WO2015007073A1 - 奎宁类化合物、其光学异构体及其制备方法和医药用途 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a quinine-based compound, an optical isomer thereof, a process for the preparation thereof, and a composition for medicinal purposes containing the same, and in particular to a novel M receptor blocker which selectively acts on the M receptor subtype
  • M receptor blockers have a strong effect on M 3 and receptor subtypes and have no significant effect on M 2 receptor subtypes.
  • French patent FR2012964 discloses the following structure: R is a H atom, a hydroxyl group or an alkyl group of 1-4 carbon; is a phenyl or thiophene; R 2 is cyclohexanyl, cyclopentamidine or thiophene.
  • the compounds of the present invention overcome the shortcomings of the above compounds, especially in the treatment of chronic bronchitis, high airway, asthma, and chronic obstructive pulmonary disease, which have the characteristics of longer drug efficacy, quick onset, and low toxic side effects compared with the prior art.
  • the compound of the present invention is suitable for preparing an inhalant for treating chronic obstructive pulmonary disease once a day, and is particularly suitable for preparing a solution-type quantitative inhalation aerosol for once-a-day administration.
  • the present invention relates to the synthesis of the compound, Preparation of pharmaceutical compositions of the compounds and their pharmaceutical use.
  • the compound of the present invention can also be used in combination with a 02 agonist, a hormone, an antiallergic, an anti-inflammatory, an anti-infective, a phospholipase iv antagonist, etc. for the treatment of the above respiratory diseases such as rhinitis, post-cold rhinitis, chronic trachea Inflammation, high airway, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, etc.
  • novel M receptor subtype selective receptor antagonist compounds of the present invention can be represented by the structure of formula (I):
  • n is selected from 1 to 7, preferably from 1 to 3, and most preferably 1.
  • 1 is a hydrocarbon group of 3 - (: 7 , the above group may be unsubstituted, and may be, but not limited to, optionally substituted by halogen, an anthraceneoxy group, an alkoxy hydrocarbon group, a heterocyclic ring, an aryl group;
  • the substituted cycloalkyl group is most preferably a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • R 2 is an aryl group, that is, a phenyl group, a heteroaryl group containing one or more hetero atoms (the hetero atom may be 1 ⁇ , 0, S), a naphthyl group, or a biphenyl group, and the above group may be unsubstituted. , may also be optionally substituted, the substituent may be one or more, such as halogen, hydroxy, phenyl, - 0R 6 , - SR e , - NR 6 R 7 , - NHC0R 6 , - C0NR 6 R 7 , - CN, -N0 2 , - C00R 6 , - CF 3 or d - C 4
  • R 6 and R 7 may be a hydrogen atom, a linear or branched hydrocarbon group of CC, or a combination of a cyclic hydrocarbon group.
  • the hydroxy, halogen, alkoxy or acyloxy group, the above alkoxy or acyloxy group may be unsubstituted, but may also be, but not limited to, optionally halogen, hydroxy, decyloxy, hydrocarbyl, decyloxy , a cycloalkyl group, a heterocyclic ring, an aryl group; preferably a hydroxyl group and a methoxy group, most preferably a hydroxyl group.
  • R 5 may or may not be present, and when present, may, but are not limited to, a halogen, a hydroxyl group, a hydrocarbyloxy group, a hydrocarbyl group, a hydrocarbyloxy hydrocarbyl group, a heterocyclic ring, an aryl group, and the like, respectively.
  • Y is a linear or branched alkyl group of dG or -(CH 2 -0-CH 2 ) m -, ra is 1-3, and these groups may be optionally substituted, preferably by halogen, hydroxy, decyloxy And an alkyloxy group, an unsaturated hydrocarbon group, a cyclic hydrocarbon group, a heterocyclic ring; preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group and a -(CH 2 -0-CH 2 )-; most preferably an ethyl group and a propyl group.
  • X is an acid or hydroxide, a pharmaceutically acceptable acid radical
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, a phosphate, a hydrogen phosphate, a dihydrogen phosphate, a sulfate, a hydrogen sulfate, a sulfite, a bisulfite, a phosphite, or the like; a salt derived from a relatively non-toxic organic acid, for example, the organic acid But not limited to acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid , methanesulfonic acid, glu
  • the compound represented by the formula (I) may contain one or more chiral centers, and a single optical isomer or a mixture of various optical isomers is required by the scope of the invention.
  • the present invention provides a process route for synthesizing a compound of formula (I) as follows:
  • Step 1 According to the literature 2) (1. Wen Guangzhen, Wu Peijin. Improvement of the synthesis method of 3-(2-phenyl-2-cyclopentylethoxy)quinuclidin hydrochloride. Journal of Academy of Military Medical Sciences , 1988: 470 to 402; 2. Wu Peijin, ⁇ . Synthesis of anticholinergic 2-(1-naphthyl)-2 cyclopentyl-2-hydroxyethoxycycloalkylamine compound.
  • Step 2 Preparation of 3-[(2- 2-R 2 -2-hydroxy)ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2]octane free base intermediate 1 with quinolol (or R 4 Substituted Quinol) Intermediate 2 can be obtained under NaH conditions.
  • Step 3 3-[(2-1 ⁇ -2- R 2 - 2-hydroxy)ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2] octopine free base column chromatography purification and related purification treatment
  • the intermediate 2 will be a mixture containing different optical structures, such as quinolol in the S configuration, the intermediate 2 will contain (2R, 3S), (2S, 3S) two configurations, in order of elution Can be purified into (2R, 3S) and (2S, 3S) two free bases; if quinolol is in the R configuration, intermediate 2 will contain (2R, 3R), (2S, 3R) two configurations, The elution can be purified into two free bases (2S, 3R) and (2R, 3R); if quinolol is a racemate, intermediate 2 will contain (2R, 3S), (2S, 3S), (2R , 3R), (2S, 3R), (2S, 3R), (2S, 3R), (2S, 3R), (2S, 3R), (2S, 3R
  • Phenol was added to a three-necked flask, and sodium hydroxide was added thereto, and a solution of ruthenium-iridium-ruthenium (here, ruthenium atom) and absolute ethanol was added thereto, and the mixture was heated under reflux in an oil bath to precipitate a white solid.
  • the compound of the above formula (I) is obtained by reacting with Ag 2 0 to remove a halogenated hydroxide, and reacting with other acids to convert it into another acid salt, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid
  • compositions containing one or more compounds of the formula (I) is within the scope of the claimed invention and may be administered, for example, orally, topically, intravenously, intramuscularly, intraarterially, intraperitoneally, Rectal, vaginal, intranasal, inhalation.
  • the formulations of the invention can be designed to be fast-acting, immediate-release or long-acting. Additionally, the compounds may be administered by topical rather than systemic means.
  • the compositions of the invention may be formulated as a medicament for administration to a mammal, preferably a human.
  • a composition comprising one or more compounds of the invention and a suitable excipient may be administered repeatedly, or may be replaced by a continuous replacement page (Rule 26) To the composition.
  • Suitable sites for administration include, but are not limited to, the nasal cavity, the lungs, the blood vessels, the muscles, the bronchi, the gastrointestinal tract.
  • the preparation may be in the form of a liquid dosage form, a lyophilized powder form, a solid or a semi-solid, such as a solution, a suspension, an emulsion, a tablet, a pill, a capsule, a powder, a suppository, a retention enema, an aerosol, a powder, etc.
  • it is suitable for simply administering a precise dosage unit dosage form.
  • excipients include, but are not limited to, water, saline, lactose, glucose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum arabic, calcium phosphate, alginate, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline Cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, syrup, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyacrylic acid.
  • composition may also contain lubricants such as talc, magnesium stearate and mineral oil; wetting agents; emulsifiers; suspending agents; preservatives such as methyl-, ethyl- and propyl-hydroxy-benzoates; Regulators such as inorganic and organic acids and bases; sweeteners; and flavoring agents.
  • lubricants such as talc, magnesium stearate and mineral oil
  • wetting agents such as talc, magnesium stearate and mineral oil
  • emulsifiers such as methyl-, ethyl- and propyl-hydroxy-benzoates
  • preservatives such as methyl-, ethyl- and propyl-hydroxy-benzoates
  • Regulators such as inorganic and organic acids and bases; sweeteners; and flavoring agents.
  • compositions may be in the form of a sterile injectable solution and a sterile packaged powder.
  • the injection is prepared in 114. 5-7.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may also be in any orally acceptable dosage form, including tablets, capsules, cachets, emulsions, suspensions, solutions, syrups, elixirs, sprays, pills, troches, powders. , granules and sustained release preparations.
  • Suitable excipients for oral administration include pharmaceutical grades of mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose, glucose, gelatin, sucrose, magnesium carbonate and the like.
  • conventional carriers include lactose and microcrystalline cellulose, usually with a lubricant such as magnesium stearate; for capsules, useful diluents include lactose and dried corn starch;
  • the active ingredient is mixed with the emulsifying and suspending agent, and some sweeteners, flavoring agents or coloring agents may also be added as appropriate.
  • a pharmaceutical preparation in the form of a liquid suspension or solution can be prepared with a sterile liquid such as oil, water, ethanol and a combination thereof; for pulmonary inhalation, nasal spray, oral or parenteral administration, a suitable pharmaceutical agent can be added.
  • the suspension may contain an oil such as peanut oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil and olive oil; the suspension preparation may also contain an ester of a fatty acid such as ethyl oleate or myristic acid.
  • the composition may be in the form of a pill, tablet or capsule, and thus, the composition may contain one or more diluents such as lactose, sucrose, dicalcium phosphate, etc.; a disintegrant such as starch or a derivative thereof; Agents such as magnesium stearate and the like; and/or binders such as starch, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, gelatin, cellulose and derivatives thereof. Pills, tablets or capsules can be prepared by any method known to those skilled in the art.
  • diluents such as lactose, sucrose, dicalcium phosphate, etc.
  • a disintegrant such as starch or a derivative thereof
  • Agents such as magnesium stearate and the like
  • binders such as starch, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, gelatin, cellulose and derivatives thereof. Pills, tablets or capsules can be prepared by any method known to those skilled in the art.
  • compositions of the invention may be in the form of a suppository for rectal administration. It can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at room temperature but liquid at the rectal temperature and thereby releases the drug in the rectum.
  • compositions suitable for rectal administration may also contain rectal enema units containing one or more compounds of the invention and a pharmaceutically acceptable vehicle (for example, a 50% aqueous solution of ethanol or saline), such vehicles and rectal and / or the colon is physiologically compatible.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle for example, a 50% aqueous solution of ethanol or saline
  • the rectal enema unit comprises an applicator tip protected by an inert cover, preferably composed of polyethylene, lubricated with a lubricant such as white petrolatum, preferably with a one-way valve to prevent backflow of the ejected drug.
  • the rectal enema unit is also of sufficient length, preferably 2 inches, to be inserted through the anus into the colon.
  • compositions of the present invention may also be in the form of topical administration, especially when the therapeutic target includes areas or organs readily accessible by topical application, and diseases of these organs include diseases of the lungs, nasal mucosa, and trachea. Suitable topical formulations for use in these areas or organs are readily prepared.
  • compositions containing one or more compounds of the invention may be in the form of nasal sprays, solution inhalers, metered powder mist inhalers, metered solution inhalers, metered suspension inhalants, and the like.
  • a dry powder or liquid form of the composition can be delivered by a nebulizer.
  • Such compositions are prepared according to techniques known in the art of pharmaceutical formulation, and may be employed in saline, with benzyl alcohol or other suitable preservatives, bioavailability absorption enhancers, fluorocarbons and/or other conventional solubilizing agents or A dispersant prepares a composition in the form of a solution.
  • a solution-type metered dose inhalation aerosol containing one or more compounds of formula (I), the latent solvent comprising one or more of anhydrous ethanol, glycerol, glycols, wherein the glycol comprises However, it is not limited to ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol 800, and the like.
  • the propellant includes one of tetrafluoroethane (HFA-134a), heptafluoropropene (HFA-227ea), or a mixture thereof.
  • Surfactants include oleic acid; oligomeric lactic acid (0LA); sorbitan, such as span20, span65, span80, span85 ; polyoxyethylene sorbitan, such as Tween 20, Tween 80; polyoxyethylene fat Alcohols such as Bri j30, Bri j35, Creraophor; polyoxyethylene polyoxypropylene copolymers such as Pluronic F-68; polyethylene glycol stearates such as Solutol HS15; phospholipids such as soybean phospholipids, lecithin One or several of them. Oleic acid, lecithin or a mixture of the two is preferred. 5% ⁇ The 5% by weight of the 5% by weight.
  • the content of the latent solvent is from 5 to 40% by weight, preferably 17. 5-29. 975%. 005 ⁇ 2% ⁇ The content of the surfactant is 0. 005 ⁇ 2%.
  • the propellant content in the inhalation aerosol is from 54 to 90% by weight, preferably from 70 to 80% by weight.
  • a metered powder mist inhalant comprising one or more compounds of formula (I), said inert carrier comprising a diluent and a lubricant, said diluent being dextran, arabinose, lactose, mannitol, mannitol, A mixture of one or more of xylitol, sucrose, fructose, sorbitol, maltose, amino acid, and glucose, the lubricant being magnesium stearate or sodium benzoate.
  • a metered nasal or nasal spray comprising one or more compounds of formula (I) selected from the group consisting of benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzyl alcohol, benzoic acid, chlorobutanol, A mixture of one or more of parabens, sorbic acid, phenol, thymol, and volatile oils.
  • the invention also provides the use of the pharmaceutical composition, which can be used for the preparation of various acute and chronic airway obstructive diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease, bronchial asthma, and acute and chronic rhinitis, for the prevention and treatment of mammals and humans.
  • various acute and chronic airway obstructive diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, bronchial asthma, and acute and chronic rhinitis, for the prevention and treatment of mammals and humans.
  • a drug for rhinitis after a cold is a cold.
  • Compounds of formula (I) with other active ingredients can be used in a variety of acute and chronic Treatment of airway obstructive diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, bronchial asthma and various rhinitis.
  • active ingredients such as beclomethasone dipropionate, chlorpheniramine, nemetazoline or fenoterol fenoterol
  • the compound of the present invention in a daily dose of 10-1000 w g, preferably 40-500 y g.
  • Step 1 Preparation of 1-phenyl-1-cyclopentyl epoxy acetamidine
  • Step 3 3-[(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2 2 2]octane free radical column chromatography purification and related purification treatment
  • Literature 3. Bingdahl B, Resul B and Dahlbom R. Facile preparation of the enantiomers of 3-acetoxyquinuclidine and 3-quinuclidinol. Acta Pharm Suec, 1979; 16:281-283), Literature ( 4 — " (4. Gao Jianhua, Wen Guangxuan, Zhang Qiqi. Synthesis and separation of optically pure hydroxyether compounds. Acta Pharmacologica Sinica, 1987;22(9):708-710; 5. Han Xiangyu. Stereoselective Synthesis of M Receptor Chiral Antagonists ⁇ . Report of the Postdoctoral Mobile Station of the Academy of Military Medical Sciences, p39-40 2005, Beijing.
  • the compound of Example 1 removes the bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reacting with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galact
  • Steps 1, 2, 3, and 4 are the same as in [Example 1] Steps 1, 2, 3, and 4
  • Step 5 (2S,3S) -3-[(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-(3-phenoxypropyl)-bromide-1-nitrogen Heterobicyclo[2, 2,
  • Example 2 The compound of Example 2 is reacted with Ag 2 to remove a bromine atom to form a hydroxide, and reacted with an acid to be converted into a corresponding salt, a salt of a pharmaceutically acceptable acid, and examples include salts derived from inorganic acids, inorganic acids.
  • Salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonate Acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galactonic acid. Also included are salts of amino acids such as arginine and the like.
  • Step 1 Same as [Example 1] Step 1
  • Step 2 Preparation of R-3-quinolol 3- [(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1 -azabicyclo[2 2 2]octyl free base
  • (2S.3R) (2R, 3R) Take commercially available R-3-quinucin 18.721g ( 147 ol), add 190 ml of DMSO to dissolve, and force sodium hydride 4. 558g ( 190 ol 20- 60 ° C reaction 0. 5-12h, cooled to room temperature, add p-phenyl-1-cyclopentyl oxirane (home-made) 35. 75g (190mmol) and 45ml DMSO solution, drip, oil bath heated 20- 70 ° C reaction 0. 5_ 12h, under ice bath conditions, add 120ml of ice water, keep the internal temperature below 30 ° C.
  • Step 3 Purification and related purification of 3-[(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2]octane free base column chromatography deal with
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 (2S,3R)-3-[(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-(3-phenoxypropyl)-brominated- 1-nitrogen Heterobicyclo[2, 2, 2]
  • the compound of Example 3 removes the bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reacting with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galact
  • Step 1 Same as [Example 1] Step 1
  • Steps 2, 3 Same as the example [3] Steps 2, 3
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 ( 2R, 3R) -3- [(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy] - 1-(3-phenoxypropyl)-bromide-1-nitrogen Heterobicyclo[2, 2, 2]
  • the compound of Example 4 removes the bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, gluconic acid or galactonic
  • Step 1 with the same embodiment [1] Step 1
  • Step 2 Preparation of racemic quinolol 3- [(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-azabicyclo[2, 2,
  • Step 3 3-[(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2] octopine free base column chromatography purification and related purification deal with
  • the sample of the above step 2 was separated on a silica gel column, and the purity of the sample was monitored by using a TLC plate using ammoniated methylene chloride or chloroform with methanol as a mobile phase.
  • the sample (2R, 3S), (2R) , 3R) , (2S, 3R) , (2S, 3S) Four configurations 3- [(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-azabicyclo[2 , 2, 2] Xinzhi free base can be purified into (2R, 3S), (2S, 3R) and (2R, 3R), (2S, 3S) two racemic free bases after elution.
  • the cleavage moiety is (2R,3S), (2S, 3R) racemate configuration 3-[(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2 , 2, 2] octane free base 22.05 g, yield 81.12%: post-column elution fraction is (2R, 3R), (2S, 3S) configuration 3-[(2-cyclopentyl-2-hydroxyl) - 2-phenyl) ethoxy]-1-azabicyclo[2,2,2]octyl free base 21.29g, yield 78.33%
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • the compound of Example 5 removes the bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reacting with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galact
  • Step 1 Same as [Example 1] Step 1
  • Steps 2, 3 Same as the example [5] Steps 2, 3
  • Step 4 Same as Embodiment 1 Step 4
  • Step 4 (2R, 3R), (2S, 3S) configuration 3- [(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-(3-phenoxypropyl) -Bromo-1-azabicyclo[2, 2, 2] octyl
  • Quaternization will produce 3-[(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-) with different ratios (2R, 3S), (2R, 3R), (2S, 3R) (2S, 3S) configuration Phenyl)ethoxy]_1 -(3-phenoxypropyl)-bromo-1-azabicyclo[2 2 , 2]octane mixture.
  • the compound of Example 6 removes a bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid, and examples include a salt derived from a mineral acid, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or gal
  • the desiccant was filtered off, the pump was depressurized (40-42 ° C -0.095 MPa) to remove the solvent, and then the oil pump was used to collect 291.13 g of the 117-127'C/3 mmHg fraction under reduced pressure.
  • Step 3 3-[(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-azabicyclo[2, 2, 2]octane free base column chromatography purification and related purification treatment
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 (2R,3S)-3-[(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy (3-phenoxypropyl)-bromide-1-azabicyclo[2, 2,
  • the compound of Example 7 removes the bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reacting with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galact
  • Steps 1, 2, 3, and 4 are the same [Example 7] Steps 1, 2, 3, 4
  • Step 4 is the same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 (2S,3S) -3-[(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-indolyl)ethoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-bromo-1-aza Double loop [2, 2,
  • the compound of Example 8 removes a bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reacting with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid, and examples include a salt derived from a mineral acid, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or
  • Step 1 Same as [Example 7] Step 1
  • Step 2 Preparation of 3-[(2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2]octanyl free base by R- 3-quinol
  • R-3-quinucin 18.72g (147 leg ol), dissolved in 190 ml of DMSO, and added 7.591 g (190 mmol) of sodium amide.
  • Step 3 3-[(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2]octane free base column chromatography purification and related purification treatment
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 (2S,3R) Configuration 3-[(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1_(3-phenoxypropyl)-bromo-1-aza Double ring [2, 2, 2]
  • the compound of Example 9 removes the bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galactonic
  • Step 1 Same as the example [7] Step 1
  • Steps 2 and 3 are the same as the examples [9] Steps 2, 3
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 ( 2R, 3R) -3- [(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-bromo-1-aza Double ring [2, 2, 2]
  • reaction solution was removed at 25-40 ° C under a reduced pressure of water, and the solvent was evaporated to give a yellow oil, diethyl ether was added to precipitate a solid, and the solid was filtered to give an off-white solid (2R. 3R) -3 - [(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-bromo-1-azabicyclo[2, 2, 2]octane 4. 205g,. Yield 84. 95%.
  • the compound of Example 10 removes a bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid, examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salt such as hydrochloride
  • Step 1 Same as [Example 7] Step 1
  • Step 2 Preparation of racemic quinolol 3- [(2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy azabicyclo [2, 2, 2] octopine free base
  • Step 3 3-[(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-azabicyclo[2,2,2]octane free base column chromatography purification and related purification deal with
  • step 2 sample is separated on a silica gel column, and ammoniated methylene chloride or trichloromethane is added to methanol as a mobile phase.
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 (2R, 3S), (2S.3R) Configuration 3- [(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-(3-phenoxypropyl)- Bromide-1-azabicyclo
  • Example 11 The compound of Example 11 is reacted with Ag 2 to remove a bromine atom to form a hydroxide, and reacted with other acids to be converted into a corresponding salt, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucur
  • Step 1 Same as [Example 7] Step 1
  • Steps 2, 3 Same as [Example 11] Steps 2, 3
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 (2R, 3R), (2S, 3S) Configuration 3-[(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-(3-phenoxypropyl)- Bromide-1-azabicyclo[2, 2, 2] octane
  • Example 12 The compound of Example 12 is reacted with Ag 2 to remove a bromine atom to form a hydroxide, and reacted with other acids to be converted into a corresponding salt, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, sulfuric acid
  • Hydrogen salt, phosphite, etc. a salt derived from a relatively non-toxic organic acid such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Fumar Acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galactonic acid. Also included are salts of amino acids such as arginine and the like.
  • the filter is filtered off, the pump is depressurized (40-42 ° C, -0. 095 MPa) to remove the solvent, and then the oil pump is used to collect 113-126 ° C / 3 mmHg fraction 282. 7 g, yield 82. 37% .
  • Step 3 Purification and related purification of 3-[(2-cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-azabicyclo[2,2,2]octane free base column chromatography deal with
  • step 2 The above sample of step 2 was separated on a silica gel column, and the purity of the sample was monitored by TLC plate using ammoniated dichloromethane or chloroform with methanol as the mobile phase.
  • the sample (2R, 3S), (2S) , 3S) Two configurations of 3-[(2-cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-azabicyclo[2, 2, 2]octyl free base by elution It can be purified into (2R, 3S), and (2S, 3S) two free bases to obtain (2R, 3S)-3-([2-cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy - 1-Azabicyclo[2,2,2]octyl free base 17.5548g, yield 80.42%; (2S, 3S) -3- [(2-cyclobutyl-2-hydroxy-2-) Phenyl) ethoxy]-1-azabicyclo[2,2,2]octane
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Example 13 The compound of Example 13 is reacted with Ag 2 to remove a bromine atom to form a hydroxide, and reacted with other acids to be converted into a corresponding salt, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucur
  • Steps 1, 2, and 3 are the same [Example 13] Steps 1, 2, 3
  • Step 4 is the same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 ( 2S. 3S ) -3- [(2-Cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-( 3-phenoxypropyl)-bromide-1-nitrogen Heterobicyclo[2, 2,
  • reaction solution was removed under reduced pressure at 25-40 ° C under a reduced pressure of water to give a yellow oil, and diethyl ether was added to precipitate a solid, and the solid was filtered to give an off-white solid (2S. 3S ) -3 - [(2-Cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-bromo-1-azabicyclo[2, 2, 2] octyl 726 3. 726g, yield 79. 34%.
  • the compound of Example 14 removes the bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reacting with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid, examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salt such as hydrochloride
  • Step 1 is the same as [Example 13] Step 1
  • Step 2 Preparation of 3-[(2-cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2]octane free from R-3-quinol
  • Step 3 3-[(2-Cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-azabicyclo[2, 2, 2]octane free base column chromatography purification and related purification deal with
  • the sample of the above step 2 was separated on a silica gel column, and the purity of the sample was monitored by TLC plate using ammoniated methylene chloride or trichloromethane and methanol as a mobile phase.
  • the sample (2R, 3R), 2S, 3R) Two configurations of 3-[(2-cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2]octyl free base by washing It can be purified into (2R, 3R), and (2S, 3R) two free bases to obtain (2R, 3R)-3-([2-cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 ( 2S. 3R) - 3- [(2-Cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-(3-phenoxypropyl)-brominated-1_aza Bicyclo[2, 2, 2]octane
  • reaction solution was removed at 25-40 ° C under a reduced pressure of water, and the solvent was evaporated to give a yellow oil, and diethyl ether was added to precipitate a solid, and the solid was filtered to give an off-white solid (2S. 3R) -3 - [(2-Cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-bromo-1-azabicyclo[2, 2, 2] octyl 790 ⁇ Yield: 80. 72%.
  • Example 15 is reacted with Ag 2 to remove a bromine atom to form a hydroxide, and reacted with other acids to be converted into a corresponding salt, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or gal
  • Step 1 Same as the example [13] Step 1
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 ( 2R, 3R) - 3- [(2-Cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy] -1_(3-phenoxypropyl)-bromo-1-aza Double ring [2, 2, 2] Xin ⁇ replacement page (Article 26)
  • the compound of Example 16 removes a bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galact
  • Step 1 Same as the example [13] Step 1
  • Step 2 Preparation of racemic quinolol 3- [(2-cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-azabicyclo[2 2 2]octyl free base
  • Step 3 3-[(2-Cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2] octopine free base column chromatography purification and related purification deal with
  • the sample of the above step 2 was separated on a silica gel column, and the purity of the sample was monitored by using a TLC plate using ammoniated methylene chloride or chloroform with methanol as a mobile phase.
  • the sample (2R, 3S), (2R) , 3R) , (2S, 3R) , (2S, 3S) Four configurations 3-[(2-cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2 , 2, 2] Xinzhi free base can be purified into (2R, 3S), (2S, 3R) and (2R, 3R), (2S, 3S) two racemic free bases, which are washed first.
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 (2R, 3S), (2S.3R) - 3-[(2-Cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-(3-phenoxypropyl)- Bromo-1-azabicyclo[2, 2, 2]octane
  • reaction solution is removed at 25-40 ° C under a reduced pressure of water, and the solvent is evaporated to give a yellow oil, and diethyl ether is added to precipitate a solid, and the solid is filtered to give an off-white solid (2R, 3S) ( 2S, 3R) Configuration 3-[(2-Cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-(3-phenoxypropyl)-bromo-1-azabicyclo[ 2, 2, 2] ⁇ 3. 916g, yield 83. 38%.
  • the compound of Example 17 removes the bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galactonic
  • Steps 1, 2, and 3 are the same as the examples [17] Steps 1, 2, 3
  • Step 4 Same as Embodiment 1 Step 4
  • Step 5 (2R, 3R), (2S, 3S) - 3-[(2-Cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1_(3-phenoxypropyl)-bromo -1-azabicyclo[2, 2, 2] xin
  • Example 18 The compound of Example 18 is reacted with Ag 2 to remove a bromine atom to form a hydroxide, and reacted with other acids to be converted into a corresponding salt, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucur
  • the filter is filtered off, the pump is depressurized (40-42 ° C, -0. 095 MPa) to remove the solvent, and then the oil pump is used to collect 111-124 ° C / 3 mmHg fraction 275. 8 g, yield 83. 75% .
  • the sample of the above step 2 was separated on a silica gel column, and the purity of the sample was monitored by using a TLC plate using ammoniated methylene chloride or trichloromethane and methanol as a mobile phase.
  • the sample (2R, 3S), 2S, 3S ) Two configurations of 3-[(2-cyclopropyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-azabicyclo[2, 2, 2]octyl free base by washing Purification can be purified into (2R, 3S), and (2S, 3S) two free bases to obtain (2R, 3S) -3-[(2-cyclopropyl-2-hydroxy-2-phenyl) ethoxylate yl] - 1-azabicyclo [2, 2, 2] oct-free base embankment 16.
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 ( 2R. 3S ) -3- [(2-cyclopropyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-brominated 1-nitrogen Heterobicyclo[2, 2,
  • Example 19 The compound of Example 19 is reacted with Ag 2 to remove a bromine atom to form a hydroxide, and reacted with other acids to be converted into a corresponding salt, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucur
  • Steps 1, 2, and 3 are the same as in [Example 19] Steps 1, 2, and 3
  • Step 4 is the same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 ( 2S. 3S ) - 3- [(2-Cyclopropyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-(3-phenoxypropyl)-bromide-1-nitrogen Heterobicyclo[2, 2,
  • the compound of Example 20 removes a bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galact
  • Step 1 is the same as [Example 19] Step 1
  • Step 2 Preparation of 3-[(2-cyclopropyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2]octane free from R-3-quinol Alkali
  • Step 3 Purification and related purification of 3-[(2-cyclopropyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-azabicyclo[2,2,2]octanyl free base column chromatography deal with
  • the sample of the above step 2 was separated on a silica gel column, and the purity of the sample was monitored by using a TLC plate using ammoniated chloroform or chloroform and methanol as a mobile phase.
  • the sample (2R, 3R), 2S, 3R) Two configurations 3-[(2-cyclopropyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2] octopine free base by washing It can be purified into (2R, 3R), and (2S, 3R) two free bases to obtain (2R,3R)-3-([2-cyclopropyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy • base]- 1-azabicyclo[2,2,2]octyl free base 16.45 g, yield 80.25%; (2S, 3R) configuration 3-[(2-cyclopropyl-2-hydroxyl) -2-Phenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2,2,2]octyl free base
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 (2S.3R) - 3-[(2-Cyclopropyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-brominated- 1-nitrogen Heterobicyclo[2, 2, 2]
  • Example 21 The compound of Example 21 is reacted with Ag 2 to remove a bromine atom to form a hydroxide, and reacted with other acids to be converted into a corresponding salt, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucur
  • Step 1 with the same embodiment [19] Step 1
  • Steps 2 and 3 are the same as the examples [21] Steps 2, 3
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 4 ( 2R, 3R) -3- [(2-Cyclopropyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-(3-phenoxypropyl)-bromo- 1-nitrogen Heterobicyclo[2, 2, 2]
  • reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure of 25-40 <[>&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
  • the compound of Example 22 removes the bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a hydroxide by reacting with other acids.
  • salts of pharmaceutically acceptable acids examples include salts derived from inorganic acids, inorganic acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphoric acid a salt, a hydrogen phosphate, a dihydrogen phosphate, a sulfate, a hydrogen sulfate, a phosphite, or the like; a salt derived from a relatively non-toxic organic acid such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, or C.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphoric acid a salt, a hydrogen phosphate, a dihydrogen phosphate, a sulfate, a hydrogen sulfate, a phosphite, or the like
  • a salt derived from a relatively non-toxic organic acid such as ace
  • Step 1 with the same embodiment [19] Step 1
  • Step 2 Preparation of 3-[(2-cyclopropyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-azabicyclo[2,2,2]octanyl free base by racemic quinolol
  • Step 3 3-[(2-Cyclopropyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2]octyl free radical column chromatography purification and related purification deal with
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 (2R, 3S), (2S. 3R) Configuration 3- [(2-Cyclopropyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-(3-phenoxypropyl) -Bromo-1-azabicyclo[2,2,2]octane
  • Example 23 The compound of Example 23 is reacted with Ag 2 to remove a bromine atom to form a hydroxide, and reacted with other acids to be converted into a corresponding salt, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucur
  • Step 1 with the same embodiment [19] Step 1
  • Step 2 3 with the same example [23] Step 2 3
  • Step 4 Same as Embodiment 1 Step 4
  • Step 5 (2R, 3R), (2S, 3S) configuration 3- [(2-cyclopropyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1 - (phenylphenoxypropyl) -Bromo-1-azabicyclo[2 2 2]octane
  • the compound of Example 24 removes the bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 20 , and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid, and examples include a salt derived from a mineral acid, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, sulfuric acid
  • inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, sulfuric acid
  • Hydrogen salt, phosphite, etc. a salt derived from a relatively non-toxic organic acid such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Fumar Acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galactonic acid. Also included are salts of amino acids such as arginine and the like.
  • Step 1 Same as [Example 1] Step 1
  • Step 5 ( 2S, 3R) -3- [(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]- 1-(2-phenoxyethyl)-bromide-1-nitrogen Heterobicyclo[2, 2, 2] xin
  • the compound of Example 25 removes the bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galactonic
  • Step 1 Same as [Example 1] Step 1
  • Steps 2 and 3 are the same as [Example 3] steps 2, 3
  • Step 4 is the same as [Example 25] Step 4
  • Step 5 (2R,3R)-3-[(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-(2-phenoxyethyl)-brominated- 1-nitrogen Heterobicyclo[2, 2, 2]
  • the compound of Example 26 removes the bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid, and examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salt such as hydrochloride
  • Step 1 Same as the example [1] Step 1
  • Step 4 (2R,3R)-3-([2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl)ethoxy]-1-phenoxymethyl-bromide-1-azabicyclo[2 , 2, 2] octane
  • the compound of Example 27 removes the bromine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galactonic
  • Step 1 with the same embodiment [1] Step 1
  • the compound of Example 28 removes a chlorine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen hydride, dihydrogen phosphate, sulphate, hydrogen sulphate, phosphite, etc.; a relatively non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galactonic acid
  • Step 1 230 g of 1-naphthyl-1-cyclopentylethylene oxide was obtained according to the method of the literature (2) .
  • Step 2 Preparation of 3-[(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-naphthalenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2]octane free from R-3-quinol
  • Step 3 3-[(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-naphthalenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2,2,2]octane free base column chromatography purification and related purification deal with
  • the sample of the above step 2 was separated on a silica gel column, and the purity of the sample was monitored by a TLC plate using ammoniated methylene chloride or trichloromethane and methanol as a mobile phase.
  • the sample (2R, 3R), (2S) , 3R) Two configurations of 3-[(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-naphthyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2]octane free base It can be purified into (2R, 3R), and (2S, 3R) two free bases to obtain (2R, 3R) configuration 3_[(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-naphthyl)ethoxy - 1-Azabicyclo[2,2,2]octyl free base 22.36 g, yield 86.5%; (2S, 3R) configuration 3-[(2-cyclopentyl-2) 55% ⁇ The hydroxy- 2-naphthyl)
  • Step 4 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 5 ( 2R. 3R) - 3- [(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-naphthyl)ethoxy]_1-(3-phenoxypropyl)-bromo-1-aza Double loop [2, 2,
  • 033g (51. 3mmol) was added to the (2R, 3R) configuration base 3.
  • 322g (9. lmmol) was added to a 100ml bottle, added with chloroform 18ml, dissolved to give a yellow transparent solution, added 3-bromopropoxybenzene 11.
  • the compound of Example 29 removes a chlorine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lemon
  • Citric acid tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galactonic acid. Also included are salts of amino acids such as arginine and the like.
  • Step 1 1-o-chlorophenyl-1-cyclopentyl ethylene oxide
  • the remaining solid ice bath was added to 0-5 ° C, and ice water was added to 2630 ml (the internal temperature was controlled at 0- 5°C), dilute in about 1 hour, extract with isopropyl ether (650ml X 3 times), combine the ether layer, wash with water to neutral (pH of the water washing solution is 7.0), ether layer with anhydrous sodium sulfate Dry overnight.
  • the filter is filtered off, the pump is depressurized (40-42 ° C, -0. 095 MPa) to remove the solvent, and then the oil pump is used to collect 119-132 ° C / 3 mmHg fraction 315. 8 g, yield 83. 36% .
  • Step 2 Preparation of R-3-quinuclol 3- [(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-o-chlorophenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2] octane Free base
  • Extract with isopropyl ether 100 ml ⁇ 3 times; wash the combined ether layer with saturated aqueous NaCl solution, 100 ml*3 times.
  • the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
  • the solvent was removed under reduced pressure to give 3-[(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-o-chlorophenyl)ethoxy]-1-azabicyclo[2 2, 2] hydrazine free.
  • the base is 49.48 g, the yield is 96.31%.
  • Step 3 Purification and purification of 3-[(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-o-chlorophenyl)ethoxy]- 1-azabicyclo[2 2 2]octyl free base column chromatography deal with
  • Step 5 (2R 3R) - 3- [(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-o-chlorophenyl)ethoxy]- 1-(3-phenoxypropyl)-bromide-1- Azabicyclo[2 2, 2]octane
  • the compound of Example 30 removes a chlorine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a reaction with other acids.
  • salts of pharmaceutically acceptable acids examples include salts derived from inorganic acids, inorganic acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphoric acid a salt, a hydrogen phosphate, a dihydrogen phosphate, a sulfate, a hydrogen sulfate, a phosphite, or the like; a salt derived from a relatively non-toxic organic acid such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, or C.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphoric acid a salt, a hydrogen phosphate, a dihydrogen phosphate, a sulfate, a hydrogen sulfate, a phosphite, or the like
  • a salt derived from a relatively non-toxic organic acid such as ace
  • the bromocyclopentanthene 78. 28 g is added to the granules of the granules of the granules of the granules. It was added dropwise to the reaction solution, and about 5 minutes after the reaction was completely started, the reaction liquid gradually changed from light reddish brown to colorless, and the internal temperature rose to 63-65 °C. Another 547. 93 g of bromocyclopentanone was added dropwise, and about 35 tnin was dropped, and the reflux temperature was gradually increased to 75_77 °C. The oil bath was refluxed for 2 hours.
  • Step 2 Preparation of l-(3-pyridyl)-1-cyclopentyl ethylene oxide
  • the remaining solid ice bath was incubated at 0-5 ° C, and ice water was added to 2630 ml (the internal temperature was controlled at 0-5). °C), after about 1 hour, was extracted with isopropyl ether (650 ml X 3 times), the ether layer was combined, washed with water to neutral (pH 7.0 of water), and the ether layer was dried over anhydrous sodium sulfate overnight.
  • the desiccant was filtered off, the pump was depressurized (40-42 Torr, -0.095 MPa) to remove the solvent, and then an oil pump was used to collect 285.5 g of a 121- 13 rC/3 mmHg fraction.
  • Step 3 Preparation of 3-[(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-(3-pyridyl))ethoxy]-1-azabicyclo[2, 2, 2
  • Step 4 3-[(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-(3-pyridyl))ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2] octane free base column chromatography Purification and related purification treatment
  • the sample of the above step 3 was separated on a silica gel column, and the purity of the sample was monitored by using a TLC plate using ammoniated chloroform or chloroform and methanol as a mobile phase.
  • the sample (2R, 3R), 2S, 3R) Two configurations of 3-[(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-(3-pyridyl))ethoxy]-1-azabicyclo[2, 2, 2]xin
  • the free base can be purified to (2R, 3R), and (2S, 3R) two free bases to obtain (2R,3R)-3-([2-cyclopentyl-2-hydroxy-2- ( 3-pyridyl
  • Step 5 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 6 (2R, 3 ) - 3_[(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-(3 pyridyl))ethoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-bromide-1 - azabicyclo[2,
  • the compound of Example 31 removes a chlorine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen dihydrogenate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a relatively non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or gal
  • the mixture was heated under reflux for 3 hours, and the organic layer was separated, cooled and extracted with isopropyl ether ( 200 ral X 3 times), the organic layers were combined, washed with 1% N C0 3 (500 ⁇ 3 times) and water (500 ⁇ 3 times), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate overnight, filtered and evaporated. 6 ⁇
  • the solvent 42 ° C, -0. 095MPa), and then distilled under reduced pressure with an oil pump, collecting 108-119 ° C / 6-7 mmHg oil 272.6 g.
  • Step 2 Preparation of 1-(2-furyl)-1-cyclopentyl ethylene oxide
  • Step 3 Preparation of R-3- 3-quinolol 3- [(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-(2-furyl))ethoxy]- 1-azabicyclo[2, 2, 2 Octane free base
  • R- 3-quinucin 18.72 g (147 mmol) was dissolved in 190 ml of DMSO, and sodium hydride 7.59 g (190 mmol), 20-60.
  • C reaction 0.5-12h, cooled to room temperature, adding 1-(2-furyl) 1-cyclopentyl ethylene oxide (home-made) 33.88g (190nmiol) and 45ml DMSO solution, drip, oil bath heating
  • the reaction was carried out at 20-70 ° C for 0.5-12 h, and 120 ml of ice water was added under ice bath, and the internal temperature was kept below 30 Torr.
  • Step 4 3-[(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-(2-furyl))ethoxy]- 1 -azabicyclo[2, 2, 2]octane free base column chromatography Purification and related purification treatment
  • Step 5 Same as [Example 1] Step 3
  • Step 6 (2R.3R) - 3-[(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-(2-furyl))ethoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-bromination -1- azabicyclo[2,
  • the compound of Example 32 removes a chlorine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid
  • examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, glucuronic acid or galactonic
  • Step 5 Same as [Example 1] Step 4
  • Step 6 Same as [Example 31] Step 6
  • Step 7 ( 2R. 3R) -3- [( 2 -Cyclopentyl-2-methoxy-2-(3 pyridyl))ethoxy] - 1 -( 3-phenoxypropyl)-bromo -1-azabicyclo[2, 2, 2] xin
  • Example 33 removes a chlorine atom into a hydroxide by reacting with Ag 2 0, and can be converted into a corresponding salt by reaction with other acids, a salt of a pharmaceutically acceptable acid, examples include salts derived from inorganic acids, inorganic Acid salts such as hydrochloride, bromide, iodide, nitrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphite, etc.; a non-toxic organic acid-derived salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid
  • Example compound antagonizes the intensity of contractile response of guinea pig tracheal smooth muscle induced by carbachol (CCh)
  • guinea pig isolated tracheal smooth muscle specimens Guinea pigs were anesthetized with urethane and quickly removed the trachea between the larynx and the carina, and placed in a Krebs-Henseleit (K-H) solution of 5% ⁇ 2 and 95 % 0 2 mixture.
  • K-H Krebs-Henseleit
  • the tracheal slices with a width of about 3 mm and a length of 20 mm were separated by surgical scissors, and the ends were ligated with 4 to 0 silk wires, and placed in a 37 ° C constant temperature bath containing 5 ml of KH solution ( pH 7. 4), continuously containing a mixture of 5% CO 2 and 95% 02 .
  • the upper end of the muscle tension transducer was given a resting tension of 1.0 g. The muscle tension was recorded, and the nutrient solution was changed every 20 min. The experiment was started after 60 min of equilibration.
  • Method of administration After the trachea is stabilized, add 3 X l (T 6 mol/LCCh to the bath, and after the peak tension of the trachea reaches a peak, respectively, l (T 9 ⁇ l (T 5 m 0 l cumulative dose plus The method of adding the example compound, ipratropium bromide and tiotropium bromide in the wheat bath to observe the tracheal strip relaxation, if there is no reaction (threshold concentration), continue to add the next dose in sequence, such as the reaction After the diastolic platform is reached, add the next dose. Repeat the above procedure until the contraction curve reaches a minimum. Finally add 1(T)1/L isoproterenol to maximize relaxation and record the curve.
  • CCh 3 X 10- 6 mol/L CCh can produce a long-lasting stable contractile response in guinea pig tracheal smooth muscle.
  • Cumulative dosing method was added to the wheat bath to the example compound and the reference drugs ipratropium bromide and tiotropium bromide.
  • Each of the example compounds and the control drug can relax the contraction of the tracheal smooth muscle caused by CCh. 2.
  • Table 2 show that the compounds of each example have a significant blocking effect on M, among which (2R, 3R) type compounds have the strongest effect, and the strength of various compounds and positive control agents ipratropium bromide and tiotropium quite.
  • Both the compound of the present invention and ipratropium bromide have a faster onset time than tiotropium bromide, whereas tiotropium bromide has a slower onset of action.
  • the compound of the present invention reacts with tiotropium bromide for a long period of time.
  • Method Transfected Chinese hamster egg cells (CHO) rai , m 2 , and ra 3 cells in DMEM medium (containing 153 ⁇ 4 fetal bovine serum, L-glutamine, 1% non-essential amino acids, 1% antibiotic) / Antifungal), cultured at 37 ° C, 5% C0 2 incubator.
  • the cells in the culture flask grow and proliferate to form a monolayer of cells, and when the bottom of the bottle is about 90%, the medium is discarded, and PBS (pH 7.4) is used.
  • the buffer was washed twice, and then the cells were scraped off with ice-cold phosphate buffer (pH 7.7, containing 5 mmol/LMgCl 2 ).
  • the collected cells were homogenized with a Teflon glass homogenizer, and the homogenate was centrifuged at 20000 r X for 20 min, and the reaction buffer (pH 7.7, containing 5ramol/LMgCl 2 ) was homogenized to form a membrane protein suspension.
  • the amount of protein added to each reaction tube was: (about 0.05 rag), m 2 (0. 05 mg), m 3 (0. lrag); [3 ⁇ 4]- QNB concentration was 0. 1-2.
  • each tube was: ra 3 ( 1. 042nmol/L), ra 2 ( 1. 81nraol/L); Concentration of non-labeled competitor Pirenzepine (PZ, nu selective competitor) or Gallamine (GI, m 2 selective competitor) or 4-DAMP (m 3 selective competitor) or a compound of the invention, with a final concentration of 10 - KTmol / a total of 11 doses; the same amount of membrane protein samples were added; the total volume of the reaction was 300 ⁇ , and the competitive binding reaction was carried out.
  • a non-specific binding tube was also provided, and non-specific binding was measured with a large amount of atropine (final concentration of 1 Mmol/L).
  • the reaction was allowed to proceed at 25 ° C for 30 min, and the reaction was stopped with ice-cold reaction buffer, and then collected on a glass fiber filter using a multi-head cell harvester. After drying at 80 ° C, the filter was placed in a liquid flash bottle, 5 ml of liquid scintillator was added, and the light was measured overnight, and the cpm was measured with a liquid scintillation meter.
  • the Ki value of each of the three M receptor subtypes of the competitor was calculated by Graphpad prism software, and converted to pKi value to compare the selectivity of PZ, GI, 4-DAMP and the test compound to the M receptor subtype.
  • CHO cells transfected with three M receptor subtype cDNAs of m 2 and m3 were used to identify the M receptor subtype selectivity of the compounds of the present invention.
  • the results showed that these three cells can be used for the selective identification of drug receptors.
  • the experimental results show that the tested compounds have the highest selectivity to the m 3 receptor, followed by the nu receptor, and the m 2 receptor has the lowest selectivity; among them: 3 ⁇ 4 and nu
  • Tidal volume, airway velocity, and transpulmonary pressure Ulatan 1. 5g/kg intraperitoneal injection of anesthetized guinea pigs. The guinea pig is fixed on the back, the tracheal intubation is performed, and the external jugular vein is inserted into the indwelling needle; the guinea pig is placed in the body plethysmograph box, and the blunt needle of the thoracic cannula is inserted into the intercostal space of the guinea pig front chest 4th to 5th, and the chest can be measured. Internal pressure (the sign is that the water gauge has a negative water column and fluctuates with the guinea pig's breathing).
  • the MedLab biosignal acquisition and treatment system was used to record the tidal volume, airway velocity and transpulmonary pressure value of Mch pre-guinea pigs as the base value. Intravenous injection of 10 pg/kg body weight Mch. The changes in airway velocity, tidal volume and transpulmonary pressure in guinea pigs were observed within 5 minutes. Calculation of ⁇ and : Calculate the change in R a , the percentage increase in value and the percentage decrease in C dyn after aerosol inhalation of Mch.
  • Dose-effect relationship Each of the 27 compounds of the guinea pigs was randomly divided into 3 groups: vehicle control group 15 guinea pigs, example compounds 4, 10, 14, 26 1 ⁇ g/kg, example compounds 4, 10, 14, 26 3 ⁇ g / kg and the compound of the example compound 4, 10, 14, 26 10 g / kg; airway drip into the above concentration of drugs for 30min, intravenous injection of 10 ⁇ g / kg body weight Mch excitation, determination of airway within 5min Resistance and lung dynamic compliance.
  • Dose-effect relationship The compound doses of the compounds of Examples 4, 10, 14, and 26 were lug/kg, 3 ⁇ g/kg, 10 ⁇ g/kg, respectively. After intravenous instillation for 30 minutes, 10 ⁇ g/kg body weight was administered intravenously. Mch excitation, determination of airway resistance (? consult) within 5 min and lung dynamic compliance 1 ⁇ 2,found), the results are shown in the table below -
  • Example compounds 4, 10, 14, 26 antagonize Mch-induced bronchial contractile response in guinea pigs.
  • the guinea pig airway was instilled into the compounds of Examples 4, 10, 14, and 26 at 1, 3, and 10 ⁇ g/kg to inhibit the increase in airway resistance and the decrease in lung dynamic compliance in a dose-dependent manner.
  • Example Compound 4 The inhibition rate of airway resistance increase in the three dose groups was 64. 2% (p ⁇ 0.01), 86. ⁇ % ⁇ p ⁇ 0. 001) and 90. %% ⁇ p ⁇ 0 001); The inhibition rate of lung dynamic compliance decreased by 11.2% (p>0.05), 46.6% ( ⁇ 0. and 50.0% ( ⁇ 0. 001).
  • the inhibitory rate of airway resistance was increased by 63.7% ( ⁇ 0.01), 84.5% ( ⁇ 0.0011) and 91.3% ( ⁇ 0. 001); 9% ( ⁇ >0.05), 45.9% ( ⁇ 0. 001), and 49.8% ( ⁇ 0. 001), respectively.
  • the inhibition rate of airway resistance increase in the three dose groups of Example Compound 14 was 63.5% ⁇ 0. 01), 85.4% ( ⁇ 0. 001) and 90.5% ⁇ 0 001);
  • the inhibition rate of lung dynamic compliance decreased by 11. 0% ( ⁇ >0.05), 46.1% ⁇ 0. 001), and 49.5% ⁇ 0. 001).
  • the inhibitory rate of the increase in airway resistance was 6.4% ( ⁇ 0.01), 87.
  • Time-effect relationship Intravenous injection of Mch 10 ⁇ g/kg, guinea pig airway resistance increased by 328%. Guinea pig airway instillation [Example compounds 4, 10, 14, 26] 10 ug / kg 0. 25h, the inhibition rate of airway resistance increase is 80% or more; lh can reach the maximum inhibition rate of 90% or more . 001. 001. 001. 001. 001. 001. 001.
  • the doses of the compounds of Examples 4, 10, 14, 26 were reduced to 5 yg/kg, and the results showed that the guinea pig airway was instilled into the example compounds 4, 10, 14, 26 5 ug/ After kg, the airway resistance inhibition rate was 85% or more after 12h P ⁇ 0. 001, and the airway resistance was suppressed after 24h.
  • the active ingredient example compound 10 and the bacteriostatic agent are dissolved in 0, filled in a small brown bottle, and have a spindle-type cap, which can be used for dropping nose.
  • the single nasal drops can dissolve 2. 0-20mg per 10ml of water, and can be formulated into different concentrations of nasal drops; the amount of the bacteriostatic agent benzalkonium chloride can be varied within the range of 1- 5mg.
  • the active ingredients (Example Compound 10 and fenoterol) and the bacteriostatic agent (benzalkonium chloride) are dissolved in 0, filled in small brown bottles, and have a spindle-type cap. , the cap can be used to drip the nose.
  • the amount of the bacteriostatic agent benzalkonium chloride can vary from 1 to 5 mg.
  • the compound nose drops are 2 - 3 drops (0.1 ml - 0.15 ml) / nostril, about 25 u g / nostril dose.
  • the above components are dissolved in pure 0, and placed in a bottle, and a fixed-purpose pump suitable for nasal spray is installed, which is 70-90 ⁇ l per spray. For every 1-2 sprays / nostrils, about 21-60 u g / nostril dose.
  • the amount of Compound 4 can be increased.
  • Example Compound 4 After dissolving Example Compound 4 with ethanol and oleic acid, one-step filling was carried out to charge HFA-134a. Under the production conditions of 100,000 grades, it is then mixed with the surfactant and the propellant 1-fluoro-3chloromethane, 2-fluoro-2chloroformamidine and 4-fluoro-2chloroacetamidine in proportion, and then passed through the press machine. Potting in a quantitative pressure vessel is sufficient. Bottle 10g, per puff 100mg, Example 4 containing compound to embodiment 20 ⁇ ⁇ .
  • Capsule powder consists of the following elements
  • the pharmaceutical composition for treating respiratory diseases lactose is a diluent, and the diluent may also be selected from arabinose, dextran, mannitol, mannitol, xylitol, sucrose, fructose, sorbitol, maltose, amino acid. Or glucose, etc.; sodium benzoate is a lubricant, and magnesium stearate can also be used as a lubricant.
  • the compound 6 was mixed with lactose and microcrystalline cellulose, and further mixed uniformly after adding magnesium stearate, and the tablet was dry-dried, and the tablet weight was 100 mg.
  • Compound 10 was dissolved in 800 ml of physiological saline, transferred to a 1000 ml volumetric flask, supplemented with physiological saline to the mark, and dispensed in ampoules, 1 ml/branch, and heated at 115 ° C for 30 min.

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Abstract

本发明公开了一类奎宁类化合物、其药学可接受盐、溶剂化物、前体及其光学异构体。本发明还公开了以上化合物对M1和M3受体亚型有选择性阻断作用，对M2受体没有明显作用，用于治疗鼻炎、感冒后鼻炎、慢性气管炎、气道高、哮喘、慢阻肺、咳嗽、尿失禁、尿频、不稳定性膀胱综合症、膀胱痉挛、膀胱炎、和胃肠道疾病如应急性大肠综合症、痉挛性结肠炎以及十二指肠和胃溃疡时具有起效快、药效长、毒副作用少的特点。

Description

奎宁类化合物、 其光学异构体及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及奎宁类化合物、 其光学异构体及其制备方法和含有这些化合物的用于医药目 的的组合物， 具体涉及新颖的对 M受体亚型有选择性作用的 M受体阻断剂， 这些 M受体阻断 剂对 M3和 受体亚型有强的作用， 对 M2受体亚型没有明显作用。
背景技术
含奎宁结构的化合物用于抗胆碱作用见于一些专利文件。 如中国发明专利 CN200810112248. 1和中国发明专利 CN200910223255. 3公开的化合物，其结构如下： R为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基； X代表卤原子。
Figure imgf000002_0001
法国专利 FR2012964公布了如下结构： R是 H原子、羟基或 1-4碳的烷基； 是苯基或噻 吩； R2是环己垸、 环戊垸或噻吩。
Figure imgf000002_0002
美国专利 US5654314公布了如下结构:
Figure imgf000002_0003
世界专利 W001/04118公布了如下的结构:
1
替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000003_0001
上述化合物在治疗鼻炎、 感冒后鼻炎、 慢性气管炎、 气道高、 哮喘、 慢阻肺、 咳嗽、 尿 失禁、 尿频、 不稳定性膀胱综合症 （unstable bladder)、 膀胱痉挛、 膀胱炎、 和胃肠道疾病 如应急性大肠综合症、 痉挛性结肠炎以及十二指肠和胃溃疡时有药效短、 起效慢、 或毒副作 用明显等不足。
本发明化合物克服了上述化合物的缺点， 尤其在治疗慢性气管炎、 气道高、 哮喘、 慢阻 肺时与现有技术比较具有药效更长、 起效快、 毒副作用低的特点。 本发明化合物由于稳定性 好， 适合于制备一天给药一次用于治疗慢阻肺的吸入剂， 尤其适合制备一天给药一次的溶液 型定量吸入气雾剂， 本发明涉及所述化合物的合成、 所述化合物的药物组合物制备及其药学 应用。
本发明化合物也可以与0 2受体激动剂、 类激素、 抗过敏药、 抗炎药、 抗感染药、 磷脂 酶 iv拮抗剂等联合用于治疗上述呼吸道疾病如鼻炎、 感冒后鼻炎、 慢性气管炎、 气道高、 哮 喘、 慢阻肺等。
发明内容
本发明新颖的 M受体亚型选择性受体拮抗剂化合物可用式 （I ) 结构表示：
Figure imgf000003_0002
式（ I )中：
n选择 1〜7，优选 1〜3, 最优选为 1。
1^为 （3-(：7的烃基， 以上基团可以是未取代的， 也可以但不限于任选地被卤素、 垸氧基、 烷氧基烃基、 杂环、 芳基取代； 优选未取代的环烷基， 最优选为环戊基和环己基。
R2为芳基， 即苯基、 含有一个或多个杂原子（杂原子可以是1^、 0、 S)的杂芳香基、萘基、 或联苯基， 以上基团可以是未取代的， 也可以任选地被取代， 取代基可以是一个或多个， 如 卤素、 羟基、 苯基、 - 0R6， - SRe、 - NR6R7、 - NHC0R6、 - C0NR6R7、 - CN、 -N02、 - C00R6、 - CF3或 d - C4
2
替换页 （细则第 26条） 的直链或支链烃基。优选未取代的苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基。 R6、 R7可以是氢原子、 C C 的直链或支链烃基、 或共同形成环烃基。
为羟基、 卤素、 烷氧基或酰氧基， 以上烷氧基或酰氧基可以是未取代的， 也可以但不 限于任选地被卤素、 羟基、 垸氧基、 烃基、 垸氧基烃基、 环烃基、 杂环、 芳基取代； 优选羟 基和甲氧基， 最优选为羟基。
和 R5可以存在或不存在， 当存在时分别可以但不限于是卤素、 羟基、 烃氧基、 烃基、 烃氧基烃基、 杂环、 芳基等取代基。
Y为 d-G的直链或支链烷基或- (CH2-0-CH2) m -, ra等于 1-3，这些基团可以任选地被取代， 优选被卤素、 羟基、 垸氧基、 垸氧基垸基、 不饱和烃基、 环烃基、 杂环取代； 优选甲基、 乙 基、 丙基和- （CH2-0- CH2) -; 最优选为乙基和丙基。
X—为酸根或氢氧根， 药学上可接受的酸根， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如 盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸 盐、 硫酸氢盐、 亚硫酸盐、 亚硫酸氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述 有机酸为例如但不限于乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸 等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
式 （ I ) 代表的化合物可以含有一个或多个手性中心， 其单个的光学异构体或各种光学 异构体的混合物都在本发明的专利范围要求之内。
下述化合物可以具体说明本专利的发明内容但并不限制本专利的范围。
1、 ( 2S, 3R ) -3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ] - 1- ( 3-苯氧丙基） -溴化 - 1-氮 杂双环 [2， 2， 2]辛烷
2、 ( 2S, 3S ) -3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 (3-苯氧丙基） -溴化 - 1-氮 杂双环 [2， 2, 2]辛垸
3、 ( 2R, 3R) -3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ] - 1- ( 3-苯氧丙基） -溴化 - 1-氮 杂双环 [2， 2， 2]辛烷
4、 （2R, 3S ) -3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ] - 1- ( 3-苯氧丙基） -溴化 -1 -氮 杂双环 [2， 2， 2]辛烷
5、 (2S, 3R)， (2R，3S ) - 3- [ ( 2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- ( 3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
6、 (2R, 3R)， (2S, 3S ) - 3- [ ( 2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ] - 1_ ( 3-苯氧丙基） ― 溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
3
替换页 （细则第 26条） 7、 (2S, 3R) - 3- [ (2-环己基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 (3-苯氧丙基） -溴化 - 1-氮 杂双环 [2， 2， 2]辛垸
8、 (2S, 3S) -3- [ (2-环己基 _2_羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1 -氮 杂双环 [2， 2， 2]辛垸
9、 (2R, 3R) - 3- [ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮 杂双环 [2， 2， 2]辛烷
10、 (2R, 3S) -3- [ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 - 1- 氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸
11、 (2R, 3S)， (2S, 3R) - 3- [ (2-环己基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基) -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
12、 (2R, 3R) , (2S, 3S) - 3- [ (2-环己基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1 - (3 -苯氧丙基) ― 溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸
13、 (2S, 3R) -3-[ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3 -苯氧丙基） -溴化 - 1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
14、 （2S, 3S) -3- [ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化- 1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
15、 (2R, 3S) - 3 [ (2-环丁基 _2 -羟基 -2-苯基） 乙氧基]- （3-苯氧丙基） -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸
16、 (2R, 3R) - 3- [ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
17、 (2R,3S)， (2S, 3R) - 3- [ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基) 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
18、 (2R, 3R) , (2S, 3S) -3-[ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷
19、 (2S, 3R) -3-[ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]_1_ (3-苯氧丙基） -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
20、 (2R, 3S) - 3- [ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基) 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1 -氮 杂双环 [2， 2， 2]辛垸
21、 (2S, 3S) -3-[ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
22、 (2R, 3R) -3-[ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-
4
替换页 （细则第 26条） 氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
23、 (2R, 3S)， (2S, 3R) - 3-[ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3 -苯氧丙基) -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
24、 （2R，3R) , (2S, 3S) -3- [ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1_ (3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
25、 (2S, 3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (2-苯氧乙基） -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷
26、 (2R, 3R) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]-1- (2-苯氧乙基） -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
27、 (2R, 3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]-1-苯氧甲基-溴化- 1-氮杂双 环 [2， 2， 2]辛烷
28、 （2R, 3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1-苯氧甲氧甲基 -氯化 -1-氮 杂双环 [2, 2, 2]辛烷
29、 (2R, 3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-萘基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸
30、 (2R, 3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2-邻氯苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
31、 (2R, 3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2- (3-吡啶基）） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
32、 (2R, 3R) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2- (2-呋喃基）） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基) - 溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
33、 (2R.3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2- (3吡啶基）) 乙氧基] - 1 - (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
本发明提供了合成结构式 （ I ) 化合物的工艺路线如下：
步骤 1: 根据文献 2) (1. 文广伶， 吴培金. 3- (2-苯基 -2-环戊基乙氧基） 奎宁环烷盐 酸盐合成方法的改进. 军事医学科学院院刊， 1988:470转 402; 2.吴培金， 恽榴红. 抗胆碱 药 2- (1-萘基） -2环戊基 -2-羟基乙氧基环烃胺类化合物的合成. 中国药物化学杂志 1999.6， 9 (2)：, P102-105. ) 的方法制备 1- Rrl- R2环氧乙垸， 芳基-烃基甲酮 （有些种类的芳基-烃 基甲酮是将溴化烃基与镁在 THF中制成格氏试剂与芳基甲氰反应生成， 见下式 （1)) 与硫酸 二甲酯、 二甲硫醚和氢化钠反应生成 1-芳基 -1-烃基环氧乙烷， 即中间体 1 (见下式 （2))。
5
替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000007_0001
2
Figure imgf000007_0002
步骤 2: 制备 3- [ (2- 2- R2-2-羟基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷游离碱 中间体 1与奎宁醇 （或 R4取代奎宁醇） 在 NaH条件下可以获得中间体 2。
Figure imgf000007_0003
中间体 2
取市售 3-奎宁醇衍生物， 加入 DMS0溶解， 加入氢化钠， 20-6CTC反应， 冷至室温， 力口 入 1- R「l- R2 -环氧乙垸（自制）与 DMS0组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20_70°C反应 0.5-12 小时， 在冰浴条件下， 加入冰水， 保持内温在 30°C以下滴毕。 用异丙醚提取， 合并醚 层用饱和 NaCl水溶液洗涤。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 旋蒸除去溶 剂， 得红色油状物中间体 2。
步骤 3: 3- [ (2-1^-2- R2- 2-羟基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱柱层析纯 化及相关纯化处理
上述中间体 2样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲垸或三氯甲垸加甲醇为流动 相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 根据奎宁醇的光学异构体结构， 中间 体 2将成为含有不同光学结构的混合物， 如奎宁醇为 S构型， 中间体 2将含有（2R，3S)， (2S, 3S) 两个构型， 按洗脱先后可纯化成 （2R，3S) 和 （2S,3S) 两种游离碱； 如奎宁醇为 R构型， 中间体 2将含有 （2R，3R) ， (2S, 3R) 两个构型， 按洗脱先后可纯化成 （2S， 3R) 和 (2R,3R)两种游离碱； 如奎宁醇为消旋体， 中间体 2将含有（2R，3S) , (2S, 3S), (2R, 3R) , (2S, 3R) 四个构型， 按洗脱先后可纯化成 （2R，3S)， (2S, 3R) 和 （2S, 3S)， (2R, 3R) 两种 游离碱。 分离后的游离碱称中间体 3。
6
替换页 （细则第 26条） 步骤 4: 制备 3-Z-Y-氧基苯 （中间体 4)
Figure imgf000008_0001
中间体 4
取苯酚加入三口烧瓶中， 力 Π入氢氧化钠， 加入 Ζ- Υ-Ζ (此处 Ζ为卤素原子）与无水乙醇组 成的溶液，油浴加热回流反应，有白色固体析出。直至 TLC检测苯酚基本反应完全（TLC 条件：石油醚 /乙酸乙酯 =5. 0ml/1. 0ml )。 反应完毕后， 过滤除去固体， 滤液在 50 °C以 下， 水泵减压下除去溶剂， 得到有白色固体的油状物， 加入石油醚静置过夜， 滤除析 出的固体， 滤液在 25-40°C， 水泵减压下除去溶剂， 得到黄色油状物。 将油状物减压 蒸馏， 收集得到无色透明油状物即为中间体 4。
步骤 5 : 制备式 （ I ) 化合物
Figure imgf000008_0002
取中间体 2或中间体 3加入茄瓶中， 加入氯仿， 溶解得到黄色透明溶液， 加入中间 体 4和乙腈， 氮气保护， 室温搅拌反应 10-90h, TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 / 甲醇 /氨水 =5. 0ml/1. 5ml/2d)。 反应完毕后， 将反应液在 25-4CTC， 水泵减压下旋蒸除 去溶剂， 得到有黄色油状物， 加入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固 体即式 （ I ) 目标化合物。
上式 （ I ) 化合物通过与 Ag20反应去除卤素成氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为其 它酸根，药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、溴 盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸氢 盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
任何含有一种或一种以上式 （ I ) 结构的化合物药用组方均在本发明专利的要求范 围内， 给药可以是例如口服、 局部、 静脉内、 肌内、 动脉内、 腹膜内、 直肠、 阴道、 鼻内、 吸入。 可将本发明制剂设计为速效、 速释或长效。 另外， 可通过局部而非全身方式给予化合 物， 按照代表性实施方案， 本发明组合物可配制为给予哺乳动物， 优选人的药物。
可重复给予含一种或多种本发明化合物和合适的赋形剂组成的组合物， 或可通过连续给 替换页 （细则第 26条) 予组合物。 给药的合适部位包括但不限于鼻腔、 肺部、 血管、 肌肉、 支气管、 肠胃。 制剂可 采用液体剂型、 冻干粉末形式、 固体或半固体， 例如溶液、 混悬液、 乳液、 片剂、 丸剂、 胶 囊剂、 散剂、 栓剂、 滞留型灌肠剂、 气雾剂、 粉雾剂等， 优选适合简单给予准确剂量的单位 剂型。 合适的赋形剂的实例包括但不限于水、 盐水、 乳糖、 葡萄糖、 蔗糖、 山梨醇、 甘露醇、 淀粉、 阿拉伯胶、 磷酸钙、 藻酸盐、 黄芪胶、 明胶、 硅酸钙、 微晶纤维素、 聚乙烯吡咯垸酮、 纤维素、 糖浆、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸。 组合物还可含润 滑剂例如滑石粉、 硬脂酸镁和矿物油； 湿润剂； 乳化剂； 悬浮剂； 防腐剂例如甲基-、 乙基- 和丙基 -羟基 -苯甲酸酯； pH调节剂例如无机和有机酸和碱； 甜味剂； 和矫味剂。
对于肠胃外给药， 组合物可为无菌注射液和无菌包装粉末形式。 优选， 在 114. 5-7. 5中 配制注射液。
本发明药用组合物还可以为任何口服可接受的剂型， 它们包括片剂、 胶囊剂、 扁囊剂、 乳液、 混悬液、 溶液、 糖浆、 酏剂、 喷雾剂、 丸剂、 锭剂、 散剂、 颗粒剂和缓释制剂。 用于 口服给药的合适的赋形剂包括药用级甘露醇、 乳糖、 淀粉、 硬脂酸镁、 糖精钠、 滑石粉、 纤 维素、 葡萄糖、 明胶、 蔗糖、 碳酸镁等。 在用于口服的片剂的情况下， 常用的载体包括乳糖 和微晶纤维素， 通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁； 对于胶囊剂， 有用的稀释剂包括乳糖和干 燥玉米淀粉； 当口服用药需要混悬液时， 将活性成分与乳化和悬浮剂混合， 也可酌情加入一 些甜味剂、 矫味剂或着色剂。
可通过将一种或多种本发明化合物和任选一种或多种药学上可接受的辅料溶于或分散在 载体例如盐水溶液、 葡萄糖水溶液、 甘油、 乙醇等中， 形成例如用于肺吸入、 鼻喷、 口服、 局部或静脉内给药的粉末、 溶液或混悬液。 制备液体组合物， 可用无菌液体例如油、 水、 乙 醇及其组合制备液体混悬液或溶液形式的药物制剂； 对于肺吸入、鼻喷、 口服或肠胃外给药， 可加入药剂上合适的表面活性剂、 悬浮剂或乳化剂； 混悬液可含油， 例如花生油、 芝麻油、 棉籽油、 玉米油和橄榄油； 混悬液制剂也可含脂肪酸的酯， 例如油酸乙酯、 肉豆蔻酸异丙酯、 脂肪酸甘油酯和乙酰脂肪酸甘油酯； 混悬液制剂可包含醇， 例如乙醇、 异丙醇、 十六醇、 甘 油和丙二醇； 醚例如聚（乙二醇）； 石油烃例如矿物油和凡士林； 水也可用于混悬液制剂。
组合物可采用丸剂、 片剂或胶囊剂形式， 因此， 组合物可含有一种或多种稀释剂， 例如 乳糖、 蔗糖、 磷酸氢二钙等； 崩解剂， 例如淀粉或其衍生物； 润滑剂， 例如硬脂酸镁等； 和 / 或粘合剂， 例如淀粉、 阿拉伯胶、 聚乙烯吡咯垸酮、 明胶、 纤维素及其衍生物。 可通过本领 域技术人员己知的任何方法制备丸剂、 片剂或胶囊剂。
或者本发明药用组合物可以为用于直肠给药的栓剂形式。 可通过使药物与合适的在室温 下为固体但在直肠温度下为液体并从而在直肠中释放药物的合适的非剌激性赋形剂混合， 制
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替换页 （细则第 26条） 备这些栓剂。 此类材料包括可可豆脂、 蜂蜡、 聚乙二醇、 硬脂肪和 /或氢化椰油甘油酯。 适合 直肠给药的组合物也可含直肠灌肠剂单位， 该单位含一种或多种本发明化合物和药学上可接 受的溶媒 (例如 50 %乙醇水溶液或盐水溶液）， 此类溶媒与直肠和 /或结肠在生理上相容。 直 肠灌肠剂单位含被惰性盖保护的涂药器尖端， 该尖端优选由聚乙烯组成， 用润滑剂例如白凡 士林润滑， 优选有单向阀保护， 以阻止发出的药物回流。 直肠灌肠剂单位还具有足够长度， 优选 2英寸， 将其通过肛门插入结肠。
本发明药用组合物也可为局部给药形式， 尤其是当治疗靶标包括通过局部施用容易进入 的区域或器官时， 这些器官的疾病包括肺、 鼻黏膜、 气管的疾病。 容易制备用于这些区域或 器官中的合适的局部制剂。对于局部给药，含一种或多种本发明化合物的组合物可为喷鼻剂、 溶液吸入剂、 定量粉雾吸入剂、 定量溶液吸入剂、 定量混悬液吸入剂等形式。
对于通过吸入递药， 可通过喷雾器递送干燥粉末或液体形式的组合物。 按照药物制剂领 域中已知技术制备此类组合物， 且可在盐水中， 用苯甲醇或其它合适的防腐剂、 加强生物利 用度的吸收促进剂、 氟碳化合物和 /或其它常规增溶剂或分散剂制备溶液形式的组合物。
含有一种或多种式 （ I ) 化合物的溶液型定量吸入气雾剂， 其潜溶剂包括无水乙醇、 甘 油、 二醇类中的一种或一种以上的混合物， 其中的二醇类包括但不限于乙二醇、 丙二醇、 聚 乙二醇 200、 聚乙二醇 300、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 600、 聚乙二醇 800等。 其抛射剂包括 四氟乙烷 (HFA-134a)、七氟丙垸 (HFA- 227ea)中的一种或它们的混合物。其表面活性剂包括油 酸； 寡聚乳酸（0LA) ; 脱水山梨醇类， 如 span20、 span65、 span80、 span85; 聚氧乙烯脱水 山梨醇类， 如吐温 20、 吐温 80； 聚氧乙烯脂肪醇类， 如 Bri j30、 Bri j35、 Creraophor ； 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物， 如 Pluronic F-68; 聚乙二醇硬脂酸酯类， 如 Solutol HS15; 磷 脂类， 如大豆磷脂、 卵磷脂中的一种或几种。 优选油酸、 卵磷脂或二者的混合物。 气雾剂中， 所述式 I化合物含量按重量百分比为 0. 005〜1%， 优选为 0. 02〜0. 5%。 吸入气雾剂中的潜溶 剂含量按重量百分比为 5〜40%，优选 17. 5-29. 975%。吸入气雾剂中的表面活性剂含量按重量 百分比为 0〜5%， 优选 0. 005〜2%。 吸入气雾剂中的抛射剂含量按重量百分比为 54〜90%, 优 选 70〜80%。
含有一种或多种式（ I )化合物的定量粉雾吸入剂，所述惰性载体包含稀释剂和润滑剂， 所述稀释剂为葡聚糖、 阿拉伯糖、 乳糖、 甘露糖醇、 甘露醇、 木糖醇、 蔗糖、 果糖、 山梨醇、 麦芽糖、 氨基酸和葡萄糖中的一种或几种的混合， 所述润滑剂为硬脂酸镁或苯甲酸钠。
含有一种或多种式（ I )化合物的定量滴鼻剂或喷鼻剂，所述惰性载体为选自苯扎氯铵、 苯扎溴铵、 苯甲醇、 苯甲酸、 三氯叔丁醇、 对羟基苯甲酸酯类、 山梨酸、 苯酚、 麝香草酚和 挥发油中的一种或几种的混合。
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替换页 （细则第 26条） 本发明同时提供所述药物组合物的应用，可将其用于制备预防和治疗哺乳动物和人的各 种急慢性气道阻塞性疾病， 如慢性阻塞性肺病、 支气管哮喘； 及急慢性鼻炎和感冒后鼻炎的 药物。
把式 （ I ) 化合物与其它的活性成分 （如倍氯米松双丙酸酯 beclomethasone dipropionate、 扑尔敏、 奈甲唑啉或非诺特罗 fenoterol ) 做成复方， 可被用于各种急慢性 气道阻塞性疾病， 如慢性阻塞性肺病、 支气管哮喘和各种鼻炎的治疗。
为迅速有效地获得治疗效果， 且保证使用中无毒副作用， 建议使用本发明化合物每天剂 量为 10- 1000 w g, 最佳 40-500 y g。
除上述那些代表性剂型外， 本领域技术人员通常还己知其他的药学上可接受的赋形剂、 载体和剂型， 均包括在本发明中。 应理解， 任何具体患者的特定剂量和治疗方案要取决于多 种因素， 它们包括使用的具体化合物的活性、 患者的年龄、 体重、 一般健康状况、 性别、 饮 食状况、 给药时间、 排泄速度、 联合药物、 治疗医师的判断和所治疗的具体疾病的严重性。 活性成分的量还取决于具体化合物和（如果存在的话)组合物中的其它治疗药物。
具体实施方式
以下化合物及纯光学异构体实施例详尽描述本发明的内容。 需说明的是， 本发明不限于 如下实施例。 实施例中组分如无特殊说明均是以重量表示组分比例的。
实施例化合物的制备：
[实施例 1] ( 2S，3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） - 溴化- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
步骤 1 : 制备 1-苯基 -1-环戊基环氧乙垸
Figure imgf000011_0001
由市售苯基环戊基甲酮作起始原料按照文献 ")， 反应获得 1-苯基- 1-环戊基环氧乙垸。 步骤 2: S-3-奎宁醇制备 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷游离碱
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替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000012_0001
(2R,3S) (2S,3S)
取市售 S- 3-奎宁醇 18.72g(147mmol)>加入 DMSO 190ml溶解，加入氢化钠 4.56g 190 ol 20-60°C反应 0.5-12h, 冷至室温， 加入 卜苯基 -1-环戊基环氧乙烷（自制） 35.72g (190 ol) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20- 70'C反应 0, 5- 12h， 在冰浴条件下， 加 入 120ml冰水， 保持内温在 30°C以下滴毕。 用异丙醚提取， 100ml X3次； 合并醚层用 饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ml*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 减 压除去溶剂， 得红色油状物 3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2 2, 2]辛垸游离碱 55.7g， 收率 97.39%。 此为 （2R 3S) (2S, 3S) 构型 3- [ (2-环戊基 -2-羟 基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2 2 2]辛垸游离碱。
步骤 3: 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2 2 2]辛垸游 离碱柱层析纯化及相关纯化处理
文献 (3 (3. Bingdahl B, Resul B and Dahlbom R. Facile preparation of the enantiomers of 3-acetoxyquinuclidine and 3-quinuclidinol. Acta Pharm Suec, 1979; 16:281-283), 文献 (4— " (4.高建华， 文广伶， 张其楷. 光学纯羟基醚类化合物的合成和分离. 药学学报， 1987;22(9) :708-710; 5.韩翔宇. M受体手性拮抗剂的立体选择性合成研宄. 军事医学科学 院博士后流动站报告， p39- 40 2005年， 北京. （ 解放军医学图书室： R914, 20050537)) 报道了用手性 R和 S型 3-奎宁醇为原料， 与 2-苯基环 -2-戊基环氧乙垸的外消旋体或者其 R 和 S构型对映体反应， 经过柱分离可以得到的四个光学异构体， 上述文献己经确定它们的绝 对构型， 按照命名原则， 将分子中奎宁环上的手性碳原子定为 "3"， 与芳基相联的手性碳定 为 " 2"， 表 1为 3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2 2 2]辛垸 游离碱四种纯手性光学异构体的比旋度数据。
化合物绝对构型和比旋度数据
Figure imgf000012_0002
比旋度测定条件： 温度为 26'C, 溶剂为甲醇， 测定浓度为 0.4%-1¾
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替换页 （细则第 26条) 上述步骤 2样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲垸或三氯甲垸加甲醇为流动相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品 （2R, 3S) ， (2S, 3S ) 两个构型 3- [ (2- 环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成 (2R' 3S) ，和 (2S, 3S)两种游离碱， 获得 (2R, 3S) -3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧 基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱 23. 5 g， 产率为 86. 46%; 获得 （2S， 3S) - 3- [ (2-环戊 基 -2-羟基 -2-苯基）乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷游离碱 21. lg，产率为 77. 63%。（2R， 3S ) 比旋度值 [a]D 26实测值为 +43. 95， (2S, 3S) 比旋度值 [a] D 26实测值为 -9. 33。
其它纯光学异构体碱基的合成和确定与以上纯光学异构体 3- [ ( 2-环戊基 -2-羟基 -2 - 苯基） 乙氧基 ] _ 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷游离碱的合成和分离方法一致， 碱基季铵 化后 即获得目标化合物，下述具体化合物合成的具体实施例将详细说明各种目标化合 物的制备过程。 另外采用消旋奎宁醇作为起始原料， 而获得的碱基不经过柱分离可以 获得含有四种光学异构体的混合物，' 最后的目标化合物也含有四种光学异构体的混合 物。 所有这些纯光学异构体和不同比例光学异构体的混合物均在权利范围内。
步骤 4: 制备 3-溴丙氧基苯
Br
Figure imgf000013_0001
取苯酚 9. 507g ( 101隱 ol)加入 150ml三口烧瓶中， 加入氢氧化钠 4. 253g ( 106删 ol)， 加入 1， 3-二溴丙垸 52. 17g (258圍 ol)与 30ml 无水乙醇组成的溶液， 油浴加热回流反应， 有白 色固体析出。 直至 TLC 检测苯酚基本反应完全 （TLC 条件： 石油醚 /乙酸乙酯 =5. 0ml/1. 0ml )。 反应完毕后， 过滤除去固体， 滤液在 50 °C以下， 水泵减压下除去溶 剂， 得到有白色固体的油状物， 加入石油醚静置过夜， 滤除析出的固体， 滤液在 25-40 ,水泵减压下除去溶剂，得到黄色油状物。将油状物减压蒸镏，收集 121- 123 °C /8國 Hg的馏分， 得到无色透明油状物 12. 786g, 收率 58. 9%, 经 GC检测， 纯度 95. 60% 'HNMR (CDC13) (ppm) ： δ 7. 17-6. 77 (m, 5H) , 5 3. 96 (t, 2H) , δ 3. 32 (t, 2H) , δ 2. 21 (m， 2H) 。 步骤 5: ( 2R. 3S ) -3- [ (2_环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基] - （3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
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替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000014_0001
取步骤 2制备的 （2R, 3S)构型碱基 2.871g (9. lmmol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯 仿 18ml， 溶解得到黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11.034g (51.3ramol) 和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌反应 20- 90h， TLC 检测反应完全 （TLC 条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5.0ml/1.5ml/2d)。 反应完毕后， 将反应液在 25-40°C， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体（2R， 3S) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2] 辛垸 3.886g， 收率 80.5%。 (2R, 3S) 比旋度值 [a]D 26实测值为 +53.56。
实施例 1化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为相 应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
¾NMR(D20) (ppm)： δ 7.20—6.65 (m, 10H) , δ 4.15-3.66 (m, 5Η)， δ 3.43—3.12 (m, 8H) , δ 2.13(m, 2Η) , 2.01(m, 1Η) ， δ 1.81- 1· 40(m, 13H)。
[实施例 2] (2S,3S) - 3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） - 溴化- 1-氮杂双环 [2, 2， 2]辛垸
步骤 1、 2、 3、 4同 [实施例 1] 步骤 1、 2、 3、 4
步骤 5: (2S,3S) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2,
Figure imgf000014_0002
取 (2S, 3S) 构型碱基 2.872g (9. lmmol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11.032g (51.3腿 ol)和乙腈 50ml, 氮气保护， 室温搅拌 反应 20-90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1.5ml/2d)。 反
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替换页 （细则第 26条） 应完毕后， 将反应液在 25- 4(TC， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加 入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2S. 3S ) -3- [ (2-环戊基 -2 -羟 基 -2-苯基）乙氧基 ]-1-( 3 -苯氧丙基） -溴化 -1 -氮杂双环 [2 2, 2]辛烷 3. 685g,收率 75. 96% (2S, 3S) 比旋度值 [a] D 26实测值为 +31. 71
实施例 2化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与酸反应可以转化为相应的 盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二 酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
¾NMR (D20) (ppm) δ 7. 22-6. 66 (m, 10H) , δ 4. 17-3. 67 (m, 5H) , δ 3· 45-3, 14 (m 8H) , δ 2. 15 (m, 2Η) , 2. 03 (m, 1Η) δ 1. 83— 1. 41 (m 13H)
[实施例 3] ( 2S 3R ) -3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氣杂双环 [2 2 2]辛烷
步骤 1: 同 [实施例 1]步骤 1
步骤 2: R-3-奎宁醇制备 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1 -氮杂双环 [2 2 2]辛垸游离碱
Figure imgf000015_0001
(2S.3R) (2R,3R) 取市售 R-3-奎宁醇 18. 721g( 147 ol)，加入 DMSO 190ml溶解，力口入氢化钠 4. 558g( 190 ol 20- 60°C反应 0. 5-12h， 冷至室温， 加入 卜苯基 -1-环戊基环氧乙烷（自制） 35. 75g ( 190mmol) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20- 70 °C反应 0. 5_ 12h， 在冰浴条件下， 加 入 120ml冰水， 保持内温在 30°C以下滴毕。 用异丙醚提取， 100ral X 3次； 合并醚层用 饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ml*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 旋 蒸除去溶剂， 得红色油状物 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ] _ 1-氮杂双环 [2 2 2]辛垸游离碱 54. 67g， 收率 95. 6%。 此为 （2R, 3R) , (2S 3R) - 3_ [ (2-环戊基-2_羟基-2-
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替换页 （细则第 26条） 苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱。
步骤 3: 3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2, 2， 2]辛烷游 离碱柱层析纯化及相关纯化处理
上述步骤 2样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲烷或三氯甲垸加甲醇为流动相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品 （2R,3R) ， (2S, 3R) 两个构型 3- [ (2- 环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱按洗脱先后可纯化成 (2R, 3R) ，和 (2S, 3R) 两种游离碱， 获得 (2R, 3R) 构型 3_[ (2 -环戊基- 2-羟基 -2-苯基) 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱 21.5 g，产率为 9.1%,比旋度值 [a] D 26实测值为 +9.01； 获得 （2S,3R) 构型 3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷游 离碱 21.3g， 产率为 78.37%。 比旋度值 [aL26实测值为- 44.20。
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5： (2S,3R) -3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3 -苯氧丙基) -溴化- 1- 氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸
Figure imgf000016_0001
取 （2S,3R) 构型碱基 2.871g (9. lmmol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml, 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11.0340g (51.3讓。1)和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌 反应 20- 90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1.5ml/2d)。 反 应完毕后， 将反应液在 25- 40°C， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加 入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2S，3R) 构型 3-[ (2-环戊基 -2- 羟基- 2-苯基）乙氧基 ]-1-( 3-苯氧丙基)-溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸 3.86g，收率 79.95%。 比旋度值 [a]D 26实测值为 -58.16。
实施例 3化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为相 应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
1讓 R (D20) (ppm)： δ 7.21—6· 86 (ra, 10H) , δ 4.15—3· 66 (m, 5Η) , δ 3.43—3· 13 (m, 8Η) , δ
15
替换页 （细则第 26条） 2. 16 (m, 2H) ， 2. 04 (ra, 1H) , δ 1. 79— 1. 23 (ra, 13H)。
[实施例 4] ( 2R，3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴 化- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
步骤 1 : 同 [实施例 1]步骤 1
步骤 2、 3： 同实施例 [3] 步骤 2、 3
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5： ( 2R, 3R) -3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基) 乙氧基 ] - 1- (3 -苯氧丙基) -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸
Figure imgf000017_0001
取 （2R，3R) 构型碱基 2. 87g (9. lmmol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到黄 色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11. 034g (51. 3mmol )和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌反 应 20- 90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1. 5ml/2d )。 反应 完毕后， 将反应液在 25-4(TC， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加入 乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2R. 3R) 构型 3- [ (2-环戊基 -2-羟 基 -2-苯基）乙氧基 ] -1- ( 3-苯氧丙基）-溴化- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸 3. 685g，收率 76. 34%。 比旋度值 [a] D 26实测值为- 31. 18。
实施例 4化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为相 应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖酸酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
¾NMR (D20) (ppra)： δ 7. 22—6. 87 (ra, 10H) , δ 4. 17—3. 65 (m, 5H) , δ 3. 45—3. 15 (m， 8H)， δ 2. 17 (m, 2H) ， 2. 05 (m, 1H) , δ 1. 80— 1. 26 (m， 13H；)。
[实施例 5] (2R, 3S) ， （2S，3R) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯 氧丙基） -溴化 -I-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
步骤 1同实施例 [1] 步骤 1
步骤 2: 外消旋奎宁醇制备 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基）乙氧基 ] - 1-氮杂双环 [2， 2，
16
替换页 （细则第 26条） 2]辛垸游离
Figure imgf000018_0001
(2R,3R)
取市售外消旋奎宁醇 18.72g(147minol),加入 DMSO 190ml溶解，加入氢化钠 7.59g(190mmol), 20 - 60°C反应 0.5-12h， 冷至室温， 加入 1-苯基-卜环戊基环氧乙垸（自制） 35.68g (190mniol) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20- 70Ό反应 0.5- 12h， 在冰浴条件下， 加 入 120ml冰水， 保持内温在 30°C以下滴毕。 用异丙醚提取， 100ml X3次； 合并醚层用 饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ml*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 旋 蒸除去溶剂， 得红色油状物 3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱 51.99g, 收率 90.92%。此为 (2R, 3S), (2R, 3R), (2S, 3R) , (2S， 3S) - 3- [ (2- 环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷游离碱。
步骤 3: 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游 离碱柱层析纯化及相关纯化处理
上述步骤 2样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲垸或三氯甲烷加甲醇为流动相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品（2R，3S)， (2R, 3R) , (2S, 3R) , (2S, 3S) 四个构型 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱按洗 脱先后可纯化成 （2R，3S)， (2S, 3R) 和 (2R, 3R) , (2S, 3S) 两种外消旋游离碱， 柱先洗脱 部分为 （2R,3S)， (2S, 3R) 消旋体构型 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂 双环 [2， 2， 2]辛烷游离碱 22.05 g, 产率为 81.12%: 柱后洗脱部分为 （2R， 3R) , (2S,3S) 构 型 3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]-1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱 21.29g， 产率 为 78.33%
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
17
替换页 （细则第 26条） 步骤 5: (2R, 3S)， （2S, 3R) 构型 3- [ (2-环戊基 _2-羟基 _2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧 丙基） -溴化 -1-氮杂双环 2]辛垸
Figure imgf000019_0001
取 （2R，3S) ， （2S, 3R) 构型碱基 2. 871g (9. lmmol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11. 035g (51. 3™01)和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌反应 20-90h， TLC 检测反应完全 （ TLC 条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. 0ml/1. 5ml/2d )。 反应完毕后， 将反应液在 25- 40°C， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体（2R，3S) , ( 2S. 3R) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基）乙氧基 ] - 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸 3. 46g， 收率 71. 66%。
实施例 5化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为相 应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) δ (ppm)： 7. 19—7. 15 (m， 7H)， 6. 82—6. 77 (m, 3H) ， 3. 94—3. 45 (ra, 5H)， 3. 24-3. 12 (m, 8H) , 2. 15 (ra, 2H) ， 1. 96- 1. 79 (m， 2H)， 1. 57-1. 25 (m, 12H)。
[实施例 6] (2R, 3R) , (2S, 3S) 构型 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3- 苯氧丙基） -溴化 -I-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
步骤 1 : 同 [实施例 1]步骤 1
步骤 2、 3： 同实施例 [5] 步骤 2、 3
步骤 4: 同实施例 1步骤 4
步骤 4: (2R, 3R) , (2S, 3S)构型 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧 丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸
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替换页 （细则第 26条）
Figure imgf000020_0001
取 (2R, 3R) (2S, 3S) 构型碱基 2.87g (9.1 1)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml 溶解得到黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11.034g (51.3mmol)和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌反应 20- 90h TLC 检测反应完全 （ TLC 条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5.0ml/1.5ml/2d)。 反应完毕后， 将反应液在 25-40Ό， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物，加入乙醚， 析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体（2R,3R (2S, 3S) 构型 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]_1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双 环 [2 2, 2]辛烷 3.58g， 收率 74.17%
从实施例 1和 3可以获得 （2R 3S) (2R, 3R) (2S, 3R) , (2S, 3S) 四个构型 3-[ (2- 环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2 2, 2]辛烷游离碱的纯光学异构体， 将这 些异构体按任意个数、 任意比例混合， 加入 3-溴丙氧基苯季铵化， 将产生含有不同比例 (2R, 3S) , (2R, 3R) , (2S, 3R) (2S, 3S)构型的 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基）乙氧基 ]_1 - (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2 2, 2]辛烷混合物。
实施例 6化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为相 应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) δ (ppm) 7.18-7.16 (m, 7H) 6.81-6.75 (m 3H) 3.94-3.45 (m, 5H) 3.25-3. ll(m, 8H), 2.13 (m, 2H) 1.97-1.78 (m, 2H), 1.56-1.24 (m, 12H)
[实施例 7] (2S 3R) - 3- [ (2-环己基 -2 -羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2 2, 2]辛垸
步骤 1: 制备 1-苯基 -1-环己基环氧乙烷
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替换页 （细则第 26条）
Figure imgf000021_0001
由市售苯基环己基甲酮作起始原料参考文献 (1)， 反应获得 1-苯基 -1-环己基环氧乙垸。 取乙腈 1880ml置于 3L三口烧瓶中， 加入二甲硫醚和硫酸二甲酯， 有轻微放热， 室温下 搅拌 1.5小时， 静置过液。 取 NaH (60%)搅拌下分批投入到反应液中， 有气体生成（注意外 接球冷和无水氯化钙干燥管）， 30-40min加毕，室温搅拌 1小时，滴加苯基环己基甲酮 332.26 克， 约 lOmin滴毕， 室温下搅拌 20分钟后油浴 40-45°C反应 90分钟， 室温下冷却， 静置过 夜。将反应液移到茄瓶中， 水泵（40- 42°C -0.095MPa)抽除溶剂， 所余固体冰浴到 0-5°C 滴加冰水 2630ml (内温控制在 0- 5°C)， 约 1小时滴毕， 用异丙醚提取 （650mlX3次）， 合并 醚层， 用水洗涤至中性 （测水洗液 pH为 7.0)， 醚层用无水硫酸钠干燥过夜。 滤除干燥剂， 水泵减压（40- 42°C -0.095MPa)抽除溶剂，再用油泵减压收集 117- 127'C/3mmHg馏份 291.13 克。
'HNMR(CDC13) δ (ppm) 7.18—7.10(m, 5H) , 2.91-2.66 (m, 2Η) 2.13-1.27 (m 11H) 步骤 2: S-3-奎宁醇制备 3-[ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2 2, 2]辛垸游离碱
Figure imgf000021_0002
(2R,3S) (2S.3S)
取巿售 S- 3-奎宁醇 18.72g(147 1)，加入 DMSO 190ml溶解，加入氢化钠 7.59g (190mmol 20- 60°C反应 0.5- 12h， 冷至室温， 加入 卜苯基 -1-环己基环氧乙垸（自制） 38.38g (190 ol) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20- 70Ό反应 0.5_12h， 在冰浴条件下， 加 入 120ml冰水， 保持内温在 30°C以下滴毕。 用异丙醚提取， 100mlX3次； 合并醚层用 饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ml*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 除 去溶剂， 得红色油状物 3-[ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2 2, 2] 辛垸游离碱 47.102g, 收率 97.39%。 此为 (2R, 3S) , (2S 3S) - 3-[ (2-环己基 -2-羟基- 2 -
20
替换页 （细则第 26条） 苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱。
步骤 3: 3-[ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷游 离碱柱层析纯化及相关纯化处理
上述步骤 2样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲烷或三氯甲垸加甲醇为流动相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品 （2R，3S) ， (2S, 3S) 两个构型 3- [ (2- 环己基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱按洗脱先后可纯化成 (2R, 3S) ，和 （2S，3S) 两种游离碱， 获得 （2R,3S) 构型 3-[ (2-环己基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱 20.282 g，产率为 86.12%;获得（2S, 3S)构型 3_[(2- 环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷游离碱 20.63g, 产率为 87.6%。
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5: (2R,3S) -3-[ (2-环己基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 (3 -苯氧丙基） -溴化 - 1-氮杂双环 [2, 2,
Figure imgf000022_0001
取 （2R，3S) 构型碱基 2.994g (9. lmmol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11.034g (51.3mmol)和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌 反应 20-90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1.5ml/2d)。 反 应完毕后， 将反应液在 25-40°C， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加 入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2 R，3 S) - 3-[ (2-环己基 -2- 羟基- 2-苯基） 乙氧基 (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷 4.050g， 收率 81.82%。
实施例 7化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为相 应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) δ (ppm)： 7.16-7.14 (m， 7H) , 6.80—6.77 (m, 3Η) ， 3.93—3.42 (m, 5H)， 3.24-3.19 (m, 8H) , 2.14 (m, 2Η) ， 1.89-1.79 (m, 2H), 1.57-1.27 (m, 14H)。
21
替换页 （细则第 26条） [实施例 8] (2S, 3S) - 3- [ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2, 2， 2]辛烷
步骤 1、 2、 3、 4同 [实施例 7] 步骤 1、 2、 3、 4
步骤 4同 [实施例 1] 步骤 4
步骤 5: (2S,3S) -3-[ (2-环己基 -2-羟基 -2-笨基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2，
Figure imgf000023_0001
取 （2S，3S) 构型碱基 2.993g (9. lmmol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11.035g (51.3隱 ol)和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌 反应 20-90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1.5ml/2d)。 反 应完毕后， 将反应液在 25- 4(TC， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加 入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2S.3S) - 3-[ (2-环己基 -2-羟 基 -2-苯基）乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸 4.115g，收率 83.13%。
实施例 8化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为相 应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR(D20) δ (ppm)： 7.15-7.14 (m, 7H) , 6.82- 6.76 (m, 3Η) ， 3.94-3.41 (m, 5H) , 3.23-3.18 (m,8H)， 2.14 (m, 2H) , 1.89-1.79 (m, 2H), 1.58- 1.27 (m， 14H)。
[实施例 9] (2R, 3R) - 3- [ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） - 溴化 -1 -気杂双环 [2， 2， 2]辛垸
步骤 1: 同 [实施例 7]步骤 1
步骤 2: R- 3-奎宁醇制备 3- [ (2-环己基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱
22
替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000024_0001
(2S,3R) (2R,3R)
取市售 R-3-奎宁醇 18.72g(147腿 ol),加入 DMSO 190ml溶解，加入氨化钠 7.591g(190mmol)，
20- 60°C反应 0.5- 12h, 冷至室温， 加入 卜苯基 -1-环己基环氧乙垸（自制） 38.38g (190mmol) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20-70Ό反应 0.5_12h, 在冰浴条件下， 加 入 120ml冰水， 保持内温在 30°C以下滴毕。 用异丙醚提取， 100mlX3次； 合并醚层用 饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ml*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 旋 蒸除去溶剂， 得红色油状物 3-[ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2， 2,
2]辛烷游离碱 45.89g， 收率 96.19%。 此为 （2R, 3R) , (2S, 3R) 构型 3-[ (2-环戊基 -2-轻 基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷游离碱。
步骤 3: 3- [ (2-环己基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷游 离碱柱层析纯化及相关纯化处理
上述步骤 2样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲垸或三氯甲垸加甲醇为流动相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品 （2R,3R) , (2S, 3R) 两个构型 3- [ (2 - 环己基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成 (2R, 3R) ，和 (2S,3R) 两种游离碱， 获得 (2R, 3R) -3- [ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧 基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱 19.393 g, 产率为 84.52%; 获得 （2S， 3R) -3- [ (2-环 己基 -2-羟基 -2-苯基) 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱 18.186g， 产率为 79.26%。
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5: (2S，3R) 构型 3- [ (2-环己基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1_ (3-苯氧丙基） -溴 化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
Figure imgf000024_0002
取 （2S，3R) 构型碱基 2.993g (9.1國。1)加入 100ml 茄瓶中， 加入氯仿 18ral, 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11.0340g (51.3mm0l)和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌
23
替换页 （细则第 26条） 反应 20-90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1. 5ml/2d)。 反 应完毕后， 将反应液在 25-40°C， 水泵减压下除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加入乙 醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2S，3R) -3- [ (2-环己基 -2-羟基- 2- 苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸 4. l lg， 收率 83. 03%。
实施例 9化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为相 应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) δ (ppm)： 7. 16—7. 14 (m, 7H)， 6. 80—6. 77 (m, 3H) ， 3. 93—3. 42 (m, 5H)， 3. 24-3. 19 (m, 8H) , 2. 14 (m, 2H) ， 1. 89—1. 79 (m, 2H) , 1. 57-1. 27 (m, 14H)。
[实施例 10] ( 2R, 3R) - 3-[ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸
步骤 1: 同实施例 [7] 步骤 1
步骤 2、 3同实施例 [9] 步骤 2、 3
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5： ( 2R, 3R) -3- [ (2-环己基 -2-羟基 -2-苯基）乙氧基 ]- 1- (3 -苯氧丙基） -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
Figure imgf000025_0001
取 （2R. 3R) 构型碱基 2. 995g (9. lmmol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11. 034g (51. 3mmol )和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌 反应 20- 90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1. 5ml/2d )。 反 应完毕后， 将反应液在 25- 40°C , 水泵减压下除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加入乙 醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2R. 3R) -3- [ (2-环己基 -2-羟基 -2 - 苯基） 乙氧基 ] -1- ( 3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷 4. 205g，.收率 84. 95%。
实施例 10化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、
24
替换页 （细则第 26条） 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
¾NMR (D20) δ (ppm) ： 7. 16 - 7. 14 (m, 7H)， 6. 81-6. 77 (in, 3H) ， 3. 93-3. 42 (m, 5H) , 3. 24-3. 19 (m, 8H) , 2. 14 (ra, 2H) ， 1. 89-1. 78 (m, 2H)， 1. 57-1. 27 (ra, 14H)。
[实施例 11] (2R， 3S) , ( 2S, 3R)构型 3-[ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基）乙氧基 ]- 1- (3- 苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
步骤 1: 同 [实施例 7]步骤 1
步骤 2: 外消旋奎宁醇制备 3- [ (2-环己基 -2-羟基- 2-笨基）乙氧基 氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱
Figure imgf000026_0001
(2S.3R) (2 ,3 )
取市售外消旋奎宁醇 18. 72g( 147隱 ol )，加入 DMSO 190ml溶解，加入氢化钠 7. 59g( 190mmol ), 20-60°C反应 0. 5-12h， 冷至室温， 加入 1-苯基-卜环己基环氧乙垸（自制） 38. 42g ( 190mmol) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20- 70°C反应 0. 5- 12h， 在冰浴条件下， 加 入 120ml冰水， 保持内温在 30Ό以下滴毕。 用异丙醚提取， 100ml X 3次； 合并醚层用 饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ml*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 减 压除去溶剂， 得红色油状物 3- [ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ] - 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱 43. 58g， 收率 90. 12%。 此为 (2R, 3S) ， (2R, 3R) ， (2S, 3R) ， (2S, 3S) 构 型 3- [ (2-环己基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱。
步骤 3: 3- [ ( 2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2 , 2]辛烷游 离碱柱层析纯化及相关纯化处理
上述步骤 2样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲烷或三氯甲垸加甲醇为流动相，
25
替换页 （细则第 26条） 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品（2R，3S) , (2R, 3R) , (2S, 3R) , (2S, 3S) 四个构型 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2, 2, 2]辛垸游离碱按洗 脱先后可纯化成 （2R,3S) , (2S, 3R)和 （2R, 3R) ， (2S, 3S) 两种外消旋游离碱， 获得先洗 脱部分 （2R，3S) , (2S，3R) 消旋体构型 3_[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂 双环 [2， 2， 2]辛烷游离碱 18.06 g, 产率为 82.88%; 获得后洗脱部分 （2R, 3R) ， (2S, 3S) 构 型 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]-1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱 17.29g， 产率 为 79.35%
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5: (2R, 3S) , (2S.3R) 构型 3- [ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧 丙基） -溴化 -1-氮杂双环
Figure imgf000027_0001
取 (2R, 3S) ， (2S.3R) 构型碱基 2.993g (9.1醒 ol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11.034g (51.3圆。1)和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌反应 20-90h， TLC 检测反应完全 （ TLC 条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5.0ml/1.5ml/2d)。 反应完毕后， 将反应液在 25-4CTC， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体（2R,3S), (2S.3 )构型 3- [ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双 环 [2, 2， 2]辛垸 4.026g， 收率 81.36%。
实施例 11化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) δ (ppm)： 7.19-7.15(m, 7H) , 6.82—6.78 (ra, 3Η) ， 3.93-3.42 (m, 5H) ,
26
替换页 （细则第 26条） 3.24-3.19 (m, 8H) , 2.14(ra, 2H) , 1.88—1.79 (m, 2H), 1.58-1.26 (m, 14H)。
[实施例 12] (2R,3R) ， （2S,3S) -3- [ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3- 苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
步骤 1: 同 [实施例 7] 步骤 1
步骤 2、 3： 同 [实施例 11] 步骤 2、 3
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5: (2R, 3R) ， (2S, 3S) 构型 3- [ (2-环己基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧 丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸
Figure imgf000028_0001
取 (2R, 3R) ， (2S, 3S) 构型碱基 2.994g (9. lramol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯11.0348 (51.3誦01)和乙腈5(½1， 氮气保护， 室温搅拌反应 20-90h， TLC 检测反应完全 （ TLC 条件： 氯仿 /甲醇 /氨水
Figure imgf000028_0002
反应完毕后， 将反应液在 25- 40°C， 水泵减压下除去溶剂， 得到 有黄色油状物， 加入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2R,3R) ，
(2S, 3S) - 3-[ (2-环己基 -2-羟基 -2-苯基）乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸 4.125g， 收率 83.36%。
从实施例 7和 9可以获得 (2R, 3S) ， (2R, 3R) ， (2S, 3R) , (2S, 3S) 四个构型 3- [ (2- 环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱的纯光学异构体， 将这 些异构体按任意个数、 任意比例混合， 加入 3-溴丙氧基苯季铵化， 将产生含有不同比例
(2R, 3S), (2R，3R)， (2S， 3R) , (2S， 3S)构型的 3-[ (2-环己基 - 2-羟基 -2-苯基）乙氧基 ]-1-
(3 -苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷混合物。
实施例 12化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸
27
替换页 （细则第 26条） 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) δ (ppm)： 7. 16-7. 14 (m, 7H)， 6. 80—6. 77 (m, 3H) ， 3. 93-3. 42 (m, 5H)， 3. 24— 3. 19 (m, 8H)， 2. 14 (m, 2H) ， 1. 89-1. 79 (m， 2H) , 1. 57— 1. 27 (m， 14H)。
[实施例 13] ( 2R, 3S) - 3- [ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
步骤 1 : 制备 1-苯基 -1-环丁基环氧乙烷
Figure imgf000029_0001
由市售苯基环丁基甲酮作起始原料参考文献 (1)， 反应获得 1-苯基 -1-环丁基环氧乙 取乙腈 1880ml置于 3L三口烧瓶中， 加入二甲硫醚和硫酸二甲酯， 有轻微放热， 室温下 搅拌 1. 5小时， 静置过液。 取 NaH (60%)搅拌下分批投入到反应液中， 有气体生成 （注意外 接球冷和无水氯化钙干燥管）， 30- 40min加毕，室温搅拌 1小时，滴加苯基环丁基甲酮 315. 6 克， 约 lOmin滴毕， 室温下搅拌 20分钟后油浴 40- 45°C反应 90分钟， 室温下冷却， 静置过 夜。将反应液移到茄瓶中， 水泵（40-42Ό , -0. 095MPa)抽除溶剂， 所余固体冰浴到 0_5°C , 滴加冰水 2630ml (内温控制在 0- 5°C )， 约 1小时滴毕， 用异丙醚提取 （650ml X 3次）， 合并 醚层， 用水洗涤到中性 （测水洗液 pH为 7. 0)， 醚层用无水硫酸钠干燥过夜。 滤除干燥剂， 水泵减压（40- 42°C， -0. 095MPa)抽除溶剂，再用油泵减压收集 113- 126°C/3mmHg馏份 282. 7 克， 收率 82. 37%。
'HNMR (CDC13) δ (ppm)： 7. 19 (m， 5H) , 2. 92-2. 65 (m， 2Η)， 2. 61 (m, 1H)， 2. 03-1. 77 (ra, 6H)。 步骤 2: S-3-奎宁醇制备 3- [ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱
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替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000030_0001
(2R,3S) (2S,3S)
取市售 S- 3-奎宁醇 18.72g(147nimol)，加入 DMSO 190ml溶解，加入氢化钠 7.59g (190mmol)， 20-60°C反应 0.5_12h， 冷至室温， 加入 1-苯基-卜环丁基环氧乙烷（自制） 33.054g (190醒 ol) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20- 70°C反应 0.5- 12 h， 在冰浴条件下， 加入 120ml冰水， 保持内温在 30'C以下滴毕。 用异丙醚提取， 100mlX3次； 合并醚层 用饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ml*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 减压除去溶剂， 得红色油状物 3-[ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱 43.473g， 收率 98.25%。 此为 （2R, 3S) , (2S, 3S) 构型 3- [ (2-环丁基 - 2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱。
步骤 3: 3-[ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷游 离碱柱层析纯化及相关纯化处理
上述步骤 2样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲垸或三氯甲烷加甲醇为流动相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品 （2R,3S) ， (2S, 3S) 两个构型 3- [ (2 - 环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱按洗脱先后可纯化成 (2R, 3S) ，和 (2S, 3S) 两种游离碱， 获得 (2R, 3S) - 3- [ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧 基] - 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱 17.5548g, 产率为 80.42%； 获得 (2S, 3S) -3- [ (2-环 丁基- 2-羟基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷游离碱 17.31g, 产率为 79.62%。
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5: (2R.3S) -3-[ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基] - （3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
Figure imgf000030_0002
取 （2R, 3S) 构型碱基 2.739g (9. lmraol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到
29
替换页 （细则第 26条） 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11. 034g (51. 3mmol )和乙腈 50ml, 氮气保护， 室温搅拌 反应 20- 90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1. 5ml/2d)。 反 应完毕后， 将反应液在 25-40°C， 水泵减压下除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加入乙 醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2R, 3S ) 构型 3_ [ (2-环丁基 -2-羟基 _2-苯基）乙氧基 ] -1- ( 3-苯氧丙基）-溴化- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸 3. 828g，收率 81. 52%。
实施例 13化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) δ (ppm)： 7. 19-7. 15 (m, 7H)， 6. 82—6. 77 (m， 3H) ， 3. 94-3· 68m, 5H) , 3. 49-3. 19 (m, 9Η) , 2. 15 (m, 2H) , 2. 0-1. 79 (m, 11H)。
[实施例 14] ( 2S, 3S ) - 3-[ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷
步骤 1、 2、 3同 [实施例 13] 步骤 1、 2、 3
步骤 4同 [实施例 1] 步骤 4
步骤 5: ( 2S. 3S ) -3- [ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- ( 3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2，
Figure imgf000031_0001
取 （2S, 3S ) 构型碱基 2. 739g (9. lmmol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3 -溴丙氧基苯 11. 034g (51. 3mm0l )和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌 反应 20- 90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1. 5ml/2d )。 反 应完毕后， 将反应液在 25-40°C， 水泵减压下除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加入乙 醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2S. 3S ) -3- [ (2-环丁基 -2-羟基 -2- 苯基） 乙氧基 ] -1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸 3. 726g， 收率 79. 34%。
实施例 14化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、
30
替换页 （细则第 26条） 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
¾NMR (D20) δ (ppm)： 7. 19-7. 15 (m, 7H)， 6. 82-6. 77 (m， 3H) ， 3. 94-3. 68m, 5H) , 3. 49-3. 19 (m, 9Η) , 2. 14 (m, 2H) ， 2. 0—1. 79 (ra, 11H)。
[实施例 15] ( 2S，3R) -3-[ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） - 溴化- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸
步骤 1同 [实施例 13] 步骤 1
步骤 2: R-3-奎宁醇制备 3- [ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷游离
Figure imgf000032_0001
(2S,3R) (2R,3R)
取市售 R-3-奎宁醇 18. 721ga47mmol)，加入 DMSO 190ml溶解，加入氢化钠 7. 591g(190mmol)， 20-60 °C反应 0. 5_12h， 冷至室温， 加入卜苯基 -卜环丁基环氧乙垸（自制） 33. 054g ( 190mmol ) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20- 70 °C反应 0. 5_12h， 在冰浴条件下， 加 入 120ml冰水， 保持内温在 30 °C以下滴毕。 用异丙醚提取， 100ml X 3次； 合并醚层用 饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ml*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 减 压除去溶剂， 得红色油状物 3- [ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2, 2， 2]辛垸游离碱 4. 591g， 收率 97. 77%。 此为 (2R, 3R) , (2S, 3R) 构型 3-[ (2-环丁基 -2-羟 基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱。
步骤 3: 3- [ ( 2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷游 离碱柱层析纯化及相关纯化处理
上述步骤 2样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲垸或三氯甲垸加甲醇为流动相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品 （2R，3R)， (2S, 3R) 两个构型 3- [ (2 - 环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱按洗脱先后可纯化成 (2R, 3R) ，和 (2S，3R) 两种游离碱， 获得 (2R, 3R) - 3- [ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧
31
替换页 （细则第 26条） 基]- 1 -氣杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱 18. 41 g， 产率为 80. 22%; 获得 （2S, 3R) - 3- [ (2-环丁 基- 2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]_ 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷游离碱 18. 27g， 产率为 79. 59%。
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5： ( 2S. 3R) - 3- [ (2 -环丁基 -2-羟基 -2-苯基) 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1_ 氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
Figure imgf000033_0001
取 （2S, 3R) 构型碱基 2. 739g (9. lmmol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11. 0340g (51. 3ramol)和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌 反应 20- 90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1. 5ml/2d)。 反 应完毕后， 将反应液在 25- 40°C， 水泵减压下除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加入乙 醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2S. 3R) -3- [ (2-环丁基 -2-羟基 -2 - 苯基） 乙氧基 ] -1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2, 2， 2]辛烷 3. 790g， 收率 80. 72%。
实施例 15化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) δ (ppm)： 7. 19-7. 15 (m, 7H)， 6. 82-6. 77 (m, 3H) , 3. 94-3. 68m, 5Η)， 3. 49-3. 19 (m, 9H) , 2. 15 (m, 2H) ， 2. 0—1. 79 (m, 11H)。
[实施例 16] ( 2R，3R) - 3- [ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基) 乙氧基 ]-1 - (3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷
步骤 1 : 同实施例 [13] 步骤 1
步骤 2、 3同实施例 [15] 步骤 2、 3
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5： ( 2R, 3R) - 3- [ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基)乙氧基 ] -1_ (3-苯氧丙基） -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸 替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000034_0001
取 （2R 3R ) 构型碱基 2. 739g (9. 1 ol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11. 034g (5L 3 ol )和乙腈 5(kl， 氮气保护， 室温搅拌 反应 20- 90h TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1. 5ml/2d)。 反 应完毕后， 将反应液在 25-40°C， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加 入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2R 3K)构型 3- [ (2-环丁基 -2- 羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2 2 2]辛垸 3. 805g， 收率 81. 02%
实施例 16化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HN R (D20) δ (ppm) 7. 19—7. 14 (m, 7H) 6. 81—6. 77 (m, 3H) 3. 94—3. 68m, 5H) 3. 49-3. 19 (m, 9H) , 2. 15 (ra, 2H) , 2. 0-1. 77 (m, 11H)。
[实施例 Π] (2R 3S) （2S 3R) - 3- [ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- ( 3- 苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2 2 2]辛垸
步骤 1 : 同实施例 [13] 步骤 1
步骤 2: 外消旋奎宁醇制备 3- [ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基）乙氧基 ] - 1-氮杂双环 [2 2 2]辛垸游离碱
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替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000035_0001
取市售外消旋奎宁醇 18.72g(147mmol),加入 DMSO 190ml溶解，加入氢化钠 7.59g(190mmol), 20-60°C反应 0.5- 12h， 冷至室温， 加入 1-苯基- 1-环丁基环氧乙垸（自制） 33.06g (190mmol) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20- 70'C反应 0.5_12h, 在冰浴条件下， 加 入 120ml冰水， 保持内温在 30°C以下滴毕。 用异丙醚提取， 100mlX3次； 合并醚层用 饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ml*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 减 压除去溶剂， 得红色油状物 3- [ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱 42.16g， 收率 95.28% 此为 (2R, 3S), (2R, 3R) , (2S, 3R) , (2S, 3S)- 3- [ (2- 环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱。
步骤 3: 3- [ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游 离碱柱层析纯化及相关纯化处理
上述步骤 2样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲垸或三氯甲烷加甲醇为流动相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品（2R,3S)， (2R, 3R) , (2S, 3R) , (2S，3S) 四个构型 3-[ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱按洗 脱先后可纯化成 （2R，3S) , (2S, 3R) 和 （2R，3R)， (2S, 3S) 两种外消旋游离碱， 获得先洗 脱部分 （2R,3S)， (2S, 3R) 消旋体构型 3_[ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂 双环 [2， 2, 2]辛烷游离碱 17.44 g， 产率为 82.72%; 获得后洗脱部分 （2R， 3R)， (2S, 3S) 构 型 3-[ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱 16.73g, 产率 为 79.36%
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5： (2R, 3S) , (2S.3R) - 3-[ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙 基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
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替换页 （细则第 26条）
Figure imgf000036_0001
取 (2R， 3S) ， (2S, 3R) 构型碱基 2. 739g (9. lmmol )加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯11. 0342g (51. 3誦ol)和乙腈50ml， 氮气保护， 室温搅拌反应 20-90h , TLC 检测反应完全 （ TLC 条件：氯仿 /甲醇 /氨水 =5. 0ml/1. 5ral/2d)。 反应完毕后， 将反应液在 25-40°C， 水泵减压下除去溶剂， 得到 有黄色油状物， 加入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2R, 3S) ， ( 2S, 3R) 构型 3- [ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双 环 [2， 2, 2]辛垸 3. 916g， 收率 83. 38%。
实施例 17化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) δ (ppm) ： 7. 19—7. 15 (m, 7H) , 6. 82-6. 77 (m, 3Η) ， 3. 94-3. 68m, 5H) , 3. 49-3. 19 (ra, 9Η) , 2. 15 (ra, 2Η) , 2. 0-1. 79 (m, 11Η)。
[实施例 18] (2R, 3R) ， (2S， 3S) - 3-[ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3- 苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2, 2， 2]辛烷
步骤 1、 2、 3同实施例 [17] 步骤 1、 2、 3
步骤 4: 同实施例 1步骤 4
步骤 5： (2R, 3R) , (2S, 3S ) - 3- [ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1_ (3-苯氧丙 基） -溴化 -1-氮杂双环 [2, 2, 2]辛垸
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替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000037_0001
取 （2R， 3R) ， (2S, 3S) 构型碱基 2. 739g (9. lmmol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯11. 03^ (51. 3画01)和乙腈501111， 氮气保护， 室温搅拌反应 20- 90h , TLC 检测反应完全 （ TLC 条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. 0ml/1. 5ml/2d)。 反应完毕后， 将反应液在 25-40Ό， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体（2R, 3R)， (2S， 3S) 构型 3- [ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1_ (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双 环 [2， 2, 2]辛垸 3. 918g， 收率 83. 42%。
从实施例 13和 15可以获得 (2R, 3S) , (2R, 3R) , (2S, 3R) ， (2S, 3S)四个构型 3-[ (2- 环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱的纯光学异构体， 将这 些异构体按任意个数、任意比例混合， 加入 3-溴丙氧基苯季铵化， 将产生含有不同比例 (2R, 3S) , (2R, 3R)， (2S' 3R)， (2S， 3S )构型的 3- [ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基）乙氧基 ] -1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸混合物。
实施例 18化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
NMR (D20) δ (ppm) ： 7. 19-7. 15 (m, 7H) , 6. 82-6. 77 (m， 3H) ， 3. 94-3· 68m, 5H) , 3. 49-3. 19 (m, 9H) , 2. 15 (m, 2H) , 2. 0—1. 79 (m, 11H)。
[实施例 19] ( 2R， 3S ) - 3-[ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
步骤 1: 制备 1-苯基 -1-环丙基环氧乙垸
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替换页 （细则第 26条）
Figure imgf000038_0001
由市售苯基环丙基甲酮作起始原料参考文献 u), 反应获得 1-苯基- 1-环丙基环氧乙垸。 取乙腈 1880ml置于 3L三口烧瓶中， 加入二甲硫醚和硫酸二甲酯， 有轻微放热， 室温下 搅拌 1. 5小时， 静置过液。 取 NaH (60%)搅拌下分批投入到反应液中， 有气体生成 （注意外 接球冷和无水氯化钙干燥管）， 30- 40min加毕，室温搅拌 1小时，滴加苯基环丙基甲酮 300. 5 克， 约 lOmin滴毕， 室温下搅拌 20分钟后油浴 40-45°C反应 90分钟， 室温下冷却， 静置过 夜。将反应液移到茄瓶中， 水泵（40-42°C， -0. 095 Pa)抽除溶剂， 所余固体冰浴到 0-5°C， 滴加冰水 2630ml (内温控制在 0- 5°C )， 约 1小时滴毕， 用异丙醚提取 （650ral X 3次）， 合并 醚层， 用水洗涤到中性 （测水洗液 pH为 7. 0)， 醚层用无水硫酸钠干燥过夜。 滤除干燥剂， 水泵减压（40-42°C， -0. 095MPa)抽除溶剂，再用油泵减压收集 111- 124°C/3mmHg馏份 275. 8 克， 收率 83. 75%。
'HNMR(CDC13) δ (ppm) ： 7. 19 (m, 5H) , 2. 91-2. 66 (m, 2Η) ， 0. 91 (m, 1H) ， 0. 31-0. 07 (m, 4H) 。 步骤 2: S- 3-奎宁醇制备 3- [ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱
Figure imgf000038_0002
(2R,3S) (2S,3S)
取市售 S- 3-奎宁醇 18. 72g ( 147廳1 )， 加入 DMSO 190ml 溶解， 加入氢化钠 7. 59g ( 190mmol ), 20- 60 °C反应 0. 5- 12h， 冷至室温， 加入 1-苯基- 1 -环丙基环氧乙垸 （自制） 30. 35g ( 190mmol ) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20- 70°C反应 0. 5- 12h， 在冰浴条件下， 加入 120ml冰水， 保持内温在 30Ό以下滴毕。 用异丙醚提取， 100ml X 3次； 合并醚层用饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ml*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过 夜，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得红色油状物 3- [ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基）乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱 41. 40g , 收率 98. 13%。 此为 (2R, 3S) ， (2S, 3S) 构型 3-[ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷游离碱。
37
替换页 （细则第 26条） 步骤 3: 3- [ ( 2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷游 离碱柱层析纯化及相关纯化处理
上述步骤 2样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲垸或三氯甲垸加甲醇为流动相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品 （2R， 3S) ， (2S, 3S ) 两个构型 3- [ (2 - 环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱按洗脱先后可纯化成 (2R, 3S) ，和 (2S， 3S)两种游离碱， 获得 (2R, 3S) -3-[ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧 基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱 16. 44g， 产率为 79. 43%; 获得 （2S, 3S) -3- [ (2-环丙 基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1 -氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷游离碱 16. 49g， 产率为 79. 68%。
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5 : ( 2R. 3S ) -3- [ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -溴化 - 1-氮杂双环 [2, 2,
Figure imgf000039_0001
取 （2R， 3S ) 构型碱基 2. 612g (9. 1誦 ol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml, 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11. 034g (51. 3mmol)和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌 反应 20_90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1. 5ml/2d )。 反 应完毕后， 将反应液在 25- 40°C， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加 入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2R， 3S ) -3- [ (2-环丙基 -2-羟 基 -2-苯基）乙氧基 ]-1- ( 3-苯氧丙基）-溴化 _1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷 3. 725g，收率 81. 55%。
实施例 19化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) δ (ppm) ： 7. 19—7. 15 (m, 7H) , 6. 82-6. 77 (m, 3Η) ， 3. 94-3. 68m, 4H) , 3. 49-3. 19 (m, 9Η) , 2. 15 (ra, 2H) ， 1. 82-1. 57 (m, 5H) , 0. 67-0. 06 (m, 5H)。
[实施例 20] ( 2S, 3S ) _3- [ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 (3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸
步骤 1、 2、 3同 [实施例 19] 步骤 1、 2、 3
38
替换页 （细则第 26条） 步骤 4同 [实施例 1] 步骤 4
步骤 5: ( 2S. 3S ) - 3- [ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2，
Figure imgf000040_0001
取 （2S, 3S ) 构型碱基 2. 612g (9. lmmol )加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11. 034g (51. 3腿Ol)和乙腈50Inl， 氮气保护， 室温搅拌 反应 20- 90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1. 5ml/2d：)。 反 应完毕后， 将反应液在 25-40Ό , 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加 入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2S. 3S ) 构型 3- [ (2-环丙基- 2- 羟基 -2-苯基） 乙氧基 ] - 1- ( 3 -苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸 3. 776g， 收率 82. 66%。
实施例 20化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) δ (ppm) ： 7. 19-7. 15 (m, 7H)， 6. 81-6. 77 (ra, 3H) ， 3. 94-3. 68m, 4H)， 3. 49-3. 19 (m， 9H) , 2. 15 (m, 2H) , 1. 82—1· 57 (m, 5H) , 0. 66—0. 06 (m, 5H)。
[实施例 21] ( 2S, 3R) -3-[ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
步骤 1同 [实施例 19] 步骤 1
步骤 2: R-3-奎宁醇制备 3- [ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱
39
替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000041_0001
(2S.3R) (2R,3R)
取市售 R- 3-奎宁醇 18.721g(147mm。l)，加入 DMSO 190ml溶解，加入氢化钠 7.591g( 190画 ol)， 20- 60°C反应 0.5- 12h， 冷至室温， 加入 1-苯基- 1-环丙基环氧乙烷（自制） 30.36g (190mmol) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20- 70Ό反应 0.5- 12h， 在冰浴条件下， 加 入 120ml冰水， 保持内温在 30°C以下滴毕。 用异丙醚提取， 100ml X3次； 合并醚层用 饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ιιι1*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 旋 蒸除去溶剂， 得红色油状物 3-[ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱 40.99g， 收率 97.15%。 此为 （2R， 3R) , (2S, 3R) 构型 3-[ (2-环丙基 -2-羟 基 -2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱。
步骤 3: 3-[ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2, 2， 2]辛垸游 离碱柱层析纯化及相关纯化处理
上述步骤 2样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲垸或三氯甲垸加甲醇为流动相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品 （2R，3R) ， (2S, 3R) 两个构型 3- [ (2- 环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱按洗脱先后可纯化成 (2R, 3R) ，和 （2S,3R) 两种游离碱， 获得 （2R,3R) - 3- [ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧 •基]- 1-氮杂双环 [2, 2， 2]辛垸游离碱 16.45 g， 产率为 80.25%; 获得 （2S， 3R) 构型 3-[ (2- 环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱 16.26g， 产率为 79.34%。
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5： (2S.3R) - 3- [ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3 -苯氧丙基) -溴化- 1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
Figure imgf000041_0002
取 （2S，3R) 构型碱基 2.612g (9. lmmol)加入 100ml 茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到
40
替换页 （细则第 26条） 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11. 0340g (5L 3mm0l )和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌 反应 20-90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1. 5ml/2d：)。 反 应完毕后， 将反应液在 25-40'C， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加 入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2S， 3R) -3-[ ( 2-环丙基 -2-羟 基 -2-苯基）乙氧基 ]-1-(3_苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷 3. 599g，收率 78. 78%。
实施例 21化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) δ (ppm) ： 7. 19-7. 15 (m, 7H) , 6. 82-6. 77 (m, 3Η) ， 3. 94-3. 68m, 4H)， 3. 49-3. 19 (m, 9H) , 2. 15 (ra, 2Η) , 1. 82-1. 57 (m, 5Η)， 0. 67-0. 06 (m, 5H) 。
[实施例 22] ( 2R, 3R) -3-[ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） - 溴化- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
步骤 1同实施例 [19] 步骤 1
步骤 2、 3同实施例 [21] 步骤 2、 3
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 4： ( 2R, 3R) -3- [ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基) 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 - 1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
Figure imgf000042_0001
取 （2R, 3R) 构型碱基 2. 612g (9. lmmol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯11. 034§ (51. 3固01)和乙腈501：11， 氮气保护， 室温搅拌 反应 20- 90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1. 5ml/2d)。 反 应完毕后， 将反应液在 25-40 'C， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加 入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2R, 3R ) -3- [ (2-环丙基 -2 -羟 基- 2-苯基）乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基）-溴化- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸 3. 795g ,收率 83. 07%。
实施例 22化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为
41
替换页 （细则第 26条） 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) δ (ppm)： 7.19-7.15 (m, 7H)， 6.82-6.77 (m, 3H) ， 3.94-3· 68m, 4H) , 3.49-3.19 (m, 9Η), 2.15(m, 2H) , 1.82-1.57 (ra, 5H),0.67-0.06 (m, 5H)。
[实施例 23] (2R,3S) ， (2S，3R) -3- [ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3- 苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2, 2, 2]辛烷
步骤 1同实施例 [19] 步骤 1
步骤 2: 外消旋奎宁醇制备 3-[ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱
Figure imgf000043_0001
取巿售外消旋奎宁醇 18.72g(147删 ol),力口入 D SO 190ml溶解，加入氢化钠 7.59g( 190mmol), 20-60°C反应 0.5- 12h， 冷至室温， 加入 卜苯基 - 1-环丙基环氧乙烷（自制） 30.4g (190mmol) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20-70Ό反应 0.5-12h, 在冰浴条件下， 加 入 120ml冰水， 保持内温在 30°C以下滴毕。 用异丙醚提取， 100ml X3次； 合并醚层用 饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ml*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 旋 蒸除去溶剂， 得红色油状物 3- [ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]_ 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱 42.02g， 收率 99.6%。 此为 (2R, 3S) , (2R, 3R) ， (2S, 3R) , (2S，3S) 构型 3-[ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱。
步骤 3: 3- [ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2, 2, 2]辛垸游 离碱柱层析纯化及相关纯化处理
42
替换页 （细则第 26条） 上述步骤 1样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲垸或三氯甲垸加甲醇为流动相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品（2R，3S) , (2R, 3R)， （2S， 3R)， (2S, 3S) 四个构型 3- [ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱按洗 脱先后可纯化成 （2R, 3S) ， (2S, 3R) 和 （2R， 3R) ， (2S, 3S) 两种外消旋游离碱， 获得先洗 脱部分 （2R, 3S) ， (2S, 3R) 消旋体构型 3- [ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基]- 1-氮杂 双环 [2， 2, 2]辛烷游离碱 17. 06 g， 产率为 81. 22%; 获得后洗脱部分 （2R，3R) , (2S, 3S) 构 型 3- [ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2, 2， 2]辛烷游离碱 16. 63g， 产率 为 79. 13%
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5: (2R, 3S)， ( 2S. 3R) 构型 3- [ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧 丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷
Figure imgf000044_0001
取 (2R, 3S) , (2S, 3R) 构型碱基 2. 612g (9. lmrnol )加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml , 溶解得到黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11. 0342g (51. 3mm0l)和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌反应 20_90h， TLC 检测反应完全 （ TLC 条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. 0ml/1. 5ml/2d)。 反应完毕后， 将反应液在 25-40Ό， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体（2R，3S ) , ( 2S, 3R)构型 3-[ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ] -1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双 环 [2， 2， 2]辛烷 3. 76g， 收率 82. 31%。
实施例 23化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。 替换页 （细则第 26条) ¾NMR(D20) δ (ppm) 7. 19-7. 15 (m, 7H) , 6. 82-6. 77 (m, 3H) 3. 94-3. 68m, 4H) , 3. 49-3. 19 (m, 9H) , 2. 15 (m, 2H) 1. 82-1. 57 (m, 5H) , 0. 67-0. 06 (m, 5H)
[实施例 24] (2R, 3R) (2S, 3S)构型 3- [ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基）乙氧基 ]- 1- (3- 苯氧丙基） -溴化 -1-氣杂双环 [2, 2 2]辛垸
步骤 1同实施例 [19] 步骤 1
步骤 2 3同实施例 [23] 步骤 2 3
步骤 4: 同实施例 1步骤 4
步骤 5: (2R, 3R) , (2S, 3S )构型 3- [ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基] - 1 - (3-苯氧 丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2 2 2]辛垸
Figure imgf000045_0001
取 （2R 3R) , (2S, 3S) 构型碱基 2. 612g (9. 1 ol )加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml 溶解得到黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11. 034g ( 51. 3 01 )和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌反应 20- 90h TLC 检测反应完全 （ TLC 条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. 0ml/1. 5ml/2d ) o 反应完毕后， 将反应液在 25-40Ό， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体（2R 3R) ,
(2S, 3S)构型 3- [ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双 环 [2 2, 2]辛垸 3. 54g， 收率 77. 49%
从实施例 19和 21可以获得 (2R, 3S) , (2R, 3R) , (2S, 3R) , (2S, 3S)四个构型 3- [ (2- 环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2 2 2]辛烷游离碱的纯光学异构体， 将这 些异构体按任意个数、任意比例混合， 加入 3-溴丙氧基苯季铵化， 将产生含有不同比例
(2R, 3S) (2R, 3R) (2S, 3R) (2S, 3S)构型的 3- [ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基）乙氧基
(3 -苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2 2, 2]辛垸混合物。
实施例 24化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸
44
替换页 （细则第 26条） 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
¾NMR (D20) δ ( pm) ： 7. 19-7. 15 (m， 7H)， 6. 82-6. 77 (m, 3H) ， 3. 94—3. 68m, 4H)， 3. 49-3. 19 (m, 9H)， 2. 15 (m, 2H) , 1. 82-1. 57 (m， 5Η)， 0. 67-0. 06 (in, 5H) 。
[实施例 25] ( 2S, 3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (2-苯氧乙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2, 2, 2]辛烷
步骤 1 : 同 [实施例 1]步骤 1
步骤 2、 3： 同 [实施例 3]步骤 2 、 3
步骤 4: 制备 2-溴乙氧基苯
Figure imgf000046_0001
取苯酚 9. 5g ( 101睡 ol )加入 150ml三口烧瓶中，加入氢氧化钠 4. 25g ( 106mmol)，加入 1. 2- 二溴乙垸 47. llg (250mmol)与 30ml 无水乙醇组成的溶液， 油浴加热回流反应， 有白色固 体析出。直至 TLC检测苯酚基本反应完全（TLC条件：石油醚 /乙酸乙酯 =5. Oml/1. 0ml )。 反应完毕后， 过滤除去固体， 滤液在 50Ό以下， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有白 色固体的油状物， 加入石油醚静置过夜， 滤除析出的固体， 滤液在 25-4CTC , 水泵减 压下旋蒸除去溶剂， 得到黄色油状物。 将油状物减压蒸馏， 收集 8画 Hg， 118- 122Ό的 馏分， 得到无色透明油状物 11. 31g, 收率 55. 7%， 经 GC检测， 纯度 95. 6065%。
1匪 R (CDC13) δ (ppm) ： 7. 15-6. 77 (m, 5H)， 4. 45 (t， 2H) ， 3. 79 (t, 2H)
步骤 5： ( 2S, 3R) -3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (2-苯氧乙基） -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛
Figure imgf000046_0002
取 （2S, 3R)构型碱基 l. 436g (4. 55mmol )加入 50ml茄瓶中， 加入氯仿 9ml, 溶解得到黄 色透明溶液， 加入 2-溴乙氧基苯 5. 65g (28. 1讓。1 )和乙腈 25ml， 氮气保护， 室温搅拌反应 20-90h, TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1. 5ml/2d)。 反应完毕
45
替换页 （细则第 26条） 后， 将反应液在 25-40'C, 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体（2S,3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基) 乙氧基 ]- 1- (2-苯氧乙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2, 2， 2]辛烷 1.857g， 收率 79.12%。
实施例 25化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
¾NMR(D20) δ (ppm)： 7.18-6.76 (m, 10H), 5.86(t, 2H), 4.39 (t, 2H) , 3.98-3.71 (s, 2H), 3.47-3.18 (m, 7H), 1.92 (m， 1H)， 1.81- 1.66 (m, 5H) , 1.59-1.36 (m， 8H)。
[实施例 26] (2R, 3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (2-苯氧乙基） - 溴化- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸
步骤 1: 同 [实施例 1]步骤 1
步骤 2、 3同 [实施例 3]步骤 2、 3
步骤 4同 [实施例 25]步骤 4
步骤 5： (2R,3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]-1- (2 -苯氧乙基) -溴化- 1- 氮杂双环 [2， 2, 2]
Figure imgf000047_0001
取 （2R，3R) 构型碱基 1.435g (4.55關 ol)加入 50ml茄瓶中， 加人氯仿 9ml， 溶解得到黄 色透明溶液， 加入 2-溴乙氧基苯 5.65g (28. lmrnol)和乙腈 25ml， 氮气保护， 室温搅拌反应 20-90h, TLC检测反应完全 （TL 条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1.5ml/2d：)。 反应完毕 后， 将反应液在 25- 40°C， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体（2R,3R) - 3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基) 乙氧基 ]- 1- (2-苯氧乙基) -溴化 -卜氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷 1.797g, 收率 76.56%。
实施例 26化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、
46
替换页 （细则第 26条） 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR(D20) δ (ppm)： 7.19-6.78 (m, 10H) , 5.88 (t, 2H) ， 4.38 (t, 2H) , 3.99-3.70 (s， 2H) , 3.47-3.17(m, 7H), 1.93 (ra, 1H) ,1.81-1.67 (m, 5H) , 1.60-1.37 (m， 8H)。
[实施例 27] (2R,3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]-1-苯氧甲基-溴化- 1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
步骤 1: 同实施例 [1] 步骤 1
步骤 2、 3同实施例 [3] 步骤 2、 3
步骤 4: 制备溴甲氧基苯
Figure imgf000048_0001
取苯酚 9.5g (lOlmmol)加入 150ml三口烧瓶中， 加入氢氧化钠 4.25g (106mmol), 加入 1, 2 -二溴甲垸 43.51g (250mmol)与 30ml 无水乙醇组成的溶液， 油浴加热回流反应， 有白色 固体析出。 直至 TLC 检测苯酚基本反应完全 （TLC 条件： 石油醚 /乙酸乙酯 =5.0ml/1.0ml)o 反应完毕后， 过滤除去固体， 滤液在 50°C以下， 水泵减压下旋蒸除 去溶剂， 得到有白色固体的油状物， 加入石油醚静置过夜， 滤除析出的固体， 滤液在 25 - 4(TC，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到黄色油状物。将油状物减压蒸馏，收集 8瞧 ， 116- 120 °C的馏分，得到无色透明油状物 10.75g，收率 56.9%，经 GC检测，纯度 95.6065%
'HNMR (CDC13) δ (ppm)： 7.16—6.76 (m, 5H) , 5.95 (s, 2Η)
步骤 4: (2R,3R) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1-苯氧甲基-溴化- 1-氮杂 双环 [2， 2， 2]辛烷
Figure imgf000048_0002
取 （2R, 3R) 构型碱基 2.871g (9. lmmol)加入 ΙΟΟπιΙ茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到 黄色透明溶液， 加入溴甲氧基苯 10.29g (55誦 ol)和乙腈 25ml， 氮气保护， 室温搅拌反应 20- 90h， TLC检测反应完全（TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5.0ml/l.5ml/2d)。 反应完毕
47
替换页 （细则第 26条） 后， 将反应液在 25-40°C， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2R,3R) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基) 乙氧基 ]-1- (苯氧甲基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸 3.751g， 收率 80. 2%。
实施例 27化合物通过与 Ag20反应去除溴原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) δ (ppm)： 7.21—6.76 (m, 10H) , 5.89 (s, 2H) , 3.97—3.73 (s, 2H)， 3.48-3.18 (ra, 7H), 1.95 (m, 1H) ， 1.80-1.58 (m, 5H) , 1.61-1.38 (m， 8H)。
[实施例 28] (2R, 3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1-苯氧甲氧甲基-氯 化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷
步骤 1同实施例 [1] 步骤 1
步骤 2、 3同实施例 [3] 步骤 2、 3
步骤 4: 制备苯基氯甲氧甲基醚
Figure imgf000049_0001
取苯酚 9.5g (lOlmmol)加入 150ml三口烧瓶中， 加入氢氧化钠 4.25g (106mmol), 加入 1， 3 -二氯甲醚 28.75g (250圍 ol)与 30ml 无水乙醇组成的溶液， 油浴加热回流反应， 有白色 固体析出。 直至 TLC 检测苯酚基本反应完全 （TLC 条件： 石油醚 /乙酸乙酯 =5.0ml/1.0ml)。 反应完毕后， 过滤除去固体， 滤液在 50Ό以下， 水泵减压下旋蒸除 去溶剂， 得到有白色固体的油状物， 加入石油醚静置过夜， 滤除析出的固体， 滤液在 25-40°C ,水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到黄色油状物。将油状物减压蒸馏，收集 8mmHg， 106- 119°C的馏分， 得到无色透明油状物 8.38g， 收率 48.1%, 经 GC检测， 纯度 97.62% 'HNMR(CDC13) δ (ppm)： 7.19—6.79 (m, 5H)， 6.01 (s, 2H) , 5.47 (s, 2Η)
步骤 5: (2R, 3R) -3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]_1-苯氧甲氧甲基 -氯化 -1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
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替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000050_0001
取 （2R, 3R) 构型碱基 2.871g (9. lmmol)加入 100ml 茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到 黄色透明溶液， 加入苯基氯甲氧甲基醚 9.49g (55删。1)和乙腈 25ml， 氮气保护， 室温搅拌 反应 20- 90h, TLC检测反应完全 （TLC条件：氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oral/1.5ral/2d)。 反应 完毕后， 将反应液在 25-40Ό， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加入 乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2R，3R) -3-[ (2-环戊基 - 2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1-苯氧甲氧甲基 -氯化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷 3.13g， 收率 69. 2%。
实施例 28化合物通过与 Ag20反应去除氯原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 璘酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
1讓 R (D20) δ (ppm)： 7.19—6.77 (m, 10H)， 6.02 (s， 2H) , 5.32 (s, 2H) ， 3.98-3.68 (s, 2H)， 3.49-3.19 (m, 7H), 1.96 (ra, 1H) , 1.82-1.57 (m, 5H) , 1.60—1.36 (m, 8H)。
[实施例 29] (2R， 3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2-萘基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2, 2， 2]辛垸
步骤 1: 按照文献 (2>的方法获得 1-萘基 -1-环戊基环氧乙烷 230g。
步骤 2: R-3-奎宁醇制备 3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-萘基） 乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离
Figure imgf000050_0002
(2R,3R) (2S,3 )
取市售 R- 3-奎宁醇 18.72g(147mmol),加入 DMSO 190ml溶解，加入氢化钠 7.59g (190mmol)， 20 - 60°C反应 0.5- 12h， 冷至室温， 加入 卜萘基 -1-环戊基环氧乙烷（自制） 45.15g (190mmol) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20-7CTC反应 0.5- 12h， 在冰浴条件下， 加
49
替换页 （细则第 26条） 入 120ml冰水， 保持内温在 30'C以下滴毕。 用异丙醚提取， 100ml X 3次； 合并醚层用 饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ml*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 减 压除去溶剂， 得红色油状物 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-萘基） 乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱 51. 71g， 收率 96. 38%。 此为 （2R， 3R) ， (2S, 3R) - 3_ [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-萘基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2, 2， 2]辛垸游离碱。
步骤 3: 3- [ ( 2-环戊基 -2-羟基 -2-萘基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2 , 2 , 2]辛烷游 离碱柱层析纯化及相关纯化处理
上述步骤 2样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲烷或三氯甲垸加甲醇为流动相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品 （2R, 3R) , (2S, 3R) 两个构型 3- [ ( 2- 环戊基 -2-羟基 -2-萘基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2 , 2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成 (2R, 3R) ，和 (2S, 3R) 两种游离碱， 获得 (2R, 3R) 构型 3_ [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-萘基） 乙氧基 ] - 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱 22. 36 g，产率为 86. 5%; 获得（2S， 3R)构型 3- [ (2- 环戊基 -2-羟基- 2-萘基） 乙氧基] - 1-氮杂双环 [2, 2, 2]辛垸游离碱 20. 05g， 产率为 77. 55%。
步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5 : ( 2R. 3R) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-萘基） 乙氧基 ]_1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2,
Figure imgf000051_0001
取 （2R，3R) 构型碱基 3. 322g (9. lmmol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11. 033g (51. 3mmol)和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌 反应 20- 90h, TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1. 5ml/2d)。 反 应完毕后， 将反应液在 25-40°C， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加 入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2R, 3R) -3- [ ( 2-环戊基 -2-羟 基 -2-萘基）乙氧基 ( 3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2, 2， 2]辛垸 4. 238g，收率 80. 3%。
实施例 29化合物通过与 Ag20反应去除氯原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠
50
替换页 （细则第 26条） 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
¾NMR(D20) (ppm)： δ 7. 21-6. 66 (m, 12H)， δ 4. 17-3. 65 (ra， 5H) , δ 3. 44-3. 13 (m, 8Η) , δ 2. 15 (m, 2Η) ， 2. 00 (m, 1H) ， δ 1. 84- 1. 42 (m, 13H)。
[实施例 30] ( 2R，3R ) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-邻氯苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙 基） -溴化 -1-氮杂双环 [2, 2， 2]辛垸
步骤 1: 1-邻氯苯基 -1-环戊基环氧乙烷
Figure imgf000052_0001
由市售邻苯基 -环戊基甲酮作起始原料参考文献 (1)， 反应获得 1-邻氯苯基 -1-环戊基环 氧乙烷。
取乙腈 1880ml置于 3L三口烧瓶中， 加入二甲硫醚和硫酸二甲酯， 有轻微放热， 室温下 搅拌 1. 5小时， 静置过液。 取 NaH (60%)搅拌下分批投入到反应液中， 有气体生成（注意外 接球冷和无水氯化钙干燥管）， 30- 40min加毕， 室温搅拌 1小时， 滴加邻氯苯基 -环戊基甲酮 355克， 约 lOmin滴毕， 室温下搅拌 20分钟后油浴 40- 45°C反应 90分钟， 室温下冷却， 静置 过夜。将反应液移到茄瓶中，水泵（40-42°C， -0. 095MPa)抽除溶剂，所余固体冰浴到 0-5°C， 滴加冰水 2630ml (内温控制在 0- 5°C )， 约 1小时滴毕， 用异丙醚提取（650ml X 3次）， 合并 醚层， 用水洗涤到中性 （测水洗液 pH为 7. 0), 醚层用无水硫酸钠干燥过夜。 滤除干燥剂， 水泵减压（40- 42°C， -0. 095MPa)抽除溶剂，再用油泵减压收集 119- 132°C/3mmHg馏份 315. 8 克， 收率 83. 36%。
'HNMR (CDC13) δ (ppm)： 7. 19 _7· 07 (m, 4H) , 2. 92-2. 64 (m, 1H) ， 2. 21 (s， 2H) ， 1. 61-1. 37 (m, 8H)。
步骤 2: R-3-奎宁醇制备 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-邻氯苯基） 乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱
Figure imgf000052_0002
替换页 （细则第 26条) 取市售 R- 3-奎宁醇 18.72g(147 ol)，加入 DMSO 190ml溶解，加入氢化钠 7.59g(190 ol 20-60°C反应 0.5- 12h，冷至室温，加入 1-邻氯苯基 -1-环戊基环氧乙垸（自制）42.317g(190 ol) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20- 70Ό反应 0.5-12h， 在冰浴条件下， 加 入 120ml冰水， 保持内温在 30°C以下滴毕。 用异丙醚提取， 100mlX3次； 合并醚层用 饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ml*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 减 压除去溶剂， 得红色油状物 3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2-邻氯苯基） 乙氧基 ]-1-氮杂双环 [2 2, 2]辛垸游离碱 49.48g， 收率 96.31%。 此为 (2R, 3R) (2S, 3R) - 3- [ (2-环戊基 -2 -羟 基 -2-邻氯苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2, 2 2]辛烷游离碱。
步骤 3: 3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-邻氯苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2 2 2]辛 垸游离碱柱层析纯化及相关纯化处理
上述步骤 1样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲垸或三氯甲烷加甲醇为流动相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品 （2R 3R) (2S, 3R) 两个构型 3- [ (2 - 环戊基 -2-羟基- 2-邻氯苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2 2 2]辛垸游离碱按洗脱先后可纯化 成 (2R 3R) ，和 (2S, 3R) 两种游离碱， 获得 (2R, 3 ) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-邻氯苯基） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2 2, 2]辛垸游离碱 21.03 g, 产率为 85.0%; 获得 （2S 3R) -3- [ (2 - 环戊基 -2-羟基- 2-邻氯苯基）乙氧基] - 1-氮杂双环 [2 2 2]辛烷游离碱 21.15g，产率为 85.485% 步骤 4: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 5: (2R 3R) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2 -邻氯苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） - 溴化 -1-氮杂双环 [2 2, 2]辛垸
Figure imgf000053_0001
取 （2R 3R) 构型碱基 3.18g (9.1 ol)加入 100ml 茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 U.033g (51.3 1)和乙腈 50ml， 氮气保护， 室温搅拌 反应 20- 90h TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5.0ml/l.5ml/2d)。 反 应完毕后， 将反应液在 25-40Ό, 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加 入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2R 3R) -3- [ (2-环戊基 -2-羟 基- 2-邻氯苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2 2, 2]辛垸 4.25g， 收率 82.73%
实施例 30化合物通过与 Ag20反应去除氯原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为
52
替换页 （细则第 26条） 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
¾NMR (D20) (ppra)： δ 7. 33—6. 65 (m, 9H)， δ 4. 16—3. 63 (m， 5H)， δ 3. 45-3. 12 (m, 8Η) , δ 2. 13 (m, 2Η) ， 2. 02 (m, 1H) ， δ 1. 83— 1. 43 (m， 13H)。
[实施例 31] ( 2R, 3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2- (3-吡啶基）） 乙氧基 ] -1- (3-苯氧 丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸
步骤 1 : 制备 3 -吡啶基 -环戊基甲酮
Figure imgf000054_0001
取镁屑 102. 06克置于 5L三口烧瓶中， 外接球形冷凝管及无水氯化钙干燥管及温度计等， 加入 THF1600ml和碘 1. 06克搅拌，取溴代环戊垸 78. 28克滴加到反应液中，待反应完全启动 后 5min左右，反应液由浅红棕色逐渐变成无色，内温自行升到 63-65 °C。开始滴加另外 547. 93 克溴代环戊垸， 约 35tnin滴毕， 其回流温度逐渐升到 75_77°C。 油浴回流反应 2小时。
取 3-吡啶基甲腈 412. 74克加 THF1600ml稀释后滴加到上面反应液中，油浴回流反应 4小 时。 将内温降至 5- 10°C滴加 96ml冰水， 滴毕后搅拌 20min， 滴加 HC1调节 pH=2. 0， 加热回 流 3小时，分出有机层，冷却后用异丙醚提取（200ml X 3次），将有机层合并，依次用 1%N¾C03 (500 X 3次）和水（500 X 3次）洗涤， 有机层用无水硫酸镁干燥过夜， 滤除干燥剂， 蒸除溶 剂 （42°C， - 0. 095MPa)， 再用油泵减压蒸馏， 收集 122- 130Ό/6- 7ramHg油状物 332. 26克。
'HNMR CCDCL) δ (ppm)： 9. 31—7. 70 (m, 4H)， 2. 36 (m, 1H)， 1. 63—1. 47 (ra, 8H)。
步骤 2: 制备 l- (3-吡啶基 ) - 1-环戊基环氧乙烷
Figure imgf000054_0002
由 3-吡啶苯基 -环戊基甲酮作起始原料参考文献 (1 反应获得 1- ( 3-吡啶基） -1-环戊基 环氧乙烷。
取乙腈 1880ml置于 3L三口烧瓶中， 加入二甲硫醚和硫酸二甲酯， 有轻微放热， 室温下搅
53
替换页 （细则第 26条） 拌 1.5小时， 静置过液。 取 NaH (60%)搅拌下分批投入到反应液中， 有气体生成 （注意外接 球冷和无水氯化钙干燥管）， 30- 40min加毕，室温搅拌 1小时，滴加 3-吡啶基环戊基甲酮 300 克， 约 lOmiri滴毕， 室温下搅拌 20分钟后油浴 40- 45°C反应 90分钟， 室温下冷却， 静置过 夜。将反应液移到茄瓶中， 水泵（40- 42°C， -0.095MPa)抽除溶剂， 所余固体冰浴到 0- 5°C， 滴加冰水 2630ml (内温控制在 0- 5°C)， 约 1小时滴毕， 用异丙醚提取 （650mlX3次）， 合并 醚层， 用水洗涤到中性 （测水洗液 pH为 7.0)， 醚层用无水硫酸钠干燥过夜。 滤除干燥剂， 水泵减压（40-42Ό， -0.095MPa)抽除溶剂，再用油泵减压收集 121- 13rC/3mmHg馏份 285.5 克。
'HNMR(CDC13) δ (ppm)： 8.68—7.50 (m, 4H) , 2.91-2.66 (m, 2Η)， 2.23-1.29 (m, 9H)。
步骤 3: R-3-奎宁醇制备 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2- (3-吡啶基）） 乙氧基 ]-1-氮杂双环 [2, 2， 2
Figure imgf000055_0001
(2 ,3R) (2S,3 ) 取市售 R- 3-奎宁醇 18.72g(147mmol)，加入 DMSO 190ml溶解，加入氢化钠 7.59g (190匪 ol)， 20- 60°C反应 0.5- 12h,冷至室温，加入 1 -（3-吡啶基）- 1-环戊基环氧乙烷(自制） 35.91g(190mmol) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20- 70°C反应 0.5-12h， 在冰浴条件下， 加 入 120ml冰水， 保持内温在 30°C以下滴毕。 用异丙醚提取， 100mlX3次； 合并醚层用 饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ml*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 减 压除去溶剂， 得红色油状物 3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2- (3-吡啶基）） 乙氧基 ]- 1-氮杂双 环 [2， 2， 2]辛垸游离碱 45.66g， 收率 98.3%。 此为 （2R， 3R) , (2S, 3R) - 3- [ (2-环戊基 - 2-羟基 -2- (3-吡啶基）） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷游离碱。
步骤 4: 3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2- (3-吡啶基）） 乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2] 辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理
上述步骤 3样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲垸或三氯甲垸加甲醇为流动相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品 （2R，3R) ， (2S, 3R) 两个构型 3- [ (2- 环戊基 -2-羟基 -2- (3-吡啶基）） 乙氧基 ]-1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱按洗脱先后可纯 化成 （2R，3R) ，和 （2S，3R) 两种游离碱， 获得 （2R，3R) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2- (3-吡
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替换页 （细则第 26条） 啶基）） 乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱 19.52 g， 产率为 85.5%; 获得 （2S, 3R) 构 型 3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2- (3-吡啶基））乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸游离碱 19.06g, 产率为 83.47%
步骤 5: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 6: (2R, 3 ) - 3_[ (2-环戊基 -2-羟基 -2- (3吡啶基）） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2，
Figure imgf000056_0001
取 （2R,3R) 构型碱基 3.18g (9. lmmol)加入 100ml茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯 11.033g (51.3mmol)和乙腈 50ml, 氮气保护， 室温搅拌 反应 20-90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1.5ml/2d)。 反 应完毕后， 将反应液在 25-40°C， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加 入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2R,3R) - 3-[ (2-环戊基 -2-羟 基- 2- (3-吡啶基）) 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基) -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸 3.95g， 收 率 81.7%。
实施例 31化合物通过与 Ag20反应去除氯原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 憐酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) (ppm)： δ 8.72-6.63 (m， 9H) , δ 4.13-3.61 (m, 5Η) , δ 3.44-3.13 (m, 8Η) , δ 2.14 (m, 2Η) ， 2.01 (m, 1Η) , δ 1.82-1.45 (m, 13H)。
[实施例 32] (2R，3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2- (2-呋喃基）） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧 丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸
步骤 1: 制备 2-呋喃基 -环戊基甲酮
Figure imgf000056_0002
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替换页 （细则第 26条) 取镁屑 101. 5克置于 5L三口烧瓶中， 外接球形冷凝管及无水氯化钙干燥管及温度计等， 加入 THF1600ml和碘 1. 05克搅拌， 取溴代环戊垸 78. 28克滴加到反应液中，待反应完全启动 后 5min左右， 反应液由浅红棕色逐渐变成无色， 内温自行升到 62-65 °C。 开始滴加另外 548 克溴代环戊垸， 约 35min滴毕， 其回流温度逐渐升到 75- 77°C。 油浴回流反应 2小时。
取 2-呋喃基甲腈 404克加 THF1600ml稀释后滴加到上面反应液中，油浴回流反应 4小时。 将内温降至 5- 10°C滴加 96ml冰水， 滴毕后搅拌 20min, 滴加 HC1调节 pH=2. 0， 加热回流 3 小时， 分出有机层， 冷却后用异丙醚提取 （200ral X 3 次）， 将有机层合并， 依次用 1%N C03 (500 X 3次）和水（500 X 3次）洗涤， 有机层用无水硫酸镁干燥过夜， 滤除干燥剂， 蒸除溶 剂 (42°C， -0. 095MPa), 再用油泵减压蒸馏， 收集 108- 119°C/6- 7mmHg油状物 272. 6克。
¾NMR (CDC13) δ (ppm)： 7. 39-6. 70 (ra, 3H)， 2. 36 (m， 1H) , 1. 65—1. 45 (m, 8H)。
步骤 2: 制备 1- (2-呋喃基 ) -1-环戊基环氧乙烷
Figure imgf000057_0001
由 2-呋喃基 -环戊基甲酮作起始原料参考文献 (1)，反应获得 1- (2-呋喃基） -1-环戊基环 氧乙垸。
取乙腈 1780ml置于 3L三口烧瓶中， 加入二甲硫醚和硫酸二甲酯， 有轻微放热， 室温下搅 拌 1. 5小时， 静置过液。 取 NaH (60%)搅拌下分批投入到反应液中， 有气体生成 （注意外接 球冷和无水氯化钙干燥管）， 30- 40min加毕，室温搅拌 1小时，滴加 3-吡啶基环戊基甲酮 250 克， 约 lOmiri滴毕， 室温下搅拌 20分钟后油浴 40-45Ό反应 90分钟， 室温下冷却， 静置过 夜。将反应液移到茄瓶中， 水泵（40- 42°C， - 0. 095MPa)抽除溶剂， 所余固体冰浴到 0-5°C， 滴加冰水 2630ml (内温控制在 0-5°C )， 约 1小时滴毕， 用异丙醚提取（650ml X 3次）， 合并 醚层， 用水洗搽到中性 （测水洗液 pH为 7. 0)， 醚层用无水硫酸钠干燥过夜。 滤除干燥剂， 水泵减压（40- 42°C， -0. 095MPa)抽除溶剂，再用油泵减压收集 l ll_12rC/3mraHg馏份 231. 6 克。
'HNMR CCDCla) δ (ppm)： 7. 35—6. 50 (m, 3H) , 2. 93-2. 65 (ra, 2Η)， 2. 26-1. 27 (ra, 9H)。
步骤 3: R- 3-奎宁醇制备 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2- (2-呋喃基）） 乙氧基 ] - 1-氮杂双环 [2, 2, 2]辛烷游离碱
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替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000058_0001
(2R,3R) (2S.3R)
取市售 R - 3-奎宁醇 18.72g(147mmol),加入 DMSO 190ml溶解，加入氢化钠 7.59g(190mmol)， 20- 60。C反应 0.5-12h，冷至室温，加入 1-(2-呋喃基）- 1-环戊基环氧乙烷（自制）33.88g(190nmiol) 与 45ml DMSO组成的溶液， 滴毕， 油浴加热 20-70°C反应 0.5-12h， 在冰浴条件下， 加 入 120ml冰水， 保持内温在 30Ό以下滴毕。 用异丙醚提取， 100ml X3次； 合并醚层用 饱和 NaCl水溶液洗涤， 100ml*3次。 有机层用无水硫酸钠干燥过夜， 滤除干燥剂， 减 压除去溶剂， 得红色油状物 3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2- (2-呋喃基）） 乙氧基]- 1-氮杂双 环 [2， 2， 2]辛烷游离碱 42.74g, 收率 95.32%。 此为 (2R, 3R) , (2S, 3R) - 3- [ (2-环戊 基- 2-羟基 - 2_ (2-呋喃基）） 乙氧基]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱。
步骤 4: 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2- (2-呋喃基）） 乙氧基 ]_ 1 -氮杂双环 [2， 2， 2] 辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理
上述步骤 3样品在硅胶柱进行分离， 用氨化二氯甲垸或三氯甲垸加甲醇为流动相， 用 TLC板监测样品纯度， 在本洗脱体系下， 样品 （2R，3R) , (2S，3R) 两个构型 3- [ (2 - 环戊基 -2-羟基 -2- (2-呋喃基）） 乙氧基 ]-1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱按洗脱先后可纯 化成 （2R,3R) ，和 （2S, 3R) 两种游离碱， 获得 （2R， 3R) - 3_[ (2-环戊基 - 2-羟基 -2_ (2-呋 喃基）） 乙氧基 ]- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱 17.84 g， 产率为 83.5%; 获得 （2S.3R) 构 型 3- [(2-环戊基 -2-羟基 -2- (2-呋喃基））乙氧基 氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸游离碱 18.03g, 产率为 84.37%。
步骤 5: 同 [实施例 1]步骤 3
步骤 6: (2R.3R) - 3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2- (2-呋喃基）） 乙氧基 ]-1- (3 -苯氧丙基) -溴化 -1-氮杂双环 [2，
Figure imgf000058_0002
取 （2R，3R) 构型碱基 2.78g (9. lmraol)加入 100ml 茄瓶中， 加入氯仿 18ml， 溶解得到 黄色透明溶液， 加入 3-溴丙氧基苯11.0338 (51.3圆01)和乙腈501111， 氮气保护， 室温搅拌
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替换页 （细则第 26条） 反应 20- 90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1. 5ml/2d)。 反 应完毕后， 将反应液在 25-4(TC， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加 入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体 （2R，3R) -3-[ (2-环戊基 -2 -羟 基 -2- (2-呋喃基）） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸 3. 97g， 收 率 83. 9% o
实施例 32化合物通过与 Ag20反应去除氯原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
'HNMR (D20) (ppm)： δ 7. 32-6, 19 (m， 8H) , δ 4. 14-3. 60 (m, 5Η) , δ 3. 42-3. 11 (m， 8Η)， δ 2. 11 (m, 2Η) ， 1. 97 (m, 1Η) ， δ 1. 83-1. 46 (m, 13H)。
[实施例 33] ( 2R, 3R) -3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2- (3吡啶基）） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙 基） -溴化 -1-氮杂双环 [2, 2， 2]辛烷
步骤 1、 2、 3、 4： 同 [实施例 31]步骤 1、 2、 3、 4
步骤 5: 同 [实施例 1]步骤 4
步骤 6: 同 [实施例 31]步骤 6
步骤 7： ( 2R. 3R) -3- [ ( 2 -环戊基 -2-甲氧基 -2- (3吡啶基）)乙氧基] - 1 - ( 3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛垸
Figure imgf000059_0001
取 ( 2R. 3R ) - 3- [ (2-环戊基 -2-甲氧基 -2- ( 3-吡啶基）) 乙氧基 ]- 1- ( 3-苯氧丙基） - 溴化- 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸 2. 655g (4. 87mmol )加入 100ml茄瓶中， 加入乙腈 30ml溶 解， 加入 NaH 0. 5 g , 滴加溴甲烷乙腈液 10ml (含 0. 5g ) , 氮气保护， 室温搅拌反应 20 - 90h， TLC检测反应完全 （TLC条件： 氯仿 /甲醇 /氨水 =5. Oml/1. 5ml/2d)。 反应完毕 后， 将反应液在 25- 40°C， 水泵减压下旋蒸除去溶剂， 得到有黄色油状物， 加入乙醚， 析出大量固体， 抽滤出固体， 得到类白色固体（2R，3R) -3- [ (2-环戊基 -2 -甲氧基 -2- (3 -
58
替换页 （细则第 26条） 吡啶基））乙氧基 ]- 1- (3 -苯氧丙基) -溴化 -1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸 2. 19g， 收率 80. 37%。 实施例 33化合物通过与 Ag20反应去除氯原子成为氢氧化物， 与其它酸反应可以转化为 相应的盐， 药学上可接受的酸所成之盐， 实例包括由无机酸衍生的盐， 无机酸盐例如盐酸盐、 溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸 氢盐、 亚磷酸盐等； 由相对无毒的有机酸衍生之盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠 檬酸、 酒石酸、 甲磺酸， 葡糖醛酸或半乳糖酸等。 还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。
1匪 K (D20) ( pm)： δ 8. 77-6. 66 (m, 9H)， δ 4. 15-3. 65 (m, 5H) , δ 3. 44-3. 13 (m, 11H)， δ 2. 16 (m, 2Η) ， 2. 03 (m, 1H) , δ 1. 85- 1. 43 (m， 13H)。
实验例 1: 实施例化合物拮抗卡巴胆碱 （CCh) 诱导豚鼠气管平滑肌收缩反应强度
1、 方法：
豚鼠离体气管平滑肌标本制备： 豚鼠用乌拉坦麻醉后迅速取出喉与隆突之间气管， 置通 5%∞2和95 % 0 2混合气的 Krebs- Henseleit (K- H)液中（组成（g/L) : NaCl 6. 92、 KC1 0. 35、 CaCl2 0. 28、 KH2P04 0. 16、 MgS04 · 7¾0 0. 4568、 NaHC03 2. 1、 Glucose 2. 0)。 分离气管周围疏松结缔组织和脂肪后， 用手术剪分离成 宽约 3mm、 长 20 mm的气管片， 用 4〜0号丝线结扎两端， 放入含 5ml K-H液的 37 °C恒温浴槽中 (pH 7. 4)， 持 续通含 5%C02和 95 %02的混合气。 上端接肌张力换能器， 给予标本静息张力 1. 0 g， 记录肌张力变化， 每 20 min换 1次营养液， 平衡 60 min后开始实验。
给药方法： 待气管片稳定后， 向浴槽中加入 3 X l(T6mol/LCCh， 待气管片收缩张力达高峰后， 分别以 l(T9〜l(T5m0l累积剂量加药法在麦式浴槽中加入实施例化合物、 异丙托溴铵和噻托溴铵， 观察气管条舒张 情况， 如果不出现反应 （阈下浓度）， 继续按顺序加入下一剂量， 如出现反应， 待其达舒张平台后， 再加 入下一剂量。 重复上述操作直至收缩曲线达最小值。 最后加入 1(T )1/L异丙肾上腺素， 使其达最大松弛 并记录曲线。
统计方法： 结果以均数土标准差表示， 用 Sigma Stat统计软件包统计。 数据采用方差分析， 多个样本 均数间比较采用 Student-Newman- Keuls (SN )检验； 统计学检验水准 α =0. 05 (双侧）。 ECW (95%可信限） 用上海科学技术出版社 POMS 2. 0版软件计算。
、 结论：
3 X 10-6mol/L CCh可使豚鼠气管平滑肌产生一个持久稳定的收缩反应。 累积剂量加药法在麦式浴槽中 加入实施例化合物以及对照药异丙托溴铵和噻托溴铵， 各个实施例化合物和对照药均能使舒张由 CCh引起 的气管平滑肌收缩， 结果见表 2。
3、 结果
59
替换页 （细则第 26条) 本发明化合物体外对抗浓度为 3 X 10— 6m0l/L的 CCh引起的豚鼠气管平滑肌收缩 IC5。(M )
Figure imgf000061_0001
表 2结果显示， 各实施例化合物对 M均有明显的阻断作用， 其中 （2R， 3R) 型化合物作 用最强， 多种化合物与阳性对照剂异丙托溴铵及噻托溴铰作用强度相当。 本发明化合物和异 丙托溴铵起效时间都比噻托溴铵快， 相反， 噻托溴铵起效慢。 本发明化合物与噻托溴铵作用 持续时间长。
实验例 2: 本发明化合物对 M受体三种亚型结合和选择性作用
1、方法： 将巳转染的中国仓鼠卵细胞（CHO) rai、 m2、 ra3细胞分别在 DMEM培养基（含 15¾ 胎牛血清， L-谷氨酰胺， 1%非必需氨基酸， 1%抗生素 /抗真菌） 内， 置 37°C、 5%的 C02培养箱 培养。待培养瓶内细胞生长增殖形成单层细胞，至铺满瓶底约 90%时，弃培养基,用 PBS(pH7. 4 )
60
替换页 （细则第 26条） 缓冲液洗两次， 然后用冰冷的磷酸盐缓冲液（PH7. 7, 含 5mmol/LMgCl2)刮下细胞。 收集到的 细胞用 Teflon玻璃匀浆器匀浆，匀浆液低温离心 20000r X 20min，沉淀加反应缓冲液（pH7. 7, 含 5ramol/LMgCl2)匀浆成膜蛋白悬液。 加入每一反应管的蛋白量分别为： (约 0. 05rag)、 m2 (0. 05mg)、 m3 (0. lrag); [¾]- QNB的浓度为 0. 1-2. 16nmol/L; 非特异结合管加 lPmol/L的阿 托品； 反应总体积为 300μί。 然后于 25Ό反应 30min， 用冰冷的反应缓冲液终止反应， 再用 多头细胞收集器收集于玻璃纤维滤膜。 80°C烘干后， 将滤膜片置于液闪瓶中， 加入 5ml液闪 剂， 避光过夜， 用液体闪烁仪测量 cptn。 以 Graphpad prism软件算出 Bmax和 Kd值。 各实验 管加入以对 M受体无选择性的 ¾- QNB为标记配基， 各管终浓度为： ra3 ( 1. 042nmol/L), ra2 ( 1. 81nraol/L); 同时加入不同浓度的非标记竞争剂 Pirenzepine (PZ， nu选择性竞争剂） 或 Gallamine (GI , m2选择性竞争剂）或 4- DAMP ( m3选择性竞争剂）或本发明化合物， 终浓度 为 10— KTmol/ 共 11个剂量； 再加入相同量膜蛋白标本； 反应总体积为 300μί, 进行竞 争结合反应。另设非特异结合管， 以大量阿托品（终浓度为 lMmol/L)测量非特异结合。 25°C 反应 30min， 用冰冷的反应缓冲液终止反应， 然后用多头细胞收集器收集于玻璃纤维滤膜。 80'C烘千后， 将滤膜片置于液闪瓶中， 加入 5ml液闪剂， 避光过夜， 用液体闪烁仪测量 cpm。 以 Graphpad prism软件算出竞争剂对 3种 M受体亚型各自的 Ki值，换算成 pKi值， 比较 PZ、 GI、 4- DAMP和待测化合物对 M受体亚型作用的选择性。
2、 结果
表 3: 三种己知竞争抑制剂和本发明化合物与 3种 M受体亚型的受体选择性比较 土 s , n=6)
Figure imgf000062_0001
3、 结论
本实验以转染 m2、 m3三种 M受体亚型 cDNA的 CHO细胞， 用于鉴定本发明化合物的 M 受体亚型选择性。 结合 Pirenzepine、 Gallamine, 4- DAMP的药理学特性， 以及它们与 3种细 胞的竞争抑制实验， 结果表明这 3株细胞可用于药物受体选择性的鉴定。 实验结果显示， 本 受试发明化合物对 m3受体的选择性最高， nu受体次之， m2受体的选择性最低； 其中对 :¾和 nu
61
替换页 （细则第 26条） 受体均有较强的作用。 在治疗鼻炎、 气道高、 老慢支、 C0PD和肠胃道溃疡性疾病时与现有技 术相比具有明显优势。 实验例 3: 实施例化合物对乙酰甲胆碱（Mch)诱导的豚鼠支气管收缩反应的拮抗强度和 作用持续时间的测定
1、 方法：
潮气量、气道流速、跨肺压测定： 乌拉坦 1. 5g/kg腹腔注射麻醉豚鼠。将豚鼠仰卧固定， 行气管插管， 分离颈外静脉插入留置针； 将豚鼠装入身体容积描记箱内， 用胸腔插管的钝针 头插入豚鼠前胸第 4〜5肋间， 可测得胸内压（其标志为水检压计水柱为负值， 且随豚鼠呼吸 上下波动）。 待稳定后， 利用 MedLab生物信号采集处理系统记录给予 Mch前豚鼠潮气量、 气 道流速和跨肺压值，作为基础值。静脉注射 10 p g/kg体重 Mch。观察 5分钟内豚鼠气道流速、 潮气量和跨肺压的变化。 ^和 的计算： 计算出气雾吸入 Mch后 Ra，值增加百分率和 Cdyn下 降百分率的变化。
Ra»和 Cdyn计算公式分别为- 增加％ =吸入 Mch后 吸入 (基础值) χ 1 ()()%
吸入前 Raw (基础值）
^/Κο/ 吸入 Mch前Λw (基础值）-吸入后 Raw 1 - -0/
"减少0 /o = ―— ― 、 X 100%
吸入 前 Raw (基础值）
量效关系： 各实施例化合物 27只豚鼠均随机分 3组为： 溶媒对照组 15只豚鼠， 实施例化合 物 4、 10、 14、 26 1 μ g/kg, 实施例化合物 4、 10、 14、 26 3 μ g/kg和实施例化合物 4、 10、 14、 26 10 g/kg组； 气道滴入上述浓度药物 30min后， 静脉注射 10 μ g/kg体重 Mch激发， 测定 5min 内的气道阻力 和肺动态顺应性 。
时效关系： 豚鼠麻醉后， 气道滴入实施例化合物 4、 10、 14、 26 10 u g/kg和 5 y g/kg。 分别于给药后 0. 25h、 0. 5h、 lh、 1. 5h、 2h、 4h、 6h、 12h和 24h静脉注射 10 μ g/kg体重 Mch 激发， 测定 5min内的气道阻力 D和肺动态顺应性 (GJ。
结果：
量效关系： 实施例化合物 4、 10、 14、 26给药剂量分别为 l u g/kg、 3 μ g/kg, 10 μ g/kg, 气道滴入 30min后， 静脉注射 10 μ g/kg体重 Mch激发， 测定 5min内的气道阻力（?„)和肺动 态顺应性½,„)， 结果见下表-
62
替换页 （细则第 26条) 表 4. 实施例化合物 4、 10、 14、 26拮抗 Mch诱导的豚鼠支气管收缩反应作用一量效（Mean
+ S. E. )关系
Figure imgf000064_0001
统计方法： one-way ANOVA, 各组间比较 Bonferroni法检验； 与溶媒对照组比较 7¾). 05,
** P<0. 01 , KO. 001.
静脉注射 Mch 10 μ g/kg, 豚鼠气道阻力上升 328%, 肺动态顺应性下降 73%。 豚鼠气道滴 入实施例 4、 10、 14、 26化合物 1、 3、 10 μ g/kg ， 呈剂量依赖性抑制气道阻力的上升以及 肺动态顺应性的下降。 实施例化合物 4 三个剂量组对气道阻力上升的抑制率分别为 64. 2% (p<0. 01)、 86. \% {p<0. 001)和 90. %% {p<0. 001)； 对肺动态顺应性下降的抑制率分别为 11. 2% (p>0. 05)、 46. 6% (ρ<0. 和 50. 0% (ρ<0. 001)。 实施例化合物 10三个剂量组对气道阻力上 升的抑制率分别为 63. 7% (ρ<0. 01)、 84. 5% (ρ<0. 001)和 91. 3% (ρ<0. 001)； 对肺动态顺应性下 降的抑制率分别为 10. 9% (ρ>0. 05)、 45. 9% (ρ<0. 001)和 49. 8% (ρ<0. 001)。实施例化合物 14三 个剂量组对气道阻力上升的抑制率分别为 63. 5% {ρ<0. 01)、 85. 4% (ρ<0. 001)和 90. 5% {ρ<0. 001)； 对肺动态顺应性下降的抑制率分别为 11. 0% (ρ>0. 05)、 46. 1% {ρ<0. 001)和 49. 5% Ρ<0. 001)。 实施例化合物 26三个剂量组对气道阻力上升的抑制率分别为 64. 4% (ρ<0. 01) , 87. 2% (ρ<0. 001)和 92. 1% {ρ<0. 001)； 对肺动态顺应性下降的抑制率分别为 11. 0% ρ>0. 0$)、 47. 1% {ρ<0. 001)和 49. 9% {ρ<0. 001)。
时效关系： 静脉注射 Mch 10 μ g/kg, 豚鼠气道阻力上升 328%。 豚鼠气道滴入 [实施例化 合物 4、 10、 14、 26] 10 u g/kg 0. 25h后， 对气道阻力上升的抑制率为 80%以上； lh后即可 达到最大抑制率 90%以上。 随着时间的延长， 24h后对气道阻力上升的抑制率仍有 85%以上， 且与溶媒对照组比较均有统计学差异 ρ<0. 01〜0. 001。为确证结果的正确性， 将实施例化 合物 4、 10、 14、 26的给药剂量降低为 5 y g/kg， 结果显示， 豚鼠气道滴入实施例化合物 4、 10、 14、 26 5 u g/kg ， 12h后气道阻力抑制率为 85%以上 P<0. 001、， 24h后气道阻力抑制
63
替换页 （细则第 26条） 率为 65%以上 ίρ<0.01、。 气道滴入实施例化合物 4、 10、 14、 26 10 μ g/kg与 5 μ g/kg 12h 后比较， 气道阻力抑制率无显著性差异。而 24h后， 实施例化合物 4、 10、 14、 26 10 μ g/kg 与 5 g/kg比较， 气道阻力抑制率有显著性差异 p<0.05。 以上结果提示： [实施例化合物 4、 10、 14、 26] 1(^8/1^和54§/1¾气道滴入给药作用时间均超过了 2411， 是超长效的 M受 体阻断药。 本发明还制备了如表 5所示的化合物， 并测定了其抗浓度为 3X liTmol/L的 CCh引起的豚鼠 气管平滑肌收缩 ICsodnM)
表 5、 本发明合成的其它化合物旋光度、 体外对抗浓度为 3X10— 6mol/L的 CCh引起的豚鼠气管平滑肌收 縮 IC5。(mM)
Figure imgf000065_0001
64
替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000066_0001
65 替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000067_0001
66 替换页 （细则第 26条) 实验例 5: 组合物及其制备
滴鼻剂、 喷鼻剂、 气雾剂、 粉雾剂、 雾化吸入剂和片剂的制备和用法。
1、 单方滴鼻剂
实施例化合物 16 3mg
苯扎氯铵 3mg
H20 10ml
在 10万级的生产条件下，将活性成分实施例化合物 10及抑菌剂 (苯扎氯铵)溶于 0中， 灌装于小棕色瓶中， 并有纺锤型盖帽， 该盖帽可用于滴鼻。
该单方滴鼻剂， 每 10ml水中可溶解 2. 0-20mg， 配制成不同浓度的滴鼻剂； 抑菌剂苯扎 氯铵用量可在 1- 5mg范围内变化。
单方滴鼻剂每次 2- 3滴 (0. 1ml- 0. 15ml ) /鼻孔， 约 20- 300 μ g/鼻孔剂量。
2、 复方滴鼻剂
实施例化合物 10 2. 5mg
非诺特罗 lOrag
苯扎氯铵 5mg
0 10ml
在 10万级的生产条件下， 活性成分（实施例化合物 10和非诺特罗）及抑菌剂（苯扎氯 铵）溶于 0中， 灌装于小棕色瓶中， 并有纺锤型盖帽， 该盖帽可用于滴鼻。 抑菌剂苯扎氯 铵用量可在 l-5mg范围内变化。该复方滴鼻剂每次 2- 3滴（0. 1ml- 0. 15ml ) /鼻孔， 约 25 u g/ 鼻孔剂量。
3、 定量泵喷鼻剂
实施例化合物 4 3. 33mg
苯扎氯铵 5. OOmg
IN HC1 加至 pH 4-6
纯 0 2. 0ml
在 10万级的生产条件下， 将上述组分溶于纯 0中， 装于瓶中， 安装适于鼻腔喷雾的定 量泵， 该泵每喷为 70- 90 μ 1。 每 1-2喷 /鼻孔， 约 21-60 u g/鼻孔剂量。
为了在治疗严重病人时获得更大的剂量， 化合物 4的量可增加。
4、 含有抛射剂的定量气雾剂
组分 重量
实施例化合物 4 10 mg
67
替换页 （细则第 26条） 乙醇 2. 4 g
油酸 7. 0 mg
HFA-134a 11. 75 g
将实施例化合物 4与乙醇和油酸溶解后， 一步法灌装充入 HFA- 134a即得。 在 10万级的生产条 件下， 然后与表面活性剂和抛射剂 1-氟 -3氯甲烷， 2-氟 -2氯甲垸和 4-氟 -2氯乙垸按比例混 合， 然后通过压装机灌封于定量压力容器中即可。 每瓶 10g， 每喷 100mg， 含实施例化合物 4 为 20 μ β。
5、 胶囊型粉雾剂
胶囊型粉雾剂由下列要素组成
实施例化合物 4 0. 05 g
乳糖 98. 95 g
苯甲酸钠 l. Og
在 10万级的生产条件下， 将实施例化合物 4与乳糖、 苯甲酸钠经微粉化处理， 粒径应 在 5 μ η!以下， 然后充分混合均匀， 灌封于胶囊中即可。 每胶囊 40rag， 吸入一次含本发明化 合物 20 w g。 本例治疗呼吸系统疾病的药物组合物， 乳糖为稀释剂， 稀释剂还可己选用阿拉 伯糖、 葡聚糖、 甘露糖醇、 甘露醇、 木糖醇、 蔗糖、 果糖、 山梨醇、 麦芽糖、 氨基酸或葡萄 糖等； 苯甲酸钠为润滑剂， 也可以硬脂酸镁作为润滑剂。
6、 片剂
实施例化合物 6 5 g
乳糖 71. 5 g
微晶纤维素 22 g
硬脂酸镁 1. 5 g
将实施 !l化合物 6与乳糖、 微晶纤维素混合均匀， 加入硬脂酸镁后进一步混合均匀， 干法压片， 片重 100mg。
7、 吸入溶液
实施例化合物 10 100 mg
生理盐水 1000ml
将实施 化合物 10溶于 800ml生理盐水中， 转移入 1000ml量瓶中， 补充生理盐水至刻度， 分装 于安瓿中， 1ml/支， 在 115'C加热 30min。
68
替换页 （细则第 26条)

Claims

1、 式 I所示化合物、 其药学可接受盐、 溶剂化物、 前体及其光学异构体
Figure imgf000070_0001
(I)
式 I中：
n选择 1〜7，
为 - (：7的烃基， 以上基团可以是未取代的， 也可以但不限于任选地被 素、 烷氧基、 烷氧基炫基、 杂环、 芳基取代，
为芳基， 可以是未取代的， 也可以任选地被取代，
为羟基、 卤素、 烷氧基或酰氧基， 以上烷氧基或酰氧基可以是未取代的， 也可以但不 限于任选地被卤素、 羟基、 烷氧基、 烃基、 垸氧基烃基、 杂环、 芳基取代；
R4和 ¾可以存在或不存在， 当存在时独立地选自卤素、 羟基、 垸氧基、 烃基、 烷氧基烃 基、 杂环、 芳基等取代基；
Y为 C7的直链或支链垸基或-（C - 0- C¾) m -, m等于 1-3，这些基团可以任选地被取代，
Γ为酸根或羟基。
2、 根据权利要求 1的化合物， 其中：
n为 1〜： 3, 为未取代的环烷基，
为苯基、 含有一个或多个杂原子的杂芳香基、 萘基、 或联苯基， 以上基团可以是未取 代的，也可以任选地被取代，取代基可以是一个或多个，卤素、羟基、苯基、 -OR,, -SR6、 - NR6R7、 -NHCORe. -CONReRr, - CN、 -N02、 - - C00¾、 - CFa或 Ci-C4的直链或支链烃基， R6、 R7可以是氢原 子、 Cr C¾ 直链或支链烃基、 或共同形成环烃基，
为羟基或甲氧基，
Y为甲基、 乙基、 丙基或- （CH2- 0) 2-。
3、 根据权利要求 1或 2的化合物， 其中，
n为 1 ,
为环戊基或环己基，
为未取代的苯基、 吡啶基、 呋喃基或噻吩基，
Y为乙基或丙基。
69
替换页 （细则第 26条）
4、根据以上任一项权利要求的化合物，其中 X—为药学上可接受的无机酸的酸根或氢氧根， 以使得式 I化合物为药学可接受盐或季铵碱的形式， 形成的药学可接受盐选自盐酸盐、溴盐、 碘盐、 硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 亚磷酸盐。
5、根据权利要求 1-3所述任一化合物， 其中 X—为药学上可接受的有机酸的酸根， 从而使 式 I化合物为有机酸盐的形式， 所述有机酸为乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀 酸、 辛二酸、 富马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠檬酸、 酒石酸、 甲磺酸、 葡糖酸酸、 半乳糖酸或氨基酸。
6、 根据权利要求 1的化合物， 其为：
( 2S, 3R ) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ] _1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂 双环 [2， 2, 2]辛垸；
( 2S. 3S ) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -漠化 - 1-氮杂 双环 [2， 2, 2]辛垸;
( 2R, 3R) -3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -溴化 - 1-氮杂 双环 [2， 2， 2]辛垸;
( 2R, 3S ) -3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂 双环 [2， 2, 2]辛垸;
(2S,3R) , (2R,3S) - 3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基) 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷；
(2R,3R)， (2S,3S ) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基) 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基) -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷；
( 2S, 3R ) -3-[ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂 双环 [2， 2, 2]辛垸；
( 2S, 3S ) -3- [ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -溴化 - 1-氮杂 双环 [2, 2， 2]辛烷；
( 2R, 3R) -3- [ (2-环己基 -2 -羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂 双环 [2， 2, 2]辛烷;
( 2R, 3S ) - 3-[ (2-环己基 -2 -羟基 -2-苯基) 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂 双环 [2， 2, 2]辛垸;
(2R, 3S)， ( 2S, 3R) - 3- [ (2-环己基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- ( 3-苯氧丙基） -溴 化- 1-氮杂双环 [2, 2, 2]辛烷；
70
替换页 （细则第 26条） (2R,3R) , (2S,3S) - 3-[ (2-环己基 -2-羟基 -2-苯基) 乙氧基]小 （3-苯氧丙基） -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷；
(2S, 3R) -3-[ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 - 1-氮杂 双环 [2， 2， 2]辛垸；
(2S, 3S) -3-[ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂 双环 [2， 2， 2]辛垸;
(2R, 3S) -3-[ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂 双环 [2， 2， 2]辛垸;
(2R，3R) - 3_[ (2-环丁基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 (3-苯氧丙基） -溴化 - 1-氮杂 双环 [2， 2， 2]辛垸;
(2R, 3S)， (2S'3R) - 3- [ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基） -溴 化- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷；
(2R，3R)， (2S,3S) - 3-[ (2-环丁基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基) -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷；
(2S, 3R) -3- [ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 - 1-氮杂 双环 [2， 2, 2]辛垸;
(2R, 3S) - 3- [ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂 双环 [2， 2， 2]辛烷;
(2S, 3S) - 3- [ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 - 1-氮杂 双环 [2， 2， 2]辛垸;
(2R, 3R) - 3- [ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3 -苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂 双环 [2， 2, 2]辛垸；
(2R, 3S)， (2S, 3R) -3-[ (2-环丙基 -2-羟基- 2-苯基） 乙氧基 ]- 1- (3 -苯氧丙基) -溴 化- 1-氮杂双环 [2， 2， 2]辛烷；
(2R,3R)， (2S,3S) -3-[ (2-环丙基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基) -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸；
(2S, 3R) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1- (2-苯氧乙基） -溴化 - 1-氮杂 双环 [2, 2, 2]辛垸;
(2R, 3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]- 1_ (2-苯氧乙基） -溴化 - 1-氮杂 双环 [2， 2, 2]辛垸；
(2R, 3R) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1_苯氧甲基-溴化- 1-氮杂双环 [2，
71
替换页 （细则第 26条） 2， 2]辛烷;
( 2R, 3R) -3- [ (2-环戊基 -2 -羟基 -2-苯基） 乙氧基 ]-1-苯氧甲氧甲基 -氯化 -1-氮杂双 环 [2， 2， 2]辛烷;
( 2R, 3R) - 3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2-萘基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1-氮杂 双环 [2， 2, 2]辛烷；
( 2R, 3R) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基- 2-邻氯苯基） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 -1- 氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸；
( 2R, 3R ) -3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2- (3-吡啶基）） 乙氧基 ]- 1- (3-苯氧丙基） -溴化 - 1 -氮杂双环 [2， 2, 2]辛烷；
( 2R, 3R) - 3- [ (2-环戊基 -2-羟基 -2- (2-呋喃基）) 乙氧基 ]- 1- (3 -苯氧丙基) -溴化 - 1-氮杂双环 [2， 2, 2]辛垸；
( 2R. 3 ) -3-[ (2-环戊基 -2-羟基 -2- (3吡啶基）) 乙氧基 ]-1- (3-苯氧丙基) -溴化 -1-氮杂 双环 [2， 2, 2]辛烷。
7、一种药物组合物， 含有权利要求 1-5中任一项的化合物和药学可接受载体， 组合物可 以是任何合适的剂型， 优选是吸入给药、 鼻腔给药的剂型； 并且组合物中还可以含有或不含 有一种或多种其他的可用于联合给药的药物。
8、 根据权利要求要求 1所述化合物的制备方法， 包含以下步骤：
(1)
O
R2 - CN + R1— Br ^ R _-C^
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000074_0001
中间体 4
(4) 中间体 2与中间体 4反应， 得到式 （ I )化合物。
9、 根据权利要求 7的制备方法， 在步骤 (2)完成后， 还包括纯化分离中间体 2的化学异 构体的步骤。
10、根据权利要求 7或 8的方法， 在步骤 (4)后将化合物通过与 Ag20反应去除卤素成氢氧 根， 与其它酸反应可以转化为其他酸根。
11、权利要求 1-5所述任一项化合物在制备可治疗与 M受体相关的疾病的药物中的用途。
12、根据权利要求 10的用途，所述的疾病选自鼻炎、感冒后鼻炎、慢性气管炎、气道高、 哮喘、 慢阻肺、 咳嗽、 尿失禁、 尿频、 不稳定性膀胱综合症、 膀胱痉挛、 膀胱炎、 和胃肠道 疾病如应急性大肠综合症、 痉挛性结肠炎以及十二指肠、 胃溃疡。
73
替换页 （细则第 26条)
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