WO2015131405A1 - 用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物以及由其制备瑞舒伐他汀钙的方法 - Google Patents

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盖吉詹姆斯
李九远
申理滔
张磊
董长明
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Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd
Asymchem Laboratories Jilin Co Ltd
Asymchem Life Science Tianjin Co Ltd
Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd
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Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd
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Asymchem Life Science Tianjin Co Ltd
Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to the field of synthesis of pharmaceuticals and pharmaceutical intermediates, in particular to an intermediate compound which can be used for preparing rosuvastatin calcium, and a method for preparing rosuvastatin calcium from the intermediate compound. Background technique
  • Rosuvastatin calcium is a selective HMG-CoA reductase inhibitor developed by AstraZeneca and has been marketed in the United States, Japan, Europe, China and other countries and regions.
  • Rosuvastatin calcium is a highly effective drug for lowering blood lipids.
  • Patent WO 2004103977A reports that a trans-critical intermediate compound 3 can be obtained with a selectivity of about 50: 1 by olefination of compound 1 with a side chain aldehyde under the action of a base.
  • Compound 3 is subjected to removal of a protecting group, hydrolysis and calcium salt to obtain rosuvastatin calcium.
  • the rivastatin calcium patent US 2005/0124639 A1 reports the olefination reaction by quaternary phosphonium salt compound 4 and the aldehyde side chain 5 to give the trans key intermediate compound 6 with moderate selectivity.
  • Compound 6 is subjected to removal of a protecting group, hydrolysis and calcium salt to obtain rosuvastatin calcium, wherein the R 1 , R 2 and R 3 groups of the quaternary phosphonium salt may be a mercapto group and an aromatic group, and the anion may be a halogen.
  • Patent EP 0521471 A1 reports the preparation of rosuvastatin calcium by the steps of Wittig reaction, removal of protecting groups, selective reduction, hydrolysis, and the like by pyrimidine aldehyde compound 8 and compound 9. Patent one step improvement.
  • an object of the present invention is to provide an intermediate for preparing rosuvastatin calcium. Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of rosuvastatin calcium.
  • the intermediate compound provided by the present invention for preparing rosuvastatin calcium has the structure of formula (I).
  • R 1 represents a TBS, TES or TIPS protecting group, or two OR 1 groups form an O' R1 , O structure, in which case R 1 represents an isopropyl group; and R 2 represents a C4 group. ⁇ C10 sulfhydryl.
  • R 2 represents a tert-butyl group, a tert-amyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • the Wittig reaction process is: adding the intermediate compound of claim 1 to an organic solvent, cooling to -80 to - 20 ° C, adding a base, and dropping at -80 to - 20 ° C
  • a solution of the compound of the formula (II) after completion of the dropwise addition, is reacted at -80 to - 20 ° C for 1 to 3 hours, and the temperature is returned to -45 to 25 ° C until the reaction is complete, quenching reaction, extraction, extraction
  • the liquid is concentrated, and the solvent is crystallized by adding a solvent to the obtained crude product to obtain an intermediate compound of the formula ( ⁇ ).
  • the base is selected from the group consisting of sodium hydride, n-butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, 2, 2, 6, 6-tetra Piperidine magnesium chloride (Cas: 215863-85-7), 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine lithium, hexamethyldisilazide potassium, isopropylphenyl amide lithium or cumene Sodium amide; the molar ratio of the base to the intermediate compound of the formula (I) described in the above technical scheme is from 0.9 to 2.0:1, preferably 1.1:1.
  • the organic solvent is selected from the group consisting of 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, methyl tert-butyl ether, and ethylene glycol dimethyl ether. Or a mixed solvent of any two ratios, preferably tetrahydrofuran; the organic solvent is used in an amount of 5 to 20 mL/go relative to the intermediate compound of the formula (I) described in the above technical scheme.
  • the molar ratio of the intermediate compound of the formula (I) to the compound of the formula ( ⁇ ) in the above technical means is 1: 1 to 2, preferably 1: 1.2.
  • the solvent used for the extraction is selected from the group consisting of ethyl acetate, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, n-glyoxime, toluene, dichloromethane, or a mixed solvent of any ratio, preferably n-glycol Or toluene; the solvent is used in an amount of 5 to 40 mL/g based on the intermediate compound of the formula (I) described in the above technical scheme.
  • the solvent used for the crystallization is selected from the group consisting of methanol, ethanol or isopropanol, preferably methanol; and the solvent is used in an amount of 2 to 20 mL/g based on the intermediate compound of the formula (I) described in the above technical scheme.
  • the acid is hydrochloric acid having a mass percentage concentration of 0.02 to 10%
  • the alkali is selected from one or more of sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and potassium t-butoxide.
  • Aqueous solution is selected from one or more of sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and potassium t-butoxide.
  • the calcium salt is selected from the group consisting of calcium chloride, calcium nitrate or calcium acetate in a mass percentage concentration of 3 ⁇ 20% aqueous solution.
  • the stereoselectivity and yield of the olefin product obtained by using the intermediate compound of the present invention that is, the intermediate represented by the formula (III) can be greatly improved, and the stereoselectivity E/Z > 99 : 1, purity and yield can also be significantly improved, and can also effectively simplify the purification step. Further, the preparation method of the intermediate compound of the present invention is simple, low in cost and easy to obtain.
  • the preparation method of rosuvastatin calcium provided by the invention has obvious improvement in stereoselectivity, purity and yield of the obtained intermediate product by using the above intermediate compound, and the overall process is simple, the cost is greatly reduced, and the industrial application prospect is large-scale. . detailed description
  • One aspect of the present invention provides an intermediate compound for the preparation of rosuvastatin calcium having the structure of formula (I).
  • the chemical name of the intermediate compound is N-(5-((4, 4'-methylphenylphosphoryl)-methyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidine-2 -N-methylmethanesulfonamide
  • the olefin product obtained using the intermediate of the present invention is compared to the existing similar intermediate compound due to the superconjugation effect of the methyl group and the phenyl group and the change in steric hindrance Both yield and stereoselectivity are significantly improved.
  • Another aspect of the present invention provides a method for preparing rosuvastatin calcium, which has the above formula
  • the intermediate compound of the structure shown is a raw material, and is first subjected to Wittig reaction with a compound of the formula ( ⁇ ) to form an intermediate of the formula (III), and the intermediate represented by the formula (III) is subjected to removal of a protecting group and The hydrolysis step, and the salt forming step, yields rosuvastatin calcium.
  • R 1 represents a TBS, TES or TIPS protecting group, or two OR 1 groups form a 0' R1 , 0 structure, in which case R 1 represents an isopropyl group;
  • R 2 represents a fluorenyl group of C4 to C10.
  • R 2 may represent tert-butyl, tert-amyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the preparation method of the present invention comprises the following steps:
  • the step (1) is as follows: Adding N-(5-((4,4'-methylphenylphosphoryl)-methyl)-4-(4-fluorophenyl)- to the organic solvent 6-isopropylpyrimidin-2-yl)-N-methylmethanesulfonamide, stir until clarified to -80-20 ° C, add alkali, stir at -80-20 °C for 2 hours, then add dropwise After the dropwise addition, the solution of the compound of the formula ( ⁇ ) is reacted at -80-20 ° C for 1 to 3 hours, and the temperature is returned to -45 to 25 ° C until the reaction is complete, the reaction is quenched, and the organic solvent is used. The aqueous phase is extracted, and the organic phase is combined and concentrated. The solvent is crystallized from the crude product obtained by concentration to give the intermediate compound of formula (III).
  • the organic solvent used to dissolve the reactants is selected from the group consisting of 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methyl tert-butyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, a mixed solvent of any ratio of two, preferably tetrahydrofuran, the amount of organic solvent relative to compound I is 5 ⁇ 20 mL/g.
  • the base used in the reaction is selected from the group consisting of sodium hydride, n-butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, 2,2,6,6-tetramethyl.
  • the molar ratio of I is from 0.9 to 2.0:1, preferably 1. 1:1.
  • the solvent used for the extraction is selected from one or more mixed solvents of any ratio of ethyl acetate, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, n-heptane, toluene, and dichloromethane, preferably n-glycol or toluene; extraction solvent
  • the amount of the compound I is 5 to 40 mL/g.
  • the solvent used for the crystallization is selected from the group consisting of methanol, ethanol or isopropanol, preferably methanol; and the amount of the crystallization solvent relative to the compound I is 2 to 20 mL/g.
  • Step (2) The process is as follows: Compound III is added to the organic solvent, and the acid is added after stirring, and the reaction is completed until the consumption of the compound III is complete. Then, the alkali solution is added to the reaction system and stirred, and the disappearance of the dihydroxy ester intermediate is stopped. After stirring, the reaction system is dehydrated to remove the organic solvent, and then purified water is added to make the system clear. The aqueous phase is extracted with an organic solvent for 1 to 3 times, and the obtained aqueous phase is removed under reduced pressure to obtain an aqueous solution of compound IV.
  • the organic solvent to be reacted is selected from one or more of a mixture of any of methanol, ethanol, acetonitrile, isopropanol or acetone, preferably acetonitrile.
  • the reaction temperature after the addition of the acid is 10 to 50 ° C, preferably 35 to 40 ° C.
  • the acid to be added to the reaction is selected from hydrochloric acid having a mass percentage concentration of 0.02 to 10%, preferably a dilute hydrochloric acid having a mass fraction of 0.06%; and the molar ratio of the added acid to the compound III is 0.001:1 to 5:1, preferably 0.02. : 1.
  • the reaction time after acid addition may be from 1 to 24 hours, preferably from 4 to 5 hours.
  • the base to be added is selected from one or more aqueous solutions of any ratio of sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and potassium t-butoxide, preferably a 4% by mass aqueous solution of sodium hydroxide.
  • the reaction temperature after the addition of the base is 10 to 50 ° C, preferably 20 to 25 ° C.
  • the molar ratio of the added base to the compound III is 0.01:1 to 10:1, preferably 1.1:1.
  • the reaction time after the addition of the base may be from 1 to 24 hours, preferably from 6 to 7 hours.
  • the post-reaction extraction solvent is selected from one or more of a mixture solvent of toluene, ethyl acetate, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, n-heptane, and xylene, preferably methyl tert-butyl ether.
  • Step (3) The procedure is as follows: To (-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R , a water-soluble calcium salt is added dropwise to an aqueous solution of 5S)-3, 5-dihydroxy-6-heptenoate (Compound IV), reacted for several hours, suction filtered, and the filter cake is washed once with purified water, and drained. The filter cake was dried under vacuum to give rosuvastatin calcium.
  • the water-soluble calcium salt to be added dropwise is selected from the group consisting of calcium chloride, calcium nitrate or calcium acetate in an aqueous solution having a concentration of 3 to 20% by mass, preferably a calcium chloride aqueous solution having a mass percentage of 10%.
  • the molar ratio of calcium ion to compound IV in the added calcium salt is from 0.5 to 3:1, preferably 0.6:1.
  • the temperature at which the water-soluble calcium salt is added dropwise is 20 to 80 ° C, preferably 35 to 45 ° C.
  • the reaction time after the addition of the water-soluble calcium salt may be from 1 to 24 hours, preferably from 2 to 3 hours.
  • Tetrahydrofuran 2 L (8 mL/g) and N-(5-((4, 4'-methylphenylphosphoryl)-methyl)-4-(4-fluorobenzene) were sequentially added to a 5 L four-necked flask.
  • the filter cake was beaten with purified water 2 L (10 mL/g), drained, and the filter cake was vacuum dried to obtain rosuvastatin calcium.
  • the liquid phase purity of the product was >99.5%, and the yield was 87%.
  • the reaction system was added to 800 mL (4 mL/g) of purified water to be quenched, and the liquid phase was treated with n-glycol 1 L (5 mL/g).
  • the extract was extracted twice, and the organic phase was combined, washed with 600 mL (3 mL / g) of brine, concentrated to dryness, and 1 L (5 mL/g) methanol was added to the concentrated system to obtain a compound.
  • the purity was 99%
  • the stereoselectivity 99.7: 0.3
  • the yield was 77%.
  • a 11.0 g (1.1 mol) aqueous solution of 4% by mass of sodium hydroxide was added dropwise to the reaction system, and stirred for 2.5 hours until the dihydroxyester intermediate formed in the first stage disappeared. Then, 2 L (10 mL/g) of purified water was added to the system after acetonitrile was concentrated, stirred and clarified, and extracted with methyl t-butyl ether 300 mL (3 mL/g) three times, and the aqueous phase was further concentrated.
  • the filter cake was beaten with purified water 2 L (10 mL/g), drained, and the filter cake was baked at 50 ° C to obtain rosuvastatin calcium.
  • the liquid phase purity of the product was >99.5%, and the yield was 83. %.

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Abstract

提供一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物及瑞舒伐他汀钙的制备方法。该方法以前述中间体化合物为原料，经过Wittig反应步骤、脱除保护基和水解步骤、成钙盐步骤即得瑞舒伐他汀钙。使用该中间体化合物制备所得的产物立体选择性可得到大幅提高、纯度和收率也能得到明显改善，此外，该中间体化合物制备方法简便、成本较低。

Description

用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物以及由其制备瑞舒伐他汀钙的方法 技术领域
本发明涉及药物及药物中间体合成领域， 具体涉及一种可用于制备瑞舒 伐他汀钙的中间体化合物，以及由该中间体化合物制备瑞舒伐他汀钙的方法。 背景技术
瑞舒伐他汀钙是一种选择性 HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公 司开发研制， 已在美国、 日本、 欧洲、 中国等多个国家和地区上市， 商品 名" CRESTOR" (中文商品名：可定）， 中文名为：双 [(E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6- 异丙基 -2- [甲基 (甲磺酰基)氨基]嘧啶 -5-基] (3R, 5S)-3, 5-二羟基 -6-庚烯酸] 钙， 结构如式 A所示。 瑞舒伐他汀钙属于高效降低血脂的药物， 可用于 原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血 症， 具有高效低毒副作用的优点， 倍受人们青睐， 因此该药具有非常广阔 的前景。
Figure imgf000003_0001
目前已经有很多专利报道了瑞舒伐他汀钙的合成工艺以及关键中间 体的制备， 概括起来分为以下两类： （1 ) 嘧啶母核上引入醛基， 侧链做 成 Wittig试剂， 通过 Wittig反应得到反式烯烃中间体， 经过进一步转化 得到产品； （2 ) 嘧啶母核上引入叶立德试剂或其它试剂， 侧链做成醛基 化合物， 通过 Wittig 反应得到反式烯烃中间体， 经过进一步转化得到产 品。 下面将对几条比较适合工业化生产的工艺进行汇总。
专利 WO 2004103977A报道了一条通过化合物 1与侧链醛在碱的作 用下进行烯烃化反应可以以约 50 ： 1 的选择性得到反式关键中间体化合 物 3。 化合物 3经过脱除保护基、 水解和成钙盐， 得到瑞舒伐他汀钙。 该 专利
Figure imgf000004_0001
步骤 2,3
瑞伐他汀钙 专利 US 2005/0124639A1报道了通过季磷盐化合物 4和醛基侧链 5 进行烯烃化反应， 以中等选择性得到反式关键中间体化合物 6。 化合物 6 经过脱除保护基、 水解和成钙盐， 得到瑞舒伐他汀钙， 其中季磷盐的 R1 , R2和 R3基团可以为垸基和芳香基团， 阴离子可以为卤素、 三氟乙酰基和 甲磺
Figure imgf000004_0002
步骤 2,3
~~ " ■ 瑞伐他汀钙 专利 WO 2010023678报道了通过原料 7和化合物 2的朱丽叶烯烃化 反应得到关键中间体化合物 3， 然后经过类似的工艺得到瑞舒伐他汀钙。
Figure imgf000005_0001
瑞伐他汀钙 专利 EP 0521471A1报道了通过嘧啶醛基化合物 8和化合物 9经过 Wittig反应、脱除保护基、选择性还原已经水解等步骤制备瑞舒伐他汀钙。 专利 一步改进。
Figure imgf000005_0002
以上路线虽然能够工业化生产出瑞舒伐他汀钙，但是在原料合成、反 应的选择性、 中间体和终产品的分离纯化等方面还是存在问题， 因此， 开 发一条成本低廉、操作简单、成本低且产品品质高的制备方法是非常有必 要的。 发明内容
为克服现有瑞舒伐他汀钙在合成过程中存在的选择性不高、 成本较高 等缺陷，本发明的一个目的是提供一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化 本发明的另一个目的是提供一种瑞舒伐他汀钙的制备方法。
本发明提供的用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物具有式（ I ) 结构。
Figure imgf000006_0001
I 本发明提供的瑞舒伐他汀钙制备方法， 以上述技术方案所述中间体化合 物为原料， 首先与式 （Π ) 所示化合物进行 Wittig反应生成式 （III) 所示中 间体化合物， 式 （III) 所示中间体化合物再经过脱除保护基和水解步骤、 成 盐步骤即得所述瑞舒伐他汀钙；
Figure imgf000006_0002
式（Π )和式（III) 中， R1表示 TBS、 TES或 TIPS保护基， 或两个 OR1 基团形成 O'R1、O结构， 此时 R1表示异丙基； R2表示 C4~C10的垸基。
其中， R2表示叔丁基、 叔戊基、 环戊基或环己基。
上述制备方法中， 所述 Wittig反应过程为： 向有机溶剂中加入权利要求 1所述中间体化合物，降温至 -80〜- 20°C后加入碱，在 -80〜- 20°C下滴加式（ II ) 所示化合物的溶液， 滴加完毕后， 在 -80〜- 20°C 下反应 1~3 小时， 回温到 -45~25°C反应直至完全， 淬灭反应， 萃取， 萃取液浓縮， 向浓縮所得粗产物 中加入溶剂析晶即得到式 （ΠΙ) 所示中间体化合物。 其中， 所述碱选自氢化钠、 正丁基锂、 二异丙基氨基锂、 六甲基二硅基 氨基锂、 六甲基二硅基氨基钠、 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氯化镁 （Cas : 215863-85-7 ) 、 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶锂、 六甲基二硅基氨基钾、 异丙基苯基 氨基锂或异丙基苯基氨基钠； 所述碱与前述技术方案所述式 （ I ) 中间体化 合物的摩尔比为 0.9-2.0： 1， 优选为 1.1： 1。
其中， 所述有机溶剂选自 1 , 4-二氧六环、 四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 N, N-二甲基甲酰胺、 甲基叔丁基醚、 乙二醇二甲醚的一种或两种任意比的混 合溶剂，优选四氢呋喃；所述有机溶剂的用量相对于前述技术方案所述式（ I ) 中间体化合物为 5~20 mL/go
其中， 前述技术方案所述式 （ I ) 中间体化合物与式 （Π ) 所示化合物 的摩尔比为 1： 1~2， 优选为 1： 1.2。
其中， 所述萃取所用的溶剂选自乙酸乙酯、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 正庚 垸、 甲苯、 二氯甲垸的一种或多种任意比的混合溶剂， 优选为正庚垸或甲苯; 所述溶剂的用量相对于前述技术方案所述式（ I )中间体化合物为 5~40 mL/g。
其中， 所述析晶所用的溶剂选自甲醇、 乙醇或异丙醇， 优选为甲醇； 所 述溶剂的用量相对于前述技术方案所述式 （ I ) 中间体化合物为 2~20 mL/g。
上述制备方法中， Wittig反应结束得到式 （III)所示中间体化合物之后， 向式 （III) 所示中间体化合物中加入酸进行脱保护基反应， 再加入碱进行水 解反应得到式 （IV ) 所示化合物， 然后向式 （IV ) 所示化合物中加入钙盐进 行成盐反应即得所述瑞舒伐他汀钙。
Figure imgf000007_0001
IV
其中， 所述酸为质量百分比浓度为 0.02~10%的盐酸， 所述碱选自氢 氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 碳酸钠、 叔丁醇钾中的一种或多种任意比混 合的水溶液。
其中， 所述钙盐选自氯化钙、 硝酸钙或乙酸钙的质量百分比浓度为 3~20%的水溶液。
与现有的类似中间体相比，使用本发明的中间体化合物所得的烯烃产 物即式（III )所示中间体的立体选择性和收率能够大幅提高， 立体选择性 E/Z > 99 : 1，纯度和收率也能明显改善，还可以有效简化提纯步骤。此外， 本发明的中间体化合物制备方法简便、 成本较低、 易于获取。
本发明提供的瑞舒伐他汀钙制备方法由于使用了上述中间体化合物， 所得中间产物的立体选择性、 纯度和收率都有明显提高， 整体工艺简便、 成本大幅下降， 具有大规模工业化应用前景。 具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚， 下面将进一步描述本 发明的示例性实施例的技术方案。
本发明的一个方面提供了用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物，其 具有式 （ I ) 所示结构。
Figure imgf000008_0001
I
该中间体化合物的化学名为 N-(5-((4, 4'-甲基苯基磷酰基） -甲 基) -4-(4-氟苯基 )-6-异丙基嘧啶 -2-基) -N-甲基甲磺酰胺， 与现有的类似中 间体化合物相比， 由于甲基与苯基的超共轭效应以及位阻的改变， 使用本 发明中间体所得的烯烃产物在收率和立体选择性上均有明显提高。
上述中间体化合物以商业化的 4-(4-氟苯基 6-异丙基 -2-[(N-甲基 -N-甲磺 酰)氨基]嘧啶 -5-甲醇 （化合物 V， Cas: 1471 18-36-3)为原料， 可通过溴代和 与化合物 （W ) 偶联两步反应制备而得。
Figure imgf000009_0001
v VI 本发明的另一个方面提供了一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，以上述式
( I ) 所示结构的中间体化合物为原料， 先与式 （Π ) 所示化合物进行 Wittig反应生成式 （III ) 所示中间体， 式 （III ) 所示中间体再经过脱除保 护基和水解步骤、 以及成盐步骤即得瑞舒伐他汀钙。
反应方程式如下：
Figure imgf000009_0002
式（Π )和式（III) 中， R1表示 TBS、 TES或 TIPS保护基， 或两个 OR1 基团形成 0'R1、0结构， 此时 R1表示异丙基；
R2表示 C4~C10的垸基。
在根据本发明的制备方法的一个实施方式中， R2可表示叔丁基、 叔 戊基、 环戊基或环己基。
具体而言， 本发明的制备方法包括以下步骤：
( 1 )将 N-(5-((4, 4'-甲基苯基磷酰基) -甲基 )-4-(4-氟苯基 )-6-异丙基嘧 啶 -2-基) -N-甲基甲磺酰胺（即式 （ I )所示结构的中间体化合物， 以下简 称 "化合物 I " ) 先用碱进行处理， 然后和式 （ II ) 所示的醛 （以下简称 "化合物 II " )进行 Wittig反应， 生成式 （III )所示的中间体化合物 （以 下简称 "化合物 III " ) 。 (2)式（m)所示的中间体化合物依次经过脱除保护基和水解反应， 得到钠盐中间体 ( )-7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰基)氨基]嘧 啶 -5-基] -(3R, 55 3, 5-二羟基 -6-庚烯酸钠 （化合物 IV) 。
(3) ( -7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰基)氨基]嘧啶 -5- 基] -(3R, 5S)-3, 5-二羟基 -6-庚烯酸钠 （化合物 IV) 与钙盐反应生成双
[(^)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰基）氨基]嘧啶 -5-基] (3R, 5S)-3, 5-二羟基 -6-庚烯酸]钙， 即瑞舒伐他汀钙。
反应方程式如下：
Figure imgf000010_0001
具体而言， 步骤 （1) 过程如下： 向有机溶剂中加入 N-(5-((4,4'-甲基 苯基磷酰基) -甲基) -4-(4-氟苯基 )-6-异丙基嘧啶 -2-基) -N-甲基甲磺酰胺，搅 拌至澄清降温至 -80— 20°C后加入碱，在 -80— 20°C下保温搅拌 2小时后滴 加式 （Π ) 所示化合物的溶液， 滴加完毕后， 在 -80— 20°C下反应 1~3小 时， 回温到 -45~25°C 反应直至反应完全， 淬灭反应， 用有机溶剂萃取水 相， 合并有机相并浓縮， 向浓縮得到的粗产物中加入溶剂析晶即得到式 (III) 所示的中间体化合物。
其中， 化合物 II和化合物 I的摩尔用量为 1~2： 1， 优选为 1.2： 1。 用 于溶解反应物的有机溶剂选自 1,4-二氧六环、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 N, N-二甲基甲酰胺、 甲基叔丁基醚、 乙二醇二甲醚的一种或两种任意比 的混合溶剂， 优选为四氢呋喃， 有机溶剂相对于化合物 I的用量为 5~20 mL/g。 反应所用的碱选自氢化钠、 正丁基锂、 二异丙基氨基锂、 六甲基 二硅基氨基锂、 六甲基二硅基氨基钠、 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氯化镁、 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶锂、六甲基二硅基氨基钾、 异丙基苯基氨基锂或异丙基苯 基氨基钠； 所加的碱与化合物 I的摩尔比为 0.9~2.0： 1， 优选为 1 . 1： 1。 萃取所用溶剂选自乙酸乙酯、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 正庚垸、 甲苯、 二氯 甲垸的一种或多种任意比的混合溶剂，优选为正庚垸或甲苯； 萃取溶剂相 对于化合物 I的用量为 5~40 mL/g。 析晶所用溶剂选自甲醇、 乙醇或异丙 醇， 优选为甲醇； 析晶溶剂相对于化合物 I的用量为 2~20 mL/g。
步骤 （2 ) 过程如下： 向有机溶剂中加入化合物 III， 搅拌均一后加入 酸， 反应至化合物 III消耗完全， 然后向反应体系中加入碱溶液后搅拌， 监 测待二羟基酯中间体消失后，停止搅拌， 反应体系在减压下除去有机溶剂 后加入纯化水使体系变澄清， 水相用有机溶剂萃取 1 ~3 次， 所得水相减 压下除去残留的有机溶剂， 得到化合物 IV的水溶液。
其中， 反应的有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 乙腈、 异丙醇或丙酮的一种 或多种任意比混合溶剂， 优选为乙腈。 加入酸后的反应温度为 10~50 °C， 优选为 35~40 °C。 反应所加的酸选自质量百分比浓度为 0.02~10%的盐酸， 优选质量分数为 0.06%的稀盐酸；所加的酸和化合物 III的摩尔比为 0.001： 1到 5 : 1， 优选为 0.02 : 1。 加酸后的反应时间可以为 1 ~24小时， 优选为 4~5小时。 所加的碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 碳酸钠、 叔丁醇 钾的一种或多种任意比混合的水溶液， 优选为质量分数为 4%的氢氧化钠 水溶液。 加碱后的反应温度为 10~50 °C， 优选为 20~25 °C。 所加碱和化合 物 III的摩尔比为 0.01： 1到 10： 1，优选为 1. 1： 1。加碱后的反应时间可以 为 1~24小时， 优选为 6~7小时。 反应后处理的萃取溶剂选自甲苯、 乙酸 乙酯、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 正庚垸、 二甲苯的一种或多种任意比混合溶 剂， 优选为甲基叔丁基醚。
步骤 ( 3 ) 过程如下： 向 ( -7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰 基)氨基]嘧啶 -5-基 ]-(3R, 5S)-3 , 5-二羟基 -6-庚烯酸钠 （化合物 IV ) 的水溶 液中滴加水溶性钙盐， 反应数小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤一次， 抽干， 滤饼真空干燥， 得到瑞舒伐他汀钙。
其中， 滴加的水溶性钙盐选自氯化钙、硝酸钙或乙酸钙的质量百分比 浓度为 3~20%的水溶液， 优选为质量百分比浓度为 10%的氯化钙水溶液。 所加钙盐中的钙离子和化合物 IV的摩尔比为 0.5~3： 1， 优选为 0.6： 1。 滴 加水溶性钙盐的温度为 20~80°C， 优选为 35~45°C。 加完水溶性钙盐后的 反应时间可以为 1~24小时， 优选为 2~3小时。
为了充分说明本发明， 在下述实施例中验证本发明所述的制备方法， 这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护 范围的限制。
实施例所有实验用材料如无特殊说明均为市售购买产品。尽管本发明 实施例的描述是以起始化合物开始，但是本领域技术人员可以理解在某一 中间产物可以获得的情况下，本发明实施例的工艺过程可以从任何一个中 间体和步骤开始。
实施例 1 化合物 I的制备
将盛有 61g二对甲基苯基亚膦酰（化合物（ ）， 参考文献 Org.
2005, 7, 4277 〜 4280制备） 和 1L四氢呋喃溶液的 2L四口瓶中降温至 -20°C， 然后在此温度下滴加 109 mL的正丁基锂溶液 (2.5M), 滴加完毕搅 拌 30分钟， 然后控温 -20°C滴加溶解有 N-(5- (溴亚甲基) -4-(4-氟苯基 )-6- 异丙基嘧啶 -2-y基) -N-甲基甲磺酰胺 （化合物 V) ,加毕继续反应至原料消 失， 淬灭至 1L水中。 分液， 水相用 0.5L乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 浓 縮，得到的固体用甲苯重结晶，得到化合物 I， 收率 87%,液相纯度>99%。
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.24 (6Η, d, J=6.4 Hz), 2.38 (6H, s), 3.42-3.51 (7H, m), 3.87 (2H, d), 6.89-6.93 (2H, m), 7.10-7.16 (6H, m), 7.28-7.32 (4H, m)。
实施例 1
( 1 ) 6-[(1 )-2-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰)氨基] -5-嘧啶] 乙烯基 ]-2,2-二甲基 -1, 3-二氧六环 -4-乙酸叔戊酯 （化合物 III ) 的制备
向 5L的四口瓶中依次加入四氢呋喃 2 L ( 8 mL/g) 和 N-(5-((4, 4'-甲 基苯基磷酰基) -甲基 )-4-(4-氟苯基 )-6-异丙基嘧啶 -2-基) -N-甲基甲磺酰胺 (化合物 I ) 250g ( 1 mol) ， 搅拌澄清后， 降温至 -70〜- 65°C， 加入六 甲基二硅基氨基钠 486.2 mL (1.1 mol， 按实际滴定含量折算）， 体系于 -70— 65°C保温 2小时， 滴加 (4R-cis)-6-醛基 -2, 2-二甲基 -1, 3-二氧己环 -4- 乙酸叔戊酯 132.4g (1.1 mol)的四氢呋喃 500 mL (2 mL/g) 溶液， 滴毕， 保温搅拌 2小时， 回温至 10°C左右反应至化合物 I消耗完全， 然后将反 应体系加入到 1 L (4 mL/g) 纯化水中淬灭， 分液， 水相用正庚垸 1.25 L (5 mL/g) 萃取 2次， 合并有机相， 用 750 mL (3 mL/g) 饱和食盐水洗 涤， 浓縮至干， 向浓縮后的体系中加入 500 mL (2 mL/g) 甲醇析晶， 得 到化合物 III，纯度约为 98%,立体选择性为 EIZ= 99.%： 0.2， 收率为 82%。
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.88 (t, J=l Λ Hz, 3H); 1.09-1.25 (m, 7H); 1.39-1.52 (m, 13H); 1.77 (q, J=7.3 Hz, 2H); 2.30(dd, Ji=15.1 Hz, J2=5.9 Hz, 1H); 2.45 (dd, Ji=15.3 Hz, J2=7.0 Hz, 1H); 3.35-3.39 (m, 1H); 3.51 (s, 3H); 3.56 (s, 3H); 4.28 (br, 1H); 4.41-4.43 (br, 1H); 5.46 (dd, J!=16.2 Hz, J2=5.0 Hz, 1H); 6.51 (d, J=16.3 Hz, 1H); 7.05- 7.09 (m, 2H); 7.63- 7.66 (m, 2H); HRMS (ESI) 计算 C30H42FN3O6S; [M+1H]+ =592.28, 实验结果 592.3。
(2) ( )-7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰基)氨基]嘧啶 -5- 基] -(3R, 55 3, 5-二羟基 -6-庚烯酸钠 （化合物 IV) 的制备
向 5L的四口瓶中加入乙腈 2 L( 10 mL/g)和 6-[(1 )-2-[4-(4-氟苯基 )-6- 异丙基 -2- [甲基（甲磺酰)氨基] -5-嘧啶]乙烯基 ]-2,2-二甲基 -1,3-二氧六环 -4- 乙酸叔戊酯 （化合物 III) 200 g (1 mol) ， 搅拌均一后加入质量百分数为 0.06%的盐酸 14.8 g (0.02 mol, 按滴定含量折算）水溶液， 将体系升温至 35°C， 保温搅拌 5小时， 直至化合物 III消失。 向反应体系中滴加质量百分 数为 4%的氢氧化钠 32.5 g (1.1 mol) 水溶液， 于 20°C下搅拌 7小时， 直 至第一阶段生成的二羟基酯中间体消失。然后向浓縮出乙腈后的体系中加 入纯化水 2 L ( 10 mL/g) ， 搅拌澄清后用甲基叔丁基醚 400 mL (2 mL/g) 萃取 3 次， 水相继续浓縮至无有机溶剂残留， 得到产品 ( -7-[4-(4-氟苯 基) -6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰基)氨基]嘧啶 -5-基] -(3R, 55 3, 5-二羟基 -6- 庚烯酸钠 （化合物 IV) 的水溶液， 纯度 >98%， 收率为 97%。
(3) 瑞舒伐他汀钙 （化合物 A) 的制备
向盛有 ( ) -7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰基)氨基]嘧啶 -5- 基] -(3R, 5S)-3, 5-二羟基 -6-庚烯酸钠 （化合物 IV) 200 g (1 mol) 的水溶液 的 5 L四口瓶中滴加质量百分数为 5%的氯化钙 52.9 g (1.2 mol)水溶液， 滴毕后， 将体系升温至 35 °C， 保温搅拌 3小时。 抽滤， 滤饼用纯化水 2 L (10 mL/g) 打浆， 抽干， 滤饼真空干燥， 得到瑞舒伐他汀钙， 产品液相 纯度 >99.5%， 收率为 87%。
!H NMR (400 MHz, i 6-DMSO) δ: 1.20 (d, J=6.0 Hz, 12H); 1.34 (br, 2H); 1.52 (br, 2H); 2.05 (br, 2H); 2.16 (br, 2H); 3.41-3.44 (br, 10H); 3.53 (s, 6H); 3.82-3.88 (br, 2H); 4.22 (br, 2H); 5.07 (br, 2H); 5.52 (dd, ^=16.0 Hz, J2=5.8 Hz, 2H); 6.52 (d, J=16.2 Hz, 2H); 7.23-7.27 (m, 4H); 7.70 (br, 4H)。 HRMS (ESI) 计算 C44H54CaF2N6012S2; [M+1H] + =482.17, 实验结果 482.1。
实施例 3
(1) 6-[(1 )-2-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰)氨基] -5-嘧啶] 乙烯基] - 3, 5-二 (叔丁基二甲基硅氧基) -己酸叔丁酯的制备
向 5L的四口瓶中依次加入 2-甲基四氢呋喃 1.6 L(8 mL/g^PN-(5-((4,
4'-甲基苯基磷酰基) -甲基 )-4-(4-氟苯基 )-6-异丙基嘧啶 -2-基) -N-甲基甲磺 酰胺 （化合物 I ) 200 g (l mol) ， 搅拌澄清后， 降温至 -30°C， 加入异丙 基苯基氨基锂 1.1 mol, 体系于 -55 °C下保温 2小时， 滴加 (3R, 5S)-3, 5- 二 (叔丁基二甲基硅氧基) -6-氧代 -己酸叔丁酯 173.8g (1.1 mol)的 2-甲基四 氢呋喃 400 mL (2 mL/g) 溶液， 滴毕， 保温搅拌 3小时， 升温至 -15°C反 应至化合物 I消耗完全， 然后将反应体系加入到 800 mL (4mL/g) 纯化 水中淬灭， 分液， 水相用正庚垸 1 L (5 mL/g) 萃取 2次， 合并有机相， 用 600 mL (3 mL/g) 饱和食盐水洗涤， 浓縮至干， 向浓縮后的体系中加 入 1 L (5 mL/g) 甲醇析晶， 得到化合物 III， 纯度为 99%, 立体选择性为 E/Z=99.7:0.3, 收率为 77%。
!H NMR(400 MHZ, CDC13) δ: -0.41 (s, 6H); -0.36 (s, 6H); 0.83 (s, 9H); 0.91 (s, 9H); 1.19-1.21 (m, 15H); 1.31 (m, 1H); 1.57 (br, 1H); 2.03-2.06 (br, 1H); 2.17 (br, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.54 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 3.89-3.91 (m, 1H); 4.20 (br, 1H); 5.53 (dd, Jl = 16.0 Hz, J2=5.8 Hz, 1H); 6.53 (d, J=15.8 Hz 1H); 7.21- 7.25 (m, 2H); 7.76- 7.78 (m, 2H)。 HRMS (ESI) 计算 C38H64FN306SSi2; [M+1H]+ =766.40, 实验结果 766.4。
(2) ( )-7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰基)氨基]嘧啶 -5- 基] -(3R, 55 3, 5-二羟基 -6-庚烯酸钠 （化合物 IV) 的制备
向 2L的四口瓶中加入乙腈 1.6 L (8 mL/g) 和 6-[(1 )-2-[4-(4-氟苯 基) -6-异丙基 -2- [甲基 (甲磺酰)氨基] -5-嘧啶]乙烯基 ]- 3,5-二 (叔丁基二甲基 硅氧基) -己酸叔丁酯 （化合物 III) 100 g (1 mol) ， 搅拌均一后加入质量 百分数为 0.09%的盐酸 14.8 g (0.03 mol, 按滴定含量折算） 水溶液， 将 体系升温至 40°C， 保温搅拌 4小时， 直至化合物 III消失。 向反应体系中 滴加质量百分数为 4%的氢氧化钠 11.0 g (1.1 mol) 水溶液， 搅拌 2.5小 时，直至第一阶段生成的二羟基酯中间体消失。然后向浓縮出乙腈后的体 系中加入纯化水 2 L (10 mL/g) ， 搅拌澄清后用甲基叔丁基醚 300 mL (3 mL/g)萃取 3次， 水相继续浓縮至无有机溶剂残留， 得到产品 )-7-[4-(4- 氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰基)氨基]嘧啶 -5-基 ]-(3R, 5S)-3, 5-二羟基 -6-庚烯酸钠 （化合物 IV) 的水溶液， 纯度 >97%， 收率为 85%。
(3) 瑞舒伐他汀钙 （化合物 A) 的制备
向盛有 ( ) -7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰基)氨基]嘧啶 -5- 基] -(3R, 55 3, 5-二羟基 -6-庚烯酸钠 （化合物 IV) 50 g (1 mol) 的水溶液 的 1 L四口瓶中滴加质量百分数为 5%的醋酸钙 8.6 g (0.55 mol)水溶液， 滴毕后， 将体系升温至 40°C， 保温搅拌 5小时。 抽滤， 滤饼用纯化水 2 L (10 mL/g) 打浆， 抽干， 滤饼真空干燥， 得到瑞舒伐他汀钙， 产品液相 纯度 >99.5%， 收率为 82%。
实施例 4
(1) 6-[(1 )-2-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰)氨基] -5-嘧啶] 乙烯基 ]-2,2-二甲基 -1,3-二氧六环 -4-乙酸环戊酯 （化合物 III) 的制备
向 5L的四口瓶中依次加入 N, N-二甲基甲酰胺 2.5 L (10 mL/g) 和
N-(5-((4, 4'-甲基苯基磷酰基) -甲基 )-4-(4-氟苯基 )-6-异丙基嘧啶 -2-基) -N- 甲基甲磺酰胺 （化合物 I ) 250 g (1 mol) ， 搅拌澄清后， 降温至 -40°C， 加入氢化钠 12.7 g(1.2 mol, 按实际含量折算）， 体系于 -40°C保温搅拌 2 小时， 滴加 (4R-cis)-6-醛基 -2, 2-二甲基 -1, 3-二氧己环 -4-乙酸环戊酯 143.4 g(1.2 mol)的 N,N-二甲基甲酰胺溶液， 滴毕， 继续搅拌 5小时， 至化合物 I消耗完全， 然后将反应体系加入到 250 L (1 mL/g) 纯化水中淬灭， 分 液， 水相用正庚垸 1.25 L (5 mL/g) 萃取 2次， 合并有机相， 用 750 mL (3 mL/g) 饱和食盐水洗涤， 浓縮至干， 向浓縮后的体系中加入 750 mL (3 mL/g)甲醇析晶，得到化合物 III，纯度为 94%,立体选择性为 /Z= 99： 1， 收率为 67%。 为提高产品纯度， 使用 3 mL/g的甲醇重结晶后再用于下 一步反应。
!H NMR(400 MHz, CDC13) δ: 1.26 (dd, Jx = 6.5 Hz, J2 = 3.0 Hz, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.34 (dd, Jx = 15.3 Hz, J2 =5.9 Hz, 1H), 2.49 (dd, Ji = 15.3 Hz, J2 =7.1 Hz, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 5.16-5.21 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 16.2 Hz, J2 =5.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (dd, Ji = 8.5 Hz, J2 = 5.6 Hz, 2H). HRMS (ESI) 计算 C3。H4。FN306S; [M+1H]+ =590.26, 实验结果 590.3。
(2) ( )-7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰基)氨基]嘧啶 -5- 基] -(3R, 55 3, 5-二羟基 -6-庚烯酸钠 （化合物 IV) 的制备
向 1L的四口瓶中加入甲醇 500 mL (10 mL/g) 和 6-[(1 ) -2-[4-(4-氟 苯基) -6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰)氨基] -5-嘧啶]乙烯基 ]-2,2-二甲基 -1,3-二 氧六环 -4-乙酸环戊酯 （化合物 III) 50 g (1 mol) ， 搅拌均一后加入质量 百分数为 3%的盐酸 3.7 g (1.2 mol, 按滴定含量折算）水溶液， 搅拌直至 化合物 III消失。向反应体系中滴加质量百分数为 8%的氢氧化钠 8.1 g (2.4 mol) 水溶液， 滴毕后， 将体系升温至 45 °C， 搅拌 3小时， 直至第一阶 段生成的二羟基酯中间体消失。然后向浓縮出甲醇后的体系中加入纯化水 500 mL (10 mL/g) ， 搅拌澄清后用甲基叔丁基醚 250 mL (5 mL/g) 萃取 1 次， 水相继续浓縮至无有机溶剂残留， 得到产品 )-7-[4-(4-氟苯基 )-6- 异丙基 -2- [甲基 (甲磺酰基)氨基]嘧啶 -5-基] -(3R, 5S)-3, 5-二羟基 -6-庚烯酸 钠 （化合物 IV) 的水溶液， 纯度 >98%， 收率为 89%。
(3) 瑞舒伐他汀钙 （化合物 A) 的制备
向盛有 ( ) -7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰基)氨基]嘧啶 -5- 基] -(3R, 55 3, 5-二羟基 -6-庚烯酸钠 （化合物 IV) 50 g (1 mol) 的水溶液 的 1 L四口瓶中滴加质量百分数为 5%的醋酸钙 9.4 g (0.6 mol) 水溶液， 滴毕后， 将体系升温至 35 °C， 保温搅拌 16小时。 抽滤， 滤饼用纯化水 2 L (10mL/g) 打浆， 抽干， 滤饼于 50 °C下烘料， 得到瑞舒伐他汀钙， 产 品液相纯度为 >99.5%， 收率为 83%。
实施例 5
(1) 6-[(1 )-2-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰)氨基] -5-嘧啶] 乙烯基 ]-2, 2-二甲基 -1,3-二氧六环 -4-乙酸环己酯 （化合物 III) 的制备
向 2L 的四口瓶中依次加入 2-甲基四氢呋喃 800 mL (8 mL/g) 和 N-(5-((4, 4'-甲基苯基磷酰基) -甲基 )-4-(4-氟苯基 )-6-异丙基嘧啶 -2-基) -N- 甲基甲磺酰胺 （化合物 I ) 100g (1 mol) ， 搅拌澄清后降温至 -50°C， 加 入 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶锂 1.4 mol，控温 -50°C搅拌 2小时，滴加 (4R-cis)-6- 醛基 -2, 2-二甲基 -1, 3-二氧己环 -4-乙酸环己酯 132.4 g (1.1 mol)的 2-甲基 四氢呋喃 200 mL (2 mL/g) 溶液， 滴毕， 保温搅拌 2小时， 升温至 -20°C 继续搅拌至化合物 I消耗完全， 然后将反应体系淬灭到 400mL水中， 分 液， 水相用正庚垸 1 L (10 mL/g) 萃取 3次， 合并有机相， 依次用纯化 水 200mL (2 mL/g) 、 饱和食盐水 300 mL (3 mL/g) 洗涤后， 减压浓縮 至干， 向浓縮后的体系中加入 500 mL (5 mL/g) 甲醇洗涤， 得到化合物 III， 纯度为 98.5%, 立体选择性为 /Z= 99.8： 0.2， 收率为 86%。
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.26 (dd, Jx = 6.6 Hz, J2 =2.8 Hz, 6H), 1.33-1.56 (m, 8H), 1.36 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.36 (dd, Jx = 15.3 Hz, J2 =5.9 Hz, 1H), 2.50 (dd, Jx = 15.2 Hz, J2 = 7.0 Hz, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 4.74-4.82 (m, 1H), 5.46 (dd, J =16.2 Hz, J2 = 5.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 7.64 (dd, Jx = 8.6 Hz, J2 = 5.5 Hz, 2H). HRMS (ESI) 计算 C31H42FN306S; [M+1H] + =604.28, 实验结果 604.3。
(2) ( )-7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰基)氨基]嘧啶 -5- 基] -(3R, 55 3, 5-二羟基 -6-庚烯酸钠 （化合物 IV) 的制备
向 1L的四口瓶中加入甲醇 500 mL (10 mL/g) 和 6-[(1 ) -2-[4-(4-氟 苯基) -6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰)氨基] -5-嘧啶]乙烯基 ]-2, 2-二甲基 -1,3-二 氧六环 -4-乙酸环己酯 （化合物 III) 50 g (1 mol) ， 搅拌均一后加入质量 百分数为 0.06%的盐酸 14.8 g (0.02 mol, 按滴定含量折算） 水溶液， 将 体系升温至 40°C， 保温搅拌 4小时， 直至化合物 III消失。 向反应体系中 滴加质量百分数为 5%的氢氧化钠 26 g (1.1 mol) 水溶液， 于 25°C搅拌 7 小时，直至第一阶段生成的二羟基酯中间体消失。然后向浓縮出乙腈后的 体系中加入纯化水 2 L (10 mL/g) ， 搅拌澄清后用甲基叔丁基醚 400 mL (2 mL/g) 萃取 3 次， 水相继续浓縮至无有机溶剂残留， 得到产品 (^).7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰基）氨基]嘧啶 -5-基 ]-(3R, 5S)-3, 5-二羟基 -6-庚烯酸钠 （化合物 IV) 的水溶液， 纯度 >99%， 收率为 94%。
(3) 瑞舒伐他汀钙 （化合物 A) 的制备
向盛有 ( ) -7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2- [甲基（甲磺酰基)氨基]嘧啶 -5- 基] -(3R, 55 3, 5-二羟基 -6-庚烯酸钠 （化合物 IV) 50 g (1 mol) 的水溶液 的 1 L四口瓶中滴加质量百分数为 5%的氯化钙 13.2 g (1.2 mol)水溶液， 滴毕后， 将体系升温至 60°C， 保温搅拌 3小时。 抽滤， 滤饼用纯化水 2 L (10 mL/g) 打浆， 抽干， 滤饼真空干燥， 得到瑞舒伐他汀钙， 产品液相 纯度 >99%， 收率为 91%。
虽然为了说明本发明， 已经公开了本发明的优选实施方案，但是本领 域的技术人员应当理解，在不脱离权利要求书所限定的本发明构思和范围 的情况下， 可以对本发明做出各种修改、 添加和替换。

Claims

权利要求
1. 一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物， 其具有式 （ I ) 的结构。
Figure imgf000019_0001
I
2. 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，以权利要求 1所述中间体化合物为原 料， 首先与式 （Π ) 所示化合物进行 Wittig反应生成式 （III) 所示中间体化 合物， 式 （III) 所示中间体化合物再经过脱除保护基和水解步骤、 成盐步骤 即得
Figure imgf000019_0002
式（II )和式 (III) 中， R1表示 TBS、 TES或 TIPS保护基， 或两个 OR1 基团形成 O'R1、O结构， 此时 R1表示异丙基；
R2表示 C4~C10的垸基。
3. 根据权利要求 2的制备方法， 其中， R2表示叔丁基、 叔戊基、 环戊基 或环己基。
4. 根据权利要求 2或 3的制备方法， 其中， 所述 Wittig反应过程为： 向 有机溶剂中加入权利要求 1所述中间体化合物， 降温至 -80〜- 20°C后加入碱， 在 -80〜- 20°C 下滴加式 （Π ) 所示化合物的溶液， 滴加完毕后， 在 -80〜- 20°C 下反应 1~3小时， 回温到 -45~25°C反应直至完全， 淬灭反应， 萃取， 萃取液 浓縮， 向浓縮所得粗产物中加入溶剂析晶即得到式（ΠΙ)所示中间体化合物。
5. 根据权利要求 4的制备方法， 其中， 所述碱选自氢化钠、 正丁基锂、 二异丙基氨基锂、 六甲基二硅基氨基锂、 六甲基二硅基氨基钠、 2, 2, 6, 6-四 甲基哌啶氯化镁、 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶锂、 六甲基二硅基氨基钾、 异丙基苯 基氨基锂或异丙基苯基氨基钠； 所述碱与权利要求 1所述中间体化合物的摩 尔比为 0.9~2.0： 1。
6. 根据权利要求 4的制备方法，其中，所述有机溶剂选自 1 , 4-二氧六环、 四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 N, N-二甲基甲酰胺、 甲基叔丁基醚、 乙二醇二 甲醚的一种或两种任意比的混合溶剂； 所述有机溶剂的用量相对于权利要求 1所述中间体化合物为 5~20 mL/g。
7. 根据权利要求 4的制备方法， 其中， 权利要求 1所述中间体化合物与 式 （ II ) 所示化合物的摩尔比为 1： 1〜2。
8. 根据权利要求 4的制备方法， 其中， 所述萃取所用的溶剂选自乙酸乙 酯、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 正庚垸、 甲苯、 二氯甲垸的一种或多种任意比的 混合溶剂； 所述溶剂的用量相对于权利要求 1 所述中间体化合物为 5~40 mL/g。
9. 根据权利要求 4的制备方法， 其中， 所述析晶所用的溶剂选自甲醇、 乙醇或异丙醇；所述溶剂的用量相对于权利要求 1所述中间体化合物为 2~20
10. 根据权利要求 2或 3的制备方法， 其中， 向式 （III ) 所示中间体化 合物中加入酸进行脱保护基反应， 再加入碱进行水解反应得到式 （IV ) 所示 化合物， 然后向式 （IV ) 所示化合物中加入钙盐进行成盐反应即得所述瑞舒 伐他汀钙。
Figure imgf000020_0001
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