WO2015114245A1 - MÉLANGE GAZEUX NO/He À ACTION BACTÉRICIDE - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a gaseous composition based on nitric oxide
- NO nitrogen
- He helium
- Nitric oxide is a gas commonly used by inhalation to treat hypoxemic respiratory distress associated with human pulmonary vasoconstriction, such as ARDS or persistent pulmonary hypertension of the newborn (HPPN).
- the doses administered to the patients seldom exceed 80 ppm by volume, the remainder of the inhaled gas mixture consisting essentially of oxygen and nitrogen.
- the doses of inhaled NO resulting in a bactericidal effect in the tested individuals are of the order of 160 to 200 ppm by volume for continuous administration.
- the problem is therefore to be able to use inhaled NO to fight against a bacterial infection of the airways of a patient, in particular of the bronchial tree and lungs, decreasing the risk of associated toxicity.
- it is desirable to be able to reduce the toxicity of the NO while retaining its bactericidal properties.
- the solution is then a gaseous composition containing nitrogen monoxide (NO) and helium (He) for use by inhalation to prevent or treat at least one bacterial infection affecting all or part of the respiratory tract of a patient.
- NO nitrogen monoxide
- He helium
- gaseous composition of the invention may comprise one or more of the following technical characteristics:
- the respiratory tract includes the bronchial tree and the lungs.
- the NO content is between 5 and 5000 ppm by volume (ppmv), preferably less than 3500 ppmv, more preferably less than 2500 ppmv, more preferably less than 2000 ppmv, more preferably less than 1500 ppmv.
- the NO content is between 10 and 1000 ppmv.
- the patient is a human being, especially an adult, a child or a newborn.
- the gas mixture NO / He is diluted with a gas containing oxygen in a ventilator circuit of a ventilator or a medical ventilator, for example oxygen or a mixture of N 2/0 2, as the 'air.
- the gaseous composition also contains oxygen, preferably at least 21% by volume of oxygen.
- the gaseous composition also contains nitrogen (N 2 ).
- the gaseous composition consists of helium, nitrogen and NO.
- the NO / He gas mixture is packaged in a gas bottle.
- the NO / He gas mixture is used while being inhaled continuously or sequentially.
- the NO / He gas mixture is diluted with an oxygen-containing gas in a medical nebulizer.
- the NO / He gas mixture is delivered continuously to the patient for a period of a few minutes to several tens of minutes.
- the NO / He gas mixture is delivered discontinuously or sequentially to the patient for a few minutes to several tens of minutes, over a period of time of one to several hours.
- the gas mixture NO / He is administered in combination with a treatment or antibiotic product.
- the treatment or antibiotic product associated with the gaseous mixture NO / He is chosen so as to obtain a synergistic action with said gas mixture NO / He.
- the invention also relates to a therapeutic treatment method, in which a gaseous composition according to the invention comprising a mixture of mono xy nitrogen (NO) and helium (He) to be administered by inhalation.
- the patient is further administered an antibiotic product or treatment, preferably in combination with the gas mixture NO / He so as to obtain a synergistic action in the removal of all or part of the bacteria.
- FIG. 1 is a diagram of the respiratory airways of a human being
- FIG. 2 is an embodiment of an installation for administering a NO / He mixture according to the invention to a patient and,
- FIG. 3 schematizes the evolution of the pressure drop between the mouth and the alveolar zone of an individual for different gas flows.
- Figure 1 represents a diagram of the respiratory airways of a human being showing the air trachea 11, the bronchi 13, the bronchioles 14 and the alveoli 15 of a lung 12. All these airway portions are likely to be affected by a bacterial infection, especially the bronchial tree and lungs.
- an NO / He mixture administered by inhalation is used according to the present invention, for example by means of the installation of FIG. 2.
- It shows a facility for administering a NO / He mixture to a patient comprising a source of a gaseous mixture of NO and helium containing, for example, from 10 to 4000 ppm by volume of NO, the remainder being helium, typically from 10 to 1000 ppmv of NO.
- This source of NO / He 5 feeds via a conduit 7, a nebulizer 6 which is itself connected to a patient interface, such as a breathing mask 8, via a flexible pipe 9 so as to bring the gas to the airways of the patient 10, including the bronchial tree 3 and the lungs 2.
- the administration to the patient 10 of the NO / He mixture from the gas bottle 5 is done by diluting a starting NO / He mixture, for example containing from 10 to 4000 ppm by volume (ppmv) of NO and the helium rest, typically 10 to 1000 or 2000 ppmv, with air enriched in oxygen, that is to say containing at least 21% oxygen, or even more than 30% of oxygen so as to obtain a final concentration of NO given, typically between 5 and 250 ppm of NO, which is administered to the patient by inhalation, preferably less than 150 ppm by volume of NO.
- a starting NO / He mixture for example containing from 10 to 4000 ppm by volume (ppmv) of NO and the helium rest, typically 10 to 1000 or 2000 ppmv
- air enriched in oxygen that is to say containing at least 21% oxygen, or even more than 30% of oxygen so as to obtain a final concentration of NO given, typically between 5 and 250 ppm of NO, which is administered to the patient by inhalation,
- This dilution can be performed at the level of the pneumatic nebulizer or by any other conventional means or device.
- helium because of its physical properties, makes it possible to improve the flow regimes by favoring the laminar regime, when it is inhaled by an individual.
- a gaseous mixture NO / He in which helium replaces at least a part, or even all, the nitrogen generally used as a carrier gas, a better penetration of NO is obtained at the bronchial level 13, 14 and consequently , a decrease in the concentration of NO necessary to obtain an effective bactericidal action, and a decrease in the inhaled concentration to obtain an identical effective dose at the alveolar level, since the NO can then act up to the bronchial and alveolar levels.
- R is the density of the fluid (&#, -a );
- H is a loss of charge term
- v is the fluid velocity (m.s -1 );
- H is the sum of the linear and singular pressure losses. It can be written as:
- 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 represents singular pressure losses. In our case it corresponds mainly to the presence of bifurcations but can also be used to take into account particular constrictions (stenosis) or severe obstructions.
- the coefficient K is particularly difficult to predetermine since it depends very strongly on the geometric characteristics of the singularity.
- This coefficient K has been calculated for a set of geometric configurations of industrial type, including grid, tubing ....
- Table II shows the physical properties of the test gas mixtures (mixture A: air, ie N 2/0 2; Mixture B: He / 0 2) used in the previous simulation.
- N 2/0 2 78/22 1,809 x 10-5 1.201 1.506 x 10-5
- He / 0 2 78/22 2.152 x 10-5 0.422 5.100 x 10-5
- Figure 3 shows the evolution of the pressure drop between the mouth and the alveolar zone of an individual for different flow rates (L / min) of mixtures A (ie Air) and B (ie Helium / 0 2 ) tested.
- the respiratory effort provided by the patient will be less important in the case of a mixture NO / He / O 2 according to the invention, which will then allow him to inhale a larger volume of gas for the same inspiratory effort provided by the patient.
- Nitric oxide (NO) can therefore be inhaled more deeply by the patient and act better to fight against bacteria.
- a NO / He gas composition according to the invention for producing an inhalable medicament for treating a bacterial infection affecting all or part of the respiratory tract of an individual.
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Abstract
L'invention porte sur une composition gazeuse contenant du monoxyde d'azote (NO) et de l'hélium (He) pour une utilisation par inhalation pour prévenir ou traiter au moins une infection bactérienne affectant tout ou partie des voies respiratoires d'un patient, notamment de l'arbre bronchique et des poumons.
Description
Mélange gazeux NO/He à action bactéricide
La présente invention concerne une composition gazeuse à base de monoxyde d'azote
(NO) et d'hélium (He), utilisée par inhalation pour lutter contre une infection bactérienne des voies aériennes respiratoires d'un patient, notamment de l'arbre bronchique et des poumons.
Le monoxyde d'azote (NO) est un gaz habituellement utilisé par inhalation pour traiter les détresses respiratoires hypoxémiantes liées à une vasoconstriction pulmonaire chez l'humain, tel le SDRA ou l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN). Dans ce cas, les doses administrées aux patients dépassent rarement 80 ppm en volume, le reste du mélange gazeux inhalé étant formé essentiellement d'oxygène et d'azote.
Or, certaines publications ont montré un effet antibactérien du NO lorsqu'il est utilisé à dose élevée, c'est-à-dire typiquement environ au moins 150 ppm en volume.
A ce titre, on peut citer les documents suivants :
- H. Grasemann et al., Curr. Pharm. Des.; 2012; 18(5): 726-36 ; Nitric oxide and L- arginine deficiency in cystic fibrosis, et
- C. Miller et al, Nitric Oxide. 2009 Feb; 20(l):16-23. Epub 2008 Aug 26 ; Gaseous nitric oxide bactericidal activity retained during intermittent high-dose short duration exposure.
Dans ces documents, les doses de NO inhalé entraînant un effet bactéricide chez les individus testés sont de l'ordre de 160 à 200 ppm en volume pour une administration en continu.
Or, ces concentrations élevées peuvent entraîner des toxicités directes liées au NO lui- même mais aussi indirectes liées à la formation de dérivés oxydés du NO, tel le N02, par oxydation du NO au contact de l'oxygène présent dans les mélanges gazeux inhalés par les patients (i.e. qui contiennent 21 % en volume ou plus d'oxygène) et, par ailleurs, une élévation du taux de méthémoglobine qui n'est pas souhaitable.
Même si des résultats un peu meilleurs, i.e. du fait d'une moindre formation de N02 et de méthémoglobine, ont été obtenus lors d'une administration séquentielle de NO pendant une durée de 30 minutes toutes les 3 ou 4 heures, il est important de pouvoir réduire la dose de NO inhalé administrée pour réduire le risque de toxicité pour le patient.
Le problème qui se pose est dès lors de pouvoir utiliser du NO inhalé pour lutter contre une infection bactérienne des voies aériennes d'un patient, notamment de l'arbre bronchique et
des poumons, en diminuant le risque de toxicité associé. En d'autres termes, il est souhaitable de pouvoir réduire la toxicité du NO tout en conservant ses propriétés bactéricides.
La solution est alors une composition gazeuse contenant du monoxyde d'azote (NO) et de l'hélium (He) pour une utilisation par inhalation pour prévenir ou traiter au moins une infection bactérienne affectant tout ou partie des voies respiratoires d'un patient.
Selon le cas, la composition gazeuse de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques techniques suivantes :
- les voies respiratoires comprennent l'arbre bronchique et les poumons.
- la teneur en NO est comprise entre 5 et 5000 ppm en volume (ppmv), de préférence moins de 3500 ppmv, de préférence encore moins de 2500 ppmv, de préférence encore moins de 2000 ppmv, de préférence encore moins de 1500 ppmv.
- la teneur en NO est comprise entre 10 et 1000 ppmv.
- le patient est un être humain, notamment un adulte, un enfant ou un nouveau-né.
- le mélange gazeux NO/He est dilué avec un gaz contenant de l'oxygène dans un circuit ventilatoire d'un respirateur ou d'un ventilateur médical, par exemple de l'oxygène ou un mélange N2/02, tel de l'air.
- la composition gazeuse contient en outre de l'oxygène, de préférence au moins 21% en volume d'oxygène.
- la composition gazeuse contient en outre de l'azote (N2).
- la composition gazeuse est constituée d'hélium, d'azote et de NO.
- le mélange gazeux NO/He est conditionné en bouteille de gaz.
- le mélange gazeux NO/He est utilisé en étant inhalé en continu ou de manière séquentielle.
- le mélange gazeux NO/He est dilué avec un gaz contenant de l'oxygène dans un nébuliseur médical.
- le mélange gazeux NO/He est délivré de manière continue au patient pendant une durée de quelques minutes à plusieurs dizaines de minutes.
- de façon alternative, le mélange gazeux NO/He est délivré de manière discontinue ou séquentielle au patient, pendant quelques minutes à plusieurs dizaines de minutes, et ce, sur une période de temps de une à plusieurs heures.
- le mélange gazeux NO/He est administré en association avec un traitement ou produit antibiotique. De préférence, on choisit le traitement ou produit antibiotique associé au mélange gazeux NO/He de manière à obtenir une synergie d'action avec ledit mélange gazeux NO/He.
De façon générale, l'invention concerne aussi une méthode de traitement thérapeutique, dans laquelle on administre par inhalation, une composition gazeuse selon l'invention comprenant un mélange de mono xy de d'azote (NO) et d'hélium (He) à un patient ayant une infection bactérienne des voies respiratoires, notamment de l'arbre bronchique et des poumons, ledit mélange gazeux contenant moins de 5000 ppm en volume (ppmv) de monoxyde d'azote (NO), et ledit patient étant un adulte, un enfant ou un nouveau-né.
Optionnellement, on administre au patient en outre un produit ou traitement antibiotique, de préférence en association avec le mélange gazeux NO/He de manière à obtenir une synergie d'action dans l'élimination de tout ou partie des bactéries.
La présente invention va maintenant être mieux comprise grâce à la description suivante et aux figures ci-annexées parmi lesquelles :
- la Figure 1 est un schéma des voies aériennes respiratoires d'un être humain,
- la Figure 2 est un mode de réalisation d'une installation d'administration d'un mélange NO/He selon l'invention à un patient et,
- la Figure 3 schématise l'évolution de la perte de charge entre la bouche et la zone alvéolaire d'un individu pour différents débits gazeux.
La Figure 1 représente un schéma des voies aériennes respiratoires d'un être humain faisant apparaître la trachée aérienne 11 , les bronches 13, les bronchioles 14 et les alvéoles 15 d'un poumon 12. Toutes ces portions de voies aériennes sont susceptibles d'être touchées par une infection bactérienne, en particulier l'arbre bronchique et les poumons.
Pour lutter contre une telle infection bactérienne, on utilise selon la présente invention un mélange NO/He administré par inhalation, par exemple au moyen de l'installation de la Figure 2.
On y voit une installation d'administration d'un mélange NO/He à un patient comprenant une source 5 d'un mélange gazeux formé de NO et d'hélium contenant par exemple de 10 à 4000 ppm en volume de NO, le reste étant de l'hélium, typiquement de 10 à 1000 ppmv de NO.
Cette source de NO/He 5, telle une bouteille de gaz, alimente, via un conduit 7, un nébuliseur 6 qui est lui-même relié à une interface patient, tel un masque respiratoire 8, par l'intermédiaire d'une canalisation souple 9 de manière à pouvoir amener le gaz jusqu'aux voies aériennes du patient 10, notamment l'arbre bronchique 3 et les poumons 2.
Plus précisément, l'administration au patient 10 du mélange NO/He issu de la bouteille de gaz 5 se fait en diluant un mélange NO/He de départ, par exemple contenant de 10 à 4000 ppm en volume (ppmv) de NO et le reste d'hélium, typiquement de 10 à 1000 ou 2000 ppmv, avec de l'air enrichi en oxygène, c'est-à-dire contenant au moins 21% d'oxygène, voire plus de 30%
d'oxygène de manière à obtenir une concentration finale de NO donnée, typiquement entre 5 et 250 ppm de NO, laquelle est administrée au patient par inhalation, de préférence moins de 150 ppm en volume de NO.
Cette dilution peut s effectuer au niveau du nébuliseur 6 pneumatique ou par tout autre moyen ou dispositif classique.
En fait, l'hélium, de par ses propriétés physiques, permet d'améliorer les régimes d'écoulement en favorisant le régime laminaire, lors de son inhalation par un individu.
Grâce à un mélange gazeux NO/He, où l'hélium remplace au moins une partie, voire même tout, l'azote généralement utilisé en tant que gaz vecteur, on obtient une meilleure pénétration du NO au niveau bronchique 13, 14 et par conséquent, une diminution de la concentration de NO nécessaire pour obtenir une action bactéricide efficace, et une diminution de la concentration inhalée pour obtenir une dose efficace identique au niveau alvéolaire 15, étant donné que le NO peut alors agir jusqu'aux niveaux bronchique et alvéolaire. Exemples
Afin de démontrer l'intérêt d'un mélange gazeux NO/He selon la présente invention dans le traitement d'une infection bactérienne affectant tout ou partie des voies respiratoires d'un individu, e.g. un patient humain, les essais de simulation suivants ont été réalisés, lesquels sont basés sur :
- un calcul de la résistance de l'écoulement gazeux dans les voies respiratoires de l'individu, qui peut être relié à la fonction respiratoire du patient, i.e. son travail respiratoire.
- un calcul réalisé sur un modèle d'obstruction bronchique de type asthmatique qui est similaire à celle rencontrée dans les infections bactériennes (i.e., inflammation bronchique et obstruction alvéolaire liée à la sécrétion de mucus ou autre facteur)
Résistance de l'écoulement gazeux dans le système respiratoire d'un individu
D'un point de vue général, l'écoulement d'un gaz dans une structure fermée, tel l'arbre bronchique, perd une partie de son énergie par frottement visqueux le long des parois, i.e. perte de charge linéaire, et par toute singularité géométrique qui oblige les particules fluides à changer de direction, i.e. perte de charge singulière.
C'est le cas par exemple en présence d'une bifurcation, d'un rétrécissement important, typiquement une constriction, d'un obstacle...
Cette perte d'énergie, négligeable dans le cas d'un individu sain, i.e. non infecté par des bactéries, peut devenir critique dans le cas d'une dégradation de la structure bronchique, i.e. chez un individu dont les voies aériennes sont infectées par des bactéries (entraînant une inflammation et obstruction broncho-alvéolaire) allant jusqu'à provoquer chez celui-ci, un accroissement de l'effort respiratoire à fournir pour inhaler une même quantité de gaz.
Outre les caractéristiques morphologiques, les propriétés physiques des gaz, telles que la densité ou la viscosité dynamique, influencent ces pertes de charges ; I. Katz et al.,. Property value estimation for inhaled therapeutic binary gas mixtures: He, Xe, N2O, and N2 with O2. Med. Gas Res. 2011; 1:28.
L'utilisation d'un gaz dont les propriétés physiques réduisent ces pertes de charge peut alors être bénéfique au patient.
Ainsi, d'un point de vue quantitatif, en considérant que l'arbre bronchique est constitué d'une suite de tubes et de bifurcation, la perte de charge entre un point du système respiratoire et la zone alvéolaire peut s'exprimer par la relation suivante :
ps , est la pression alvéolaire ;
R est la densité du fluide (&#, -a) ;
H est un terme de perte de charge ;
v est la vitesse du fluide (m .s-1) ; et
est un coefficient dépendant du type d'écoulement.
Le terme H est la somme des pertes de charge linéaires et singulières. On peut l'écrire sous la forme :
Où :
- HUn représente les pertes de charge linéaires qui, dans le cas d'un tube, peuvent s'écrire :
y l s?2
/
- est un coefficient de frottement dépendant de la nature des parois et des caractéristiques de l'écoulement ; L. Gouinaud et al, Inhalation pressure distributions for
médical gas mixtures calculated in an infant airway morphology model. Comput Methods Biomech. Biomed. Engin. 2014 Apr 4; 1-9.
- L et D représentant les caractéristiques géométriques de la branche considérée, i.e. longueur et diamètre.
- ¾¾ représente les pertes de charge singulières. Dans notre cas il correspond principalement à la présence des bifurcations mais peut aussi être utilisé pour prendre en compte des constrictions particulières (sténose) ou des obstructions sévères.
- le coefficient K est particulièrement difficile à prédéterminer car dépendant très fortement des caractéristiques géométriques de la singularité.
Ce coefficient K a été calculé pour un ensemble de configurations géométriques de type industrielles, notamment grille, tubulure... .
Une étude spécifique en simulation numérique a permis de déterminer empiriquement ce coefficient K pour un ensemble de géométries et de conditions d'écoulement ; I. Katz et al. The ventilation distribution of helium-oxygen mixtures and the rôle ofinertial losses in the présence ofheterogeneous airway obstructions; J. Biomech. 2011 Apr. 44(6): 1137-43
Les résultats de ces simulations nous ont permis d'exprimer le coefficient A', pour un arbre bronchique d'un enfant de 9 mois, sous la forme suivante :
S
K = l C log ReY - D log{Re) -§- E où : Re est le nombre de Reynolds (Re = ^-, μ étant la viscosité dynamique du fluide).
Le Tableau I suivant regroupe les résultats obtenus pour les coefficients A, B, C, D et E dans le cas des caractéristiques géométriques d'un enfant de 9 mois.
Tableau I
NA : non applicable.
Le tableau II montrent les propriétés physiques des mélanges gazeux testés (Mélange A : air, i.e. N2/02 ; Mélange B : He/02) utilisés dans la simulation précédente.
Tableau II
Concentration des gaz Viscosité Densité
Viscosité cinématique
(m2/s)
(Vol %) (kg/m.s) (kg/m3)
Mélange A (air)
N2/02 = 78/22 1.809 x 10-5 1.201 1.506 x 10-5
Mélange B
He/02 = 78/22 2.152 x 10-5 0.422 5.100 x 10-5
La Figure 3 montre l'évolution de la perte de charge entre la bouche et la zone alvéolaire d'un individu pour différents débits (L/min) des mélanges A (i.e. Air) et B (i.e. Hélium/02) testés.
On constate que la perte d'énergie est plus importante dans le cas de l'inhalation de l'air (mélange A) que dans le cas de l'inhalation d'un mélange hélium-oxygène (mélange B).
Dans le cas d'un mélange composé d'hélium, d'oxygène et de quelques ppm de NO, typiquement moins de 1000 ppm en volume de NO, selon l'invention les propriétés physiques ne seront pas modifiées signifîcativement.
L'effort respiratoire fourni par le patient sera donc moins important dans le cas d'un mélange NO/He/02 selon l'invention, ce qui lui permettra alors d'inhaler un volume de gaz plus important pour un même effort inspiratoire fourni par le patient.
Le monoxyde d'azote (NO) peut donc être inhalé plus profondément par le patient et mieux agir pour lutter contre les bactéries.
Ceci confirme donc l'intérêt d'utiliser un mélange NO/He/02 selon l'invention en lieu et place d'un mélange NO/N2/02 (i.e. air/NO) selon l'art antérieur puisqu'un tel mélange NO/He/02 offre une moindre résistance à l'écoulement gazeux dans les voies respiratoires du patient, en diminuant le travail respiratoire et ainsi apporter au niveau alvéolaire une concentration de NO supérieure qui conserve son efficacité bactéricide.
En d'autres termes, il est particulièrement avantageux d'utiliser une composition gazeuse NO/He selon l'invention pour fabriquer un médicament inhalable destiné à traiter une infection bactérienne affectant tout ou partie des voies respiratoires d'un individu.
Claims
1. Composition gazeuse contenant du monoxyde d'azote (NO) et de l'hélium (He) pour une utilisation pour prévenir ou traiter au moins une infection bactérienne affectant tout ou partie des voies respiratoires d'un patient.
2. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les voies respiratoires comprennent l'arbre bronchique et les poumons.
3. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en NO est comprise entre 10 et 5 000 ppm en volume.
4. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en NO est comprise entre 100 et 1 000 ppm en volume.
5. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre de l'oxygène, de préférence au moins 21% en volume d'oxygène.
6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre de l'azote (N2).
7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le patient est un être humain, notamment un adulte, un enfant ou un nouveau-né.
8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le mélange gazeux NO/He est dilué avec un gaz contenant de l'oxygène dans un circuit ventilatoire d'un respirateur ou d'un ventilateur médical.
9. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le mélange gazeux NO/He est conditionné en bouteille de gaz.
10. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'hélium, d'azote et de NO.
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