are therefore frequently used as micellar systems in which the active ingredient is solubilized by means of surface-active substances.
  • amphiphilic polymers are frequently used as solubilizers. Frequently used polymers are the poloxamers. Poloxamer is the generic name for triblock polyether copolymers of ethylene oxide and propylene oxide units.
  • Poloxamers are triblock polymers that have an A-B-A block structure.
  • US Pat. No. 5,672,564 discloses the use of poloxamers in combination with other surfactants.
  • US 20060013871 discloses the solubility improvement of ibuprofen by coating the ibuprofen with a poloxamer.
  • US-A 201 10008266 or US 20070141 143 describe the use of poloxamers in pharmaceutical formulations.
  • WO 2006002984 discloses liquid pesticide formulations which contain nonionic polyether block copolymers as solubility promoters.
  • US-A 20070015834 discloses mixtures of poloxamers and polyethylene glycol for the formulation of fenofibrate.
  • WO 03/017976 discloses the use of synergistic mixtures of poloxamers as solubilizers for active pharmaceutical ingredients. Specifically described are mixtures of Poloxamer 407 with the block structure (EO) ioi- (PO) s6- (EO) ioi and poloxamer 188 with the block structure (EO) 8o- (PO) 27- (EO) 8o.
  • the poloxamers used therein have higher ethylene oxide levels.
  • PO-rich surfactants alone have a solubilizing effect, but lead in larger concentrations to a strong increase in viscosity of the solution, so that they are unsuitable for aqueous formulations processing technology. In smaller concentrations, however, the solubilizing effect is often not strong enough to be of practical use.
  • y2 is 15 to 35.
  • aqueous active substance formulations containing a sparingly soluble in water active ingredient and a) 2 to 20 wt .-% of a hydroxy-terminated polyether of the block structure (A) (EO) xl '- (PO) y1 - (EO) x1 ", wherein y1 40 is up to 70 and (x1 "+ x1") is 30-60 and (x1 '+ x1 ") / y1 is less than 1 (component A), and
  • y 2 is 15 to 35.
  • the quotient (x1 '+ x1 ") / y1 is greater than ( ⁇ 2' + x2") / y2.
  • the ratio EO: PO of component A should therefore be greater than the ratio EO: PO of component B.
  • pooledly water-soluble active ingredient means according to the invention that at 25 ° C. and 0.1013 MPa the water solubility of the active ingredient is not more than 5 g / l, in particular not more than 1 g / l, especially not more than 0.1 g / l, is.
  • HLB value means hydrophilic-lipophilic balance.
  • the HLB value for nonionic surfactants can be calculated according to the following formula:
  • HLB 20 x (1 - Mi / M), where Mi represents the molecular weight fraction of the lipophilic moiety and M represents the total molecular weight.
  • Mi is the polypropylene oxide (PO) fraction.
  • Poloxamers are hydroxy-terminated triblock copolymers of the block structure ABA, where A is ethylene oxide units (EO) and b is propylene oxide units PO.
  • component A are as triblock copolymers polyethers of the block structure (A) (EO) x1 '- (PO) y1 - (EO) x1 ", where y1 is 40 to 70, preferably 45 to 60, and (x1' + x1" ) Is 30-60, preferably 30-50, and ( ⁇ 1 '+ x1 ") / y1 is less than 1.
  • the ratio of the total content of EO units to PO units is 1: 1 .05 to 1: 2, preferably 1: 1 .05 to 1: 1.
  • the polyethers are hydroxy terminated and have the general formula HO (CH 2 -CH 2 O) x i - (CH (CH 3 ) -CH 2 O) yi- (CH 2 -CH 2 O) xi -H
  • the HLB value can be 6 to 8 ,
  • Suitable polyether triblock copolymers are, for example
  • ⁇ 2 '+ x 2 is 15 to 55, preferably 15 to 35, and (x 2 '+ x 2") 2-50, preferably 10 to 50, is and ( ⁇ 2 '+ x2 ") / y2 is less than 1.
  • x2' x2".
  • the ratio of the total content of EO units to PO units (EO: PO) is 1: 1.1 to 1:14, preferably 1: 1.5 to 1: 8, more preferably 1: 1.5 to 1: 3.
  • the HLB value is 0 to 6, preferably 2 to 6.
  • the polyethers are hydroxy terminated and have the general formula HO (CH 2 -CH 2 O) X 2
  • Suitable components B are, for example
  • the components B are also commercially available, for example under the trade name Pluronic® PE.
  • Poloxamers A particularly preferred the compounds of the formulas HO commercially available as Pluronic® PE types 4300 and 6200 are (CH 2 -CH 2 0) 5 - (CH (CH 3) - CH 2 0) i9- (CH 2 CH 2 0 ) 5 -H and
  • the quantitative ratio of component A to component B may be 1: 1 to 1:10, preferably 1: 2 to 1: 8.
  • the component A can be used in amounts of 2.5 to 15 wt .-%, preferably 5 to 10 wt .-%.
  • the mixture of components A and B is used to solubilize sparingly water-soluble active substances in aqueous formulations.
  • Sparingly soluble active substances may be pharmaceutical, agrochemical or cosmetic active ingredients or dietary supplements or animal feed additives.
  • Pharmaceutical agents can come from all indications.
  • Agrochemically active compounds may be, for example, pesticides such as insecticides, fungicides or herbicides or seed treatment agents.
  • Cosmetic agents may be, for example, sunscreens, cosmetic oils or pigments.
  • Dietary supplements may be fat-soluble vitamins, carotenoids, ubiquinone or oily substances.
  • auxiliaries which are acceptable for the respective application can furthermore be added.
  • Additional additives include: thickeners, other surfactants, stabilizers, antioxidants, biocides, defoaming agents or dyes. Furthermore, organic solvents may additionally be present.
  • the data in% by weight in the tables below relate to the total amount of the aqueous formulation.
  • Components A and B in the amounts indicated below and 2% by weight of active compound were dissolved in water (at 20 ° C. and ambient pressure).
  • the sample was stirred at 20 ° C. for 24 h (magnetic stirrer 500 rpm) and then filtered through a syringe filter (PVDF filter membrane, 0.45 ⁇ m pore size).
  • a syringe filter PVDF filter membrane, 0.45 ⁇ m pore size
  • the active substance is quantified by UV / Vis spectroscopy.
  • the samples were diluted with an organic solvent in which the active ingredient dissolves to at least 10,000 ppm (1% by weight) (ethanol).
  • Component A is a compound having Component A:
  • Pluronic® PE 10400 HO (CH 2 -CH 2 O) 25- (CH (CH 3) -CH 2 O) 5 6- (CH 2 -CH 2 O) 25 -H
  • Components B HO (CH 2 -CH 2 O) 25- (CH (CH 3) -CH 2 O) 5 6- (CH 2 -CH 2 O) 25 -H
  • Components B HO (CH 2 -CH 2 O) 25- (CH (CH 3) -CH 2 O) 5 6- (CH 2 -CH 2 O) 25 -H
  • Pluronic® PE 4300 HO (CH 2 -CH 2 O) 5 - (CH (CH 3) -CH 2 O) i9- (CH 2 -CH 2 O) 5 -H
  • Pluronic® PE 6200 HO (CH 2 -CH 2 O) 5 - (CH (CH 3) -CH 2 O) 30 - (CH 2 -CH 2 O) 5 -H.
  • the solubility of fenofibrate in a 5% by weight aqueous solution of PE 10400 (component A) is 1089 ppm.
  • the solubility of fenofibrate in a 5% by weight aqueous solution of PE 4300 (component B) is 3 ppm.
  • the solubility of fenofibrate in a 5 wt.% Aqueous solution of PE 6200 (component B) is 4 ppm.
  • the solubility of fluxapyroxad in a 5% by weight aqueous solution of PE 10400 (component A) is 710 ppm.
  • the solubility of fluxapyroxad in a 5% by weight aqueous solution of PE 4300 (component B) is 28 ppm.
  • the solubility of fluxapyroxad in a 5% by weight aqueous solution of PE 6200 (component B) is 31 ppm.

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Abstract

Verwendung einer Mischung a) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (A) (EO)x1'–(PO)y1 –(EO)x1'', wobei y1 40 bis 70 beträgt und (x1'+x1'') 30 –60 beträgt und (x1' + x1'') / y1 kleiner 1 ist (Komponente A), und b) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (B) (EO)x2'–(PO)y2 –(EO)x2'', wobei y2 15 bis 55 und ( x2' + x2'') 2 –50 beträgt und (x2' + x2'') / y2 kleiner 1 ist (Komponente B), wobei (x1' + x1'') / y1 > (x2' + x2'') / y2 ist,zur Solubilisierung von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen, welche bei 25 °C und 0.1013 MPa eine Wasserlöslichkeit von nicht mehr als 5 g/l aufweisen, in wässrigen Formulierungen.

Description

Wässrige Formulierungen von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen enthaltend als
Solubilisator eine Mischung aus Poloxameren mit unterschiedlicher Hydrophobizität
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Mischung aus
a) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (A)
(EO)xi - (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70 beträgt und (x-ι'+χ ) 30 - 60 beträgt und (x1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist (Komponente A),
b) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (B) (ΕΟ)χ2'- (PO)y2 - (EO)x2", wobei y2 15 bis 55 und ( x2' + x2") 2 - 50 beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist (Komponente B),
und
wobei (x1 ' + x1 ") / y1 > (χ2' + x2") / y2 ist, zur Solubilisierung von in Wasser schwerlösliche Wirkstoffen in wässrigen Formulierungen. Weiterhin betrifft die Erfindung entsprechende wässrige Wirkstoffformulierungen.
Viele Wirkstoffe, insbesondere biologisch aktive Wirkstoffe, sollen ihre Wirkung in wässrigem Milieu entfalten. Andererseits sind viele dieser Wirkstoffe hydrophob, sodass sie im wässrigen Milieu nur ungenügende Löslichkeit und damit ungenügende Bioverfügbarkeit entfalten können.
Um diesen Nachteil zu überwinden, kommen die Wirkstoffe daher häufig als micelläre Systeme zur Anwendung, in denen der Wirkstofff mittels oberflächenaktiver Substanzen solubilisiert vor- liegt.
Vor allem bei agrochemischen oder pharmazeutischen Formulierungen kommen häufig amphi- phile Polymere als Solubilisatoren zum Einsatz. Häufig angewandte Polymere sind dabei die Poloxamere. Poloxamer ist der Freiname für Triblock-polyethercopolymere aus Ethylenoxid- und Propylenoxid-Einheiten.
Poloxamere sind Triblock-Polymere, die eine A-B-A-Blockstruktur aufweisen.
(A=Polyethylenoxid; B= Polypropylenoxid)
Aus der US 5,672,564 ist die Verwendung von Poloxameren in Kombination mit weiteren Ten- siden bekannt. Aus der US 20060013871 ist die Loslichkeitsverbesserung von Ibuprofen durch überziehen des Ibuprofens mit einem Poloxamer bekannt.
Ebenso beschreiben beispielsweise die US-A 201 10008266 oder die US 20070141 143 die Verwendung von Poloxameren in Pharmaformulierungen.
Aus der WO 2006002984 sind flüssige Pesticid-Formulierungen, die nichtionische Polyether- Blockcopolymere als Löslichkeitsvermittler enthalten, bekannt.
Aus der US-A 20070015834 sind Mischungen von Poloxameren und Polyethylenglykol zur Formulierung von Fenofibrat bekannt.
Aus der WO 03/017976 ist die Verwendung von synergistischen Mischungen von Poloxameren als Solubilisatoren für pharmazeutische Wirkstoffe bekannt. Konkret beschrieben werden Mischungen aus Poloxamer 407 mit der Blockstruktur (EO)ioi-(PO)s6-(EO)ioi und Poloxamer 188 mit der Blockstruktur (EO)8o-(PO)27-(EO)8o. Die darin verwendeten Poloxamere weisen höhere Ethylenoxidanteile auf.
Nachteilig daran ist, dass die solubilisierende Wirkung bekannter Mischungen oft nicht zufriedenstellend ausgeprägt ist.
PO-reiche Tenside haben zwar alleine oft eine solubilisierende Wirkung, führen aber in größeren Konzentrationen zu einer starken Viskositätserhöhung der Lösung, sodass sie für wässrige Formulierungen verarbeitungstechnisch ungeeignet sind. In kleineren Konzentrationen ist allerdings der solubilisierende Effekt oft nicht ausgeprägt genug, um von praktischem Nutzen zu sein.
Mischungen mit EO-reicheren Poloxameren neigen teilweise zum Gelieren, was für die Verabreichung in Form wässriger Formulierungen ebenfalls nicht wünschenswert ist. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Solubilisatoren zur Verfügung zu stellen, die die Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden helfen.
Demgemäß wurde Verwendung einer Mischung
a) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (A)
(EO)x1 '- (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70 beträgt und (x1 '+x1 ") 30 - 60 beträgt und (x1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist (Komponente A), und b) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (B) (ΕΟ)χ2'- (PO)y2 - (EO)x2", wobei y2 15 bis 55 und ( x2' + x2") 2 - 50 beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist (Komponente B), wobei (x1 ' + x1 ") / y1 > (χ2' + x2") / y2 ist,
zur Solubilisierung von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen in wässrigen Formulierungen gefunden. Vorzugsweise beträgt y2 15 bis 35.
Weiterhin wurden wässrige Wirkstoff-Formulierungen enthaltend einen in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff und a) 2 bis 20 Gew.-% eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (A) (EO)xl '- (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70 beträgt und (x1 "+x1 ") 30 - 60 beträgt und (x1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist (Komponente A), und
b) 1 bis 40 Gew.-% eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (B) (ΕΟ)χ2'- (PO)y2 - (EO)x2", wobei y2 15 bis 55 und ( x2" + x2") 2 - 50 beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist (Komponente B), wobei (x1 ' + x1 ") / y1 > (χ2' + x2") / y2 ist, und wobei sich die Gewichtsanteile auf das Gesamtgewicht der wässrigen Formulierung beziehen. Vorzugsweise beträgt y2 15 bis 35, gefunden. Weiterhin gilt für die Komponenten A und B, dass der Quotient (x1 ' + x1 ") / y1 größer als (χ2' + x2") / y2 ist. Das Verhältnis EO:PO der Komponente A soll damit größer sein als das Verhältnis EO:PO der Komponente B.
Der Begriff„in Wasser schwerlöslicher Wirkstoff" bedeutet erfindungsgemäß, dass bei 25 °C und 0.1013 MPa die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs nicht mehr als 5 g/l, insbesondere nicht mehr als 1 g/l, ganz besonders nicht mehr als 0.1 g /I, beträgt.
HLB-Wert bedeutet Hydrophilic-Lipophilic-Balance. Der HLB-Wert kann bei nichtionischen Ten- siden nach folgender Formel berechnet werden:
HLB = 20 x (1 - Mi/M), wobei Mi der Molekulargewichtsanteil des lipophilen Molekülteils dar- stellt und M das Gesamtmolekulargewicht. Im vorliegenden Fall ist Mi der Polypropylenoxid- Anteil (PO).
Als Poloxamere werden hydroxy-terminierte Triblockcopolymere der Blockstruktur A-B-A bezeichnet, wobei A für Ethylenoxid-Einheiten (EO) und b für Propylenoxid-Einheiten PO steht. Als Komponente A werden als Triblock-Copolymere Polyether der Blockstruktur (A) (EO)x1 '- (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70, vorzugsweise 45 bis 60, beträgt und (x1 '+x1 ") 30 - 60, vorzugsweise 30 bis 50, beträgt und (χ1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist, zum Einsatz. Besonders bevorzugt ist x1 '=x1 ". In den entsprechenden Polyethern beträgt das Verhältnis des Gesamtge- halts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1 .05 bis 1 :2, bevorzugt 1 :1 .05 bis 1 :1 .
Die Polyether sind hydroxyterminiert und haben die allgemeine Formel HO(CH2-CH20)xi - (CH(CH3)-CH20)yi-(CH2-CH20)xi" -H. Der HLB-Wert kann 6 bis 8 betragen.
Geeignete Polyether-Triblockcopolymere sind beispielsweise
HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)25 -H,
HO(CH2-CH20)i6-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)i6 -H
HO(CH2-CH20)2i-(CH(CH3)-CH20)47-(CH2-CH20)2i -H.
Es können auch Mischungen von Komponenten A eingesetzt werden.
Entsprechende Poloxamere sind kommerziell erhältlich, beispielsweise unter dem Handelsnamen Pluronic® PE. Besonders bevorzugtes Poloxamer A ist die kommerziell als Pluronic®- PE Type 10400 erhältliche Verbindung der Formel HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2- CH20)25-H. Als Komponente B werden Polyether der Blockstruktur (B) (EO)x2 - (PO)y2 - (EO)x2" eingesetzt, wobei y2 15 bis 55, bevorzugt 15 bis 35, und ( x2' + x2") 2 - 50, bevorzugt 10 bis 50, beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist . Besonders bevorzugt ist x2'=x2". Das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten (EO:PO) beträgt 1 :1.1 bis 1 :14, bevorzugt 1 :1.5 bis 1 :8, besonders bevorzugt 1 :1.5 bis 1 :3. Der HLB-Wert beträgt 0 bis 6, bevorzugt 2 bis 6.
Die Polyether sind hydroxyterminiert und haben die allgemeine Formel HO(CH2-CH20)X2-
(CH(CH3)-CH20)y2-(CH2-CH20)y2"-H.
Geeignete Komponenten B sind beispielsweise
HO(CH2-CH20)8-(CH(CH3)-CH20)47-(CH2-CH20)8-H
HO(CH2-CH20) i-(CH(CH3)-CH20)i6 -(CH2-CH20)i-H
HO(CH2-CH20) 2-(CH(CH3)-CH20)i6 -(CH2-CH20)2-H
HO(CH2-CH20) 2-(CH(CH3)-CH20)3o -(CH2-CH20)2-H
HO(CH2-CH20)4-(CH(CH3)-CH20)56 -(CH2-CH20)4-H
HO(CH2-CH20)5-(CH(CH3)-CH20)i9-(CH2-CH20)5-H
HO(CH2-CH20) 5-(CH(CH3)-CH20)3o -(CH2-CH20)5-H Es können auch Mischungen von Komponenten B eingesetzt werden.
Auch die Komponenten B sind kommerziell erhältlich, beispielsweise unter dem Handelsnamen Pluronic® PE. Besonders bevorzugte Poloxamere A sind die kommerziell als Pluronic®- PE Typen 4300 und 6200 erhältlichen Verbindungen der Formeln HO(CH2-CH20)5-(CH(CH3)- CH20)i9-(CH2-CH20)5-H und
HO(CH2-CH20) 5-(CH(CH3)-CH20)3o -(CH2-CH20)5-H. Das Mengenverhältnis von Komponente A zu Komponente B kann 1 :1 bis 1 :10, bevorzugt 1 :2 bis 1 :8 betragen.
Bezogen auf die Gesamtmenge an wässriger Formulierung kann die Komponente A in Mengen von 2.5 bis 15 Gew.-% eingesetzt werden, bevorzugt sind 5 bis 10 Gew.-%.
Erfindungsgemäß wird die Mischung der Komponenten A und B zur Solubilisierung von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen in wässrigen Formulierungen eingesetzt.
Schwerlösliche Wirkstoffe können pharmazeutische, agrochemische oder kosmetische Wirkstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel oder Tierfutterzusatzstoffe sein. Pharmazeutische Wirkstoffe können aus allen indikationsgebieten stammen. Agrochemische Wirkstoffe können beispielsweise Pesticide wie Insecticide, Fungicide oder Herbicide oder Saatgutbehandlungsmittel sein. Kosmetische Wirkstoffe können beispielsweise Lichtschutzmittel, kosmetische Öle oder Pigmente sein. Nahrungsergänzungsmitttel können fettlösliche Vitamine, Carotinoide, Ubichinon oder ölige Substanzen sein.
Zur Anwendung der wässrigen Formulierungen können weiterhin die üblichen für die jeweilige Anwendung akzeptablen Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Als zusätzliche Hilfsmittel kommen in Betracht: Verdicker, weitere Tenside, Stabilisatoren, Antioxidantien, Biocide, Entschäumungsmittel oder Farbstoffe. Weiterhin können zusätzlich auch organische Lösungsmittel enthalten sein.
Vorteilhaft ist auch, dass erfindungsgemäß nicht nur eine gute Solubilisierung des Wirkstoffs erzielt werden kann, sondern auch die Viskosität der wässrigen Lösungen niedrig gehalten und ein Gelieren der wässrigen Formulierungen verhindert werden kann. Beispiele
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der wässrigen Formulierungen:
Die Angaben in Gew.-% in den nachstehenden Tabellen beziehen sich auf die Gesamtmenge der wässrigen Formulierung.
Die Komponenten A und B in den jeweils unten angegebenen Mengen sowie 2 Gew.-% Wirk- stoff wurden in Wasser gelöst (bei 20 °C und Umgebungsdruck).
Die Probe wurde bei 20°C für 24h gerührt (Magnetrührer 500 U/min) und anschließend durch einen Spritzenfilter filtriert (PVDF-Filtermembran, 0,45 μηη Porengröße).
Die Wirkstoffquantifizierung erfolgt über UV/Vis -Spektroskopie. Die Proben wurden dazu mit einem organischen Lösungsmittel, in dem sich der Wirkstoff zu mindestens 10.000 ppm (1 Gew.-%) löst (Ethanol), verdünnt.
Als Poloxamere wurden folgende Verbindungen eingesetzt.
Komponente A:
Pluronic® PE 10400: HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)25 -H Komponenten B:
Pluronic® PE 4300: HO(CH2-CH20)5-(CH(CH3)-CH20)i9-(CH2-CH20)5-H
Pluronic® PE 6200: HO(CH2-CH2O) 5-(CH(CH3)-CH2O)30 -(CH2-CH20)5-H.
Zum Vergleich:
Die Löslichkeit von Fenofibrat in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 10400 (Komponente A) beträgt 1089 ppm.
Die Löslichkeit von Fenofibrat in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 4300 (Komponente B) beträgt 3 ppm.
Die Löslichkeit von Fenofibrat in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 6200 (Komponente B) beträgt 4 ppm.
Die Löslichkeit von Fenofibrat in reinem Wasser beträgt ebenfalls nur 3 ppm.
Da die Komponenten B alleine im Vergleich zu PE 10400 keinen solubilisierenden Effekt zeigen, wurde ihr Solubilisierungseffekt für eine 5 gew.-%ige Lösung auf Null normiert. Dagegen wurde die solubilisierende Wirkung einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE10400 als Einzelkomponente als Standard mit dem Wert 1 festgelegt und die solubilisierende Wirkung der Mischungen gegenüber diesem Standard bestimmt. Tabelle I:
Figure imgf000008_0001
Tabelle II:
Figure imgf000008_0002
Zum Vergleich:
Die Löslichkeit von Fluxapyroxad in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 10400 (Komponente A) beträgt 710 ppm.
Die Löslichkeit von Fluxapyroxad in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 4300 (Komponente B) beträgt 28 ppm. Die Löslichkeit von Fluxapyroxad in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 6200 (Komponente B) beträgt 31 ppm.
Die Löslichkeit von Fluxapyroxad in reinem Wasser beträgt nur 5 ppm.
Die solubilisierende Wirkung einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 10400 wurde wiederum als Standard 1 gewählt.
Tabelle III:
Figure imgf000009_0001
Tabelle IV:
Figure imgf000009_0002
Um zu zeigen, dass die Viskosität der Mischung gegenüber der Viskosität der reinen Lösung von Komponente A in Wasser vorteilhaft ist, wurden die Viskositäten der wässrigen Lösungen bestimmt. Die Messung der Viskositäten erfolgte mit einem Rheometer von Anton Paar (Modell: Physica MCR-301 ). Die Messtemperatur betrug 20°C. Die Messung erfolgte bei Umgebungs- druck. Tabelle V: % = Gew.-%
Pluronic® PE Viskosität von PE 10400 10400-Lösung
5 % 1 ,85
10 % 3,22
20 % 14,35
löst sich nicht voll¬
30 %
ständig; gelartig
Pluronic®- Mischung aus Viskosität der PE 10400 (5 %) mit Pluronic®- % PE 6200 Mischung
5 %
2,69
10 %
4,37
9,38
20 %

Claims

Patentansprüche
1 . Verwendung einer Mischung
a) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (A)
(EO)x1 '- (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70 beträgt und (x1 '+x1 ") 30 - 60 beträgt und (x1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist (Komponente A), und
b) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (B) (ΕΟ)χ2'- (PO)y2 - (EO)x2", wobei y2 15 bis 55 und ( x2' + x2") 2 - 50 beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist (Komponente B), wobei (x1 ' + x1 ") / y1 > (χ2' + x2") / y2 ist, zur Solubilisierung von in Wasser schwerlösli- chen Wirkstoffen, welche bei 25 °C und 0.1013 MPa eine Wasserlöslichkeit von nicht mehr als 5 g/l aufweisen, in wässrigen Formulierungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei als Komponente A ein Polyether der Blockstruktur (A) (EO)x1 '- (PO)y1 - (EO)x1 " mit y = 45 bis 60 eingesetzt wird.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei als Komponente A ein Polyether der Blockstruktur (A) (EO)x1 '- (PO)y1 - (EO)x1 " mit (x1 '+x1 ") = 30 bis 50 eingesetzt wird.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei als Komponente A ein Polyether mit x1 '= x1 " eingesetzt wird.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei als Komponenten A Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1 .05 bis 1 :2 beträgt.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei als Komponenten A Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1 .05 bis 1 :1 beträgt.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei als Komponente A ein Polyether ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)25 -H,
HO(CH2-CH20)i6-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)i6 -H, und
HO(CH2-CH20)2i-(CH(CH3)-CH20)47-(CH2-CH20)2i -H, eingesetzt wird.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei als Komponente A der Polyether der Formel HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)25-H eingesetzt wird.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei als Komponente B ein Polyether der Blockstruktur (B) (EO)x2 - (PO)y2 - (EO)x2" mit ( x2' + x2") = 10 - 50 eingesetzt wird.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei als Komponente B ein Polyether der Blockstruktur der Blockstruktur (B) (EO)x2 - (PO)y2 - (EO)x2" mit x2 - x2" eingesetzt wird
1 1. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei eine Komponente B mit einem HLB-Wert von 2 bis 6 eingesetzt wird.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , wobei als Komponenten B Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1 .1 bis 1 :14 beträgt.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei als Komponenten B Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1 .5 bis 1 :8 beträgt.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei als Komponente B ein Polyether ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
HO(CH2-CH20)8-(CH(CH3)-CH20)47-(CH2-CH20)8-H,
HO(CH2-CH20) i-(CH(CH3)-CH20)i6 -(CH2-CH20)i-H,
HO(CH2-CH20) 2-(CH(CH3)-CH20)i6 -(CH2-CH20)2-H,
HO(CH2-CH20) 2-(CH(CH3)-CH20)3o -(CH2-CH20)2-H,
HO(CH2-CH20)4-(CH(CH3)-CH20)56 -(CH2-CH20)4-H,
HO(CH2-CH20)5-(CH(CH3)-CH20)i9-(CH2-CH20)5-H, und
HO(CH2-CH2O) 5-(CH(CH3)-CH2O)30 -(CH2-CH20)5-H, eingesetzt wird.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei als Komponente B HO(CH2- CH20)5-(CH(CH3)-CH20)i9-(CH2-CH20)5-H oder
HO(CH2-CH2O) 5-(CH(CH3)-CH2O)30 -(CH2-CH20)5-H oder eine Mischung daraus eingesetzt wird.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Mengenverhältnis von Komponente A zu Komponente B 1 :1 bis 1 :10 beträgt.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Mengenverhältnis von Kompo- nente A zu Komponente B 1 :2 bis 1 :8 beträgt.
18. Wässrige Wirkstoff-Formulierungen enthaltend einen in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff, welcher bei 25 °C und 0.1013 MPa eine Wasserlöslichkeit von nicht mehr als 5 g/l aufweist, und als Solubilisator für den in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff eine Mischung
a) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (A)
(EO)x1 '- (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70 beträgt und (x1 "+x1 ") 30 - 60 beträgt und (x1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist (Komponente A), und
b) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (B) (ΕΟ)χ2'- (PO)y2 - (EO)x2", wobei y2 15 bis 55 und ( x2' + x2") 2 - 50 beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist (Komponente B), und wobei (x1 ' + x1 ") / y1 > (χ2' + x2") / y2 ist.
19. Wässrige Formulierung nach Anspruch 18, wobei als Komponente A ein Polyether der Blockstruktur (A) (EO)x1 - (PO)y1 - (ΕΟ)χΓ mit y = 45 bis 60 eingesetzt wird.
20. Wässrige Formulierung nach Anspruch 18 oder 19, wobei als Komponente A ein Polyether der Blockstruktur (A) (EO)x1 - (PO)y1 - (ΕΟ)χΓ mit (x1 '+x1 ") = 30 bis 50 eingesetzt wird.
21. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, wobei als Komponente A ein Polyether mit x1 '= x1 " eingesetzt wird.
22. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 21 , wobei als Komponenten A Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1.05 bis 1 :2 beträgt.,
23. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 22, wobei als Komponenten A Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1 .05 bis 1 :1 beträgt.
24. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 23, wobei als Komponente A ein Polyether ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)25 -H, HO(CH2-CH20)i6-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)i6 -H, und
HO(CH2-CH20)2i-(CH(CH3)-CH20)47-(CH2-CH20)2i -H, eingesetzt wird.
25. Wassrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 24, wobei als Komponente A der Polyether der Formel HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)25 -H eingesetzt wird.
26. Wassrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 25, wobei als Komponente B ein Polyether der Blockstruktur (B) (EO)x2 - (PO)y2 - (EO)x2" mit ( x2' + x2") = 10 - 50 eingesetzt wird.
27. Wassrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 26, wobei als Komponente B ein Polyether der Blockstruktur (B) (EO)x2 - (PO)y2 - (EO)x2" mit x2 - x2" eingesetzt wird
28. Wassrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 27, wobei eine Komponente B mit einem HLB-Wert von 2 bis 6 eingesetzt wird.
29. Wassrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 28, wobei als Komponenten B Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1.1 bis 1 :14 beträgt.
30. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 29, wobei als Komponenten B Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1 .5 bis 1 :8 beträgt.
31. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 30, wobei als Komponente B ein
Polyether ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
HO(CH2-CH20)8-(CH(CH3)-CH20)47-(CH2-CH20)8-H,
HO(CH2-CH20) i-(CH(CH3)-CH20)i6 -(CH2-CH20)i-H,
HO(CH2-CH20) 2-(CH(CH3)-CH20)i6 -(CH2-CH20)2-H,
HO(CH2-CH20) 2-(CH(CH3)-CH20)3o -(CH2-CH20)2-H,
HO(CH2-CH20)4-(CH(CH3)-CH20)56 -(CH2-CH20)4-H,
HO(CH2-CH20)5-(CH(CH3)-CH20)i9-(CH2-CH20)5-H, und
HO(CH2-CH2O) 5-(CH(CH3)-CH2O)30 -(CH2-CH20)5-H, eingesetzt wird.
32. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 31 , wobei als Komponente B HO(CH2-CH20)5-(CH(CH3)-CH20)i9-(CH2-CH20)5-H oder HO(CH2-CH2O) 5-(CH(CH3)-CH2O)30 -(CH2-CH20)5-H oder eine Mischung daraus eingesetzt wird.
33. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 32, wobei das Mengenverhältnis von Komponente A zu Komponente B 1 :1 bis 1 :10 beträgt.
34. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 33, wobei das Mengenverhältnis von Komponente A zu Komponente B 1 :2 bis 1 :8 beträgt.
35. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 34, enthaltend als in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff einen pharmazeutischen Wirkstoff.
36. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 34, enthaltend als in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff einen agrochemischen Wirkstoff.
37. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 34, enthaltend als in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff einen kosmetischen Wirkstoff.
38. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 34, enthaltend als in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff ein Nahrungsergänzungsmittel.
39. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 38, enthaltend zusätzlich Verdicker, organische Lösungsmittel, weitere Tenside, Stabilisatoren, Antioxidantien, Biocide, Ent- schäumungsmittel oder Farbstoffe.
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