WO2015199418A2 - 신규한 헤테로고리 화합물 - Google Patents

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic compound, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition comprising the same, which can be usefully used for preventing or treating cancer, inflammatory disease, autoimmune disease, or fibrosis.
  • Prolyl-tRNA synthetase is a family of aminoacyl-tRNA synthetase (AS S) family enzymes that plays an active role in activating amino acids for protein synthesis. That is, ARS plays a role in the formation of aminoacyl adenylate (AA-AMP) and then transfers the activated amino acid to the third end of the tRNA. Because ARS plays a key role in protein synthesis, ARS inhibition inhibits the growth and growth of all cells. As a result, A S has been recognized as a promising target for antibiotics and disease therapeutics that should inhibit cell overexpression (Nature, 2013, 494: 121-125).
  • PRS exists and functions in the form of glutamyl-prolyl-tRNA synthetase (EPRS) in the form of a multisynthetase complex (MSC).
  • EPRS glutamyl-prolyl-tRNA synthetase
  • MSC multisynthetase complex
  • EPRS has been reported to be closely associated with various solid cancers (Nat. Rev. Cancer, 2011, 11: 708-718). Recently, it has been reported that EPRS is overexpressed in pancreatic cancer cells, PANC-1 cells (J. Proteome Res., 2012, 11: 554-563).
  • EPRS is known to inhibit the synthesis of other inflammatory proteins including Cp (ceruloplasmin) by forming a Gamma-interferon Activated Inhibitor of Translation (GAIT) complex after separation from MSC through stimulation of interferon gamma (Cell, 2012, 149: 88-100).
  • Cp cerebrospinal protein
  • GIT Gamma-interferon Activated Inhibitor of Translation
  • Halofuginone is the only substance known as the PRS inhibitor.
  • Halofuginone is a derivative of febrifugine derived from natural products. It has an antimalarial effect and various anti-inflammatory effects, and is also used as an animal feed additive.
  • the inventors of the present invention conducted a research effort to discover a novel small molecule compound having a PRS enzyme inhibitory effect and reduced toxicity, and confirmed that the compound having a novel structure to be described below selectively inhibits PRS and completed the present invention.
  • the present invention provides a novel heterocyclic compound, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition comprising the same, which can be usefully used for preventing or treating cancer, inflammatory disease, autoimmune disease or fibrosis.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • n 1, or 2;
  • 3 ⁇ 4 is hydrogen or hydroxy
  • Y1 is N, CH, or CR 4 ,
  • R 4 is d- 4-alkyl, 4-hydroxy-d- alkyl, d- 4-alkyl, haloalkyl, or optionally substituted with d- 4 alkoxy- and (C3 ⁇ 4) m NR 9 R 10 , wherein m is 1 to 4 3 ⁇ 4 and R 10 are each independently hydrogen or d- 4 alkyl,
  • Y2 is N, or CH ,
  • A is a 6-membered ring is benzene, a heteroaryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, or a cyclonuxene,
  • k is an integer from 0 to 4.
  • Ra is each independently d- 4 alkyl, d- 4 alkoxy, d- 4 haloalkyl, d- 4 haloalkoxy, halogen, cyano, or carboxy.
  • A is benzene, pyridine, pyrimidine, or cyclonuxene.
  • 3 ⁇ 4 is hydrogen, 4 alkyl, d- 4 haloalkyl, or halogen; 3 ⁇ 4 is hydrogen, d- 4 alkyl, CM alkoxy, d- 4 haloalkyl, d- 4 haloalkoxy, halogen, cyano, or carboxy; R 7 is hydrogen, d- 4 alkyl, d- 4 alkoxy, d- 4 haloalkyl, d- 4 haloalkoxy, halogen, or cyano; 3 ⁇ 4 is hydrogen, d- 4 alkyl, d- 4 haloalkyl, d- 4 haloalkoxy, or halogen.
  • 3 ⁇ 4 is hydrogen, methyl, trifluoromethyl, fluoro, chloro, or bromo; 3 ⁇ 4 is hydrogen, methyl, trifluoromethyl, trifluomethoxy, fluoro, chloro, bromo, cyano, or carboxy; R 7 is hydrogen, methyl, trifluoromethyl, fluoro, chloro, or bromo; R 8 is hydrogen, methyl, trifluomethyl, trifluoromethoxy, chloro, or bromo.
  • k is an integer of 0-2. More preferably, ⁇ each independently represent d- 4-alkyl, d- 4 haloalkyl, d-4 haloalkoxy, halogen, cyano, or carboxy. Most preferably, Ra is each independently methyl trifluoromethyl, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, bromo, cyano, or carboxy. Also preferably, in Chemical Formula 1,
  • n is an integer of 1 or 2;
  • Rr is hydrogen or hydroxy
  • Y1 is CH or CR4,
  • d-4-alkyl 4-hydroxy-d- alkyl, d-4 alkoxy d- 4-alkyl, halo-alkyl, d-4-alkyl, or di (d-4 alkyl) amino optionally substituted with amino optionally substituted with Alkyl,
  • k is an integer of 0 to 2
  • Ra is each independently d-4 alkyl, d-4 haloalkyl, d-4 haloalkoxy, or halogen. Also preferably, in the above formula
  • n 2;
  • Haloalkyl, halogen, or cyano Representative examples of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows:
  • the compounds of the present invention may exist in the form of salts, in particular pharmaceutically acceptable salts.
  • salts commonly used in the art may be used without limitation, such as acid addition salts formed by pharmaceutically acceptable free acid.
  • pharmaceutically acceptable salt of the present invention is any concentration of the compound which is relatively nontoxic to the patient and has a harmless effective action, in which the side effects caused by the salt do not degrade the beneficial efficacy of the compound represented by the formula (1). Means any organic or inorganic addition salt.
  • Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example by dissolving a compound in an excess of aqueous acid solution and precipitating the salt with a water-soluble organic solvent such as methanol, ethane, acetone or acetonitrile. Heating a copper compound and an acid or alcohol in a molar amount of water (e.g., glycol monomethyl ether), and then it is possible to suction filtration to "The Dry Evaporation of the common compound, or salt precipitation.
  • a water-soluble organic solvent such as methanol, ethane, acetone or acetonitrile.
  • an organic acid and an inorganic acid may be used as the free acid, and hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, tartaric acid, and the like may be used as the inorganic acid, and methanesulfonic acid, P-luenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, glycol lie acid, Gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, Ascorbic acid, carbonic acid, vanic acid, hydroiodic acid, and the like can be used, but are not limited thereto.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include salts of acidic or basic groups which may be present in the compounds of Formula 1 above.
  • any salt can be used without limitation as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and any salt of a heterocyclic compound exhibiting PRS enzyme inhibitory activity equivalent to that of the heterocyclic compound.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention includes, without limitation, not only pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates such as possible hydrates and all possible stereoisomers. Solvates and stereoisomers of the compound represented by Formula 1 may be prepared from the compound represented by Formula 1 using methods known in the art.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention may be prepared in crystalline form or in amorphous form, and when prepared in crystalline form, may be optionally hydrated or solvated.
  • compounds containing various amounts of water as well as stoichiometric hydrate of the compound represented by Formula 1 may be included.
  • Solvates of the compounds represented by Formula 1 according to the present invention include both stoichiometric and non stoichiometric solvates.
  • the present invention provides a method for preparing a compound represented by Chemical Formula 1. In one example, a method for preparing a compound represented by Chemical Formula 1, such as the following Scheme 1 is provided.
  • n, Ri, IV,, R 3 , Yl, Y2, A, Ra, and k are as defined above, and Pi and P 2 each independently represent a protecting group.
  • ⁇ is hydrogen
  • Pi is carbenzyloxy (Cbz), para-methoxybenzylcarbonyl (Moz), tert-butyloxycarbonyl (Boc), 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), acetyl (Ac ), Benzoyl (Bz), benzyl (Bn) and para-methoxybenzyl (PMB).
  • P 2 is acetyl, benzoyl, benzyl, beta-methoxyoxymethyl methyl ether (MEM), methoxymethyl ether (MOM), para-methoxybenzyl ether (PMB), methylthiomethyl ether, p With valeroyl (Piv), tetrahydropyranyl (THP), trityl (triphenylmethyl, Tr), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), triisopropylsilyl (TIPS) ether and ethoxyethyl ether (EE) It is any one protecting group chosen from the group which consists of. Step 1-1, the compound represented by Formula 1-1 and Formula 1-
  • the reaction is preferably performed under basic conditions.
  • Conventional inorganic bases may be used as the base, and non-limiting examples thereof include potassium carbonate and cesium carbonate.
  • the reaction is preferably carried out for 10 minutes to 12 hours at 0 to 100 ° C. in a polar solvent, such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dioxane or tetrahydrofuran.
  • the compound represented by Chemical Formula 1-1 may be purchased commercially or used according to known methods (eg, McLaughl in and Evans, J. Org. Chem., 2010, 75: 518-521). However, it is not limited thereto.
  • Step 1-2 is a step of preparing a compound represented by the formula (1) according to the present invention by deprotection reaction of the compound represented by the formula 1-3.
  • the reaction is preferably performed under acidic conditions.
  • Non-limiting examples of the acid may be hydrochloric acid, bromic acid, hydrofluoric acid or trifluoroacetic acid.
  • the reaction solvent may or may not use a polar organic solvent.
  • the solvent may be dichloromethane, chloroform, toluene, dimethylformamide, dioxane or tetrahydrofuran, and at room temperature to locrc, reacting for 10 minutes to 6 hours. Can be performed.
  • the reaction formula 1 may be modified as necessary without departing from the object of the present invention, for example, when a protecting group is required according to the substituents of R 3 and / or Ra, the substituents thereof may be used before the final step. Can be protected by a protector.
  • the present invention provides a method for preparing a compound represented by the following Chemical Formula 2-10, 2-11, 2-14, or 2-15 among the compounds represented by Chemical Formula 1, such as Banung Formula 2.
  • Step 2-1 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 2-2 by reacting the compound represented by Chemical Formula 2-1 under basic conditions.
  • Conventional inorganic bases may be used as the base, and non-limiting examples thereof include sodium borohydride, lithium aluminum hydride, or borane-tetrahydrofuran.
  • Step 2-2 is a step of preparing the compound represented by Chemical Formula 2-3 by reacting the compound represented by Chemical Formula 2-2 under basic conditions.
  • a conventional inorganic base may be used, and non-limiting examples thereof may include potassium hydroxide, lithium hydride, potassium fluoride, sodium hydride, sodium seed, potassium carbonate, and potassium tert-butoxide.
  • Step 2-3 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 2-4 by reacting the compound represented by Chemical Formula 2-3 under acidic conditions in the presence of sodium azide and / or trimethylsilylazide.
  • a conventional inorganic acid or organic acid may be used, and non-limiting examples may include ammonium chloride, tetrabutyl ammonium chloride, paraluenesulfonic acid, acetic acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
  • Step 2-4 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 2-5 by reacting the compound represented by Chemical Formula 2-4 under basic conditions.
  • Conventional inorganic bases may be used as the base, and non-limiting examples thereof may include sodium borohydride, lithium aluminum hydride, palladium, nickel, and triphenylphosphine.
  • the reaction is methane, ethane, tetrahydrofuran, acetone, toluene, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile, diethyl ether, dichloromethane, water and other polar solvents, such as 20 ° C to 80 ° In C, 10 minutes to 18 hours.
  • Step 2-5 is a compound represented by Formula 2-7 by reacting the compound represented by Formula 2-5 and the compound represented by Formula 2-6 under basic conditions Preparing a compound.
  • the base may be a conventional inorganic base, an organic base, and non-limiting examples of the organic base may be diisopropylethylamine, triethylamine, non-limiting examples of the inorganic base potassium carbonate, sodium carbonate, carbonic acid Sodium hydrogen, cesium carbonate and calcium carbonate can be used.
  • Steps 2-6 are steps of preparing the compound represented by Chemical Formula 2-8 by reacting the compound represented by Chemical Formula 2-7 in the presence of hydrogen and a metal.
  • the metal may be palladium, nickel, platinum oxide.
  • reaction mixture is methane, ethane, isopropane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, ethyl acetate, dichloromethane, water and other polar solvents, at 5 ° C to 50 ° C, 10 minutes to 12 Can be done for hours.
  • Step 2-7 i) trimethyl ortho formate or triethyl ortho formate, and paraluene sulfonic acid or pyridinium para toluene sulfonate in the presence of the compound represented by Formula 2-8, or ii) It is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 2-9 by reaction in the presence of formic acid.
  • Step 2-8 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 2-10 by reacting the compound represented by Chemical Formula 2-9 under acidic conditions.
  • the acid may be hydrochloric acid, bromic acid, carboxylic acid or trifluoroacetic acid.
  • the reaction solvent may or may not use a polar organic solvent.
  • Step 2-9 is, i) reacting the compound represented by Formula 2-9 with an oxidizing agent, and ⁇ ) by reacting the product thereof in the same manner as in Step 2-8 is represented by the formula 2-11 Preparing a compound.
  • the oxidizing agent desmartin periodinan, hydrogen peroxide, or oxalyl chloride can be used.
  • reaction is -78 ° C to 30 ° in a polar solvent such as dichloromethane, dimethylformamide, dimethylform sulfoxide, toluene, chloroform, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile diethyl ether, ethyl acetate In C, it may be performed for 10 minutes to 12 hours.
  • a polar solvent such as dichloromethane, dimethylformamide, dimethylform sulfoxide, toluene, chloroform, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile diethyl ether, ethyl acetate In C, it may be performed for 10 minutes to 12 hours.
  • step 2-10 the compound represented by Formula 2-8 and R4-substituted carboxylic acid (R4-C00H) are substituted with bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl hydrochloride, 1-ethyl- (3- (3-dimethylamino) propyl) -carbodiimide hydrochloride, benzotriazol-1-yloxyquitris— (pyridino) -phosphonium nuclifluorophosphate, benzotriazole- Benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium nucleus fluorophosphate or 0- (benzotriazol-1-yl) - ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ '-tetramethyluronium nucleus fluorophosphate
  • Step 2-11 is the same as step 2-7, except that the compound represented by Chemical Formula 2-12 is used.
  • Step 2-12 and Step 2-13 are the same as Step 2-8 and Step 2-9, except that the compound represented by Chemical Formula 2-13 is used.
  • the reaction formula 2 may be modified as necessary without departing from the object of the present invention, for example, when a protecting group is required according to substituents of 3 ⁇ 4 and / or Ra, the substituents of the substituents may be previously added to the protecting group before the final step. I can protect it.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (2-9) or a compound represented by the following formula 2-13 as an intermediate that can be used in the preparation of the compound represented by the formula (1):
  • Pi and P 2 are the protecting groups defined in Banungsik 1 above,
  • n, IV, A, k and Ra are as defined in the formula (1).
  • the compound represented by Chemical Formula 2-9 may be prepared by Steps 2-5 to 2-7 of Banung Formula 2.
  • the compound represented by Formula 2-13 may be prepared by the steps 2-5, 2-6, 2-10, and 2-11 of the reaction formula 2 above.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, inflammatory disease, autoimmune disease or fibrosis comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • prevention of the present invention means any action that inhibits or delays the occurrence, spread and recurrence of cancer, inflammatory disease, autoimmune disease or fibrosis by administration of the composition of the present invention
  • treatment means By any administration of the composition means any action that improves or beneficially changes the symptoms of the disease.
  • the composition of the present invention can be usefully used for preventing or treating cancer, inflammatory diseases, autoimmune diseases or fibrosis by inhibiting PRS enzyme activity.
  • the composition of the present invention may be formulated in various forms, such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, oral formulations, injections of sterile injectable solutions, etc.
  • compositions may be used orally or may be administered through various routes including intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, rectal, topical, and the like.
  • suitable carriers, excipients or diluents that may be included in such compositions include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manny, xylly erysri, malty starch, acacia rubber, alginate, gela 3 ⁇ 4, calcium phosphate Calcium silicate, cellulose, methyl salose, microcrystalline salose, polyvinylpyridone, water, methyl hydroxy benzoate, propyl hydroxy benzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • composition of the present invention may further comprise a filler, anti-coagulant, lubricant, wetting agent, fragrance, emulsifier, preservative and the like.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, which may contain at least one of the crab, e.g., starch, carbonated carbonate, sucrose, lactose, gelatin, in the composition. Etc. are formulated in combination.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc may be used in addition to simple excipients.
  • oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, and syrups.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations and suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate and the like can be used.
  • base of the suppository witepsol, macrogol, twenty six.
  • Cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • Injectables may include conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, and preservatives.
  • the formulations may be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods and may contain the active ingredient in the range of from about 0.1 to 75% by weight, preferably from about 1 to 50% by weight.
  • Unit dosage forms for about 50 to 70 kg of mammals contain about 10 to 200 mg of active ingredient.
  • the composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • compositions of the present invention may be administered as individual therapeutic agents It may be administered in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be single or multiple doses.
  • Preferred dosages of the compounds of the present invention vary depending on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route and duration of administration, and may be appropriately selected by those skilled in the art. However, for the desired effect, the compounds of the present invention
  • the present invention provides a method for preventing or treating cancer, inflammatory disease, autoimmune disease or fibrosis, comprising administering the pharmaceutical composition to a subject in need thereof.
  • the term "individual” means monkeys, cows, horses, sheep, pigs, chickens, turkeys, quails, cats, dogs, mice, rats, rabbits, or guinea pigs, including humans that the cancer may invent or develop.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in combination with existing therapeutic agents.
  • administration means providing a patient with a substance in any suitable manner, and the route of administration of the compositions of the invention can be administered via any general route so long as it can reach the desired tissue.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may also be administered by any of the devices in the active material is within the target cells.
  • injections include non-aqueous solvents such as aqueous solvents such as physiological saline solution and ring gel solution, vegetable oils, higher fatty acid esters (e.g., oleic acid ethyl), and alcohols (e.g., ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, glycerin, etc.).
  • non-aqueous solvents such as physiological saline solution and ring gel solution, vegetable oils, higher fatty acid esters (e.g., oleic acid ethyl), and alcohols (e.g., ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, glycerin, etc.).
  • It can be prepared by using a stabilizer (eg, ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, BHA, tocope, EDTA, etc.), emulsifier, buffer for pH control, and microbial development.
  • a stabilizer eg, ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, BHA, tocope, EDTA, etc.
  • emulsifier emulsifier
  • buffer for pH control emulsifier
  • Preservatives for example, phenyl mercury nitrate, chimerosal, benzalkonium chloride, phenol, cresol, benzyl alcohol, etc.
  • novel heterocyclic compound of the present invention can selectively inhibit PRS enzyme activity, it can be usefully used for the prevention or treatment of cancer, inflammatory disease autoimmune disease or fibrosis, a disease caused by abnormal PRS activity.
  • Figure 1 shows the results of the measurement of local soluble necrosis myocardial number per unit myocardium of the left ventricle of the mouse as an effect on the compound of one embodiment of the present invention.
  • Figure 4 shows the result of measuring the mRNA expression amount of transforming growth factor-betal (TGF- ⁇ ⁇ ) of the mouse.
  • Example 1 Preparation of 1-H—Benzo [d] imidazol-1-yl) -3-((2R, 3S) -3-hydroxypiperidin-2-yl) propane-2-silver
  • Benzyl (2R, 3S) _3- (tert-butyldimethylsilyloxy)-2- (oxirane-2-ylmethyl) piperidine-1-carboxylate (3.4 g, 8.4) obtained from step 4-2 above ⁇ ol) is dissolved in methanol and water 8: 1 mixed solvent (90 mL), and then alighted azide (2.7 g, 41 ⁇ ol) and ammonium chloride (1.3 g, 25 ⁇ ol) are added at 70 ° C for 6 hours. It was stirred at reflux. When reaction was completed, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride solution.
  • Step 4-6 Benzyl (21 ?, 33) -2-(-3-((2-amino-4-bromophenyl) amino) -2-hydroxypropyl) -3- (tert-butyldimethylsilyl Preparation of Oxy) piperidine-1-carboxylate Benzyl (2,33) -2-(-3-((4-bromo-2- nitrophenyl) amino) -2-hydroxypropyl) -3- (tert-butyldimethyl obtained from step 4-5 above After dissolving silyloxy) piperidine-l-carboxylate (120 mg, 0.19 mmol) in methanol (6 mL), an appropriate amount of Raney nickel was added and hydrogen balloon was connected, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Upon completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through celite, concentrated under reduced pressure, and then subjected to the next reaction without purification.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride solution.
  • Example 12 Preparation of 1- (4,5-Dichloro ⁇ -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -3-((2R, 3S) -3-hydrate Reaction was carried out in the same manner as in Step 1-1 and Step 1-2 of Example 1, except that 4,5-dichloro-1H-benzo [d] imidazole was used instead of 1H-benzo [d] imidazole. Was carried out to give the title compound (32 mg, yield 70%).
  • Example 21 Preparation of l- (4-chloro-5-fluoro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -3-((2R, 3S) propane-2-silver The same method as Step 1-1 and Step 1-2 of Example 1, except that 4-chloro-5-fluoro-1H-benzo [d] imidazole is used instead of 1H-benzo [d] imidazole. The reaction was carried out to give the title compound (22 mg, yield 75%).
  • Step 1-1 and Step 1-2 of Example 1 The same method as Step 1-1 and Step 1-2 of Example 1, except that 5-bromo-4-chloro-1H-benzo [d] imidazole is used instead of 1H-benzo [d] imidazole. Reaction was carried out to afford the title compound (22 mg, yield 75%).
  • Example 24 1- (6-Chloro-4-methyl-111—benzo [(1] imidazol-1-yl) -3-((21 ⁇ 33) ⁇ 3--2-yl) propane-2- Manufacture of silver
  • the reaction was carried out in the same manner as 2 to obtain the title compound (20 mg, yield 68%).
  • Step 1-1 and Step 1-2 of Example 1 The same method as Step 1-1 and Step 1-2 of Example 1, except that 7-bromo-1H-imidazo [4,5-c] pyridine is used instead of 1H-benzo [d] imidazole. The reaction was carried out to give the title compound (15 mg, yield 51%).
  • Example 34 l-((2R, 3S) -3-hydroxypiperidin-2-yl) -3- (3H-imidazo [4,5-b] isolation-3-yl) propane-2- Manufacture of The reaction was carried out in the same manner as in Step 1-1 and Step 1-2 of Example 1, except that 3H-imidazo [4,5-b] pyridine was used instead of 1H-benzo [d] imidazole. The title compound (17 mg, yield 65%) was obtained.
  • Step 1-1 and Step 1-2 of Example 1 The same method as Step 1-1 and Step 1-2 of Example 1, except that 5-bromo-3H-imidazo [4,5-b] pyridine is used instead of 1H-benzo [d] imidazole. Reaction was carried out to afford the title compound (19 mg, yield 65%).
  • the reaction was carried out in the same manner as 2 to obtain the title compound (27 mg, yield 75%).
  • step 1-1 and step 1-2 of Example 1 Same as step 1-1 and step 1-2 of Example 1, except that 5 / 7-dichloro-3H-imidazo [4,5-b] pyridine is used instead of 1H-benzo [d] imidazole Reaction was carried out by the method to give the title compound (20 mg, yield 70%).
  • the reaction was carried out in the same manner as 2 to obtain the title compound (22 mg, yield 70%).
  • Example 44 Preparation of l- (6-chloro-9H-purin-9-yl) -3-((2R, 3S) -3-hydroxypiperidin-2-yl) propane-2-silver hydrochloride Same as steps 43-1 and 43-2 of Example 43 above, except that 6-chloro-9H—purine is used instead of methyl 3H-imidazo [4,5—c] pyridine-6-carboxylate The reaction was carried out by the method to give the title compound (19 mg, yield 36%).
  • Example 50 1- (5,6-Dichloro-2- (trifluoromethyl) -1 ⁇ -benzo [d] imidazol-1-yl) -3-((-3-hydroxypiperidine-2 Preparation of -yl) propane-2-silver
  • the reaction was carried out in the same manner as 1-2 to give the title compound (28 mg, yield 80%).
  • Dimethylglycine (58 mg, 0.57 ⁇ l ol) was dissolved in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (2 mL), followed by 4,5-dichlorobenzene-1,2-diamine (100 mg, 0.57 ⁇ l ol), 0_ (benzotria Sol-1-yl) - ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethyluronium nucleus fluorophosphate (320 mg, 0.85 mmol), ⁇ , ⁇ -diaisopropylethylamine (200 viL, 1.1 mmol) 'it was stirred into 3 hours at room temperature.
  • Example 58 l- (6-Bromo-2- (hydroxymethyl) -IH-benzo [d] imidazol-1-yl) -3-((2R, 3S) -3-hydroxypiperidine Preparation of 2-yl) propane-2-silver Example 57 above, except that 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene is used instead of 4-bromo-1-fluoro- 2-nitrobenzene in Step 57-4 of Example 57 The reaction was carried out in the same manner from step 57-1 to step 57-8 to yield the title compound (15 mg, yield 77%).
  • Example 61 l- (2- (hydroxymethyl) -7- (trifluorometespecial) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -3-((2R, 3S) -3- Preparation of Hydroxypiperidin-2-yl) propane-2-silver
  • step 57-4 in Example 57 with 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene instead of 1- ⁇ 2-fluoro-nitro-3- (trifluoromethoxy particular) benzene
  • the reaction was performed in the same manner from step .57-1 to step 57-8 of the embodiment 57. This gave the title compound (8 mg, yield 46%).
  • Example 65 1- (5,6-dichloro-2- (hydroxymethyl) -111-benzo [(1] imidazol-1-yl) -3-((2R, 3S) -3-hydroxypy Preparation of Ferridin-2-yl) propane-2-silver oxime l- (5, 6-dichloro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) — 1 instead of 3-((2R, 3S) _3-hydroxypiperidin-2-yl) propan-2-one -(5,6-dichloro-2-
  • Example 1 except that 2-(((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -1H-imidazo [4,5—b] pyridine is used instead of 1H-benzo [d] imidazole.
  • the reaction was carried out in the same manner as in steps 1-1 and 1-2 to obtain the title compound (20 mg, yield 7).
  • Step 80-1 Benzyl (2R, 3S) -2- (3- (lH-benzo [d] imidazol-1-yl) -2-hydroxy 2-methylpropyl) -3- (tert-butyldimethyl
  • Methylmagnesium bromide (420 ⁇ iL, 0.42 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL) and cooled to 0 ° C.
  • 1-yl) -2-hydroxypropyl) piperidine-1-carboxylate (73 mg, 0.12 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 mL) and then cooled to -78 ° C.
  • Diethylamino trifluorosulfide (16 uL, 0.12 dl ol) dissolved in dichloromethane (1) was slowly added dropwise and stirred at ⁇ 78 ° C. for 30 minutes.
  • Step 82-1 Benzyl (2R, 3S) -3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -2- (3- (5,6-dichloro-lH-benzo [d] imidazol-1-yl)- 2,2-Difluorouropropyl) piperidine-1-carboxylate
  • Example 56 except that (5,6-dichloro-111-benzo [d] imidazol-2-yl) methanol was used instead of (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methane.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Step 56-1, Step 56-2 and Step 56-3 to obtain the title compound (24 mg, yield 78%).
  • Example 56 except that (5, 6-dichloro-111-benzo [d] imidazol-2-yl) methanol was used instead of (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methanol.
  • the reaction was carried out in the same manner as in step 56-1, to obtain the title compound (81 mg, yield 92%).
  • step 88-1 ((tert-butyldimethylsilyloxy) methyl) -5, 6-dichloro-1H-benzo [d] imidazole (75 mg, 0.23 ⁇ ol) obtained from step 88-1 was added to ⁇ , ⁇ -dimethyl After dissolving in formamide (2 mL) was added potassium carbonate (62 mg, 0.45 ⁇ ol) and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Example 92 l- (6-Bromo-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-((2R, 3S) -3- hydro-2-yl) propane-2- Manufacture of silver
  • Example 98 Preparation of l- (5-chloro-IH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl) -3-((2R, 3S) -3-hydride
  • [3,4-b] pyridine is used as 5-chloro-1H-pyrazole instead of 1H-benzo [d] imidazole.
  • the reaction was carried out to give the title compound (10 mg, yield 17%).
  • the IC 50 value for PRS enzyme prolyl-tRNA synthetase enzyme activity was calculated.
  • reaction liquid (20 mM KPO 4 (pH 7.4), 6 mM MgAc, 5 mM ATP, 400 mg / mL tRNA, 0.5 mM DTT, 20 mCi [ 3 H] proline (1 mCi / mL)
  • the prepared compound (1 ⁇ ) was added and reacted at 37 ° C for 5 to 10 minutes.
  • NCI—H460 cells a lung cancer cell line
  • a lung cancer cell line were cultured in a 5% CO 2 , 37 ° C. incubator using a 75 cm 2 tissue culture flask.
  • 96-well plates were used for the evaluation. Depending on the growth rate of the cell line was prepared by applying differently in the concentration range of 6, 000 to 12, 000 cells / well.
  • Medium containing FBS was dispensed into 200 wells and used. After culturing for 24 hours, the cell state and dispensing form of the 96-well plate were confirmed under a microscope, and then used in the experiment.
  • the compound evaluated was 100 , 30 , 10 ,.
  • IC 50 value calculation and analysis of the results for each compound was performed using Sigma Plot 8.0, the results are shown in Table 2 A, B and C. If the derived IC 50 value is 5 ⁇ or less, A, 5 to 30 ⁇ , ⁇ , 30 ⁇ or more, the case was denoted by C.
  • TGF- ⁇ transforming growth factor-betal

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Abstract

본 발명은 PRS(prolyl-tRNA synthetase) 활성 이상에 의하여 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
신규한 헤테로고리 화합물
【기술분야】
본 발명은 암， 염증성 질환， 자가면역 질환， 또는 섬유화증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는， 신규한 헤테로고리 화합물， 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】
P S(prolyl-tRNA synthetase)는 아미노아실—tRNA 합성효소 (aminoacyl- tRNA synthetase; A S) 패밀리 효소군 중의 하나로서 단백질 합성을 위해 아미노산을 활성화시키는 역할을 한다. 즉， ARS는 아미노아실 아데닐레이트 (AA- AMP)를 형성한 후 활성화된 아미노산을 대웅하는 tRNA의 3번 말단으로 이동시키는 역할 (trans lational function)을 수행한다. ARS는 단백질 합성에 핵심적인 역할을 수행하기 때문에， ARS 저해는 모든 세포의 생장과 성장을 억제한다. 이에 따라， A S는 항생제나 세포 과발현을 억제해야 하는 질병 치료제의 유망한 타겟으로 인식되고 있다 (Nature, 2013, 494： 121-125).
PRS는 EPRS(Glutamyl-Prolyl-tRNA Synthetase) 형태의 다중합성효소 복합체 (mult i synthetase complex, MSC) 상태로 존재하고 기능한다. 특히 다양한 MSC 중에서도 EPRS는 다양한 고형암과 밀접한 관련성이 있다고 보고되었다 (Nat. Rev. Cancer , 2011, 11： 708-718) . 최근에는 췌장암 세포인 PANC-1 세포에서 EPRS가 과발현된다는 것이 보고되었다 (J. Proteome Res., 2012, 11： 554-563).
EPRS는 인터페론 감마의 자극을 통해 MSC로부터 분리된 후， GAIT(Gamma- interferon Activated Inhibitor of Translation) 복합체를 형성하여 Cp(ceruloplasmin)를 비롯한 다른 염증성 단백질의 합성을 억제한다고 알려졌다 (Cell, 2012, 149： 88-100) . 상기 PRS 저해제로 알려진 물질은 할로퓨지논 (halofuginone)이 유일하다. 할로퓨지논은 천연물로부터 유래된 페브리푸진 (febrifugine)의 유도체로서 항말라리아 효과 및 다양한 항염 효과를 가지며， 동물 사료첨가제로 사용되기도 한다. 현재 항암제， 항염 (J Immunol, 2014, 192(5), 2167—76)， 자가면역질환 (Arthritis Rheumatol, 2014， 66(5)， 1195-207) , 섬유화 질환 (World J Gastroenterol, 2014, 20(40), 14778-14786) 등의 치료제로서 임상 연구 증에 있다 (Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 1993-2004) . 하지만， 할로퓨지논은 다양한 타켓에 작용하며 독성이 상당히 심하고 (Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2007, 17： 4140-4143) , 심지어 유전독성의 위험성도 있는 것으로 보고 되었다 (The EFSA Journal, 2003, 8： 1-45) . 따라서 상기 할로퓨지논과 같이 PRS를 저해할 수 있는 물질 중 인체에 보다 안전한 PRS 저해제를 발굴하는 것은 항섬유화제， 항염제， 자가면역 치료제, 또는 단독 또는 기존 표적 항암제와의 병용하여 사용할 수 있는 차세대 항암제를 개발한다는 점에서 의의를 갖는다. 이에 본 발명자들은 PRS 효소 저해효과를 가지면서도 독성이 감소된 신규한 소분자 화합물을 발굴하고자 연구 노력한 결과 후술할 신규한 구조의 화합물이 PRS를 선택적으로 저해함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
【발명의 내용】
[해결하려는 과제]
본 발명은 암， 염증성 질환， 자가면역 질환 또는 섬유화증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는， 신규한 헤테로고리 화합물， 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
【과제의 해결 수단】
상기 과제를 해결하기 위하여， 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000003_0001
상기 화학식 1에서,
n은 1， 또는 2이고;
¾은 수소， 또는 하이드록시이고;
'은 수소이고;
¾는 하이드록시， 할로겐， 아미노， d-4 알킬아미노, 디 (C— 4 알킬)아미노 또는 ( 4 알콕시이고; ¾은 수소， 할로겐, C -4 알킬， 또는 d-4 할로알킬이거나; 또는 R2 및 ¾이 함께 옥소 (=0)， 히드록시이미노 (=N-0H) , 또는 d-4 를 형성하고;
Figure imgf000004_0001
이고，
Y1은 N, CH, 또는 CR4이고，
여기서 , R4는 d-4 알킬， d— 4 하이드록시알킬， d-4 알콕시로 치환된 d-4 알킬, 할로알킬， 또는 -(C¾)mNR9R10이고， 상기 m은 1 내지 4의 정수이고， ¾ 및 R10은 각각 독립적으로 수소， 또는 d-4 알킬이고，
Y2는 N, 또는 CH이고，
A는 6원 고리로서 벤젠, 질소 원자를 1개 내지 4개를 포함하는 헤테로아릴， 또는 사이클로핵센이고，
k는 0 내지 4의 정수이고
Ra는 각각 독립적으로 d-4 알킬， d-4 알콕시， d-4 할로알킬， d-4 할로알콕시， 할로겐， 시아노， 또는 카르복시이다. 바람직하게는, R2는 하이드록시, 플루오로， 아미노， 메틸아미노， 디메틸아미노 또는 메톡시이고; ¾은 수소， 플루오로， 메틸， 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는 R2 및 ¾이 함께 옥소 (=0) , 히드록시이미노 (=N-0H) , 또는 메록시이미노 (=N-0C¾)를 형성한다. 또한 바람직하게는， A는 벤젠， 피리딘， 피리미딘， 또는 사이클로핵센이다. 또한 바람직하게는， 는 메틸， 에틸， 하이드록시메틸， 하이드록시에틸，
1-하이드록시에틸， 트리플루오로메틸, 메특시메틸， 아미노메틸， 또는
(디메틸아미노)메틸이다.
또한 바람직하게는， Y는
Figure imgf000005_0001
이고,
Y3은 N , 또는 0¾이고; Υ4는 Ν , 또는 C-¾이고; Y5는 N, 또는 C-R7이고; Y6은 N, 또는 C-¾이고，
¾는 수소， 4 알킬， d-4 할로알킬， 또는 할로겐이고; ¾은 수소, d-4 알킬, CM 알콕시， d-4 할로알킬, d-4 할로알콕시， 할로겐， 시아노， 또는 카르복시이고; R7은 수소， d-4 알킬， d— 4 알콕시， d-4 할로알킬， d-4 할로알콕시， 할로겐， 또는 시아노이고; ¾은 수소， d-4 알킬， d-4 할로알킬， d-4 할로알콕시， 또는 할로겐이다. 보다 바람직하게는， ¾는 수소, 메틸， 트리플루오로메틸， 플루오로， 클로로， 또는 브로모이고; ¾은 수소， 메틸， 트리플루오로메틸， 트리풀루오로메톡시， 플루오로, 클로로， 브로모， 시아노, 또는 카르복시이고; R7은 수소, 메틸， 트리플루오로메틸， 플루오로， 클로로， 또는 브로모이고; R8은 수소， 메틸， 트리풀루오로메틸, 트리플루오로메록시， 클로로, 또는 브로모이다.
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
k는 0 내지 2의 정수이다. 보다 바람직하게는， ^는 각각 독립적으로 d-4 알킬， d-4 할로알킬, d-4 할로알콕시， 할로겐， 시아노， 또는 카르복시이다. 가장 바람직하게는， Ra는 각각 독립적으로 메틸 트리플루오로메틸， 트리플루오로메특시， 플루오로, 클로로， 브로모， 시아노， 또는 카르복시이다. 또한 바람직하게는, 상기 화학식 1에서，
n은 1， 또는 2의 정수이고;
Rr은 수소, 또는 하이드록시이고;
'은 수소이고;
¾는 하이드록시 , 할로겐， 4 알킬아미노 또는 d-4 알콕시이고; R3은 수소， 할로겐， d-4 알킬 또는 d-4 할로알킬이거나; 또는 ¾ 및 ¾이 함께 옥소 (=0)， 히드록시이미노 (=N-0H) , 또는 d-4 알콕시이미노 ^N-O- C^ 알킬) )를 형성하고;
Figure imgf000006_0002
Y1은 CH 또는 CR4이고，
여기서， 는 d-4 알킬， d— 4 하이드록시알킬 , d-4 알콕시로 치환된 d-4 알킬， 할로알킬， 아미노로 치환된 d-4 알킬， 또는 디 (d-4 알킬)아미노로 치환된 알킬이고,
Y2는 N이고，
k는 0 내지 2의 정수이고，
Ra는 각각 독립적으로 d-4 알킬， d-4 할로알킬， d-4 할로알콕시， 또는 할로겐이다. 또한 바람직하게는, 상기 화학식 에서
n은 2이고;
^은 하이드록시이고;
'은 수소이고;
¾는 하이드록시이고; R3은 수소이거나; 또는 ¾ 및 ¾이 함께 옥소 (=0)를 형성하고;
Figure imgf000007_0001
이고
할로알킬, 할로겐, 또는 시아노이다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) ^ -벤조네이미다졸-：—일；卜^ ^！？^^^-하이드록시피페리딘—^ 일)프로판 -2-온,
2) 1-(5-클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)_3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
3) 1-(6-클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3_
하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
4) 1-(5-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2—온，
5) 1-(6-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3—
하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
6) l-( (2R, 3S)-3—하이드록시피페리딘 -2-일) -3-(5- (트리플루오로메틸) - 1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일)프로판 -2-은， 7) l-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )-3-(6- (트리플루오로메틸；卜 1H-밴조 [d]이미다졸 -1-일 )프로판 -2-온 ,
8) l-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일) -3-(7- (트리플루오로메틸) - 1H-밴조 [d]이미다졸 -1-일 )프로판 -2-온，
9) 1-(5，6-디메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘—2-일)프로판 -2-은，
10) 1- ( 5， 6-디플루오로 -1H-벤조 [ d]이미다졸 -1-일) -3- ( ( 2R， 3S) -3ᅳ 하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
11) 1- ( 4 , 5-디플루오로 - 1H-벤조 [ d ]이미다졸 - 1-일) -3— ( ( 2R， 3S ) -3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은,
12) 1-(4 , 5-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )ᅳ3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
13) 1-(5-플루오로 -4-메틸 -1H-밴조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
14) 1-(5-클로로 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은，
15) 1-(5-브로모 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) _3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은
16) 1-(4， 5-디메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸— 1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
17) 1ᅳ(5-플루오로 -4- (트리플루오로메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3- ( (2R, 3S)-3_하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
18) 1-(5-브로모 -4- (트리플루오로메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3- ( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2ᅳ일 )프로판 -2-온，
19) 1-(4-브로모 -5-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
20) 1-(5-브로모 -4-플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R , 3S)-3- . 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
21) 1-(4-클로로 -5-플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온， 22) l-(5-브로모 -4-클로로 -IH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3— ( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
23 ) 1- ( 6-브로모 -4-메틸 - 1H-벤조 [ d]이미다졸 -1-일) -3- ( ( 2R , 3S ) -3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
24) 1-(6-클로로 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3— ( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-은，
25) 1- ( 5， 6-디클로로 - 1H-벤조 [ d]이미다졸- 1-일 ) -3- ( ( 2R , 3S ) -3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
26) 1-(6-브로모 -5-폴루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-( (2R, 3S)_3- 하이드록시피페리딘 -2—일)프로판 -2-온，
27) 1-(5，6-디브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3— ( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
28) 1— (6-클로로 -7-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
29) 1-(5-브로모 -1H-이미다조 [4ᅳ 5— b]피리딘 -1-일) -3-( (2R, 3S)_3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
30) 1-( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )-3ᅳ(5- (트리플루오로메틸 ) - 1H-이미다조 [4， 5-b]피리딘 -1-일 )프로판 -2-온，
31) 1-(6-브로모 -1H-이미다조 [4, 5-b]피리딘 -1-일) -3— ( (2R, 3S)_3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
32) 1-(6-클로로 -1H-이미다조 [4 , 5-c]피리딘 -1-일) -3-( (2R, 3S)_3- 하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
33) 1-(7-브로모 -1H-이미다조 [4ᅳ 5-c]피리딘 -1-일 )-3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
34) 1-( (2R,3S)— 3-하이드록시피페리딘 -2-일) -3-(3H-이미다조 [4，5- b]피리딘 -3-일)프로판 -2-온，
35) 1- ( 5-브로모 -3H-이미다조 [ 4ᅳ 5-b ]피리딘 -3-일) -3- ( ( 2R , 3S ) -3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은，
36) 1-( (2R, 3S)_3-하이드록시피페리딘 -2-일 )-3-(5- (트리플투오로메틸 ) - 3H-이미다조 [4, 5-b]피리딘 -3-일 )프로판 -2-온， 37) l-(6-브로모 3H—이미다조 [4, 5-b]피리딘 -3—일 )-3-( (2R， 3S)-3- 하이드톡시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
38) 3-(3-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )-2-옥소프로필 )-3H_ 이미다조 [4， 5-b]피리딘 -6-카보니트릴，
39) 1-(6-클로로 -7-메틸 -3H-이미다조 [4 , 5-b]피리딘 -3-일) -3-( (2R,3S)-
3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온 ,
40) 1-(6-브로모 -7-메틸 -3H-이미다조 [4， 5-b]피리딘 -3-일 )-3-( (2R.3S)- 3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
41) 1-(5，7-디클로로 -3H-이미다조 [4 , 5-b]피리딘 -3—일) _3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
42) 1-(6-브로모 -7-클로로 -3H-이미다조 [4, 5-b]피리딘 -3-일) -3- ( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
43) 3-(3-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )-2-옥소프로필 )-3H_ 이미다조 [4， 5-c]피리딘 -6-카르복시산 염산염，
44) 1-(6-클로로 -9H-퓨린 -9-일) -3-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2- 일)프로판 -2-은 염산염，
45) l-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일) -3-(4ᅳ5，6，그
테트라하이드로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일)프로판 -2ᅳ온，
46) 1-(5 , 6-디클로로—2-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-( (2R, 3S)_3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은,
47) 1-(4， 5-디플루오로 -2-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1—일 )-3-( (2R.3S)- 3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
48) 1-(5，6-디클로로-2-에틸-111-벤조[(1]이미다졸-1-일)-3-( (21?，33)-3- 하이드록시피페리딘— 2-일)프로판 -2-온，
49) 1-( (2R, 3S)_3-하이드록시피페리딘 -2-일) -3-(2-메틸 -1H- 이미다조 [4， 5-b]피리딘 -1-일 )프로판 -2-온，
50) 1— (5ᅳ 6-디클로로 -2- (트리플루오로메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) - 3-( (2R, 3S)-3—하이드록시피페리딘 -2-일)프로판—2-온，
51) 1ᅳ(5 , 6-디클로로 -2- ( (디메틸아미노)메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1— 일 )-3-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-은， 52) l-(2- (아미노메틸) -5， 6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )_3- ( (2R, 3S)-3_하이드특시피페리딘— 2-일)프로판 -2-온，
53) 1-(6-플루오로 -2-(2-하이드록시에틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3- ( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로관 -2-온，
54) l-(2-( (R)-l-하이드록시에틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-
( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
55) 1-(2-( (S)-l-하이드록시에틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3- ( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘— 2-일)프로판 -2-온，
56) 1-(2- (하이드록시메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은，
57) 1-(5-브로모 -2- (하이드록시메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3- ( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
58) 1— (6—브로모 -2- (하이드록시메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸— 1-일 )_3- ( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
59) 1-(2- (하이드록시메틸) -6- (트리폴루오로메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸-
1-일 )ᅳ3-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-은 ,
60) 1-(2- (하이드록시메틸) -5- (트리플루오로메록시) -1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일 )_3-( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
61) 1-(2- (하이드록시메틸) -7- (트리플루오로메특시) -1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-은，
62) 1-(2- (하이드록시메틸) -4，5-디메틸—lH-벤조[d]이미다졸-l-일)-3- ( (2R， 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
63) 1-(5，6-디클로로 -2- (메록시메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3- ( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
64) 1-(5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온 옥심，
65) 1-(5 , 6-디클로로 -2- (하이드록시메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3- ( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2—일)프로판 -2-온 옥심，
66) 1-(6-브ᅳ로모 -1H-이미다조 [4， 5-b]피리딘 -1-일) -3-( (2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온 옥심， 67) 1-(5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1—일) -3— ( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2—일)프로판 -2-온 0-메틸 옥심，
68) 1-(2- (하이드록시메틸 )— 1H-이미다조 [4， 5-b]피리딘 -1-일 )-3_ ( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온 ,
69) (2R, 3S)— 2-(3-( 1Η-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 하이드록시프로필 )피페리딘 -3-을，
70) (2 ，33)-2-(3-(5，6-디클로로-1 -벤조[(1]이미다졸-1-일)-2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-을，
71) (2R, 3S)-2-(3_(5-브로모 -4-클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )_2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3—올，
72) (2R, 3'S)-2-(3-(5—브로모 -4- (트리플루오로메틸 )-1Η- 벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2-하이드록시프로필)피페리딘 -3-을，
73) (2R , 3S)-2-(3-(4-브로모 -5-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-올，
74) (21^ 33)-2-(3-(5-브로모 -4-플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-을，
75) (2R, 3S)-2-(3-(4 , 5-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-을，
76) (2R, 3S)_2-(3-(5-클로로 -4-메틸 -1H—벤조 [d]이미다졸 -1-일 )_2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-올，
77) (2R, 3S)-2-(3-( 6-클로로-그메틸 -3H-이미다조 [ 4， 5— b ]피리딘 -3ᅳ일) - 2-하이드록시프로필)피페리딘 -3-올,
78) (2R, 3S)-2-(3-(6-브로모-그메틸 -3H-이미다조 [4 , 5-b]피리딘 -3-일) - 2-하이드록시프로필)피페리딘 -3-올，
79) (2R, 3S)-2-(3-(6-브로모-그클로로 -3H-이미다조 [4 , 5-b]피리딘 -3- 일 )-2-하이드록시프로필)피페리딘 -3-올，
80) (21?，33)ᅳ2-(3-( 111-벤조[(1]이미다졸-1—일)-2-하이드록시-2- 메틸프로필)피페리딘 -3—올，
81) (2R.3S)— 2-(3-(5 , 6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1—일) -2- 플루오로프로필)피페리딘 -3-올, 82) (2R, 3S)-2-(3-(5 , 6-디클로로 -1H_벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2 , 2- 디플루오로프로필)피페리딘 -3-올，
83 ) (2R， 3S)-2-(3-(5 , 6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 메특시프로필)피페리딘 -3-올，
84) (2 ，33)-2-(3-(5, 6-디클로로-11"卜벤조[(1]이미다졸-1-일)-2- 하이드록시 -2-메틸프로필)피페리딘 -3-올，
85) (2R, 3S)-2-(2-( (5-브로모 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )메틸) - 3， 3，3-트리플루오로 -2-하이드록시프로필)피페리딘 -3-올，
86) (2R ,3S)-2-(3— (5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸— 1-일) -2- (메틸아미노)프로필)피페리딘 -3-을,
87) 1-(5 , 6-디클로로 -2- (하이드록시메틸) -1H-벤조 [d]이이다졸 -1-일) -3- ( (2R, 3S)_3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
88) (2!^，33)-2-(3-(5，6-디클로로-2-(하이드록시메틸)-111- 벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2-하이드록시프로필)피페리딘 -3-을，
89) (2R, 3S)-2-(3-(5-브로모 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일)ᅳ 2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-올，
90) (S)_l-(5 , 6-디클로로 -1H-밴조 [d]이미다졸 -1-일) -3- (피를리딘 -2- 일)프로판 -2-온，
91) 1-(5-클로로 -1H-피롤로 [2 , 3-b]피리딘 -1-일) -3-( (2R , 3S)-3- 하이드톡시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온,
92) 1-(6-브로모 -1H-피를로 [2 , 3-b]피리딘 -1-일) -3— ( (2R, 3S)— 3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온,
93 ) 1- ( 7-클로로 - 1H-피를로 [ 2， 3-c ]피리딘 - 1-일) -3- ( ( 2R， 3S ) -3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
94) 1-(6-브로모 -1H-피롤로 [3 , 2-b]피리딘 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온 ,
95) 1-(3-( (2R,3S)-3—하이드록시피페리딘 -2-일 )-2-옥소프로필) -4-메틸- 1Hᅳ피를로 [2， 3-b]피리딘 -5-카보니트릴 ,
96) 1-(5-클로로 -1H-인다졸 -1-일 )-3-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2- 일)프로판 -2-온， 97) l-(4-브로모 -5-메틸 -1H-인다졸 -1-일 )-3-( (2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
98) 1- ( 5-클로로 - 1H-피라졸로 [ 3， 4-b ]피리딘 - 1-일) -3- ( ( 2R， 3S ) -3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
99) 1— (5-클로로 -1H—벤조 [d][l,2,3]트리아졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온， 및
100) 1-(6-클로로 1H-벤조 [d][l,2,3]트리아졸 -1-일) -3-((2R,3S)_3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프^판 -2-온. 본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이， 당 업계에서 통상작으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고， 이 염을 수흔화성 유기 용매， 예를 들어 메탄올， 에탄을， 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예， 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고， 이어서 '상기 흔합물을 증발시켜 건조시키거나， 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 이때， 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며， 무기산으로는 염산， 인산， 황산， 질산， 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산， P-를루엔술폰산， 아세트산， 트리플루오로아세트산， 말레인산 (maleic acid), 숙신산， 옥살산， 벤조산， 타르타르산， 푸마르산 (fumaric acid), 만데르산， 프로피온산 (propionic acid) , 구연산 (citric acid) , 젖산 (lactic acid) , 글리콜산 (glycol lie acid), 글루콘산 (gluconic acid), 갈락투론산， 글루탐산, 글루타르산 (glutaric acid), 글루쿠론산 (glucuronic acid), 아스파르트산， 아스코르브산， 카본산， 바닐릭산， 요오드화수소산 (hydroiodi c acid) 등을 사용할 수 있으며， 이들에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은， 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 본 발명의 헤테로고리 화합물의 염으로는 약학적으로 허용 가능한 염으로서， 헤테로고리 화합물과 동등한 PRS 효소 억제활성을 나타내는 헤테로고리 화합물의 염이면 제한 없이 모두 사용 가능하다. 또한， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은， 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다. 또한， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며， 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다. 일례로， 하기 반응식 1과 같은 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[반웅식 1]
Figure imgf000016_0001
상기 반웅식 1에서， n, Ri, IV， , R3, Yl, Y2, A, Ra 및 k는 앞서 정의한 바와 같고， Pi 및 P2는 각각 독립적으로 보호기를 의미한다. 단， ^이 수소인 경우， 0-P2 대신 수소가 치환된다. 바람직하게는， Pi은 카보벤질옥시 (Cbz), 파라 -메록시벤질카보닐 (Moz), 터트-부틸옥시카보닐 (Boc), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn) 및 파라 -메톡시벤질 (PMB)로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 보호기이다. 바람직하게는， P2는 아세틸， 벤조일， 벤질， 베타- 메록시에특시메틸 에테르 (MEM), 메톡시메틸 에테르 (MOM), 파라 -메특시벤질 에테르 (PMB), 메틸티오메틸 에테르, 피발로일 (Piv), 테트라하이드로피라닐 (THP), 트리틸 (트리페닐메틸， Tr), 터트-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS) 에테르 및 에톡시에틸 에테르 (EE)로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 보호기이다. 상기 단계 1-1은， 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 1-
2로 표시되는 화합물을 반웅시켜 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반웅은 염기 조건 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 염기로 통상의 무기 염기를 사용할 수 있으며， 그 비제한적인 예로 탄산칼륨， 탄산세슘을 들 수 있다. 또한， 상기 반웅은， 디메틸포름아미드， 디메틸설폭사이드， 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란 등의 극성 용매 증에서， 0 내지 100°C에서， 10분 내지 12시간 동안 수행하는 것이 바람직하다. 또한， 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물은 상업적으로 구매하여 사용하거나， 공지의 방법 (예컨대 , McLaughl in 및 Evans , J . Org. Chem . , 2010 , 75： 518-521)에 따라 제조할 수 있으나， 이에 제한되지 않는다. 상기 단계 1-2는, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 탈보호화 반웅시켜 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반웅은 산성 조건 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 산의 비제한적인 예로 염산, 브름산， 불산 또는 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게， 반응 용매는 극성 유기 용매를 사용하거나, 사용하지 않을 수 있다. 바람직하게, 극성 유기 용매를 사용하는 경우， 상기 용매로는 디클로로메탄， 클로로포름， 를루엔， 디메틸포름아미드， 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있으며, 상온 내지 locrc에서， 10분 내지 6시간 동안 반웅을 수행할 수 있다. 상기 반웅식 1은 본 발명의 목적을 벗어나지 않는 범위에서， 필요에 따라 변형할 수 있으며, 예를 들어 ， R3 및 /또는 Ra의 치환기에 따라 보호기가 필요한 경우， 최종 단계 이전까지 이의 치환기를 미리 보호기로 보호할 수 있다. 또 다른 예로서， 본 발명은 하기 반웅식 2와 같은 화학식 1로 표시되는 화합물 중 하기 화학식 2-10， 2-11， 2-14 또는 2-15로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[반웅식 2]
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
상기 반웅식 2에서， n , , R4 , A, Ra 및 k는 앞서 정의한 바와 같고， P 및 P2는 앞서 반웅식 1에서 정의한 바와 같고， X는 할로겐이다. 바람직하게는， X는 브로모이다. 상기 단계 2-1은, 상기 화학식 2-1로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반웅시켜 상기 화학식 2-2로 표시꾀는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 염기로는 통상의 무기 염기를 사용할 수 있으며， 그 비제한적인 예로 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬， 또는 보란-테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다. 또한， 상기 반웅은， 메탄올， 에탄올， 테트라하이드로퓨란， 아세톤， 를루엔， 디에틸에테르， 디클로로메탄 등의 극성 용매 중에서， 78°C 내지 2CTC에서 , 10분 내지 12시간 동안 수행할 수 있다. 상기 단계 2-2는， 상기 화학식 2-2로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반웅시켜 상기 화학식 2-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 염기로는 통상의 무기 염기를 사용할 수 있으며， 그 비제한적인 예로 수산화칼륨, 수소화리튬， 플루오르화칼륨， 수소화나트륨， 나트륨에특시드， 탄산칼륨， 포타슴 터트 -부톡시드를 사용할 수 있다. 또한， 상기 반웅은， 메탄올， 테트라하이드로퓨란， 아세톤， 다이옥산， 디에틸에테르， 디클로로메탄， 디메틸포름아미드， 아세토니트릴 등의 극성 용매 중에서， 0 °C 내지 20 °C에서, 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다. 상기 단계 2-3은， 상기 화학식 2-3으로 표시되는 화합물을 아지드화나트륨 및 /또는 트리메틸실릴아지드 존재 하에 산 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 2-4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 산으로는 통상의 무기산， 유기산을 사용할 수 있으며， 그 비제한적인 예로 염화암모늄， 테트라뷰틸염화암모늄， 파라를루엔설포산， 아세트산， 염산， 황산을 사용할 수 있다. 또한， 상기 반웅은， 메탄올， 에탄을， 터트부탄올， 아세톤， 다메틸포름아미드， 아세토니트릴， 물 등의 극성 용매 중에서， 2(rc 내지
10CTC에서， 10분 내지 48시간 동안 수행할 수 있다. 상기 단계 2-4는， 상기 화학식 2-4로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반웅시켜 상기 화학식 2-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 염기로는 통상의 무기 염기를 사용할 수 있으며， 그 비제한적인 예로 수소화붕소나트륨， 수소화알루미늄리튬， 팔라듐， 니켈， 트리페닐포스핀을 사용할 수 있다. 또한， 상기 반웅은， 메탄을， 에탄을， 테트라하이드로퓨란， 아세톤, 를루엔， 다이옥산， 디메틸포름아미드， 아세토니트릴， 디에틸에테르， 디클로로메탄, 물 등의 극성 용매 중에서, 20 °C 내지 80 °C에서， 10분 내지 18시간 동안 수행할 수 있다. 상기 단계 2-5는， 상기 화학식 2-5로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2- 6으로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반웅시켜 상기 화학식 2-7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 염기로는 통상의 무기 염기， 유기 염기를 사용할 수 있으며， 유기 염기의 비제한적인 예로 디아이소프로필에틸아민, 트리에틸아민을 사용할 수 있으며， 무기 염기의 비제한적인 예로 탄산칼륨， 탄산나트륨， 탄산수소나트륨， 탄산세슘， 탄산칼슘을 사용할 수 있다. 또한， 상기 반응은， 메탄을， 에탄올， 부탄을， 테트라하이드로퓨란, 아세톤， 를루엔, 디메틸포름아미드， 디메틸포름설폭사이드， 클로로포름， 다이옥산， 아세토니트릴 디에틸에테르， 디클로로메탄 등의 극성 용매 중에서， 20°C 내지 150 °C에서， 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다. 상기 단계 2-6은， 상기 화학식 2-7로 표시되는 화합물을 수소와 금속 존재 하에 반웅시켜， 상기 화학식 2-8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 금속의 비제한적인 예로 팔라듐， 니켈， 산화백금을 사용할 수 있다. 또한， 상기 반웅은， 메탄을， 에탄을， 이소프로판을， 테트라하이드로퓨란， 디메틸포름아미드， 에틸아세테이트， 디클로로메탄， 물 등의 극성 용매 중에서， 5°C 내지 50°C에서， 10분 내지 12시간 동안 수행할 수 있다. 상기 단계 2-7은, 상기 화학식 2-8로 표시되는 화합물을 i ) 트리메틸오르쏘포메이트 또는 트리에틸오르쏘포메이트， 및 파라를루엔설포닉산 또는 피리디늄 파라를루엔설포네이트 존재 하에서， 또는 i i ) 포름산 존재 하에서 반웅시켜， 상기 화학식 2-9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반웅은， 메탄올, 에탄올， 테트라하이드로퓨란， 를루엔， 다이옥산， 디메틸포름아미드， 아세톤， 클로로포름, 에틸아세테이트， 디클로로메탄， 아세토니트릴 등의 극성 용매 중에서， 2C C 내지 120°C에서， 10분 내지 12시간 동안 수행할 수 있다. 상기 단계 2-8은， 상기 화학식 2— 9로 표시되는 화합물을 산 조건 하에 반웅시켜 상기 화학식 2-10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 산의 비제한적인 예로 염산， 브롬산， 블산 또는 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게， 반웅 용매는 극성 유기 용매를 사용하거나， 사용하지 않을 수 있다. 바람직하게， 극성 유기 용매를 사용하는 경우， 디클로로메탄, 클로로포름， 를루엔， 디메틸포름아미드 : 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있으며， 숀' 내지 100°C에서, 10분 내지 6시간 동안 반웅을 수행할 수 있다. 상기 단계 2-9는， i ) 상기 화학식 2-9로 표시되는 화합물을 산화제와 반웅시키는 단계, 및 Π ) 이의 생성물을 상기 단계 2-8과 동일한 방법으로 반웅시켜 상기 화학식 2-11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 산화제의 비제한적인 예로， 데스마틴 퍼아이오디난， 하이드로젠 퍼옥사이드， 또는 염화옥살릴을 사용할 수 있다. 또한， 상기 반응은， 디클로로메탄, 디메틸포름아미드， 디메틸포름설폭사이드, 를루엔， 클로로포름， 테트라하이드로퓨란， 아세톤， 아세토니트릴 디에틸에테르， 에틸아세테이트 등의 극성 용매 중에서， -78 °C 내지 30 °C에서， 10분 내지 12시간 동안 수행할 수 있다. 상기 단계 2-10은， 상기 화학식 2-8로 표시되는 화합물과 R4가 치환된 카르복시산 (R4-C00H)을 비스 -(2-옥소 -3-옥사졸리디닐)포스포릴 하이드로클로라이드， 1-에틸 -(3-(3-디메틸아미노)프로필) -카보디이미드 하이드로클로라이드， 벤조트리아졸 -1-일옥시ᅳ트리스— (피를리디노) -포스포늄 핵사플루오로포스페이트， 벤조트리아졸 -을， (벤조트리아졸 -1- 일옥시)트리스 (디메틸아미노)포스포늄 핵사플루오로포스페이트 또는 0- (벤조트리아졸 -1-일) -Ν,Ν,Ν,Ν' -테트라메틸우로늄 핵사플루오로포스페이트의 아마이드 결합 시약과 트리에틸아민， 디아이소프로필 에틸아민， 피리딘， 디메틸아닐린， 디메틸아미노 피리딘 또는 수산화나트륨의 염기 조건하에 반응시켜 상기 화학식 2-12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은， 메탄을， 에탄올， 프로판을， 테트라하이드로퓨란， 를루엔, 다이옥산， 디메틸포름아미드， 디클로로메탄， 아세토니트릴， 아세톤 등의 극성 용매 중에서， -201 내지 80°C에서， 5분 내지 18시간 동안 수행할 수 있다. 상기 단계 2-11은， 상기 화학식 2-12로 표시되는 화합물을 사용한다는 점을 제외하고， 상기 단계 2-7과 동일하다. 상기 단계 2-12 및 단계 2-13은， 상기 화학식 2-13으로 표시되는 화합물을 사용한다는 점을 제외하고， 각각 상기 단계 2-8 및 단계 2-9와 동일하다. 상기 반웅식 2는 본 발명의 목적을 벗어나지 않는 범위에서， 필요에 따라 변형할 수 있으며， 예를 들어 ¾ 및 /또는 Ra의 치환기에 따라 보호기가 필요한 경우， 최종 단계 이전까지 이의 치환기를 미리 보호기로 보호할 수 있다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조에 사용할 수 있는 중간체로서， 하기 화학식 2-9로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 2- 13으로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 2-9]
Figure imgf000022_0001
[화학식 2-13]
Figure imgf000022_0002
상기 화학식 2-9 및 2-13에서，
Pi 및 P2는 앞서 반웅식 1에서 정의한 보호기이고，
n , IV， ， A, k 및 Ra는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 상기 화학식 2-9로 표시되는 화합물은， 앞서 반웅식 2의 단계 2-5 내지 2-7로 제조할 수 있다. 또한， 상기 화학식 2-13으로 표시되는 화합물은， 앞서 반웅식 2의 단계 2-5， 2-6， 2-10 , 및 2-11로 제조할 수 있다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암， 염증성 질환， 자가면역 질환 또는 섬유화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 용어 "예방 "은 본 발명의 조성물의 투여로 암， 염증성 질환， 자가면역 질환 또는 섬유화증의 발생， 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고， "치료 "는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다. 본 발명의 조성물은 PRS 효소 활성을 저해함으로써 암， 염증성 질환， 자가면역 질환 또는 섬유화증 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제， 과립제， 정제， 캡슐제， 현탁제， 에멀젼, 시럽， 에어로졸 등의 경구 제형， 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며， 경구 투여하거나 정맥내， 복강내， 피하, 직장， 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체， 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈， 덱스트로즈， 수크로스， 솔비톨, 만니를， 자일리를 에리스리를， 말티를 전분， 아카시아 고무， 알지네이트， 젤라 ¾， 칼슘 포스페이트， 칼슘 실리케이트， 셀를로즈， 메틸샐롤로즈， 미정질샐를로스， 폴리비닐피를리돈， 물, 메틸히드록시벤조에이트， 프로필히드록시벤조에이트， 탈크， 마그네슴 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한， 본 발명의 조성물은 충전제， 항응집제, 윤활제， 습윤제， 향료， 유화제， 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제， 환제, 산제， 과립제， 캡슬제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형게， 예를 들면 전분， 탄산칼슴， 수크로스， 락토즈， 젤라틴 등을 흔합하여 제형화한다. 또한， 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트， 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다. 경구용 액상 제제로는 현탁제， 내용액제， 유제， 시럽제 등이 예시될 수 있으며， 흔히 사용되는 단순 희석제인 물， 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형거 1， 예를 들면 습윤제， 감미제， 방향제， 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제， 비수성용제， 현탁제, 유제， 동결건조 제제， 좌제가 포함된다. 비수성용제， 현탁제로는 프로필렌글리콜， 폴리에틸렌글리콜， 올리브 오일과 같은 식물성 기름， 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔， 마크로골， 트원 61. 카카오지， 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편， 주사제에는 용해제， 등장화제， 현탁화제， 유화제， 안정화제， 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다. 상기 제형은 통상적인 흔합， 과립화 또는 코팅 방볍에 의해 제조될 수 있으며 활성 성분을 약 0. 1 내지 75 중량 %， 바람직하게는 약 1 내지 50 증량 ¾>의 범위에서 함유할 수 있다. 약 50 내지 70 kg의 포유동물에 대한 단위 제형은 약 10 내지 200 mg의 활성성분을 함유한다. 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜 /위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며， 유효용량 수준은 환자의 건강상태， 질환의 종류， 중증도, 약물의 활성 , 약물에 대한 민감도 투여 방법， 투여 시간， 투여 경로 및 배출 비율， 치료 기간， 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고， 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중， 질병의 정도， 약물의 형태， 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만， 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나， 바람직한 효과를 위해서， 본 발명의 화합물을
1일 0.0001 내지 100 mg/kg (체중)， 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg (체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 나아가, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는， 암， 염증성 질환， 자가면역 질환 또는 섬유화증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 용어 "개체''란， 상기 암이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소， 말， 양， 돼지， 닭， 칠면조， 메추라기， 고양이， 개， 마우스， 쥐， 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고， 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다. 본 발명의 용어 "투여 "란， 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여， 정맥내 투여， 근육내 투여， 피하 투여， 피내 투여， 경구 투여， 국소 투여， 비내 투여， 폐내투여， 직장내 투여될 수 있으나， 이에 제한되지는 않는다. 또한， 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제， 피하 주사제， 피내 주사제, 근육 주사제， 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제， 식물유， 고급 지방산 에스테르 (예， 올레인산에칠 등)， 알코을 류 (예， 에탄올， 벤질알코올， 프로필렌글리콜， 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고， 변질 방지를 위한 안정화제 (예， 아스코르빈산， 아황산수소나트륨， 피로아황산나트륨， BHA, 토코페를， EDTA 등)， 유화제， pH 조절을 위한 완충제， 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제 (예， 질산페닐수은， 치메로살， 염화벤잘코늄， 페놀， 크레솔， 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
【발명의 효과】
본 발명의 신규한 헤테로고리 화합물은 선택적으로 PRS 효소 활성을 억제할 수 있으므로， PRS 활성 이상에 의해 야기되는 질환인 암， 염증성 질환 자가면역 질환 또는 섬유화증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은， 본 발명의 일실시예의 화합물에 대한 효과로서， 마우스의 좌심실의 단위 심근 개수 당 국소 용해성 괴사 심근 개수 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 2 및 3은， 본 발명의 일실시예의 화합물에 대한 효과로서， 마우스의 단위 면적당 콜라겐 섬유의 비율 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 4는， 본 발명의 일실시예의 화합물에 대한 효과로서， 마우스의 transforming growth factor-betal (TGF- β Ι)의 mRNA 발현양을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하， 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여. 제공되는 것일 뿐， 하기 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다. 실시예 1: 1- H—벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
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(단계 1-1) 벤질 (2R,3S)-2-(3-(lH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-옥소프로필) - 3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
1H-벤조 [d]이미다졸 (50 mg, 0.42 隱 ol)을 N,N_디메틸포름아마이드 (2 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (120 mg, 0.85 mmol)을 넣고 상은에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 벤질 (2R,3S)-2-(3-브로모 -2-옥소프로필) -3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 (210 mg, 0.42 mmol)를 넣고 상은에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고, 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 =10:1)로 정제하여， 표제 화합물 (180 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
(단계 1-2) 1- H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
상기 단계 1-1로부터 수득한 벤질 (2R,3S)_2-(3-(lH-벤조 [d]이미다졸 -1- 일) -2-옥소프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시 )피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 180 mg, 0.34 mmol)를 6N 염산 용액 (4 mL)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반웅이 종료되면， 반웅액을 0°C로 넁각시키고， 탄산칼륨으로 중화 (pH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 흔합용액으로 추출하고， 유기층을 모아， 황산나트륨으로 건조 여과하고, 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여, 표제 화합물 (66 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
-證 (500 腿 z, DMSO-de)： δ 8.18 (s, 1H)， 7.64 (d, 1H)， 7.45 (d,
1H), 7.18 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.83 (m, 1H) , 3.00 (m, 1H)， 2.94 (dd, 1H) , 2.83 (d, 1H), 2.69 (m, 1H) , 2.42 (m, 2H)， 1.89 (m, 1H)， 1.49 (m, 1H)， 1.35
(m, 1H), 1.25 (m, 1H). ' 실시예 2: l-(5-클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸— 1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 -일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000028_0001
(단계 2-1) 벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(5-클로로- 1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2-옥소프로필) -피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5-클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 동일한 방법으로 수득한 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 분리하여， 표제 화합물 (38 mg, 수율 41%)을 수득하였다 (분리조건 : 이산화탄소 /에탄올 /디에탄을아민 =70/30/0.1 (ν/ν/ν) , 유속: 2.5 mL/min, 은도: 35°C, 화합물 피크 정체 시간 =85 min).
-匿 (400 丽 z, DMS0-d6)： δ 8.14 (s, 1H)， 7.75 (s, 1H)， 7.48 (dd, 1H), 7.29 (m, 6H) , 5.34 (t, 1H), 5.18-5.00 (m, 2H) , 4.61 (t, 1H) , 3.95 (m, 1H), 3.79 (ddᅳ 1H) , 3.12 (dd, 1H), 2.96-2.85 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H)， 1.52 (d, 1H), 1.37 (m, 1H), 0.82 (d, 9H)， 0.02 (m, 6H). (단계 2-2) l-(5-클로로 -IH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온의 제조
벤질 (2R, 3S)-2-(3-( 1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2-옥소프로필 )-3-(터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 대신 상기 단계 2-1로부터 수득한 (벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) _2-(3-(5-클로로 -1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일)— 2-옥소프로필) -피페리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 의 단계 와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (15 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
-匪 R (500丽 z, DMSO-de)： δ 8.08 (s, 1H)， 7.66 (dd, 2H)， 7.20 (dd, IH), 5.33 (dd, 2H), 4.82 (d, IH), 3.01 (m, IH) , 2.95 (dd, IH)， 2.83 (d, IH) , 2.66 (m, IH)， 2.41 Cm, 2H), 2.13 (s, IH) , 1.90 (dd, IH) , 1.59 (d, IH)， 1.35 (m, IH), 1.25 On, IH). 실시예 3: l-(6-클로로 -IH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드특시피페리딘 -2—일)프로판 -2-은의 제조
C1
(단계 3-1) 벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(6-클로로- 1Ή-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-옥소프로필) -피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 2의 단계 2-1에서 수득한 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 실시예 2의 단계 2-1과 동일한 분리조건으로 분리하여 (화합물 피크 정체 시간 =8.09 min), 표제 화합물 (35 mg, 수율 38%)을 수득하였다.
-靈 (500 MHz, DMS0-d6): δ 8.07 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H) , 7.30- 7.19 (m, 6H), 5.29 (m, 1H), 5.16—4.97 (m, 2H) , 4.60 (t, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.76 (dd, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 1.75 (m, 2H) , 1.49 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 0.78 (d, 9H)， -0.02 (m, 6H) .
(단계 3-2) l-(6-클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
벤질 (2R,3S)-2-(3-(lH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-옥소프로필) -3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 대신 벤질 (21¾，33)-3-(터트- 부틸디메틸실릴옥시 )_2-(3-(6-클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2-옥소프로필) - 피페리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (17 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
-證 (500 腿2， DMSO-de)： δ 8.11 (s, 1H) , 7.70 (d, 1Η)， 7.50 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 5.34 (dd, 2H) , 4.82 (d, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.93 (dd, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.66 (m, 1H)， 2.38 (m, 2H) , 2.08 (s, 1H)， 1.90 (d, 1H)， 1.58 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.24 (m, 1H). 실시예 4: l-(5-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000030_0001
(단계 4-1) 벤질 (2R,3S)-2-(3-브로모 -2-하이드록시프로필) -3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
벤질 (2R, 3S)_2-(3-브로모 -2-옥소프로필) -3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 (5.0 g, 10.3 mmol )을 메탄올과 테트라하이드로퓨란 1 : 1 흔합용매 (20 mL)에 녹인 후 0°C로 냉각하였다. 그 후 수소화붕소나트륨 (390 mg, 10.3 隱 ol )를 넣고 0°C에서 30분 동안 교반한 후에 상온으로 온도를 올리고 12시간을 추가적으로 교반하였다. 반웅이 완결되면 정제 과정 없이 다음반웅을 수행하였다.
(단계 4-2) 벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2- (옥시란 -2- 일메틸)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 4-1로부터 수득한 벤질 (2R, 3S)_2-(3-브로모 -2- 하이드록시프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 반웅액에 물 소량에 녹인 수산화칼륨 (200 mg, 3.6 mmol )을 넣고 상은에서 1시간 교반하였다. 반웅이 완결되면 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후.， 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =4 : 1)로 정제하여， 표제 화합물 (3.4 g, 두단계 수율 81%)을 수득하였다.
(단계 4-3) 벤질 (2R,3S)-2-(-3-아자이도 -2-하이드록시프로필) -3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 4-2로부터 수득한 벤질 (2R, 3S)_3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) - 2- (옥시란 -2-일메틸)피페리딘 -1-카르복실레이트 (3.4 g, 8.4 誦 ol )를 메탄올과 물 8 : 1 흔합용매 (90 mL)에 녹인 후 소듬 아지이드 (2.7 g, 41 讓 ol )와 암모늄 클로라이드 ( 1.3 g , 25 醒 ol )를 넣고 70°C에서 6시간 동안 환류 교반하였다. 반웅이 완결되면 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =3:1)로 정제하여， 표제 화합물 (3.8 g, 수율 98%)을 수득하였다.
(단계 4-4) 벤질 (2R,3S)-2-(-3-아미노 -2-하이드록시프로필) -3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 4-3로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-((S)-3-아자이도 -2- 하이드록시프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.3 隱 ol)를 테트라히드로퓨란과 물 8:2 흔합용매 (50 mL)에 녹인 후 트리페닐포스핀 (1.8 g, 6.7 mmol)를 넣고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면 에틸아세테이트로 회석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 =9:1)로 정제하여， 표제 화합물 (1.2 g, 수율 81%)을 수득하였다. (단계 4-5) 벤질 (2R,3S)-2-(-3-((4-브로모 -2-니트로페닐)아미노 )-2- 하이드록시프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 4-4로부터 수득한 벤질 (2R,3S)_2-(-3-아미노 -2- 하이드톡시프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘— 1-카르복실레이트 (120 mg, 0.27 麵 ol)를 Ν,Ν-디메틸포름아마이드 (1 mL)에 녹인 후 4-브로모 -1- 플루오로ᅳ 2-니트로벤젠 (59 mg, 0.27 隱 ol)과 디아이소프로필에틸아민 (94 mg, 0.54 隱 ol)을 넣고 80°C에서 6시간 동안 환류 교반하였다. 반웅이 완결되면 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 회석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (헥산：에틸아세테이트 =2:1)로 정제하여, 표제 화합물 (120 mg, 수율 71%)을 수득하였다.
(단계 4-6) 벤질 (21?，33)-2-(-3-((2-아미노-4-브로모페닐)아미노)-2- 하이드록시프로필 )-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시 )피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조 상기 단계 4-5로부터 수득한 벤질 (2 ，33)-2-(-3-((4-브로모-2- 니트로페닐 )아미노 )-2-하이드록시프로필 )-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시 )피페리딘- 1-카르복실레이트 (120 mg, 0.19 mmol)를 메탄올 (6 mL)에 녹인 후 레이니 니켈을 적당량 가하고 수소풍선을 연결한 후에 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반웅액을 셀라이트로 여과하고 감압 농축한 후 정제 과정없이 다음 반웅을 수행하였다.
(단계 4-7) 벤질 (2R,3S)-2— (-3-(5-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 하이드록시프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 4-6로부터 수득한 벤질 ' (21?，33)-2-(-3-((2-아미노-4- 브로모페닐 )아미노) -2-하이드록시프로필 )-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시 )피페리딘- 1-카르복실레이트 (120 mg, 0.20 隱 ol)를 를루엔 (1 mL)에 녹인 후 파라- 를루엔설포닉산 (7 mg, 0.04 瞧 ol)과 트리에틸오르쏘포메이트 (100 uL, 0.42 腿 ol)를 넣고 40°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =1:2)로 정제하여， 표제 화합물 (64 mg, 두 단계 수율 55%)을 수득하였다.
(단계 4-8) 벤질 (2R,3S)-2-(3-(5-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 옥소프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 4-7로부터 수득한 벤질 (2R,3S)_2-(3-(5-브로모 -1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2-옥소프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시 )피페리딘 -1- 카르복실레이트 (64 mg, 0.11 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL)에 녹인 후 1，1，1- 트리아세록시 -1,1-디하이드로 -1，2-벤지오독솔 -3(1H)-온 (54 mg, 0.13 mmol)을 넣고 상온에서 3시간동안 교반하였다. 반웅이 완결되면 에틸아세테이트로 회석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고, 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 =15:1)로 정제하여 , 표제 화합물 (49 mg, 수율 77%)을 수득하였다.
(단계 4-9) 1-(5-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸-의 1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드특시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
상기 단계 4-8로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-3_ (터트-부틸디메틸실릴옥시) -
2-(2-옥소 -3-(4-페닐 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일)프로필 )피페리딘 -1- 카르복실레이트 (49 mg, 0.08 mmol)를 6N 염산 용액 (2 mL)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반웅이 완결되면， 반웅액을 0°C로 넁각시키고， 탄산칼륨으로 중화 (pH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 흔합용액으로 추출하고， 유기층을 모아， 황산나트륨으로 건조 여과하고， 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여， 표제 화합물 (20 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
-賺 (500 腿 z, DMSO-de)： δ 8.09 (s, 1H) , 7.84 (d, 1Η)， 7.36 (dd, 1H), 5.33 (dd, 2H)， 4.82 (d, 1H)， 2.98 (m, 1H)， 2.92 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H) 2.67 On, 1H), 2.39 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.59 (d, 1H)， 1.35 (m, 1H), 1.22 (m, 1H). 실시예 5: l-(6-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 -2-일)프로판 -2-온의 제조
Figure imgf000033_0001
상기 '실시예 4의 단계 4-5에서 4-브로모 -1-플루오로 -2-니트로벤젠 대신
4-브로모 -2-플루오로 -1-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 4의 단계 4-1부터 단계 4-9까지 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (8 mg, 수율 61%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMSO-de): δ 8.05 (s, 1H)， 7.79 (d, 1H) , 7.58 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H)， 5.33 (m, 2H)， 4.84 (d, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.93 (dd, 1H) , 2.84 (m, 1H), 2.67 (m, 2H) , 2.39 (m, 1H) , 2.11 (s, 1H) , 1.92 (m, 1H) , 1.59 (m, 1H), 1.39 Cm, 1H)， 1.28 (m, 1H). 실시예 6： 1-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )-3-(5-
(트리플 -1-일 )프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000034_0001
상기 실시예 4의 단계 4ᅳ5에서 4-브로모 -1-플루오로 -2-니트로벤젠 대신 1-플루오로 -2-니트로 -4- (트리플루오로메틸)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 4의 단계 4-1부터 단계 4-9까지 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (9 mg, 수율 47%)을 수득하였다.
-丽 (500 MHz, DMS0-d6): δ 8.26 (s, 1H), 8.03 (s, 1H)， 7.79 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 5.42 (m, 2H), 4.85 (d, 1H) , 3.03 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H) , 2.82 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.37 (m, 1H) , 1.91 (m, 1H)， 1.59 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.23 (m, 1H) . 실시예 7: l-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일) -3-(6-
(트리플 졸 -1-일 )프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000034_0002
상기 실시예 4의 단계 4-5에서 4-브로모 -1-플루오로 -2-니트로벤젠 대신 2-플루오로 -1-니트로 -4- (트리플루오로메틸)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 4의 단계 4-1부터 단계 4-9까지 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (15 mg, 수율 58%)을 수득하였다.
-匿 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.28 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H)， 7.85 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 5.44 (m, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H) , 2.83 (d, 1H), 2.68 (m, 1H)， 2.45 Cm, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.92 (m, 1H) , 1.60 (m, 1H), 1.38 (m, 1H) , 1.24 (m, 1H).
Figure imgf000035_0001
상기 실시예 4의 단계 4-5에서 4-브로모 -1-플루오로 -2-니트로벤젠 대신 2-플루오로 -1-니트로 -3- (트리플루오로메틸)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 4의 단계 4-1부터 단계 4-9까지 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (14 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
丽 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.28 (s, 1H)， 8.26 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H)ᅳ 7.51 (d, 1H), 5.44 (m, 2H) , 4.82 (d, 1H), 3.03 (m,lH), 2.96 (dd, 1H) , 2.83 (d, 1H), 2.68 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.39 (m, 1H) , 1.92 (m, 1H) , 1.60 (m, 1H), 1.38 (m, 1H)， 1.24 (m, 1H) . 실시예 9: l-(5,6-디메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1—일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000035_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5，6-디메틸-111-벤조[(1]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (25 mg, 수율 63%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, CDCl3_d): δ 7.70 (s, 1Η)， 7.53 (s, 1H)， 6.97 (s, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H) , 2.91 (m, 1H)， 2.79 (m, 1H) , 2.53 (m, 1H), 2.39 (m, 1H)， 2.31 (d, 6H)， 2.01 (m, 2H) , 1.69 (m, 2H)， 1.46 (m, 2H) . 실시예 10: l-(5,6-디플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드록시 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000036_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5，6-디플루오로-111-벤조[(1]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (11 mg, 수율 64%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 丽 z, CDCl3-d): δ 7.70 (s, 1H)， 7.57 (s, IH), 7.07 (s, IH), 3.15-3.20 (m, IH) , 2.96 (dd, IH)， 2.91 (m, IH)， 2.79 (m, IH), 2.53 (m, IH), 2.39 (tn, IH), 2.31 (d, 6H)， 2.01 (m, 2H) , 1.69 (m, 2H), 1.46 (m, 2H). 실시예 11: 1-(4，5-디플루오로 -IH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 의 제조
Figure imgf000036_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 4，5-디플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (30 mg, 수율 60%)을 수득하였다.
-匿 (500 MHz, DMS0-d6)： δ 8.16 (s, IH), 7.22-7.5 (m, 2H)， 5.77 (m 2H), 4.82 (d, IH), 3.00 (m, IH) , 2.98 (m, IH)， 2.81 (m, IH)， 2.66 (m, IH)， 2.35-2.42 (m, 2H)， 1.91 (m, IH)， 1.58 (m ， IH) , 1.35 (m, IH) , 1.26 (m, IH) . 실시예 12: 1-(4，5-디클로 ^-1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 제조
Figure imgf000036_0003
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 4 ,5-디클로 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (32 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0_d6): δ 8.20 (s, 1Η)， 7.51 (d, 1H)， 7.44 (d, 1H), 5.39 (dd, 2H) , 5.02 (s, 1H)， 3.11 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H) , 2.90 (d, 1H) 2.81 (m, 1H), 1.91 (m, 1H)， 1.64 (d, 1H) , 1.43 (m, 1H) , 1.29 (m, 1H) . 실시예 13: l-(5-플루오로 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)- 3-하이 -2-온의 제조
Figure imgf000037_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5-플루오로 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (15 mg, 수율 55%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMSO-de): δ 8.05 (s, 1H) , 7.25 (m, 1H)， 7.02 (t, 1H), 5.28 (dd, 2H) , 4.79 (d, 1H) , 2.99 (m, 1H), 2.89 (m, 1H)， 2.79 (d, 1H) , 2.64 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.05 (m,lH), 1.88 (d, 1H)， 1.55 (d, 1H), 1.33 (m, 1H) , 1.25 (m, 1H) . 실시예 14: l-(5-클로로 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 제조
Figure imgf000037_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5-클로로 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 '방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (17 mg, 수율 60%)을 수득하였다.
H-NM (500 MHz, DMS0_d6): δ 8.06 (s, 1H), 7.30 (d, 1H) , 7.22 (d
1H), 5.30 (s, 2H), 4.79 (m, 1H)， 2.99 (m, 1H), 2.88 (m, 1H)， 2.78 (d, 1H) 2.64 (in, 1H), 2.49 (s, 3H) , 2.36 (m, 2H) , 1.88 (m, 1H)， 1.58 (m, 1H)， 1.34 (m, 1H), 1.23 (m, 1H). 실시예 15: l-(5-브로모 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 제조
Figure imgf000038_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5-브로모 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (29 mg, 수율 91%)을 수득하였다.
-匿 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.06 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.27 (d, 1H), 5.32 (m, 2H), 5.81 (d, 1H) , 3.00 (m, 1H) , 2.91 (dd, 1H) , 2.81 (d, 1H)， 2.66 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 1.90 (m, 1H) , 1.58 Cm, 1H)， 1.34 (m, 1H). 1.25 (m, 1H) . 실시예 16: l-(4ᅳ 5-디메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 의 제조
Figure imgf000038_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 4，5-디메틸-111-벤조[(1]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (33 mg, 수율 72%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMSOd6): δ 7.93 (s, 1Η)， 7.13 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.24 (dd, 2H) , 4.79 (d, 1H) , 3.00 (m, 1H) , 2.90 (dd, 1H)， 2.81 (d, 1H) 2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)， 2.39 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.90 (m, 1H) , 1.58 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.21 (mr 1H). 실시예 17: l-(5-플루오로 -4- (트리플루오로메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸—1- 일 )-3-( 2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000039_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5-플루오로 -4- (트리플루오로메틸 )-1Η- 벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (20 mg, 수율 67D을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0_d6): δ 8.27 (s, 1Η)， 7.81 (m, 1H)， 7.32 (m, 1H), 5.41 (d, 2H), 4.83 (d, 1H), 2.94 (m, 1H)， 2.91 (m, 1H), 2.80 (d, 1H)， 2.67 (m, 1H), 2.42 (m, 1H)， 2.36 (m, 1H),1.90 (d, 1H) , 1.57 (d, 1H) , 1.35 (m, 1H), 1.23 Cm, 1H) . 실시예 18: l-(5-브로모 -4- (트리플루오로메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -1-일) - 3-((2R, )프로판 -2-온의 제조
Figure imgf000039_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 5-브로모 -4- (트리플루오로메틸) -1H- 벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (20 mg, 수율 67%)을 수득하였다.
-賺 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.26 (s, 1H)， 7.72 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H), 5.42 (d, 2H) , 4.85 (s, 1H) , 3.02 (m, 1H)， 2.93 (d, 1H), 2.83 (d, 1H) , 2.68 (m, 1H), 2.42 (m, 2H) , 1.91 (m, 1H)， 1.58 Cm, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.24 (m, 1H). 실시예 19: l-(4-브로모 -5-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000040_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5-메틸ᅳ 4-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (18 mg, 수율 63%)을 수득하였다.
:Η-ΝΜ (500 MHz, DMS0_d6): δ 8.07 (s, 1Η)， 7.36 (d, 1H) , 7.18 (dᅳ 1H), 5.32 (d, 2H), 4.81 (m, 1H) , 2.99 (m, 1H) , 2.90 (d, 1H)， 2.80 (d, 1H) , 2.66 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)， 2.34 (m, 2H)， 1.89 (d, 1H)， 1.57 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.25 Cm, 1H) . 실시예 20: l-(5-브로모 -4-플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3- ((2R,3S) 로판 -2-은의 제조
Figure imgf000040_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5-브로모 -4-플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (15 mg, 수율 61%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 丽 z, DMSO-de)： δ 8.14 (s, 1H)， 7.45 (m, 1H) , 7.32 (d, 1H), 5.37 (m, 2H) , 4.82 (m, 1H) , 2.99 (m, 1H)， 2.90 (d, 1H)， 2.80 (m, 1H)， 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 2H)， 1.89 (m, 1H) , 1.59 (m, 1H) , 1.34 Cm, 1H) , 1.22 (m, 1H). 실시예 21: l-(4-클로로 -5-플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3- ( (2R, 3S) 프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000040_0003
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 4-클로로 -5-플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물 (22 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.14 (d, 1H)， 7.81 (dd, 1H)， 7.60 (dd, 1H), 5.33-5.29 Cm, 2H)， 4.81 (t, 1H), 3.30-2.99 (m, 1H), 2.93—2.88 (m, 1H)， 2.80 (s, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H) , 2.43-2.34 (m, 1H), 1.88 (d, 1H)， 1.56 (d, 1H), 1.26-1.21 (m, 1H) . 실시예 22: l-(5-브로모 -4-클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)_ 3-하이 의 제조
Figure imgf000041_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5-브로모 -4-클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (22 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 丽 z, DMSO-de)： δ 8.17 (s, 1H)， 7.56 (d, 1H)， 7.45 (d, 1H), 5.37 (dd, 2H), 4.87 (d, 1H)， 3.03 (m, 1H)， 2.94 (dd, 1H)， 2.84 (d, 1H) 2.70 (m, 1H), 2.42 (m, 2H) , 1.91 (m, 1H) , 1.60 (d, 1H) , 1.34 (m, 1H) , 1.25 (tn, 1H). 실시예 23: l-(6-브로모 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000041_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 6-브로모 -4—메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (10 mg, 수율 40%)을 수득하였다. ^-NMR (500 MHz, DMSO— d6): δ 8.14 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.62 (d,
1H), 5.30 (m, 2H), 4.84 (s, 1H)， 3.02 (m, 1H) , 2.94 (m, 1H) , 2.82 (m, 1H)，
2.68 (m, 1H), 2.43 Cm, 1H) , 2.39 (m, 1H) , 1.91 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.26 (m, 1H) . 실시예 24: 1-(6-클로로-4-메틸-111—벤조[(1]이미다졸-1-일)-3-((21^33)一3- -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000042_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 6-클로로 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (10 mg, 수율 36%)을 수득하였다.
-匿 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.16 (s, 1H)， 7.87 (d, 1H)， 7.70 (d, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.84 (s, 1H)， 3.02 (m, 1H), 2.94 (m, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 2.68 (m, 1H), 2.43 (m, 1H)， 2.39 (m, 1H) , 1.91 (m, 1H) , 1.59 (m, 1H) , 1.36 Cm, 1H), 1.26 (m, 1H). 실시예 25: 1-(5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 -2-일)프로판 -2-온의 제조
Figure imgf000042_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5 ,6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물 (20 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMS0-d6): δ 8.16 (s, 1H)， 7.93 (d, 2H) , 5.34 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.00 (m, 1H) , 2.94 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H)， 2.66 (m, 2.39 (m, 2H), 1.91 (d, 1H)， 1.58 (d, 1H) , 1.33 (m, 1H) , 1.22 (m, 1H) . 실시예 26: l-(6-브로모 -5-플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1
((2R,3S)- -하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000043_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 6-브로모 -5-플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (14 mg, 수율 65%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0-d6)： δ 8.13 (s, 1H), 7.83 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.82 (s, 1H) , 3.00 (m, 1H) , 2.91 (dd, 1H)， 2.81 (d, 1H) , 2.65 (m, 1H), 2.41 (m, 1H) , 2.35 (m, 1H) , 2.08 (s, 1H) , 1.89 (d, 1H) , 1.59 (m, 1H), 1.39-1.21 (m, 2H) . 실시예 27: 1-(5，6-디브로모-111-벤조[(1]이미다졸-1-일)-3-((21^33)-3- 하이드 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000043_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5,6-디브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물 (22 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
¾-賺 (500 丽 z, DMSO-de)： δ 8.13 (s, 1H) , 8.06 (d, 2Η) , 5.34 (dd, 2Η), 4.82 (d, 1H), 3.00 (m, 1H) , 2.94 (dd, 1H), 2.84 (d, 1H) , 2.66 (m, 1H)， 2.39 (m, 2H), 1.91 (d, 1H)， 1.60 (d, 1H)， 1.33 (m, 1H)， 1.22 (m, 1H) . 실시예 28: l-(6-클로로 -7-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000044_0001
상기 실시예 4의 단계 4-5에서 4-브로모 -1-플루오로— 2-니트로벤젠 대신
1-클로로 -3-플루오로 -2-메틸 -4-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 4의 단계 4-1부터 단계 4-9까지 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (40 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 顧 z, DMSO-ds)： δ 8.00 (s, 1H) , 7.49 (d, 1Η)， 7.23 (d,
1H), 5.52 (dd, 2H), 4.78 (d, 1H) , 2.97 (m, 2H)， 2.80 (d, 1H) , 2.65 (m, 1H) ,
2.44 (m, 1H), 2.34 (t, 1H) , 1.89 (m, 1H) , 1.58 (d, 1H) , 1.33 (m, 1H)， 1.22 (m, 1H). 실시예 29: l-(5-브로모 -1H-이미다조 [4，5-b]피리딘-l-일)-3-((2R,3S)-3- 하이드 -온의 제조
Figure imgf000044_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 [4, 5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (20 mg, 수율 68%)을 수득하였다.
-醒 (500 MHz, DMS0-d6): δ 8.31 (s, 1H)， 8.08 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H), 5.32 (dd, 2H), 4.80 (d, 1H) , 3.00 (m, 2H), 2.81 (d, 1H) , 2.67 (m, 1H) , 2.37 (m, 1H), 1.90 (d, 1H)， 1.58 (d, 1H)， 1.34 (m, 1H) , 1.23 (m, 1H) . 실시예 30: l-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일) -3-(5-
(트리플루오로메틸 )-1Η-이미다조 [4 , 5-b]피리딘 -1-일 )프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000045_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5- (트리플루오로메틸 )-3H-이미다조 [4,5- b]피리딘을 사용하고 상기 실시예 1의 단계 1-1과 동일한 방법으로 반웅을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =1:4)로 분리하여 중간체를 수득하였다 (38 mg, 수율 30 %). 이후 상기 실시예 1의 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여， 표제 화합물 (12 mg, 수율 56 %)을 수득하였다.
-丽 (500 MHz, DMS0-d6): δ 8.53 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H)， 7.76 (d, 1H), 5.44 (d, 2H), 4.82 (s, 1H) , 2.94 (m, 1H)， 2.91 (m, 1H)， 2.79 (d, 1H)， 2.66 (m, 1H), 2.45 (m, 1H)， 2.36 (m, 1H) , 1.89 (d, 1H)， 1.56 (d, 1H)， 1.34 Cm, 1H), 1.23 (m, 1H) . 실시예 31: l-(6-브로모 -IH-이미다조 [4,5-b]피리딘 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000045_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 6-브로모 -1H-이미다조 [4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (22 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
—賺 (500 MHz, DMSO-dg)： δ 8.48 (d, 1H)， 8.33 (s, lh) , 8.29 (s, IH), 5.37 (dd, 2H)， 4.86 (d, IH)， 3.03 (m, IH), 2.96 (dd, IH)， 2.84 (d, IH), 2.70 (m, IH), 2.43 (m, IH)， 1.90 (m, IH)， 1.60 (d, IH)， 1.36 (m, IH) , 1.26 (m, IH). 실시예 32: l-(6-클로로 -IH-이미다조 [4,5-c]피리딘 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000046_0001
IH-벤조 [d]이미다졸 대신 6-클로로 -1H-이미다조 [4,5-t]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (20 mg, 수율 72%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.76 (s, IH) , 8.24 (s, IH) , 7.72 (s, IH), 5.39 (dd, 2H), 5.10 (brs IH), 3.18 (m, IH), 3.01 (m, IH)， 2.92 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.90 (m, IH) , 1.67 (d, IH)， 1.43 (m, IH) , 1.32 (m, IH) . 실시예 33: l-(7-브로모 -IH-이미다조 [4,5-c]피리딘 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000046_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 7-브로모 -1H-이미다조 [4,5-c]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (15 mg, 수율 51%)을 수득하였다.
H-NMR (500 MHz, CDCl3-d6): δ 8.88 (sᅳ IH)， 8.64 (s, IH) , 8.03 (s,
1H), 5.24 (m, 1H)， 5.11 (m, 1H), 4.41 (d, 1H)， 3.27 (m, 1H)， 2.99-3.08 (m, 2H), 2.59 (m, IH) , 2.09 (m, IH), 1.75 (m, IH) . 실시예 34: l-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일) -3-(3H-이미다조 [4,5- b]괴리 -3-일)프로판 -2-온의 제조
Figure imgf000046_0003
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 3H-이미다조 [4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2과 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (17 mg, 수율 65%)을 수득하였다.
¾_丽 (500 MHz, CDCl3-d6): δ 8.35 (d, 1H)， 8.09 (dd, 1H)ᅳ 8.06 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.73 (m, 1H)， 1.51 (m, 1H), 1.34 (m, 1H). 실시예 35: l-(5-브로모 -3H-이미다조 [4,5-b]피리딘 -3-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000047_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5-브로모 -3H-이미다조 [4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반옹을 수행하여 표제 화합물 (19 mg, 수율 65%)을 수득하였다.
匪 R (500 MHz, DMS0-d6)： δ 8.33 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H)， 7.47 (d, 1H), 5.39 (dd, 2H) , 4.85 (d, 1H)， 3.01 (m, 1H) , 2.92 (dd, 1H) , 2.66 (m, 1H) , 2.37 (m, 2H), 1.90 (m, 1H)， 1.58 (d, 1H) , 1.36 (m, 1H) , 1.24 (m, 1H). 실시예 36: l-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일) -3-(5-
(트리플 -3H-이미다조 [4,5-b]피리딘 -3-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000047_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5- (트리플루오로메틸 )-3H-이미다조 [4,5- b]피리딘을 사용하고 상기 실시예 1의 단계 1-1과 동일한 방법으로 반응을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =1:4)로 분리하여 중간체를 수득하였다 (59 mg, 수율 47 %). 이후 상기 실시예 1의 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여， 표제 화합물 (21 mg, 수율 63%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMSO-de): δ 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, 1H)， 7.78 (d, 1H), 5.39 (d, 2H), 4.77 (d, 1H)， 3.00 (m, 2H) , 2.79 (d, 1H)， 2.66 (m, 1H) , 2.36 (m, 1H), 2.02 (s, 1H) , 1.89 (d, 1H),1.56 (d, 1H) , 1.35 (m, 1H), 1.22 (m, 1H). 실시예 37: l-(6-브로모 -3H-이미다조 [4,5-b]피리딘 -3-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 제조
Figure imgf000048_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 6-브로모 -1H-이미다조 [4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2과 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (21 mg, 수율 71%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.43 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H)， 8.35 (s, 1H), 5.32 (dd, 2H), 4.77 (d, 1H) , 2.97 (m, 2H) , 2.80 (d, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H), 2.36 (t, 1H)， 1.90 (m, 1H)， 1.58 (d, 1H) , 1.33 (m, 1H)， 1.26 (m, 1H). 실시예 38: 3-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일) -2-옥소프로필) -3H- 이미다 [4,5-b]피리딘 -6-카보니트릴의 제조
Figure imgf000048_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 대신 3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-카보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물 (11 mg, 수율 48%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0-d6)： δ 8.72 (d, 2H), 8.52 (s, 1H)， 5.38-5.5.30
(m, 2H), 4.82 (d, 1H)， 3.33 (s, 1H) , 2.96 (d, 1H)， 2.84 (d, 2H) , 2.81 (s, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.90 (d, 1H) , 1.58 (d, 1H) , 1.38-1.26 (m, 1H) . 실시예 39: l-(6-클로로 -7-메틸 -3H-이미다조 [4,5-b]피리딘 -3-일) -3- ((2R,3S) -일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000049_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 6-클로로 -7-메틸 -3H-이미다조 [4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (25 mg, 수율 77%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0-d6)： δ 8.31 (m, 2H) , 5.29 (d, 2H) , 4.75 (d, 1H), 2.96 (m, 2H) , 2.78 (d, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 2.42 (m, 1H)， 2.32 (m, 1H) , 1.99 (m, 1H), 1.88 (d, 1H), 1.57 (d, 1H) , 1.37 (m, 1H)， 1.28 (m, 1H) . 실시예 40: l-(6-브로모 -7-메틸 -3H-이미다조 [4,5-b]피리딘 -3-일) -3- ( (2R,3S) 로판 -2-은의 제조
Figure imgf000049_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 6-브로모 -7-메틸 -3H-이미다조 [4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (27 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
_匿 (500 丽 z, DMSO-de)： δ 8.28 (m, 2H), 5.27 (d, 2H) , 4.75 (d, 1Η), 2.94 (m, 2H)， 2.77 (d, 1H) , 2.43 (m, 1H)， 2.33 (m, 1H)， 1.98 (m, 1H)， 1.88 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.25 (m, 1H). 실시예 41: ：！-떠-디클로로- -이미다조^，^！ 피리딘^-일)^^^!?^^"" 3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000050_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5/7-디클로로 -3H-이미다조 [4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2과 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (20 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
ᅳ匪 R (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.42 (s, 1H)， 7.64 (s, 1H)， 5.34 (dd, 2H), 4.77 (d, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.81 (d, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (d, 1H)， 1.33 (m, 1H) , 1.23 (m, 1H) . 실시예 42： 1-(6-브로모 -7-클로로 -3H-이미다조 [4， 5-b]피리딘 -3-일 )-3- ((2R,3S) 로판 -2-온의 제조
Figure imgf000050_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 6-브로모 -7-클로로 -3H-이미다조 [4， 5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (22 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
ᅳ丽 (500 MHz, DMS0-d6): δ 8,57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 5.34 (d, 2H), 4.75 (d, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.77 (d, 1H)， 2.63 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H)， 2.35 (m, 1H), 1.88 (d, 1H)， 1.55 (d, 1H) , 1.33 (m, 1H)， 1.24 (m, 1H) . 실시예 43: 3-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일) -2-옥소프로필) -3H- 이미다조 [4， 5-c]피리딘 -6-카르복시산 염산염의 제조
Figure imgf000050_0003
2HCI (단계 43-1) 메틸 3-(3-((2R,3S)-l- ((벤질옥시)카보닐 )-3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -2-일) -2-옥소프로필) -3H-이미다조 [4,5-c]피리딘 -6- 카르복실레이트의 제조
메틸 3H-이미다조 [4,5-c]피리딘 -6-카르복실레이트 (44 mg, 0.25 隱 ol)를 Ν,Ν-디메틸포름아마이드 (2 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (69 mg, 0.50 mmol)을 넣고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 벤질 (2R,3S)-2-(3-브로모 -2- 옥소프로필) -3ᅳ (터트—부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 (120 mg, 0.25 瞧 ol)를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 =10:1)로 정제하여， 표제 화합물 (110 mg, 수율 79 %)을 수득하였다.
(단계 43-2) 3-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일) -2-옥소프로필) - 3H-이미다조 [4,5-c]피리딘 -6-카르복시산 염산염의 제조
상기 단계 43-1로부터 수득한 메틸 3-(3— ((2R,3S)_1- ((벤질옥시)카보닐) - 3- (터트-부틸디메틸실릴옥시 )피페리딘 -2—일 )-2-옥소프로필) -3H-이미다조 [4， 5- b]피리딘 -6-카르복실레이트 (88 mg, 0.15 匪 ol)를 6N 염산 용액 (2 mL)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반웅이 종료되면， 반웅액을 상온으로 냉각시키고， 용매를 제거하였다. 아세톤으로 재결정 하고 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물 (48 mg, 수율 53%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMSO-de): δ 8.76-8.67 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 5.71 (d, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H) , 2.81 (d, 1H) , 2.71 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.93-1.89 (s, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 1H). 실시예 44: l-(6-클로로 -9H-퓨린 -9-일) -3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘- 2-일)프로판 -2-은 염산염의 제조
Figure imgf000052_0001
메틸 3H-이미다조 [4,5— c]피리딘 -6-카르복실레이트 대신 6-클로로 -9H— 퓨린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 43의 단계 43-1 및 단계 43-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (19 mg, 수율 36%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0_d6): δ 8.60 (d, 1Η)， 8.26 (s, 1H)， 5.06 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.29-3.16 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 1H) , 2.85-2.73 (m, 1H) , 2.06 (s, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.88 (d, 1H)， 1.75 (d, 1H) , 1.63 (d, 1H) . 실시예 45: 1-((21?，33)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(4,5,6，7- 테트라 -1-일 )프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000052_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 4，5，6，7-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (17 mg, 수율 67%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 丽 z, DMSO-de): δ 7.33 (s, 1H) , 5.15 (d, 2H)， 4.75 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.75 (d, 1H)， 2.70 (m, 2H) , 2.66 (m, 2H),2.40 (m, 1H) , 2.37 (m, 1H), 1.99 (m, 1H) , 1.91 (m, 2H)， 1.87 (m, 1H) , 1.85 (m, 2H) , 1.55 (m, 1H), 1.33 (m, 1H) , 1.21 (m, 1H). 실시예 46: 1-(5,6-디클로로-2-메틸-11 벤조[(1]이미다졸-1-일)-3- ((2R,3S)- -하이드록시피페리딘— 2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000052_0003
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5, 6-디클로로 -2-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (82 mg, 수율 87%)을 수득하였다.
¾_賺 (500 丽 z, DMS0-d6): δ 7.82 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 5.30 (dd, 2H), 4.84 (d, 1H), 3.00 (m, 1H)， 2.93 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H)， 2.67 (m, 1H)， 2.43 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)， 1.90 (m, 1H)， 1.58 (d, 1H), 1.34 (m, 1H) , 1.23 (m, 1H). 실시예 47: 1-(4,5-디플루오로-2-메틸-111-벤조[ 이미다졸-1-일)-3- ((2R,3S) 로판 -2-온의 제조
Figure imgf000053_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 4，5-디플루오로 -2-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2과 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (10 mg, 수율 40%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0-d6): δ 7.15-7.36 (m, 2Η)， 5.33 (m, 2H) , 4.84 (d, 1Η), 3.02 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H) , 2.82 (m, 1H), 2.69(m, 1H)， 2.43 (m, 5H), 1.9 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.35 (m, 1H) 1.24 (m, 1H). 실시예 48: 1-(5,6-디클로로-2-에틸-11ᅡ벤조[(1]이미다졸-1—일)-3- ( (2R, 3S)-3- 드록시피페리딘 -2-일；)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000053_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5, 6-디클로로 -2-에틸 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (28 mg, 수율 83%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMSO-de)： δ 7.82 (d, 2H)， 5.30 (dd, 2H) , 4.82 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H) , 2.70 (q, 2H) , 2.66 (m, 1H) , 2.41 (dd, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.89 (d, 1H), 1.60 (d, 1H)， 1.34 (m, 1H)， 1.23 (m, 4H) . 실시예 49: l-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일) -3-(2-메틸 -1H- 이미다 [4 , 5-b]피리딘 -1-일 )프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000054_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 2-메틸— 1H-이미다조 [4, 5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2과 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (12 mg, 수율 66%)을 수득하였다.
-匿 (500 MHz, DMSO-de): δ 8.20 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.21 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 2.98 (m, 1H)， 2.80 (m, 1H) , 2.66 (m, 1H)， 2.39 (m, 2H), 2.01 (tn, 1H) , 1.90 (m, 1H)， 1.58 (d, 1H) , 1.34 (m, 1H) , 1.22 (m, 1H). 실시예 50: 1-(5，6-디클로로 -2- (트리플루오로메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -1- 일 )-3-( ( -3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000054_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5， 6-디클로로 -2- (트리플루오로메틸 )-1Η- 벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (28 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
-匿 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.20 (d, 2H) , 5.55 (dd, 2Η) , 4.82 (d, 1Η), 3.00 (m, 2H)， 2.84 (d, 1H) , 2.65 (m, 1H)', 2.37 (dd, 1H) , 1.91 (d, 1H) , 1.60 (d, 1H), 1.37 (m, 1H) , 1.25 (m, 1H). 실시예 51: 1-(5，6-디클로로 -2- ((디메틸아미노)메틸) -IH-벤조 [d]이미다졸- 1-일) -3 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000055_0001
(단계 51-1) N-(2—아미노 -4,5-디클로로페닐 )-2- (디메틸아미노) 아세트아마이드의 제조
디메틸글라이신 (58 mg, 0.57 誦 ol)을 Ν,Ν-디메틸포름아마이드 (2 mL)에 녹인 후 4,5-디클로로벤젠-1，2-디아민(100 mg, 0.57 瞧 ol), 0_ (벤조트리아졸 -1- 일) -Ν,Ν,Ν' ,Ν'-테트라메틸우로늄핵사플루오로포스페이트 (320 mg, 0.85 mmol), Ν,Ν-디아이소프로필에틸아민 (200 viL, 1.1 mmol)을 넣고 상온에서 3시간 동안 ' 교반하였다. 반웅이 완결되면， 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 회석하여， 포화 염화나트륨 용액으로 씻었다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고， 감압 농축하여， 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 =10:1)로5 정제하여, 표제 화합물 (130 mg, 수율 87%)를 얻었다.
(단계 51-2) 1-(5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -Ν,Ν- 디메틸메탄아민의 제조
상기 단계 51-1로부터 수득한 Ν-(2-아미노 -4， 5-디클로로페닐 )-2- (디메틸아미노)아세트아미드 (130 mg, 0.50 隱 ol)를 아세트산 (10 mL)에 녹인 후 65°C에서 1시간 동안 가열 교반하였다. 반웅이 완결되면， 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 희석하여， 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 ' 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =1:1)로 정제하여， 표제 화합물 (115 mg, 수율 95%)을 수득하였다. (단계 51-3) 벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(5,6- 디클로로 -2-( (디메틸아미노)메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2- 옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 51-2로부터 수득한 1-(5，6-디클로로-111-벤조[(1]이미다졸-2- 일) -Ν,Ν-디메틸메탄아민 (115 mg, 0.47 隱 ol)를 Ν,Ν-디메틸포름아미드 (2 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (130 mg, 0.94 隱 ol)을 넣고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 벤질 (2R,3S)-2— (3-브로모 -2-옥소프로필) -3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘— 1-카르복실레이트 (140 mg, 0.56 瞧 ol)를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면， 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 회석하여， 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =3:1)로 정제하여， 표제 화합물 (130 mg, 수율 84%)을 수득하였다. (단계 51-4) 1-(5，6-디클로로 -2- ((디메틸아미노)메틸) -1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
상기 단계 51-3으로부터 수득한 밴질 에33)-3-(터트- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3-(5，6-디클로로 -2- ((디메틸아미노)메틸) -1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트 (130 mg, 0.20 瞧 ol)를 6N 염산 용액 (5 mL)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반웅이 종료되면， 반웅액을 0°C로 넁각시키고， 탄산칼륨으로 중화 (pH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 흔합용액으로 추출하고, 유기충을 모아 황산나트륨으로 건조 여과하고, 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여， 표제 화합물 (61 mg, 수율 76%)을 수득하였다.
¾—賺 (500 MHz, DMS0-d6)： δ 7.87 (d, 2H), 5.34 (dd, 2H), 4.79 (d, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.97 Cm, 1H) , 2.94 (dd, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.66 (m, 1H) , 2.38 Cm, 3H), 2.10 (s, 6H)， 1.90 Cm, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.25 (m, 1H). 실시예 52: l-(2- (아미노메틸 )-5，6-디클로로-lH-벤조[d]이미다졸-l-일)-3- ((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000057_0001
(단계 52-1) 터트 -부틸 (2-( (2-아미노 -4 ,5-디클로로페닐)아미노 )-2- 옥소에틸)카바메이트의 제조
(터트-부특시카보닐)글라이신 (300 mg, 1.7 mmol)을 Ν,Ν- 디메틸포름아미드 (10 mL)에 녹인 후 4，5-디클로로벤젠 -1，2-디아민 (300 mg, 1.7 隱 ol), 0- (벤조트리아졸 -1-일) -Ν,Ν,Ν' ,Ν'- 테트라메틸우로늄핵사플루오로포스페이트 (970 mg, 2.6 隱 ol), Ν,Ν- 디이소프로필에틸아민 (600 uL, 3.4 mmol)을 넣고 상은에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면， 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 희석하여， 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =1:1)로 정제하여, 표제 화합물 (480 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
(단계 522) 11-(2- (아미노메틸 )-5,6-디클로로-lH-벤조[d]이미다졸-l-일)- 3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
N-(2-아미노 -4,5-디클로로페닐 )-2- (디메틸아미노)아세트아미드 대신 상기 단계 52-1로부터 수득한 터트 -부틸 (2ᅳ( (2-아미노 -4， 5-디클로로페닐)아미노 )-2- 옥소에틸)카바메이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 51의 단계 51- 2부터 단계 51-4까지 동일한 방법으로 반웅을 수행하여， 표제 화합물 (120 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0_d6): δ 7.87 (d, 2Η)， 4.96 (s, 1H)， 4.85 (m, 2H), 3.09 (m, 1H)， 3.01 (d, 1H)， 2.82 (d, 1H) , 2.71 (s, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.26 (dd, 1H)， 1.95 (dd, 1H) , 1.61 (d, 1H), 1.39 (m, 1H) , 1.26 (m, 2H) . 실시예 53: l-(6-플루오로 -2— (2-하이드록시에틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1- 일 )-3-( ( -3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000058_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 2-(2- ((터트 -부틸디페닐실릴)옥시)에틸) -6- 플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2과 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (15 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0-d6): δ 7.52 (m, 1H), 7.31 (m, 1H)， 6.98 (m, 1H), 5.32 (m, 2H) , 4.81 Cm, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3.01 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H) , 2.85 (m, 3H), 2.67 (m, 1H) , 2.42 (m, 2H) , 1.91 (d, 1H), 1.59 (d, 1H)， 1.36 (m, 1H), 1.25 (m, 1H) . 실시예 54: 1-(2-(00-1-하이드록시에틸)-1!1-벤조[(1]이미다졸-1-일)-3- ((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000058_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 (R)-2-(l- ((터트 -부틸디페닐실릴)옥시)에틸)ᅳ 1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2과 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (15 mg, 수율 77%)을 수득하였다.
^-NMR (500 MHz, DMS0-d6)： δ 7.59 (d, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.20 (m, 2H), 5.40 (dd, 2H)， 4.87 (m, 1H) , 4.81 (d, 1H), 2.97 (m, 2H)， 2.83 (d, 1H) , 2.70 (m, IH), 2.42 (m, 2H) , 1.90 (m, IH)， 1.60 (m, IH)， 1.52 (d, 3H) , 1.37 (m, IH), 1.23 (m, IH). 실시예 55: l-(2-((S)-l-하이드록시에틸) -IH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3- ( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000059_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 (S)-2-(l- ((터트 -부틸디페닐실릴)옥시)에틸) - 1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2과 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (15 mg, 수율 77%)을 수득하였다.
-赚 (500 MHz, DMSO-de)： δ 7.59 (d, IH), 7.40 (d, IH), 7.20 (m, 2H), 5.40 (dd, 2H) , 4.87 (m, 1Ή) , 4.81 (d, IH), 2.97 (m, 2H) , 2.83 (d, IH), 2.70 (m, IH), 2.42 (m, 2H), 1.90 (m, IH) , 1.60 (m, IH), 1.52 (d, 3H), 1.37 m, IH), 1.23 (m, IH) . 실시예 56: l-(2- (하이드록시메틸) -IH-벤조 [d]이미다졸 -1—일) -3-((2R,3S)- 3-하이 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000059_0002
(단계 56-1) 2- ((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸의 제조
(1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일)메탄올 (150 mg, 1.0 mmol)을 Ν,Ν- 디메틸포름아미드 (10 mL)에 녹인 후 트리에틸아민 (420 uL, 3.0 讓 ol)을 넣고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 터트-부틸클로로디메틸실란 (270 mg , 1.8 隱 ol )을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 희석하여 , 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슴으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =3 : 1)로 정제하여, 표제 화합물 (240 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
(단계 56-2) 벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(2- ((터트- 부틸디메틸실릴옥시)메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 56-1로부터 수득한 2- ( (터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸) -1H- 벤조 [d]이미다졸 (38 mg , 0. 14 隱 ol )을 Ν,Ν—디메틸포름아미드 (2 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (40 mg , 0.29 瞧 ol )을 넣고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 벤질 (2R, 3S)-2-(3-브로모 -2-옥소프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (70 mg , 0. 14 議 ol )를 넣고 상은에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면， 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여， 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슴으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄을 =10 : 1)로 정제하여， 표제 화합물 (86 mg , 수율 90%)을 수득하였다.
(단계 56-3) 1-(2- (하이드록시메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3- ((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
상기 단계 56-2로부터 수득한 벤질 (21?，33)-3-(터트- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3-(2- ( (터트-부틸디메틸실릴옥시 )메틸) -1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트 (86 mg , 0. 13 醒 ol )를 6N 염산 용액 (3 mL)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종료되면， 0°C로 넁각시키고， 탄산칼륨으로 중화 (pH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 흔합용액으로 추출하고， 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 여과하고， 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여， 표제 화합물 (32 mg, 수율 82%)을 수득하였다. ¾-NMR (500 丽 z, DMSO-de): δ 7.57 (m, 1H)， 7.42 (m, 1H)， 7.18 (m, 2H), 5.34 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 4.58 (s, 2H) , 2.99 (m, 1H)， 2.95 (dd, 1H)， 2.68 Cm, 1H), 2.39 (m, 2H) , 1.90 (d, 1H)， 1.58 (d, 1H)， 1.34 (m, 1H) , 1.22 (m, 1H). 실시예 57: l-(5-브로모 -2- (하이드록시메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-
( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000061_0001
(단계 57-1) 벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2- (옥시란 -2- 일메틸)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
벤질 (2R,3S)-2-(3-브로모 -2-옥소프로필) -3- (터트— 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1—카르복실레이트 (7 g, 14 匪 ol)을 메탄올과 테트라하이드로퓨란을 1:1로 섞은 용액 (30 mL)에 녹인 후 쇼듐 보로하이드라이드 (550 mg, 14 瞧 ol)을 넣고 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고，감압 농축한 후， 에탄을 (150 ml)에 녹인 후 수산화 칼륨 (810 mg, 14 mmol)을 넣어 주고 상은에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 여과하고, 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =3:1)로 정제하여， 표제 화합물 (4.7 g, 수율 80%)을 수득하였다.
(단계 57-2) 벤질 (2R,3S)-2-(3-아지도 -2-하이드록시프로필) -3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 57-1로부터 수득한 벤질 (2!?，33)-3-(터트- 부틸디메틸실릴옥시 )-2- (옥시란 -2-일메틸)피페리딘 -1-카르복실레이트 (3.0 g, 7.4 mmol)를 메탄을과 물 8:1 흔합용액에 넣어 녹인 후 소듬 아자이드 (2.4 g, 37 瞧 ol)와 염화암모늄 (1.2 g, 22 mmol)을 넣고 50°C에서 12시간동안 가열 교반하였다. 반웅이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =3:1)로 정제하여， 표제 화합물 (3.3 g, 수율 99%)을 수득하였다.
(단계 57-3) 벤질 (2R,3S)-2-(3-아미노 -2-하이드록시프로필) -3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 57-2로부터 수득한 벤질 (21?，33)-2-(3-아지도—2- 하이드록시프로필) -3- (터트—부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 (2.8 g, 5.8 隱 ol)를 테트라하이드로퓨란 (130 mL)에 녹인 후 트리페닐포스핀 (3.0 g, 12 隱 ol)과 물 (0.13 mL)올 넣고 상은에서 6시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 회석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄을 =10:1 + 1% 트리에틸아민)로 정제하여， 표제 화합물 (2.0 g, 수율 80%)을 수득하였다.
(단계 57-4) 벤질 (2R,3S)-2-(3-((4-브로모 -2-니트로페닐)아미노 )-2- 하이드록시프로필 )-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시 )피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 5그 3으로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-아미노 -2- 하이드록시프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 (980 mg, 2.2 隱 ol)를 Ν,Ν-디메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 후 Ν,Ν- 디이소프로필에틸아민 (0.77 mL, 4.4 匪 ol)과 4-브로모 -1-플루오로 -2- 니트로벤젠 (490 nig, 2.2 mmol)을 넣고 50°C에서 6시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =3:1)로 정제하여， 표제 화합물 (580 mg, 수율 42%)을 수득하였다. (단계 57-5) 벤질 (2R,3S)-2-(3-( (4-브로모 -2-(2- ((터트- 부틸디페닐실릴)옥시)아세트아미도)페닐)아미노 )-2-하이드록시프로필) -3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 57-4 로부터 수득한 벤질 (2 ，35)-2-(3-( (4-브로모-2- 니트로페닐 )아미노 )-2-하이드록시프로필 )-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘- 1-카르복실레이트 (550 mg, 0.88 mmol )를 메탄올 (6 mL)에 녹인 후 레이니 니켈 ( 1 mL)을 넣고 수소 가스로 층진 후 상온에서 교반하였다. 반응이 완결되면 여과하고， 유기층을 건조 한 후 Ν,Ν-디메틸포름아마이드 ( 10 mL)에 녹이고， 2- ( (터트 -부틸디페닐실릴)옥시)아세틱 에시드 (280 mg , 0.88 誦 ol ) , 디이소프로필에틸아민 (0.38 mL , 2.2 瞧 ol )을 넣어주고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 여과하고 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =3 : 1)로 정제하여， 표제 화합물 (360 mg, 수율 46%)을 수득하였다.
(단계 57-6) 벤질 (2R,3S)-2-(3-(5-브로모 -2-( ((터트- 부틸디페닐실릴)옥시)메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-하이드록시프로필) -3-
(터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 57-5로부터 수득한 벤질 (21?，33)-2-(3-( (4-브로모-2-(2-
( (터트 -부틸디페닐실릴)옥시)아세트아미도)페닐)아미노 )-2-하이드록시프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 160 mg , 0. 18 mmol )를 아세트산 (6 mL)에 넣어 녹인 후 65°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =3 : 1)로 정제하여， 표제 화합물 ( 140 mg , 수율 92%)을 수득하였다
(단계 57-7) 벤질 (2R,3S)-2-(3-(5-브로모 -2-( ((터트- 부틸디페닐실릴)옥시)메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-옥소프로필) -3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -l-카르복실레이트의 제조
상기 단계 57-6으로부터 수득한 벤질 (2&，33)-2-(3-(5-브로모-2-( ( (터트- 부틸디페닐실릴)옥시)메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일)— 2-하이드록시프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 (140 mg, 0.17 睡 ol )를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹인 후 1，1，1-트리아세록시 -1 , 1-디하이드로 -1，2- 벤지오독솔 -3( 1H)-온 (110 mg, 0.25 睡 ol )을 0°C에서 넣어주고 같은 은도에서 1시간 동안 교반하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 회석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =3 : 1)로 정제하여 , 표제 화합물 (120 mg, 수율 88%)을 수득하였다.
(단계 57-8) 1-(5-브로모 -2- (하이드톡시메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) - 3-( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온의 제조
상기 단계 57-7로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-(5-브로모 -2-( ( (터트- 부틸디페닐실릴)옥시)메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1ᅳ일) -2-옥소프로필) -3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘ᅳ 1-카르복실레이트 (40 mg, 0.05 mmol )를 6N 염산 용액 (4 mL)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종료되면， 반웅액을 0°C로 넁각시키고， 탄산칼륨으로 중화 (pH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 흔합용액으로 추출하고, 유기충을 모아， 황산나트륨으로 건조 여과하고， 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여， 표제 화합물 (13 mg, 수율 74%)을 수득하였다. '
-匪 R (500 MHz , DMSO-de)： δ 7.77 (d , 1H)， 7.43 (d , IH) , 7.34 (d, IH) , 5.36 (dd, 2H) , 4.81 (d, IH) , 4.59 (s , 2H) , 3.00 (m, IH) , 2.95 (dd, IH) , 2.81 (d, IH) , 2.66 (m, IH) , 2.38 (m, 2H)， 1.90 (m, IH) , 1.59 (d, IH) , 1.34 (m, IH) , 1.24 (m, IH) . 실시예 58: l-(6-브로모 -2- (하이드록시메틸) -IH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3- ( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000065_0001
상기 실시예 57의 단계 57— 4에서 4-브로모 -1-플루오로— 2-니트로벤젠 대신 4-브로모 -2-플루오로 -1-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 57의 단계 57-1부터 단계 57-8까지 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (15 mg, 수율 77%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0_d6): δ 7.77 (s, 1Η) , 7.53 (d, 1H)， 7.30 (d, 1H), 5.36 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H)， 4.58 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H) 2.83 (d, 1H), 2.68 (m, 1H) , 2.40 (m, 2H) , 1.91 (d, 1H) , 1.60 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25 Cm, 1H) . 실시예 59: l-(2- (하이드록시메틸) -6- (트리플루오로메틸 )-1Η- 벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000065_0002
상기 실시예 57의 단계 57-4에서 4-브로모 -1—플루오로 -2-니트로벤젠 대신
2-플루오로 -1-니트로 -4- (트리플루오로메틸)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 57의 단계 57-1부터 단계 57-8까지 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (16 mg, 수율 58%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMSOd6): δ 7.99 (s, lH)， 7.79 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H), 5.49 (m, 2H) , 4.83 (m, 1H)， 4.65 (s, 2H) , 4.33 (m, 1H)， 4.15 (m, 1H)， 3.00 (m, 1H), 2.83 (m, 1H)， 2.68 (m, 1H)， 2.37 (m, 1H) , 1.92 (m, 1H) , 1.60 (m, 1H), 1.16-1.38 (m, 2H). 실시예 60: l-(2- (하이드록시메틸) -5- (트리플루오로메톡시) -1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000066_0001
상기 실시예 57의 단계 54-7에서 4-브로모 -1-플루오로 -2-니트로벤젠 대신 1-플루오로 -2-니트로 -4- (트리플루오로메특시)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 57의 단계 57-1부터 단계 57-8까지 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (15 mg, 수율 61%)을 수득하였다.
-匿 (500 MHz, DMSO-de)： δ 7.59 (m, 2H), 7.22 (m, 1H)， 5.39 (m, 2H), 4.83 (d, 1H), 4.61 (s, 2H)， 3.01 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H) , 2.81 (d, 1H)， 2.67 (d, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.35 Cm, 1H)， 2.10 (s, 1H) , 1.92 (d, 1H) , 1.59 (d, 1H), 1.34 (m, 1H)， 1.24 (m, 1H) . 실시예 61： l-(2- (하이드록시메틸) -7- (트리플루오로메특시) -1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000066_0002
상기 실시예 57의 단계 57-4에서 4-브로모 -1-플루오로 -2-니트로벤젠■대신 2-플루오로 -1-니트로 -3- (트리플루오로메특시)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 57의 단계 .57-1부터 단계 57-8까지 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (8 mg, 수율 46%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 丽 z, DMSO-de)： δ 7.63 (d, 1H) , 7.24 (m, 2Η)， 5.40 (m, 2H), 4.75 (m, 1H)， 4.63 (m, 2H) , 4.25 (s, 1H), 3.99 (d, 1H), 2.81 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H), 2.41 (m, 1H) , 2.34 (m, 1H)， 1.90 (m, 1H) , 1.63 (m, 1H)， 1.32 Cm, 1H), 1.22 Cm, 1H). 실시예 62: l-(2- (하이드특시메틸) -4,5-디메틸 -IH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -
3-( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000067_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 2-( ((터트 -부틸디페닐실릴)옥시)메틸) -4,5- 디메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계
1-1 및 단계 1-2과 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (36 mg, 수을 72%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0_d6)： δ 7.11 (d, IH) , 6.98 (d, IH) , 5.27 (dd, 2H), 4.78 (d, IH), 4.58 (s, 2H) , 2.98 (m, IH)， 2.93 (dd, IH)， 2.81 (d, IH) ,
2.66 (m, IH), 2.44 (s, 3H), 2.40 (m, 2H)， 2.30 (s, 3H) , 1.90 Cm, IH), 1.58 (d, IH), 1.33 (m, IH), 1.22 (m, IH) . 실시예 63: 1-(5，6-디클로로 -2- (메록시메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3- ((2R,3S) 로판 -2-은의 제조
Figure imgf000067_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5, 6-디클로로 -2- (메록시메틸 )-1Η- 벤조 [d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2과 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (28 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
-丽 (500 MHz, DMSO-de)： δ 7.91 (s, 2H) , 5.34 (dd, 2Η) , 4.82 (d, 1Η), 4.57 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.00 (M, 1H) , 2.95 (dd, 1H), 2.84 (d, 1H) , 2.65 (m, 1H), 2.38 (m, 2H) , 1.91 (m, 1H)， 1.59 (d, 1H) , 1.35 (m, 1H)， 1.23 (m, 1H). 실시예 64: 1-(5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 -2-일)프로판 -2-은 옥심의 제조
Figure imgf000068_0001
상기 실시예 25로부터 수득한 1_(5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1- 일) -3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은 (50 mg, 0.15 mmol)을 에탄올 (1.5 mL)에 녹인 후， 하이드록실아민 (20 uL, 0.73 隱 ol), 소듐 아세테이트 (72 mg, 0.88 匪 ol)를 천천히 가하고， 1시간 동안 환류 교반하였다. 반웅이 완결되면， 감압하여 용매를 증발시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 황산마그네슘으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 결정화하여， 표제 화합물 (15 mg, 수율 29%)을 수득하였다.
H-NMR (500 丽 z, DMS0-d6)： δ 11.37 (s 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (s 1H), 5.10 (m, 2H) , 4.51 (d, 1H) , 2.89-2.96 (m, 1Η)， 2.74-2.87 (m, 1H) , 2.65-2.70 (m, 1H) , 2.19-2.28 (m,2H), 1.83-1.98 (m, 1H) , 1.81 (m, 1H) , 1.51 (m, 1H), 1.07-1.25 (m, 1H). 실시예 65: 1-(5，6-디클로로-2-(하이드록시메틸)-111-벤조[(1]이미다졸-1- 일) -3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은 옥심의 제조
Figure imgf000069_0001
l-(5， 6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일)— 3-( (2R, 3S)_3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온 대신 1-(5，6-디클로로 -2-
(하이드록시메탈) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3— ( (2R,3S)_3-하이드록시피페리딘- 2-일)프로판 -2-은을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 64과 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (35 mg, 수율 71%)을 수득하였다.
-證 (500 丽 z, DMSO-de): δ 7.80-7.95 (m, 2H)， 5.19 (m, 2H) , 4.73 Cm, 1Η), 4.67 (s, 1H)， 2.99 (m, 1H) , 2.87 (d, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 2.61 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.74 (d, 2H)， 1.60 (m, 1H). 실시예 66: l-(6-브로모 -1H-이미다조 [4,5-b]피리딘 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 -2-일)프로판 -2-온 옥심의 제조
Figure imgf000069_0002
1-(5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-( (2R,3S)-3—
하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은 대신 1-(6-브로모 -1H-이미다조 [4,5- b]피리딘 -1-일 )_3-( (2R, 3S)_3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2—온을 사용하는 것을 ,제외하고는 상기 실시예 64과 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (20 mg, 수율 38%)을 수득하였다.
-丽 (500 MHz, DMSO-de): δ 8.36-8.51 (m, 3H) , 5.12 (d, 2H) , 2.94 (m, 1H), 2.82 (d, 1H) , 2.74 (m, 2H) , 2.27 (m, 3H) , 1.88 (m, 1H) , 1.62 (m, 1H), 1.489m, 1H), 1.18-1.39 (m 2H) . 실시예 67: 1-(5，6-디클로로-111-벤조[(1]이미다졸-1-일)-3-((21^33)-3- 하이드 딘 -2-일)프로판 -2-은 0"메틸 옥심의 제조
Figure imgf000070_0001
히드록실아민 대신 메틸히드록시아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 64과 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (15 mg, 수율 28%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0-d6)： δ 8.38 (d, 1H), 7.84-7.98 (m, 2H) , 5.14 (m, 2H), 4.64 (d, 1H)， 4.04 (m, 1H)， 3.86 (d, 3H)， 2.94 (m, 1H)， 2.81 (m, 1H), 2.65 (m. 1H), 2.30 (m, 1H) , 2.14 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H)， 1.55 (m, 1H). 실시예 68: 1-(2-(하이드록시메틸)-111-이미다조[4，5-1)]피리딘-1-일)-3- ( (2R, 3S)- -하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000070_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 2-(((터트 -부틸디페닐실릴)옥시)메틸) -1H- 이미다조 [4，5— b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물 (20 mg, 수율 7 )을 수득하였다.
-丽 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.27 (d, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 7.26 (dd, 1H), 5.37 (dd, 2H)， 4.81 (d, 1H)， 3.03 (d, 1H)， 2.82 (d, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 2.41 (m, 2H), 1.91 (d, 1H) , 1.59 (d, 1H), 1.36 (m, 1H) , 1.23 (m, 1H) . 실시예 (2R,3S)-2-(3— (1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 하이드 -3-을의 제조
Figure imgf000071_0001
(단계 69-1) 벤질 (2!^，33)-2-(3-(111-벤조[(1]이미다졸-1-일)-2- 하이드록시프로필 )-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
벤질 (2R,3S)-3_ (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(1Η-벤조 [d]이미다졸 -1- 일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트 (200 mg, 0.34 隱 ol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후 0°C로 넁각하였다. 소듐 보로하이드라이드 (39 mg, 1.0 醒 ol)를 천천히 가하고， 상온으로 올린 후， 1시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면, 물로 반웅을 종결 시키고， 에틸아세테이트로 추출한 다음， 황산마그네슘으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여， 표제 화합물 (180 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
(단계 69-2) (2R,3S)-2-(3-(lH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-을의 제조
벤질 (2R,3S)_2-(3-( 1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2-옥소프로필) -3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 대신 상기 단계 69-1로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-(lH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-하이드록시프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (24 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, MeOH-d4)： δ 8.23 (s, 1H) , 7.68 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 4.39-4.31 (m, 2H) , 3.47-3.45 (m, 1H) ' 3.23-3.21 (m, 1H) , 3.12-3.07 (m, 1H), 2.91 (m, 1H) , 2.34-2.31 (m, 1H) , 2.06—2.05 (m, 1H)， 2.03-1.95 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 4H). 실시예 70: (2 ,33)-2-(3-(5，6-디클로로-111-벤조[(1]이미다졸-1-일)-2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-을의 제조
Figure imgf000072_0001
벤질 (2R, 3S)-3— (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(1Η-벤조 [d]이미다졸 -1- 일) -2—옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트 대신 벤질 (2R, 3S)— 3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시 )_2-(3-(5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 69의 단계 69-1 및 69-2와 동일한 방법으로 반응을 수행하여， 표제 화합물 (22 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz , DMSOd6)： δ 8.16 (s , IH) , 7.78 (d, IH) , 7.46 (dd, IH) , 7.30-7.27 Cm, 2H) , 4.21 (s , 2H) , 3.06-3.05 (m, IH) , 2.94-2.92 (m, IH) , 2.36-2.35 (m, IH) , 2.27-2.24 (m, 2H) , 2.20-2.17 (m, IH)， 1.74-1.71 (m, IH)， 1.40-1.35 (m, 2H) , 1.26-1.23 (m, IH) , 1.22 (s , 3H) . 실시예 71: (2R,3S)-2-(3-(5-브로모 -4-클로로 -IH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) - 2-하이 -3-을의 제조
Figure imgf000072_0002
벤질 (2R,3S)_3- (터트—부틸디메틸실릴옥시)— 2-(3-( 1Η-벤조 [d]이미다졸 -1- 일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트 대신 벤질 (2R,3S)_2-(3-(5- 브로모 -4-클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2-하이드록시프로필 )-3-(터트- 부틸디메틸실릴옥시)파페리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 69의 단계 69-1 및 69-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여， 표제 화합물 (28 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz , DMS0_d6) : δ 8.26 (s , 1Η)， 7.61 (d, IH) , 7.56 (d, IH) , 4.61 (d, IH) , 4.30 (d, IH)， 4.13 (m, IH)， 4.02 (s , IH) , 2.90 (m, IH) , 2.76 (d, IH) , 2.33 (m, IH)， 2.03 (d , IH) , 1.86 (d, IH)， 1.54 (d, IH) , 1.33 (m, IH) , 1.20 (m, IH) , 1.05 (m, IH) . 실시예 72: (2R,3S)-2-(3-(5-브로모 -4- (트리플루오로메틸 )-1Η- 벤조 [d] 필)피페리딘 -3-올의 제조
Figure imgf000073_0001
벤질 (2R, 3S)-3-(터트-부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3-( 1H-벤조 [d]이미다졸 -1- 일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트 대신 벤질 (¾，33)_3-(터트- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3-(5-브로모 -4- (트리풀루오로메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸- 1-일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 69의 단계 69-1 및 69-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여， 표제 화합물 (21 mg, 수율 74%)을 수득하였다.
-賺 (500 MHz, DMSO-de): δ 8.33 (s, 1H)， 7.85 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.59 (s, 1H)， 4.32 Cm, 1H)， 4.15 Cm, 1H)， 4.12 (m, 1H)， 2.88 (m, 1H), 2.71 (d, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H), 1.99 (d, 1H) , 1.82 (m, 1H), 1.50 (m, 1H) , 1.29 (m, 1H)， 1.21 (m, 1H) , 1.15 (m, 1H) . 실시예 73: (2R,3S)-2-(3-(4-브로모 -5-메틸 -IH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 하이드 -3-을의 제조
Figure imgf000073_0002
벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(1Η-벤조 [d]이미다졸 -1- 일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트 대신 벤질 (21?，33)-3-(터트- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3-(4-브로모 -5-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 69의 단계 69-1 및 69-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여， 표제 화합물 (18 mg 수율 65%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMSO-de): δ 8.16 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H), 7.20 (d,
1H), 4.60 (m, 1H), 4.23 (m, 1H) , 4.10 (m, 1H), 4.05 (m, 1H)， 2.91 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H) , 2.35 (m, 2H)， 2.08 (d, 1H) , 1.86 (d, 1H) , 1.55 (in, 1H), 1.34 (m, 1H)， 1.23 (m, 1H) , 1.05.(m, 1H) . 실시예 74: (2!^，33)-2-(3-(5-브로모-4-플루오로-111-벤조[(1]이미다졸-1- 일) -2- -3-을의 제조
Figure imgf000074_0001
벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(1Η-벤조 [d]이미다졸 -1- 일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1—카르복실레이트 대신 벤질 (21 33)-3-(터트- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3-(5-브로모 -4-플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2- 옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 69의 단계 69-1 및 69-2와 동일한 방법으로 반응을 수행하여， 표제 화합물 (17 mg, 수율 63%)을 수득하였다.
-匿 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.22 (s, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.43 (m, 3H), 4.62 m, 1H)， 4.28 (m, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 2.91 (m, 1H) , 2.73 (m, 1H)， 2.30 (m, 2H), 2.07 (m, 1H)， 1.97 (m, 1H)， 1.89 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.33 (m, 1H)， 1.25 (m, 1H) , 1.05 (m, 1H). 실시예 75: (2^33)-2-(3-(4,5-디클로로-111-벤조[(1]이미다졸-1-일)-2- 하이드 -3-올의 제조
Figure imgf000074_0002
벤질 (2R,3S)-2-(3_(5-브로모 -4-클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 옥소프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 대신 벤질
(21?，33)ᅳ3-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-2-(3-(4，5-디클로로-111-벤조[(1]이미다졸-
1-일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 69의 단계 69-1 및 단계 69-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (22 mg, 수율 74%)을 수득하였다. Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6)： δ 8.29 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.65 (d,
1H), 4.61 (d, 1H), 4.31 (d, 1H)， 4.13 (m, 1H)， 4.03 (s, 1H) , 2.90 (m, 1H)，
2.76 (d, 1H), 2.30 (tn, 2H)， 2.03 (d, 1H) , 1.86 (d, 1H) , 1.54 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.21 (m, 1H) , 1.05 (m, 1H) . 실시예 76: (21^，33)-2-(3-(5-클로로-4-메틸-111-벤조[(1]이미다졸-1-일)-2- 하이드 -3-올의 제조
Figure imgf000075_0001
(2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(1Η-벤조 [d]이미다졸 -1- 일)— 2-옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트 대신 벤질 (21?，33)-3-(터트— 부틸디메틸실릴옥시 )_2-(3-(5-클로로 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2- 옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 69의 단계 69-1 및 69-2와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 , 표제 화합물 (22 mg 수율 71%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.17 (s, 1H)， 7.46 (d, 1H)， 7.25 (d,
1H), 6.01 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.23 (m, 1H)， 4.10 (m, 1H) , 4.02 (m, 1H)， 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H)， 2.10 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H)， 1.85 (m, 1H), 1.53 (m, 1H) , 1.33 (m, 1H) , 1.24 (m, 1H) , 1.12 (m, 1H) . 실시예 77: (2R,3S)-2-(3-(6-클로로 -7-메틸 -3H-이미다조 [4,5-b]피리딘 -3- 일) -2- 의 제조
Figure imgf000075_0002
벤질 (2R,3S)_3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(1Η-벤조 [d]이미다졸 -1- 일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트 대신 벤질 (21 33)-3ᅳ(터트— 부틸디메틸실릴옥시 )_2-(3-(6-클로로 -그메틸 -3H-이미다조 [4， 5-b]피리딘 -3-일 )-2- 하이드록시프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 69의 단계 69-1 및 69-2와 동일한 방법으로 반응을 수행하여， 표제 화합물 (20 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0~d6)： δ 8.37 (s, 1H)， 8.32 (d, 1H)， 4.54 (m,
1H), 4.22 (m, 1H), 4.12 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 2.70 (d, 1H) , 2.59 (s, 3H)，
2.34 (m, 2H), 1.98 (m, 1H) , 1.84 (m, 1H) , 1.53 (m, 1H) , 1.32 (m, 1H) , 1.20 (m, 1H), 1.05 (m, 2H) . 실시예 78: (2R,3S)-2-(3-(6-브로모 -7-메틸 -3H-이미다조 [4,5-b]피리딘 -3- 일) -2- 의 제조
Figure imgf000076_0001
벤질 (2R,3S)-3_ (터트—부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(1Η-벤조 [d]이미다졸 -1- 일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트 대신 벤질 (2R,3S)— 3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3ᅳ(6-브로모 -7-메틸 -3H-이미다조 [4， 5-b]피리딘 -3-일) -2- 하이드록시프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 69의 단계 69-1 및 69-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여, 표제 화합물 (27 mg, 수율 77%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMSO— d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.23 (m, 1H) , 4.13 (m, 2H) , 2.89 (m, 1H) , 2.77 (m, 1H) , 2.60 (s, 3H), 2.27 (m, 1H) , 2.17 (m, 1H) , 1.98 (d, 1H) , 1.83 (d, 1H) , 1.52 (d, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.18 (m, 1H). 실시예 79: (211，33)-2-(3-(6-브로모-7-클로로-311-이미다조[4，5—13]피리딘- 3-일) -2 올의 제조
Figure imgf000076_0002
벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(1Η-벤조 [d]이미다졸 -1 일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1—카르복실레이트 대신 벤질 (2R,3S)_3- (터트 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3-(6-브로모 -7-클로로 -3H-이미다조 [4,5-b]피리딘 -3-일) - 2-하이드록시프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 69의 단계 69-1 및 69-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여， 표제 화합물 (20 rag, 수율 70%)을 수득하였다.
¾-NM (500 MHz, DMS0-d6): δ 8.59 (s, 1Η) , 8.50 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.27 (m, 1H)， 4.13 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.75 (m, 1H)， 2.33 (m, 2H)， 1.99 (d, 1H), 1.84 (m, 1H) , 1.53 (m, 2H)， 1.32 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.07 (m, 1H). 실시예 80: (2^33)-2-(3-(11 벤조[(1]이미다졸-1-일)—2-하이드록시-2- 메틸프 -3-을의 제조
Figure imgf000077_0001
(단계 80-1) 벤질 (2R,3S)-2-(3-(lH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-하이드록 2-메틸프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조 메틸마그네슘브로마이드 (420 \iL, 0.42 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 녹이고 0 °C로 냉각하였다. 벤질 (2R,3S)_2-(3-(lH-벤조 [d]이미다졸 -1- 일 )—2-옥소프로필) -3- (터트-부틸디메틸실릴옥시 )피페리딘— 1-카르복실레이트 (89 mg, 0.17 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 후， 위의 용액에 천천히 적가하였다. 상은으로 을린 후에, 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면， 포화 암모늄클로라이드 용액으로 반웅을 종결시키고， 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 황산마그네슘으로 건조 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여， 표제 화합물 (42 mg, 수율 46¾>)을 수득하였다. (단계 80-2) (2R,3S)-2-(3-OH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-하이드록시 -2- 메틸프로필)피페리딘 -3-올의 제조
상기 단계 80-1로부터 수득한 (벤질 (2R,3S)-2-(3-(lH-벤조 [d]이미다졸- 1-일) -2-하이드록시 -2-메틸프로필) -3- (터트—부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1- 카르복실레이트를 이용하여 실시예 1의 단계 1-2와 동일하게 반웅을 수행하여， 표제 화합물 (15 mg, 수율 68%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0_d6): δ 8.14 (s, IH), 7.75 (s, IH) , 7.48 (dd, IH), 7.29 (m, 6H)， 5.34 (t, IH) , 5.18-5.00 (m, 2H) , 4.61 (t, IH) , 3.95 (m, IH), 3.79 (dd, IH), 3.12 (dd, IH), 2.96-2.85 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.52 (d IH), 1.37 (m, IH), 0.82 (d, 9H) , 0.02 (m, 6H) . 실시예 81: (2R,3S)-2— (3-(5，6-디클로로 -IH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- -3-올의 제조
Figure imgf000078_0001
(단계 81-1) 벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(5，6- 디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-플루오로프로필 )피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
상기 실시예 70의 단계 70-1로부터 수득한 벤질 (2R,3S)_3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3-(5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 하이드록시프로필)피페리딘 -1-카르복실실레이트 (73 mg, 0.12 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL)에 녹인 후 -78°C로 넁각하였다. 디클로로메탄 (1 )에 녹인 디에틸아미노 트리플루오로설파이드 (16 uL, 0.12 隱 ol)를 천천히 적가하고, - 78°C에서 30분 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면， 포화 탄산수소나트륨 용액으로 반웅을 종결시키고， 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출물을 황산마그네슘으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여， 표제 화합물 (51 mg, 수율 69%)을 수득하였다. ' (단계 81-2) ( ，35)-2-(3-(5ᅳ6-디클로로-111-벤조[(1]이미다졸-1-일)-2- 플루오로프로필)피페리딘 -3-을의 제조
상기 . 단계 81-1로부터 수득한 (2R,3S)_벤질 3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3-(5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 플루오로프로필)피페리딘 -1-카르복실레레이트를 이용하여 실시예 1의 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅올 수행하여， 표제 화합물 (24 mg, 수율 64%)을 수득하였다.
-證 (500 丽 z, DMSO-de)： δ 8.29 (s, 1H)， 8.09 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H) , 4.47-4.43 (m, 1H)， 4.04 (dd, 1H), 3.29 (m, 1H)， 3.15-3.13 (m, 1H) , 2.94-2.92 (m, 1H)， 1.83-1.82 (m, 1H) , 1.59-1.54 (m, 2H) , 1.37-1.26 (m, 3H) . 실시예 82: (21^，33)-2-(3-(5，6-디클로로-111-벤조[(1]이미다졸-1-일)-2，2- 디플루 -3-을의 제조
Figure imgf000079_0001
(단계 82-1) 벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(5,6- 디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2， 2-디풀루오로프로필)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
(2R,3S)_3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(5,6-디클로로 -1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트 (100 mg, 0.17 讓 ol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹인 후 -78 °C로 넁각하였다. 디에틸아미노 트리플루오로설파이드 (67 uL, 0.51 誦 ol)를 천천히 적가하고, 상은으로 올린 후， 12시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면， 포화 탄산수소나트륨 용액으로 반웅을 종결시키고， 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출물을 황산마그네슘으로 건조 여과하고, 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:핵산 =2:1)로 정제하여， 표제 화합물 (42 mg, 수율 41%)을 수득하였다. (단계 82-2) (21^，35)-2-(3-(5,6-디클로로-11 벤조[(1]이미다졸-1-일)-2，2- 디플루오로프로필)피페리딘 -3-을의 제조
상기 단계 82-1로부터 수득한 밴질 (2R,3S)-3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시 )ᅳ2-(3-(5，6-디클로로 -IH-벤조 [d]이미다졸 -1-일 ) -2，2- 디풀루오로프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 1의 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여， 표제 화합물 ( Γ7 mg, 수율 68%)올 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz , DMS0-d6)： δ 8.32 (s , IH) , 7.98 (s , IH) , 7.94 (s , IH) , 4.95-4.83 (m, 2H) , 4.74-4.73 (dd, IH) , 2.92-2.89 (m, IH) , 2.81-2.79 (m IH) , 2.62-2.59 (m, IH) , 2.37-2.33 (m, IH) , 1.84-1.80 (m, IH)， 1.77-1.75 (m, IH) , 1.56-1.54 (m, IH) , 1.34-1.29 (m, IH) , 1.24-1. 19 (m, IH) . 실시예 83: (2 ,35)-2-(3-(5，6-디클로로-111-벤조[^이미다졸-1-일)-2- 메특시 -3-을의 제조
Figure imgf000080_0001
(단계 83-1) 벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(5，6- 디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2-하이드록시프로필 )피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
벤질 (2R, 3S)_3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) _2-(3-(5，6-디클로로— 1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트 (200 mg, 0.34 mmol )를 메탄을 (1 mL)에 녹인 후 0 °C로 넁각하였다. 소듐 보로하이드라이드 (39 mg, 1.0 隱 ol )를 천천히 가하고， 상은으로 올린 후， 1시간 동안 교반하였다. 반웅이 왔결되면， 물로 반응을 종결시키고， 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 황산마그네슴으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여， 표제 화합물 ( 180 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
(단계 83-2) 벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(5,6- 디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2-메톡시프로필)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 83-1로부터 수득한 벤질 (21^，33)-3-(터트- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3-(5,6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 하이드록시프로필)피페리딘 -1-카르복실실레이트 (100 mg, 0.17 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 녹인 후 0°C로 냉각하였다. 소듐 보로하이드라이드 (39 mg, 1.0 隱 ol), 메틸아이오다이드 (16 uL, 0.25 mmol)를 차례대로 천천히 가하고， 상온으로 올린 후， 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면， 물로 반웅을 종결시키고， 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 황산마그네슘으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트 100%)로 정제하여， 표제 화합물 (80 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
(단계 83-3) (21?,33)-2-(3-(5，6-디클로로-111-벤조[(1]이미다졸-1-일)-2- 메록시프로필)피페리딘 -3-을의 제조
상기 단계 83-2로부터 수득한 벤질 (21?，33)-3ᅳ(터트- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3-(5， 6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2- 메특시프로필)피페리딘 -1—카르복실레이트 (50 mg, 0.08 匪 ol)를 6N 염산 용액 (4 mL)에 완전히 녹인 후에 100°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면， 실온까지 식힌 후， 탄산칼륨을 넣어 pH 9로 맞추었다. 과량의 물을 넣어 희석시킨 다음， 클로로포름으로 추출하였다. 상기 추출물을 황산나트륨으로 건조 여과하고, 감압 농축한 후， 디에틸에테르로 결정화하여, 표제 화합물 (22 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMS0-d6): δ 8.05 (s, 1H)， 7.90 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.41 (s, 3H) , 3.29 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H)， 2.64-2.61 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.48-1.44 (in, 2H), 1.33ᅳ 1.25 (m, 2H). 실시예 84： (21?，33)-2-(3-(5,6-디클로로-^-벤조[(1]이미다졸-1-일)-2- 하이드록시 -2-메틸프로필)피페리딘 -3-을의 제조
Figure imgf000082_0001
벤질 (2R,3S)-2-(3— (1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-옥소프로필) -3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 대신 벤질 (21 33)-3ᅳ(터트- 부틸디메틸실릴옥시 )_2-(3-(5 , 6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 ) -2- 옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 80의 단계 80-1 및 80-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여, 표제 화합물 (22 mg 수율 71%)을 수득하였다.
-賺 (500 MHz, CDC 13-d): δ 8.26 (s, 1Η)， 8.02 (s, 1H)， 7.89 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.93 (m, 1H) , 2.79-2.77 (m, 1H) , 2.38-2.34 (m, 1H)， 2.05-1.99 (m, 2H)， 1.89-1.87 (m, 1H) , 1.58-1.55 (m, 1H)， 1.32-1.27 (m, 3H) , 0.90 (s, 3H). 실시예 85: (2 ，33)-2-(2-((5-브로모-4-메틸-111-벤조[(1]이미다졸-1- 일)메틸) 록시프로필)피페리딘 -3-을의 제조
Figure imgf000082_0002
(단계 85-1) 벤질 셰33)-2-(2-((5-브로모-4-메틸-111-벤조[(1]이미다졸-1- 일)메틸) -3， 3， 3-트리플루오로 -2-하이드록시프로필 )-3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
(2R,3S)-2— (3-(5-브로모 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸—1-일 )-2ᅳ 옥소프로필)—3ᅳ (터트-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 (100 mg, 0.16 議 ol)을 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 녹인 후 0°C에서 트리메틸 (트리플루오로메틸)실란 (36 mL, 0.24 隱 ol)을 넣고 터트부틸암모늄 플루오라이드 (190 ml, 0.19 隱 ol)을 천천히 넣어준다. 상은에서 18시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고，감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄을 =10:1)로 정제하여， 표제 화합물 (61 mg, 수율 55%)을 수득하였다.
(단계 85-2) (2R,3S)-2— (2-((5-브로모 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1- 일)메틸) -3, 3，3-트리플루오로 -2-하이드록시프로필)피페리딘 -3-올의 제조
상기 단계 85-1로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2— (2-((5-브로모 -4-메틸 -1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일 )메틸) -3 , 3， 3-트리플루오로 -2-하이드록시프로필 )-3- (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 (60 mg, 0.09 隱 ol)를 6N 염산 용액 (3 mL)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반웅이 종료되면, 반웅액을 0°C로 넁각시키고， 탄산칼륨으로 중화 (PH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 흔합용액으로 추출하고, 유기층을 모아， 황산나트륨으로 건조 여과하고， 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여, 표제 화합물 (27 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
-匿 (500 丽 zᅳ DMSO-de)： δ 8.97 (s, 1H) , 8.24 (d, 1Η)， 8.20 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.20 (dd, 2H) , 3.64 (m, 1H)， 3.60 (d, 1H) , 3.48 (d, 1H) , 3.38 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 2.26 (m, 1H)， 2.28 (d, 1H) , 2.01 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H). 실시예 86: (21?，33)-2-(3-(5,6-디클로로-111-벤조[^이미다졸-1-일)-2- (메틸아 — 3-을의 제조
Figure imgf000083_0001
1-(5, 6-디클로로 -1Η-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은 (20 mg, 0.06 匪 ol)을 에탄올 (2 mL)에 녹인 후 메틸아민 하이드로클로라이드 (19 mg, 0.29 mmol), 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (86 uL,0.29 匪 ol), 트리에틸아민 (41 yL, 0.29 匪 ol)을 넣고 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (8 mg, 0.22 麵 ol)을 넣고 상은에서 8시간 추가로 교반한 후 반웅이 완결되면 반웅액을 샐라이트로 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아， 황산나트륨으로 건조 여과하고， 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여， 표제 화합물 (5 mg, 수율 10%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0-d6)： δ 8.03 (s, 1H)， 7.88 (s, 1H)， 7.50 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.31 (m, 2H) , 3.27 (s, 3H), 3.22 (m, 1H) , 3.01 (m, 1H)， 2.77 (m, 2H), 2.45 (m, 1H) , 2.18 (m, 1H)， 1.45 (m, 2H),1.25 (m, 2H) . 실시예 87: l-(5,6-디클로로 -2- (하이드톡시메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1- 일 )-3-( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000084_0001
(1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일)메탄을 대신 (5，6-디클로로-111- 벤조 [d]이미다졸 -2-일)메탄올을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 56의 단계 56-1， 단계 56-2 및 단계 56-3과 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (24 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
¾_匿 (500 MHz, DMSO-de)： δ 7.87 (d, 2H)， 5.37 (dd, 2H)， 4.82 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.00 (m, 1H)， 2.95 (dd, 1H) , 2.82 (d, 1H) , 2.67 (m, 1H)， 2.40 (m, 2H), 1.90 (m, 1H) , 1.60 (d, 1H)， 1.35 (m, 1H) , 1.24 (m, 1H). 실시예 88: (2R,3S)-2-(3-(5,6-디클로로 -2- (하이드록시메틸) -1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-하이드록시프로필 )피페리딘 -3-을의 제조
Figure imgf000084_0002
(단계 88—1) 2- ((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸) -5,6-디클로로 -1H- 벤조 [d]이미다졸의 제조
( 1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일)메탄올 대신 (5 , 6-디클로로-111- 벤조 [d]이미다졸 -2-일)메탄올을 사용하는 것을 제외하고는， 상기 실시예 56의 단계 56-1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여， 표제 화합물 (81 mg, 수율 92%)을 수득하였다.
(단계 88-2) (2R,3S)-벤질 3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(2- ((터트- 부틸디메틸실릴옥시)메틸) -5 , 6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2- 옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 88-1로부터 수득한 2ᅳ ( (터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸) -5 , 6- 디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 (75 mg, 0.23 画 ol )을 Ν ,Ν-디메틸포름아미드 (2 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (62 mg, 0.45 醒 ol )을 넣고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 벤질 (21^，33)-2ᅳ(3-브로모-2-옥소프로필)-3ᅳ(터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1—카르복실레이트 ( 130 mg , 0.27 瞧 ol )를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결되면， 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 희석하여， 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고， 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =3 : 1)로 정제하여， 표제 화합물 ( 160 mg, 수율 93%)을 수득하였다.
(단계 88-3) 벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(2- ((터트- 부틸디메틸실릴옥시)메틸) -5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-¾)-2- 하이드록시프로필 )피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 88-2로부터 수득한 벤질 (2 ，35)-3-(터트- 부틸디메틸실릴옥시 )_2-(3ᅳ (2- ( (터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸) -5，6-디클로로- 1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일)ᅳ 2-옥소프로필)피페리딘— 1-카르복실레이트 (90 mg , 0. 12 麵 ol )를 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 소듐 보로하이드라이드 ( 14 mg, 0.37 隱 ol )를 넣어주고， 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반웅이 완결돠면， 용매를 제거하고， 에틸아세테이트로 희석하여， 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =3:1)로 정제하여， 표제 화합물 (36 mg, 수율 40%)을 수득하였다. (단계 88-4) (21¾，33)-2-(3-(5,6-디클로로-2-(하이드록시메틸)-111- 벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-하이드록시프로필)피페리딘 -3-올의 제조
벤질 (2R,3S)_2-(3-(lH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2—옥소프로필 )-3ᅳ (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘 -1-카르복실레이트 대신 상기 단계 88-3으로부터 수득한 벤질 (2R,3S)_3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2— (3-(2- ((터트- 부틸디메틸실릴옥시)메틸) -5,6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 하이드록시프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (15 mg, 수율 84%)을 수득하였다.
:H-NMR (500 MHz, DMS0-d6)： δ 7.93 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H), 4.77 (m, 3H), 4.32 (dd, 1H) , 4.18 (dd, 1H) , 4.03 (m, 1H)， 2.96 (m, 1H) , 2.80 (d, 1H)
2.38 (dt, 1H), 2.30 (m, 1H) , 1.87 (m, 2H) , 1.56 (d, 1H) , 1.41 (m, 1H)， 1.30
Figure imgf000086_0001
실시예 89: (2 ，35)-2-(3-(5-브로모-4-메틸-111-벤조[^이미다졸-1-일)-2- 하이드
Figure imgf000086_0002
벤질 (2R,3S)-3- (터트-부틸디메틸실릴옥시) -2-(3-(1Η-벤조 [d]이미다졸 -1ᅳ 일) -2-옥소프로필)피페리딘 -1-카르복실레이트 대신 벤질 (2R,3S)-2-(3-(5- 브로모 -4-메틸ᅳ 1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2-옥소프로필 )-3-(터트—
부틸디메틸실릴옥시) 피페리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 69의 단계 69-1 및 단계 69-2과 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (2 mg, 수율 22%)을 수득하였다.
-匪 R (500 MHz, DMS0-d6): δ 8.27 (s, 1H)， 8.02 (s, 1H)， 7.92 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.20 (m, 2H)， 2.93 Cm, H) , 2.78 (d, 1H) , 2.37 (m, 2H) , 2.09 (d, 1H), 1.86 (d, 1H)1.79 (m, 1H) , 1.55 (m, 1H)， 1.38 (m, 1H), 1.20 (m, 1H). 실시예 90: (3)-1-(5，6-디클로로-111-벤조[(1]이미다졸-1-일)-3-(피를리딘- 2-일)프로 -2-은의 제조
Figure imgf000087_0001
벤질 (2R,3S)-2-(3-브로모 -2-옥소프로필 )-3ᅳ (터트- 부틸디메틸실릴옥시)피페리딘ᅳ1-카르복실레이트 대신 벤질 (S)-2— (3-브로모 -2- 옥소프로필)피를리딘 -1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법 1-1 및 방법 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여, 증간체 화합물 (69 mg, 수을 77%) 및 이로부터 합성된 표제 화합물 (21 mg, 수율 64%)을 수득하였다.
-賺 (500 MHz, MeOH-d4)： δ 9.49 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H)， 8.10 (s, 1H), 5.82 (m, 2H) , 4.03-3.99 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H) , 3.30-3.26 (m, 2H), 2.32-2.29 (m, 1H) , 2.14-2.11 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H). 실시예 91: 1-(5-클로로-11 피를로[2,3-1)]피리딘-1-일)-3-((21^33)-3- -2-은의 제조
Figure imgf000087_0002
1Hᅳ벤조 [d]이미다졸 대신 5-클로로 -1H-피를로 [2,3-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여， 표제 화합물 (5 mg, 수율 13%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.20 (d, 1H)， 8.11 (dd, 1H) , 7.51 (t,
1H), 6.52 (d, 1H), 5.27 (s, 2H)， 5.14 (s, 1H) , 3.20 (m, 1H)， 3.04 (dd, 1H) , 2.93 (m, 3H), 2.59 (m, 3H) , 1.90 (m, 1H) , 1.68 (d, 1H) , 1.47 (m, 1H), 1.32 m, 1H). 실시예 92: l-(6-브로모 -1H-피를로 [2,3-b]피리딘 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000088_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 6-브로모 -1H-피를로 [2,3-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 , 표제 화합물 (11 mg, 수율 25%)을 수득하였다.
證 (500 MHz, DMSO-de)： δ 7.92 (d, 1H)， 7.38 (d, 1H)， 7.22 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.17 (d, 2H) , 4.70 (d, 1H)， 2.91 (m, 2H) , 2.76 (m, 1H) ,
2.61 (m, 1H), 2.38 (m, 1H) , 2.33 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.53 (m, 1H) , 1.32 (m, 1H), 1.15 (m, 1H). 실시예 93: 1ᅳ (7-클로로 -1H—피를로 [2,3-c]피리딘 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000088_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 그클로로 -1H-피를로 [2,3-c]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여， 표제 화합물 (15 mg, 수율 20%)을 수득하였다.
-匿 R (500 丽 z, DMSO-de)： δ 7.88 (d, 1H) , 7.58 (d, 1Η)， 7.52 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.52 (d, 2H)， 4.73 (d, 1H) , 3.01 (m, 2H)， 2.77 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H), 2.42 (m, 1H) , 2.35 (m, 1H) , 1.89 (m, 1H) , 1.55 (m, 1H) , 1.35 (m, 1H), 1.21 (m, 1H) . 실시예 94: l-(6-브로모 -1H-피를로 [3,2-b]피리딘 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000089_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 6-브로모 -1H-피를로 [3,2-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 , 표제 화합물 (15 mg, 수율 22%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.36 (d, 1H)， 8.13 (d, 1H)， 7.51 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.25 (d, 2H) , 4.78 (m, 1H)， 2.98 (m, 1H)， 2.87 (m, 1H) , 2.81 (m, 1H), 2.62 (m, 1H) , 2.38 (m, 2H) , 1.90 (m, 1H)， 1.56 (m, 1H) , 1.33 (m, 1H), 1.23 (m, 1H) . 실시예 95: l-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2—일) -2-옥소프로필) -4- 메틸 -1H 릴의 제조
Figure imgf000089_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 4—메틸 -1H-피를로 [2,3-b]피리딘 -5-카보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (29 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.50 (s, 1H)， 7.54 (d, 1H)， 6.76 (d,
1H), 5.27 (d, 2H), 4.72 (d, 1H)， 2.93 (m, 2H) , 2.77 (m, 1H)， 2.69 (s, 3H)， 2.61 (m, 1H), 2.35 (m, 2H)， 1.87 (d, 1H) , 1.54 (d, 1H) , 1.32 (d, 1H) , 1.20 (m, 1H). 실시예 96: l-(5-클로로 -1H-인다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 -2-은의 제조
Figure imgf000090_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5-클로로 -1H-인다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여， 표제 화합물 (15 mg, 수율 29%)을 수득하였다.
¾-NMR (500 MHz, DMS0-d6)： δ 8.08 (s, 1H)， 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.55 (s, 2H) , 5.40 (s, 1H) , 3.03 (m, 5H) , 2.66 (m, 3H)， 1.88 (m, 1H), 1.73 (d, 1H)； 1.53 (m, 1H)， 1.34 (m, 1H) . 실시예 97: l-(4-브로모 -5-메틸 -IH-인다졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000090_0002
IH-벤조 [d]이미다졸 대신 4-브로모 -5—메틸 -1H-인다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여 표제 화합물 (28 mg, 수율 61 %)을 수득하였다.
¾-NMR (500 丽 z, DMSO-de)： δ 7.94 (s, 1H)， 7.44 (d, 1H)， 7.30 (d, IH), 5.44 (d, 2H), 4.74 (d, IH) , 2.95-2.93 (m, IH)， 2.87 (dd, IH) , 2.84 (d, IH), 2.53 (d, IH), 2.39-2.28 (m, IH) , 1.96 (s, IH), 1.85 (d, IH) , 1.53 (d, IH), 1.33-1.28 (m, IH)， 1.19 (t, IH) . 실시예 98: l-(5-클로로 -IH-피라졸로 [3,4-b]피리딘 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 제조
Figure imgf000090_0003
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5-클로로 -1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1 및 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여， 표제 화합물 (10 mg, 수율 17%)을 수득하였다.
ᅳ證 (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.55 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H)， 8.19 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.12 (m, 1H) , 2.95 (dd, 1H) , 2.83 (d, 1H) , 2.68 (m, 3H) , 1.87 (m, 1H), 1.38 (d, 1H) , 1.36 (m, 1H) , 1.23 (m, 1H). 실시예 99: l-(5-클로로 -1H-벤조 [d][l,2,3]트리아졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드 제조
Figure imgf000091_0001
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5-클로로 -1H-벤조 [d][l,2,3]트리아졸을 사용하고 상기 실시예 1의 단계 1-1과 동일한 방법으로 반웅을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =1:1)로 분리하여 중간체를 수득하였다. 이후 상기 실시예 1의 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여, 표제 화합물 (12 mg, 수율 64%)을 수득하였다.
-匿 (500 丽 z, DMSO-de): δ 8.06 (d, 1H)， 7.90 (d, 1H)， 7.38 (d, 1H), 5.80 (d, 2H), 4.90 (m, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.92 (m, 1H)， 2.78 (m, 1H)， 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 1H) , 2.12 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H)， 1.55 (m, 1H) , 1.35 (m, 1H), 1.22 (m, 1H) . 실시예 100: 1-(6-클로로-111-벤조^][1，2，3]트리아졸-1-일)-3-((21^，33)-3- 하이드 -2-일)프로판 -2-은의 제조
Figure imgf000091_0002
1H-벤조 [d]이미다졸 대신 5-클로로 -1H-벤조 [d] [1,2, 3]트리아졸을 사용하고 상기 실시예 1의 단계 1-1과 동일한 방법으로 반웅을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =1:1)로 분리하여 중간체를 수득하였다. 이 상기 실시예 1의 단계 1-2와 동일한 방법으로 반웅을 수행하여， 표제 화합물 (10 mg, 수율 69%)을 수득하였다.
-證 (500 MHz, DMS0-d6)： δ 8.15 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H)， 7.53 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.77 (m, 1H) ,
2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 1H) , 1.50 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.17 (m, 1H). 실험예 1: 시험관 내 P S효소 활성 억제 활성
상기 실시예에서 제조한 화합물의 생물학적 활성을 확인하기 위하여 PRS 효소 (prolyl-tRNA synthetase enzyme) 활성에 대한 IC50 값을 산출하였다. 구체적으로， EPRS의 cDNA 중에서 PRS에 상웅하는 부분을 서브클로닝하여 수득한 고순도의 PRS 단백질을 정제하여 실험에 사용하였다. 반웅 완층액 (20 mM KP04(pH 7.4), 6 mM MgAc, 5 mM ATP, 400 mg/mL tRNA, 0.5 mM DTT, 20 mCi[3H]프롤린 (1 mCi/mL))에 상기 실시예에서 제조한 화합물 (1 μΜ)을 넣고 37°C에서 5분 내지 10분 동안 반웅시켰다. 반웅은 5% TCA를 첨가하여 미리 말려둔 3M 페이퍼에서 종결시켰다. 방사성 (radioactivity)은 액체섬광계수기 (liquid scintillation counter)를 이용하여 측정하였다. 각 화합물에 대한 IC50 값의 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀 또는 시그마플롯 8.0을 이용하여 수행하였으며， 그 결과를 하기 표 1에 IC50 범위에 따라 A, B 및 C로 구분하여 나타내었다. 도출된 IC50 값이 100 nM 이하인 ¾경우를 A, 100 내지 500 nM 인 경우를 B, 500 nM 이상인 경우를 C로 표기하였다. 【표 1】
실시예 PRS IC50 실시예 PRS IC50 실시예 PRS IC50 실시예 PRS IC50
1 C 26 A 51 C 76 C
2 A 27 A 52 C 77 C
3 A 28 A 53 C 78 A
4 A 29 C 54 C 79 B 5 A 30 C 55 C 80 C
6 B 31 C 56 A 81 C
7 A 32 B 57 B 82 C
8 A 33 A 58 A 83 C
9 A 34 B 59 A 84 C
10 B 35 A 60 C 85 C
11 B 36 A 61 C 86 C
12 A 37 A 62 c 87 A
13 A 38 B 63 c 88 B
14 A 39 A 64 c 89 A
15 A 40 A 65 c 90 C
16 A 41 A ■ 66 c 91 B
17 A 42 A 67 c 92 C
18 A 43 C 68 B 93 B
19 A 44 C 69 C 94 C
20 A 45 B 70 B 95 C
21 B 46 A 71 A 96 C
22 A 47 C 72 C . 97 B
23 A 48 C 73 C 98 C
24 A 49 C 74 C 99 B
25 A 50 c 75 C 100 C 실험예 2: 시험관내 암세포 성장 억제 활성
폐암 세포주인 NCI— H460 세포를 75 cm2 조직배양용 플라스크를 이용하여 , 5% C02 , 37 °C 배양기에서 배양하였다. 평가 시에는 96-웰 플레이트를 사용하였다. 세포주의 성장속도에 따라 6 , 000 내지 12 , 000 세포 /웰의 농도 범위에서 다르게 적용하여 준비하였다. FBS를 함유하는 배지를 200 웰로 분주하여 사용하였다. 24시간 동안 배양하여， 현미경으로 96-웰 플레이트의 세포 상태와 분주형태를 확인한 후， 이후 실험에 사용하였다. 평가된 화합물은 100， 30， 10， 3， 1， 0.3 , 0.03 , 0.01 μΜ 농도로 평가하였으며， 기존 배지를 제거한 후 상기 다양한 농도의 화합물을 200 /^/웰의 양으로 처리하였다. 화합물을 처리한 플레이트를 48시간 더 배양하고， ΜΤΤ 어세이로 세포생존율을 측정하여 IC50 값을 산출하였다. 각 화합물에 대한 IC50 값의 산출 및 결과 분석은 시그마플롯 8.0을 이용하여 수행하였으며， 그 결과를 하기 표 2에 A , B 및 C로 나타내었다. 도출된 IC50 값이 5 μΜ 이하인 경우를 Α , 5 내지 30 μΜ인 경우를 Β , 30 μΜ 이상인 경우를 C로 표기하였다.
【표 2]
Figure imgf000094_0001
18 B 39 A 78 C
실험예 3: 마우스심장섬유증 (Cardiac fibrosis) 모델에서의 치료효과 심장 섬유화 모델은 Transverse Aorta Constriction (TAC) 법을 이용하였으며, C57BL/6 마우스의 (n=8~10) right innominate artery와 left carotid artery을 부분 결찰하여 압력 과부하에 의한 좌심실 비후 및 섬유화를 유발하였다. 모든 약물은 TAC 유발 후 2주간 1일 1회 10 mg/kg 용량으로 경구투여 하였으며 시험 종료 시점쎄서 조직병리학적 분석법으로 H&E 염색 후 좌심실의 단위 심근 개수 당 국소 용해성 괴사 심근 개수 (Lytic necrotic cardiac muscle fiber) 측정을 통하여 심근의 손상 정도를 확인하였으며 (도 1).， sirius red 염색 후 단위 면적당 collagen 섬유의 비율 (Per ivascular coll gen fiber, intestitial collagen fiber) 측정을 통하여 혈관 주위 국소 섬유화 정도를 평가하였다 (도 2 및 도 3). 또한 시험 종료시점 심장 조직의 mRNA를 추출하여 PCR법으로 섬유화성 인자인 transforming growth factor-betal (TGF- βΐ)의 mRNA 발현양을 측정하였다 (도 4).

Claims

【특허청구범위】 【청구항 1】 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
[ 1 ]
Figure imgf000096_0001
상기 화학식 1에서，
n은 1， 또는 2이고;
Ri은 수소， 또는 하이드록시이고;
'은 수소이고;
¾는 하이드록시， 할로겐， 아미노， d-4 알킬아미노, 디 (d-4 알킬 )아미노， 또는 알콕시이고; ¾은 수소， 할로겐 Ci-4 알킬 또는 d-4 할로알킬이거나; 또는 ¾ 및 ¾이 함께 옥소 ( =0) , 히드록시이미노 ( =N-0H) , 또는 d-4 알콕시이미 ( =N-0-(Cl_4 알킬) )를 형성하고 ;
Figure imgf000096_0002
느 이고，
Y1은 N , CH , 또는 CR4이고，
여기서， ¾는 d-4 알킬， d-4 하이드록시알킬 , d-4 알콕시로 치환된 d-4 알킬， 할로알킬， 또는 _(C¾)mNR9R10이고， 상기 m은 1 내지 4의 정수이고， ¾ 및 R10은 각각 독립적으로 수소， 또는 d-4 알킬이고，
Y2는 N , 또는 CH이고，
A는 6원 고리로서 벤젠, 질소 원자를 1개 내지 4개를 포함하는 헤테로아릴， 또는 사이클로핵센이고，
k는 0 내지 4의 정수이고
Ra는 각각 독립적으로 d-4 알킬， d-4 알콕시， d-4 할로알킬， d-4 할로알콕시， 할로겐， 시아노， 또는 카르복시이다.
【청구항 2]
게 1항에 있어서,
는 하이드록시， 플루오로， 아미노， 메틸아미노， 디메틸아미노 또는 메톡시이고; R3은 수소， 플루오로, 메틸 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는 R: 및 ¾이 함께 옥소 (=0)， 히드록시이미노 (=N-0H) , 또는 메록시이미노 (=N-0C¾)를 형성하는 것을 특징으로 하는，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 3]
제 1항에 있어서，
A는 벤젠， 피리딘， 피리미딘， 또는 사이클로핵센인 것을 특징으로 하는， 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 4]
제 1항에 있어서，
는 메틸, 에틸， 하이드록시메틸， 하이드록시에틸， 1-하이드록시에틸， 트리플루오로메틸， 메특시메틸， 아미노메틸， 또는 (디메틸아미노)메틸인 것을 특징으로 하는，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 5]
Figure imgf000097_0001
이고
Y3은 N , 또는 C-¾이고
Y4는 N, 또는 OR6이고 Y5는 Ν , 또는 OR7이고，
Y6은 Ν, 또는 C-¾이고，
R5는 수소， d— 4 알킬， d-4 할로알킬， 또는 할로겐이고， .
¾은 수소， d-4 알킬， 알콕시， d-4 할로알킬， d-4 할로알콕시 , 할로겐, 시아노， 또는 카르복시이고，
R7은 수소， d-4 알킬, d-4 알콕시 , d-4 할로알킬, C -4 할로알콕시， 할로겐， 또는 시아노이고,
R8은 수소， d— 4 알킬， 할로알킬， d-4 할로알콕시， 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는,
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
【청구항 6】
제 5항에 있어서， .
¾는 수소， 메틸， 트리플루오로메틸， 플루오로， 클로로， 또는 브로모이고， . ¾은 수소， 메틸， 트리플루오로메틸， 트리플루오로메톡시， 플루오로， 클로로， 브로모， 시아노， 또는 카르복시이고，
R7은 수소， 메틸， 트리플루오로메틸， 플루오로， 클로로, 또는 브로모이고， ¾은 수소， 메틸， 트리플루오로메틸， 트리플루오로메록시， 클로로， 또는 브로모인 것을 특징으로 하는，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 7】
저 U항에 있어서
Y는
Figure imgf000098_0001
또
Figure imgf000099_0001
이고，
k는 0 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는，
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
【청구항 8】
제 7항에 있어서，
Ra는 각각 독립적으로 d-4 알킬， d-4 할로알킬， C -4 할로알콕시， 할로겐 시아노, 또는 카르복시인 것을 특징으로 하는，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 9】
제 8항에 있어서，
Ra는 각각 독립적으로 메틸， 트리플루오로메틸， 트리플루오로메특入' 플루오로, 클로로, 브로모， 시아노， 또는 카르복시인 것을 특징으로 하는，
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 10】
제 1항에 있어서，
n은 1， 또는 2의 정수이고;
^은 수소， 또는 하이드록시이고;
'은 수소이고;
¾는 하이드록시， 할로겐， Cw 알킬아미노 또는 d-4 알콕시이고; R3은 수소， 할로겐， d-4 알킬， 또는 d-4 할로알킬이거나; 또는 R2 및 R3이 함께 옥소 (=0)， 히드록시이미노 (=N-0H) , 또는 d-4 알콕시이미노 ( N-0- d— 4 알킬) )를 형성하고;
Y는
Figure imgf000100_0001
이고，
Y1은 CH 또는 CR4이고,
여기서， R4는 d-4 알킬， d-4 하이드록시알킬， d-4 알콕시로 치환된 d-4 알킬， 할로알킬， 아미노로 치환된 d-4 알킬， 또는 디 (d-4 알킬 )아미노로 치환된 ( 4 알킬이고，
Y2는 N이고，
k는 0 내지 2의 정수이고，
Ra는 각각 독립적으로 d-4 알킬， d-4 할로알킬， d-4 할로알콕시， 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 11】
거 U항에 있어서，
n은 2이고;
¾은 하이드록시이고;
'은 수소이고;
¾는 하이드록시이고; ¾은 수소이거나; 또二 ¾ 및 ¾이 함께 옥소 (=0)- 형성하고;
Figure imgf000100_0002
이고.
Y1은 CH이고 Y2는 Ν이고，
k는 0 내지 2의 정수이고，
Ra는 각각 독립적으로 d-4 알킬， d-4 할로알킬， 할로겐, 또는 시아노인 것을 특징으로 하는，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 12]
제 1항에 있어서，
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은， 1) 1- 1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2- 일)프로판 -2-온，
2) 1-(5-클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
3) 1-(6-클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
4) 1-(5-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) _3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
5) 1-(6-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온,
6) l-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일) -3-(5- (트리플루오로메틸) -
1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일)프로판 -2-온，
7) 1-( (2R,3S)_3-하이드록시피페리딘 -2—일 )-3-(6- (트리플루오로메틸 ) - 1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일)프로판 -2-온，
8) 1-( (2R, 3S)_3-하이드록시피페리딘 -2-일) -3-(7- (트리플루오로메틸) - 1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일)프로판 -2-온，
9) 1-(5， 6-디메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸— 1—일 )-3-( (2 , 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은，
10) 1-(5，6-디플루오로— 1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
11) 1_(4，5-디플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온 ,
12) 1-(4， 5-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
13) 1-(5—플루오로 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
14) 1-(5-클로로 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )_3-( (2R， 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
15) 1-(5-브로모— 4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
16) 1-(4, 5-디메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R , 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판—2-온，
17) 1-(5-플루오로 -4- (트리플루오로메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 ) -3- ( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
18) 1ᅳ (5-브로모 -4- (트리플루오로메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3- ( (2R , 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
19) 1-(4-브로모 -5-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3-( (2R, 3S)-3_ 하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
20) 1-(5-브로모 -4-플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )_3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
21) 1-(4-클로로 -5-플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은，
22) 1-(5-브로모 -4-클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1—일) _3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
23) 1— (6-브로모—4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸—1-일 )-3-( (2R ,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
24) 1— (6-클로로 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )_3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
25) 1-(5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
26) 1-(6-브로모 -5-플루오로 -1H-밴조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)_3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
27) 1-(5，6-디브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) _3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
28) 1-(6-클로로—그메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )_3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
29) 1-(5—브로모 -1H-이미다조 [4， 5-b]피리딘 -1-일 )-3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
30) 1-( (2R, 3S)— 3-하이드록시피페리딘 -2-일 )-3-(5- (트리플루오로메틸 ) - 1H-이미다조 [4， 5-b]피리딘 -1-일)프로판 -2-온，
31) 1-(6_브로모— 1H-이미다조 [4 , 5-b]피리딘-l-일)-3-( (2R，3S)-3- 하이드록시피페리딘-2-일)프로판—2-온，
32) 1-(6-클로로 -1H-이미다조 [4 , 5-c]피리딘 -1-일) _3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온， .
33) 1- ( 7-브로모- 1H-이미다조 [ 4， 5-c ]피리딘 1-일) -3- ( ( 2R， 3S ) -3— 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
34) 1-( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )_3_(3H—이미다조 [4， 5- b]피리딘 -3-일 )프로판 -2-온，
35) 1- ( 5-브로모 -3H-이미다조 [ 4， 5-b ]피리딘 -3-일) -3- ( ( 2R， 3S ) -3- 하이드록시피페리딘—2-일)프로판 -2-온,
36) l-( (2R,3S)-3—하이드록시피페리딘 -2-일) -3-(5- (트리플루오로메틸) -
3H-이미다조 [4 , 5-b]피리딘 -3-일)프로판 -2-온，
37) 1-(6-브로모 -3H-이미다조 [4， 5-b]피리딘 -3-일 )-3-( (2R, 3S)_3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
38) 3-(3-( (2R,3S)_3-하이드록시피페리딘 -2-일 )-2-옥소프로필 )-3H— 이미다조 [4， 5-b]피리딘 -6-카보니트릴，
39) 1-(6-클로로 -7-메틸 -3H-이미다조 [ 4， 5-b ]피리딘 -3—일) -3- ( ( 2R， 3S ) - 3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
40) 1- ( 6-브로모 -7-메틸 -3H-이미다조 [ 4， 5-b ]피리딘 -3-일) -3- ( ( 2R， 3S ) _ 3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
41) 1-(5，7-디클로로- -이미다조[4，5-13]피리딘-3-일)—3-( (21?，33)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
42) 1-(6-브로모 -7-클로로 -3H-이미다조 [4， 5-b]피리딘 -3-일 )-3- ( (2R, 3S)-3_하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
43) 3ᅳ(3-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )-2-옥소프로필) -3H— 이미다조 [4， 5-c]피리딘 -6-카르복시산 염산염 ,
44) 1-(6-클로로 -9H-퓨린 -9-일) -3-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2- 일)프로판 -2-은 염산염，
45) l-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일) -3-(4，5，6，7- 테트라하이드로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )프로판 -2-온，
46) 1-(5，6-디클로로 -2-메틸 -1H—벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드톡시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은，
47) 1-(4 , 5-디플루오로 -2ᅳ메틸ᅳ 1H-벤조 [d]이미다졸ᅳ1_일 )-3_( (2R,3S)- 3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판—2-온 ,
48) 1-(5，6-디클로로 -2-에틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판—2-온，
49) l-( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일) -3_(2-메틸 -1H- 이미다조 [4， 5-b]피리딘 -1-일 )프로판 -2-온 ,
50) 1-(5，6-디클로로 -2- (트리플루오로메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )ᅳ 3-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
51) 1-(5，6-디클로로 -2- ( (디메틸아미노)메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1- 일 )-3-( (2R,3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은，
52) 1-(2- (아미노메틸 )-5ᅳ 6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3- ( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
53) 1-(6-플루오로 _2-(2-하이드록시에틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3- ( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2—온，
54) 1-(2-( (R)-l-하이드록시에틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸—1-일)—3- ( (2R, 3S)-3_하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
55) 1-(2-( (S)-l-하이드록시에틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )_3- ( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
56) 1-(2- (하이드록시메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R , 3S)-3_ 하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온 ,
57) 1-(5-브로모 -2- (하이드록시메틸) -1H—벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3- ( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-은，
58) 1-(6-브로모 -2- (하이드록시메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3- ( (2R, 3S)_3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 2—온，
59) 1-(2- (하이드록시메틸) -6- (트리플루오로메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸- 1-일 )ᅳ3-( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온 ,
60) 1— (2- (하이드록시메틸) -5- (트리플루오로메특시) -1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일 )_3-( (2R, 3S)_3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온， 61) 1-(2- (하이드록시메틸) -7- (트리플루오로메록시) -1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일 )_3-( (2R, 3S)-3_하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-은，
62) 1-(2- (하이드록시메틸) -4，5-디메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3- ( (2R， 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
63) 1-(5 , 6-디클로로 -2- (메톡시메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3- ( (2R, 3S)_3-하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
64) 1-(5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) _3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온 옥심，
65) 1-(5，6-디클로로-2-(하이드록시메틸)-1^벤조[ 이미다졸-1-일)-3- ( (2R, 3S)_3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온 옥심 ,
66) 1-(6-브로모 -1H-이미다조 [4, 5-b]피리딘 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3— 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온 옥심，
67) 1-(5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -3-( (2R, 3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온 0-메틸 옥심，
68) 1-(2- (하이드록시메틸 )— 1H-이미다조 [4， 5-b]피리딘— 1-일 )_3ᅳ
( (2R, 3S)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
69) (2R,3S)_2-(3-( lH-벤조 [d]이미다졸 -1—일 )-2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-올，
70) (21，35)-2-(3-(5，6-디클로로-1 1-벤조[(1]이미다졸-1-일)-2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-올 ,
71) (2R,3S)-2-(3— (5-브로모 -4-클로로 1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-을，
72) (2R, 3S) -2- ( 3- ( 5-브로모 -4- (트리플루오로메틸 )— 1H- 벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2-하이드록시프로필)피페리딘 -3-올，
73) (2R, 3S)-2-(3-(4-브로모 -5-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-을,
74) (2R,3S)_2-(3-(5-브로모 -4-플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-을，
75) (21?, 33)-2-(3-(4，5-디클로로-111-벤조[(1]이미다졸-1-일)-2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-올，
76) (2R, 3S)-2-(3-(5-클로로 -4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-을，
77) ( 2R， 3S ) -2- ( 3- ( 6ᅳ클로로 -7-메틸 -3H-이미다조 [ 4， 5_b ]피리딘 -3-일) - 2-하이드록시프로필 )피페리딘 -3-올，
78) (2R, 3S)-2-(3-(6-브로모 -7-메틸 -3H-이미다조 [4， 5-b]피리딘— 3-일；卜 2-하이드록시프로필)피페리딘 -3-을，
79) (2R, 3S)_2-(3-(6-브로모 -7-클로로 -3H-이미다조 [4， 5-b]피리딘 -3- 일 )-2-하이드록시프로필)피페리딘 -3-올，
80) (2R , 3S)-2-(3-( lH-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2-하이드록시 -2- 메틸프로필)피페리딘 -3-올,
81) (2 ，35)-2-(3-(5，6-디클로로- -벤조[(1]이미다졸-1-일)-2- 플루오로프로필 )피페리딘 -3-올，
82) (2Rᅳ 3S)-2-(3-(5, 6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2 , 2- 디플루오로프로필 )피페리딘 -3-을，
83) ( 2R， 3S ) -2- ( 3- ( 5， 6-디클로로 - 1H-벤조 [ d]이미다졸 - 1-일 ) -2- 메톡시프로필)피페리딘 -3-을，
84) (2 ，33)-2-(3-(5，6-디클로로-1^벤조^]이미다졸-1-일)-2- 하이드록시 -2-메틸프로필)피페리딘 -3-올，
85) (2R， 3S)-2-(2-( (5—브로모 -4-메틸— 1H-벤조 [d]이미다졸—1-일)메틸；卜 3 ,3 , 3-트리플루오로 -2-하이드록시프로필 )피페리딘 -3-올 ,
86) (21^，33)-2-(3-(5，6-디클로로-111-벤조[(1]이미다졸-1-일)-2- (메틸아미노)프로필)피페리딘 -3-을，
87) 1-(5， 6ᅳ디클로로 -2- (하이드록시메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3_ ((2 ，33)-3-하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
88) (2R,3S)-2-(3-(5, 6-디클로로 -2- (하이드록시메틸 )-1Η- 벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-2-하이드록시프로필)피페리딘 -3-올，
89) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모 -4-메틸— 1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일) -2- 하이드록시프로필)피페리딘 -3-을，
90) (S)-l-(5,6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -1-일 )-3- (피를리딘 -2- 일)프로판 -2-온,
91) 1-(5-클로로 -1H-피롤로 [2,3-b]피리딘 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드톡시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온, .
92) 1-(6-브로모 -1H-피를로 [2， 3-b]피리딘 -1-일 )-3-( (2R, 3S)-3_ 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
93) 1-(7-클로로 -1H-피를로 [2,3-c]피리딘 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
94) 1-(6-브로모 -1H—피롤로 [3， 2-b]피리딘— 1-일 )ᅳ3-( (2R， 3S)— 3- 하이드록시피페리딘 -2-일 )프로판 -2-온，
95) 1-(3-( (2R,3S)_3-하이드록시피페리딘 -2-일 )-2—옥소프로필 )-4-메틸- 1H-피를로 [2， 3-b]피리딘 -5-카보니트릴，
96) 1-(5-클로로 -1H-인다졸 -1-일) -3-((2R,3S)_3-하이드록시피페리딘 -2- 일)프로판 -2-온，
97) 1-(4-브로모 -5-메틸 -1H-인다졸 -1-일) -3_((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온， .
98) 1-(5-클로로 -1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온，
99) 1-(5-클로로 -1H—벤조 [d][l,2,3]트리아졸 -1-일) -3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판 -2-온， 및
100) 1-(6-클로로 -1H-벤조 [d][l,2,3]트리아졸— 1-일) -3— ((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2—일)프로판 -2-온
으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
【청구항 13]
1) 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 반웅시켜 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 탈보호화 반웅시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는，
하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법 :
[화학식 1]
Figure imgf000108_0001
[ 1-2]
Figure imgf000108_0002
[화학식 1-3]
Figure imgf000109_0001
상기 화학식 1， 1-1， 1-2 및 1-3에서，
n, Ri , Ri ' , R2 , ， Yl , Y2 , A, k, Ra는 제 1항에서 정의한 바와 같고， ^은 카보벤질옥시， 파라-메톡시벤질카보닐， 터트 -부틸옥시카보닐， 9- 플루오레닐메틸옥시카보닐， 아세틸， 벤조일, 벤질 및 파라-메특시벤질로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 보호기이고， ·
P2는 아세틸, 벤조일， 벤질， 베타 -메톡시에특시메틸 에테르， 메록시메틸 에테르， 파라 -메톡시벤질 에테르， 메틸티오메틸 에테르， 피발로일， 테트라하이드로피라닐, 트리틸， 터트 -부틸디메틸실릴， 트리이소프로필실릴 에테르 및 에록시에틸 에테르 (EE)로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 보호기이고，
단， ¾이 수소인 경우, 상기 화학식 1-1 및 1-3에서 으 P2 대신 수소가 치환된다.
【청구항 14】
제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는， 암， 염증성 질환， 자가면역 질환 또는 섬유화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 15】
하기 화학식 2— 9로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 2-13으로 표시되는 화합물:
[화학식 2-9]
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
상기 화학식 2-9 및 2- 13에서，
^ 및 P2는 각각 독립적으로 보호기이고，
n은 1， 또는 2이고;
'은 수소이고;
R4는 d-4 알킬 , d-4 하이드록시알킬， d-4 알콕시로 치환된 d-4 알킬， d-4 할로알킬 또는 -(C¾)mNR9R10이고， 상기 m은 1 내지 4의 정수이고, 및 R10은 각각 독립적으로 수소， 또는 d-4 알킬이고，
A는 6원 고리로서 벤젠， 질소 원자를 1개 내지 4개를 포함하는 헤테로아릴, 또는 사이클로핵센이고,
k는 0 내지 4의 정수이고
Ra는 각각 독립적으로 d-4 알킬， d-4 알콕시, d-4 할로알킬， d-4 할로알콕시， 할로겐， 시아노， 또는 카르복시이다.
【청구항 16】
1) 하기 화학식 2-5로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2-6으로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반웅시켜 하기 화학식 2-7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 ;
2) 하기 화학식 2-7로 표시되는 화합물을 수소와 금속 존재 하에 반웅시켜， 하기 화학식 2-8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 ; 및
3) 하기 화학식 2-8로 표시되는 화합물을 i ) 트리메틸오르쏘포메이트 또는 트리에틸오르쏘포메이트, 및 파라를루엔설포닉산 또는 피리디늄 파라를루엔설포네이트 존재 하에서， 또는 Π ) 포름산 존재 하에서 반웅시켜， 하기 화학식 2—9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는，
하기 화학식 2-9로 표시되는 화합물의 제조 방법 :
[
Figure imgf000111_0001
[화학식 2-6]
Figure imgf000111_0002
[화학식 2-7]
Figure imgf000111_0003
[화학식 2-8]
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0002
상기 화학식 2-5 내지 2-9에서，
Pi , ?2 , n, Ri ' , A, k 및 Ra는 제 15항에서 정의한 바와 같다.
【청구항 17]
1) 하기 화학식 2-5로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2-6으로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반웅시켜 하기 화학식 2-7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 ;
2) 하기 화학식 2-7로 표시되는 화합물을 수소와 금속 존재 하에 반웅시켜, 하기 화학식 2ᅳ 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 ;
3) 하기 화학식 2-8로 표시되는 화합물과 가 치환된 카르복시산 ( - C00H)을 비스 -(2-옥소 -3-옥사졸리디닐)포스포릴 하이드로클로라이드， 1-에틸 -(3- (3-디메틸아미노)프로필)ᅳ카보디이미드 하이드로클로라이드， 벤조트리아졸 -1- 일옥시-트리스- (피를리디노) -포스포늄 핵사플루오로포스페이트， 벤조트리아졸-을
(벤조트리아졸 -1-일옥시 )트리스 (디메틸아미노)포스포늄 핵사플루오로포스페이트 또는 0-(벤조트리아졸-1-일) ，^ -테트라메틸우로늄 핵사플루오로포스페이트의 아마이드 결합 시약과 트리에틸아민， 디아이소프로필 에틸아민， 피리딘， 디메틸아닐린， 디메틸아미노 피리딘 또는 수산화나트륨의 염기 조건하에 반웅시켜 하기 화학식 2-12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
4) 하기 화학식 2-12로 표시되는 화합물을 i ) 트리메틸오르쏘포메이트 또는 트리에틸오르쏘포메이트, 및 파라를루엔설포닉산 또는 피리디늄 파라를루엔설포네이트 존재 하에서, 또는 Π ) 포름산 존재 하에서 반웅시켜, 하기 화학식 2-13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는，
하기 화학식 2- 13으로 표시되는 화합물의 제조 방법 :
Figure imgf000113_0001
[화학식 2-8]
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0003
상기 화학식 2- 내지 2-8， 2-12 및 2-13에서，
Pi, ?2, n, Ri' , R4, A, k 및 Ra는 제 15항에서 정의한 바와 같다.
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