WO2014199455A1

WO2014199455A1 - メマンチン経皮吸収型貼付製剤

Info

Publication number: WO2014199455A1
Application number: PCT/JP2013/066158
Authority: WO
Inventors: 吉武　誠; 健太西村; 真由子沖
Original assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Current assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Priority date: 2013-06-12
Filing date: 2013-06-12
Publication date: 2014-12-18
Anticipated expiration: 2015-12-12

Abstract

　メマンチンまたはその製薬上許容できる塩を含有する貼付製剤において、製造時のメマンチンの揮散を十分なレベルまで抑制した貼付剤を提供することを目的とし、支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤において、該薬物含有層中にメマンチンまたはその製薬上許容できる塩と遊離のカルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着剤組成物とを含有することを特徴とする経皮吸収型貼付製剤を提供する。

Description

メマンチン経皮吸収型貼付製剤

　本発明は、メマンチン経皮吸収型貼付製剤に関し、更に詳細には、揮散によるメマンチンの含量の低下を有効に防止することのできるメマンチンの経皮吸収型貼付製剤に関する。

　メマンチンはＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体阻害薬であり、現在臨床の場においてアルツハイマー型認知症治療剤として使用されている。ＮＭＤＡ受容体は、グルタミン酸による神経細胞毒性の発現に関与しており、メマンチンにより本受容体を阻害することでアルツハイマー型認知症患者の神経細胞の脱落を抑制し、病態進行を遅延させることができるとされている。現在市販されているメマンチン製剤はメマンチン塩酸塩の錠剤であり、「Ｎａｍｅｎｄａ」、「ＭＥＭＡＲＹ」等の商品名でアルツハイマー型認知症患者に処方されている。

　しかし、アルツハイマー型認知症患者は症状が進むと嚥下障害が認められ、経口剤での投薬が困難になることがあるため、メマンチンを含有する経皮吸収型貼付製剤の検討が試みられている（特許文献１～３）。

　例えば、特許文献１では、アクリル系高分子またはゴム系の高分子等の粘着組成物中にメマンチンまたはその製薬上許容できる塩を含有させた経皮吸収型製剤が開示されている。そして、特許文献１には、メマンチンを薬学的に許容される酸付加塩として使用した場合、メマンチン類の高い皮膚透過性を得るために、製剤中に塩基を添加してメマンチン酸付加塩を中和させることが好ましいと記載されている。また、特許文献２および３には、ポリアクリレート、シリコーンポリマー等のポリマーマトリックスにメマンチン塩酸塩等の有効成分を含有させた活性物質層に粘着剤層を組み合わせた、いわゆるリザーバータイプの経皮治療システムが開示されている。このうち、特許文献３には、メマンチンの薬学的に許容される塩を含有する場合、メマンチンをフリーベース化するために、有機塩基、無機塩基等の塩基類を含有させることが記載されている。

　ところで、市販の経口剤のメマンチンはフリー体ではなく、その塩酸塩として販売されている。しかし、メマンチン塩酸塩は水溶性のため、経皮吸収型貼付製剤において粘着基剤として一般的に使用されているアクリル系粘着剤やゴム系粘着剤等の油性粘着剤に溶解することが極めて困難である。さらに、たとえメマンチン塩酸塩を油性粘着剤に溶解することができたとしても、経時的にメマンチン塩が結晶化して析出するという問題がある。

　また、酸付加塩の薬物をそのまま経皮等に適用した場合には吸収性が低くなる傾向があることが一般的に知られており、上記特許文献１～３記載の経皮吸収型貼付製剤のように、塩基等を使用して薬物のフリー体を形成し、該フリー体を経皮吸収させることが好ましいことも知られている。

　本発明者らは、薬物としてメマンチン塩酸塩を用い、かつリザーバータイプよりも製造が比較的容易で、製造コストが低いマトリックスタイプを採用したメマンチン含有経皮吸収型貼付製剤の製造を試みたところ、市販のメマンチン塩酸塩そのままの状態では、薬物含有粘着剤層中に結晶が析出し、粘着力の低下や経皮吸収量の低下等の問題が発生することを知った。

　そこで、さらにメマンチン塩酸塩を塩基等によって中和させ、製造中もしくは製剤中においてメマンチン塩酸塩の結晶析出を抑制し、メマンチンの経皮吸収性を改善させたマトリックスタイプの経皮吸収型貼付製剤の製造を試みたところ、この場合はメマンチン（フリー体）の揮散による薬物の含量低下という別の問題が生じることを知った。

特開２００９－１３１７１号特表２０１１－５１３４４７号ＵＳ２０１１－０３１３３７２号

　本発明は、上記実情においてなされたものであり、その課題は、メマンチンまたはその製薬上許容できる塩を含有するマトリックスタイプの経皮吸収型貼付製剤であって、製造時のメマンチンの揮散を抑制した経皮吸収型貼付製剤を提供することにある。

　上記課題を解決するため、本発明者らが鋭意研究を重ねた結果、遊離のカルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着剤組成物を薬物含有層中に含有させることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。

　すなわち本発明は、少なくとも支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤において、該薬物含有層中にメマンチンまたはその製薬上許容できる塩と遊離型のカルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着剤組成物とを含有することを特徴とする経皮吸収型貼付製剤である。

　また本発明は、上記薬物含有層に、基剤成分としてゴム系粘着基剤、アクリル系高分子およびシリコーン系高分子よりなる群から選ばれた粘着基剤を少なくとも一種含有する上記の経皮吸収型貼付製剤である。

　さらに本発明は、メマンチンの製薬上許容できる塩と塩基との混合物を、メマンチンとして含有する前記の経皮吸収型貼付製剤である。

　さらにまた本発明は、アルツハイマー型認知症患者の皮膚に、支持体およびメマンチンまたはその製薬上許容できる塩と遊離型のカルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着剤組成物とを含有する薬物含有層からなる経皮吸収型貼付製剤を貼付することを特徴とするアルツハイマー型認知症の病態進行を遅延させる方法である。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤は、患者の皮膚へ貼付することにより、経口剤で問題となっている嚥下障害による服用困難を改善できる貼付製剤である。該貼付製剤の研究において、製造時のメマンチン（フリー体）の揮散によるメマンチンの含量低下に対し、該貼付製剤の薬物含有層中に、一定量の遊離型カルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着剤組成物を含有させることが有効であることを本発明者らが初めて見出した。そしてその結果、含量低下がない製剤を再現性よく製造することが可能となり、しかも長時間にわたって製剤の保存が可能になった。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤の利点としては、メマンチンの血中濃度がコントロールでき、薬効発現に必要でかつ副作用が発現するよりも少ない量を容易に投与できることが挙げられる。もし仮に望ましくない作用が発現した場合でも、貼付製剤を除去することにより直ちに投与を中止できる。したがって、本発明の経皮吸収型貼付製剤は、経口剤等と比較して安全性の点からも優れた製剤である。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤は、少なくとも支持体上、薬物含有層および剥離ライナーで構成されるマトリックスタイプの製剤である。そして、この製剤では、前記薬物含有層中に有効成分としてのメマンチンまたはその製薬上許容できる塩と遊離型のカルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着剤組成物とを含むものである。なお本明細書において、経皮吸収型貼付製剤とは医療用粘着貼付製剤であり、皮膚上に貼付され、有効成分の治療有効量が皮膚を通して血流に到達されるものを意味する。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤（以下、「貼付製剤」ということがある）の薬物含有層に、有効成分として用いられるメマンチンは、その化学名が１－アミノ－３，５－ジメチルアダマンタンである化合物であり、前記の通り、現在臨床の場においてアルツハイマー型認知症治療剤として使用されているものである。このメマンチンの製薬上許容できる塩としては、例えば、メマンチンと無機酸または有機酸との酸付加塩が挙げられ、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、フタル酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、パモ酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシレート）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の貼付製剤においては、上記メマンチンの製薬上許容できる塩を用いても、また、メマンチンのフリー体を用いてもよい。中でも、メマンチン塩酸塩は、経口剤としてアルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制への使用実績がある薬物であり、好ましい。

　本発明の貼付製剤の薬物含有層には、治療上有効な量のメマンチンまたはその製薬上許容できる塩を含有せしめることが必要である。アルツハイマー型認知症の進行抑制に有効な量の有効成分をアルツハイマー型認知症の患者へ長時間持続的に経皮投与させるため、本発明貼付製剤では、薬物含有層にある一定量の有効成分を含有させることが重要である。本発明貼付製剤の粘着剤層中の薬物濃度は、粘着剤層全体に対して１～５０質量％（以下、単に「％」で示す）程度であり、好ましくは５～４０％である。１％より少ないと治療効果が十分でないおそれがあり、５０％より多いと、粘着剤層を構成する粘着剤の含有量が低くなり、十分な皮膚粘着性が得られない可能性があり、また経済的にも不利である。

　本発明の貼付製剤においてメマンチンの製薬上許容できる塩を使用する場合には、該貼付製剤製造時あるいは製剤中に予め塩基を添加してメマンチン酸付加塩を中和させておくことができる。

　上記のように塩基を含有させ、メマンチンの酸付加塩を中和することで、フリーのメマンチンとすることができ、メマンチン酸付加塩等のメマンチンに由来する結晶析出を抑制することができる。このために使用する塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、有機アミン誘導体（例えばジエチルアミン等）等、中和剤として一般的に使用されている塩基が挙げられるが、水酸化ナトリウムがより好ましい。特に、メマンチンのフリー体を効率よく生成し、さらに、メマンチンのフリー体の揮散を防止するためには、メマンチン塩酸塩と水酸化ナトリウムとの各必要量を、本発明の経皮吸収型貼付製剤の製造直前に混合することが好ましい。

　上記塩基の配合量は、メマンチンに由来する結晶析出の抑制を可能とする量であれば良く、粘着剤層全体に対して０．１～１０％であることが好ましく、０．９～８％であることがさらに好ましい。

　本発明の貼付製剤の薬物含有層には、製造時もしくは製剤中でのメマンチンの揮散抑制のために遊離状態のカルボキシル基（以下、「遊離カルボキシル基」という）および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着剤組成物（以下、「カルボキシル基等含有粘着剤組成物」という）を含有せしめる。このカルボキシル基等含有粘着剤組成物は、特に制約されるものではないが、一般に粘着剤に使用される、粘着成分、粘着付与剤、可塑剤、賦形剤等の材料の１種または２種以上により構成されることが好ましい。該カルボキシル基等含有粘着剤組成物の具体例としては、アクリル系高分子、粘着付与樹脂およびゴム系粘着成分等を含む粘着剤組成物が挙げられ、その中でも遊離カルボキシル基を含有するアクリル粘着剤や、遊離カルボキシル基を含有する（メタ）アクリル酸コポリマー、遊離カルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有するロジン系樹脂、マレイン酸樹脂、フェノール樹脂またはその変性物、遊離カルボキシル基を含有するゴム系粘着成分が好ましいが、特にこれらに限定されるものではなく、これらの１種または２種以上が用いられる。

　上記遊離カルボキシル基を含有するアクリル粘着剤（以下、「カルボキシル基含有アクリル粘着剤」ということがある）としては、モノマー構成単位中の側鎖に遊離カルボキシル基を有する（メタ）アクリル酸エステルの少なくとも一種を構成モノマーとする重合体または共重合体であれば特に限定されるものではなく、例えば、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸アルキル共重合体、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸アルキル・酢酸ビニル共重合体等が挙げられ、具体的にはアクリル酸・アクリル酸－２－エチルヘキシル共重合体、アクリル酸・アクリル酸ブチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸オクチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸ｎ－ブチル共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられる。また、これらの市販品の具体例としては、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（ヘンケルジャパン製）のカルボキシル基含有タイプ（ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２１９４、８７－２０５２、８７－２０５１、８７－２０５４、８７－２６７７、８７－２１９６、８７－２８２５（アクリル酸・酢酸ビニル共重合体）、８７－２３５Ａ、８７－２３５３、８７－２０７Ａ、８７－２１００、８７－２１０Ａ、８７－２８５２（アクリル酸重合体）等）および水酸基／カルボキシル基含有タイプ（ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２９７９（アクリル酸・酢酸ビニル共重合体）、８７－２０７４（アクリル酸重合体）等）、ＨｉＰＡＳ１０、ＨｉＰＡＳ－ＭＳ１０、ＨｉＰＡＳ－ＨＧＡおよびＭＡＳＣＯＳ１０（コスメディ製薬製）等が挙げられる。

　また、上記の遊離カルボキシル基を含有する（メタ）アクリル酸コポリマー（以下、「カルボキシル基含有（メタ）アクリル酸コポリマー」ということがある）としては、モノマー構成単位中の側鎖に遊離カルボキシル基を含有する（メタ）アクリル酸エステルの少なくとも一種を構成モノマーとする共重合体であれば特に限定されるものではなく、例えば、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸アルキル共重合体、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸アルキル・酢酸ビニル共重合体等が挙げられ、具体的にはアクリル酸・アクリル酸－２－エチルヘキシル共重合体、アクリル酸・アクリル酸ブチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸オクチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸ｎ－ブチル共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられる。また、これらの市販品の具体例としては、市販のオイドラギッド（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）アクリル酸コポリマーシリーズ（エボニックデグサジャパン製）のカルボキシル含有タイプ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００およびＬ１００（メタクリル酸メチル共重合体、酸価１８０～２００および３００～３３０）等）等が挙げられる。

　更に、上記の遊離カルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着付与樹脂（以下、「カルボキシル基／水酸基含有粘着付与樹脂」ということがある）としては、特にそれらに限定されるものではないが、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル等のロジン誘導体、マレイン酸樹脂、フェノール樹脂、石油樹脂、テルペン樹脂、エポキシ樹脂、ウレタン樹脂、ポリエステル樹脂、ケトンホルムアミド樹脂、クレゾール樹脂、キシレン樹脂、ジアリルフタレート樹脂、スチレン樹脂、グアナミン樹脂、アクリル樹脂、ポリオレフィン樹脂またはこれらの変性物を用いることができる。これらの市販品の具体例としては、超淡色ロジンエステルのパインクリスタルシリーズ（ＫＥ－３１１（酸価２～１０）、ＫＥ－１００（酸価２～１０）、ＫＥ－３５９（酸価１０～２０）、ＫＥ－６０４（酸価２３０～２４５）、ＫＲ－８５（酸価１６５～１７５）、ＫＲ－６１２（酸価１６５～１７５）、ＫＲ－６１４（酸価１７０～１８０）等）、マレイン酸樹脂のマルキードシリーズ（Ｎｏ.３３（酸価２９０～３２０）等）、ロジンエステルのエステルガムシリーズおよびペンセルシリーズ、特殊ロジンエステルのスーパーエステルシリーズ、スチレンマレイン酸樹脂半エステルのアラスターシリーズ（７００（酸価１７５～２００））、重合ロジンのアラダイムシリーズ（Ｒ－１４０（酸価１４０以上）、Ｒ－９５（酸価１５８～１６８））、アルキルフェノール樹脂のタマノルシリーズ（１００Ｓ（酸価８５～１００）、２００Ｎ（酸価５０～１１０））、テルペンフェノール樹脂のタマノルシリーズ（８０３Ｌ（酸価４５～６０）、９０１（酸価６０～９０））、ロジン変性フェノール樹脂のタマノルシリーズ（１３５（酸価１８以下）、３４０（酸価２５以下））（何れも商品名、荒川化学工業製）等を挙げることができる。

　更に、上記の遊離カルボキシル基を含有するゴム系粘着成分（以下、「カルボキシル基含有ゴム系粘着成分」ということがある）としては、特にそれらの限定されるものではないが、液状ポリブタジエン、液状ポリイソプレン、液状ポリブテン等の液状ゴム、アクリロニトリル・ブタジエンゴム等の合成ゴム、ブロックコポリマー、天然ゴム等を用いることができる。これらの市販品の具体例としては、マレイン酸変性ポリブタジエンゴムのＲｉｃｏｎ（登録商標）ＭＡシリーズ（クレイバレー製）の低ビニルタイプ（Ｒｉｃｏｎ（登録商標）１３０ＭＡ８（酸価４６）、１３０ＭＡ１３（酸価７４）、１３０ＭＡ２０（酸価１２０）、１３１ＭＡ５（酸価２９）、１３１ＭＡ１０（酸価５７）、１３１ＭＡ１７（酸価９７）、１３１ＭＡ２０（酸価１１４）、１８４ＭＡ６（酸価３４）等）および高ビニルタイプ（Ｒｉｃｏｎ（登録商標）１５６ＭＡ１７（酸価９７）等）、液状ゴムのクラプレン（登録商標）シリーズ（クラレ製）のイソプレン系（ＬＩＲ－４０３、ＬＩＲ－４１０、ＵＣ－２０３、ＵＣ－１０２等）、日石ポリブテン（ＪＸ日鉱日石エネルギー製）の無水マレイン酸変性ポリブテン（ＨＶ－１００Ｍ、ＨＶ－３００Ｍ等）、アクリロニトリル・ブタジエンゴムのＮｉｐｏｌ（登録商標）ＮＢＲシリーズ（日本ゼオン製）のカルボキシル基含有タイプ（Ｎｉｐｏｌ（登録商標）１０７２Ｊ、ＤＮ６３１、ＮＸ７７５、ＤＮ６０１等）、液状ポリブタジエンのＮＩＳＳＯ－ＰＢ（日本曹達製）ＧＱシリーズ（ＧＱ－１０００（酸価４～８）、ＧＱ－２０００（酸価３～６）等）等が挙げられる。

　なお、粘着剤組成物中の遊離カルボキシル基および／またはフェノール性水酸基の含有量を確認する方法として、酸価測定法を用いることができる。酸価測定法は日本薬局方の方法に準じて、次の方法で行う。試料約１～３ｇを１００ｍＬの三角フラスコに精秤し、エタノール／トルエン（１：２）の混合液約４０ｍＬで溶解する。フェノールフタレインを指示薬として、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム（エタノール溶液）で滴定する。微紅色が３０秒間消失しない時を中和の終点とし、次式で酸価を算出する。
　　　　　酸価＝（ａ×ｆ×２８．０５）／試料（ｇ）
　　　　　　　ａ：０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム(エタノール溶液)の
　　　　　　　　　　滴定量（ｍＬ）
　　　　　　　ｆ：０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム(エタノール溶液)の
　　　　　　　　　　力価

　本発明の貼付製剤において使用されるカルボキシル基等含有粘着剤組成物は、一般には上記方法で測定したその酸価が２以上のものであることが好ましい。

　本発明の貼付製剤において、カルボキシル基含有アクリル粘着剤を使用する場合のその含有量は、薬物含有層に対して好ましくは４～９９％、より好ましくは１１～９５％の範囲である。４％未満では、メマンチンの揮散抑制効果が認められない場合があり、一方、９９％を越える量ではメマンチンの治療効果が十分でない場合がある。

　また、本発明の貼付製剤において、カルボキシル基含有（メタ）アクリル酸コポリマーを使用する場合のその含有量は、薬物含有層に対して好ましくは０．１～３０％、より好ましくは１～１５％の範囲である。０．１％未満では、メマンチンの揮散抑制効果が認められない場合があり、一方、３０％を越える量では、貼付製剤の物性を良好に保つのが困難な場合がある。

　更に本発明の貼付製剤において、カルボキシル基／水酸基含有粘着付与樹脂を使用する場合のその含有量は、薬物含有層に対して好ましくは０．４～７０％、より好ましくは２～５０％の範囲である。０．４％未満では、メマンチンの揮散抑制効果が認められない場合があり、一方、７０％を越える量では、貼付製剤の物性を良好に保つのが困難な場合がある。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤は、上記した薬物含有層の他、支持体および剥離ライナーからなるマトリックスタイプの貼付製剤である。該マトリックスタイプの貼付製剤は、製剤設計が容易であり、またリザーバータイプの貼付製剤のような複雑な構成ではないため、貼付製剤製造時のコストを低減することができる。

　本発明の貼付製剤において使用するカルボキシル基等含有粘着剤組成物は、上記した、カルボキシル基含有アクリル粘着剤、カルボキシル基含有（メタ）アクリル酸コポリマー、カルボキシル基／水酸基含有粘着付与樹脂およびカルボキシル基含有ゴム系粘着成分を、その一種あるいは二種以上を組み合わせ、必要により他の粘着成分や他の粘着付与剤を加え、均一化することにより調製することができる。

　なお、必要に応じ、有効成分の経皮吸収をコントロールするために、薬物含有層の皮膚貼付側に放出制御膜等を形成しても良い。

　本発明貼付製剤において、カルボキシル基等含有粘着剤組成物の調製に使用できる他の粘着成分としては、貼付製剤において一般的に使用されているゴム系粘着成分、アクリル系高分子およびシリコーン系高分子が挙げられ、これらから選択された一種、または二種以上を組み合わせて配合することができる。

　この粘着成分のうち、ゴム系粘着成分としては、遊離カルボキシル基を含有しないスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレン、ブチルゴム、天然ゴム、合成ゴムおよびイソプレンゴムから選ばれた一種または二種以上が挙げられ、これらを使用することができる。

　またアクリル系高分子としては、遊離カルボキシル基を含有するアクリル系高分子以外の（メタ）アクリル酸エステルを少なくとも一種含有する重合体またはその共重合体も使用でき、例えば市販のＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（ヘンケルジャパン製）のヒドロキシル基含有タイプ（ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２０２Ａ、８７－２５１０、８７－２０８Ａ、８７－２２８７、８７－４２８７、８７－２５１６等）および官能基不含タイプ（ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９００Ａ、８７－９０１Ａ、８７－９３０１、８７－４０９８、８７－９０８６等）、ＭＡＳ８１１Ｂ（コスメディ製薬製）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）アクリル酸コポリマーシリーズ（エボニックデグサジャパン製）のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、ＥＰＯ、ＲＬ１００、ＲＬＰ０、ＲＳ１００、ＲＳＰ０等を使用することができる。

　さらにシリコーン系高分子としては、ポリシロキサンの誘導体（例えば、ポリジメチルシロキサン、アミン抵抗性ポリジメチルシロキサン等のシリコンポリマー等）等が挙げられる。

　また、カルボキシル基等含有粘着剤組成物の調製に使用される他の粘着付与剤としては、例えば遊離カルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有しないロジンのグリセリンエステル、および水添ロジンのグリセリンエステル等のロジン誘導体、マレイン酸樹脂、フェノール樹脂、石油樹脂、テルペン樹脂、エポキシ樹脂、ウレタン樹脂、ポリエステル樹脂、ケトンホルムアミド樹脂、クレゾール樹脂、キシレン樹脂、ジアリルフタレート樹脂、スチレン樹脂、グアナミン樹脂、アクリル樹脂、ポリオレフィン樹脂またはこれらの変性物、カルナウバロウ、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、キトサン、グリセリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸、酢酸ベンジル、タルク、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリビニルアルコール等が挙げられる。

　配合する他の粘着付与剤の量は、充分な皮膚接着性を考慮して、薬物含有層に対して０～４７％である。

　なお、本発明貼付製剤の薬物含有層は、実質的に水を配合しない非水系であることが好ましい。

　本発明貼付製剤での薬物含有層には、上記有効成分とカルボキシル基等含有粘着剤組成物の他、必要に応じて、可塑剤、賦形剤、架橋剤、着色剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、吸収促進剤、香料等の追加の成分を配合してもよい。

　可塑剤としては、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、リノール酸イソプロピル等の液状脂肪酸エステル類、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油等の植物系オイル、液状ポリイソブチレン、液状ポリブテン、液状ポリイソプレン等の液状ゴム、グリセリン、クロロブタノール、酢酸ビニル樹脂、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、Ｄ－ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、２－ピロリドン、フィトステロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０(登録商標)、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。

　賦形剤としては、アクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン等の水溶性高分子、シクロデキストリン等のデンプン誘導体、ソルビトール等の糖類、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、タルク、二酸化チタン等が挙げられる。

　架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤等が挙げられる。

　着色剤としては、インジゴカルミン、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カーボンブラック、カラメル、感光素２０１号、クマザサエキス、黒酸化鉄、ケッケツ、酸化亜鉛、酸化チタン、三二酸化鉄、アマランス、水酸化ナトリウム、タルク、銅クロロフィリンナトリウム、ハダカムギ緑葉エキス末、ｄ－ボルネオール、ミリスチン酸オクチルドデシル、メチルロザニリン塩化物、メチレンブルー、リン酸マンガンアンモニウム、ローズ油等が挙げられる。

　紫外線吸収剤としては、ウロカニン酸等のアミノ酸系化合物、２，４－ジヒドロキシベンゾフェノン、２－ヒドロキシ－４－ｎ－オクトキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系化合物、シノキサート、p－メトキシ桂皮酸ジエタノールアミン等の桂皮酸誘導体、２－エチルヘキシル－２－シアノ－３，３´－ジフェニルアクリレート等のシアノアクリレート誘導体、ｐ－アミノ安息香酸エチル、ｐ－アミノ安息香酸プロピル等のｐ－アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸メンチルエステル等のアントラニル酸誘導体、フェニルサリシレート、ｐ－オクチルフェニルサリシレート等のサリチル酸誘導体、７－エチルアミノ－４－メチルクマリン、７，８－ジヒドロキシクマリン等のクマリン誘導体等が挙げられる。

　抗酸化剤としては、フェノール系抗酸化剤、アスコルビン酸、そのエステル誘導体、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸、ジクロイソシアヌール酸カリウム、大豆レシチン、チモール、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、１，３－ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、モノチオグリセリン等が挙げられる。

　経皮吸収促進剤としては、従来経皮投与での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良いが、例えばジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等のアルカノールアミン、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、グリセリンオレイン酸モノエステル、イソステアリン酸ヘキサデシル等の脂肪酸エステル類、オレイルアルコール、プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール等のアルコールまたはそのエステル類もしくはそのエーテル類、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン等のソルビタンエステル類またはエーテル類、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等のフェノールエーテル類、ヒマシ油または硬化ヒマシ油、オレオイルサルコシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジメチルラウリルアミンオキサイド等の非イオン性界面活性剤、ジメチルスルホキサイド、デシルメチルスルホキサイド等のアルキルメチルスルホキサイド、２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン等のピロリドン類、１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オン、１－ゲラニルアザシクロヘプタン－２－オン等のアザシクロアルカン類、メントール、カンフル、リモネン等のテルペン類等が挙げられる。

　本発明の貼付製剤に経皮吸収促進剤を配合する場合の配合量は、薬物含有層に対して０．１～１５％、好ましくは１～１０％の範囲である。０．１％未満では、皮膚透過促進効果が認められないため、好ましくない。１５％を超える量では、経皮吸収促進剤に由来する皮膚刺激が発症し易くなると共に、製剤の物性が低下し、べたつき感が発生するため、好ましくない。

　本発明貼付製剤において、上記薬物含有層を担持する支持体としては、薬物不透過性で伸縮性または非伸縮性の支持体を挙げることができる。このような支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート等）、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂フィルムまたはシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、織布および不織布等が挙げられる。

　また、本発明の貼付製剤において、上記薬物含有層に貼り合わされる剥離ライナーとしては、薬物不透過性の剥離ライナーを使用することができる。該剥離ライナーとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、フィルムにアルミニウムを蒸着させたもの、紙の上にシリコーンオイル等を塗付したもの等が挙げられる。なかでも、有効成分の透過がなく、加工性や低コスト等の点でポリエステルフィルムが好ましく、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムが特に好ましい。さらに、該剥離ライナーは、複数の材料を貼り合わせたラミネートフィルム等を使用しても良い。

　なお、本発明貼付製剤で使用する上記カルボキシル基等含有粘着剤組成物は、十分な粘着性を有するものであることが好ましいが、粘着性が低いものを使用することもできる。この場合は、皮膚への十分な接着性を与えるために別途貼付製剤中に粘着層を追加してもよい。また、必要に応じ、有効成分の経皮吸収をコントロールするために、薬物含有層の皮膚貼付側に放出制御膜等を形成しても良い。

　本発明の貼付製剤の製造は、特に制限はなく、公知の方法に従って製造することができる。本発明貼付製剤を製造するための好ましい製造方法としては、例えば、次の方法を挙げることができる。すなわち、有効成分であるメマンチンおよびカルボキシル基等含有粘着剤組成物、さらに必要に応じて経皮吸収促進剤等の追加の成分を酢酸エチル、ヘキサン、トルエンまたはその混合溶媒の有機溶媒に溶解させ、この溶解物を剥離ライナーまたは支持体上に展延し、該溶解物中の溶媒を蒸発させ薬物含有層を形成し、最後に、支持体または剥離ライナーを貼り合わせることによって経皮吸収型貼付製剤を得る方法を挙げることができる。また、別の好ましい方法としては、有効成分であるメマンチンおよびカルボキシル基等含有粘着剤組成物、さらに必要に応じて経皮吸収促進剤等の追加の成分を加熱溶融させ、この溶融物を剥離ライナーまたは支持体上に展延し、薬物含有層を形成した後、支持体または剥離ライナーを貼り合わせることによって貼付製剤を得る方法を挙げることができる。

　以上説明した本発明の貼付製剤を使用するメマンチンの投与方法は次の通りである。すなわち、アルツハイマー型認知症患者の皮膚に、貼付製剤の薬剤含有層側を貼付し、所定時間貼付すれば良い。こうすることによりメマンチンが皮膚から吸収され、これにより患者のアルツハイマー型認知症の病態進行を遅延させることが可能となるのである。

　以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら制約されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。

実　施　例　１
　表１に記載の配合比に従い、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．１２ｇ/ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後に、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２１９４（ヘンケルジャパン社から入手）およびＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９３０１を加えて攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業製）に展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体（ＰＥＴフィルム、藤森工業製）を貼り合せた。それから所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤１）を得た。

実　施　例　２　ないし　１０
　表１に記載の配合比に従い、実施例１と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤２～１０）を得た。

実　施　例　１１
　表２に記載の配合比に従い、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．１２ｇ/ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後に、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２１９４を加えて攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤１１）を得た。

実　施　例　１２　ないし　１６
　表２に記載の配合比に従い、実施例１１と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤１２～１６）を得た。

実　施　例　１７
　表２に記載の配合比に従い、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２１９４の代わりにＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２０５２を用いたことを除き、実施例１と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤１７）を得た。

実　施　例　１８
　表２に記載の配合比に従い、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２１９４の代わりにＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２０５２を用いたことを除き、実施例１１と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤１８）を得た。

実　施　例　１９
　表３に記載の配合比に従い、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．１２ｇ/ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後に、さらにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００（エボニックデグサジャパン社から入手）のメタノール溶液（０．１ｇ/ｍＬ）を加え、攪拌混合した。これに、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９３０１を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤１９）を得た。

実　施　例　２０　ないし　２５
　表３に記載の配合比に従い、実施例１９と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤２０～２５）を得た。

実　施　例　２６　ないし　３０
　表４に記載の配合比に従い、実施例１９と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤２６～３０）を得た。

比　較　例　１
　表４に記載の配合比に従い、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．１２ｇ/ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後に、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９３０１を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム，藤森工業製）に展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体（ＰＥＴフィルム，藤森工業製）を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤（比較製剤１）を得た。

比　較　例　２
　表４に記載の配合比に従い、比較例１と同様として経皮吸収型貼付製剤（比較製剤２）を得た。

実　施　例　３１
　表５に記載の配合比に従い、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．１２ｇ/ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後にスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（クレイトンＤ－ＫＸ４０１ＣＳ，ＪＳＲクレイトンエラストマー製）および超淡色ロジンエステル（パインクリスタルＫＥ－３１１，酸価２～１０）をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤３１）を得た。

実　施　例　３２
　表５に記載の配合比に従って、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．１２ｇ/ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後に、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン（Ｎｉｐｏｌ（登録商標）ＩＲ２２００，日本ゼオン製）、ポリブテン（ＨＶ－３００Ｆ，ＪＸ日鉱日石エネルギー製）および超淡色ロジンエステル（パインクリスタルＫＥ－３１１，酸価２～１０）をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤３２）を得た。

実　施　例　３３　および　３４
　表５に記載の配合比に従い、実施例３２と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤３３および３４）を得た。

実　施　例　３５
　表５に記載の配合比に従い、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．１２ｇ/ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後に、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリブテン、酸変性超淡色ロジン（パインクリスタルＫＥ－６０４，酸価２３０～２４５，荒川化学工業）および脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ－１００，荒川化学工業）をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤３５）を得た。

実　施　例　３６
　表５に記載の配合比に従い、実施例３５と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤３６）を得た。

実　施　例　３７　および　３８
　表５に記載の配合比に従い、超淡色ロジンエステル（パインクリスタルＫＥ－６０４，酸価２３０～２４５）の代わりに超淡色ロジン（パインクリスタルＫＲ－８５，酸価１６５～１７５，荒川化学工業）を用いたことを除き、実施例３５と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤３７および３８）を得た。

実　施　例　３９　および　４０
　表５に記載の配合比に従い、超淡色ロジンエステル（パインクリスタルＫＥ－６０４，酸価２３０～２４５）の代わりにマレイン酸レジン（マルキードＮｏ.３３，酸価２９０～３２０，荒川化学工業）を用いたことを除き、実施例３５と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤３９および４０）を得た。

実　施　例　４１　ないし　４３
　表６に記載の配合比に従い、実施例３９と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤４１～４３）を得た。

実　施　例　４４　ないし　４６
　表６に記載の配合比に従い、超淡色ロジンエステル（パインクリスタルＫＥ－６０４，酸価２３０～２４５）の代わりにアルキルフェノール樹脂（タマノル１００Ｓ，酸価８５～１００，荒川化学工業）を用いたことを除き、実施例３５と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤４４～４６）を得た。

実　施　例　４７
　表６に記載の配合比に従い、超淡色ロジンエステル（パインクリスタルＫＥ－６０４，酸価２３０～２４５）の代わりにテルペンフェノール樹脂（タマノル８０３Ｌ，酸価１４５～１６０，荒川化学工業）を用いたことを除き、実施例３５と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤４７）を得た。

実　施　例　４８
　表６に記載の配合比に従い、超淡色ロジンエステル（パインクリスタルＫＥ－３１１，酸価２～１０）の代わりにテルペンフェノール樹脂（タマノル８０３Ｌ，酸価１４５～１６０）を用いたことを除き、実施例３２と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤４８）を得た。

実　施　例　４９
　表６に記載の配合比に従い、超淡色ロジンエステル（パインクリスタルＫＥ－３１１，酸価２～１０）の代わりにテルペンフェノール樹脂（タマノル８０３Ｌ，酸価１４５～１６０）を用いたことを除き、実施例３１と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤４９）を得た。

実　施　例　５０
　表６に記載の配合比に従い、実施例４８と同様として経皮吸収型貼付製剤（貼付製剤５０）を得た。

比　較　例　３
　表６に記載の配合比に従って、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．１２ｇ/ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後に、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリブテンおよび脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ－１００，荒川化学工業）をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤（比較製剤３）を得た。

実　施　例　５１
　ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２１９４の代わりにＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２０５１、８７－２０５４、８７－２６７７、８７－２１９６、８７－２８２５、８７－２３５Ａ、８７－２３５３、８７－２０７Ａ、８７－２１００、８７－２１０Ａ、８７－２８５２、８７－２９７９、８７－２０７４、ＨｉＰＡＳ１０、ＨｉＰＡＳ－ＭＳ１０、ＨｉＰＡＳ－ＨＧＡあるいはＭＡＳＣＯＳ１０を用い、実施例１２と同様として対応する経皮吸収型貼付製剤を得る。

実　施　例　５２
　Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００の代わりにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を用い、実施例２３と同様として対応する経皮吸収型貼付製剤を得る。

実　施　例　５３
　超淡色ロジンエステル（パインクリスタルＫＥ－６０４、酸価２３０～２４５）の代わりに超淡色ロジンエステル（パインクリスタルＫＥ－１００、酸価２～１０）、超淡色ロジンエステル（パインクリルタルＫＥ－３５９、酸価１０～２０）、超淡色ロジン（パインクリスタルＫＲ－６１２、酸価１６５～１７５）、超淡色ロジン（パインクリスタルＫＲ－６１４、酸価１７０～１８０）、スチレンマレイン酸樹脂（アラスター７００、酸価１７５～２００）、重合ロジン（アラダイムＲ－１４０、酸価１４０以上）、重合ロジン（アラダイムＲ－９５、酸価１５８～１６８）あるいはロジン変性フェノール樹脂（タマノル１３５、酸化１８以下）を用い、実施例３５と同様として対応する経皮吸収型貼付製剤を得る。

試　験　例　１
　貼付製剤２～１０、貼付製剤１２～１３、貼付製剤１７～１８、貼付製剤２０～２８、貼付製剤３２～３３、貼付製剤３５～４３、貼付製剤４５～４６および比較製剤１～３について、以下の測定方法で室温下、２日間保存後のメマンチンの含量を測定した。この結果を表７および８に示す。

　＜　メマンチン含量測定　＞
　各製剤の薬剤含有層部分を５ｃｍ^２に裁断した後、この部分の剥離ライナーを剥がし、５０ｍＬの遠心沈殿管に取った。これにテトラヒドロフラン１０ｍＬを加え、２０分間振とうし、薬物含有層部分（膏体部分）を完全に溶解させた。この液にメタノール／水（２：１，ｖ／ｖ）１０ｍＬを加え、２０分間振とうし、粘着基剤成分を凝集、沈殿させた。この上澄液を、ｏ－フタルアルデヒド／Ｎ－アセチルシステインを反応試薬とするポストカラム蛍光誘導体化高速液体クロマトグラフィーで定量した。定量測定の条件は下記の通りである。

（　定量条件　）
　　カラム：　内径４．６ｍｍ、長さ１０ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
　　カラム温度：　４０℃
　　励起波長：　３４０ｎｍ
　　蛍光波長：　４４５ｎｍ
　　移動相：　水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１５００：
　　　　　　　５００：１，ｖ／ｖ）

試　験　例　２
　貼付製剤２～１０、貼付製剤１２～１３、貼付製剤１７～１８、貼付製剤２０～２８、貼付製剤３２～３３、貼付製剤３５～４３、貼付製剤４５～４７、貼付製剤５０および比較製剤１～３について、以下の方法で粘着力を測定した。これらの結果も表７および８に示す。

　＜　粘着力測定　＞
　各貼付製剤の製造直後にその剥離ライナーを剥離し、薬物含有層を指で触った際の粘着力を評価した（指タック試験）。粘着力が良好な製剤を○、粘着力がやや弱い製剤を△、粘着力が極めて弱い製剤を×とした。

　表７および８に示されるように、粘着剤組成物中に遊離カルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有しない比較製剤１～３では、メマンチンの含量が理論値と比較して１０％以上低下した。一方、カルボキシル基含有アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２１９４あるいは８７－２０５２）を薬物含有層に対して１１％以上含有する貼付製剤３～１０、貼付製剤１２～１３および貼付製剤１８では、メマンチンの含量が理論値の±３％以内であり、バラツキも２％以内であった。また、カルボキシル基含有メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）を薬物含有層に対して１％以上含有する貼付製剤２２～２８でも、メマンチンの含量が理論値の±４％以内であり、バラツキも１％以内であった。さらに、カルボキシル基／水酸基含有粘着付与樹脂については、酸価の異なる５種の粘着付与樹脂を用いて試験した。カルボキシル基／水酸基含有粘着付与樹脂（パインクリスタルＫＥ－３１１、パインクリスタルＫＥ－６０４、パインクリスタルＫＲ－８５、マルキードＮｏ.３３あるいはタマノル１００Ｓ）を薬物含有層に対して２％以上含有する貼付製剤３２～３３、貼付製剤３５～３８、貼付製剤４１～４３および貼付製剤４５～４６では、メマンチンの含量が理論値の±５％以内であり、バラツキも１％以内であった。

　これらの結果から、遊離カルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着剤組成物を含む本発明の貼付製剤では、メマンチンの揮散が抑制されることが明らかとなった。ただし、カルボキシル基含有アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２１９４あるいは８７－２０５２）の配合量が薬物含有層に対して１０％以下の貼付製剤２および貼付製剤１７、カルボキシル基含有メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）の配合量が薬物含有層に対して０．５％以下の貼付製剤２０～２１、カルボキシル基／水酸基含有粘着付与樹脂の中でマレイン酸樹脂（マルキードＮｏ．３３）の配合量が薬物含有層に対して１％以下の貼付製剤３９～４０では、揮散抑制効果が比較製剤１～３よりも強かったものの、他の貼付製剤と比較して弱かった。

　また、各貼付製剤の粘着力を指タック試験で評価した結果、カルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着剤組成物を含む貼付製剤２～１０、貼付製剤１２～１５、貼付製剤１７～１８、貼付製剤２０～２８、貼付製剤３２～３３、貼付製剤３５～４３、貼付製剤４５～４７および貼付製剤５０では、粘着力は概ね良好であった。本結果から、本発明の貼付製剤において、メマンチンの揮散抑制のために遊離のカルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着剤組成物を一定量配合した場合に、貼付製剤の物性を損なうことなく、粘着力が良好な製剤が得られることが明らかとなった。

　上述したように、本発明の経皮吸収型貼付製剤は、メマンチンおよび遊離のカルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着剤組成物を含有するマトリックスタイプの貼付製剤であって、貼付製剤製造時あるいは保存時におけるメマンチンの揮散を抑制した、新規の貼付製剤である。

　そして本発明の経皮吸収型貼付製剤は、長時間にわたって製剤の保存が可能であり、かつ、経時的な粘着力の低下を抑えたものであって、有効成分の薬理効果を有効に、しかも持続的に利用することが可能になる。よって、本発明の経皮吸収型貼付製剤は、アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制に有用な製剤である。

Claims

　少なくとも支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤において、該薬物含有層中にメマンチンまたはその製薬上許容できる塩と、遊離型のカルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着剤組成物とを含有することを特徴とする経皮吸収型貼付製剤。
　前記遊離型のカルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着剤組成物が、遊離型のカルボキシル基を含有するアクリル粘着剤、遊離型のカルボキシル基を含有する（メタ）アクリル酸コポリマー、遊離型のカルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着付与樹脂および遊離型のカルボキシル基を含有するゴム系粘着成分より選ばれた少なくとも一種を含有するものである請求項１記載の経皮吸収型貼付製剤。
　遊離型のカルボキシル基を含有するアクリル粘着剤が、モノマー構成単位中の側鎖に遊離型カルボキシル基を有する（メタ）アクリル酸エステルの少なくとも一種を構成モノマーとする重合体または共重合体である請求項２記載の経皮吸収型貼付製剤。
　遊離型のカルボキシル基を含有する（メタ）アクリル酸コポリマーが、モノマー構成単位中の側鎖に遊離型のカルボキシル基を有する（メタ）アクリル酸エステルの少なくとも一種を構成モノマーとする共重合体である請求項３記載の経皮吸収型貼付製剤。
　遊離型のカルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着付与樹脂が、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル等のロジン誘導体、マレイン酸樹脂、フェノール樹脂、石油樹脂、テルペン樹脂、エポキシ樹脂、ウレタン樹脂またはこれらの変性物より選ばれた少なくとも一種である請求項２～４のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　遊離のカルボキシル基を含有するゴム系粘着成分が、液状ポリブタジエン、液状ポリイソプレン、液状ポリブテン等の液状ゴム、アクリロニトリル・ブタジエンゴム等の合成ゴム、ブロックコポリマー、天然ゴム等より選ばれた少なくとも一種である請求項２～５のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　遊離のカルボキシル基を含有するアクリル粘着剤の含有量が、薬物含有層に対して４～９９％である請求項２～６のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　遊離型のカルボキシル基を含有する（メタ）アクリル酸コポリマーの配合量が、薬物含有層に対して０．１～３０％である請求項２～７のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　遊離型のカルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着付与樹脂の配合量が、薬物含有層に対して０．４～７０％である請求項２～８のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　薬物含有層に、基剤成分としてゴム系粘着基剤、アクリル系高分子およびシリコーン系高分子よりなる群から選ばれた粘着基剤の少なくとも一種を含有する請求項１～９のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　メマンチンとして、メマンチンの製薬上許容できる塩と塩基との混合物をメマンチンとして含有する請求項１～１０のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　経皮吸収型貼付製剤製造直前に混合したメマンチンの製薬上許容できる塩と塩基との混合物を含有する請求項１１記載の経皮吸収型貼付製剤。
　塩基の含有量が、薬物含有層に対して０．１～１０質量％である請求項１１または１２記載の経皮吸収型貼付製剤。
　塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、有機アミン誘導体より選ばれた少なくとも一種である請求項１１～１３のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　メマンチンの製薬上許容できる塩がメマンチン塩酸塩である請求項１１～１４のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　アルツハイマー型認知症患者の皮膚に、支持体およびメマンチンまたはその製薬上許容できる塩と、カルボキシル基および／またはフェノール性水酸基を含有する粘着剤組成物とを含有する薬物含有層からなる経皮吸収型貼付製剤を貼付することを特徴とするアルツハイマー型認知症の病態進行を遅延させる方法。