WO2015018808A1 - Substituierte imidazo[1,2-a]pyrazincarboxamide und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte imidazo[1,2-a]pyrazincarboxamide und ihre verwendung Download PDF

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WO2015018808A1
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Alexandros Vakalopoulos
Markus Follmann
Ingo Hartung
Philipp BUCHGRABER
Rolf Jautelat
Niels Lindner
Frank Wunder
Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Lisa Dietz
Volkhart Min-Jian Li
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Definitions

  • the present application relates to novel substituted imidazo [l, 2-a] pyrazinecarboxamides, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • NO nitric oxide
  • GTP guanosine triphosphate
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, leading, for example, to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase, and as such are suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
  • R is (C 4 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, where (C 4 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to six times by fluorine, where (C 3 -C 4) -Cycloalkyl having 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl and (Ci-C i) alkyl may be substituted, wherein pyridyl is substituted with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group halogen, cyano and (Ci-C i) alkyl, and wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, Trifluoromethyl, (Ci-C i) alkyl, (C 2 -C 3) alkynyl, (Ci-C
  • L 1 is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, in which methanediyl and 1,2-ethanediyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, ( C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 5) -cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4 ) -alkoxy may be substituted,
  • L 2 is a bond or (Ci-C 4 ) alkanediyl, wherein (Ci-C 4 ) alkanediyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, (C3 -C5) -cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4 ) -alkoxy may be substituted, is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, in which methanediyl or 1,2-ethanediyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 4) - cycloalkyl, hydroxy and (Ci-C4) -alkoxy, R 6 represents hydrogen, (Ci-C 6) -alkyl, (C 2 -C 6) alken
  • Cycloalkyl 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, wherein (Ci-C6) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, (Ci-C 4 ) alkoxy , (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkylthio, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl, phenyl, phenoxy and benzyloxy, in which phenyl, phenoxy and benzyloxy having 1 to 3 substituents In which (C 3 -C 4) -cycloalkyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl and (C 1 -C 4) -alkoxy,
  • R 7 is hydrogen or (Ci-C 6 ) alkyl, or
  • Pv 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle may in turn be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine and (C 1 -C 4) -alkyl, R 8 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, 5- or 6-membered Heteroaryl or phenyl, wherein (Ci-C6) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, (Ci
  • R 9 is hydrogen or (Ci-C 6 ) -alkyl, or
  • R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine and (C 1 -C 4) -alkyl, or
  • R 6 and R 8 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, with the proviso that at the same time not more than one of the radical pairs R 6 and R 7 , R 8 and R 9 or R 6 and R 8 forms a carbo- or heterocycle, r
  • radicals R 6 and R 8 are not both simultaneously phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • R 10 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 to 3 substituents, independently of one another, selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (C 1 -C 4) -alkoxy can
  • R 11 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl or benzyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, Trifluoromethyl, hydroxy, (Ci-C i) alkoxy and phenoxy may be substituted, and wherein phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen and trifluoromethyl, or R 10 and R 11 together with the Sticktoffatom to which they are attached, form a 4- to 7-membered aza heterocycle,
  • R 12 represents 5- to 9-membered, via a ring carbon atom bonded aza- heterocyclyl, wherein 5- to 9-membered aza-heterocyclyl having 1 to 5 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C4 ) Alkyl, (C3-
  • (C3-Cv) cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C 4 ) alkyl and (Ci-C 4 ) - alkoxy may be substituted, wherein R 23 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, aryl or naphthyl, wherein R 24 is hydrogen or methyl, and wherein phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano,
  • Trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl may be substituted
  • R 14 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by hydroxyl, or
  • R 13 and R 14 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle may in turn be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl,
  • R is hydrogen, (Ci-C 6) -alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, (C3-C7) - cycloalkyl, (Ci-C 4) alkoxycarbonyl, 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl having 1 to 3 substituents, independently of one another, selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, C 4 ) -Alkylthio, (Ci-C 4 ) alkylsulfonyl, phenyl, phenoxy and benzyloxy may be substituted, wherein phenyl, phenoxy and benzyloxy in turn having
  • R 16 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by hydroxy, or
  • R 15 and R 16 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl, with the proviso that the radicals R 13 and R 15 are not both simultaneously phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, or
  • R and R together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, with the proviso that at the same time no more than one of the radical pairs R 13 and R 14 , R 15 and R 16 or R 13 and R 15 forms a carbo- or heterocycle,
  • R 17 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, m is 0, 1 or 2, n is 0 or 1,
  • R 18 is hydrogen, cyano or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
  • R 19 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
  • R 20 is hydrogen or (Ci-C 4) alkyl, wherein (Ci-C4) -alkyl may be substituted with 1 to 5 fluorine substituents,
  • R 21 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine, or
  • R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine and (C 1 -C 4) -alkyl, or
  • R 20 and R 21 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7-membered heterocycle in turn may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C i) -alkyl, or
  • R 18 and R 20 taken together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -member heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C i) -alkyl, with the proviso that at the same time not more than one of the residue pairs R 18 and R 19 , R 20 and R 21 and R 18 and R 20 forms a carbocycle or heterocycle, R 22 is (Ci-C 6 ) alkyl, 5- to 9-membered, bonded via a ring carbon atom
  • R 25 and R 26 are each independently hydrogen
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, where indanyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl and hydroxy, where 5- to 10-membered heteroaryl with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 6) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, amino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl , - (C O) NR 25 R 26 , phenyl, pyridyl, pyrimidyl, l, 3-thiazol-5-yl and (C 3 -
  • Cv) -cycloalkyl may be substituted, wherein (Ci-C6) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl, difluoromethyl, (Ci-C 4 ) alkylsulfonyl, (Ci -C 4) alkyl carbonyl, (Ci-C 4) alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl, (Ci-C 4) alkylthio,
  • (C 1 -C 4) -alkoxy trifluoromethoxy, difluoromethoxy, phenoxy, phenyl, pyridyl, pyrimidyl, 5-membered heteroaryl, tetrahydrothiophenyl-1, 1-dioxide, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxopyrrole 1-yl, piperazinyl, tetrahydrothiophenyl-1, 1-dioxide, thiomorpholinyl-1, 1-dioxide and azetidine may be substituted, wherein 5-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, (C C 4 ) -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy may be substituted, wherein piperidinyl may be substituted by 1 to 4 substituents fluorine, wherein
  • R 25 and R 26 are each independently hydrogen, (C 1 -C 4) -alkyl or (C 3 -C 4) -cycloalkyl, with 5- to 9-membered ring carbon-bonded heterocyclyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy and (C 1 -C 4) -alkyl, and where 5- to 9-membered carbocyclyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group trifluoromethyl, fluorine, hydroxyl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl and (C 1 -C 4) -alkyl can be substituted,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 represents hydrogen, halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, (C 2 -C 4) -alkynyl, (C 1 -C 4) -alkylamino, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ( Ci- C4) -alkoxy, amino, 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is (C 4 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, where (C 4 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to six times by fluorine, where (C 3 -C 4 ) ) -Cycloalkyl having 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl and (Ci-C i) -alkyl may be substituted, wherein pyridyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, cyano and ( C i) -alkyl is substituted,
  • phenyl having 1 to 4 substituents independently of one another are selected from the group halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 12) -alkyl, (C 2 -C 3) -alkynyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, ( C3-Cs) -cyclopropyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy, or may be substituted on two adjacent carbon atoms of the phenyl with a difluoromethylenedioxy bridge, R is hydrogen, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxymethyl, cyclopropyl , Monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, is a group of the formula
  • L is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, wherein methanediyl and 1, 2-ethanediyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, (C3-C5) -cycloalkyl, hydroxy and (Ci-C4) alkoxy substituted may be a bond or (Ci-C4) alkanediyl, wherein (Ci-C4) alkanediyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, (C3-C5 ) - cycloalkyl, hydroxy and (Ci-C4) alkoxy, is a bond, methanediyl or 1, 2-ethanediyl, wherein methanediyl or 1, 2-ethanediyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group
  • R 8 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, 5- or 6-membered Heteroaryl or phenyl, wherein (Ci-C6) alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, (Ci-C4) alkoxy, benzyloxy, phenoxy and phenyl and up to sixfold with Wherein benzyloxy, phenoxy and phenyl may be substituted with 1 to 3 halogen substituents, wherein (C3-Cv) -cycloalkyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluoro or (Ci-C i) -alkyl, and wherein Phenyl and 5- or 6-membered hetero
  • Trifluoromethyl, (Ci-C 4) alkyl, (Ci-C 4) alkoxy and (Ci-C 4) alkylsulfonyl may be substituted
  • R 9 is hydrogen or (Ci-C 6 ) -alkyl, or
  • R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle in turn having 1 or 2 substituents independently 1 r
  • - 16 - may be selected from the group fluorine and (Ci-C i) alkyl substituted, or
  • R 6 and R 8 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, with the proviso that at the same time not more than one of the radical pairs R 6 and R 7 , R 8 and R 9 or R 6 and R 8 forms a carbo- or heterocycle, with the proviso that the radicals R 6 and R 8 are not both simultaneously phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl .
  • R 10 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, wherein (Ci-C i) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (Ci-C i) -alkoxy substituted
  • R 11 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from Fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, (Ci-C i) alkoxy and phenoxy may be substituted, and wherein phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen and trifluoromethyl, or
  • R 10 and R 11 together with the Sticktoffatom to which they are attached form a 4- to 7-membered aza heterocycle, R for 5- to 10-membered, bound via a ring carbon atom aza-
  • Heterocyclyl wherein 5- to 10-membered, bound via a ring carbon atom aza-heterocyclyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, (C3-Cv) cycloalkyl, oxo and benzyl and up to four times with (Ci-C i) alkyl and up to two times with fluorine, and wherein 5- to 10-membered, via a ring Carbon atom bonded aza heterocyclyl with a phenyl ring anneliert not, which in turn may be substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, (Ci-C i) alkyl and trifluoromethyl, or may be amino when L 2 is is a bond in which amino substituted with (Ci-Cio) alkyl, (Ci-C i) -alkylcarbonyl, (C3-C6) -carbocyclyl, 4- to 7-membered heterocyclyl,
  • R 14 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by hydroxyl, or R 13 and R 14, together with the carbon atom to which they are attached, have a to form 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7-membered heterocycle in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci C 4 ) alkyl may be substituted,
  • R 15 is hydrogen, (Ci-C 6) -alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, (C3-C7) - cycloalkyl, (Ci-C 4) alkoxycarbonyl , 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, wherein (Ci-C6) alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, (C 1 -C 4 ) - alkoxy, (Ci-C 4 ) Alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkylthio, (C 1 -C 4 ) -alkyl-sulfonyl, phenyl, phenoxy and benzyloxy and may be substituted up to six times by fluorine, in which phenyl, phenoxy and benzyloxy may in turn be substituted by 1 to
  • R 16 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by hydroxyl, or
  • R 15 and R 16 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -member heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C i) -alkyl, with the proviso that the radicals R 13 and R 15 are not both simultaneously phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, or
  • R 13 and R 15 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, with the proviso that not more than one of the residue pairs R at the same time 13 and R 14 , R 15 and R 16 or R 13 and R 15 forms a carbo- or heterocycle, is hydrogen or (Ci-C i) -alkyl, in which (C 1 -C 10) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, m is 0, 1 or 2, n is 0 or 1,
  • R 18 is hydrogen, cyano or (Ci-C 4 ) -alkyl, wherein (Ci-C i) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine
  • R 19 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl wherein (Ci-C i) -alkyl can be substituted by 1 to 5 substituents fluorine
  • R 20 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, wherein (Ci-C4) -alkyl substituted with 1 to 5 substituents fluorine
  • R 21 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine, or
  • R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine and (Ci-C i) -alkyl, or
  • R 20 and R 21 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle may in turn be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine and (C 1 -C 12) -alkyl, or
  • R 18 and R 20 taken together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered
  • Heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C i) -alkyl, with the proviso that at the same time not more than one of the residue pairs R 18 and R 19 , R 20 and R 21 or R 18 and R 20 forms a carbo- or heterocycle,
  • R 22 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, cyano, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, 5- to 9-membered heterocyclyl bonded via a ring carbon atom, 5- to 9-membered carbocyclyl, phenyl, indanyl or 5- to 10-membered heteroaryl, wherein (Ci-C6) alkyl may be substituted with cyano, as well as up to six times with fluorine, wherein (Ci-C6) alkoxy with hydroxy, amino, monoalkylamino, di-alkylamino , Cyclopropyl, phenyl or (C2-C i) alkenyl may be substituted, wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, (Ci-C6) alkyl, (Ci- C 4 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -
  • R 25 and R 26 are each independently hydrogen
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in which indanyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl and hydroxy, in which 5- to 10-membered heteroaryl with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 6) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl , - (C O) NR 25 R 26 , phenyl, pyridyl, pyrimidyl, l, 3-thiazol-5-yl and (C 3 -
  • Cv) -cycloalkyl may be substituted, wherein (Ci-C6) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl, difluoromethyl, (Ci-C 4 ) alkylsulfonyl, (Ci -C 4) alkyl carbonyl, (Ci-C 4) alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl, (Ci-C 4) alkylthio,
  • (C 1 -C 4) -alkoxy trifluoromethoxy, difluoromethoxy, phenoxy, phenyl, pyridyl, pyrimidyl, 5-membered heteroaryl, tetrahydrothiophenyl-1, 1-dioxide, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxopyrrole 1-yl, piperazinyl, tetrahydrothiophenyl-1, 1-dioxide, thiomorpholinyl-1, 1-dioxide and azetidine may be substituted, wherein 5-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, (C C 4 ) -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy may be substituted, wherein piperidinyl may be substituted by 1 to 4 substituents fluorine, wherein
  • R 25 and R 26 are each independently hydrogen, (C 1 -C 4) -alkyl or (C 3 -C 4) -cycloalkyl, wherein 5- to 9-membered ring carbon-bonded heterocyclyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy and (C 1 -C 4) -alkyl, and in which 5- to 9-membered carbocyclyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group trifluoromethyl, fluorine, cyano, hydroxy, Hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl and (C 1 -C 4) -alkyl may be substituted,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 represents hydrogen, halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, (C 2 -C 4) -alkynyl, (C 1 -C 4) -alkylamino, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ( Ci- C4) -alkoxy, amino, 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts suitable for pharmaceutical " ⁇
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid formic acid, acetic acid, trifluoro
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atrop isomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood here to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is bound to another atom of the same atomic number, but with is replaced by a different atomic mass than the usual or predominantly occurring in nature atomic mass.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example, to study the mechanism of action or distribution of drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Cycloalkyl or carbocycle or carbocyclyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the indicated number of ring carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. _
  • Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preferred is a linear or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a double bond.
  • Alkynyl in the context of the invention is a linear or branched alkynyl radical having 2 to 6 carbon atoms and a triple bond.
  • Alkanediyl in the context of the invention is a linear or branched divalent alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and a carbonyl group attached to the oxygen atom. By way of example and preferably mention may be made of: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • a sulfonyl group By way of example and preferably its name: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • a 4- to 7-membered heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms containing one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO 2 and is linked via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom.
  • Examples include: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-l, 4-diazepinyl.
  • a 4- to 7-membered aza heterocycle in the context of the invention represents a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms, which contains a nitrogen atom and, in addition, another ring heteroatom from the series N, O, S, SO or SO 2 and linked via a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-l, 4-diazepinyl.
  • 5- to 9-membered aza-heterocyclyl in the context of the invention is a monocyclic or bicyclic, saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 5 to 9 ring atoms, which contains a nitrogen atom and moreover one or two further ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO2 and is linked via a ring carbon atom.
  • Examples include: pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl, hexahydroazepinyl, hexahydro-l, 4-diazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, 1,2,3,4- Tetrahydroquinolinyl, indolinyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octanyl, 9-azabicyclo [3.3.1] nonanyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl and quinuclidinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • heterocycle monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • treatment or “treating” includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition the unfolding, the course or the progression of such States and / or symptoms of such conditions.
  • the term “therapy” is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • A is CH 2 or CD 2 ,
  • R 1 is (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, wherein (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, methyl and ethyl, pyridyl is substituted by 1 or 2 substituents F, and wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C i) alkyl, (Ci-C i) alkoxy and ( C3-Cs) -cyclopropyl may be substituted,
  • R 2 is hydrogen, (C 1 -C 4) -alkyl, cyclopropyl, difluoromethyl or trifluoromethyl,
  • R is a group of the formula
  • L is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl
  • L 2 is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl
  • L is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl or a 5- or a membered heteroaryl, in which (C 1 -C 6 ) Alkyl having 1 to 5 substituents fluorine, and wherein phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy, is hydrogen or (Ci-C i) alkyl, or
  • 5-membered carbocycle is hydrogen, (Ci-C6) alkyl, (C3-Cs) -cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, wherein (Ci-C6) alkyl having 1 to 5 substituents May be substituted fluorine, wherein (Ci-C6) alkyl may be substituted with (Ci-C i) alkoxy, benzyloxy or phenoxy, wherein benzyloxy and phenoxy having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, chlorine and bromine in which (C3-C5) -cycloalkyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine or (Ci-C i) -alkyl, and 3Q wherein phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, methyl,
  • R 9 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or
  • R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached, form a 3- to 5-membered carbocycle, or
  • R 6 and R 8 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 6-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle having 1 or 2 substituents fluorine or (Ci-C i) -alkyl may be substituted, with the proviso that at the same time not more than one of the residue pairs R 6 and R 7 , R 8 and
  • R 9 or R 6 and R 8 forms a carbo- or heterocycle, and with the proviso that the radicals R 6 and R 8 are not both simultaneously phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • R 10 is hydrogen or ( Ci-C 4 ) -alkyl, wherein (Ci-C i) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine,
  • R 11 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, wherein (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, or R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered aza heterocycle, R 12 represents 5- to 9-membered, via a ring carbon atom bonded aza- heterocyclyl, wherein 5- to 9-membered aza-heterocyclyl having 1 to 5 substituents independently selected from the group fluorine, methyl and ethyl may be substituted .
  • Trifluoromethyl, methyl and ethyl may be substituted
  • R 14 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or
  • R 13 and R 14 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle
  • R 15 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, and in which (C 3 -C 5 ) -Cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (Ci-C i) -alkyl may be substituted,
  • R is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, ""
  • R 15 and R 16 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle, wherein the 3- to 6-membered carbocycle having 1 or 2 substituents fluorine or (Ci-C i) alkyl may be substituted or
  • R 13 and R 15 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 6-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered
  • Heterocycle may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine or (Ci-C i) alkyl, with the proviso that the radicals R 13 and R 15 are not both simultaneously phenyl, and with the proviso that at the same time not more than one the radical pairs R 13 and R 14 , R 15 and R 16 or R 13 and R 15 forms a carbo- or heterocycle,
  • R 17 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, m is 0 or 1, n is 0 or 1,
  • R 18 is hydrogen, cyano or (Ci-C 4 ) -alkyl, wherein (Ci-C i) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine
  • R 19 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine
  • R 20 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine can
  • R 21 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, wherein (Ci-C i) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, or
  • R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3 to 5 membered carbocycle wherein the 3 to 5 membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and R 20 and R 21 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, wherein the 3- to 5-membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, methyl and ethyl may be substituted, or
  • R 18 and R 20 together with the carbon atom to which they are attached form a 3 to 5 membered carbocycle wherein the 3 to 5 membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and ethyl with the proviso that at the same time no more than one of the radical pairs R 18 and R 19 , R 20 and R 21 or R 18 and R 20 forms a carbo- or heterocycle,
  • R 22 is (C 1 -C 6) -alkyl, 5- to 9-membered heterocyclyl bonded via a ring carbon atom, 5- to 9-membered carbocyclyl, phenyl, indanyl or 5- to 10-membered heteroaryl, where (Ci -C 6) -alkyl may be substituted with cyano or up to three times with fluorine, where phenyl having 1 to 3 substituents selected independently of one another from the group halogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, (Ci-C i) alkyl, (Ci-C i) alkoxy and 5- to 10-membered heteroaryl may be substituted, wherein (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine, trifluoromethoxy, (Ci-C i) -alkoxy, (C3-C6) -cycloalkyl, hydroxy and amino
  • A is CH 2 or CD 2 ,
  • R 1 is (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, wherein (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, methyl and ethyl, pyridyl is substituted by 1 or 2 substituents fluorine, and wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, (Ci-C i) alkoxy and (C3 -Cs) -cyclopropyl may be substituted,
  • R 2 is hydrogen, (Ci-C i) -alkyl, cyclopropyl, difluoromethyl or trifluoromethyl,
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1 is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl
  • L 2 is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl
  • L 3 is a bond, methanediyl or 1, 2-ethanediyl
  • R 6 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, ""
  • (C 1 -C 6) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, and in which phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, cyano, Trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy may be substituted,
  • R 7 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle
  • R 8 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, wherein (Ci-C6) alkyl may be substituted by (Ci-C i) alkoxy, benzyloxy or phenoxy and up to five times with fluorine, wherein benzyloxy and phenoxy with 1 to 3 Substituents independently of one another may be substituted from the group of fluorine, chlorine and bromine, wherein (C3-C5) -cycloalkyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine or (Ci-C i) -alkyl, and wherein phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine,
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or together with the carbon atom to which they are attached form a bis-5-membered carbocycle, or "
  • R 6 and R 8 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 6-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle having 1 or 2 substituents fluorine or (Ci-C i) -alkyl may be substituted, with the proviso that at the same time not more than one of the residue pairs R 6 and R 7 , R 8 and R 9 and R, respectively 6 and R 8 forms a carbocyclic or heterocycle, and with the proviso that R 6 and R 8 are not both simultaneously phenyl or 5- or
  • R 10 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 11 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, or
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered aza heterocycle
  • R 12 represents 5- to 10-membered, via a ring carbon bonded Aza-heterocyclyl, wherein 5- to 10-membered aza-heterocyclyl having 1 to 5 substituents independently selected from the group fluorine, methyl and ethyl may be substituted or may be amino if L 2 is a bond in which amino with (Ci-C4) alkyl, (Ci-C i) -alkylcarbonyl, (C3-C6) -carbocyclyl, 4- to 7-membered heterocyclyl , Phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl may be substituted, wherein (Ci-C i) -alkylcarbonyl may be substituted with monoalkylamino or di-alkylamino, wherein (C3-C6) -carbocyclyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted with hydroxy, and wherein phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl
  • R 14 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or
  • R 13 and R 14 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle
  • R 15 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, and where (C 3 -C 5) -cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently of one another can be substituted from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (C 1 -C 12) -alkyl,
  • R 16 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
  • R 15 and R 16 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle, wherein the 3- to 6-membered carbocycle having 1 or 2 substituents fluorine or (Ci-C i) alkyl may be substituted or
  • R 13 and R 15 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 6-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle having 1 or 2 substituents fluorine or (Ci-C i) alkyl may be substituted, with the proviso that the radicals R 13 and R 15 are not both simultaneously phenyl, and with the proviso that at the same time not more as one of the residue pairs R 13 and R 14 , R 15 and R 16 or R 13 and R 15 forms a carbo- or heterocycle,
  • R 17 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 10) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, m is 0 or 1, n is 0 or 1, R 18 is hydrogen, cyano or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
  • R is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 20 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, wherein (Ci-C i) -alkyl having 1 to 5 Substituents fluorine may be substituted
  • R 21 is hydrogen or (Ci-C 4 ) alkyl, wherein (Ci-C i) alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, or
  • R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3 to 5 membered carbocycle wherein the 3 to 5 membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and
  • Ethyl may be substituted, or
  • R 20 and R 21 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, wherein the 3- to 5-membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, methyl and Ethyl may be substituted, or
  • R 18 and R 20 together with the carbon atom to which they are attached form a 3 to 5 membered carbocycle wherein the 3 to 5 membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and ethyl with the proviso that at the same time no more than one of the radical pairs R 18 and R 19 , R 20 and R 21 or R 18 and R 20 forms a carbo- or heterocycle, for (Ci-C6) - Alkyl, cyano, (C 1 -C 6) -alkoxy, 5- to 9-membered heterocyclyl bonded via a ring carbon atom, 5- to 9-membered carbocyclyl, phenyl, indanyl or 5- to 10-membered heteroaryl, wherein (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by cyano or up to five times by fluorine, wherein (C 1 -C 6) -alkoxy may be substituted by hydroxy
  • A is CH 2 ,
  • R 1 is cyclohexyl, pyridyl or phenyl, wherein cyclohexyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group of fluorine and methyl, wherein pyridyl is substituted by 1 or 2 substituents fluorine, and wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, methyl, methoxy and cyclopropyl may be substituted,
  • R 2 is methyl, cyclopropyl or trifluoromethyl
  • R is a group of the formula
  • L 3 is a bond
  • R 6 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or phenyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, and in which phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine , Chlorine, trifluoromethyl, methyl or methoxy may be substituted,
  • R 7 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 8 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
  • R 9 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or
  • R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle
  • R 10 represents hydrogen, methyl or ethyl, in which ethyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine,
  • R 11 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, or
  • R 12 is 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl or piperidin-4-yl wherein 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl is substituted with methyl wherein piperidin-4-yl is substituted with 1 to 5 substituents methyl is substituted,
  • R 14 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 15 is hydrogen, (Ci-C6) alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl, wherein (Ci-C6) alkyl may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine, wherein cyclopropyl and cyclobutyl having 1 or 2 substituents independently selected from Group fluorine or methyl may be substituted,
  • R 16 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
  • R 15 and R 16 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle wherein the 3- to 6-membered carbocycle may be substituted by 1 or 2 substituents fluoro or methyl,
  • R 17 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 3) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, m is 0 or 1, n is 0 or 1,
  • R 18 is hydrogen, cyano or methyl, in which methyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine, R is hydrogen or methyl, wherein methyl may be substituted by 1 to 3 fluorine substituents, R 20 is hydrogen or methyl, wherein methyl may be substituted by 1 to 3 fluorine substituents, R 21 is hydrogen or methyl, wherein methyl 1 to 3 substituents fluorine may be substituted, or
  • R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, or
  • R 22 is (C 1 -C 6) -alkyl, 2-oxopyrrolidin-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, indanyl, 1, 2,4-oxadiazol-5-yl, 1H-imidazole 2-yl, 1H-pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, quinolin-4-yl or pyrazolo [l, 5-a] pyridin-3-yl, wherein (Ci -C6) -alkyl may be substituted by a cyano radical or up to three times by fluorine, wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group of fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy and pyridyl may be substituted wherein indanyl is substituted
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • A is CH 2
  • R 1 is cyclohexyl, pyridyl or phenyl, where cyclohexyl having 1 to 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine and methyl in which pyridyl is substituted by 1 or 2 substituents fluorine, and where phenyl may be substituted by 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, methoxy and cyclopropyl,
  • R 2 is methyl, cyclopropyl or trifluoromethyl
  • R is a group of the formula
  • L 1 is a bond
  • L 2 is a bond
  • L 3 is a bond
  • R 6 is hydrogen, (Ci-C 6 ) alkyl or phenyl, wherein (Ci -C 6) alkyl may be substituted up to five times with fluorine, and wherein phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methyl or methoxy,
  • R 7 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 8 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
  • R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle
  • R 10 is hydrogen, methyl or ethyl, in which ethyl may be substituted up to three times by fluorine
  • R 11 is hydrogen, (Ci-C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, or
  • R 12 is 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl or piperidin-4-yl, wherein 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl is substituted with methyl, _
  • piperidin-4-yl is substituted by 1 to 5 substituents methyl
  • R 15 is hydrogen, (Ci-C6) alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl, wherein (Ci-C6) alkyl may be substituted up to five times with fluorine, wherein cyclopropyl and cyclobutyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group Fluorine or methyl may be substituted,
  • R 16 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
  • R 15 and R 16 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle wherein the 3- to 6-membered carbocycle may be substituted by 1 or 2 substituents fluoro or methyl,
  • R 17 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 3) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, m is 0 or 1, n is 0 or 1, R is hydrogen, cyano or methyl, wherein methyl may be substituted with 1 to 3 fluorine substituents, R 19 is hydrogen or methyl, where methyl may be substituted with 1 to 3 fluorine substituents, R 20 is hydrogen or methyl wherein Methyl may be substituted by 1 to 3 fluorine substituents, R 21 is hydrogen or methyl, wherein methyl may be substituted by 1 to 3 substituents fluorine, or
  • R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, or
  • R 22 is (C 1 -C 6) -alkyl, cyano, 2-oxopyrrolidin-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, indanyl, 1, 2,4-oxadiazol-5-yl, 1H Imidazol-2-yl, 1H-pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, quinolin-4-yl or pyrazolo [l, 5-a] pyridin-3-yl, in which (Ci-C6) -alkyl may be substituted by a radical cyano or up to three times with fluorine, where phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy and pyridyl substituted where indanyl is substituted with
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • A is CH 2 , a phenyl group of the formula
  • R 27 is hydrogen or fluorine
  • R 28 is fluorine
  • R 29 is fluorine
  • R 2 is methyl, for a group of the formula
  • attachment site is the carbonyl group
  • L 1 is a bond
  • L 3 is a bond
  • R 6 is hydrogen, (Ci-C6) alkyl or phenyl, wherein (Ci-C6) alkyl may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine, and wherein Phenyl may be substituted by 1 to 2 substituents chlorine or fluorine,
  • R 7 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, trifluoromethyl or cyclopropyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine,
  • R 9 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen, (Ci-C6) alkyl or phenyl, wherein (Ci-C6) alkyl having a radical hydroxy or may be substituted up to five times with fluorine, and wherein phenyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine,
  • R 14 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 15 is hydrogen or (Ci-C 6 ) alkyl
  • R 16 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 15 and R 16 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle
  • R 17 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen or methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 5 is hydrogen or methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • A is CH 2 ,
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 27 is hydrogen or fluorine
  • R 28 is fluorine
  • R 29 is fluorine, is methyl, a group of the formula where the attachment site is the carbonyl group,
  • L 1 is a bond
  • L 3 is a bond
  • R 6 is hydrogen, (Ci-C6) alkyl or phenyl, wherein (Ci-C6) alkyl may be substituted up to five times with fluorine, and wherein phenyl with 1 to 2 substituents chlorine or fluorine can be substituted,
  • R 7 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 8 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, trifluoromethyl or cyclopropyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted up to three times by fluorine,
  • R 9 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen, (Ci-C6) alkyl or phenyl, wherein (Ci-C6) alkyl having a radical hydroxy or may be substituted up to five times with fluorine, and wherein phenyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine,
  • R is hydrogen, methyl or ethyl
  • R is hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl
  • R 16 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 15 and R 16 together with the carbon atom to which they are attached form a 6-membered carbocycle, R 17 is hydrogen,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen or methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 27 is hydrogen or fluorine
  • R 28 is fluorine
  • R 29 is fluorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • compounds of the formula (I) which are preferred are also preferred.
  • R 2 is methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1 is a bond, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • R 6 is hydrogen, (Ci-C 6 ) alkyl or phenyl, wherein (Ci-C6) alkyl may be substituted up to five times with fluorine, and wherein phenyl having 1 to 2 Substituents chlorine or fluorine may be substituted, their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • R 7 is hydrogen
  • R 3 is a group of the formula
  • R 8 represents hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, trifluoromethyl or cyclopropyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted up to three times by fluorine, and also their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • R 3 is a group of the formula
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 is hydrogen
  • R 3 is a group of the formula represents, where
  • L 3 is a bond, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • R 13 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or phenyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by one hydroxyl or up to five-fold by fluorine, and in which phenyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine can, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • R 14 is hydrogen
  • R 1 is a group of the formula
  • R 15 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 3 is a group of the formula rn
  • R 16 is hydrogen or methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • R 17 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 5 is hydrogen or methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of the formula (I) according to the invention characterized in that
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are each as defined above and T 1 is (Ci-C 4 ) alkyl or benzyl, in an inert solvent in the presence of a suitable base or acid
  • Inert solvents for process steps (III) + (IV) - > (I) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, Trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidone ( ). It is
  • Suitable condensing agents for the amide formation in process steps (III) + (IV) -> (I) are, for example, carbodiimides such as NN'-diethyl, NN'-dipropyl, NN'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC ) or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as NN'-carbonyldiimidazole (CDI), 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or isobutylchloroformate, propanephosphonic
  • TBTU is used in conjunction with N-methylmorpholine, HATU in conjunction with N, N-diisopropylethylamine or 1-chloro-NN, 2-trimethylprop-1-ene-1-amine.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • carboxylic acid of the formula (III) can also first be converted into the corresponding carboxylic acid chloride and this then reacted directly or in a separate reaction with an amine of the formula (IV) to give the compounds according to the invention.
  • the formation of carboxylic acid chlorides from carboxylic acids is carried out by the methods known in the art, for example by treatment with thionyl chloride, sulfuryl chloride or oxalyl chloride in the presence of a suitable base, for example in the presence of pyridine, and optionally with the addition of dimethylformamide, optionally in a suitable inert solvent.
  • the hydrolysis of the ester group T 1 of the compounds of formula (II) is carried out by conventional methods by treating the esters in inert solvents with acids or bases, wherein in the latter the initially formed salts are converted by treatment with acid into the free carboxylic acids ,
  • the ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • the ester cleavage is preferably carried out by hydrogenolysis with palladium on activated carbon or Raney nickel.
  • Suitable inert solvents for this reaction are water or the organic solvents customary for ester cleavage.
  • These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide , It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. In the case of basic ester hydrolysis, preference is given to using mixtures of water with dioxane, tetrahydrofuran, methanol and / or ethanol.
  • the usual inorganic bases are suitable. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably at + 0 ° C to + 50 ° C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • amino protective group is preferably tert. Butoxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Z).
  • a protective group for a hydroxy or carboxyl function tert-butyl or benzyl is preferably used.
  • the cleavage of these protecting groups is carried out by conventional methods, preferably by reaction with a strong acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or trifluoroacetic acid in an inert solvent such as dioxane, diethyl ether, dichloromethane or acetic acid; optionally, the cleavage can also be carried out without an additional inert solvent.
  • benzyl and benzyloxycarbonyl as a protective group, these can also be removed by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst.
  • the cleavage of the protective groups mentioned can optionally be carried out simultaneously in a one-pot reaction or in separate reaction steps.
  • Inert solvents for process step (V) + (VI) -> (VII) or (X) + (VI) -> (II) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxymethane, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (II).
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxymethane, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether or other solvents such as acetone, methyl ethy
  • Suitable bases for process step (V) + (VI) -> ⁇ (VII) or (X) + (VI) -> ⁇ (II) are the customary inorganic or organic bases.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate optionally with the addition of an alkali iodide such as sodium iodide or potassium iodide, alkali alcoholates such as sodium or potassium, Sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N -Methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) -pyridine (DMAP), l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) alkal
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
  • Inert solvents for ring closure to the imidazo [l, 2-a] pyrazine backbone (VII) + (VIII) -> (II) or (VIII) + (IX) -> (X) are the usual organic solvents.
  • These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane , 1, 2-dichloroethane, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • ethanol is used.
  • the ring closure is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 150 ° C, preferably at + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the ring closure (VII) + (VIII) -> (II) or (VIII) + (IX) -> (X) is optionally carried out in the presence of water-withdrawing reaction additives, for example in the presence of molecular sieve (3 ⁇ or 4 ⁇ pore size) or by means of water.
  • reaction (VII) + (VIII) -> (II) or (VIII) + (IX) -> (X) is carried out using an excess of the reagent of the formula (VIII), for example with 1 to 20 equivalents of the reagent ( VIII), optionally with the addition of bases (such as sodium bicarbonate) wherein the addition of this reagent can be carried out once or in several portions.
  • bases such as sodium bicarbonate
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protection groups.
  • reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protection groups.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances which increase cGMP levels, such as, for example, endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • NO donors NO donors
  • protoporphyrin IX arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and the ventricles as well as conduction disorders such as atrio-ventricular blockades grade I-III (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles , AV junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentrant tachycardia, Wolf
  • peripheral arteries edema formation such as pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or congestive heart failure edema, peripheral circulatory disorders, reperfusion injury, arterial and venous thrombosis, microalbuminuria, myocardial insufficiency, endothelial dysfunction, to prevent restenosis such as after thrombolytic therapy.
  • cutaneous transluminal angioplasties PTA
  • transluminal coronary angioplasty PTCA
  • heart transplantation and bypass surgery as well as microvascular and macrovascular lesions (vasculitis), increased levels of fibrinogen and low density LDL, and elevated levels of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI).
  • PAI plasminogen activator inhibitor 1
  • cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects.
  • Cardiac insufficiency in cardiac valve defects mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, Diastolic heart failure as well as systolic heart failure and acute phases the worsening of an existing chronic heart failure.
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and obesity combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as, for example, benign prostate syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower - 71 -
  • BPS benign prostate syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • Urinary disorders syndromes including Feiins urological syndrome (FUS)
  • diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence ( MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency encompasses both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial diseases, Nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, renal immunological disorders such as renal transplant rejection, immune complex-induced renal disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertens
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke induced pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • CF cystic
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, general attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy Corpuscles, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob's disease demen z, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral perfusion and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic inflammatory bowel disease
  • UC chronic inflammatory bowel disease
  • pancreatitis atitis
  • Peritonitis rheumatoid diseases
  • inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as the lung, heart, kidney, bone marrow and especially the liver, and dermatological fibroses and "
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage due to diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical interventions), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further provides the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, ⁇
  • Renal insufficiency Renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned disorders.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticides co-receptor antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists,
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists,
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the invention will be used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics
  • Hydrochlorothiazide chlorthalidone
  • xipamide xipamide
  • indapamide indapamide
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR gamma agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating in the oral cavity "
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures ), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg / kg of body weight.
  • Instrument Thermo Fisher-Scientific DSQ; chemical ionization; Reactant gas ammonia; Source temperature: 200 ° C; Ionization energy 70eV.
  • Instrument MS Waters; Instrument HPLC: Waters; Column Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 ⁇ , eluent A: water + 0.05% triethylamine, eluent B: acetonitrile (ULC) + 0.05% triethylamine, with gradient; Flow: 40 ml / min; UV detection: DAD; 210-400 nm or:
  • Instrument MS Waters; Instrument HPLC: Waters; Column Phenomenex Luna 5 ⁇ C18 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, eluent A: water + 0.05%> formic acid, eluent B: acetonitrile (ULC) + 0.05%) formic acid, with gradient; Flow: 40 ml / min; UV detection: DAD; 210-400 nm.
  • Instrument MS Waters
  • Instrument HPLC Waters (column Waters X-Bridge C18, 19 mm ⁇ 50 mm, 5 ⁇ m, eluent A: water + 0.05%> ammonia, eluent B: acetonitrile (ULC with gradient, flow: 40 ml / min, UV detection: DAD, 210-400 nm).
  • Method 11 Instrument: Waters ZQ 2000; Electrospray ionization; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; 25% A, 75% B; Flow: 0.25 ml / min.
  • Method 12 Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Column: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 1.20 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 220 ° C; Gradient: 60 ° C, 30 ° C / min -> 300 ° C (hold for 3.33 min).
  • Device Type MS Waters Synapt G2S
  • Device type UPLC Waters Acquity I-CLASS
  • Eluent A 1 liter of water + 0.01% of formic acid
  • Eluent B 1 liter acetonitrile + 0.01% formic acid
  • Oven 50 ° C
  • Flow 1.20 ml / min
  • UV detection 210 nm
  • Instrument MS Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2min 98% A-> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Device Type MS Waters (Micromass) Quattro Micro
  • Device type HPLC Agilent 1100 series
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Oven 50 ° C
  • Flow 2 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Salts may be less than or more than stoichiometric, especially in the presence of an amine or a carboxylic acid.
  • there may always be salts, even substoichiometric, without these being recognizable by 'H-NMR and without particular indication and labeling of these in the respective IUPAC names and structural formulas.
  • Enantiomer B yield: 3.18 g (> 99%> ee)
  • Example 23A 1.31 g of Example 23A were separated into the enantiomers by preparative separation on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AY-H, 5 ⁇ m, 250 ⁇ 20 mm, eluent: 90% iso-hexane, 10%> ethanol, flow: 15 ml / min; 35 ° C; Detection: 220 nm].
  • Enantiomer A
  • Enantiomer A Yield: 13.13 g (> 99% ee)
  • reaction solution was quenched with water at 0 ° C, treated with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the aqueous phase was reextracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by rotary evaporation.
  • reaction solution was quenched at 0 ° C with water, treated with ethyl acetate and washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution.
  • organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by rotary evaporation.
  • reaction solution was quenched at 0 ° C with water, treated with ethyl acetate and washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution.
  • organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by rotary evaporation.
  • reaction solution was quenched with water at 0 ° C, added with ethyl acetate and washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution.
  • organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by rotary evaporation.
  • the two-phase system was separated from each other and the aqueous phase extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by rotary evaporation.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate gradient 20/1 to 5/1). 5.04 g of the target compound (38% of theory over two stages, purity 96%) were obtained.
  • the two-phase system was separated from each other and the aqueous phase extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by rotary evaporation.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate gradient 20/1 to 5/1). This gave 1.77 g of the target compound (72% of theory over two stages, purity 92%).
  • Enantiomer A Yield: 2.64 g (> 99% ee)
  • Enantiomer B Yield: 2.76 g (93% ee)
  • the reaction solution was mixed with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1%> TFA).
  • the product fractions were combined and concentrated.
  • the residue was then taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic Phases were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and lyophilized. 62 mg of the target compound (62% of theory) were obtained.
  • Example 70A ene -benzyl ⁇ 1 - [( ⁇ 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyrazine-3-yl ⁇ carbonyl) amino] -4, 4-difluoro-2-methylbutan-2-yl ⁇ carbamate trifluoroacetate (enantiomer B)
  • the reaction mixture was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered off and concentrated.
  • the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fraction was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and dichloromethane, dried over sodium sulfate, filtered off, concentrated by evaporation and lyophilized. 98 mg of the target compound (86% of theory) were obtained.
  • Example 1 In analogy to Example 12, the example compounds shown in Table 1 were prepared by reacting 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyrazine-3-carboxylic acid from Example 3A with the corresponding commercially available or previously described amines were reacted under the conditions described:
  • the crude product was mixed with acetonitrile / water and TFA and purified by preparative HPLC (RP-C18, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fractions were taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 10 mg of the title compound (15% of theory, purity 98%) were obtained.
  • the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and concentrated. All product fractions were combined and concentrated. The residue was then taken up in dichloromethane and a little methanol and washed with a little saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous phase was reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and lyophilized. 31 mg of the target compound (73% of theory) were obtained.
  • the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). All product fractions were combined and concentrated. The residue was then taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous phase was re-extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and lyophilized. 42 mg of the target compound (68% of theory) were obtained.
  • the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and concentrated. All product fractions were combined and concentrated. The residue was then taken up in dichloromethane and a little methanol and washed with a little saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous phase was re-extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and lyophilized. 75 mg of the target compound (75% of theory) were obtained.
  • the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and concentrated. The residue was then taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with a little saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous phase was reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, evaporated and lyophilized. 47 mg of the target compound (78% of theory) were obtained.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifftneue substituierte Imidazo[1,2-a]pyrazincarboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

,
Substituierte Imidazo[l,2-alpyrazincarboxamide und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Imidazo[l,2-a]pyrazincarboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be- handlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l -benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681 ], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorphosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 1 16 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 1 14 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).
Unter anderem in WO 89/03833-A1 und WO 96/34866-A1 sind verschiedene Imidazo[l ,2- a]pyrazin-Derivate beschrieben, die zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, und als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-C6)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano und (Ci-C i)-Alkyl substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (C2-C3)-Alkinyl, (Ci-C i)-Alkoxy, (C3-Cs)-Cyclopropyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenyls mit einer Difluormethylendioxy-Brücke substituiert sein kann, für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxymethyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für eine Bindung, Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl steht, worin Methandiyl und 1 ,2-Ethandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3- Cs)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
L2 für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C5)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, für eine Bindung, Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl steht, worin Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3- Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, R6 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-
Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkyl- sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R7 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, oder
Pv6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, R8 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl substituiert sein kann, worin Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, oder
R6 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R6 und R7, R8 und R9 bzw. R6 und R8 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, r
- 6 - mit der Maßgabe, dass die Reste R6 und R8 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C i)-Alkoxy substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C i)-Alkoxy und Phenoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen und Trifluormethyl substituiert sein können, oder R10und R11 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Aza-Heterocyclus bilden,
R12 für 5- bis 9-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl steht, worin 5- bis 9-gliedriges Aza-Heterocyclyl mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-
Cv)-Cycloalkyl und Benzyl substituiert sein kann, und worin 5- bis 9-gliedriges Aza-Heterocyclyl mit einem Phenyl-Ring anneliert sein kein, der seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (C1-C4)- Alkyl und Trifluormethyl substituiert sein kann,
R13 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, -(C=0)NR23R24, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkyl- sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten
Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, worin R23 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Aryl oder Naphthyl steht, worin R24 für Wasserstoff oder Methyl steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R14 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkyl- sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten
Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, R16 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, oder
R15 und R16 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass die Reste R13 und R15 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, oder
R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R13 und R14, R15 und R16 bzw. R13 und R15 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet,
R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0, 1 oder 2 steht, n für 0 oder 1 steht,
R18 für Wasserstoff, Cyano oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R19 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R20 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R21 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, oder
R20 und R21 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können, oder
R18 und R20 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R18 und R19, R20 und R21 bzw. R18 und R20 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, R22 für (Ci-C6)-Alkyl, 5- bis 9-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes
Heterocyclyl, 5- bis 9-gliedriges Carbocyclyl, Phenyl, Indanyl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Cyano substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (Ci- C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR25R26, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (C3-C6)-Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)- Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Hydroxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, -(C=0)NR25R26, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Phenyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C i)-Alkylcarbonyl, (C3-Ce)- Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C -Alkylsulfonyl und Methoxy-(Ci-C4)- alkyl substituiert sein kann, worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin
R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
(Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei Indanyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein kann, wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkoxy, Amino, (Ci-C i)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy- carbonyl, -(C=0)NR25R26, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, l ,3-Thiazol-5-yl und (C3-
Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkyl- carbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio,
(Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 5-gliedriges Heteroaryl, Tetrahydrothiophenyl-1 , 1 - dioxid, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2- Oxopyrro lidin- 1 -yl, Piperazinyl, Tetrahydrothiophenyl- 1 , 1 -dioxid, Thiomorpholinyl- 1 , 1 -dioxid und Azetidin substituiert sein kann, worin 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci- C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin Piperidinyl mit 1 bis 4 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert sein kann, worin Piperazinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C i)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, und worin
R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen, wobei 5- bis 9-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Fluor, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkyl substiuiert sein kann, und wobei 5- bis 9-gliedriges Carbocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Fluor, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkyl substiuiert sein kann,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (Ci-C4)-Alkylamino, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci- C4)-Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000014_0001
(I), in welcher für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R1 für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-Ce)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano und (Ci-C i)-Alkyl substituiert ist,
wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (C2-C3)-Alkinyl, (Ci-C i)-Alkoxy, (C3-Cs)-Cyclopropyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenyls mit einer Difluormethylendioxy- Brücke substituiert sein kann, R für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxymethyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, eine Gruppe der Formel
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steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L für eine Bindung, Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl steht, worin Methandiyl und 1 ,2-Ethandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3- C5)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C5)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, für eine Bindung, Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl steht, worin Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3- Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkyl-sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander 1 r
- 16 - ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können, oder
R6 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R6 und R7, R8 und R9 bzw. R6 und R8 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, mit der Maßgabe, dass die Reste R6 und R8 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C i)-Alkoxy substituiert sein kann, R11 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C i)-Alkoxy und Phenoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen und Trifluormethyl substituiert sein können, oder
R10und R11 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Aza-Heterocyclus bilden, R für 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring- Kohlenstoffatom gebundenes Aza-
Heterocyclyl steht, worin 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring- Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Oxo und Benzyl sowie bis zu vierfach mit (Ci-C i)-Alkyl und bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl mit einem Phenyl-Ring anneliert sein kein, der seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (Ci-C i)-Alkyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, oder für Amino stehen kann, wenn L2 für eine Bindung steht, worin Amino mit (Ci-Cio)-Alkyl, (Ci-C i)-Alkylcarbonyl, (C3-C6)-Carbocyclyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, worin (Ci-C i)-Alkylcarbonyl mit Mono-alkylamino oder Di-alkylamino substituiert sein kann, worin (C3-C6)-Carbocyclyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit Hydroxy substituiert sein können, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)- Alkyl und Trifluormethyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, -(C=0)NR23R24, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkyl-sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl und (Ci-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, worin R23 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Aryl oder Naphthyl steht, worin R24 für Wasserstoff oder Methyl steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R14 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, oder R13 und R14 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R15 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkyl-sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R16 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, oder
R15 und R16 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass die Reste R13 und R15 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, oder
R13 und R15 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R13 und R14, R15 und R16 bzw. R13 und R15 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, für Wasserstoff oder (Ci-C i)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0, 1 oder 2 steht, n für 0 oder 1 steht,
R18 für Wasserstoff, Cyano oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R19 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R20 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R21 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können, oder
R20 und R21 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können, oder
R18 und R20 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige
Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R18 und R19, R20 und R21 bzw. R18 und R20 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet,
R22 für (Ci-C6)-Alkyl, Cyano, (Ci-C6)-Alkoxy, 5- bis 9-gliedriges, über ein Ring- Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl, 5- bis 9-gliedriges Carbocyclyl, Phenyl, Indanyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit Cyano, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-C6)-Alkoxy mit Hydroxy, Amino, Mono-alkylamino, Di-alkylamino, Cyclopropyl, Phenyl oder (C2-C i)-Alkenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (Ci- C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR25R26,
(Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (C3-C6)-Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)- Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Hydroxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl,
-(C=0)NR25R26, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Phenyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein kann, „„
- 22 - worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C i)-Alkylcarbonyl, (C3-Ce)- Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl und Methoxy-(Ci-C4)- alkyl substituiert sein kann, worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin
R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
(Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, worin Indanyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy- carbonyl, -(C=0)NR25R26, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, l ,3-Thiazol-5-yl und (C3-
Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkyl- carbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio,
(Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 5-gliedriges Heteroaryl, Tetrahydrothiophenyl-1 , 1 - dioxid, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2- Oxopyrro lidin- 1 -yl, Piperazinyl, Tetrahydrothiophenyl- 1 , 1 -dioxid, Thiomorpholinyl- 1 , 1 -dioxid und Azetidin substituiert sein kann, worin 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci- C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin Piperidinyl mit 1 bis 4 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert sein kann, worin Piperazinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, und worin
R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen, worin 5- bis 9-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Fluor, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkyl substiuiert sein kann, und worin 5- bis 9-gliedriges Carbocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Fluor, Cyano, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkyl substiuiert sein kann,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (Ci-C4)-Alkylamino, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci- C4)-Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische „ Λ
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Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformations isomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atrop isomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit ^ einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausfüh- rungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl.
Cycloalkyl bzw. Carbocyclus bzw. Carbocyclyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Ring- Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. _
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Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl. Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-l-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in- 1 -yl und n-But-3-in-l-yl.
Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,2- Ethylen, Ethan-l,l-diyl, 1,3-Propylen, Propan-l,l-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1,4- Butylen, Butan- 1,2-diyl, Butan-l,3-diyl und Butan-2,3-diyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy. Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoffatom angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl.
Ein 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydro- pyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
Ein 4- bis 7-gliedriger Aza-Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein Stickstoffatom enthält und darüberhinaus ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S, SO oder SO2 enthalten kann und über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thio- morpholinyl, 1 , 1 -Dioxothiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl.
5- bis 9-gliedriges Aza-Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen oder bicyclischen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 9 Ringatomen, der ein Stickstoffatom enthält und darüberhinaus ein oder zwei weitere Ring- Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthalten kann und über ein Ring- Kohlenstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1 , 1 -Dioxothiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydro-l,4-diazepinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Indolinyl, 8-Azabicyclo[3.2.1]octanyl, 9-Azabicyclo[3.3.1]nonanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl und Quinuclidinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
In der Formel der Gruppe, für die R3 bzw. R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen * und # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R3 bzw. R1 gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 oder CD2 steht,
R1 für (C3-C6)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten F substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (Ci-C i)-Alkoxy und (C3-Cs)-Cyclopropyl substituiert sein kann,
R 2 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R eine Gruppe der Formel
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steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L für eine Bindung, Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl steht,
L 2 für eine Bindung, Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl steht,
L für eine Bindung, Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl steht, für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können, für Wasserstoff oder (Ci-C i)-Alkyl steht, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cs)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-C6)-Alkyl mit (Ci-C i)-Alkoxy, Benzyloxy oder Phenoxy substituiert sein kann, worin Benzyloxy und Phenoxy mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneineander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, worin (C3-C5)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, und 3Q worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, oder
R6 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R6 und R7, R8 und
R9 bzw. R6 und R8 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, und mit der Maßgabe, dass die Reste R6 und R8 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder R10und R11 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Aza-Heterocyclus bilden, R12 für 5- bis 9-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl steht, worin 5- bis 9-gliedriges Aza-Heterocyclyl mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann,
R13 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, -(C=0)NR23R24, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy und (Ci-C i)-Alkoxy substituiert sein kann, worin R23 für Wasserstoff, (Ci-C i)-Alkyl, Aryl oder Naphthyl steht, worin R24 für Wasserstoff steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom,
Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein können,
R14 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R15 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin (C3-Cs)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann,
R für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, „„
- 32 - oder
R15 und R16 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, oder
R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige
Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass die Reste R13 und R15 nicht beide gleichzeitig für Phenyl stehen, und mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R13 und R14, R15 und R16 bzw. R13 und R15 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet,
R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht,
R18 für Wasserstoff, Cyano oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R19 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R20 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R21 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, oder R20 und R21 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, oder
R18 und R20 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R18 und R19, R20 und R21 bzw. R18 und R20 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet,
R22 für (Ci-C6)-Alkyl, 5- bis 9-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl, 5- bis 9-gliedriges Carbocyclyl, Phenyl, Indanyl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit Cyano oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (Ci- C i)-Alkoxy und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, (C3- C6)-Cycloalkyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, wobei Indanyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein kann, wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (Ci-C i)-Alkoxy, Amino und Hydroxy substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein kann, wobei 5- bis 9-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Fluor, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkyl substiuiert sein kann, und wobei 5- bis 9-gliedriges Carbocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Fluor, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkyl substiuiert sein kann, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. „
- 35 -
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 oder CD2 steht,
R1 für (C3-C6)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C i)-Alkoxy und (C3-Cs)-Cyclopropyl substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C i)-Alkyl, Cyclopropyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
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steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung, Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl steht,
L2 für eine Bindung, Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl steht,
L3 für eine Bindung, Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl steht,
R6 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht, „„
- 36 - worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können,
R7 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, R8 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit (Ci-C i)-Alkoxy, Benzyloxy oder Phenoxy sowie bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin Benzyloxy und Phenoxy mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneineander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, worin (C3-C5)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, oder „
- 37 -
R6 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R6 und R7, R8 und R9 bzw. R6 und R8 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, und mit der Maßgabe, dass die Reste R6 und R8 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder
6-gliedriges Heteroaryl stehen,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder
R10und R11 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Aza-Heterocyclus bilden,
R12 für 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring- Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl steht, worin 5- bis 10-gliedriges Aza-Heterocyclyl mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, oder für Amino stehen kann, wenn L2 für eine Bindung steht, worin Amino mit (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C i)-Alkylcarbonyl, (C3-C6)-Carbocyclyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, worin (Ci-C i)-Alkylcarbonyl mit Mono-alkylamino oder Di-alkylamino substituiert sein kann, worin (C3-C6)-Carbocyclyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit Hydroxy substituiert sein können, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, -(C=0)NR23R24, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy und (Ci- C i)-Alkoxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin R23 für Wasserstoff, (Ci-C i)-Alkyl, Aryl oder Naphthyl steht, worin R24 für Wasserstoff steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein können,
R14 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R15 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und ^ worin (C3-Cs)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann,
R16 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R15 und R16 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, oder
R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass die Reste R13 und R15 nicht beide gleichzeitig für Phenyl stehen, und mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R13 und R14, R15 und R16 bzw. R13 und R15 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet,
R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht, R18 für Wasserstoff, Cyano oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, _
- 40 - worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R20 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R21 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und
Ethyl substituiert sein kann, oder
R20 und R21 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, oder
R18 und R20 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R18 und R19, R20 und R21 bzw. R18 und R20 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, für (Ci-C6)-Alkyl, Cyano, (Ci-C6)-Alkoxy, 5- bis 9-gliedriges, über ein Ring- Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl, 5- bis 9-gliedriges Carbocyclyl, Phenyl, Indanyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit Cyano oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkoxy mit Hydroxy oder (C2-C i)-Alkenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (Ci- C i)-Alkoxy und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3- C6)-Cycloalkyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Indanyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino und Hydroxy substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein kann, worin 5- bis 9-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Fluor, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkyl substiuiert sein kann, und worin 5- bis 9-gliedriges Carbocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Fluor, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkyl substiuiert sein kann, serstoff steht, R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht,
R1 für Cyclohexyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Cyclohexyl mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy und Cyclopropyl substituiert sein kann,
R 2 für Methyl, Cyclopropyl oder Trifluormethyl steht,
R für eine Gruppe der Formel
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steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für eine Bindung steht, L2 für eine Bindung steht, ,„
- 43 -
L3 für eine Bindung steht,
R6 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R8 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, R10 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, oder
R10und Ru zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Morpholinyl-Ring oder Piperidinyl-Ring bilden,
R12 für 9-Azabicyclo[3.3.1 ]nonan-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, worin 9-Azabicyclo[3.3.1 ]nonan-3-yl mit Methyl substituiert ist, worin Piperidin-4-yl mit 1 bis 5 Substituenten Methyl substituiert ist,
R13 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, -(C=0)NR23R24 oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R23 für Aryl oder Naphthyl steht, worin R24 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Methyl substituiert sein kann,
R14 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R15 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Cyclopropyl und Cyclobutyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor oder Methyl substituiert sein können,
R16 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R15 und R16 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder Methyl substituiert sein kann,
R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C3)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht,
R18 für Wasserstoff, Cyano oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R20 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R21 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, oder
R18 und R20 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-Ring bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R18 und R19 bzw. R18 und R20 einen Carbocyclus bildet,
R22 für (Ci-C6)-Alkyl, 2-Oxopyrrolidin-3-yl, 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Indanyl, l ,2,4-Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, lH-Pyrazol- 4-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l ,5-a]pyridin-3-yl, steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit einem Rest Cyano oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy und Pyridyl substituiert sein kann, wobei Indanyl mit Hydroxy substituiert ist, wobei l ,2,4-Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, lH-Pyrazol-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l ,5-a]pyridin-3-yl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C3)-Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein können, worin (Ci-C3)-Alkyl mit Fluor, Hydroxy, Amino oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, wobei Cyclopentyl und Cyclohexyl mit Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl substiuiert sind, R für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht, R1 für Cyclohexyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Cyclohexyl mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy und Cyclopropyl substituiert sein kann,
R 2 für Methyl, Cyclopropyl oder Trifluormethyl steht,
R eine Gruppe der Formel
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
steht, wobei Λ
- 47 -
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für eine Bindung steht, L2 für eine Bindung steht, L3 für eine Bindung steht, R6 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R8 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R9 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R10 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Ethyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, R11 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, oder
R10und Ru zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Morpholinyl-Ring oder Piperidinyl-Ring bilden,
R12 für 9-Azabicyclo[3.3.1 ]nonan-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, worin 9- Azabicyclo [3.3.1 ]nonan-3 -yl mit Methyl substituiert ist, _
- 48 - worin Piperidin-4-yl mit 1 bis 5 Substituenten Methyl substituiert ist,
R13 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, -(C=0)NR23R24 oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R23 für Aryl oder Naphthyl steht, worin R24 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Methyl substituiert sein kann, R14 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R15 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin Cyclopropyl und Cyclobutyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor oder Methyl substituiert sein können,
R16 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R15 und R16 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder Methyl substituiert sein kann,
R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C3)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht, R für Wasserstoff, Cyano oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R19 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R20 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R21 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, oder
R18 und R20 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-Ring bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R18 und R19 bzw. R18 und R20 einen Carbocyclus bildet,
R22 für (Ci-C6)-Alkyl, Cyano, 2-Oxopyrrolidin-3-yl, 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Indanyl, l ,2,4-Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2- yl, lH-Pyrazol-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l ,5- a]pyridin-3-yl, steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit einem Rest Cyano oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy und Pyridyl substituiert sein kann, wobei Indanyl mit Hydroxy substituiert ist, 5Q wobei l ,2,4-Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, lH-Pyrazol-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l ,5-a]pyridin-3-yl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C3)-Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein können, worin (Ci-C3)-Alkyl mit Fluor, Hydroxy, Amino oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, wobei Cyclopentyl und Cyclohexyl mit Cyano, Methoxycarbonyl oder Ethoxy- carbonyl substiuiert sind,
R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht, eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000052_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und R27 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R28 für Fluor steht, R29 für Fluor steht, R2 für Methyl steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000053_0001
wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung steht, L3 für eine Bindung steht, R6 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl mit 1 bis 2 Substituenten Chlor oder Fluor substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff steht, R13 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R14 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R15 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, R16 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R15 und R16 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R17 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht,
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000054_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R27 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R28 für Fluor steht,
R29 für Fluor steht, für Methyl steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000055_0001
wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung steht, L3 für eine Bindung steht, R6 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl mit 1 bis 2 Substituenten Chlor oder Fluor substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R8 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff steht, R13 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, R16 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R15 und R16 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, R17 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000056_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R27 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R28 für Fluor steht,
R29 für Fluor steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R2 für Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000057_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000057_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, R6 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl mit 1 bis 2 Substituenten Chlor oder Fluor substituiert sein kann, ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. r
- 56 -
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000058_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
R7 für Wasserstoff steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000058_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
und
R8 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R eine Gruppe der Formel
Figure imgf000059_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
und
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000059_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
und
R10 für Wasserstoff steht,
R11 für Wasserstoff steht,
sowie ihre .V-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000060_0001
stellt, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L3 für eine Bindung steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in
welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000060_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
R13 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000061_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
R14 für Wasserstoff steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000061_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
und
R15 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000061_0003
rn
- 60 - steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, und
R16 für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000062_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, und
R17 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. „
- 61 -
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000063_0001
in welcher A, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure
Carbonsäure der Formel (III)
Figure imgf000063_0002
in welcher A, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese in der Folge in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedmgungen mit einem Amin der Formel (IV- A), (IV-B), (IV-C) oder (IV-D) _
- 62 -
Figure imgf000064_0001
IV-A) (IV-B)
Figure imgf000064_0002
(IV-C) (IV-D), in welchem L1, L2, L3, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 und R22 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R10A und RUA die oben für R10 und R11 angegebenen Bedeutungen haben oder für eine Amino- Schutzgruppe, wie beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Benzyl stehen, umsetzt, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Das beschriebene Herstellverfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 1) beispielhaft verdeutlicht werden:
Schema 1 :
Figure imgf000065_0001
[a) 1 N wässriges Natriumhydroxid, 1,4-Dioxan, RT; b) HATU, NN-Diisopropylethylamin, DMF, RT].
Die Verbindungen der Formeln (IV-A), (IV-B), (IV-C) und (IV-D) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (III) + (IV)— »■ (I) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Tri- chlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Essigsäureethylester, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, NN-Dimethylformamid, NN-Dimethylacetamid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ). Ebenso ist es möglich, Ge- mische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als Kondensationsmittel für die Amidbildung in den Verfahrensschritte (III) + (IV)—> (I) und eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2-Oxazolium- verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-fert.-Butyl-5-methyl-isoxazo- lium-perchlorat, Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), l-Chlor-N,N,2-trimethylpropl- en-l-amin, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat, Benzotriazol- 1 -yloxy- tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorphosphat (PyBOP), 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N- tetramethyluronium-tetrafluorborat (TBTU), 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorphosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1 -Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kalium- carbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin oder NN-Diisopropylethylamin. Bevorzugt wird TBTU in Verbindung mit N-Methylmorpholin, HATU in Verbindung mit NN-Diisopropylethylamin oder 1- Chlor-NN,2-trimethylprop- 1 -en- 1 amin verwendet. Die Kondensationen (III) + (IV)—> (I) und wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von - 20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Alternativ kann die Carbonsäure der Formel (III) auch zunächst in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt werden und dieses dann direkt oder in einer separaten Umsetzung mit einem Amin der Formel (IV) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Die Bildung von Carbonsäurechloriden aus Carbonsäuren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid oder Oxalylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin, sowie optional unter Zusatz von Dimethylformamid, optional in einem geeigneten inerten Lösemittel.
Die Hydrolyse der Ester-Gruppe T1 der Verbindungen der Formel (II) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren. Im Falle der Benzylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt hydrogenolytisch mit Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel. Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktion Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. Als Basen für die Ester-Hydrolyse sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid. Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester. Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +0°C bis +50°C.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Als Amino- Schutzgruppe wird bevorzugt tert. -Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) verwendet. Als Schutzgruppe für eine Hydroxy- oder Carboxyl-Funktion wird vorzugsweise tert.- Butyl oder Benzyl eingesetzt. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen wird nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reaktion mit einer starken Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Diethylether, Dichlormethan oder Essigsäure durchgeführt; gegebenenfalls kann die Abspaltung auch ohne ein zusätzliches inertes Lösungsmittel erfolgen. Im Falle von Benzyl und Benzyloxycarbonyl als Schutzgruppe können diese auch durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium-Katalysators entfernt werden. Die Abspaltung der genannten Schutzgruppen kann gegebenenfalls simultan in einer Eintopf-Reaktion oder in separaten Reaktionschritten vorgenommen werden.
Die Verbindungen der Formel (II) sind literaturbekannt oder können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000067_0001
in welcher R4 und R5 oben angegebene Bedeutung haben, r r
- 66 - in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung Formel (VI)
X1 (VI), in welcher A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und
X1 für Hydroxy steht, zu einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000068_0001
in welcher A, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000068_0002
in welcher R2und T1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
Das beschriebene Verfahren wird durch das nachfolgende Schema (Schema 2) beispielhaft verdeutlicht: Schema 2:
Figure imgf000069_0001
[(a) Kalium-tert-butylat, 1 ,2-Dimethoxyethan, 80°C; (b) Ethanol, Molekularsieb, Rückfluss].
Die gezeigte Synthesesequenz kann dahingehend modifiziert werden, dass die jeweiligen Reaktionsschritte in einer veränderten Reihenfolge durchlaufen werden. Ein Beispiel für eine solche modifizierte Synthesesequenz ist in Schema 3 gezeigt.
Schema 3 :
Figure imgf000069_0002
[a): EtOH, Molekularsieb, Rückfluss; b): Kalium-tert-butylat, 1 ,2-Dimethoxyethan, 80°C]. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (V) + (VI) ->· (VII) bzw. (X) + (VI) ->· (II) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxymethan, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, NN-Di- methylacetamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrroli- don (ΝΜΡ). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethoxyethan verwendet. Als Basen für den Verfahrensschritt (V) + (VI) ->■ (VII) bzw. (X) + (VI) ->■ (II) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkaliiodids wie beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, Alkali-Alkoholate wie Natriumoder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium- bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-(NN- Dimethylamino)-pyridin (DMAP), l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Natrium- oder Kalium-tert.-butylat verwendet.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Inerte Lösungsmittel für den Ringschluss zum Imidazo[l,2-a]pyrazin-Grundgerüst (VII) + (VIII) — > (II) bzw. (VIII) + (IX)— > (X) sind die üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, n-Pentanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Ethanol verwendet.
Der Ringschluss erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Der Ringschluss (VII) + (VIII) -> (II) bzw. (VIII) + (IX) -> (X) erfolgt optional in Gegenwart wasserziehender Reaktionszusätze, beispielsweise in Gegenwart von Molekularsieb (3Ä oder 4Ä Porengröße) oder mittels Wasserabscheider. Die Umsetzung (VII) + (VIII)— > (II) bzw. (VIII) + (IX) — > (X) erfolgt unter Verwendung eines Überschusses des Reagenzes der Formel (VIII), beispielsweise mit 1 bis 20 Äquivalenten des Reagenzes (VIII), gegebenenfalls unter Zusatz von Basen (wie z.B. Natriumhydrogencarbonat) wobei die Zugabe dieses Reagenzes einmalig oder in mehreren Portionen erfolgen kann.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R3 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). ^
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Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungs- gemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvo litis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien „
- 70 - und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, per- cutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herz- Insuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata- Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere - 71 -
Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital- Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Nieren- Insuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoper- fusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierener- krankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser- Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegs Syndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Antitrypsin- Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). „
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Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden. Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und „
- 73 - fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thrombo- embolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Λ
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Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwen- dung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Er- krankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antago- nisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten,
Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin- Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. „
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Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP -Vaccine (CETi-1), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PP AR- gamma- Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. „
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Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin- Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende „
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Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- Inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
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A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolutiert (= getrocknet) aq. wässrige Lösung br. Verbreitertes Signal (NMR Kupplungsmuster)
CAS-Nr. Chemical Abstracts Service Nummer δ Verschiebung im NMR Spektrum (Angabe in ppm) d Dublett (NMR-Kupplungsmuster)
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. TL der Theorie (bei Ausbeute) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl h Stunde(n)
HATU N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]-pyridin-3- yloxy)methylen]-N-methylmethanaminiumhexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie konz. konzentriert LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
m Multiple« (NMR Kupplungsmuster)
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Ph Phenyl q Quartett (NMR Kupplungsmuster)
quint. Quintett (NMR Kupplungsmuster)
RF Retentionsfaktor (bei Dünnschichtchromatographie)
RT Raumtemp er atur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (NMR Kupplungsmuster)
t Triplett (NMR Kupplungsmuster)
THF Tetrahydrofuran
TB TU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluorborat
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%>ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18 10 μ 250 x 20mm Gradient: A= Wasser + 0.5% Ameisensäure, B= Acetonitril, 0 min = 5% B, 3 min = 5% B vorspülen ohne Substanz, dann Injektion, 5 min = 5% B, 25 mi = 30% B, 38 mi = 30% B, 38.1 min = 95% B, 43 min = 95% B, 43.01 min= 5% B, 48.0 min= 5% B Flussrate 20 ml min. Wellenlänge 210 nm.
Methode 5 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18 10 μ 250x20 mm Gradient: A= Wasser + 0,5% Ameisensäure, B= ACetonitril, 0 min = 5% B, 3 min = 5% B vorspülen ohne Substanz, dann Injektion, 5 min = 5% B, 25 min = 50% B, 38 min = 50% B, 38.1 min = 95% B, 43 min= 95% B, 43.01 min= 5% B, 48.0 min= 5% B F hissrate 20 ml min. Wellenlänge 210 nm.
Methode 6 (präparative HPLC):
Säule: X Bridge Prep. C18 5μ 50 x 19 mm Gradient: A = Wasser + 0.5% Ammoniumhydroxid, B= Acetonitril, 0 min = 5% B, 3 min = 5% B vorspülen ohne Substanz, dann Injektion, 5 min = 5% B, „ Λ
- 84 -
25 min = 50% B, 38 min = 50% B, 38.1 min = 95% B, 43 min= 95% B, 43.01min= 5% B, 48.0 min- 5% B Flussrate 15 ml/min, Wellenlänge 210 um.
Methode 7 (MS):
Instrument: Thermo Fisher-Scientific DSQ; chemische Ionisierung; Reaktantgas Ammoniak; Quellentemperatur: 200°C; Ionisierungsenergie 70eV.
Methode 8 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 9 (präparative HPLC):
Instrument MS: Waters; Instrument HPLC: Waters; Säule Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 μιη, Eluent A: Wasser + 0.05% Triethylamin, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Triethylamin, mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm. bzw. :
Instrument MS: Waters; Instrument HPLC: Waters; Säule Phenomenex Luna 5μ C18 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, Eluent A: Wasser + 0.05%> Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05%) Ameisensäure, mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm. bzw. : Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Waters X-Bridge C18, 19 mm x 50 mm, 5 μιη, Eluent A: Wasser + 0.05%> Ammoniak, Eluent B: Acetonitril (ULC) mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm).
Methode 10 (LC-MS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025%) Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A - 1.0 min 5% A - 1.4 min 5% A - 1.41 min 98% A - 1.5 min 98% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 nm.
Methode 11 (MS): Instrument: Waters ZQ 2000; Elektrospray-lonisierung; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; 25% A, 75% B; Fluss: 0.25 ml/min.
Methode 12 (GC-MS): Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX- 35MS, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -> 300°C (3.33 min halten).
Methode 13 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters Synapt G2S; Gerätetyp UPLC: Waters Acquity I-CLASS; Säule: Waters, HSST3, 2.1 x 50 mm, C18 1.8 μηι; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B -> 0.3 min 10% B -> 1.7 min 95% B -> 2.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
Methode 14 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A— > 6.0 min 5% A— > 7.5 min 5% A Ofen:
50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 15 (LC-MS):
Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule : Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2min 98% A— > 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A ; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 16 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule : Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%) A -> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische bzw. saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.
Salze können unter- oder überstöchiometrisch vorliegen, insbesondere bei Vorliegen eines Amins oder einer Carbonsäure. Zusätzlich können bei den vorliegenden Imidazopyrazine unter sauren Bedingungen stets Salze, auch unterstöchiometrisch, vorliegen, ohne dass diese im 'H-NMR erkenntlich sind und ohne besondere Angabe und Kennzeichnung dieser in den jeweiligen IUPAC- Namen und Strukturformeln.
Die in den folgenden Paragraphen angegebenen Multiplizitäten von Protonensignalen in 'H-NMR- Spektren geben die jeweils beobachtete Signalform wieder und berücksichtigen keine Signalphänomene höherer Ordnung.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A
3 - [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -5-methylpyrazin-2-
Figure imgf000089_0001
Zu einer Lösung von 2.71 g (2,6-Difluorphenyl)methanol [CAS-Nr.: 19064-18-7] (18.8 mmol, 1.3 eq.) in 120 ml 1 ,2-Dimethoxyethan wurden 4.86 g Kalium-tert-butylat (43.3 mmol, 3.0 eq.) gegeben und das Gemisch wurde 60 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 2.60 g 2-Amino-3- chlor-5-methylpyrazin Hydrochlorid [CAS-Nr.: 89182-14-9] (14.4 mmol, 1.0 eq.) zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtem eratur wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage Isolera (340 g Kieselgelkartusche, Cyclohexan /Essigsäureethylester Gradient, 10% -> 72% Essigsäureethylester) gereingt. Es wurden 1.77 g der Titelverbindung (39% d. TL, Reinheit 85%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.94 min MS (ESpos): m/z = 252 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.20 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.09 - 7.23 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.46 - 7.57 (m, 1H). Beispiel 2A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carboxylat
Figure imgf000090_0001
Eine Lösung von 1.77 g 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-5-methylpyrazin-2-amin (7.05 mmol, 1.0 eq.) aus Beispiel 1A in 50 ml Ethanol wurde mit Molekularsieb 4A und 11.1 g Ethyl-2- chloroacetoacetat [CAS-Nr.: 609-15-4] (70.5 mmol, 10 eq.) versetzt und über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden 11.1 g Ethyl-2-chloroacetoacetat (70.5 mmol, 10.0 eq.) zugegeben und es wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Dann wurde abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der erhaltene Rückstand mit Diethylether ausgerührt, abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mittels Biotage Isolera (120 g Kieselgelkartusche, Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) gereinigt. Es wurden 0.81 g der Titelverbindung (16% d. TL, Reinheit 52%) isoliert.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.28 min
MS (ESpos): m/z = 362 (M+H)+
Beispiel 3A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure
Figure imgf000090_0002
Eine Lösung von 800 mg Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3- carboxylat (Reinheit 52%, 1.15 mmol, 1.0 eq.) aus Beispiel 2A in 10 ml Dioxan wurde mit 5.8 ml 1 N wässriger Natronlauge (5.8 mmol, 5 eq.) versetzt und 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert, der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden 354 mg der Titelverbindung (83% d. Th., Reinheit 90%>) isoliert.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.99 min
MS (ESpos): m/z = 334 (M+H)+ ' H-NM R (400 M Hz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.41 (s, 3H), 2.54 (s, 3H verborgen unter Lösemittelsigna! ). 5.55 (s, 2H), 7.12 - 7.28 (m, 2H), 7.49 - 7.64 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 13.20 - 13.66 (br s, 1H).
Beispiel 4A rac-B enzyl- (2-cyanbutan-2 -yl)carbamat
Figure imgf000091_0001
5.00 g (50.94 mmol) 2-Amino-2-methylbutanonitril [Synthese beschrieben in: Lonza AG, US 5698704 (1997); Deng, S. L. et al. Synthesis 2001 , 2445; Hjorringgaard, C. U. et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 1329; Ogrel, A. et al. Eur. J. Org. Chem. 2000, 857] wurden in 50 ml THF und 6.5 ml Wasser vorgelegt, mit 21.83 g (157.92 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und bei 0°C langsam mit 7.9 ml (56.04 mmol) Benzylchlorocarbonat (Chlorameisensäurebenzylester) versetzt. Nach Zugabe von 8 ml THF und 3 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch langsam auf RT kommend über Nacht gerührt. Dann wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und mit Petrolether ausgefällt. Das Produkt wurde abfiltriert, der Feststoff mit etwas Petrolether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 11.35 g der Zielverbindung (93%> d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.97 min
MS (ESpos): m/z = 233 (M+H) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.95 (t, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.75 - 1.95 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.30 - 7.43 (m, 4H), 7.88 - 8.03 (m, 1H).
Beispiel 5A eni-Benzyl-(2-cyanbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000092_0001
8 g raoBenzyl-(2-cyanbutan-2-yl)carbamat aus Beispiel 4A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μηι, 250 x 20 mm, Eluent: 50% Iso-Hexan, 50% Isopropanol, Fluß: 20 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm].
Enantiomer A: Ausbeute: 3.23 g (>99% ee) Rt = 6.69 min [Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μηι, 250 x 4.6 mm; Eluent: 50% Iso-Hexan, 50% Isopropanol; Fluss 1.0 ml/min; 30°C; Detektion: 220 nm].
Beispiel 6A e«i-Benzyl-(2-cyanbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000092_0002
8 g raoBenzyl-(2-cyanbutan-2-yl)carbamat aus Beispiel 4A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μηι, 250 x 20 mm, Eluent: 50% Iso-Hexan, 50% Isopropanol, Fluß: 20 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm].
Enantiomer B: Ausbeute: 3.18 g (>99%> ee)
Rt = 8.29 min [Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μηι, 250 x 4.6 mm; Eluent: 50% Iso-Hexan, 50% Isopropanol; Fluss 1.0 ml/min; 30°C; Detektion: 220 nm]. Beispiel 7A eni-Benzyl-(l-amino-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000093_0001
4.00 g (17.22 mmol) eni-Benzyl-(2-cyanbutan-2-yl)carbamat aus Beispiel 5A wurden in 50 ml einer 7 N Lösung von Ammoniak in Methanol gelöst, mit 5.33 g Raney-Nickel versetzt und 24 h bei ca. 25 bar bei RT hydriert. Es wurde über Celite abfiltriert, mit Methanol gewaschen und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/2N Ammoniak in Methanol = 10/0.5). Es wurden 2.20 g der Zielverbindung (54% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.56 min
MS (ESpos): m/z = 237 (M+H)+
Beispiel 8A eni-Benzyl-(l-amino-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000093_0002
4.00 g (17.22 mmol) e«i-Benzyl-(2-cyanbutan-2-yl)carbamat aus Beispiel 6A wurden in 50 ml 7 N ammoniakalische Methanol-Lösung gelöst, mit 5.33 g Raney-Nickel versetzt und 24 h bei ca. 25 bar bei RT hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celtite abfiltriert, gut mit Methanol gespült und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/2N Ammoniak in Methanol = 10/0.5). Es wurden 3.56 g der Zielverbindung (87% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.40 min MS (ESpos): m/z = 237 (M+H)+ Beispiel 9A eni-Benzyl- { 1 -[( {8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l ,2-a]pyrazin-3- yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000094_0001
Eine Mischung von 100 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3- carbonsäure (0.30 mmol, 1.0 eq.), 106 mg eni-Benzyl-(l -amino-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A, Beispiel 7A) (0.450 mmol, 1.5 eq.) und 0.26 ml N,N-Diisopropylethylamin (1.50 mmol, 5.0 eq.) in 1.0 ml DMF wurde mit 148 mg HATU (0.39 mmol, 1.3 eq) versetzt und für 1 h bei RT gerührt. Dann wurden 70 ml Wasser zugegeben und das Rohprodukt abfiltriert. Anschließend wurde das Rohprodukt mittels Biotage Isolera (10 g Kieselgelkartusche, Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) gereinigt, wobei 74 mg der Titelverbindung (41% d. Th., Reinheit 92%) isoliert wurden.
DC (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1): RF = 0.53 LC-MS (Methode 2): Rt = 1.31 min, MS (ESpos): m/z = 552 (M+H)+ Beispiel 10A rac-Methyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]norleucinat
Figure imgf000095_0001
12 g (66.05 mmol) rac-Methylnorleucinathydrochlorid wurden in 974 ml Wasser/THF (8: 1) vorgelegt und mit 28.3 g (204.77 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt. 12.3 ml (72.66 mmol) Chlorameisensäurebenzylester wurden langsam zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit 480 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 4:1) gereinigt. Man erhielt 18 g (97% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.10 min.
MS (ESIpos): m/z = 280 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.79 - 0.90 (m, 3H), 1.21 - 1.35 (m, 4H), 1.52 - 1.73 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.95 - 4.05 (m, 1H), 4.97 - 5.11 (m, 2H), 7.24 - 7.42 (m, 5H), 7.74 (d, 1H).
Beispiel IIA
-Benzyl-(2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)carbamat
Figure imgf000095_0002
16.9 g (60.39 mmol) rac-Methyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]norleucinat aus Beispiel 10A wurden unter Argon in 584 ml THF vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, 70.5 ml (211.38 mmol) 3 M Methylmagnesiumbromid in Diethylether wurden zugetropft und es wurde 15 min bei 0°C nachgerührt. Dann ließ man langsam auf RT erwärmen und rührte über Nacht bei Raumtem eratur. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert, die Reaktionslösung mit Celite versetzt und der Feststoff abfiltriert. Es wurde gut mit THF gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 9: 1 nach 7:3) gereinigt und die Produktfraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 15.8 g (94% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.98 min. MS (ESIpos): m/z = 280 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.80 - 0.89 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.09 - 1.37 (m, 5H), 1.58 - 1.74 (m, 1H), 3.25 - 3.32 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.99 - 5.08 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 5H).
Beispiel 12A eni-Benzyl-(2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000096_0001
15.8 g der Verbindung aus Beispiel I IA wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 80% isoHexan, 20% Ethanol, Fluß: 20 ml/min; 35°C, Detektion: 210 um].
Enantiomer A:
Ausbeute: 5.4 g (97% ee)
Rt = 5.93 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5μηι, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Ethanol; Fluss 1.0 ml/min; 40°C; Detektion: 220 um].
Beispiel 13A eni-3-Amino-2-methylheptan-2-ol Hydrochlorid (Enantiomer A) x HCl
H3C CH3
1 g (3.58 mmol) eni-Benzyl-(2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 12A wurden unter Argon in Ethanol (25 ml) vorgelegt, mit 381 mg (0.36 mmol) 10%igem Palladium auf Aktivkohle und 10.9 ml (107.38 mmol) Cyclohexen versetzt und die Reaktionsmischung 3 h bei Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde über einen Millipore®-Filter filtriert und es wurde mit Ethanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit 3.6 ml (7.16 mmol) 2 N wässriger Salzsäure in Diethylether versetzt, dann eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 801 mg (123% d. Th.) der Zielverbindung. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt. DCI-MS (Methode 7): m/z = 146 (M-HC1+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.88 (t, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.21 - 1.58 (m, 6H), 2.73 -2.83 (m, 1H), 7.69 - 7.84 (m, 2H).
Beispiel 14A rac-Methyl-6,6,6-trifluornorleucinat Hydrochlorid
Figure imgf000097_0001
2.7 g (14.58 mmol) rac-6,6,6-Trifluornorleucin wurden in 27.6 ml gesättigter Salzsäure in Methanol vorgelegt und 4 h unter Rückfluss gerührt. Dann wurden nochmals 10 ml gesättigte Salzsäure in Methanol zu der Reaktionslösung gegeben und weitere 4 h bei Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.8 g der Zielverbindung (99% d. Th.; Reinheit 90%>) erhalten.
DCI-MS (Methode 7): (ESpos): m/z = 200 (M-HC1+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.48-1.73 (m, 2H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.24-2.38 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.06-4.14 (m, 1H), 8.49-8.68 (br. s, 3H).
Beispiel 15A rac-Methyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-6,6,6-trifluornorleucinat
Figure imgf000098_0001
3.8 g (14.39 mmol, Reinheit 90%) rac-Methyl-6,6,6-trifluornorleucinat Hydrochlorid aus Beispiel 14A wurden in 212 ml Wasser/THF (8:1) vorgelegt und mit 6.2 g (44.64 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und es wurden 2.7 ml (15.84 mmol) Chlorameisensäurebenzylester langsam zugetropft und dann über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Cyclohexan/ Essigsäureethylester 4: 1) gereinigt. Man erhielt 3.6 g (76% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 2.32 min.
MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.47 - 1.59 (m, 2H), 1.61 - 1.72 (m, 1H), 1.73 - 1.85 (m, 1H), 2.14 - 2.34 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.04 - 4.12 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.25 - 7.40 (m, 5H), 7.81 (d, 1H). Beispiel 16A rac-Benzyl-(7,7,7-trifluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)carbamat
Figure imgf000098_0002
3.2 g (9.70 mmol) rac-Methyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-6,6,6-trifluornorleucinat aus Beispiel 15A wurde unter Argon in 94 ml THF vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, 11.3 ml (33.96 mmol) 3M Methylmagnesiumbromid in Diethylether wurden zugetropft und 15 min bei 0°C nachgerührt. Man ließ langsam auf RT erwärmen und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit Celite versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit THF gewaschen und das Filtrat wurde eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel- Chromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester 7:3) gereinigt und die Produktfraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 3 g (90% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.02 min.
MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.99 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.25 - 1.45 (m, 2H), 1.47 - 1.60 (m, 1H), 1.67 - 1.80 (m, 1H), 2.06 - 2.35 (m, 2H), 3.29 - 3.32 (m, 1H, teilweise verdeckt durch Wasser- Peak), 4.32 (s, 1H), 5.05 (q, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 5H).
Beispiel 17A eni-Benzyl-(7,7,7-trifluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000099_0001
1.9 g der Verbindung aus Beispiel 16A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μηι, 250 x 20 mm, Eluent: 90%> isoHexan, 10% Ethanol, Fluß: 15 ml/min; 35°C, Detektion: 220 um].
Enantiomer A:
Ausbeute: 766 mg (99% ee)
Rt = 5.12 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5μηι, 250 x 4.6 mm; Eluent: 90% iso-Hexan, 10% Ethanol; Fluss 1.0 ml/min; 30°C; Detektion: 220 um].
Beispiel 18A rac-3-Amino-7,7,7-trifluor-2-methylheptan-2-ol Hydrochlorid xHCI
Figure imgf000100_0001
1 g (3.00 mmol) rac-Benzyl-(7,7,7-trifluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)carbamat aus Beispiel 16A wurden unter Argon in Ethanol (21 ml) vorgelegt, mit 319 mg (0.30 mmol, 10%igem Palladium auf Aktivkohle und 9.1 ml (89.99 mmol) Cyclohexen versetzt und die Reaktionsmischung über Nacht bei Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde über einen Millipore®- Filter filtriert und es wurde mit Ethanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit 3 ml (6.00 mmol) 2 N wässriger Salzsäure in Diethylether versetzt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 785 mg (111% d. Th.) der Zielverbindung. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt. MS (Methode 7) : m/z = 200 (M-HC1+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.08 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.40 - 1.59 (m, 2H), 1.60 - 1.82 (m, 2H), 2.15 - 2.41 (m, 2H), 2.80 - 2.91 (m, 1H), 5.17 - 5.35 (br. s, 1H), 7.65 - 7.93 (br. s, 2H).
Beispiel 19A eni-3-Amino-7,7,7-trifluor-2-methylheptan-2-olhydrochlorid (Enantiomer A) xHCI
765 mg (2.29 mmol) eni-Benzyl-(7,7,7-trifluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 17A wurden unter Argon in Ethanol (16.1 ml) vorgelegt, mit 244 mg (0.23 mmol) 10%> igem Palladium auf Aktivkohle und 7.0 ml (68.85 mmol) Cyclohexen versetzt und die Reaktionsmischung 3 h bei Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde über einen Millipore®- Filter filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit 2.3 ml (4.59 mmol) 2 N wässriger Salzsäure in Diethylether versetzt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 559 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung.
DCI-MS (Methode 7): m/z = 200 (M-HC1+H) ^
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.08 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.40 - 1.59 (m, 2H), 1.60 - 1.69 (m, 1H), 1.70 - 1.82 (m, 1H), 2.15 - 2.27 (m, 1H), 2.28 - 2.42 (m, 1H), 2.80 - 2.91 (m, 1H), 5.17 - 5.35 (br. s, 1H), 7.73 - 7.97 (br. s, 2H).
Beispiel 20A 3 ,3 ,4,4,4-Pentafluorbutyltrifluormethansulfonat
Figure imgf000101_0001
Unter Argon wurden 198.49 g (703.51 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid vorgelegt. Der Reaktionskolben wurde in ein 70°C heißes Ölbad getaucht und auf 56°C Innentemperatur erhitzt. 88.2 ml (738.68 mmol) 3,3,4,4,4-Pentafluorobutanol wurden innerhalb von 35 min zum Reaktionsgemisch getropft und das Gemisch wurde zwei Stunden bei 70-73°C Badtemperatur und 69°C Innentemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer aufkonzentriert und der Rückstand in 1500 ml Dichlormethan aufgenommen. Es wurde einmal mit 300 ml kaltem Wasser, einmal mit 300 ml kalter, wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und einmal mit 300 ml kaltem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, ab filtriert und eingeengt. Man erhielt 192.86 g (92.6% d. Th.) der Zielverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.71 - 2.89 (m, 2H), 4.58 (t, 2H). Beispiel 21A rac-Methyl-5,5,6,6,6-pentafluornorleucinathydrochlorid (Racemat)
Figure imgf000101_0002
Unter Argon wurden 132 g (521.0 mmol) Methyl-N-(diphenylmethylen)glycinat [beschrieben in: WO2010/123792 A I , 2010; S 11-13] in 1000 ml THF (wasserfrei) vorgelegt und auf -40°C abgekühlt. 625.2 ml (625.20 mmol) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (1 M in THF) wurden innerhalb von 30 min zugetropft. Nach 10 min bei -40°C wurde innerhalb von 35 min die Innentemperatur auf 0°C ansteigen gelassen. 192.86 g (651.25 mmol) 3,3,4,4,4- Pentafluorbutyltrifluormethansulfonat aus Beispiel 20A, gelöst in 400 ml THF wurden bei 0°C in die Reaktionslösung getropft. Nach 10 min wurde das Kältebad entfernt und das Gemisch wurde 3 Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und mit 410 ml (1.33 mol) 3 N wässriger Salzsäure tropfenweise versetzt. Das Kältebad wurde entfernt und die Reaktionslösung wurde zwei Stunden bei RT gerührt. Das Gemisch wurde anschließend eingeengt. Man erhielt 141.5 g der Zielverbindung als Rohgemisch (Reinheit unbekannt), welche ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
Beispiel 22A rac-Methyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-5,5,6,6,6-pentafluornorleucinat (Racemat)
Figure imgf000102_0001
141.5 g (520.99 mmol) rac-Methyl-5,5,6,6,6-pentafluornorleucinathydrochlorid aus Beispiel 21 A wurden unter Argon in 850 ml THF und 850 ml Wasser aufgenommen und vorsichtig mit 223.2 g (1.62 mol) Kaliumcarbonat bei RT versetzt. Anschließend wurden 82 ml (573.09 mmol) Chlorameisensaeurebenzylester zugetropft und die Suspension über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit 500 ml Essigsäurethylester extrahiert, die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan verdünnt und mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäurethylester 9/1 nach 4/1) gereinigt. Die isolierten Produktfraktionen wurden nochmals mittels präparativer HPLC gereinigt [Säule: Daiso C18 Ι Ομιη Bio 300 x 100mm, neutral; Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient; Fluss: 250 ml/min; Temperatur: RT; Wellenlänge: 210 nm). Man erhielt 27.4 g (14% d. TL, Reinheit 97%) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.09 min. MS (ESIpos): m/z = 370 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.78 - 1.91 (m, 1H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 2.10 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.46 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.18 - 4.26 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 5H), 7.89 (d, 1H).
Beispiel 23A rac-Benzyl-(6,6,7,7,7-pentafluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3 -yl)carbamat (Racemat)
Figure imgf000103_0001
1.7 g (3.68 mmol, 80% rein) rac-Methyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-5,5,6,6,6-pentafluornorleucinat (Racemat) aus Beispiel 22A wurden unter Argon in THF vorgelegt und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt. 4.3 ml (12.89 mmol) 3M Methylmagnesiumbromid in Diethylether wurden zugetropft und es wurde 15 min bei 0°C nachgerührt. Dann ließ man das Gemisch langsam auf RT erwärmen und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dann die Reaktionslösung zur Hälfte eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie (Cyclohexan/Essigsäurethylester 10:1 nach 7:3) gereinigt. Man erhielt 1.31 g (96% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.03 min.
MS (ESIpos): m/z = 370 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.01 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.43 - 1.56 (m, 1H), 1.92 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 2.19 (m, 2H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.99 - 5.12 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 5H).
Beispiel 24A eni-Benzyl-(6,6,7,7,7-pentafluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3 -yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000104_0001
1.31 g von Beispiel 23A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 90% iso-Hexan, 10%> Ethanol, Fluß: 15 ml/min; 35°C; Detektion: 220 nm]. Enantiomer A:
Ausbeute: 459 mg (99% ee)
Rt = 4.31 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5μηι, 250 x 4.6 mm; Eluent: 90% iso-Hexan, 10% Ethanol; Fluss: 1.0 ml/min; 30°C; Detektion: 220 nm].
Beispiel 25A eni-3-Amino-6,6,7,7,7-pentafluor-2-methylheptan-2-olhydrochlorid (Enantiomer A)
Figure imgf000104_0002
455 mg (1.23 mmol) eni-Benzyl-(6,6,7,7,7-pentafluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 24A wurden in 8.6 ml Ethanol vorgelegt, mit 131 mg Palladium auf Kohle (10%oig) und 3.74 ml (36.96 mmol) Cyclohexen versetzt und 3 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Millipore-Filter filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit 1.23 ml Chlorwasserstoff (2 N in Diethylether) versetzt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 335 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
MS (Methode 11): m/z = 236 (M-HC1+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.11 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.58 - 1.72 (m, 1H), 1.80 - 1.92 (m, 1H), 2.27 - 2.46 ( m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO-Peak), 2.94 - 3.04 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 7.80 - 8.01 (m, 3H). Beispiel 26A rac-2-Amino-3-fluor-2-methylpropanonitril
Figure imgf000105_0001
Die Titelverbindung ist literaturbekannt:
1) McConathy, J. et al., Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 2240-2249.
2) Bergmann, E.D. et al., Journal of the Chemical Society 1963, 3462-3463.
Weitere Methode:
1.0 g (0.94 ml; 13.15 mmol) Fluoraceton wurden in 11 ml 2 N Ammoniak in Methanol vorgelegt. Bei RT wurden nacheinander 721 mg (14.72 mmol) Natriumcyanid und 788 mg (14.72 mmol) Ammoniumchlorid zugeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Aus der Mutterlauge fiel ein Feststoff aus, der abfiltiert wurde. Aus der Mutterlauge wurden Methylenchlorid und Methanol bei Normaldruck abdestilliert. Es wurden 1.32 g der Zielverbindung (89% d. Th., Reinheit ca. 90%) erhalten. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.
GC-MS (Methode 12): Rt = 1.64 min MS (EIpos): m/z = 87 (M-CH3)+
Beispiel 27A rac-Benzyl-(2-cyan- 1 -fluorpropan-2-yl)carbamat
Figure imgf000106_0001
1.34 g (11.83 mmol, ca. 90%ig) rac-2-Amino-3-fluor-2-methylpropanonitril aus Beispiel 26A wurden in 29 ml THF/Wasser (9/1) mit 5.07 g (36.67 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Bei 0°C wurden langsam 1.69 ml (11.83 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zugetropft und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert und die wässrige Phase zweimal mit THF ausgeschüttelt und das THF anschließend abdekantiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie getrennt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und die Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingedampft. Es wurden 1.89 g der Zielverbindung (66% d. Th.; Reinheit 97%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.89 min MS (ESpos): m/z = 237 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.58 (d, 3H), 4.47 - 4.78 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.30 - 7.43 (m, 5H), 8.34 (br. s, 1H).
Beispiel 28A eni-Benzyl-(2-cyan-l-fluorpropan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000106_0002
3.0 g (12.69 mmol) rac-Benzyl-(2-cyan-l -fluorpropan-2-yl)carbamat aus Beispiel 27A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μηι, 250 x 20 mm, Eluent: 80% Iso-Hexan, 20% Isopropanol, Fluß: 15 ml/min; 40°C, Detektion: 220 um]. Enantiomer A: Ausbeute: 1.18 g (>99% ee)
Rt = 5.37 min [Daicel Chiralcel AY-H, 5 μηι, 250 x 4.6 mm; Eluent: 70% iso-Hexan, 30% 2- Propanol; Fluss 1.0 ml/min; 40°C; Detektion: 220 um].
Beispiel 29A eni-Benzyl-(2-cyan-l -fluorpropan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000107_0001
3.0 g (12.69 mmol) rac-Benzyl-(2-cyan-l -fluorpropan-2-yl)carbamat aus Beispiel 27A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μηι, 250 x 20 mm, Eluent: 80% Iso-Hexan, 20% Isopropanol, Fluß: 15 ml/min; 40°C, Detektion: 220 um]. Enantiomer B: Ausbeute: 1.18 g (>99%> ee)
Rt = 6.25 min [Daicel Chiralcel AY-H, 5 μηι, 250 x 4.6 mm; Eluent: 70% iso-Hexan, 30% 2- Propanol; Fluss 1.0 ml/min; 40°C; Detektion: 220 um].
Beispiel 30A rac-Benzyl-(l -amino-3-fluor-2-methylpropan-2-yl)carbamat
Figure imgf000108_0001
Unter Argon wurden 1.2 g (5.08 mmol) rac-Benzyl-(2-cyan-l-fluorpropan-2-yl)carbamat aus Beispiel 27A in 14.9 ml 7 N Ammoniak in Methanol mit 1.55 g Raney-Nickel (wässrige Aufschlämmung) versetzt und 24 Stunden bei ca. 25 bar Wasserstoff-Druck und RT hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Methanol gewaschen und eingeengt. Es wurden 1.2 g der Zielverbindung (98% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.49 min
MS (ESpos): m/z = 241 (M+H)+
Beispiel 31 A eni-Benzyl-(l -amino-3-fluor-2-methylpropan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000108_0002
Unter Argon wurden 1.2 g (5.08 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-l-fluorpropan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 28A in 14.9 ml 7 N Ammoniak in Methanol mit 1.55 g Raney-Nickel (wässrige Aufschlämmung) versetzt und 24 Stunden bei ca. 25 bar Wasserstoff-Druck und RT hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Methanol gewaschen und eingeengt. Es wurden 700 mg der Zielverbindung (57% d. Th.; Reinheit ca. 85%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.52 min
MS (ESpos): m/z = 241 (M+H) Beispiel 32A eni-Benzyl-(l -amino-3-fluor-2-methylpropan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000109_0001
Unter Argon wurden 1.2 g (5.08 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-l-fluorpropan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 29A in 14.9 ml 7 N Ammoniak in Methanol mit 1.55 g Raney-Nickel (wässrige Aufschlämmung) versetzt und 24 Stunden bei ca. 25 bar Wasserstoff-Druck und RT hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Methanol gewaschen und eingeengt. Es wurden 1.2 g der Zielverbindung (98% d. Th.; Reinheit ca. 85%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.50 min MS (ESpos): m/z = 241 (M+H)+
Beispiel 33A rac-2- Amino-5 , 5 , 5 -trifluor-2-methylpentanonitril
Figure imgf000109_0002
8.0 g (57.1 mmol) 5,5,5-Trifluorpentan-2-on [CAS Registry Nummer: 1341078-97-4; käuflich erhältlich oder das Methylketon kann nach literaturbekannten Methoden, welche dem Fachmann bekannt sind z. B. über a) zwei Stufen aus 4,4,4-Trifluorobutanal nach Y. Bai et al. Angewandte Chemie 2012, 51, 4112-4116; K. Hiroi et al. Synlett 2001, 263-265; K. Mikami et al. 1982 Chemistry Letters, 1349-1352; b) oder aus 4,4,4-Trifluorbutansäure nach A. A. Wube et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 201 1, 19, 567-579; G. M. Rubottom et al. Journal of Organic Chemistry 1983, 48, 1550-1552; T. Chen et al. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4716-4719, hergestellt werden. Die Isolierung des Produktes kann durch Destillation oder Chromatographie erfolgen] wurden in 47.8 ml 2 N Ammoniak in Methanol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 3.69 g (75.4 mmol) Natriumcyanid sowie 4.03 g (75.4 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Diethylether versetzt und der enthaltene Feststoff wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel aus dem Filtrat wurde unter Normaldruck abdestilliert. Es wurden 8.7 g der Titelverbindung (92 % d. Th.) als Rückstand erhalten, der ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
GC-MS (Methode 12): Rt = 1.90 min
MS (ESpos): m/z = 151 (M-CH3)+
Beispiel 34A rac-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat
Figure imgf000110_0001
8.7 g (52.36 mmol) rflc-2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentanonitril aus Beispiel 33A wurden in 128 ml Tetrahydrofuran/Wasser = 9/1 vorgelegt und mit 22.43 g (162.3 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Bei 0°C wurden langsam 8.93 g (52.36 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zugetropft. Dann ließ man unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das überstehende Lösungsmittel wurde abdekantiert, der Rückstand zweimal mit je 100 ml Tetrahydrofuran verrührt wonach das überstehende Lösungsmittel jeweils abdekantiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurde eingeengt und das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient 9/1 bis 4/1). Es wurden 11.14 g der Titelverbindung (68 % d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.58 (s, 3H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 2.24 - 2.52 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 5H), 8.17 (br. s, 1H). Beispiel 35A eni-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000111_0001
11.14 g rac-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat aus Beispiel 34A wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μηι, SFC, 250 x 50 mm, Eluent: 94% Kohlendioxid, 6% Methanol, Fluss: 200 ml/min, Temperatur: 38°C, Druck: 135 bar; Detektion: 210 um].
Enantiomer A: 4.12 g (ca. 79% ee)
Rt = 1.60 min [SFC, Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 90% Kohlendioxid, 10% Methanol, Fluss: 3 ml/min, Temperatur: 30°C, Detektion: 220 um].
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+
Beispiel 36A eni-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000111_0002
11.14 g rflc-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat aus Beispiel 34A wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μηι, SFC, 250 x 50 mm, Eluent: 94% Kohlendioxid, 6% Methanol, Fluss: 200 ml/min, Temperatur: 38°C, Druck: 135 bar; Detektion: 210 um]. Enantiomer B: 4.54 g (ca. 70% ee; Reinheit ca. 89%) Rt = 1.91 min [SFC, Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 90% Kohlendioxid, 10% Methanol, Fluss: 3 ml/min, Temperatur: 30°C, Detektion: 220 um].
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+ Beispiel 37A eni-Benzyl-(l -amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000112_0001
4.12 g (13.17 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 35A wurden in 39 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 4 g Raney-Nickel (50%>ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Es wurden nochmals 1 g Raney-Nickel (50%>ige wässrige Aufschlämmung) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur abfiltriert, mit Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 3.35 g (56% d. Th.; Reinheit ca. 67%) der Zielverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.68 min MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.40 (br. s, 2H), 1.70 - 1.80 (m, 1H), 1.83 - 1.95 (m, 1H), 2.08 - 2.2 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.85 (br. s, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 5H). Beispiel 38A eni-Benzyl-(l -amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000113_0001
4.54 g (13.45 mmol; Reinheit ca. 89%) eni-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 36A wurden in 39 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 5 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur ab filtriert, mit Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 4.20 g (97% d. Th.; Reinheit ca. 95%) der Zielverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 15): Rt = 2.19 min
MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.40 (br. s, 2H), 1.69 - 1.80 (m, 1H), 1.83 - 1.96 (m, 1H), 2.07 - 2.22 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.85 (br. s, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 5H). Beispiel 39A raoBenzyl-(2-cyanpentan-2-yl)carbamat
Figure imgf000113_0002
20 g (178.3 mmol) rac-2-Amino-2-methylpentanonitril (beschrieben in: Deng, S L. et al., Synthesis 2001, 2445-2449; Freifelder, M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1960, 696-698) wurden in 2.63 1 THF/Wasser (8/1) vorgelegt und mit 76.4 g (552.7 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Dann wurden bei 0°C 27.6 ml (196.1 mmol) Chlorameisensäurebenzylester langsam zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel- Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 4/1) gereinigt. Es wurden 43.84 g der Zielverbindung (76% d. Th., Reinheit 76%) erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.02 min
MS (ESpos): m/z = 247 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.90 (t, 3H), 1.31 - 1.48 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.70 - 1.88 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.30 - 7.42 (m, 5H), 8.00 (br. s, 1H).
Beispiel 40A e«i-Benzyl-(2-cyanpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000114_0001
43.8 g (135.3 mmol) rac-Benzyl-(2-cyanpentan-2-yl)carbamat aus Beispiel 39A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: SFC Chiralpak AZ-H, 5 μιη, 250 x 50 mm, Eluent: 85% C02, 15% Methanol, Fluss: 250 ml/min; Temperatur: 28°C, backpressure: 100 bar, Detektion: 220 um].
Enantiomer A: Ausbeute: 13.13 g (>99% ee)
Rt = 2.76 min [SFC Chiralpak AZ-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 90% C02, 10% Methanol; Fluss: 3 ml/min; Detektion: 220 nm].
Beispiel 41A e«i-Benzyl-(2-cyanpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000114_0002
43.8 g (135.3 mmol) rac-Benzyl-(2-cyanpentan-2-yl)carbamat aus Beispiel 39A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: SFC Chiralpak AZ-H, 5 μηι, 250 x 50 mm, Eluent: 85% C02, 15% Methanol, Fluss: 250 ml/min; Temperatur: 28°C, backpressure: 100 bar, Detektion: 220 um]. Enantiomer B: Ausbeute: 13.48 g (ca. 90.4% ee)
Rt = 3.93 min [SFC Chiralpak AZ-H, 5 μηι, 250 x 4.6 mm; Eluent: 90% C02, 10% Methanol; Fluss: 3 ml/min; Detektion: 220 um].
Beispiel 42A eni-Benzyl-(l -amino-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000115_0001
13.1 g (53.31 mmol) e«i-Benzyl-(2-cyanpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel wurden in 155 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 16.5 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, mit Methanol, Dichlormethan/2 N Ammoniak in Methanol (20/1) gespült und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 40/lnach 20/1) gereinigt. Es wurden 9.85 g der Zielverbindung (63% d. Th., Reinheit 86%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.58 min
MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.83 (t, 3H), 1.1 1 (s, 3H), 1.15 - 1.24 (m, 2H), 1.37 (br. 2H), 1.42 - 1.51 (m, 1H), 1.53 - 1.63 (m, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.69 (br. 1H), 7.26 - 7.40 (m, 5H). Beispiel 43A eni-Benzyl-(l-amino-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000116_0001
13.5 g (54.73 mmol) eni-Benzyl-(2-cyanpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 41A wurden in 159 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 16.95 g Raney- Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, mit Methanol, Dichlormethan/2 N Ammoniak in Methanol (10/1) gespült und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 40/lnach 20/1) gereinigt. Es wurden 9.46 g der Zielverbindung (61% d. Th., Reinheit 88%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.58 min MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.83 (t, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.15 - 1.24 (m, 2H), 1.37 (br. s, 2H), 1.42 - 1.51 (m, 1H), 1.53 - 1.63 (m, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.69 (br. s., 1H), 7.26 - 7.40 (m, 5H).
Beispiel 44A rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4-fluorbutanonitril
Figure imgf000117_0001
16.5 g (74.91 mmol) [(Diphenylmethylen)amino]acetonitril wurden in 495 ml abs. THF vorgelegt und bei -78°C unter Argon mit 35.96 ml (89.89 mmol) n-Butyllithium (2.5 N in Hexan) versetzt und 15 min bei -78°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 0°C erwärmt. Es wurden 13.03 g (74.91 mmol) l-Iodo-2-fluoroethan zu der Reaktionslösung getropft und 15 min bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde bei 0°C mit Wasser gequenscht, mit Ethylacetat versetzt und mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel- Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Cyclohexan = 1/1 bis 2/1) gereinigt. Es wurden 18.7 g der Zielverbindung (80% d. Th., Reinheit 85%) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.42 min
MS (ESpos): m/z = 267 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.13 - 2.41 (m, 2H), 4.40 (t, 1H), 4.43 - 4.71 (m, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 2H), 7.33 - 7.63 (m, 8H).
Beispiel 45A rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluorbutanonitril
Figure imgf000117_0002
18 g (81.72 mmol) [(Diphenylmethylen)amino]acetonitril wurden in 500 ml abs. THF vorgelegt und bei -78°C unter Argon mit 39.22 ml (98.06 mmol) n-Butyllithium (2.5 N in Hexan) versetzt und 15 min bei -78°C nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 0°C erwärmt. Es wurden 17.25 g (89.89 mmol) 1 , 1 -Difluor-2-iodethan zu der Reaktionslösung getropft und 15 min bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde bei 0°C mit Wasser gequenscht, mit Ethylacetat versetzt und dreimal mit halbgesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Ethylacetat reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Cyclohexan = 1/1) gereinigt. Es wurden 13.57 g der Zielverbindung (49% d. Th., Reinheit 84%) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.48 min MS (ESpos): m/z = 285 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.53 - 2.61 (m, 2H; z.T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 4.50 (t, 1H), 6.08 - 6.41 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.49 - 7.67 (m, 6H).
Beispiel 46A rac-2- [(Diphenylmethylen)amino] -5 -fluorpentanonitril
Figure imgf000118_0001
18 g (81.72 mmol) [(Diphenylmethylen)amino]acetonitril wurden in 500 ml abs. THF vorgelegt und bei -78°C unter Argon mit 39.22 ml (98.06 mmol) n-Butyllithium (2.5 N in Hexan) versetzt und 15 min bei -78°C nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 0°C erwärmt, 16.9 g (89.89 mmol) l-Fluor-3-iodpropan zu der Reaktionslösung getropft und 15 min bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde bei 0°C mit Wasser gequenscht, mit Ethylacetat versetzt und mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel- Chromatographie (Laufmittel: Toluol 100%), Nachreinigung mit Dichlormethan/Cyclohexan = 1/1 bis 2/1) gereinigt. Es wurden in Summe 16.73 g der Zielverbindung (73% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt
MS (ESpos): m/z = 281 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.66 - 1.85 (m, 2H), 1.87 - 2.00 (m, 2H), 4.26 - 4.41 (m, 2H), 4.43 - 4.55 (m, 1H), 7.20 - 7.33 (m, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.63 (m, 6H). Beispiel 47A rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4-fluor-2-methylbutanonitril
Figure imgf000119_0001
19.94 g (63.64 mmol, Reinheit 85%) rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4-fluorbutanonitril aus Beispiel 44A wurden in 421 ml abs. THF vorgelegt und bei -78°C unter Argon mit 25.71 ml (64.28 mmol) n-Butyllithium (2.5 N in Hexan) versetzt und 10 min bei -78°C nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bei -78°C mit 36.1 g (254.57 mmol) Iodmethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über 4.5 h auf 0°C gebracht. Nach vollständiger Abreaktion des Startmaterials wurde die Reaktionslösung bei 0°C mit Wasser gequenscht, mit Ethylacetat versetzt und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 15/1) gereinigt. Es wurden 17.2 g der Zielverbindung (78% d. Th., Reinheit 81%) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.46 min MS (ESpos): m/z = 281 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.65 - 1.67 (s, 3H), 2.30 - 2.47 (m, 2H), 4.55 - 4.84 (m, 2H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 6H). Beispiel 48A rflc-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluor-2-methylbutanonitril
Figure imgf000120_0001
13.07 g (38.62 mmol) rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluorbutanonitril aus Beispiel 45A wurden in 255 ml abs. THF vorgelegt und bei -78°C unter Argon mit 15.6 ml (39.0 mmol) n- Butyllithium (2.5 N in Hexan) versetzt und 10 min bei -78°C nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bei -78°C mit 22.6 g (154.46 mmol) lodmethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über 3.5 h auf 0°C gebracht. Nach vollständiger Abreaktion des Startmaterials wurde die Reaktionslösung bei 0°C mit Wasser gequenscht, mit Ethylacetat versetzt und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel- Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 15/1) gereinigt. Es wurden 11.4 g der Zielverbindung (91% d. Th., Reinheit 92%) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.52 min MS (ESpos) : m/z = 299 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.67 (s, 3H), 2.55 - 2.77 (m, 2H), 6.14 - 6.48 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.54 (m, 6H).
Beispiel 49A rac-2- [(Diphenylmethylen)amino] -5 -fluor-2-methylpentanonitril
Figure imgf000121_0001
16.73 g (59.68 mmol) rflc-2-[(Diphenylmethylen)amino]-5-fluorpentanonitril aus Beispiel 46A wurden in 394 ml abs. THF vorgelegt und bei -78°C unter Argon mit 24.11 ml (60.27 mmol) n- Butyllithium (2.5 N in Hexan) versetzt und 10 min bei -78°C nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bei -78°C mit 34.93 g (238.70 mmol) Iodmethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über 4.5 h auf 0°C gebracht. Die Reaktionslösung wurde bei 0°C mit Wasser gequenscht, mit Ethylacetat versetzt und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 15/1) gereinigt. Es wurden 18.94 g der Zielverbindung (95% d. Th., Reinheit 88%) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.55 min
MS (ESpos): m/z = 295 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.62 (s, 3H), 1.73 - 1.90 (m, 2H), 1.94 - 2.03 (m, 1H), 2.04 - 2.18 (m, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.58 (t, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.44 - 7.56 (m, 6H).
Beispiel 50A rac-2-Amino-4-fluor-2-methylbutanonitrilhydrochlorid
Figure imgf000121_0002
17.45 g (50.45 mmol; Reinheit 81%>) rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4-fluor-2- methylbutanonitril aus Beispiel 47A wurden in 235.6 ml Tetrahydrofuran und 9.1 ml Wasser gelöst, mit 111 ml (55.46 mmol) Chlorwasserstoff-Lösung (0.5 N in Diethylether) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die leicht trübe Reaktionslösung wurde mit 25.21 ml _
- 120 -
(50.42 mmol) Chlorwasserstoff-Lösung (2 N in Diethylether) versetzt und einrotiert. Das isolierte Rohprodukt wurde direkt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.22 min
MS (ESpos): m/z = 117 (M-HC1+H)+ Beispiel 51A rac-Benzyl-(2-cyan-4-fluorbutan-2-yl)carbamat
Figure imgf000122_0001
Das Rohprodukt rac-2-Amino-4-fluor-2-methylbutanonitrilhydrochlorid aus Beispiel 50A wurde in 165 ml Tetrahydrofuran/Wasser (1 : 1) vorgelegt, mit 28.57 g (206.71 mmol) Kaliumcarbonat und 9.46 g (55.46 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Das Reaktionsgemisch (Zwei-Phasen- Gemisch) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 1.72 g (10.1 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zu der Reaktion gegeben und weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Zweiphasensystem voneinander getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 20/1 bis 5/1). Es wurden 5.04 g der Zielverbindung (38 % d. Th. über zwei Stufen; Reinheit 96%) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.95 min MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.59 (s, 3H), 2.20 - 2.43 (m, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.28 - 7.45 (m, 5H), 8.12 (br. s, 1H).
Beispiel 52A rac-2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutanonitrilhydrochlorid
Figure imgf000123_0001
10.84 g (33.43 mmol; Reinheit 92%) rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluor-2- methylbutanonitril aus Beispiel 48A wurden in 156 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Wasser gelöst, mit 73.5 ml (36.77 mmol) Chlorwasserstoff-Lösung (0.5 N in Diethylether) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 16.71 ml (33.43 mmol) Chlorwasserstoff-Lösung (2 N in Diethylether) versetzt und einrotiert. Das isolierte Rohprodukt wurde direkt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.32 min
MS (ESpos): m/z = 135 (M-HC1+H)+ Beispiel 53A rac-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat
Figure imgf000123_0002
Das Rohprodukt rac-2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutanonitrilhydrochlorid aus Beispiel 52A wurde in 109 ml Tetrahydrofuran/Wasser (1 :1) vorgelegt, mit 18.94 g (137.06 mmol) Kaliumcarbonat und 6.27 g (36.77 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Das Reaktionsgemisch (Zwei-Phasen-Gemisch) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 1.14 g (6.69 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zu der Reaktion gegeben und weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Zweiphasensystem voneinander getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 20/1 bis 5/1). Es wurden 7.68 g der Zielverbindung (61 % d. Th. über zwei Stufen; Reinheit 71%) erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 2.04 min MS (ESpos): m/z = 269 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.65 (s, 3H), 2.51 - 2.65 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.08 6.41 (m, 1H), 7.27 - 7.44 (m, 5H), 8.24 (br. s, 1H). Beispiel 54A rac-2-Amino-5-fluor-2-methylpentanonitrilhydrochlorid
Figure imgf000124_0001
18.94 g (56.62 mmol; Reinheit 88%) rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-5-fluor-2- methylpentanonitril aus Beispiel 49A wurden in 264.6 ml Tetrahydrofuran und 10.2 ml Wasser gelöst, mit 124.6 ml (62.28 mmol) Chlorwasserstoff-Lösung (0.5 N in Diethylether) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 28.3 ml (56.62 mmol) Chlorwasserstoff-Lösung (2 N in Diethylether) versetzt und einrotiert. Das isolierte Rohprodukt wurde direkt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.25 min MS (ESpos): m/z = 131 (M-HC1+H)+
Beispiel 55A rac-Benzyl-(2-cyan-5-fluorpentan-2-yl)carbamat
Figure imgf000124_0002
Das Rohprodukt rflc-2-Amino-5-fluor-2-methylpentanonitrilhydrochlorid aus Beispiel 54A wurde in 185 ml Tetrahydrofuran/Wasser (1/1) vorgelegt, mit 32.09 g (232.18 mmol) Kaliumcarbonat und 10.63 g (62.29 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Das Reaktionsgemisch (Zwei- Phasen-Gemisch) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 1.93 g (1 1.33 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zu der Reaktion gegeben und weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Zweiphasensystem voneinander getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel- Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 20/1 bis 5/1). Es wurden 1 1.77 g der Zielverbindung (72 % d. Th. über zwei Stufen, Reinheit 92%) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.03 min
MS (ESpos): m/z = 265 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.55 (s, 3H), 1.66 - 1.85 (m, 2H), 1.86 - 2.04 (m, 2H), 4.40 (t, 1H), 4.52 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.28 - 7.44 (m, 5H), 8.05 (br. s, 1H).
Beispiel 56A eni-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000125_0001
7.68 g (20.33 mmol, Reinheit 71%) rac-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat aus Beispiel 53A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μηι, 250 x 20 mm, Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol, Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 22°C, Detektion: 210 um].
Enantiomer A: Ausbeute: 2.64 g (>99% ee)
Rt = 6.67 min [Chiralpak AY-H, 5 μηι, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol; Fluss: 3 ml/min; Detektion: 220 um]. Beispiel 57A eni-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000126_0001
7.68 g (20.33 mmol, Reinheit 71%) rac-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat aus Beispiel 53A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μηι, 250 x 20 mm, Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol, Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 22°C, Detektion: 210 um].
Enantiomer B: Ausbeute: 2.76 g (93% ee)
Rt = 7.66 min [Chiralpak AY-H, 5 μηι, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol; Fluss: 3 ml/min; Detektion: 220 um].
Beispiel 58A eni-Benzyl-(2-cyan-5-fluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000126_0002
1 1.77 g (40.97 mmol, Reinheit 92%) rac-Benzyl-(2-cyan-5-fluorpentan-2-yl)carbamat aus Beispiel 55A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: SFC Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μηι, 250 x 30 mm, Eluent: 90% C02, 10% Methanol, Fluss: 100 ml/min; Temperatur: 40°C, Detektion: 210 um].
Enantiomer A: Ausbeute: 5.7 g (>99% ee) Rt = 1.76 min [SFC Chiralpak AZ-3, 3 μηι, 50 x 4.6 mm; Eluent: C02/Methanol-Gradient (5% bis 60% Methanol); Fluss: 3 ml/min; Detektion: 220 um].
Beispiel 59A eni-Benzyl-(2-cyan-5-fluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000127_0001
1 1.77 g (40.97 mmol, Reinheit 92%) rac-Benzyl-(2-cyan-5-fluorpentan-2-yl)carbamat aus Beispiel 55A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: SFC Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μηι, 250 x 30 mm, Eluent: 90% C02, 10% Methanol, Fluss: 100 ml/min; Temperatur: 40°C, Detektion: 210 um]. Enantiomer B: Ausbeute: 5.0 g (>99% ee)
Rt = 1.97 min [SFC Chiralpak AZ-3, 3 μηι, 50 x 4.6 mm; Eluent: C02/Methanol-Gradient (5% bis 60%) Methanol); Fluss: 3 ml/min; Detektion: 220 um].
Beispiel 60A eni-Benzyl-(l -amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000127_0002
2.3 g (8.57 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 56A wurden in 75 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 2.66 g Raney-Nickel (50%>ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1.5 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, mit Methanol und 2 N Ammoniak in Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 2.23 g der Zielverbindung (94% d. TL, Reinheit 98%) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.48 min
MS (ESpos): m/z = 273 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.19 (s, 3H), 1.48 (br. s, 2H), 2.08 - 2.40 (m, 2H), 2.53 - 2.72 (m, 2H; z.T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.00 (s, 2H), 5.90 - 6.23 (m, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 5H).
Beispiel 61A eni-Benzyl-(l -amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000128_0001
2.76 g (10.29 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 57A wurden in 90 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 3.19 g Raney-Nickel (50%>ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1.5 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite ab filtriert, mit Methanol und 2 N Ammoniak in Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 2.64 g der Zielverbindung (88%> d. Th., Reinheit 93%>) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.49 min
MS (ESpos): m/z = 273 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.19 (s, 3H), 1.48 (br. s, 2H), 2.08 - 2.40 (m, 2H), 2.53 - 2.73 (m, 2H; z.T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.00 (s, 2H), 5.90 - 6.24 (m, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 5H).
Beispiel 62A eni-Benzyl-(l -amino-5-fluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000129_0001
5.7 g (21.57 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-5-fluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 58A wurden in 125 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 6.68 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 4.5 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, mit Methanol und 2 N Ammoniak in Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 5.22 g der Zielverbindung (77% d. Th., Reinheit 85%) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.51 min
MS (ESpos): m/z = 269 (M+H)+ Beispiel 63A eni-Benzyl-(l -amino-5-fluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000129_0002
5.0 g (18.92 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-5-fluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 59A wurden in 110 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 5.86 g Raney-Nickel (50%>ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 4.5 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, mit Methanol und 2 N Ammoniak in Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 4.6 g der Zielverbindung (84% d. Th., Reinheit 93%) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.47 min MS (ESpos): m/z = 269 (M+H) Beispiel 64A rac-4-Fluor-2-methylbutan- 1 ,2-diamin Dihydrochlorid
Figure imgf000130_0001
1.00 g (4.00 mmol) rac-Benzyl-(2-cyan-4-fluorbutan-2-yl)carbamat aus Beispiel 51A wurden in 1 14 ml Ethanol Eisessig (1/1) gelöst und mit 0.85 g Palladium auf A-Kohle (10%ig) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h im Autoklaven bei 30-50 bar hydnert. Die Reaktionsmischung wurde einen Faltenfilter abfiltriert, mit Ethanol gespült und anschließend nochmal über einen Millipore-Filter filtriert. Das Filtrat wurde mit 10 ml Chlorwasserstoff-Lösung (2 N in Diethylether) versetzt und anschließend eingedampft. Es wurden 1 .04 g der Zielverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
LC-MS ( Methode 3): R, = 0.19 min MS (ESpos): m z = 121 ( -2HC1+H ) " Beispiel 65A eni-Benzyl- { 1 -[( {8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l ,2-a]pyrazin-3- yl}carbonyl)amino]-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
Figure imgf000130_0002
50 mg (0.15 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l ,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A wurden mit 74 mg (0.20 mmol) HATU und 0.13 ml (0.75 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 0.5 ml DMF vorgelegt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 49 mg (0.17 mmol; Reinheit 88%) eni-Benzyl-(l-amino-2-methylpentan-2- yl)carbamat aus Beispiel 43A (Enantiomer B) zur Reaktionslösung gegeben und über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde mit Acetonitril und Wasser verdünnt, mit TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1%) TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 66 mg der Zielverbindung (65% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.31 min
MS (ESpos): m/z = 566 (M-TFA+H)+ Beispiel 66A eni-Benzyl- { 1 -[( {8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l ,2-a]pyrazin-3- yl}carbonyl)amino]-3-fluor-2-methylpropan-2-yl}carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000131_0001
60 mg (0.18 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A wurden mit 75 mg (0.20 mmol) HATU und 0.094 ml (0.54 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 0.53 ml DMF vorgelegt, 10 min vorgerührt, dann mit 55 mg (0.19mmol, 85 %>ig) eni-Benzyl-(l-amino-3-fluor-2-methylpropan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 32A versetzt und 2.5 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1%> TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 62 mg der Zielverbindung (62% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 13): Rt = 1.55 min
MS (ESpos): m/z = 556 (M+H)+ Beispiel 67A eni-Benzyl- { 1 -[( {8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l ,2-a]pyrazin-3- yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000132_0001
60 mg (0.18 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A wurden mit 75 mg (0.20 mmol) HATU und 0.094 ml (0.54 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 0.53 ml DMF vorgelegt und 15 min gerührt. Anschließend wurden 69 mg (0.22 mmol; Reinheit ca. 95%) eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 38A hinzugegeben und das Gemisch wurde 2.5 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 86 mg der Zielverbindung (77% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt
MS (ESpos): m/z = 620 (M+H)+ Beispiel 68A eni-Benzyl- { 1 -[( {8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l ,2-a]pyrazin-3- yl}carbonyl)amino]-5-fluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
Figure imgf000133_0001
80 mg (0.24 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A wurden mit 119 mg (0.31 mmol) HATU und 0.21 ml (1.20 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 0.80 ml DMF vorgelegt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 91 mg (0.31 mmol; Reinheit 93%) eni-Benzyl-(l-amino-5-fluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 63A hinzugegeben und das Gemisch wurde 0.5 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1%> TFA). Es wurden 109 mg der Zielverbindung (56% d. Th.; Reinheit ca. 86%) erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.28 min
MS (ESpos): m/z = 584 (M-TFA+H)+
Beispiel 69A eni-Benzyl- { 1 -[( {8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l ,2-a]pyrazin-3- yl}carbonyl)amino]-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl}carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000134_0001
80 mg (0.24 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A wurden mit 119 mg (0.31 mmol) HATU und 0.21 ml (1.20 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 0.80 ml DMF vorgelegt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 85 mg (0.30 mmol; Reinheit 98%) eni-Benzyl-(l-amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 60A hinzugegeben und das Gemisch wurde 0.5 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt und 30 min bei RT verrührt. Der erhaltene Feststoff wurde ab filtriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 127 mg der Zielverbindung (90% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 14): Rt = 4.07 min
MS (ESpos): m/z = 588 (M+H)+
Beispiel 70A eni-Benzyl- { 1 -[( {8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l ,2-a]pyrazin-3- yl}carbonyl)amino]-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
Figure imgf000135_0001
80 mg (0.24 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A wurden mit 119 mg (0.31 mmol) HATU und 0.21 ml (1.20 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 0.80 ml DMF vorgelegt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 85 mg (0.29 mmol; Reinheit 93%) eni-Benzyl-(l-amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 61 A hinzugegeben und das Gemisch wurde 0.5 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt und 30 min bei RT verrührt. Der erhaltene Feststoff wurde ab filtriert, gut mit Wasser gewaschen und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1%> TFA). Es wurden 93 mg der Zielverbindung (55% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.22 min
MS (ESpos): m/z = 588 (M-TFA+H)+
Beispiel 71A
Ethyl-8-chlor-2-methylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carboxylat
Figure imgf000135_0002
Unter Argon wurde 1 g (7.72 mmol) 3-Chlorpyrazin-2-amin in 35 ml Ethanol gelöst und mit 6.35 g (38.6 mmol) Ethyl-2-chlor-3-oxobutanoat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für ca. 40 h gerührt. Es wurde abgekühlt und das Gemisch wurde eingedampft (Trockeneiskühlung; Ölpumpe bei ca. 0.4 mbar; 60°C Wasserbadtemperatur). Der Rückstand wurde mit Acetonitril versetzt und ausgerührt. Das Filtrat wurde eingedampft und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Es wurden 140 mg der Zielverbindung (6% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.70 min
MS (ESpos): m/z = 240 (M+H)+ Beispiel 72A
8-Chlor-2-methylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure
Figure imgf000136_0001
140 mg (0.47 mmol) Ethyl-8-chlor-2-methylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carboxylat aus Beispiel 71A wurden in 1.9 ml 1,4-Dioxan gelöst, mit 1.9 ml 2 N Natronlauge versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6 N Salzsäure angesäuert und das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit wenig Wasser versetzt, kurz gerührt und anschließend wurde der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Es wurden 68 mg der Zielverbindung (68% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.50 min MS (ESpos): m/z = 212 (M+H)
Beispiel 73A
8-Chlor-N-(3,4-difluorbenzyl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carboxamid
Figure imgf000137_0001
Eine Lösung von 65 mg (0.31 mmol) 8-Chlor-2-methylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 72A in 3.5 ml Dichlormethan und 0.1 ml DMF wurden mit 99 mg (0.31 mmol) (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat (TBTU), 44 mg (0.31 mmol) 1- (3,4-Difluorphenyl)methanamin und 0.17 ml (1.54 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit 2 ml Wasser versetzt, kurz gerührt und anschließend über eine Extrelut-Kartusche filtriert. Es wurde gut mit Dichlormethan/Essigester nachgewaschen und das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Macherey-Nagel, VP50/21 Nucleodur C18 Gravity, 5 μιη, 21x50 mm, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % konz. wässriger Ammoniak-Lösung). Es wurden 50 mg der Zielverbindung (49% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.91 min
MS (ESpos): m/z = 337 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.67 (s, 3H), 4.54 (d, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.36 - 7.49 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.74 (t, 1H), 8.92 (d, 1H).
Beispiel 74A
3-(Cyclobutylmethoxy)pyrazin-2-amin
Figure imgf000137_0002
„„
- 136 -
Eine Mischung von 1.05 g (26.25 mmol; Reinheit 60%) Natriumhydrid in 15 ml DMF wurde mit 1.33 g (15.44 mmol) Cyclobutylmethanol versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde eine Mischung von 1.0 g (7.72 mmol) 3-Chlorpyrazin-2-amin in 10 ml DMF hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 100°C erwärmt. Nach 20 h wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatograpie aufgereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Es wurden 1.25 g der Titelverbindung (89% d. Th.; Reinheit 98%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.80 min MS (ESpos): m/z = 180 (M+H)+ Beispiel 75A
Ethyl-8-(cyclobutylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carboxylat
Figure imgf000138_0001
Unter Argon wurden 150 mg (0.84 mmol) 3-(Cyclobutylmethoxy)pyrazin-2-amin aus Beispiel 74A in 6 ml Ethanol gelöst und mit 689 mg (38.6 mmol) Ethyl-2-chlor-3-oxobutanoat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für ca. 48 h gerührt. Es wurde abgekühlt und das Gemisch wurde eingedampft (Trockeneiskühlung; Ölpumpe bei ca. 0.4 mbar; 60°C Wasserbadtemperatur). Der Rückstand wurde in wenig Ethylacetat aufgenommen und mittels Kieselgelchromatograpie aufgereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Es wurden 75 mg der Zielverbindung (30% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.19 min
MS (ESpos): m/z = 290 (M+H) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 1.80 - 1.98 (m, 4H), 2.05 - 2.16 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.75 - 2.88 (m, 1H), 4.39 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 8.68 (d, 1H).
Beispiel 76A
8-(Cyclobutylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure
Figure imgf000139_0001
72 mg (0.25 mmol) Ethyl-8-(cyclobutylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carboxylat aus Beispiel wurden in 1.5 ml 1,4-Dioxan gelöst, mit 1 ml 2 N Natronlauge versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6 N Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan versetzt und über eine Extrelut-Kartusche filtriert. Es wird gut mit Dichlormethan/Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 55 mg der Zielverbindung (85% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min
MS (ESpos): m/z = 262 (M+H)
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 en N-[(2S)-2-Amino-2-methylbutyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyrazin-3-carboxamid
Figure imgf000140_0001
Eine Mischung von 74.0 mg eni-Benzyl- {l-[( {8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamat (0.134 mmol, 1.0 eq.) aus Beispiel 9A und 9.4 mg Palladiumhydroxid 20% auf Kohle (0.01 mmol, 0.1 eq.) in Ethanol wurde für 2 h bei Normaldruck hydriert. Anschließend wurde das Gemisch über Kieselgur filtriert, nachgewaschen, und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präperativer HPLC (Methode 6) gereinigt, wobei 39 mg der Titelverbindung (66% d. Th.) erhalten wurden.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.81 min
MS (ESpos): m/z = 418 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.86 (t, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.24 - 1.53 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.54 (s, 3H verborgen unter Lösemittelsigna! ). 3.14 - 3.27 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.16 - 7.28 (m, 2H), 7.50 - 7.63 (m, 1H), 7.69 - 8.01 (br s, 1H), 8.38 (d, 1H).
Beispiel 2
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[(2S)-hexan-2-yl]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carboxamid
Figure imgf000141_0001
Eine Mischung von 60.0 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3- carbonsäure (0.180 mmol, 1.0 eq) aus Beispiel 3A, 27.0 mg (2S)-Hexan-2-amin [CAS-Nr.: 70492- 67-0] (0.270 mmol, 1.5 eq.) und 0.16 ml N,N-Diisopropyethylamin (0.90 mmol, 5 eq.) in 0.60 ml DMF wurde mit 89.0 mg HATU (0.234 mmol, 1.3 eq.) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Wasser ausgerührt, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 46 mg der Titelverbindung (58% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.31 min
MS (ESpos): m/z = 417 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.83 - 0.92 (m, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.22 - 1.63 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.49 (s, 3H überlagert mit Lösemittelsigna! ). 3.76 - 4.25 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 7. 17 - 7.26 (m, 2H), 7.48 - 7.67 (m, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 1H), 8.26 (s, 1H).
Beispiel 3
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[(2R)-l-hydroxyhexan-2-yl]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3- carboxamid
Figure imgf000142_0001
Eine Mischung von 60.0 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3- carbonsäure (0.180 mmol, 1.0 eq) aus Beispiel 3A, 31.6 mg (2R)-2-Aminohexan-l-ol [CAS-Nr.: 80696-28-2] (0.27 mmol, 1.5 eq.) und 0.16 ml N,N-Diisopropyethylamin (0.90 mmol, 5 eq.) in 0.60 ml DMF wurde mit 89.0 mg HATU (0.234 mmol, 1.3 eq.) versetzt und über Nacht bei RT gerührt Anschließend wurde mit Wasser ausgerührt, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 59.0 mg der Titelverbindung (72% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.12 min
MS (ESpos): m/z = 433 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 - 0.93 (m, 3H), 1.20 - 1.70 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.54 (s, 3H verborgen unter Lösemittelsigna! ). 3.39 - 3.55 (m, 2H), 3.88 - 4.03 ( m, 1H), 4.65 - 4.83 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.46 - 7.63 (m, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 1H), 8.27 (s, 1H).
Beispiel 4
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l -(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyrazin-3-carboxamid
Figure imgf000143_0001
Eine Mischung von 60.0 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3- carbonsäure (0.180 mmol, 1.0 eq) aus Beispiel 3A, 45.7 mg l -(3,4-Difluorphenyl)cyclopropanamin [CAS-Nr.: 474709-85-8] (0.27 mmol, 1.5 eq.) und 0.16 ml N,N-Diisopropyethylamin (0.90 mmol, 5 eq.) in 0.60 ml DMF wurde mit 89.0 mg HATU (0.234 mmol, 1.3 eq.) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Wasser ausgerührt, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 61.0 mg der Titelverbindung (69% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.26 min MS (ESpos): m/z = 485 (M+H)+
' H-NM R (400 M Hz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H verborgen unter Lösemittelsigna! ). 5.54 (s, 2H), 7.07 - 7.42 (m, 5H), 7.51 - 7.66 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
Beispiel 5 rac-N-(2-Amino-2,4-dimethylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyrazin-3-carboxamid
Figure imgf000144_0001
70 mg (0.21 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A wurden mit 96 mg (0.25 mmol) HATU und 0.18 ml (1.05 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 2.1 ml DMF vorgelegt, 10 min gerührt, anschließend bei RT mit 33 mg (0.25 mmol) rac-2,4-Dimethylpentan-l,2-diamin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA) gereinigt. Die Produktfraktion wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Dichlormethan gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, ab filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 69 mg der Zielverbindung (72% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.87 min
MS (ESpos): m/z = 446 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.91 (d, 3H), 0.94 (d, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.20 - 1.33 (m, 2H), 1.51 (br. s, 2H), 1.75 - 1.88 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.55 (s, 3H; überlagert mit Lösungmittelpeak), 3.21 (q, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.17 - 7.27 (m, 2H), 7.51 - 7.62 (m, 1H), 7.76 - 7.96 (m, 1H), 8.38 (s, 1H).
Beispiel 6 eni-8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-N-(7,7,7-trifluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3- yl)imidazo[l,2-a]pyrazin-3-carboxamid
Figure imgf000145_0001
70 mg (0.21 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A wurden mit 96 mg (0.25 mmol) HATU und 0.18 ml (1.05 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 2.1 ml DMF vorgelegt, 10 min gerührt, anschließend bei RT mit 50 mg (0.25 mmol) eni-3-Amino-7,7,7-trifluor-2-methylheptan-2-ol aus Beispiel 19A versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA) gereinigt. Die Produktfraktion wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Dichlormethan gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 98 mg der Zielverbindung (86% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.18 min
MS (ESpos): m/z = 515 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.12 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.42 - 1.63 (m, 3H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 2.17 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.45 (m, 4H), 2.52 (s, 3H, verdeckt durch Lösungsmittel-Peak), 3.91 - 4.01 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.23 (s, 1H).
Beispiel 7 eni-8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyrazin-3-carboxamid
Figure imgf000146_0001
70 mg (0.21 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A wurden mit 96 mg (0.25 mmol) HATU und 0.18 ml (1.05 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 2.1 ml DMF vorgelegt, 10 min gerührt, anschließend bei RT mit 36.6 mg (0.25 mmol) eni-3-Amino-2-methylheptan-2-ol aus Beispiel 13A versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Es wurden nochmals 24 mg (0.06 mmol) HATU hinzugegeben und das Gemisch wurde 1.5 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Dichlormethan versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, ab filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA) gereinigt. Die Produktfraktion wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Dichlormethan gewaschen, die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 59 mg der Zielverbindung (59% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.20 min
MS (ESpos): m/z = 461 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.86 (t, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.21 - 1.47 (m, 5H), 1.68 - 1.81 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.52 (s, 3H, verdeckt durch Lösungsmittel-Peak), 3.87 - 3.96 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.52 - 7.63 (m, 2H), 8.23 (s, 1H).
Beispiel 8 Methyl-irani'-4- {[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazm-3- yl} carbonyl)amino]methyl} cyclohexancarboxylat
Figure imgf000147_0001
50 mg (0.15 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A wurden mit 68.4 mg (0.18 mmol) HATU und 0.13 ml (0.75 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 2 ml DMF vorgelegt und 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 46.7 mg (0.23 mmol) Methyl-iraft -4-aminomethylcyclohexanecarboxylat Hydrochlorid zur Reaktionslösung gegeben und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 50 mg der Zielverbindung (73% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.18 min MS (ESpos): m/z = 487 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.95 - 1.09 (m, 2H), 1.24 - 1.38 (m, 2H), 1.47 - 1.62 (m, 1H), 1.76 - 1.85 (m, 2H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.52 (s, 3H, überlagert durch Lösungsmittel-Peak), 3.17 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.32 (s, 1H). Beispiel 9
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-N-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]imidazo[l,2-a]pyrazin-3- carboxamid
Figure imgf000148_0001
50 mg (0.15 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l ,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A wurden mit 68.4 mg (0.18 mmol) HATU und 0.13 ml (0.75 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 2 ml DMF vorgelegt und 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 22.5 mg (0.22 mmol) (S)-3-Aminopyrrolidin-2-on zur Reaktionslösung gegeben und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 50 mg der Zielverbindung (80% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.89 min MS (ESpos) : m/z = 416 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.98 - 2.1 1 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.39 - 2.44 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.25 (dd, 2H), 4.57 (q, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.52 - 7.62 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.36 (s, 1H).
Beispiel 10 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(6-fluorchinolin-4-yl)-2,6-dimethylimidazo[l ,2-a]pyrazin-3- carboxamid
Figure imgf000149_0001
50 mg (0.15 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A wurden mit 74 mg (0.20 mmol) HATU und 0.03 ml (0.30 mmol) 4- Methylmorpholin in 2 ml DMF vorgelegt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 36.5 mg (0.23 mmol) 6-Fluorchinolin-4-amin zur Reaktionslösung gegeben und 1 Stunde bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 22 mg der Zielverbindung (31% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.09 min MS (ESpos) : m/z = 478 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.40 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.70 - 7.77 (m, 1H), 8.03 - 8.09 (m, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 10.43 (s, 1H).
Beispiel 11 irani'-4- {[({8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazm-3- yl} carbonyl)amino]methyl} cyclohexancarbonsäurehydrochlorid
Figure imgf000150_0001
43 mg (0.088 mmol) Methyl-irara-4- {[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyrazin-3-yl}carbonyl)amino]methyl}cyclohexancarboxylat aus Beispiel 8 wurden in 3 ml THF/Methanol (5/1) gelöst, mit 0.44 ml (0.44 mmol) einer 1 N wässrigen Lithiumhydroxidlösung versetzt und 6 h bei RT gerührt. Es wurden 0.44 ml (0.44 mmol) einer 1 N wässrigen Lithiumhydroxidlösung zugegeben und 4 h bei RT gerührt. Dann wurden 0.44 ml (0.44 mmol) einer 1 N wässrigen Lithiumhydroxidlösung zugegeben und erneut 4 h bei RT gerührt. Dann wurde abermals mit 0.44 ml (0.44 mmol) einer 1 N wässrigen Lithiumhydroxidlösung versetzt und 4 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und das organische Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Anschließend wurde der Rückstand lyophilisiert. Es wurden 31 mg der Zielverbindung (65% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.02 min
MS (ESpos): m/z = 473 (M-HC1+H)+ 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 - 1.06 (m, 2H), 1.24 - 1.36 (m, 2H), 1.48 - 1.61 (m, 1H), 1.77 - 1.84 (m, 2H), 1.88 - 1.96 (m, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.52 (s, 3H, überlagert durch Lösungsmittel-Peak), 3.18 (t, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.33 (s, 1H).
Beispiel 12 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[2-(l -hydroxycyclopentyl)ethyl]-2,6-dimethylimidazo[l ,2- a]pyrazin-3-carboxamid
Figure imgf000151_0001
12.9 mg (0.1 mmol) 1 -(2-Aminoethyl)cyclopentanol wurden in einer 96er deep well Multititerplatte vorgelegt. Eine Lösung von 33.3 mg (0.1 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A in 0.3 ml DMF und eine Lösung von 45.6 mg (0.12 mol) HATU in 0.3 ml DMF wurden nacheinander hinzugefügt. Nach Zugabe von 20.2 mg (0.2 mmol) 4-Methylmorpholin wurde das Gemisch bei RT über Nacht geschüttelt. Dann wurde filtriert und aus dem Filtrat die Zielverbindung per präparativer LC-MS (Methode 9) isoliert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der Produktfraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst. Diese wurden vereint und abschließend im Zentrifugaltrockner vom Lösemittel befreit. Es wurden 10.5 mg (21.5% d. Th.; Reinheit 91%) erhalten.
LC-MS (Methode 10): Rt = 1.10 min
MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)+
In Analogie zu Beispiel 12 wurden die in Tabelle 1 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen oder zuvor beschriebenen Aminen unter den beschriebenen Bedingungen umgesetzt wurden:
Tabelle 1:
BeiIUPAC-Name/Struktur
Analytische Daten spiel (Ausbeute)
Figure imgf000152_0001
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Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Beispiel 37 e^N-(2-Amino-3-fluor-2-methylpropyl)-8-[(2,6^
a]pyrazin-3-carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000164_0001
Unter Argon wurden 62 mg (0.11 mmol) eni-Benzyl- {l-[( {8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyrazin-3 -yl} carbonyl)amino] -3 -fluor-2-methylpropan-2-yl} carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 66A in 2.9 ml Ethanol gelöst, mit 6 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und die Reaktionsmischung 45 min bei Normaldruck bei RT hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite abfiltriert, gut mit Ethanol gewaschen und das Filtrat anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/2M Ammoniaklösung in Methanol = 20/1). Es wurden 34 mg der Zielverbindung (47% d. TL, Reinheit 98%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.70 min
MS (ESpos): m/z = 422 (M+H)+ 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (s, 3H), 1.68 (br. s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.51 (s, 3H; überlagert mit Lösungsmittel-Peak), 3.25 - 3.38 (m, 2H; überlagert mit Wasser-Peak), 4.08 - 4.15 (m, 1H), 4.18 - 4.25 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 1H), 7.87 - 7.94 (m, 1H), 8.38 (s, 1H).
Beispiel 38 eni-N-(2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000165_0001
Eine Mischung von 86 mg (0.14 mmol) eni-Benzyl- { l -[( {8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l ,2-a]pyrazin-3-yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 67A und 7 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) in 3.2 ml Ethanol wurden für 1.5 h bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wurde über einen Millipore-Filter abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril/Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP-C18, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 10 mg der Titelverbindung (15% d. Th.; Reinheit 98%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.79 min MS (ESpos): m/z = 486 (M+H)+
'H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.02 (s, 3H), 1.59 - 1.70 (m, 2H), 2.30 - 2.47 (m, 5H), 2.50 (s, 3H; überlagert vom Lösungsmittelpeak), 3.20 - 3.40 (m, 2H; überlagert mit Wasserpeak), 5.54 (s, 2H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 1H), 8.04 - 8.15 (m, 1H), 8.32 (s, 1H).
Beispiel 39 eni-N-(2-Amino-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l ,2-a]pyrazin-3- carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000166_0001
66 mg (0.10 mmol) eni-Benzyl- {l -[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyrazin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 65A wurden in 2.5 ml Ethanol gelöst, mit 3,1 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und insgesamt 100 min bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde mittels Millipore-Filter filtriert und das Filtrat einrotiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Alle Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 31 mg der Zielverbindung (73% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.77 min MS (ESpos) : m/z = 432 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.86 (t, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.20 - 1.42 (m, 4H), 1.70 (br. s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.55 (s, 3H; überlagert mit Lösungsmittelpeak), 3.15 - 3.30 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.16 - 7.25 (m, 2H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 8.37 (s, 1H).
Beispiel 40 eni-N-(2-Amino-5-fluor-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyrazin-3-carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000167_0001
109 mg (0.13 mmol, Reinheit 86%) eni-Benzyl- {l-[( {8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-yl}carbonyl)amino]-5-fluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 68A wurden in 3.4 ml Ethanol gelöst, mit 4.3 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und insgesamt 2.5 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde mittels Milliporfilter filtriert und das Filtrat einrotiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Alle Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan re- extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 42 mg der Zielverbindung (68% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.69 min MS (ESpos) : m/z = 450 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.00 (s, 3H), 1.32 - 1.88 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.54 (s, 3H; überlagert mit Lösungsmittelpeak), 3.18 - 3.30 (m, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.52 - 7.63 (m, 1H), 7.88 (br. s, 1H), 8.35 (s, 1H).
Beispiel 41 en N-(2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyrazin-3-carboxamid (Enantiomer A)
Figure imgf000168_0001
127 mg (0.22 mmol) eni-Benzyl- { l -[( {8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l ,2- a]pyrazin-3-yl}carbonyl)amino]-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl}carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 69A wurden in 5.5 ml Ethanol gelöst, mit 33 μΐ TFA und 7 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und 2.5 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde mittels Millipore-Filter filtriert und das Filtrat einrotiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Alle Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan re- extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 75 mg der Zielverbindung (75% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.74 min MS (ESpos) : m/z = 454 (M+H)
'H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ = 1.08 (s, 3H), 1.72 (br. s, 2H), 1.87 - 1.99 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.22 - 3.32 (m, 2H; überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.55 (s, 2H), 6.1 1 - 6.39 (m, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.53 - 7.62 (m, 1H), 7.92 - 8.01 (m, 1H), 8.34 (s, 1H).
Beispiel 42 en N-(2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l ,2- a]pyrazin-3-carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000169_0001
93 mg (0.13 mmol) eni-Benzyl- {l -[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyrazin-3-yl}carbonyl)amino]-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 70A wurden in 3.4 ml Ethanol gelöst, mit 4.2 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und 70 min bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde mittels Millipore-Filter filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und lyophilisiert. Es wurden 47 mg der Zielverbindung (78% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.74 min MS (ESpos) : m/z = 454 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.08 (s, 3H), 1.71 (br. s, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.22 - 3.32 (m, 2H; überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.56 (s, 2H), 6.08 - 6.42 (m, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.53 - 7.62 (m, 1H), 7.91 - 8.01 (m, 1H), 8.34 (s, 1H).
Beispiel 43 rac-N-(2-Amino-4-fluor-2-methylbutyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyrazin-3-carboxamid
Figure imgf000170_0001
100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A wurden mit 137 mg (0.36 mmol) HATU und 0.21 ml (1.20 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 1.4 ml DMF vorgelegt und 20 min gerührt. Eine Lösung von 164 mg (0.63 mmol bei Annahme einer Reinheit von ca. 75%) rac-4-Fluor-2-methylbutan-l,2-diamin Dihydrochlorid aus Beispiel 64A in 0.7 ml DMF und und 0.31 ml (1.80 mmol) N,N- Diisopropylethylamin wurde zum ersten Reaktionsgemisch hinzugegeben und das Gemisch wurde 0.5 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 65 mg der Zielverbindung (49% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.73 min MS (ESpos): m/z = 436 (M+H)+
'H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ = 1.05 (s, 3H), 1.66 - 2.15 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.19 - 3.32 (m, 2H; z. T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 4.55 - 4.63 (m, 1H), 4.66 - 4.73 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.53 - 7.61 (m, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.36 (s, 1H). Beispiel 44
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(2-hydroxyethoxy)-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3- carboxamid
Figure imgf000171_0001
33 mg (0.10 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A wurden in einer 96er deep well Multititerplatte vorgelegt. Eine Lösung von 8 mg (0.10 mmol) 2-(Aminooxy)ethanol in 0.4 ml DMF sowie eine Lösung von 45.6 mg (0.12 mol) HATU in 0.4 ml DMF wurden nacheinander hinzugegeben. Nach Zugabe von 20.2 mg (0.20 mmol) 4-Methylmorpholin wurde das Gemisch bei RT über Nacht geschüttelt. Dann wurde filtriert und aus dem Filtrat die Zielverbindung per präparativer LC-MS (Methode 9) isoliert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der Produktfraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst. Diese wurden vereint und abschließend im Zentrifugaltrockner vom Lösemittel befreit. Es wurden 0.4 mg (1% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 10): Rt = 0.94 min MS (ESpos): m/z = 393 (M+H)+
In Analogie zu Beispiel 44 wurden die in Tabelle 2 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Carbonsäuren mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen oder zuvor beschriebenen Aminen [Hydrazine] unter den beschriebenen Bedingungen umgesetzt wurden:
Tabelle 2:
Figure imgf000172_0001
Beispiel 47
8-(Cyclohexylmethoxy)-N-(3,4-difluorbenzyl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carboxamid
Figure imgf000173_0001
Eine Mischung von 3.3 mg (0.08 mmol; Reinheit 60%) Natriumhydrid in 0.25 ml DMF wurde mit 8.5 mg (0.74 mmol) Cyclohexylmethanol versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde eine Mischung von 25 mg (0.074 mmol) 8-Chlor-N-(3,4-difluorbenzyl)-2-methylimidazo[l,2- a]pyrazin-3-carboxamid aus Beispiel 73A in 0.25 ml DMF hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 100°C erwärmt. Nach 1.5 h wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und eingedampft und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP-C18, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure). Es wurden 7 mg der Titelverbindung (22% d. Th.; Reinheit 95%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.26 min
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.00 - 1.33 (m, 5H), 1.61 - 1.90 (m, 6H), 2.61 (s, 3H), 4.27 (d, 2H), 4.52 (d, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.36 - 7.47 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.60 (t, 1H).
Beispiel 48
8-(Cyclobutylmethoxy)-N-(3,4-difluorbenzyl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carboxamid
Figure imgf000174_0001
Eine Lösung von 27 mg (0.10 mmol) 8-(Cyclobutylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyrazin-3- carbonsäure aus Beispiel 76A in 1.4 ml Dichlormethan und 0.1 ml DMF wurden mit 37 mg (0.12 mmol) (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat (TBTU), 17 mg (0.12 mmol) l-(3,4-Difluorphenyl)methanamin und 0.057 ml (0.52 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit 2 ml 10 %iger Zitronensäure versetzt, kurz gerührt und anschließend über eine Extrelut-Kartusche filtriert. Es wurde gut mit Dichlormethan/Essigester nachgewaschen und das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Macherey-Nagel, VP50/21, Nucleosil 100-5 C18 Nautilus, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % Ameisensäure). Es wurden 26 mg der Zielverbindung (66% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.16 min
MS (ESpos): m/z = 387
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.79 - 1.98 (m, 4H), 2.04 - 2.16 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.75 - 2.87 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.51 (d, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.60 (t, 1H). „
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Beispiel 49
N-(5-Cyanpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carboxamid
Figure imgf000175_0001
30 mg (0.09 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A wurden mit 44 mg (0.12 mmol) HATU und 0.05 ml (0.27 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 0.3 ml DMF vorgelegt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 13 mg (0.12 mmol) 6-Aminohexannitril zur Reaktionslösung gegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und für 30 min bei Raumtemperatur verrührt. Der enthaltene Feststoff wurde abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Es wurden 34 mg der Zielverbindung (87% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.03 min MS (ESpos): m/z = 428 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.39 - 1.49 (m, 2H), 1.54 - 1.68 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 3.27 - 3.36 (m, 2H; überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.54 (s, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 1H), 8.09 (t, 1H), 8,36 (s, 1H), [weitere Signale unter Lösungsmittelpeak].
In Analogie zu Beispiel 49 wurden die in Tabelle 3 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen oder zuvor beschriebenen Aminen [Hydrazine, Hydrazide, Hydroxylamine] (1.1 - 5 Äquivalente), HATU (1.1 - 4.5 Äquivalente) und NN-Diisopropylethylamin (3 - 12 Äquivalente) unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 0.5 - 48 h; Temperatur: 0°C - RT, -20°C, RT oder 60°C) umgesetzt wurden.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung: Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff ca. 30 min bei Raumtem eratur verrührt. Anschließend wurde der Feststoff abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Alternativ dazu wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/TFA verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA oder 0.05%) Ameisensäure). Das Rohprodukt wurde ggf. zusätzlich oder alternativ mittels Kieselgelchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol oder Cyclohexan/Ethylacetat) und/oder Dickschichtchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol) gereinigt.
Die produkthaltigen Fraktionen der präparativen HPLC wurden ggf. eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und lyophilisiert.
Tabelle 3 :
Figure imgf000176_0001
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B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
ATP Adenosintriphosphat
Brij35 Polyoxyethylen(23)laurylether
BSA Rinderserumalbumin
DTT Dithiothreitol
TEA Triethanolamin
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l. Vermessung von sGC Enzymaktivität mittels PPi Nachweis
Lösliche Guanylylcyclase (sGC) setzt unter Stimulation GTP zu cGMP und Pyrophosphat (PPi) um. PPi wird mit Hilfe des in WO 2008/061626 beschriebenen Verfahrens nachgewiesen. Das im Test entstehende Signal nimmt mit fortschreitender Umsetzung zu und dient als Maß für die sGC- Enzymaktivität. Mit Hilfe einer PPi Referenzkurve kann das Enzym in bekannter Weise charakterisiert werden, z.B. hinsichtlich Umsatzrate, Stimulierbarkeit oder Michaelis Konstante.
Durchführung des Tests
Zur Durchführung des Tests wurden 29 μΕ Enzymlösung (0-10 nM lösliche Guanylylcyclase (hergestellt nach Hönicka et al., Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23), in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (FraktionV), 0.005% Brij 35, pH 7.5) in die Mikroplatte vorgelegt und 1 μΕ der Stimulatorlösung (0-10 μΜ 3-Morpholinosydnonimine, SIN-1, Merck in DMSO) hinzugegeben. Es wurde 10 min bei RT inkubiert. Anschließend wurden 20 μΐ Detektionsmix (1,2 nM Firefly Luciferase {Photinus pyralis Luziferase, Promega), 29 μΜ Dehydro-Luziferin (hergestellt nach Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358), 122 μΜ Luziferin (Promega), 153 μΜ ATP (Sigma) und 0,4 mM DTT ( Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7,5) zugegeben. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 20 μΐ Substratlösung (1.25 mM Guanosin-5'-triphosphat (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) gestartet und kontinuierlich luminometrisch vermessen. B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt.
Repräsentative MEC-Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben (zum Teil als Mittelwerte aus Einzelbestimmungen) :
Tabelle A:
Beispiel MEC [μΜ] Beispiel MEC [μΜ]
1 0.77 26 3
2 1 27 1
3 3 28 1
4 1 29 1
5 1 30 3
6 3 31 3
7 0.3 32 1
8 1 33 3
9 3 34 3
10 0.3 35 3
11 3 36 1
12 1 37 0.3
13 3 38 0.3
14 3 39 0.2
15 1 40 0.3
16 3 41 0.65
17 10 42 0.3
18 3 43 1
19 3 44 10
20 3 45 10
21 3 46 10
22 3 47 1.0
23 1 48 3.0
24 3 49 1.0
25 3 50 1.0 Beispiel MEC [μΜ] Beispiel MEC [μΜ]
51 3.0 53 3.0
52 0.3 54 1.0
B-3. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1 ; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355).
B-5. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter) Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem
Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5% iger Tylose suspendiert. Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.
Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen
Systolischer Blutdruck (SBP)
Diastolischer Blutdruck (DBP)
Arterieller Mitteldruck (MAP) Herzfrequenz (HR)
Aktivität (ACT)
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen. Auswertung
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur:
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994.
B-6. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in männlichen CD- 1 -Mäusen, männlichen Wistar-Ratten und weiblichen Beagle-Hunden bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO- Formulierung und bei Hunden mittels einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert. Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen, Kalibrierproben und Qualifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer-Lösung, die an die LC- Bedingungen angepasst ist, und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC-MS/MS unter Verwendung von C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring- Experimente.
Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, ti 2 (terminale Halbwertszeit), F (Bioverfügbarkeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma- Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000g wird die Konzentration im Plasma gemessen (mittels LC-MS/MS; s.o.) und durch Quotientenbildung der CBiut/Cpksma-Wert ermittelt.
B-7. Metabolismus-Untersuchung Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 :100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g „ Λ
- 184 - abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inku- bationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen.
B-8. Caco-2 Permeabilitäts-Test
Die Permeabilität einer Testsubstanz wurde mit Hilfe der Caco-2 Zelllinie, einem etablierten in vitro Modell für Permeabilitätsvorhersagen an der gastrointestinalen Barriere, bestimmt (Artursson, P. and Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3), 880-885). Die Caco-2 Zellen (ACC No. 169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, Deutschland) wurden in 24-Well Platen mit Einsatz ausgesät und 14 bis 16 Tage kultiviert. Für die Permeabilitätsstudien wurde die Testsubstanz in DMSO gelöst und mit Transportpuffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco/Invitrogen, mit 19.9 mM Glukose und 9.8 mM HEPES) auf die finale Testkonzentration verdünnt. Um die Permeabilität von apikal nach basolateral (PappA-B) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die apikale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die basolaterale Seite. Um die Permeabilität von basolateral nach apikal (PappB-A) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die basolaterale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die apikale Seite. Zu Beginn des Experiments wurden Proben aus dem jeweiligen Donor-Kompartiment genommen, um die Massenbilanz sicher zu stellen. Nach einer Inkubation von zwei Stunden bei 37° C wurden Proben aus beiden Kompartimenten genommen. Die Proben wurden mittels LC-MS/MS analysiert und die apparenten Permeabilitätskoeffizienten (PapP) berechnet. Die Permeabilität von Lucifer Yellow wurde für jeden Zellmonolayer bestimmt, um die Integrität der Zellschicht sicher zu stellen. Die Permeabilität von Atenolol (Marker für niedrige Permeabilität) und Sulfasalazin (Marker für aktive Exkretion) wurde in jedem Testlauf als Qualitätskontrolle mitbestimmt.
B-9. hERG Kaliumstrom Assay.
Der sogenannte hERG (human ether-a-go-go related gene) Kaliumstrom trägt wesentlich zur Repolarisierung des humanen kardialen Aktionspotentials bei (Scheel et al., 2011). Eine Inhibition dieses Stroms durch Pharmaka kann in seltenen Fällen potentiell letale Herzrhythmusstörungen zur Folge haben, und wird deshalb frühzeitig während der Arzneimittelentwicklung untersucht.
Der hier verwendete funktionelle hERG Assay basiert auf einer recombinanten HEK293 Zell- Linie, die das KCNH2(HERG)-Gen stabil exprimiert (Zhou et al., 1998). Diese Zellen werden mittels der "whole-cell voltage-clamp" Technik (Hamill et al., 1981) in einem automatisierten System (Patchliner™; Nanion, München, D) untersucht, welches die Membranspannung kontrolliert und den hERG Kalium-Strom bei Zimmertemperatur misst. Die PatchControlHT™ Software (Nanion) steuert Patchliner System, Datenerfassung und Datenanalyse. Die Spannungskontrolle erfolgt durch 2 EPC-10 quadro Verstärker unter Kontrolle der PatchMasterPro™ Software (beide: HEKA Elektronik, Lambrecht, D). NPC-16 Chips mit mittlerem Widerstand (~2 ΜΩ; Nanion) dienen als planares Substrat für die Voltage-Clamp Experimente.
NPC-16 Chips werden mit intra- und extrazellulärer Lösung (vgl. Himmel, 2007) sowie mit Zellsuspension befüllt. Nach Bildung eines Giga-Ohm-Seals und Herstellen des Ganzzell-Modus (einschliesslich mehrerer automatisierter Qualitätskontrollschritte) wird die Zellmembran auf das Haltepotential -80 mV geklemmt. Das nachfolgende Spannungsklemm-Protokoll ändert die Kommandospannung auf +20 mV (Dauer 1000 ms), -120 mV (Dauer 500 ms), und zurück zum Haltepotential -80 mV; dies wird alle 12 s wiederholt. Nach einer initialen Stabilisierungsphase (ca 5-6 Minuten) wird Testsubstanzlösung in aufsteigenden Konzentrationen (z.B. 0.1, 1, und 10 μιηοΙ/L) zupipettiert (Exposition ca 5-6 Minuten pro Konzentration), gefolgt von mehreren Auswaschschritten.
Die Amplitude des einwärtsgerichteten "Tail"-Stroms, der durch eine Potentialänderung von +20 mV auf -120 mV erzeugt wird, dient zur Quantifizierung des hERG Kaliumstroms, und wird als Funktion der Zeit dargestellt (IgorPro™ Software). Die Stromamplitude am Ende verschiedener Zeitabschnitte (z.B. Stabilisierungsphase vor Testsubstanz, erste/zweite/dritte Konzentration Testsubstanz) dient zur Erstellung einer Konzentrations-Wirkungs-Kurve, aus der die halbmaximale Hemmkonzentration IC50 der Testsubstanz errechnet wird. Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pfluegers Arch 1981 ; 391 :85-100.
Himmel HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toxicol Methods 2007;56:145-158. Scheel O, Himmel H, Rascher-Eggstein G, Knott T. Introduction of a modular automated voltage- clamp platform and its correlation with manual human ether-a-go-go related gene voltage-clamp data. Assay Drag Dev Technol 2011 ;9:600-607.
Zhou ZF, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT. Properties of hERG Channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature.
Biophys J 1998;74:230-241.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung: 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung: „
- 187 -
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung: Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die erhaltene Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
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in welcher
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R1 für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-Ce)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano und (Ci-C i)-Alkyl substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C3)-Alkinyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C5)-Cyclopropyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenyls mit einer Difluormethylendioxy- Brücke substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxymethyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000191_0002
steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung, Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl steht, worin Methandiyl und 1 ,2-Ethandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, für eine Bindung oder (Ci-C i)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C i)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C5)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C i)-Alkoxy substituiert sein können, für eine Bindung, Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl steht, worin Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig v oneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (C1-C4)- Alkyl-sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano,
Nitro, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R7 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2- C6)-Alkinyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, oder
R6 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R6 und R7, R8 und R9 bzw. R6 und R8 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, mit der Maßgabe, dass die Reste R6 und R8 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, R11 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy und Phenoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen und Trifluormethyl substituiert sein können, oder
R10und R11 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen
4- bis 7-gliedrigen Aza-Heterocyclus bilden,
R12 für 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl steht, worin 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes
Aza-Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Oxo und Benzyl sowie bis zu vierfach mit (Ci-C i)-Alkyl und bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza-Heterocyclyl mit einem Phenyl-Ring anneliert sein kein, der seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (C1-C4)- Alkyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, oder für Amino stehen kann, wenn L für eine Bindung steht, worin Amino mit (Ci-Cio)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (C3-C6)- Carbocyclyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, worin (Ci-C i)-Alkylcarbonyl mit Mono-alkylamino oder Di- alkylamino substituiert sein kann, worin (C3-C6)-Carbocyclyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit Hydroxy substituiert sein können, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C i)-Alkyl und Trifluormethyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, -(C=0)NR23R24, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (C1-C4)- Alkyl-sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin R23 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Aryl oder Naphthyl steht, worin R24 für Wasserstoff oder Methyl steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, R14 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können,
R15 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (Ci-C i)-Alkoxycarbonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy,
(Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (C1-C4)- Alkyl-sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, oder
R15 und R16 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige
Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass die Reste R13 und R15 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, oder
R13 und R15 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R13 und
R14, R15 und R16 bzw. R13 und R15 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet,
R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0, 1 oder 2 steht, n für 0 oder 1 steht,
R18 für Wasserstoff, Cyano oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R19 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R20 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können, oder
R20 und R21 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können, oder
R18 und R20 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R18 und R19, R20 und R21 bzw. R18 und R20 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, für (Ci-C6)-Alkyl, Cyano, (Ci-C6)-Alkoxy, 5- bis 9-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl, 5- bis 9-gliedriges Carbocyclyl, Phenyl, Indanyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit Cyano, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-C6)-Alkoxy mit Hydroxy, Amino, Mono-alkylamino, Di- alkylamino, Cyclopropyl, Phenyl oder (C2-C i)-Alkenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxy- carbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR25R26, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (C3- C6)-Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkoxy,
Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Hydroxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, -(C=0)NR25R26, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C6)- Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Phenyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkyl- carbonyl, (C3-C6)-Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C4)- Alkylsulfonyl und Methoxy-(Ci-C4)-alkyl substituiert sein kann, worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin
R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl stehen, worin Indanyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig 5 voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (CI-CÖ)-
Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkoxy, Amino, (Ci-C i)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR25R26, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 1,3- Thiazol-5-yl und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig 10 voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano,
Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkoxy,
Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, 15 Pyrimidyl, 5-gliedriges Heteroaryl, Tetrahydrothiophenyl-1,1- dioxid, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-Oxopyrrolidin-l-yl, Piperazinyl, Tetrahydrothiophenyl-1,1- dioxid, Thiomorpholinyl-l,l-dioxid und Azetidin substituiert sein kann,
20 worin 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin Piperidinyl mit 1 bis 4 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
25 worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert sein kann, worin Piperazinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig
30 voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, und worin R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
(Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, worin 5- bis 9-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Fluor, Hydroxy und (Ci-C i)-Alkyl substiuiert sein kann, und worin 5- bis 9-gliedriges Carbocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Fluor, Cyano, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C i)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-
Alkyl substiuiert sein kann,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C i)-Alkinyl, (Ci-C4)-Alkylamino, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
A für CH2 oder CD2 steht, R1 für (C3-C6)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci- C4)-Alkoxy und (C3-Cs)-Cyclopropyl substituiert sein kann, R2 für Wasserstoff, (Ci-C i)-Alkyl, Cyclopropyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000202_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung, Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl steht,
L2 für eine Bindung, Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl steht,
L3 für eine Bindung, Methandiyl oder 1 ,2-Ethandiyl steht, R6 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom,
Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können,
R7 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy, Benzyloxy oder Phenoxy sowie bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin Benzyloxy und Phenoxy mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneineander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, worin (C3-C5)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können, für Wasserstoff oder (Ci-C i)-Alkyl steht, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, oder
R6 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R6 und R7, R8 und R9 bzw. R6 und R8 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, und mit der Maßgabe, dass die Reste R6 und R8 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R11 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder
R10und R11 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen
4- bis 7-gliedrigen Aza-Heterocyclus bilden, R12 für 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza-
Heterocyclyl steht, worin 5- bis 10-gliedriges Aza-Heterocyclyl mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, oder für Amino stehen kann, wenn L2 für eine Bindung steht, worin Amino mit (Ci-C -Alkyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (C3-Ce)- Carbocyclyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkylcarbonyl mit Mono-alkylamino oder Di- alkylamino substituiert sein kann, worin (C3-C6)-Carbocyclyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit Hydroxy substituiert sein können, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können, R für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, -(C=0)NR23R24, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy und (Ci-C i)-Alkoxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin R23 für Wasserstoff, (Ci-C i)-Alkyl, Aryl oder Naphthyl steht, worin R24 für Wasserstoff steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein können,
R14 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R15 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und worin (C3-C5)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann,
R16 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R15 und R16 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, oder
R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass die Reste R13 und R15 nicht beide gleichzeitig für Phenyl stehen, und mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R13 und R14, R15 und R16 bzw. R13 und R15 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht,
R18 für Wasserstoff, Cyano oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R19 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R20 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R21 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe
Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, oder
R20 und R21 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, oder
R18 und R20 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R18 und R19, R20und R21 bzw. R18 und R20 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet,
R22 für (Ci-C6)-Alkyl, Cyano, (Ci-Cö)-Alkoxy, 5- bis 9-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl, 5- bis 9-gliedriges Carbocyclyl, Phenyl, Indanyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit Cyano oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-C6)-Alkoxy mit Hydroxy oder (C2-C i)-Alkenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Indanyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino und Hydroxy substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein kann, worin 5- bis 9-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Fluor, Hydroxy und (C1-C4)- Alkyl substiuiert sein kann, und worin 5- bis 9-gliedriges Carbocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Fluor, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxy- carbonyl und (Ci-C4)-Alkyl substiuiert sein kann, für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci- C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für CH2 steht,
R1 für Cyclohexyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Cyclohexyl mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten F substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy und Cyclopropyl substituiert sein kann,
R2 für Methyl, Cyclopropyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000209_0001
für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für eine Bindung steht, für eine Bindung steht, L3 für eine Bindung steht,
R6 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R8 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, R10 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Ethyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, oder
R10und R11 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Morpholinyl-Ring oder Piperidinyl-Ring bilden,
R12 für 9-Azabicyclo[3.3.1 ]nonan-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, worin 9-Azabicyclo[3.3.1 ]nonan-3-yl mit Methyl substituiert ist, worin Piperidin-4-yl mit 1 bis 5 Substituenten Methyl substituiert ist,
R13 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, -(C=0)NR23R24 oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R23 für Aryl oder Naphthyl steht, worin R24 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Methyl substituiert sein kann,
R14 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R15 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin Cyclopropyl und Cyclobutyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor oder Methyl substituiert sein können,
R16 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R15 und R16 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder Methyl substituiert sein kann,
R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C3)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht,
R18 für Wasserstoff, Cyano oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R19 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R20 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R21 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, oder
R18 und R20 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R18 und R19 bzw. R18 und R20 einen Carbocyclus bildet, R22 für (Ci-C6)-Alkyl, Cyano, 2-Oxopyrrolidin-3-yl, 2-Oxotetrahydrofuran-3- yl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Indanyl, l ,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1H- Imidazol-2-yl, lH-Pyrazol-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, Chinolin-4- yl oder Pyrazolo[l ,5-a]pyridin-3-yl, steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit einem Rest Cyano oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy und Pyridyl substituiert sein kann, wobei Indanyl mit Hydroxy substituiert ist, wobei l ,2,4-Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, lH-Pyrazol-4-yl, Pyridin- 3-yl, Pyrimidin-5-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l ,5-a]pyridin-3-yl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C3)-Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein können, worin (Ci-C3)-Alkyl mit Fluor, Hydroxy, Amino oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, wobei Cyclopentyl und Cyclohexyl mit Cyano, Methoxycarbonyl oder
Ethoxycarbonyl substiuiert sind,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. 4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , 2 oder 3 in welcher A für CH2 steht, R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000213_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R27 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R28 für Fluor steht,
R29 für Fluor steht, für Methyl steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000214_0001
wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung steht, L3 für eine Bindung steht, R6 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl mit 1 bis 2 Substituenten Chlor oder Fluor substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R8 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff steht, R13 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R14 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R15 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, R16 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R15 und R16 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R17 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000215_0001
in welcher A, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (III)
Figure imgf000216_0001
in welcher A, R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese in der Folge in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungs- bedingungen mit einem Amin der Formel (IV- A), (IV-B), (IV-C) oder (IV-D)
Figure imgf000216_0002
IV-B)
Figure imgf000216_0003
(IV-C) (IV-D), in welchem L1, L2, L3, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 und R22 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R10A und R11A die oben für R10 und R11 angegebenen Bedeutungen haben oder für eine Amino-Schutzgruppe, wie beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Benzyl stehen, umsetzt, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz- insuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter
Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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