WO2015115496A1 - 皮膚透過促進組成物、経皮投与製剤及び貼付製剤 - Google Patents

皮膚透過促進組成物、経皮投与製剤及び貼付製剤 Download PDF

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patch preparation
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恭平 松下
佳己 前田
文▲セイ▼ 李
大久保　勝之
光彦 堀
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    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Definitions

  • the present invention relates to a skin permeation promoting composition used for promoting the skin permeation of a drug, and in particular, the drug does not require the drug to be molded into a particle structure and the like without destroying the skin tissue. It is related with the skin permeation promotion composition which can improve the skin permeability of a skin.
  • the present invention also relates to a transdermal administration preparation and a patch preparation containing the skin permeation promoting composition.
  • the transdermal preparation is a dosage form that has been attracting attention for the purpose of realizing non-invasive administration, avoiding the effect of first pass through the liver, reducing gastrointestinal side effects, and the like.
  • transdermal administration in order for the main drug to show a medicinal effect, it is necessary to permeate through the skin tissue which is the strongest biological barrier, and therefore various drugs are used as drug permeation enhancers.
  • preparations for transdermal administration include transdermal absorption type containing alkanolamine, surfactant, alcohol or ester thereof or ether thereof, fatty acid or ester thereof, terpene, etc. as permeation enhancer.
  • a patch (Patent Document 1) and a transdermal absorption patch (Patent Document 2) containing crotamiton as a permeation enhancer are known.
  • the conventional method of using a strong permeation enhancer and the method of partially destroying the skin structure using a microneedle or the like significantly change the structure of the skin with the aim of enhancing the promoting effect.
  • the method of granulating the drug is limited in the drugs that can be formed into a particle structure, and there is a risk of destroying the structure, activity, etc. of the drug during the particle formation process.
  • JP 2013-79220 A Japanese Patent Laid-Open No. 10-279474 Japanese Patent No. 5032121 JP 2012-209779 A
  • the present invention does not require the drug to be molded into a particle structure, and the like, and can enhance the skin permeability of the drug without destroying the skin tissue.
  • the purpose is to provide.
  • Another object of the present invention is to provide a preparation for transdermal administration and a patch preparation containing the composition for promoting skin permeation.
  • the present inventors have focused on using a flavonoid compound as a drug permeation enhancer.
  • a skin protective action by promoting collagen production has been disclosed (Japanese Patent Laid-Open No. 2008-260747), but the effect on the skin permeability of bioactive drugs is known. Absent.
  • the present inventors have obtained a synergistic skin permeation promoting effect by simultaneously blending a flavonoid compound and a surfactant together with a drug in a transdermal administration preparation. It has been found that the skin permeability of drugs can be drastically improved with little damage, and the present invention has been completed.
  • the present invention is a skin permeation promoting composition used to promote skin permeation of a drug, which contains a flavonoid compound and a surfactant.
  • the flavonoid compound is preferably a compound having a flavone skeleton and / or a compound having an isoflavone skeleton.
  • the compound having a flavone skeleton is preferably at least one selected from the group consisting of quercetin, myricetin and chrysin, and the compound having an isoflavone skeleton is preferably genistein.
  • the present invention is also a transdermal administration preparation comprising a drug and the skin permeation promoting composition of the present invention.
  • the present invention is a patch preparation having a drug-containing layer containing a drug and the skin permeation promoting composition of the present invention. The present invention is described in detail below.
  • the present invention is a skin permeation facilitating composition that contains a flavonoid compound and a surfactant and is used for promoting skin permeation of a drug.
  • the skin permeation promoting composition of the present invention can drastically improve the skin permeability of the drug without destroying the skin tissue.
  • the flavonoid compound examples include a compound having a flavone skeleton, a compound having an isoflavone skeleton, and a catechin compound. Of these, compounds having a flavone skeleton and / or compounds having an isoflavone skeleton are preferred.
  • the compound having the flavone skeleton is not particularly limited. , Naringin, eriodictyol, hesperetin, formononetin, bioshanin A, apigenin, chrysin, cyanidin, hesperidin, kaempferol, myricetin, nobiletin, quercetin, rutin, sulfretin, tangeretin, luteolin, and pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably used. These compounds having a flavone skeleton may be used alone or in combination of two or more. Among these, at least one selected from the group consisting of quercetin, myricetin and chrysin is preferable, and quercetin is more preferable.
  • the compound having the isoflavone skeleton is not particularly limited, and examples thereof include isoflavone, genistein, daidzin, genistin, glycitin, daidzein, glycitein, 6 ′′ -O-acetyldaidine, 6 ′′ -O-acetylgenistin, 6 ′′. -O-acetyl glycitin, 6 ''-O-malonyl daidzin, 6 ''-O-malonyl genistin, 6 ''-O-malonyl glycitin and the like. These compounds having an isoflavone skeleton may be used alone or in combination of two or more.
  • the catechin compound is not particularly limited, and examples thereof include catechin, epicatechin, gallocatechin, epigallocatechin, catechin gallate, epicatechin gallate, gallocatechin gallate, epigallocatechin gallate and the like. These catechin compounds may be used alone or in combination of two or more.
  • Alcohol or its ester or its ethers such as sorbitan monolaurate and sorbitan monooleate
  • Sorbitan esters or ethers such as sorbitan monolaurate and sorbitan monooleate
  • Polyoxyethylene nonylphenyl ether, polyoxyethylene octylphenyl Phenol ethers such as ether
  • castor oil or hydrogenated castor oil ionic surfactants
  • oleoyl sarcosine such as lauryl dimethylaminoacetic acid betaine, sodium lauryl sulfate
  • polyoxyethylene alkyl ethers for example, polyoxyethylene oleyl ether, Polyoxyethylene lauryl ether and the like
  • nonionic surfactants such as dimethyl lauryl amine oxide, and saponins such as psychosaponin are preferably used.
  • surfactants may be used alone or in combination of two or more.
  • acids and esters thereof, amines, terpenes, alcohols or esters thereof or ethers thereof, sorbitan esters or ethers, and polyoxyethylene alkyl ethers are more preferable from the viewpoint of use as pharmaceuticals, Of these, polyoxyethylene alkyl ethers are preferred.
  • the content ratio of the flavonoid compound and the surfactant is not particularly limited, but the content of the flavonoid compound is preferably 0.1 to 10,000 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the surfactant. It is more preferably 1 to 1000 parts by weight.
  • the content of the flavonoid compound is less than 0.1 parts by weight, the flavonoid compound may not reach the skin, and the skin permeation promoting action of the drug may not be sufficiently exhibited.
  • the content of the flavonoid compound exceeds 10,000 parts by weight, when the skin permeation promoting composition of the present invention is mixed with a drug and used for transdermal administration, the flavonoid compound cannot be retained in the administration composition. Sexuality may not be maintained.
  • the use of the skin permeation enhancing composition of the present invention is not particularly limited as long as it is a use for promoting the skin permeation of a drug, but the skin permeation enhancing composition of the present invention is mixed with a drug and used for transdermal administration. Is preferred.
  • a preparation for transdermal administration containing a drug and the skin permeation enhancing composition of the present invention is also one aspect of the present invention.
  • the total content of the flavonoid compound and the surfactant in the transdermal preparation of the present invention is 0.1 to 10,000 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the drug from the viewpoint of the skin permeation effect of the drug. It is preferably 1 to 1000 parts by weight.
  • the above drugs are not particularly limited.
  • sedatives, expectorants, laxatives, anticancer drugs, diabetes drugs, antiparkinson drugs, antidepressants, tranquilizers, dementia drugs, antihypertensive drugs, high-fat plasma drugs, migraine drugs , Osteoporosis drug, hypotension drug, antitussive, peptic ulcer drug, frequent urination drug, urinary incontinence drug, antiulcer drug, allergic drug, 5-HT3 receptor antagonist (antiemetic drug), antigen Peptides, antigen proteins, nucleic acids and the like can be mentioned.
  • the above-mentioned drug is preferably a drug having no skin irritation, but even a drug having skin irritation can be suitably used by simultaneously containing an anti-inflammatory agent.
  • acidic drugs or drugs that form water-soluble salts are more preferably used. This is because these drugs are unlikely to interact with the phenolic hydroxyl group abundantly contained in the flavonoid compound, and it is difficult to inhibit the effects of the flavonoid compound.
  • the dosage form of the preparation for transdermal administration of the present invention is not particularly limited.
  • a patch is preferred.
  • a patch preparation having a drug-containing layer containing the drug and the skin permeation promoting composition of the present invention is also one aspect of the present invention.
  • the total content of the flavonoid compound and the surfactant in the drug-containing layer is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 80% by weight based on the total solid content in the drug-containing layer.
  • the content is less than 0.01% by weight, the flavonoid compound or the surfactant may not reach the skin, and the skin permeation promoting action of the drug may not be sufficiently exhibited.
  • the content exceeds 80% by weight, the drug-containing layer cannot hold the flavonoid compound or the surfactant, and it may be difficult to apply the patch preparation to the skin surface.
  • the more preferable lower limit of the content is 0.05% by weight, and the more preferable upper limit is 30% by weight.
  • the drug may be dissolved or dispersed in the drug-containing layer.
  • the content of the drug in the drug-containing layer is not particularly limited, and varies depending on the properties of the drug used, but is 0.01 to 60% by weight in the total solid content in the drug-containing layer. Is preferred. When the content is less than 0.01% by weight, the drug may not reach the skin and may not exhibit a sufficient medicinal effect. When the content exceeds 60% by weight, the drug-containing layer cannot hold the drug, and it may be difficult to apply the patch preparation to the skin surface.
  • the thickness of the drug-containing layer is not particularly limited, but is preferably 10 to 1000 ⁇ m, more preferably 20 to 500 ⁇ m, still more preferably 30 to 200 ⁇ m.
  • the thickness of the drug-containing layer is less than 10 ⁇ m, it becomes difficult to contain an effective amount of the drug, the flavonoid compound, the surfactant, and the like, and the drug-containing layer needs to have adhesiveness. In some cases, it may be difficult to obtain sufficient adhesive strength.
  • the thickness of the drug-containing layer exceeds 1000 ⁇ m, the drug-containing layer formation may be hindered (coating is difficult).
  • the patch preparation of the present invention is preferably a patch preparation (so-called matrix-type patch preparation) in which the drug-containing layer is a drug-containing adhesive layer and the drug-containing adhesive layer is provided on one side of a support.
  • the patch preparation of the present invention may be a patch preparation (so-called reservoir type patch preparation) in which the drug-containing layer is a drug storage layer and the drug storage layer and the adhesive layer are provided on one side of a support.
  • a drug permeation control film is further provided between the drug storage layer and the adhesive layer.
  • a release liner may be laminated on the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer or the pressure-sensitive adhesive layer for protection, storage stability, or the like.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view schematically showing an example of a patch preparation (matrix patch preparation) of the present invention.
  • a drug-containing adhesive layer 7 containing a drug and the skin permeation promoting composition of the present invention on one side of a support 6, a release liner 2 are stacked.
  • an adhesive polymer is preferable.
  • the adhesive polymer is not particularly limited, and is an acrylic polymer including a (meth) acrylic acid ester polymer; a styrene-isoprene-styrene block copolymer, a styrene-butadiene-styrene block copolymer, polyisoprene, polyisobutylene.
  • Rubber polymers such as polybutadiene, silicone polymers such as silicone rubber, dimethylsiloxane base, and diphenylsiloxane bases; vinyl ether polymers such as polyvinyl methyl ether, polyvinyl ethyl ether, and polyvinyl isobutyl ether; vinyl acetate-ethylene copolymers, etc.
  • Vinyl ester polymer consisting of a carboxylic acid component such as dimethyl terephthalate, dimethyl isophthalate and dimethyl phthalate and a polyhydric alcohol component (ethylene glycol, etc.) Ester-based polymer, and the like. Of these, rubber polymers are preferred because of excellent retention of the flavonoid compounds.
  • the acrylic polymer is preferably a polymer obtained by copolymerizing a (meth) acrylic acid alkyl ester as a main component and a functional monomer. That is, the monomer component comprising the above (meth) acrylic acid alkyl ester is preferably contained in an amount of 50 to 99% by weight (more preferably 60 to 95% by weight), and the remaining monomer component is composed of a functional monomer. Is preferred.
  • the main component referred to here means a monomer component contained in 50% by weight or more of the total weight of the monomer components constituting the copolymer.
  • the above (meth) acrylic acid alkyl ester has an alkyl group as a linear or branched alkyl group having 4 to 13 carbon atoms (for example, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 2-ethylhexyl, nonyl, decyl, undecyl, Dodecyl, tridecyl, etc.) are preferred.
  • These (meth) acrylic acid alkyl esters may be used alone or in combination of two or more.
  • the functional monomer has at least one unsaturated double bond involved in the copolymerization reaction in the molecule and has a functional group in the side chain.
  • Amino group-containing monomers such as (meth) acrylamide, dimethyl (meth) acrylamide, N-methylol (meth) acrylamide, N-methylolpropane (meth) acrylamide, N-vinylacetamide; ) Acrylic acid methoxyethyl ester, (meth) acrylic acid ethoxyethyl ester, (meth) acrylic acid methoxyethylene glycol ester, (meth) acrylic acid methoxydiethylene glycol ester, (meth) acrylic acid methoxypolyethylene glycol ester, (meth) acrylic acid Examples include alkoxyl group-containing monomers such as methoxypolyprene glycol ester and (meth) acrylic acid tetrahydrofuryl ester.
  • These functional monomers may be used alone or in combination of two or more.
  • a carboxyl group-containing monomer is preferable, and (meth) acrylic acid is Particularly preferred.
  • the other monomers include (meth) acrylonitrile, vinyl acetate, vinyl propionate, N-vinyl-2-pyrrolidone, methyl vinyl pyrrolidone, vinyl pyridine, vinyl piperidone, vinyl pyrimidine, vinyl piperazine, vinyl pyrrole and vinyl.
  • Examples include imidazole, vinyl caprolactam, and vinyl oxazole.
  • the amount of the other monomer used is usually preferably about 0 to 40% by weight, preferably 10 to 30% by weight, based on the total weight of the (meth) acrylic acid alkyl ester and the functional monomer. The degree is more preferable.
  • acrylic polymer examples include 2-ethylhexyl acrylate as an alkyl (meth) acrylate and acrylic acid from the viewpoint of good adhesion to human skin and easy repetition of adhesion and peeling.
  • a terpolymer with N-vinyl-2-pyrrolidone is preferred, and 2-ethylhexyl acrylate, acrylic acid, and N-vinyl-2-pyrrolidone are used in an amount of 40-99.8: 0.1-10:
  • a copolymer copolymerized at a weight ratio of 0.1 to 50, preferably 50 to 89: 1 to 8:10 to 40 is more preferable.
  • the rubber polymer is composed of polyisobutylene, polyisoprene, and styrene-diene-styrene block copolymer (styrene-butadiene-styrene block copolymer (SBS), styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS), etc.).
  • SBS styrene-butadiene-styrene block copolymer
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • a rubber polymer having at least one selected from the group as a main component is preferable.
  • the viscosity average molecular weight is preferably 1,800,000-5,500,000, more preferably 2,000,000-5, from the viewpoint of high drug stability and compatibility between necessary adhesive force and cohesive force.
  • blended by the weight ratio of 95 is especially preferable.
  • the drug-containing adhesive layer preferably further contains a tackifier.
  • a tackifier By further blending a tackifier, the adhesiveness of the drug-containing adhesive layer at room temperature can be improved.
  • the tackifier is not particularly limited, and may be appropriately selected and used from those known in the art.
  • petroleum resins for example, aromatic petroleum resins, aliphatic petroleum resins, etc.
  • terpene resins Rosin resin Rosin resin
  • coumarone indene resin for example, styrene resin (for example, styrene resin, poly ( ⁇ -methylstyrene), etc.
  • hydrogenated petroleum resin for example, alicyclic saturated hydrocarbon resin, etc.
  • tackifiers may be used alone or in combination of two or more.
  • alicyclic saturated hydrocarbon resins are preferable because the stability of the drug becomes good.
  • the content of the tackifier is usually preferably 33 to 300% by weight, more preferably 50 to 200% by weight, based on the total weight of the rubber polymer.
  • the drug-containing adhesive layer preferably further contains a plasticizer.
  • the plasticizer can plasticize the adhesive polymer to give a soft feeling to the drug-containing adhesive layer, and can reduce pain and skin irritation caused by skin adhesive force when peeling a patch preparation from the skin. It will not specifically limit if it has an effect
  • plasticizer examples include oils and fats such as olive oil, castor oil, squalene and lanolin, organic solvents such as decylmethyl sulfoxide, methyloctyl sulfoxide, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, methylpyrrolidone and dodecylpyrrolidone, sorbitan fatty acid ester , Surfactants such as polyoxyethylene fatty acid esters, phthalates such as dibutyl phthalate, diheptyl phthalate, dioctyl phthalate, sebacates such as diethyl sebacate, dibutyl sebacate, dioctyl sebacate, liquid paraffin Hydrocarbons such as ethyl oleate, diisopropyl adipate, isopropyl palmitate, octyl palmitate, isopropyl myristate, isotridecyl myristate , Fatty
  • plasticizers may be used alone or in combination of two or more.
  • the plasticizer is preferably contained in an amount of 1 to 70% by weight and more preferably 20 to 60% by weight in 100% by weight of the drug-containing adhesive layer.
  • a crosslinked structure can be introduced into the drug-containing adhesive layer.
  • the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is subjected to physical crosslinking treatment by irradiation with radiation such as ultraviolet irradiation or electron beam irradiation, or an isocyanate compound (for example, trifunctional isocyanate), an organic peroxide, an organic metal Chemical cross-linking treatment using cross-linking agents such as salts, metal alcoholates, metal chelate compounds, polyfunctional compounds (for example, polyfunctional external cross-linking agents, polyfunctional internal cross-linking monomers such as di (meth) acrylate), etc. Can be applied.
  • the above-mentioned crosslinking agent is blended in the drug-containing adhesive solution or dispersion together with the drug and the skin permeation promoting composition of the present invention, and the drug-containing adhesive solution or dispersion is applied to one side of the support.
  • the release treated surface of the release liner is bonded onto the drug-containing adhesive layer, preferably at 60 to 90 ° C., more preferably at 60 to 70 ° C. for 24 to 48 hours. It is allowed to stand to promote the cross-linking reaction to form a drug-containing adhesive layer having a cross-linked structure introduced.
  • the drug-containing pressure-sensitive adhesive solution or dispersion may be applied to the release treatment surface of the release liner, and the formed drug-containing pressure-sensitive adhesive layer may be transferred to the support.
  • the support is not particularly limited, and specifically, polyester (for example, polyethylene terephthalate (PET)), nylon, polyvinyl chloride, polyethylene, polypropylene, ethylene-vinyl acetate copolymer, polytetrafluoroethylene, ionomer
  • polyester for example, polyethylene terephthalate (PET)
  • nylon polyvinyl chloride
  • polyethylene polypropylene
  • ethylene-vinyl acetate copolymer polytetrafluoroethylene
  • ionomer examples thereof include a single film such as a resin, a metal foil, and a laminate film obtained by laminating one or more films selected from these.
  • the support is laminated with a non-porous film made of the material and a porous film described later. It is preferable to form a laminate film and form the drug-containing adhesive layer on the porous film side.
  • the thickness of the nonporous film is preferably 1 to 100 ⁇ m, and more preferably 2 to 50
  • the porous film is not particularly limited as long as the anchoring property with the drug-containing adhesive layer is improved.
  • paper, woven fabric, and nonwoven fabric for example, polyester (for example, polyethylene terephthalate (PET))
  • Non-woven fabric etc.
  • films made of the above materials eg polyester, nylon, saran (trade name), polyethylene, polypropylene, ethylene-vinyl acetate copolymer, polyvinyl chloride, ethylene-ethyl acrylate copolymer, polytetrafluoro
  • paper, woven fabric, and nonwoven fabric are preferable from the viewpoint of flexibility.
  • the basis weight thereof is preferably 5 to 30 g / m 2 from the viewpoint of improvement in anchoring property.
  • the laminate film in the support is produced by a known laminate film production method such as a dry laminate method, a wet laminate method, an extrusion (extrusion) laminate method, a hot melt laminate, or a coextrusion (coextrusion) laminate method. .
  • the thickness of the support is not particularly limited, but is preferably 1 to 200 ⁇ m, more preferably 2 to 100 ⁇ m. When the thickness of the support is less than 1 ⁇ m, handling properties such as self-supporting tend to be lowered. When the thickness of the support exceeds 200 ⁇ m, a sense of incongruity (stiff feeling) is generated, and the followability tends to decrease.
  • a release treatment agent layer made of a release treatment agent is formed on the surface of a release liner substrate, a plastic film having high peelability itself, and a release made of the plastic film having high peelability.
  • examples include a layer formed on the surface of a release liner substrate.
  • the release surface of the release liner may be only one side of the release liner substrate or both sides.
  • the release treatment agent is not particularly limited, and examples thereof include a long chain alkyl group-containing polymer, a silicone polymer (silicone release agent), and a fluorine-based polymer (fluorine release agent).
  • the release liner substrate include a plastic film such as a polyethylene terephthalate (PET) film, a polyimide film, a polypropylene film, a polyethylene film, a polycarbonate film, and a polyester (excluding PET) film, and metal was deposited on these films.
  • PET polyethylene terephthalate
  • PET polyimide film
  • polypropylene film a polypropylene film
  • polyethylene film polyethylene film
  • a polycarbonate film a polycarbonate film
  • polyester (excluding PET) film excluding PET
  • plastic film having high peelability examples include, for example, ethylene- ⁇ -olefin copolymers (block copolymers) such as polyethylene (low density polyethylene, linear low density polyethylene, etc.), polypropylene, and ethylene-propylene copolymers. Polymer or random copolymer) and polyolefin-based films made of a mixture thereof; Teflon (registered trademark) films and the like.
  • the release layer formed on the surface of the release liner substrate can be formed by laminating or coating the material of the highly peelable plastic film on the release liner substrate.
  • the thickness of the release liner is not particularly limited, and is usually preferably 200 ⁇ m or less, more preferably 25 to 100 ⁇ m.
  • the patch preparation of the present invention can be produced, for example, by the following method. First, a predetermined amount of an adhesive polymer is dissolved in a solvent (for example, ethyl acetate, toluene, hexane, dimethyl sulfoxide, ethanol, propanol, acetone, etc.). The drug and the skin permeation promoting composition of the present invention are dispersed or dissolved in the obtained solution to prepare a drug-containing pressure-sensitive adhesive solution or dispersion.
  • a solvent for example, ethyl acetate, toluene, hexane, dimethyl sulfoxide, ethanol, propanol, acetone, etc.
  • a drug-containing pressure-sensitive adhesive solution or dispersion is applied to one side of the support, dried to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, and then the release-treated surface of the release liner is bonded onto the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer.
  • the drug-containing pressure-sensitive adhesive solution or dispersion may be applied to the release treatment surface of the release liner, and the formed drug-containing pressure-sensitive adhesive layer may be transferred to the support.
  • bubbles are generated during the preparation of the drug-containing pressure-sensitive adhesive solution or dispersion, it is preferably left overnight or vacuum degassed.
  • Application of the drug-containing pressure-sensitive adhesive solution or dispersion to one side of the support or the release liner may be performed by, for example, casting, printing, or other techniques known to those skilled in the art.
  • a skin permeation promoting composition capable of dramatically improving the skin permeability of a drug without the need for molding the drug into a particle structure or the like and without causing destruction of the skin tissue. be able to.
  • the transdermal administration formulation and patch preparation containing this skin permeation enhancement composition can be provided.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view schematically showing an example of a patch preparation (matrix-type patch preparation) of the present invention. It is a figure which shows the result of the skin permeability test of the patch preparation obtained by the Example and the comparative example. It is a figure which shows the result of the skin permeability test of the patch preparation obtained by the Example and the comparative example. It is a figure which shows the result of the skin permeability test of the patch preparation obtained by the Example and the comparative example. It is a figure which shows the result of the skin permeability test of the patch preparation obtained by the Example and the comparative example.
  • Example 1 Mixture of polyisobutylene and tackifier dissolved in toluene (polyisobutylene B200 (viscosity average molecular weight 4,000,000), polyisobutylene B12 (viscosity average molecular weight 55,000), alkone which is an alicyclic saturated hydrocarbon resin)
  • polyisobutylene B200 viscosity average molecular weight 4,000,000
  • polyisobutylene B12 viscosity average molecular weight 55,000
  • alkone which is an alicyclic saturated hydrocarbon resin
  • IPM isopropyl myristate
  • BO-7 polyoxyethylene (7) oleyl ether
  • quercetin 1.0 as a flavonoid compound.
  • Weight parts and 10.0 parts by weight of HER2 / neu-A24 peptide as a drug were weighed, and the particle size of quercetin and HER2 / neu-A24 peptide was roughly sonicated in a small amount of toluene for 10 minutes. Aligned. These were stirred and mixed, and sufficiently defoamed to prepare a drug-containing pressure-sensitive adhesive dispersion.
  • This drug-containing pressure-sensitive adhesive dispersion is stretched and dried on a polyester release film to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer having a thickness of about 60 ⁇ m, and this is transferred to a 6 ⁇ m-thick PET film—20 g / m 2 non-woven fabric laminate type support. To obtain a film. The obtained film was cut into a 0.7 cm 2 rectangle to obtain a patch preparation containing the HER2 / neu-A24 peptide.
  • Example 2 Comparative Examples 1 to 5
  • a patch preparation containing HER2 / neu-A24 peptide was obtained in the same manner as in Example 1 except that the composition was changed to the composition shown in Table 1 below.
  • Examples 3 to 5 Comparative Examples 6 to 8
  • a patch preparation containing the HER2 / neu-A24 peptide was obtained in the same manner as in Example 1 except that the type of the flavonoid compound was changed to the composition shown in Table 2 below.
  • the skin permeability of the drug contained in the patch preparation was evaluated by the following mouse skin permeability test.
  • the dorsal skin collected from 9-week-old C57 / BL6 cage was immersed in a phosphate buffer solution (hereinafter referred to as receptor solution) in which o-phenanthroline was dissolved for 2 hours.
  • receptor solution phosphate buffer solution
  • the patch preparations obtained in Examples and Comparative Examples were applied to the back skin, and the Franz-type permeation cell was filled with the receptor solution. It was.
  • the receptor fluid was collected and filtered using a PTFE membrane filter, and then the amount of drug (drug permeation) in the receptor fluid was quantified by UPLC / MS method.
  • FIG. 2 3, 4, and 5 are diagrams showing the results of skin permeability tests of the patch preparations obtained in Examples 1 to 7 and Comparative Examples 1 to 18.
  • FIG. 2 the flavonoid compound or surfactant obtained in Comparative Examples 2 to 5 alone is contained in comparison with the patch preparation containing neither the flavonoid compound nor surfactant obtained in Comparative Example 1.
  • the patch preparation showed a slight improvement in skin permeability of the drug.
  • the patch preparation containing the flavonoid compound and the surfactant obtained in Example 1 or 2 has a synergistic action between the flavonoid compound and the surfactant, and the skin permeability is dramatically higher than that of the above comparative example. Improved. As shown in FIG.
  • the patch preparation containing the flavonoid compound obtained in Comparative Examples 6 to 8 alone was Some improvement in skin permeability of the drug was observed.
  • the patch preparation containing the flavonoid compound and the surfactant obtained in Examples 3 to 5 has a synergistic action between the flavonoid compound and the surfactant, and the skin permeability is dramatically higher than that of the above comparative example. Improved. Further, as shown in FIG.
  • a patch preparation containing a flavonoid compound and a surfactant can be applied to a patch preparation containing neither a flavonoid compound nor a surfactant, or a polyphenol genus compound other than a flavonoid compound and a surfactant. It can be seen that it has high skin permeation performance as compared with the patch preparation containing it. That is, in skin patch preparations having the compositions shown in Tables 5 and 6 below, high skin permeation performance can be obtained similarly.
  • IPM isopropyl myristate
  • BO-7 polyoxyethylene (7) oleyl ether
  • quercetin 1.0 as a flavonoid compound.
  • Weight parts and 10.0 parts by weight of HER2 / neu-A24 peptide as a drug were weighed, and the particle size of quercetin and HER2 / neu-A24 peptide was roughly sonicated in a small amount of toluene for 10 minutes. Align. These are stirred and mixed, and sufficiently defoamed to prepare a drug-containing adhesive dispersion.
  • This drug-containing pressure-sensitive adhesive dispersion is stretched and dried on a polyester release film to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer having a thickness of about 60 ⁇ m, and this is transferred to a 6 ⁇ m-thick PET film—20 g / m 2 non-woven fabric laminate type support. And get a film. The resulting film is cut into a 0.7 cm 2 rectangle to obtain a patch preparation containing the HER2 / neu-A24 peptide.
  • a patch preparation containing the HER2 / neu-A24 peptide is obtained in the same manner as in Formulation Example 1 except that the composition is changed to the composition shown in Tables 5 and 6 below.
  • sodium polyacrylate adhesive as an adhesive propyl palmitate (hereinafter referred to as IPP) or liquid paraffin as a plasticizer, patyl monooleate (hereinafter referred to as GM-18), tetraoleate POE (30 as surfactant) ) Sorbit (hereinafter referred to as GO-430), POE (20) hydrogenated castor oil (hereinafter referred to as HCO-20) or glyceryl monooleate (hereinafter referred to as MGO) can be used by changing to the composition of Formulation Example 1.
  • a skin permeation promoting composition capable of dramatically improving the skin permeability of a drug without the need for molding the drug into a particle structure or the like and without causing destruction of the skin tissue. be able to.
  • the transdermal administration formulation and patch preparation containing this skin permeation enhancement composition can be provided.

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Abstract

薬物を粒子構造に成形すること等を必要とせず、皮膚組織の破壊を伴わずに薬物の皮膚透過性を飛躍的に向上させることができる皮膚透過促進組成物を提供する。また、該皮膚透過促進組成物を含む経皮投与製剤及び貼付製剤を提供する。 フラボノイド化合物と界面活性剤とを含み、薬物の皮膚透過を促進せしめるために用いられる皮膚透過促進組成物。

Description

皮膚透過促進組成物、経皮投与製剤及び貼付製剤
本発明は、薬物の皮膚透過を促進せしめるために用いられる皮膚透過促進組成物に関するものであり、特に、薬物を粒子構造に成形すること等を必要とせず、皮膚組織の破壊を伴わずに薬物の皮膚透過性を飛躍的に向上させることができる皮膚透過促進組成物に関する。また、本発明は、該皮膚透過促進組成物を含む経皮投与製剤及び貼付製剤に関する。
経皮投与製剤は、非侵襲投与の実現、肝初回通過効果の回避、消化管副作用の軽減等を目的として、注目を集めている剤形である。
経皮投与において、主薬が薬効を示すためには、最も強固な生体バリアである皮膚組織を透過する必要があり、そのために薬物の透過促進剤として種々のものが使用されている。経皮投与に供される製剤としては、例えば、透過促進剤としてアルカノールアミン、界面活性剤、アルコールまたはそのエステル類もしくはそのエーテル類、脂肪酸またはそのエステル類、テルペン類等を含有する経皮吸収型貼付剤（特許文献１）や、透過促進剤としてクロタミトンを含有する経皮吸収貼付剤（特許文献２）が知られている。
しかしながら、これらの透過促進剤を用いても、多くの生理活性薬物の皮膚透過を促進せしめるには充分でないか、或いは、充分な促進効果を発揮する透過促進剤量を配合すれば皮膚組織の破壊が生じるという問題があり、薬物の皮膚透過性を向上させることは非常に困難であった。
別の方法としては、例えば、マイクロニードル等を用いて皮膚構造を一部破壊する方法（特許文献３）、薬物を平均粒子径が所定値以下の微粒子とすることによって角質の間隙を通過しやすくする方法（特許文献４）等も提案されている。
しかしながら、従来の強力な透過促進剤を用いる方法、及び、マイクロニードル等を用いて皮膚構造を一部破壊する方法は、促進効果を高めようとすればそれに伴って皮膚の構造を著しく変化させるため、治療効果を得るために皮膚の正常な機能が必要であるような系では好ましくないうえ、皮膚刺激等の副反応を生じる恐れがあった。また、薬物を粒子化する方法は、粒子構造に成形できる薬物が限定されるうえ、粒子化の過程で薬物の構造、活性等を破壊する恐れがあった。
特開２０１３－７９２２０号公報 特開平１０－２７９４７４号公報 特許第５０３２１２１号公報 特開２０１２－２０６９７９号公報
上記現状に鑑み、本発明は、薬物を粒子構造に成形すること等を必要とせず、皮膚組織の破壊を伴わずに薬物の皮膚透過性を飛躍的に向上させることができる皮膚透過促進組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、該皮膚透過促進組成物を含む経皮投与製剤及び貼付製剤を提供することを目的とする。
上記課題を解決するため、本発明者らは、薬物の透過促進剤としてフラボノイド化合物を用いることに着目した。フラボノイド化合物の皮膚への作用については、例えば、コラーゲン産生促進による皮膚保護作用が開示されているが（特開２００８－２６０７４７号公報）、生理活性薬物の皮膚透過性に及ぼす効果については知られていない。
本発明者らは、鋭意検討した結果、経皮投与製剤中に薬物とともにフラボノイド化合物と界面活性剤とを同時に配合することで、相乗的な皮膚透過促進効果が得られ、皮膚への刺激性及び傷害性をほとんど伴わずに薬物の皮膚透過性を飛躍的に向上させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、フラボノイド化合物と界面活性剤とを含み、薬物の皮膚透過を促進せしめるために用いられる皮膚透過促進組成物である。
上記フラボノイド化合物は、フラボン骨格を有する化合物及び／又はイソフラボン骨格を有する化合物であることが好ましい。
上記フラボン骨格を有する化合物は、ケルセチン、ミリセチン及びクリシンからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、上記イソフラボン骨格を有する化合物は、ゲニステインであることが好ましい。
また、本発明は、薬物と本発明の皮膚透過促進組成物とを含む経皮投与製剤である。
また、本発明は、薬物と本発明の皮膚透過促進組成物とを含む薬物含有層を有する貼付製剤である。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明は、フラボノイド化合物と界面活性剤とを含み、薬物の皮膚透過を促進せしめるために用いられる皮膚透過促進組成物である。
上記フラボノイド化合物と上記界面活性剤とを同時に含むことで、本発明の皮膚透過促進組成物は、皮膚組織の破壊を伴わずに薬物の皮膚透過性を飛躍的に向上させることができる。
上記フラボノイド化合物として、例えば、フラボン骨格を有する化合物、イソフラボン骨格を有する化合物、カテキン化合物等が挙げられる。なかでも、フラボン骨格を有する化合物及び／又はイソフラボン骨格を有する化合物が好ましい。
上記フラボン骨格を有する化合物としては特に限定されないが、フラボン、フラボノール、フラバノン、ヒドロキシフラボン、メトキシフラボン、ジヒドロキシフラボン、バイカレイン、トリヒドロキシフラボン、ヒドロキシフラボノール、ガランギン、フィセチン、モリン、イソラムネチン、ロビネチン、ケルセタゲチン、ナリンゲニン、ナリンギン、エリオジクチオール、ヘスペレチン、フォルモノネチン、ビオシャニンＡ、アピゲニン、クリシン、シアニジン、ヘスペリジン、ケンフェロール、ミリセチン、ノビレチン、ケルセチン、ルチン、スルフレチン、タンゲレチン、ルテオリン、及び、それらの薬学的に許容される塩が好適に用いられる。これらのフラボン骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。なかでも、ケルセチン、ミリセチン及びクリシンからなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、ケルセチンがより好ましい。
上記イソフラボン骨格を有する化合物としては特に限定されず、例えば、イソフラボン、ゲニステイン、ダイジン、ゲニスチン、グリシチン、ダイゼイン、グルシテイン、６’’－Ｏ－アセチルダイジン、６’’－Ｏ－アセチルゲニスチン、６’’－Ｏ－アセチルグリシチン、６’’－Ｏ－マロニルダイジン、６’’－Ｏ－マロニルゲニスチン、６’’－Ｏ－マロニルグリシチン等が挙げられる。これらのイソフラボン骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。なかでも、ゲニステインが好ましい。
上記カテキン化合物としては特に限定されず、例えば、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、没食子酸カテキン、没食子酸エピカテキン、没食子酸ガロカテキン、没食子酸エピガロカテキン等が挙げられる。これらのカテキン化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記界面活性剤としては特に限定されないが、アルコール又はそのエステル類若しくはそのエーテル類；モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン等のソルビタンエステル類又はエーテル類；ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等のフェノールエーテル類；ヒマシ油又は硬化ヒマシ油；オレオイルサルコシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類（例えば、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等）、ジメチルラウリルアミンオキサイド等の非イオン性界面活性剤、サイコサポニンなどのサポニン類が好適に用いられる。これらの界面活性剤は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。なかでも、医薬品としての利用実績の観点から酸及びそのエステル類、アミン類、テルペン類、アルコール又はそのエステル類若しくはそのエーテル類、ソルビタンエステル類又はエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類がより好ましく、なかでも、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類が好ましい。
上記フラボノイド化合物と上記界面活性剤との含有比としては特に限定されないが、上記フラボノイド化合物の含有量が、上記界面活性剤１００重量部に対して０．１～１００００重量部であることが好ましく、１～１０００重量部であることがより好ましい。上記フラボノイド化合物の含有量が０．１重量部未満であると、上記フラボノイド化合物が皮膚に到達せず、薬物の皮膚透過促進作用を充分に示さないことがある。上記フラボノイド化合物の含有量が１００００重量部を超えると、本発明の皮膚透過促進組成物を薬物と混和して経皮投与に供する場合、投与組成物中に上記フラボノイド化合物を保持できず、例えば貼付性等が維持できないことがある。
本発明の皮膚透過促進組成物の用途は、薬物の皮膚透過を促進せしめるための用途であれば特に限定されないが、本発明の皮膚透過促進組成物を薬物と混和して経皮投与に供することが好ましい。
薬物と本発明の皮膚透過促進組成物とを含む経皮投与製剤もまた、本発明の１つである。
本発明の経皮投与製剤における上記フラボノイド化合物と上記界面活性剤との合計含有量は、薬物の皮膚透過効果の観点から、薬物１００重量部に対して０．１～１００００重量部であることが好ましく、１～１０００重量部であることがより好ましい。
上記薬物は特に限定されず、例えば、鎮静剤、去痰剤、下剤、抗癌剤、糖尿病薬、抗パーキンソン病薬、抗鬱薬、精神安定剤、痴呆症薬、降圧剤、高脂血漿薬、片頭痛薬、骨粗鬆治療薬、低血圧治療薬、鎮咳剤、消化性潰瘍用剤、頻尿排尿障害薬、尿失禁薬、抗潰瘍薬、アレルギー薬、５－ＨＴ３受容体拮抗薬（制吐薬）、抗原ペプチド、抗原タンパク質、核酸等が挙げられる。上記薬物は、皮膚刺激性のない薬物が好適であるが、皮膚刺激性のある薬物でも、抗炎症剤を同時に含有せしめることで好適に使用できる。なかでも、酸性薬物、又は、水溶性の塩を形成している薬物がより好適に用いられる。これらの薬物は、上記フラボノイド化合物に豊富に含まれるフェノール性水酸基と相互作用しにくく、上記フラボノイド化合物の効果を阻害しにくいためである。
本発明の経皮投与製剤の剤型としては特に限定されず、例えば、軟膏剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、リニメント剤、パップ剤、硬膏剤（プラスター剤）、貼付剤（例えば、フィルム、テープ等）等が挙げられる。なかでも、貼付剤が好ましい。
薬物と本発明の皮膚透過促進組成物とを含む薬物含有層を有する貼付製剤もまた、本発明の１つである。
上記薬物含有層における上記フラボノイド化合物と上記界面活性剤との合計含有量は特に限定されないが、上記薬物含有層に含まれる固形分重量全体中、０．０１～８０重量％であることが好ましい。上記含有量が０．０１重量％未満であると、上記フラボノイド化合物又は上記界面活性剤が皮膚に到達せず、薬物の皮膚透過促進作用を充分に示さないことがある。上記含有量が８０重量％を超えると、上記薬物含有層が上記フラボノイド化合物又は上記界面活性剤を保持できず、貼付製剤の皮膚表面への貼付が困難になることがある。上記含有量のより好ましい下限は０．０５重量％、より好ましい上限は３０重量％である。
上記薬物は、上記薬物含有層中に溶解していてもよいし、分散していてもよい。
上記薬物含有層における上記薬物の含有量は特に限定されず、使用する薬物の性質等によっても異なるが、上記薬物含有層に含まれる固形分重量全体中、０．０１～６０重量％であることが好ましい。上記含有量が０．０１重量％未満であると、上記薬物が皮膚に到達せず、充分な薬効を示さないことがある。上記含有量が６０重量％を超えると、上記薬物含有層が上記薬物を保持できず、貼付製剤の皮膚表面への貼付が困難になることがある。
上記薬物含有層の厚みは特に限定されないが、１０～１０００μｍが好ましく、２０～５００μｍがより好ましく、３０～２００μｍが更に好ましい。上記薬物含有層の厚みが１０μｍ未満であると、有効量の上記薬物、上記フラボノイド化合物、上記界面活性剤等を含有させることが困難となったり、上記薬物含有層に粘着性が必要とされる場合に充分な粘着力を得ることが困難となったりすることがある。上記薬物含有層の厚みが１０００μｍを超えると、上記薬物含有層形成に支障（塗工困難）をきたすことがある。
本発明の貼付製剤は、上記薬物含有層が薬物含有粘着層であり、支持体の片面に該薬物含有粘着層を有する貼付製剤（所謂、マトリクス型貼付製剤）であることが好ましい。ただし、本発明の貼付製剤は、上記薬物含有層が薬物貯蔵層であり、支持体の片面に該薬物貯蔵層と粘着層とを有する貼付製剤（所謂、リザーバー型貼付製剤）であってもよい。リザーバー型貼付製剤の場合、上記薬物貯蔵層と上記粘着層との間に更に薬物透過制御膜が設けられることが好ましい。
なお、上記薬物含有粘着層又は上記粘着層上には、保護、保存性等のために剥離ライナーが積層されていてもよい。
図１は、本発明の貼付製剤（マトリクス型貼付製剤）の一例を模式的に示す断面図である。図１に示すように、本発明の貼付製剤（マトリクス型貼付製剤）１においては、支持体６の片面に、薬物と本発明の皮膚透過促進組成物とを含む薬物含有粘着層７、剥離ライナー２が積層されている。
上記薬物含有粘着層を構成する樹脂としては、粘着性ポリマーが好ましい。
上記粘着性ポリマーとしては特に限定されず、（メタ）アクリル酸エステル系ポリマーを含むアクリル系ポリマー；スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン等のゴム系ポリマー；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系ポリマー；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等のビニルエーテル系ポリマー；酢酸ビニル－エチレン共重合体等のビニルエステル系ポリマー；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分と多価アルコール成分（エチレングリコール等）とからなるエステル系ポリマー等が挙げられる。なかでも、上記フラボノイド化合物の保持性に優れることから、ゴム系ポリマーが好ましい。
上記アクリル系ポリマーとしては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とし、これに官能性単量体を共重合して得られたものが好ましい。すなわち、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルからなる単量体成分を好ましくは５０～９９重量％（より好ましくは６０～９５重量％）含有し、残りの単量体成分が官能性単量体からなる共重合体が好ましい。ここにいう主成分とは、共重合体を構成する単量体成分の総重量のうち５０重量％以上含まれる単量体成分を意味する。
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、アルキル基として、炭素数４～１３の直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２－エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル等）を有するものであることが好ましい。これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記官能性単量体は、共重合反応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも１個有するとともに、官能基を側鎖に有するものであり、例えば、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸等のカルボキシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル等のヒドロキシル基含有単量体；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパン酸等のスルホキシル基含有単量体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルアミノエチルエステル等のアミノ基含有単量体；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチロールプロパン（メタ）アクリルアミド、Ｎ－ビニルアセトアミド等のアミド基含有単量体；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフリルエステル等のアルコキシル基含有単量体が挙げられる。これらの官能性単量体は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。なかでも、上記薬物含有粘着層の感圧粘着性、凝集性、上記薬物含有粘着層中に含まれる薬物の放出性等の観点から、カルボキシル基含有単量体が好ましく、（メタ）アクリル酸が特に好ましい。
上記アクリル系ポリマーとして、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと上記官能性単量体とに、更に他の単量体を共重合したものを使用してもよい。
上記他の単量体としては、例えば、（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール等が挙げられる。これらの他の単量体は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記他の単量体の使用量は、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと上記官能性単量体との合計重量に対して、通常、０～４０重量％程度が好ましく、１０～３０重量％程度がより好ましい。
上記アクリル系ポリマーの具体例としては、ヒト皮膚への接着性がよく、接着及び剥離の繰り返しが容易であるという観点から、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしての２－エチルヘキシルアクリレートと、アクリル酸と、Ｎ－ビニル－２－ピロリドンとの三元共重合体が好ましく、２－エチルヘキシルアクリレートと、アクリル酸と、Ｎ－ビニル－２－ピロリドンとを、４０～９９．８：０．１～１０：０．１～５０の重量比、好ましくは５０～８９：１～８：１０～４０の重量比で共重合させた共重合体がより好ましい。
上記ゴム系ポリマーは、ポリイソブチレン、ポリイソプレン及びスチレン－ジエン－スチレンブロック共重合体（スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）等）からなる群より選ばれる少なくとも１種を主成分とするゴム系ポリマーが好ましい。なかでも、薬物安定性が高く、必要な接着力及び凝集力が両立できる観点から、粘度平均分子量が好ましくは１,８００，０００～５，５００,０００、より好ましくは２,０００，０００～５，０００，０００である高分子量ポリイソブチレンと、粘度平均分子量が好ましくは４０，０００～８５，０００、より好ましくは４５，０００～６５，０００である低分子量ポリイソブチレンとが、９５：５～５：９５の重量比で配合された混合物が特に好ましい。
上記ゴム系ポリマーを含有する場合、上記薬物含有粘着層は、タッキファイヤーを更に含有することが好ましい。タッキファイヤーを更に配合することで、常温での上記薬物含有粘着層の粘着性を向上させることができる。
上記タッキファイヤーは特に限定されず、当技術分野で公知のものを適宜選択して用いればよく、例えば、石油系樹脂（例えば、芳香族系石油樹脂、脂肪族系石油樹脂等）、テルペン系樹脂、ロジン系樹脂、クマロンインデン樹脂、スチレン系樹脂（例えば、スチレン樹脂、ポリ（α－メチルスチレン）等）、水添石油樹脂（例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂等）等が挙げられる。これらのタッキファイヤーは、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。なかでも、薬物の安定性が良好になるため、脂環族飽和炭化水素樹脂が好適である。
上記タッキファイヤーの含有量は、上記ゴム系ポリマーの総重量に対して、通常、３３～３００重量％が好ましく、５０～２００重量％がより好ましい。
上記薬物含有粘着層は、可塑剤を更に含有することが好ましい。
上記可塑剤は、上記粘着性ポリマーを可塑化させて上記薬物含有粘着層にソフト感を付与し、貼付製剤を皮膚から剥離する時の皮膚接着力に起因する痛みや皮膚刺激性を低減させ得る作用を有するものであれば特に限定されない。
上記可塑剤としては、オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリン等の油脂類、デシルメチルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、ドデシルピロリドン等の有機溶剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の界面活性剤類、ジブチルフタレート、ジへプチルフタレート、ジオクチルフタレート等のフタル酸エステル類、ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、ジオクチルセバケート等のセバシン酸エステル類、流動パラフィン等の炭化水素類、オレイン酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ラウリン酸エチル等の脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル、プロビレングリコール脂肪酸エステル、エトキシ化ステアリルアルコール、ピロリドンカルボン酸脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの可塑剤は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記可塑剤は、上記薬物含有粘着層１００重量％中、１～７０重量％含まれることが好ましく、２０～６０重量％含まれることがより好ましい。
上記薬物含有粘着層には、架橋構造を導入することができる。この場合、上記薬物含有粘着層に紫外線照射、電子線照射等の放射線照射による物理的架橋処理を施すか、或いは、イソシアネート系化合物（例えば、三官能性イソシアネート等）、有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物（例えば、多官能性外部架橋剤、ジ（メタ）アクリレート等の多官能性内部架橋用モノマー等）等の架橋剤を用いた化学的架橋処理を施すことができる。
化学的架橋処理を施す場合、薬物と本発明の皮膚透過促進組成物とともに上記架橋剤を薬物含有粘着剤溶液又は分散液中に配合し、支持体の片面に薬物含有粘着剤溶液又は分散液を塗布し、乾燥して薬物含有粘着層を形成後、剥離ライナーの剥離処理面を薬物含有粘着層上に貼り合わせて、好ましくは６０～９０℃、より好ましくは６０～７０℃で２４～４８時間放置して架橋反応を促進させて、架橋構造が導入された薬物含有粘着層を形成する。なお、剥離ライナーの剥離処理面に薬物含有粘着剤溶液又は分散液を塗布し、形成された薬物含有粘着層を支持体に転写してもよい。
上記支持体は特に限定されないが、具体的には、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等）、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂等の単独フィルム、金属箔、及び、これらから選ばれる１種又は２種以上のフィルムを積層したラミネートフィルム等が挙げられる。なかでも、上記支持体と上記薬物含有粘着層との接着性（投錨性）を向上させるためには、上記支持体を、上記材質からなる無孔性フィルムと後述する多孔性フィルムとを積層したラミネートフィルムとし、多孔性フィルム側に上記薬物含有粘着層を形成することが好ましい。上記無孔性フィルムの厚みは１～１００μｍが好ましく、２～５０μｍがより好ましい。
上記多孔性フィルムとしては、上記薬物含有粘着層との投錨性が向上するものであれば特に限定されず、例えば、紙、織布、不織布（例えば、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等）不織布等）、上記材質からなるフィルム（例えば、ポリエステル、ナイロン、サラン（商品名）、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、エチレン－アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、金属箔、ポリエチレンテレフタレート等の単独フィルム、及び、これらから選ばれる１種又は２種以上のフィルムを積層したラミネートフィルム等）に機械的に穿孔処理したフィルム等が挙げられる。なかでも、柔軟性の点から紙、織布、不織布（例えば、ポリエステル不織布、ポリエチレンテレフタレート不織布等）が好ましい。
上記多孔性フィルムは、例えば、織布又は不織布の場合、これらの目付量を５～３０ｇ／ｍ２とすることが投錨性の向上の点で好ましい。
上記支持体におけるラミネートフィルムは、ドライラミネート法、ウェットラミネート法、エクストルージョン（押し出し）ラミネート法、ホットメルトラミネート、コエクストルージョン（共押し出し）ラミネート法等の公知のラミネートフィルムの製造方法によって製造される。
上記支持体の厚みは特に限定されないが、好ましくは１～２００μｍ、より好ましくは２～１００μｍである。上記支持体の厚みが１μｍ未満であると、自己支持性等の取扱い性が低下する傾向となる。上記支持体の厚みが２００μｍを超えると、違和感（ごわごわ感）を生じ、追従性が低下する傾向となる。
上記剥離ライナーとしては、剥離処理剤からなる剥離処理剤層が、剥離ライナー用基材の表面に形成されたもの、それ自体が剥離性の高いプラスチックフィルム、該剥離性の高いプラスチックフィルムからなる剥離層が、剥離ライナー用基材の表面に形成されたもの等が挙げられる。上記剥離ライナーの剥離面は、剥離ライナー用基材の片面のみであってもよく、両面であってもよい。
上記剥離処理剤としては特に制限されず、例えば、長鎖アルキル基含有ポリマー、シリコーンポリマー（シリコーン系剥離剤）、フッ素系ポリマー（フッ素系剥離剤）等が挙げられる。
上記剥離ライナー用基材としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、ポリイミドフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリエステル（ＰＥＴを除く）フィルム等のプラスチックフィルム及びこれらのフィルムに金属を蒸着した金属蒸着プラスチックフィルム；和紙、洋紙、クラフト紙、グラシン紙、上質紙等の紙類；不織布、布等の繊維質材料による基材；金属箔等が挙げられる。
上記それ自体が剥離性の高いプラスチックフィルムとしては、例えば、ポリエチレン（低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン等）、ポリプロピレン、エチレン－プロピレン共重合体等のエチレン－α－オレフィン共重合体（ブロック共重合体又はランダム共重合体）、及び、これらの混合物からなるポリオレフィン系フィルム；テフロン（登録商標）製フィルム等が挙げられる。
なお、上記剥離ライナー用基材の表面に形成される剥離層は、上記剥離ライナー用基材上に上記剥離性の高いプラスチックフィルムの素材をラミネート又はコーティングすることにより形成することができる。
上記剥離ライナーの厚みとしては特に限定されず、通常、２００μｍ以下が好ましく、２５～１００μｍがより好ましい。
本発明の貼付製剤は、例えば、次の方法によって製造することができる。まず、所定量の粘着性ポリマーを溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、ジメチルスルホキシド、エタノール、プロパノール、アセトン等）に溶解させる。得られた溶液に、薬物と本発明の皮膚透過促進組成物とを分散又は溶解させて、薬物含有粘着剤溶液又は分散液を調製する。そして、支持体の片面に薬物含有粘着剤溶液又は分散液を塗布し、乾燥して薬物含有粘着層を形成後、剥離ライナーの剥離処理面を薬物含有粘着層上に貼り合わせる。なお、剥離ライナーの剥離処理面に薬物含有粘着剤溶液又は分散液を塗布し、形成された薬物含有粘着層を支持体に転写してもよい。
上記薬物含有粘着剤溶液又は分散液の調製中に泡が発生した場合は、一夜放置又は真空脱泡を行うことが好ましい。支持体の片面又は剥離ライナーへの薬物含有粘着剤溶液又は分散液の塗布は、例えば、キャスティング、プリンティング、その他の当業者に公知の技法により実施すればよい。
本発明によれば、薬物を粒子構造に成形すること等を必要とせず、皮膚組織の破壊を伴わずに薬物の皮膚透過性を飛躍的に向上させることができる皮膚透過促進組成物を提供することができる。また、本発明によれば、該皮膚透過促進組成物を含む経皮投与製剤及び貼付製剤を提供することができる。
本発明の貼付製剤（マトリクス型貼付製剤）の一例を模式的に示す断面図である。 実施例及び比較例で得られた貼付製剤の皮膚透過性試験の結果を示す図である。 実施例及び比較例で得られた貼付製剤の皮膚透過性試験の結果を示す図である。 実施例及び比較例で得られた貼付製剤の皮膚透過性試験の結果を示す図である。 実施例及び比較例で得られた貼付製剤の皮膚透過性試験の結果を示す図である。
以下の実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
トルエン中に溶解したポリイソブチレンとタッキファイヤーとの混合物（ポリイソブチレンＢ２００（粘度平均分子量４，０００，０００）、ポリイソブチレンＢ１２（粘度平均分子量５５，０００）、脂環族飽和炭化水素樹脂であるアルコンＰ－１００をそれぞれ固形分として２４、３６、４０重量部ずつ混合したもの：以下ＰＩＢブレンド）を、組成物中の固形分より計算して６２．０重量部となるように秤取した。続いて、可塑剤としてミリスチン酸イソプロピル（以下ＩＰＭ）２６．５重量部、界面活性剤としてポリオキシエチレン（７）オレイルエーテル（以下ＢＯ－７）０．５重量部、フラボノイド化合物としてケルセチン１．０重量部、薬物としてＨＥＲ２／ｎｅｕ－Ａ２４ペプチド１０．０重量部をそれぞれ秤取し、ケルセチン及びＨＥＲ２／ｎｅｕ－Ａ２４ペプチドについては少量のトルエン中で１０分間超音波処理することで粒子径を大まかに揃えた。これらを撹拌混合し、充分に脱泡して薬物含有粘着剤分散液を調製した。
この薬物含有粘着剤分散液をポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚み約６０μｍの薬物含有粘着層を形成し、これを厚み６μｍＰＥＴフィルム－２０ｇ／ｍ２不織布の貼り合わせ型の支持体に転写して、フィルムを得た。得られたフィルムを０．７ｃｍ２の長方形に裁断して、ＨＥＲ２／ｎｅｕ－Ａ２４ペプチドを含む貼付製剤を得た。
（実施例２、比較例１～５）
下記の表１に示した組成に変更したこと以外は実施例１と同様にして、ＨＥＲ２／ｎｅｕ－Ａ２４ペプチドを含む貼付製剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（実施例３～５、比較例６～８）
フラボノイド化合物の種類を変更し、下記の表２に示した組成に変更したこと以外は実施例１と同様にして、ＨＥＲ２／ｎｅｕ－Ａ２４ペプチドを含む貼付製剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（比較例９～１２）
フラボノイド化合物の代わりに、非フラボノイド型ポリフェノールであるクルクミン又はクロロゲン酸を用い、下記の表３に示した組成に変更したこと以外は実施例１と同様にして、ＨＥＲ２／ｎｅｕ－Ａ２４ペプチドを含む貼付製剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（実施例６、７、比較例１３～１８）
薬物の種類を変更し、下記の表４に示した組成に変更したこと以外は実施例１と同様にして、アスピリン（酸性薬物）又はロキソプロフェンナトリウム（水溶性の塩を形成している薬物）を含む貼付製剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
＜評価１＞
実施例１～７及び比較例１～１８で得られた貼付製剤について、以下の評価を行った。
皮膚透過性試験
以下のマウス皮膚透過性試験により、貼付製剤中に含まれる薬物の皮膚透過性を評価した。
９週齢のＣ５７／ＢＬ６♀より採取した背部皮膚を、ｏ－フェナンスロリンを溶解させたリン酸緩衝液（以下レセプター液）に２時間浸漬した。浸漬の背部皮膚をフランツ型透過セルに固定し、余分な液滴をぬぐった後、背部皮膚に、実施例及び比較例で得られた貼付製剤を貼付し、フランツ型透過セルにレセプター液を満たした。２４時間後、レセプター液を回収し、ＰＴＦＥメンブレンフィルターを用いてレセプター液をろ過した後、ＵＰＬＣ／ＭＳ法にてレセプター液中の薬物量（薬物透過量）を定量した。
図２、３、４、５は、実施例１～７及び比較例１～１８で得られた貼付製剤の皮膚透過性試験の結果を示す図である。
図２に示したように、比較例１で得られたフラボノイド化合物も界面活性剤も含まない貼付製剤と比較して、比較例２～５で得られたフラボノイド化合物又は界面活性剤を単独で含む貼付製剤は、薬物の若干の皮膚透過性向上が見られた。一方、実施例１又は２で得られたフラボノイド化合物と界面活性剤とを含む貼付製剤は、フラボノイド化合物と界面活性剤とが相乗的な作用を示し、上記比較例よりも飛躍的に皮膚透過性が向上した。
図３に示したように、比較例１で得られたフラボノイド化合物も界面活性剤も含まない貼付製剤と比較して、比較例６～８で得られたフラボノイド化合物を単独で含む貼付製剤は、薬物の若干の皮膚透過性向上が見られた。一方、実施例３～５で得られたフラボノイド化合物と界面活性剤とを含む貼付製剤は、フラボノイド化合物と界面活性剤とが相乗的な作用を示し、上記比較例よりも飛躍的に皮膚透過性が向上した。
また、図４に示したように、フラボノイド化合物の代わりに、フラボノイド化合物と同様ポリフェノールに属するものの非フラボノイド型であるクルクミン又はクロロゲン酸を用いた比較例１０、１２では、相乗的な皮膚透過促進効果は観察されなかった。
また、図５に示したように、同様の傾向が、薬物としてアスピリン（酸性薬物）又はロキソプロフェンナトリウム（水溶性の塩を形成している薬物）を用いた場合でも見られた（比較例１３～１８、実施例６、７）。
上記の皮膚透過性試験の結果により、フラボノイド化合物と界面活性剤とを含む貼付製剤は、フラボノイド化合物も界面活性剤も含まない貼付製剤や、フラボノイド化合物以外のポリフェノール属の化合物と界面活性剤とを含む貼付製剤と比較して、高い皮膚透過性能を有することが判る。即ち、下記表５及び６に示すような組成を有する貼付製剤においても、同様に高い皮膚透過性能を得ることができる。
（処方例１）
トルエン中に溶解したポリイソブチレンとタッキファイヤーとの混合物（ポリイソブチレンＢ２００（粘度平均分子量４，０００，０００）、ポリイソブチレンＢ１２（粘度平均分子量５５，０００）、脂環族飽和炭化水素樹脂であるアルコンＰ－１００をそれぞれ固形分として２４、３６、４０重量部ずつ混合したもの：以下ＰＩＢブレンド）を、組成物中の固形分より計算して６２．０重量部となるように秤取する。続いて、可塑剤としてミリスチン酸イソプロピル（以下ＩＰＭ）２６．５重量部、界面活性剤としてポリオキシエチレン（７）オレイルエーテル（以下ＢＯ－７）０．５重量部、フラボノイド化合物としてケルセチン１．０重量部、薬物としてＨＥＲ２／ｎｅｕ－Ａ２４ペプチド１０．０重量部をそれぞれ秤取し、ケルセチン及びＨＥＲ２／ｎｅｕ－Ａ２４ペプチドについては少量のトルエン中で１０分間超音波処理することで粒子径を大まかに揃える。これらを撹拌混合し、充分に脱泡して薬物含有粘着剤分散液を調製する。
この薬物含有粘着剤分散液をポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚み約６０μｍの薬物含有粘着層を形成し、これを厚み６μｍＰＥＴフィルム－２０ｇ／ｍ２不織布の貼り合わせ型の支持体に転写して、フィルムを得る。得られるフィルムを０．７ｃｍ２の長方形に裁断して、ＨＥＲ２／ｎｅｕ－Ａ２４ペプチドを含む貼付製剤を得る。
（処方例２～３０）
下記の表５及び６に示した組成に変更すること以外は処方例１と同様にして、ＨＥＲ２／ｎｅｕ－Ａ２４ペプチドを含む貼付製剤を得る。なお、粘着剤としてポリアクリル酸ナトリウム粘着剤を、可塑剤としてパルミチン酸磯プロピル（以下ＩＰＰ）又は流動パラフィンを、界面活性剤としてモノオレイン酸パチル（以下ＧＭ－１８）、テトラオレイン酸ＰＯＥ（３０）ソルビット（以下ＧＯ－４３０）、ＰＯＥ（２０）硬化ヒマシ油（以下ＨＣＯ－２０）又はモノオレイン酸グリセリル（以下ＭＧＯ）を、処方例１の組成に変更して用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
本発明によれば、薬物を粒子構造に成形すること等を必要とせず、皮膚組織の破壊を伴わずに薬物の皮膚透過性を飛躍的に向上させることができる皮膚透過促進組成物を提供することができる。また、本発明によれば、該皮膚透過促進組成物を含む経皮投与製剤及び貼付製剤を提供することができる。
１　本発明の貼付製剤（マトリクス型貼付製剤）
２　剥離ライナー
６　支持体
７　薬物含有粘着層

Claims (6)

  1. フラボノイド化合物と界面活性剤とを含み、薬物の皮膚透過を促進せしめるために用いられることを特徴とする皮膚透過促進組成物。
  2. フラボノイド化合物は、フラボン骨格を有する化合物及び／又はイソフラボン骨格を有する化合物である請求項１記載の皮膚透過促進組成物。
  3. フラボン骨格を有する化合物は、ケルセチン、ミリセチン及びクリシンからなる群より選択される少なくとも１種であり、イソフラボン骨格を有する化合物は、ゲニステインである請求項２記載の皮膚透過促進組成物。
  4. 薬物と請求項１、２又は３記載の皮膚透過促進組成物とを含むことを特徴とする経皮投与製剤。
  5. 薬物と請求項１、２又は３記載の皮膚透過促進組成物とを含む薬物含有層を有することを特徴とする貼付製剤。
  6. 薬物含有層が薬物含有粘着層であり、支持体の片面に前記薬物含有粘着層を有する請求項５記載の貼付製剤。
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