WO2016097496A1 - Utilisation de dérivés d'évodone comme répulsif, nouveaux dérivés d'évodone et procédé de synthèse - Google Patents

Utilisation de dérivés d'évodone comme répulsif, nouveaux dérivés d'évodone et procédé de synthèse Download PDF

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evodone
methyl
oac
mosquitoes
derivative
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Sophie Lavoine-Hanneguelle
Marina Humbert
Jean-Philippe PIERRAT
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Charabot SA
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    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention relates to the use of an evodone derivative for repelling insects, in particular mosquitoes and, more particularly, mosquitoes of the species Aedes aegypti, Aedes albopictus and Culex pipiens.
  • Mosquitoes are attracted by the C0 2 released by humans, a substance they can detect more than 6 meters away. Then, to ensure that the C0 2 does not come from a car, an industrial chimney or a plant, the mosquito identifies secondary attractants such as heat, lactic acid or water vapor which are produced by humans during sweating and muscle activity and are released into the air by breathing and by the skin. Not only are mosquitoes uncomfortable, but their bites can cause severe itching and even a severe allergic reaction in some people. Some mosquitoes can also transmit serious diseases, such as malaria.
  • anti-mosquito products repellents that are intended to keep them away, and insecticides whose mission is to kill them.
  • insecticides use active substances that are harmful to health and should therefore be used very moderately.
  • repellents synthetic or natural chemicals, capable of causing negative chemotropism in pests such as mosquitoes.
  • Repellents are also called insect repellents or "anti-mosquito". They do not usually kill insects, but keep them away. Repellents cause the insect to alter the locating line, diverting it from its potential target.
  • the family of repellents mainly includes skin repellents that apply to the skin, but also some household repellents to install in the home. If the references of repellents are numerous, the active substances used are less so.
  • DEET N, -diethyl-3-methylbenzamide
  • IR 3535 or ethyl-butyl-acetylaminopropionate
  • icaridine plant extracts such as pyrethrum, or an essential oil such as lemongrass.
  • the most effective products are based on DEET, at 30 or 50%. They are particularly recommended in all areas where mosquitoes may transmit dengue, chikungunya or malaria.
  • DEET has an unpleasant and persistent odor, has a greasy consistency on the skin, is irritating to the eyes and mucous membranes, and also has an aggressive effect on certain plastics (watches, glasses). Also, even if it has been re-registered by the Environmental Protection Agency (EPA), it can be toxic at a concentration greater than 30%, especially in children under 12, the pregnant woman and the nursing woman. In addition, its toxicity is related to its skin permeability, DEET being absorbed at 30% of its dose through the skin, and its storage capacity at the cutaneous level, the urinary excretion being 10 to 15% of its dose. it may not be advisable to use it at a concentration higher than 30%.
  • EPA Environmental Protection Agency
  • DEET may increase the concentration of acetylcholine in the synaptic cleft by inhibiting acetylcholinesterase (Vincent Corbel et al.. "Evidence for inhibition of cholinesterases in insect and mammalian nervous sytem by.the insect repellent DEET "BMC Biology, August 2009).
  • Acetylcholinesterase is a key enzyme in the transmission of nerve impulses. Once the information is transmitted, the chemical mediator 1 acetylcholine is degraded. Inhibition of acetylcholinesterase results in an accumulation of acetylcholine which maintains the permanent transmission of nerve impulses that can cause muscle tétanies.
  • IR3535 has an active concentration between 20 and 35%. His acute and chronic toxicities are low. According to the EPA, with regard to its use for 20 years in Europe without significant adverse effects, the risk is considered minimal to zero.
  • IR 3535 depends on the composition of the finished product: a repellent that contains 20% IR 3535 can be very effective, another that contains 25% may not be.
  • Icaridine is also known which is of average efficiency.
  • the spirals to be burned which also contain a molecule of the pyrethroid family are quite effective but they must be used exclusively outside and for a good protection, it is necessary to be in the immediate vicinity.
  • the effectiveness of a repellent therefore depends on its concentration, the target insect, the excipient (volatility, prolonged release %) but also many other environmental factors.
  • the Applicant has already developed and describes (FR2942938) extracts derived from Euodia suaveolens Scheff, containing no linalool, alpha-pinene, evodiamine and / or rutaecarpine or, at least, not in an effective amount, having a remarkable repellent activity against insects, in particular mosquitoes and, more particularly, European / Mediterranean mosquitoes of the Aedes aegypti species.
  • the Applicant has also more particularly identified the active agent, namely evodone, responsible for such repellent activity. Evodone and such extracts including evodone thus provide a new response for insect protection, while respecting the environment and human health.
  • Euodia suaveolens Scheff for extracting an extract comprising evodone for use as a repellent is subject to environmental constraints due to the cultivation of this plant.
  • Evodone can alternatively be synthesized chemically. Nevertheless, it is relatively expensive to use industrially known synthesis processes of evodone due in particular to the constraints related to at the choice of the raw materials and at each stage to obtain 99% pure evodone (racemic mixture) (A. Srikrisma and G. Veera Raghava Sharma, "A simple synthesis (+/-) evodone", Indian Journal of Chemistry 1989, p.852).
  • a problem to be solved by the invention is to obtain a new natural or synthetic repellent agent, non-toxic and non-irritating, easy to implement, able to repel insects as effectively as insect repellent natural or chemical known, economically interesting by providing an optimized cost / efficiency ratio and which does not have the adverse effects observed in the prior art.
  • evodone derivatives which are easier and less costly to use, exhibit good repellency against insects, in particular mosquitoes and, more particularly, mosquitoes of the species Aedes aegypti, Aedes albopictus and Culex pipiens.
  • mosquitoes of the species Aedes aegypti, Aedes albopictus and Culex pipiens.
  • Such compounds thus provide a new response for protection against insects, respecting the environment and human health, while significantly reducing the cost.
  • the invention therefore firstly relates to the use of an evodone derivative of general formula (I):
  • the second object of the solution of the invention is an evodone derivative of general formula (I):
  • the solution of the 'fourth invention provides a composition, characterized in that it comprises, as active agent repellent against insects, particularly against mosquitos and, more particularly, mosquitoes Aedes species aegypti, Aedes albopictus and Culex pipiens, an effective amount of a new derivative of évodone according to the invention, and fifth object the use of a composition according to the invention for repelling insects, in particular, mosquitoes and, more particularly, the mosquitoes of the species Aedes aegypti, Aedes albopictus and Culex pipiens.
  • the invention and the advantages thereof will be better understood on reading the description and the non-limiting embodiments which follow.
  • the present invention relates to the use of an evodone derivative as an active agent for repelling insects, in particular mosquitoes and, more particularly, mosquitoes of the species Aedes aegypti, Aedes albopictus and Culex pipiens.
  • the evodone derivative used as an active agent for repelling insects in particular mosquitoes and, more particularly, the mosquitoes of the species Aedes aegypti, Aedes albopictus and Culex pipiens has the general formula (I):
  • a linear alkyl group of 1 to 3 carbon atoms according to the invention denotes a methyl, ethyl or propyl group, preferably a methyl.
  • An evodone derivative according to the invention denotes a compound which has a chemical structure comparable to that of evodone and which differs, by replacement, addition and / or deletion, from one or more atoms or functional groups, more particularly by replacement. a atom or functional group at the groups R 1, R 2 and / or X.
  • the evodone derivative according to the invention can be obtained by transformation of evodone, but is advantageously obtained by another synthetic route, easier and less expensive to implement.
  • the derivatives can be used as repellents as such, advantageously at a concentration of between 0.1 and 25%, preferably 3% or 5%, even more preferentially 3%, in the presence of any cosmetically acceptable carrier such as solvent selected from, for example, ethanol, glycerine, triglycerides such as capric and / or caprylic acid triglycerides (Miglyol®). They can also be used in the formulation of more complex repellent compositions comprising more than 2 ingredients.
  • any cosmetically acceptable carrier such as solvent selected from, for example, ethanol, glycerine, triglycerides such as capric and / or caprylic acid triglycerides (Miglyol®).
  • solvent selected from, for example, ethanol, glycerine, triglycerides such as capric and / or caprylic acid triglycerides (Miglyol®). They can also be used in the formulation of more complex repellent compositions comprising more than 2 ingredients
  • new evodone derivatives not described in the literature, have been discovered and synthesized by the Applicant.
  • the new evodone derivatives according to the invention are of general formula (I):
  • R1 and R2 are the same and represent -H, and X represents -OAc;
  • R 1 and R 2 are identical and represent -CH 3 , and X represents -OAc.
  • the evodone derivatives used according to the invention can be obtained at low cost, in particular for evodyl acetate without methyl.
  • the cost / efficiency ratio is thus advantageous compared with evodone.
  • evodone without methyl can be used as such especially as a repellent, or as a pivot for other syntheses and more particularly for the preparation of evodyl acetate without methyl.
  • Example 1 Evodone (3-methyl-6,7-dihydro-1-benzofuran-4 (5H) -one) demethyl synthesis protocol from 1,3-cyclohexanedione
  • Evodone 3-methyl-6,7-dihydro-1-benzofuran-4 (5H) -one
  • a 1 liter reactor under nitrogen, are 59.56 g of anhydrous zinc chloride, 500 ml of toluene, and 78.63 g of hydroxy acetone were slowly added with vigorous stirring, keeping the temperature between 25 ° C and 30 ° C. 50g of 1-3- cyclQhexanedione are introduced into the reaction medium, then the medium is maintained 48h at 25 ° C.
  • the reaction medium is poured onto 200 ml of tap water; after decantation and neutralization with a solution of sodium bicarbonate, the toluene phase is concentrated and then distilled on a Vigreux assembly (vacuum 1 mb); 10.26 g of evodyl acetate are thus obtained without the methyl (3-methyl-6,7-dihydro-1-benzofuran-4 (5H) -acetate) being in the form of a viscous oil. The yield is 82%.
  • dimethyl-evodone 3,6,6-trimethyl-6,7-dihydro-1-benzofuran-4 (5H) -one
  • the ethanolic solution of dimethyl evodone (3,6,6-trimethyl-6,7-dihydro-1-benzofuran-4 (5H) -one) is introduced into an alkaline solution of sodium borohydride (4 g of sodium hydrobromide; 0.1 g of 30% sodium hydroxide, 20 ml of tap water), at around 50 ° C. The medium is stirred for the night, in slow cooling.
  • the medium is acidified with acetic acid, taken up after concentration, in 50 ml of toluene.
  • the toluene solution is washed with water and then neutralized with a saturated solution of sodium bicarbonate and then concentrated in vacuo to obtain 18.23 g of dimethyl evodol (3,6,6-trimethyl-6,7-dihydro-1). benzofuran-4 (5H) -ol), which is in the form of a viscous oil.
  • the yield is 91.5%.
  • the compounds synthesized and used according to the invention are in solid form (powder) or advantageously in liquid form, as shown in Table 1 below summarizing some properties of certain derivatives of 1 evodone.
  • the compounds obtained in liquid form can be advantageously used as such or are easily used in the composition of a finished product, with respect to a compound obtained in powder form such as evodone.
  • the compounds used according to the invention advantageously have a neutral odor or even more preferably mentholée and / or aniseed, which can be pleasant for the individual when they are applied directly to the skin, clothing or the environment.
  • the invention also relates to a composition
  • a composition comprising, as an insect repellent active agent, in particular against mosquitoes, and more particularly, the mosquitoes of the species Aedes aegypti, Aedes albopictus and Culex pipiens, an effective amount of a new evodone derivative according to the invention as described above.
  • the composition preferably comprises the evodone derivative at a concentration of between 0.1 and 25% by weight relative to the total weight of the composition, for example 3% or 5%, even more preferably at a concentration of 3%, and a medium cosmetically acceptable.
  • cosmetically acceptable medium in the composition according to the invention means a non-toxic medium and can be applied to human keratin materials including skin, lips, nails, hair, scalp, eyelashes, eyebrows.
  • Examples of a cosmetically acceptable medium in the composition according to the invention include, for example, ethanol, glycerine, triglycerides such as capric and / or caprylic acid triglycerides (miglyol®).
  • compositions according to the invention may be more or less fluid and may be in any galenical form suitable for use for topical application to the skin, for example in the form of milk, gel, cream, lotion, emulsion, soap washing base, spray, and preferably in the form of a spray.
  • the invention comprising an effective amount of the derivative of evodone, preferably at a concentration between 0.1 and 25% by weight of the total weight of the composition may also be formulated as candle, spiral anti-mosquitoes, aerosol or spray to spray on an individual's clothing, or micro-capsules embedded in supports such as bracelet, collar, garment.
  • composition according to the invention is optionally capable of optionally comprising another active element chosen from agents for which a repellent effect on insects is recognized, preferably a repellent agent of natural origin, such as for example menthoglycol (paramenthanum). -3, 8-diol) or citriodiol, derived from the essential oil of Eucalyptus citriodora.
  • a repellent agent of natural origin such as for example menthoglycol (paramenthanum).
  • paramenthanum paramenthanum
  • citriodiol derived from the essential oil of Eucalyptus citriodora.
  • composition formulation according to the invention advantageously containing a new evodone derivative according to the invention:
  • Formulation 1 mosquito spray for topical application
  • Formulation 2 mosquito spray for topical application
  • Formulation 3 repellent cream for topical application
  • compositions comprising an effective amount of a new evodone derivative are used to repel insects, in particular mosquitoes and, more particularly, mosquitoes of the species Aedes aegypti, Aedes albopictus and Culex pipiens.
  • compositions comprising the other known evodone derivatives are also used according to the invention for repelling insects, in particular mosquitoes and, more particularly, mosquitoes of the species Aedes aegypti, Aedes albopictus and Culex pipiens.
  • the invention is illustrated by the following efficacy tests performed in the laboratory. These tests aim at highlighting the repulsive effect of various formulas including evodone derivatives, vis-à-vis mosquitoes of the species Aedes aegypti.
  • Aedes aegypti aged 6 to 10 days having undergone fasting before 24 hours (no blood meal) to increase their aggressiveness.
  • the target of the blood meal is a "hairless" type mouse held in a restraining cage (protected eyes) and coated with the product to be tested (0.1 g / 60 cm 2 ) applied with a pipette.
  • the mouse is introduced into a cage containing about 200 +/- 5 female mosquitoes (prior elimination of males by food gradient).
  • the test lasts 5 minutes and during this period, we record the number of mosquitoes that landed on the mouse ("landing" effect: number of mosquitoes that land on the treated area and leave without stinging) and the number of actual stings.
  • the test is repeated with new batches of mosquitoes, at intervals of one hour up to 8 hours depending on the limit of persistence of the product (the mouse is released in the meantime). According to the first repetition, repetitions are performed with time intervals of 30 minutes to give a more precise limit of the time. duration of protection.
  • mice During and between maturities, the mice are maintained in a "tropical" atmosphere under controlled conditions at 27 +/- 1 ° C and 70 +/- 5% relative humidity. The cages are changed at each unit test and spaced 3 meters apart.
  • MEP4 / 13 3% evodyl acetate in a 50/50 ethanol / monopropylene glycol mixture
  • MEP4 / 14 3% evodyl acetate without methyl in a 50/50 ethanol / monopropylene glycol mixture
  • MEP4 / 15 3% demethyl evodone (evodone without methyl) in a 50/50 ethanol / monopropylene glycol mixture;
  • MEP4 / 103-2 3% dimethyl evodone in monopropylene glycol
  • compositions comprising respectively 3% of evodyl acetate, of evodyl acetate without methyl and of dimethyl evodone showed a repellent effect against the mosquito with a persistence of 4 hours after application.
  • the composition comprising 3% of evodone demethyl showed a repellent effect vis-à-vis the mosquito having a persistence of 5 hours after application.
  • a good repellent product is a product with an average duration of protection measured in laboratory tests of the order of 4 hours
  • the evodone derivatives tested and used according to US Pat. the invention exhibit effective repellent activity.
  • composition comprising a racemic mixture of synthetic evodone formulated at 3% in an ethanol / monopropylene glycol 50/50 mixture shows a repellent effect vis-à-vis the mosquito with persistence 5-6 hours after application.
  • Racemic Evodone Benzofuran-4 (5H) -one Derivatives of evodone used according to the invention, the new derivatives of the invention evodone and • have a good repellent effectiveness against mosquitoes, comparable to the evodone, and can be obtained at costs reduced, in particular compared with evodone and / or formulated more easily. The cost / effectiveness ratio is therefore substantially optimized and very advantageous compared to the evodone.

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Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'un dérivé d' évodone comme agent actif destiné à repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens. L'invention se caractérise en ce que le dérivé d' évodone est de formule générale (I) : dans laquelle, R1 et R2 sont identiques ou différents, et représentent -H ou un groupe alkyle linéaire de 1 à 3 atomes de carbone, et' X représente =0 ou -OAc, à l'exclusion de l' évodone (avec R1 ou R2= -H, R1 ou R2= -CH3, R1 étant différent de R2, et X= =0). L'invention concerne également des nouveaux dérivés d' évodone de formule générale (I) dans laquelle, R1 et R2 sont identiques et représentent -H, et X représente -OAc; R1 et R2 sont différents et R1 ou R2 représente -H, R1 ou R2 représente -CH2CH3, et X représente =0 ou -OAc; R1 et R2 sont différents et R1 ou R2 représente -H, R1 ou R2 représente -(CH2)2CH3, et X représente =0 ou -OAc; et R1 et R2 sont identiques et représentent -CH3, et X représente -OAc, ainsi qu'un procédé de synthèse de l'acétate d' évodyle sans le méthyle (avec R1=R2= -H et X= -OAc), une composition comprenant une quantité efficace d'un nouveau dérivé d' évodone, ainsi que l'utilisation d'une telle composition pour repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens.

Description

UTILISATION DE DERIVES D'EVODONE COMME REPULSIF, NOUVEAUX DERIVES D'EVODONE ET PROCEDE DE SYNTHESE
L'invention concerne l'utilisation d'un dérivé d'évodone pour repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens.
Les moustiques sont attirés par le C02 que dégagent les humains, substance qu'ils peuvent détecter à plus de 6 mètres de distance. Ensuite, pour s'assurer que le C02 ne provient pas d'une voiture, d'une cheminée industrielle ou d'une plante, le moustique identifie les attractifs secondaires tels que la chaleur, l'acide lactique ou la vapeur d'eau, lesquels sont produits par les humains lors de la transpiration et de l'activité musculaire et sont libérés dans l'air par la respiration et par la peau. Non seulement les moustiques sont incommodants, mais leurs piqûres peuvent causer de fortes démangeaisons et même une réaction allergique grave chez certaines personnes. Certains moustiques peuvent également transmettre des maladies graves, comme le paludisme.
Il existe ainsi deux grandes catégories de produits « anti-moustiques » : les répulsifs qui sont destinés à les maintenir éloignés, et les insecticides qui ont pour mission de les tuer.
Toutefois, les insecticides utilisent des substances actives nocives pour la santé et il faut donc en faire un usage très modéré.
De ce fait, on préfère l'utilisation de répulsifs, substances chimiques de synthèse ou naturelles, capables de provoquer un chimiotropisme négatif chez les animaux nuisibles tels que les moustiques. Les répulsifs sont également appelés insectifuges ou « anti-moustiques ». Ils ne tuent généralement pas les insectes mais les éloignent.. Les répulsifs provoquent, chez l'insecte, une altération de la conduite de repérage, le détournant de sa cible potentielle.
La famille des répulsifs compte surtout des répulsifs cutanés qui s'appliquent sur la peau, mais aussi quelques répulsifs domestiques à installer dans le logement. Si les références de répulsifs sont nombreuses, les substances actives utilisées le sont moins. On connaît notamment les produits à base de DEET (N, -diéthyle-3- méthylebenzamide ) , IR 3535 (ou éthyle-butyle-acétyle- aminopropionate ) , icaridine, extraits de plantes comme les pyrèthres, ou d'une huile essentielle telle que la citronnelle .
Les produits les plus efficaces sont à base de DEET, à 30 ou 50%. Ils sont plus particulièrement recommandés dans toutes les zones où les moustiques risquent de transmettre la dengue, le chikungunya ou le paludisme.
Toutefois, le DEET a une odeur désagréable et persistante, présente une consistance graisseuse sur la peau, est irritant au niveau des yeux et des membranes muqueuses, et possède également un effet agressif sur certaines matières plastiques (montres, lunettes) . Aussi, même s'il a été réenregistré par 1' Environmental Protection Agency (EPA) , il peut s'avérer toxique à une concentration supérieure à 30% notamment chez les enfants de moins de 12 ans, la femme enceinte et la femme allaitante. De plus, sa toxicité étant liée à sa perméabilité cutanée, le DEET étant absorbé à 30% de sa dose à travers la peau, et à sa capacité de stockage au niveau cutané, l'excrétion urinaire étant de 10 à 15% de sa dose, il peut être déconseillé de l'utiliser à une concentration supérieure à 30%.
Or, une concentration de moins de 30% en DEET est peu efficace contre les moustiques chez les personnes de plus de 12 ans, la concentration active étant de 30 à 50%.
En outre, des études ont montré que le DEET pourrait augmenter la concentration d' acétylcholine dans la fente synaptique en inhibant l' acétylcholinestérase (Vincent Corbel et al.. "Evidence for inhibition of cholinesterases in insect and mammalian nervous sytem by.the insect repellent DEET"; BMC Biology, Août 2009). L' acétylcholinestérase est une enzyme clé dans la transmission de l'influx nerveux. Une fois l'information transmise, le médiateur chimique 1 ' acétylcholine est dégradée. L'inhibition de l' acétylcholinestérase entraîne une accumulation de 1 ' acétylcholine qui maintient la transmission permanente de l'influx nerveux pouvant provoquer des tétanies musculaires.
Bien que les effets indésirables graves restent toutefois exceptionnels et sont souvent liés à un surdosage ou une utilisation excessive, cette découverte pose le problème de la sécurité d'utilisation du DEET et soulève l'hypothèse que le DEET présente un risque de toxicité nerveuse pour l'espèce humaine.
L' IR3535 a une concentration active entre 20 et 35%. Ses toxicités aiguë et chronique sont faibles. D'après l'EPA, au regard de son utilisation pendant 20 ans en Europe sans effet indésirable significatif, le risque est considéré comme minime à nul .
Toutefois, l'efficacité de l' IR 3535 dépend de la composition du produit fini : un répulsif qui contient 20% d' IR 3535 peut être très efficace, un autre qui en contient 25% peut ne pas l'être.
On connaît également l'icaridine qui est d'une efficacité moyenne .
Enfin, de manière générale, il est connu que les produits naturels à base de plantes, que ce soit des extraits, ou des huiles essentielles telles que la citronnelle, ont un pouvoir répulsif plus faible que les produits de synthèse. En outre, de tels produits naturels peuvent présenter une odeur forte, gênante voire désagréable, par exemple pour les pyrèthres.
Parmi les répulsifs domestiques, on retrouve souvent des plaquettes longue durée dont l'efficacité est toutefois très faible .
Les diffuseurs électriques qui se branchent sur une prise de courant sont parfois efficaces, parfois moins, en fonction de leur composition même si la plupart apparaissent utiliser des pyréthrinoïdes comme substance insecticide.
Les spirales à brûler qui contiennent également une molécule de la famille des pyréthrinoïdes sont assez efficaces mais elles doivent être utilisées exclusivement en extérieur et pour une bonne protection, il faut se trouver à proximité immédiate. L'efficacité d'un répulsif dépend donc de sa concentration, de l'insecte cible, de l'excipient (volatilité, libération prolongée...) mais aussi de nombreux autres facteurs environnementaux .
Les fabricants sont optimistes, et annoncent souvent une efficacité répulsive de 8 heures, parfois plus. En réalité, c'est toujours moins et c'est variable selon les individus et le contexte (pluie, vent, type de peau, sueur...) . Quand un produit est bon, la durée moyenne de protection mesurée lors des tests en laboratoire est plutôt de l'ordre de 4 heures.
D'une manière générale, il est d'intérêt de trouver un répulsif naturel ou de synthèse, non irritant et non toxique de sorte à pouvoir avantageusement être adminsitré de manière topique sur la peau, aussi efficace par exemple que le DEET, et ne présentant donc pas les effets indésirables des répulsifs selon l'art antérieur.
A cet effet, le Demandeur a déjà développé et décrit (FR2942938) des extraits issus d' Euodia suaveolens Scheff, ne contenant pas de linalool, alpha-pinène , évodiamine et/ou rutaecarpine ou, du moins, pas dans une quantité efficace, présentant une remarquable activité de répulsion contre les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques européens/méditerranéens de l'espèce Aedes aegypti. Le Demandeur a également plus particulièrement identifié l'agent actif, à savoir l'évodone, responsable d'une telle activité répulsive. L'évodone et de tels extraits comprenant de l'évodone procurent ainsi une nouvelle réponse pour la protection contre les insectes, tout en respectant l'environnement et la santé humaine.
Toutefois, il est plus difficile de cultiver la plante
Euodia suaveolens Scheff en vue de l'extraction d'un extrait comprenant de l'évodone destiné à être utilisé comme répulsif. De plus, un tel procédé est soumis à des contraintes environnementales du fait de la culture de cette plante.
L'évodone peut être alternativement synthétisée chimiquement. Néanmoins, il est relativement coûteux d'utiliser de manière industrielle des procédés de synthèse connus de l'évodone en raison notamment des contraintes liées au choix des matières premières et à chacune des étapes pour obtenir l'évodone pure (mélange racémique) à 99% (A. Srikrisma and G. Veera Raghava Sharma, "A simple synthesis (+/-) evodone", Indian journal of Chemistry, 1989, p.852).
Considérant ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est d'obtenir un nouvel agent répulsif naturel ou de synthèse, non toxique et non irritant, facile en mettre en œuvre, apte à repousser aussi efficacement les insectes qu'un insectifuge naturel ou chimique connu, économiquement intéressant en offrant un rapport efficacité/prix de revient optimisé et qui ne présente pas les effets indésirables observés dans l'art antérieur.
Ainsi, dans l'optique de satisfaire ce besoin, le Demandeur a découvert, de manière inattendue, que des dérivés d'évodone, plus faciles et moins coûteux à mettre en oeuvre, présentent une bonne activité de répulsion contre les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens . De tels composés procurent ainsi une nouvelle réponse pour la protection contre les insectes, respectant l'environnement et la santé humaine, tout en réduisant sensiblement le prix de revient.
L'invention a donc pour premier objet l'utilisation d'un dérivé d'évodone de formule générale (I) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle,
RI et R2 sont identiques ou différents, et représentent -H ou un groupe alkyle linéaire de 1 à 3 atomes de carbone, et X représente =0 ou -OAc, à l'exclusion de l'évodone (avec RI ou R2= -H, RI ou R2 = -CH3 , RI étant différent de R2 , et X= =0) , comme agent actif pour repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens. De plus, la solution de l'invention a pour deuxième objet un dérivé d'évodone de formule générale (I) :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle,
RI et R2 sont identiques et représentent -H, et X représente - OAc ; RI et R2 sont différents et RI ou R2 représente -H, RI ou R2 représente -CH2CH3, et X représente =0 ou -OAc ; RI et R2 sont différents et RI ou R2- représente -H, RI ou R2 représente -(CH2)2CH3, et X représente =0 ou -OAc ; et RI et R2 sont identiques et représentent -CH3, et X représente -OAc.
L'invention a également pour troisième objet un procédé de synthèse de l'acétate d' évodyle , sans le méthyle (avec R1=R2= - H et X= -OAc), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - réaction de cyclocondensation de la 1,3- cyclohexanedione en présence de HOCH2CO e et de ZnCl2 en 3- méthyle-β, 7-dihydro-l-benzofurane-4 (5H) -one à température ambiante ; - réduction de la 3-méthyle-6, 7-dihydro-l- benzofurane-4 ( 5H) -one par addition de NaBH4 ou par hydrogénation catalytique, puis acétylation avec de l'anhydride acétique pour obtenir l'acétate d' évodyle sans le méthyle ; et - isolement de l'acétate d' évodyle sans le méthyle par distillation sous vide.
Enfin, la solution de 'l'invention a pour quatrième objet une composition, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'agent actif répulsif contre les insectes, en particulier contre les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens, une quantité efficace d'un nouveau dérivé d'évodone selon l'invention, et pour cinquième objet l'utilisation d'une composition selon l'invention, pour repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens. ,L' invention et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description et des modes de réalisation non limitatifs qui suivent.
Dans cette description, à moins qu' il ne soit spécifié autrement, il est entendu que, lorsqu'un intervalle de concentration est donné, il inclut les bornes supérieure et inférieure dudit intervalle, et la concentration est donnée en poids du poids total de la composition.
La présente invention concerne l'utilisation d'un .dérivé d' évodone comme agent actif destiné à repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens.
Selon l'invention, le dérivé d' évodone utilisé comme agent actif destiné à repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens est de formule générale (I) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle,
RI et R2 sont identiques ou différents, et représentent -H ou. un groupe alkyle linéaire de 1 à 3 atomes de carbone, et X représente =0 ou -OAc, à l'exclusion de l' évodone (avec RI ou R2= -H, RI ou R2= -CH3, RI étant différent de R2, et X= =0) .
Ac désigne le groupe acétyle de formule chimique COCH3.
Un groupe alkyle linéaire de 1 à 3 atomes de carbone selon l'invention désigne un groupe méthyle, éthyle ou propyle, préférentiellement un méthyle.
Un dérivé d' évodone selon l'invention désigne un composé qui présente une structure chimique comparable à celle de 1' évodone et qui diffère, par remplacement, ajout et/ou suppression, de un ou plusieurs atomes ou groupes fonctionnels, plus particulièrement par remplacement d'un atome ou groupe fonctionnel au niveau des groupements RI, R2 et/ou X. Le dérivé d'évodone selon l'invention peut être obtenu par transformation de l'évodone, mais est avantageusement obtenu par une autre voie de synthèse, plus facile et moins onéreuse à mettre en oeuvre.
Le dérivé d'évodone préférentiellement utilisé selon l'invention est la 4-benzofuranol-4 , 5 , 6, 7-tetrahydro-3 , 6- diméthyle-4-acétate ou acétate d'évodyle (avec RI ou R2= -H, RI ou R2= -CH3, RI étant différent de R2, et X= -OAc) , la 3- méthyle-6, 7-dihydro-l-benzofurane-4 ( 5H) -one ou déméthyle évodone (ou évodone sans le méthyle) (avec R1=R2= -H, et X= =0), ou l'acétate d'évodyle sans le méthyle (avec Rl=R2= -H, et X= -OAc) , encore plus préférentiellement la déméthyle évodone .
Les dérivés peuvent être utilisés comme agents répulsifs en tant que tels, avantageusement à une concentration comprise entre 0,1 et 25%, préférentiellement 3% ou 5%, encore plus préférentiellement 3%, en présence de tout support cosmétiquement acceptable tel qu'un solvant choisi parmi, par exemple, l'éthanol, la glycérine, les triglycérides tels que les triglycérides d'acide caprique et/ou caprylique (Miglyol®) . Ils peuvent également entrer dans la formulation de compositions répulsives plus complexes, comprenant plus de 2 ingrédients.
Parmi les dérivés d'évodone utilisés selon l'invention et entrant dans la portée de la formule générale (I), certains sont connus en tant que tels, au même titre que l'évodone.
En particulier, la déméthyle évodone ou évodone sans le méthyle (avec R1=R2= -H, et X= =0) est enregistrée auprès de la banque de données de Chemical Abstracts Service (CAS) sous le numéro 6906-61-2 et identifiée par exemple dans la publication M. Aso et al. (« Furannulation strategy for synthesis of the naturally occuring fused 3-methylfurans : efficient synthesis of évodone and menthofuran and regioselective synthesis of maturone via a Lewis acid catalyzed Diels-Alder reactions. Some comments for its mechanistic aspects » ; J. Org. Chem ; 1993) ; l'acétate d'évodyle (avec RI ou R2= -H, RI ou R2= -CH3, RI étant différent de R2, et X= -OAc) est enregistrée sous le numéro CAS 1241388-85-1 et identifiée dans la publication Brophy et al. (Flavour and Fragrance, vol.l, p.17-20, 1985) ; ou encore la 3, 6, 6-triméthyle-6 , 7-dihydro-l-benzofurane-4 (5H) -one ou diméthyle évodone (avec R1=R2= -CH3, et X= =0) enregistrée sous le numéro CAS 67808-95-1.
En revanche, selon un autre objet de l'invention, de nouveaux dérivés d' évodone, non décrits dans la littérature, ont été découverts et synthétisés par le Demandeur. Les nouveaux dérivés d' évodone selon l'invention sont de formule générale (I) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle,
RI et R2 sont identiques et représentent -H, et X représente - OAc ;
RI et R2 sont différents et Rl ou R2 représente -H, RI ou R2 représente -CH2CH3, et X représente =0 ou -OAc ;
Rl et R2 sont différents et Rl ou R2 représente -H, Rl ou R2 représente -(CH2)2CH3, et X représente =0 ou -OAc ; et
Rl et R2 sont identiques et représentent -CH3, et X représente -OAc .
Préférentiellement , le dérivé d' évodone selon l'invention est l'acétate d' évodyle sans le méthyle (avec R1=R2= -H et X= -OAc) .
De plus, les dérivés d' évodone utilisés selon l'invention, et notamment les nouveaux dérivés d' évodone selon l'invention, peuvent être obtenus à faible coût, en particulier pour l'acétate d' évodyle sans le méthyle. Le rapport efficacité/prix de revient est ainsi avantageux par rapport à l' évodone.
Un autre objet de l'invention concerne ainsi la synthèse de l'acétate d' évodyle sans le méthyle selon un procédé avantageusement mis en œuvre par le Demandeur comprenant les étapes suivantes :
- réaction de cyclocondensation de la 1 , 3-cyclohexanedione en présence de HOCH2COMe et de ZnCl2 en 3-méthyle-6, 7-dihydro- 1-benzofurane-4 ( 5H) -one à température ambiante ;
réduction de la 3-méthyle-6, 7-dihydro-l-benzofurane- 4(5H)-one par addition de NaBH4 ou par hydrogénation catalytique, puis acétylation avec de l' anhydride acétique pour obtenir l'acétate d' évodyle sans le méthyle ; et
- isolement de l'acétate d' évodyle sans le méthyle par distillation sous vide.
En utilisant comme produit de départ par exemple la 1,3- cyclohexanedione disponible commercialement, il est beaucoup plus intéressant économiquement de synthétiser l'évodone sans le méthyle que l'évodone, les coûts de production étant réduits d'au moins 50%. Le rapport efficacité/prix de revient est ainsi sensiblement optimisé par rapport à l'évodone. En outre, l'évodone sans le méthyle peut être utilisée en tant que telle notamment comme agent répulsif, ou comme pivot pour d'autres synthèses et plus particulièrement pour la préparation de l'acétate d' évodyle sans le méthyle.
A cet effet, les exemples 1-3 ci-après illustrent de manière non limitative des modes opératoires moins coûteux et faciles à mettre en œuvre pour la synthèse d' évodone sans le méthyle (exemple 1, dans lequel RI et R2 sont identiques et représentent -H, et X représente =0) et d'acétate d' évodyle sans le méthyle (exemple 3, dans lequel RI et R2 sont identiques et représentent -H, et X représente -OAc) à partir de 1 , 3-cyclohexanedione .
Exemple 1 : Protocole de synthèse de déméthyle évodone (3- méthyle-6, 7-dihydro-l-benzofurane-4 (5H) -one) à partir de 1,3- cyclohexanedione Dans un réacteur de 1 litre, sous azote, sont introduits, sous forte agitation, 59, 56 g de chlorure de zinc anhydre, 500 ml de toluène, et lentement 78,63 g d' hydroxy acétone, en maintenant la température entre 25°C et 30°C. 50g de 1-3- cyclQhexanedione sont introduits dans le milieu réactionnel, puis le milieu est maintenu 48h à 25°C. Après 48h d'agitation, on observe deux phases liquides qui décantent parfaitement ; à la phase toluénique issue du milieu réactionnel, sont jointes les contre extractions toluéniques de la phase aqueuse. Les extraits toluéniques sont concentrés sous vide puis hydrodistillés, puis recristallisés, dans un mélange éthanol/eau. On obtient ainsi 28,14 g de déméthyle évodone (3- méthyle-6, 7-dihydro-l-benzofurane-4 (5H) -one) se présentant sous la forme d'une poudre cristalline blanche. Le rendement est de 42%.
Exemple 2 : Protocole de synthèse de l'évodol (3-méthyle-6, 7- dihydro-l-benzofurane-4 ( 5H) -ol ) à partir de déméthyle évodone ( 3-méthyle-6, 7-dihydro-l-benzofurane-4 ( 5H) -one ) obtenue selon l'exemple 1
10 g de déméthyle évodone ( 3-méthyle- 6 , 7-dihydro-l- benzofurane-4 ( 5H) -one) sont dissouts dans 40 ml d'éthanol, le milieu est chauffé à 50°C. Sur le milieu sont introduits 1,5 g de borohydrure de sodium en solution aqueuse alcaline. Le milieu est neutralisé par 2,8 g d'acide acétique glacial, puis concentré sous vide. Le concentrât est repris dans 50 ml de toluène et 50 ml d'eau. La phase toluénique est lavée à nouveau par 50 ml d'eau bicarbonatée. La phase toluénique est concentrée sous vide : 9 g d' évodol ( 3-méthyle-6 , 7-dihydro-l- benzofurane-4 (5H) -ol) sous forme solide sont obtenus. Le rendement est de 88%. Exemple 3 : Protocole de synthèse de l'acétate d' évodyle sans le méthyle (3- -méthyle-6, 7—dihydro-1- -benzofurane- •4 (5H) -acétate) à partir de l'évodol (3-méthyle- -6, 7-dihydro- ■1-benzofurane-
4(5H)-ol) obtenu selon l'exemple 2
10 g d' évodol ( 3-méthyle-6 , 7-dihydro-l-benzofurane-4 ( 5H) -ol ) sont dissouts dans 50 ml de toluène et 7 g de triéthylamine . Sur le milieu est porté, au reflux, sont introduits goutte à goutte 7,1 g d'anhydride acétique. Le milieu est maintenu 2h à reflux. Après vérification de la disparition de la matière première, le milieu réactionnel est coulé sur 200 ml d'eau de ville ; après décantation et neutralisation par une solution de bicarbonate de sodium, la phase toluénique est concentrée, puis distillée sur un montage Vigreux (vide 1 mb) ; on obtient ainsi 10,26 g d ' acétate d' évodyle sans le méthyle (3-méthyle- 6, 7—dihydro-l-benzofurane-4 (5H) -acétate) se présentant sous la forme d'une huile visqueuse. Le rendement est de 82%.
De même, les exemples 4-6 ci-après illustrent de manière non limitative des modes opératoires moins coûteux et faciles à mettre en œuvre à partir de produits disponibles commercialement pour la synthèse d' autres dérivés d' évodone utilisés selon l'invention, et notamment de nouveaux dérivés d' évodone selon l'invention, dans lesquels RI et R2 sont identiques et représentent -CH3, et X représente =0 (exemple 4) ou -OAc (exemple 6) .
Exemple 4 : Protocole de synthèse de la diméthyle évodone (3, 6, 6-triméthyle-6, 7-dihydro-l-benzofurane- (5H) -one) à partir de la dimédone ( 5 , 5-diméthyle-l , 3-cyclohexanedione )
Dans un réacteur de 1 litre, sous azote, sont introduits 66,32 g de chlorure de zinc anhydre, 440 ml de toluène, puis sous agitation vigoureuse 87,85 g d' hydroxyacétone, en maintenant la température entre 25°C et 30°C. Sur le milieu réactionnel sont introduits, en maintenant la température entre 25°C et 30°C, 70 g de dimédone. Le milieu est mis en agitation pendant 48h. Après 48h d'agitation, le milieu est mis en décantation ; la phase aqueuse est contre extraite par 3 fois 100 ml de toluène. Les phases toluéniques sont concentrées et hydrodistillées pour obtenir 27,93 g de diméthyle évodone (3, 6, 6-triméthyle-6, 7 -dihydro-l-benzofurane-4 (5H) -one) qui se présente sous la forme d'une huile. Le rendement est de 31,4%.
Exemple 5 : Protocole de synthèse du diméthyle évodol (3,6,6- triméthyle-6 , 7-dihydro-l-benzofurane-4 (5H) -ol) à partir de la diméthyle évodone (3, 6, 6-triméthyle-6, 7-dihydro-l-benzofurane- 4(5H)-one) obtenue selon l'exemple 4
Dans un réacteur de 250 ml, sous azote, sont introduits 19,71 g de diméthyle évodone (3, 6, 6-triméthyle-6, 7-dihydro-l- benzofurane-4 (5H) -one) , qui sont dissouts dans 50 ml d'éthanol. La solution éthanolique de la diméthyle évodone (3,6, 6-triméthyle-6, 7-dihydro-l-benzofurane-4 (5H) -one) est introduite sur une solution alcaline de borohydrure de sodium (4 g de sodium brohydrure ; 0,1 g de soude 30 %, 20 ml d'eau de ville), .aux environs de 50°C. Le milieu est maintenu en agitation pour la nuit, en refroidissement lent. Le milieu est acidifié avec de l'acide acétique, repris après concentration, dans 50 ml de toluène. La solution toluénique est lavée à l'eau puis neutralisée par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis concentrée sous vide, pour obtenir 18,23 g de diméthyle évodol (3, 6, 6-triméthyle-6, 7-dihydro-l-benzofurane- 4(5H)-ol), qui se présente sous la forme d'une huile visqueuse. Le rendement est de 91,5%.
Exemple 6 : Protocole de synthèse de l'acétate de diméthyle évodol (3,6, 6· -triméthyle-6, 7-dihydro-l-benzofurane-4 (5H) - acétate ) à partir du diméthyle évodol ( 3 , 6, 6-triméthyle-6, 7- dihydro-l-benzofurane-4 (5H) -ol) obtenu selon l'exemple 5
13,23 g de diméthyle évodol (3, 6, 6-triméthyle-6, 7-dihydro-l- benzofurane-4 ( 5H) -ol ) sont dissouts dans un mélange de 100 ml de toluène et 8,92 g de triéthylamine . Sur la solution précédemment préparée sont coulés au reflux 9 g d' anhydride acétique. Ensuite, le milieu est coulé sur 200 ml d'eau de ville. La solution toluénique contenant l'acétate formé, est neutralisée par une solution saturée de bicarbonate de sodium, concentrée et distillée sur une colonne Vigreux, pour obtenir 14,05 g d'acétate de diméthyle évodol (3, 6, 6-triméthyle-6, 7- dihydro-l-benzofurane-4 ( 5H) -acétate ) qui se présente sous la forme d'une huile. Le rendement est de 86%. -.Concernant le mode opératoire avantageusement réalisé pour la synthèse des autres nouveaux dérivés d'évodone utilisés comme répulsif selon l'invention, dans lesquels Rl et R2 sont différents et Rl ou R2 représente -H, Rl ou R2 représente - CH2CH3, et X représente =0 ou -OAc, ou Rl et R2 sont différents et Rl ou R2 représente -H, Rl ou R2 représente -(CH2)2CH3, et X représente =0 ou -OAc, il peut être semblable à celui décrit dans les exemples 4 à 6, à la seule différence d'utiliser comme produit de départ respectivement le 5-éthyle-l , 3- cyclohexanedione et le 5-propyle-l , 3-cyclohexanedione au lieu de la dimédone (5, 5-diméthyle-l, 3-cyclohexanedione) .
Les composés synthétisés et utilisés selon l'invention se présentent sous forme solide (poudre) ou avantageusement sous forme liquide, tel qu'illustré dans le Tableau 1 ci-dessous récapitulant quelques propriétés de certains dérivés de 1 ' évodone .
Tableau 1 :
Amélioration du
Aspect procédé par
Composé Nom chimique CAS Odeur
physique rapport à
1 ' évodone
3, 6- diméthyle- 6,7- dihydro- poudre anisée ,
Evodone 529-63-5 - 1- blanche estragon
benzofurane- 4 (5H) -one
4- benzofuranol-
102275- 4,5,6,7-
Acétate 309 / liquide
tetrahydro- Anisé, frais liquide '· d ' évodyle 1241388- j aune
3, 6- 85-1
diméthyle-4- acétate
Evodone 3-méthyle- sans le 6, 7-dihydro-
6906-61- poudre Mentholée
méthyle 1- moins cher
2 blanche frais éthérée
(déméthyle benzofurane- évodone ) 4 (5H) -one
3-méthyle-
Acétate
6, 7—dihydro- Mentholée ,
d' évodyle liquide moins cher,
1- carvone ,
sans le j aune liquide
benzofurane- terpénique
méthyle
4 (5H) -acétate 3, 6, 6-
Mentholée,
triméthyle- anisée,
Diméthyle 6, 7-dihydro- 67808- liquide montant avec liquide évodone 1- 95-1
un coté
benzofurane- floral gras
4 (5H) -one
3, 6, 6- triméthyle-
Acétate de Phénolique,
6 , 7—dihydro- liquide
diméthyle mentholée, liquide
1- j aune
évodyle anisée
benzofurane- 4 (5H) -acétate
Les composés obtenus sous forme liquide peuvent être avantageusement utilisés en tant que tels ou sont facilement mis en œuvre dans la composition d'un produit fini, par rapport à un composé obtenu sous forme de poudre tel que l' évodone.
Les composés utilisés selon l'invention présentent avantageusement une odeur neutre voire encore plus avantageusement mentholée et/ou anisée, qui peut être agréable pour l'individu lors de leur application directement sur la peau, sur les vêtements ou dans le milieu ambiant.
L' invention concerne également une composition comprenant à titre d'agent actif répulsif contre les insectes, en particulier contre les moustiques, et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti , Aedes albopictus et Culex pipiens, une quantité efficace d'un nouveau dérivé d' évodone selon l'invention tel que décrit ci-avant.
Bien entendu, selon un autre aspect de l'invention, les compositions selon l'invention peuvent comprendre un dérivé d' évodone utilisé comme répulsif selon l'invention, connu en tant que tel, comme par exemple l' évodone sans le méthyle (avec R1=R2= -H, et X= =0), l'acétate d' évodyle (avec RI ou R2= -H, RI ou R2= -CH3, RI étant différent de R2, et X= -OAc) ou encore la diméthyle évodone (avec R1=R2= -CH3, et X= =0) .
La composition comprend préférentiellement le dérivé d' évodone à une concentration comprise entre 0,1 et 25% en poids du poids total de la composition, par exemple 3% ou 5%, encore plus préférentiellement à une concentration de 3%, et un milieu cosmétiquement acceptable.
On entend par milieu cosmétiquement acceptable dans la composition selon l'invention, un milieu non toxique et susceptible d'être appliqué sur les matières kératiniques humaines comprenant la peau, les lèvres, les ongles, les cheveux, le cuir chevelu, les cils, les sourcils.
L'homme du métier veillera à choisir le milieu cosmétiquement acceptable de manière à ce qu' il ne nuise pas aux propriétés intéressantes des dérivés d' évodone et des compositions répulsives selon l'invention, notamment en ce qu'il n'y ait pas d'interaction chimique.
A titres d'exemples de milieu cosmétiquement acceptable dans la composition selon l'invention, on peut citer par exemple l'éthanol, la glycérine, les triglycérides tels que les triglycérides d'acide caprique et/ou caprylique (miglyol®) .
Les compositions selon l' invention peuvent être plus ou moins fluides et peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques aptes à être utilisées pour une application topique sur la peau, par exemple, sous forme de lait, gel, crème, lotion, émulsion, savon, base lavante, spray, et préfèrentiellement sous la forme d'un spray.
Selon un autre mode de réalisation, les compositions selon
'l'invention comprenant une quantité efficace du dérivé d' évodone, avantageusement à une concentration comprise entre 0,1 et 25% en poids du poids total de la composition peuvent également être formulées sous forme de bougie, spirale anti- moustiques, aérosol ou spray à pulvériser sur les vêtements d'un individu, ou encore de micro-capsules intégrées dans des supports tels que bracelet, collier, vêtement.
La composition selon l'invention est susceptible de comprendre de manière facultative, un autre élément actif choisi parmi des agents pour lesquels il est reconnu un effet répulsif sur les insectes, préférentiellement un agent répulsif d'origine naturelle tel que par exemple le menthoglycol (paramenthane-3 , 8-diol) ou citriodiol, issu de l'huile essentielle d' Eucalyptus citriodora.
A titre d'illustration, il est mentionné ci-après des exemples de formulation de composition selon l'invention, contenant avantageusement un nouveau dérivé d' évodone selon l' invention : ^Formulation 1 : spray contre les moustiques pour une application topique
Alcool 72-74%
Eau 20%
Glycérine 3%
Acétate d' évodyle sans le méthyle 3-5%
Formulation 2 : spray contre les moustiques pour une application topique
Alcool 72-74%
Eau 20%
Glycérine 3%
Evodone sans le méthyle 3-5%
Formulation 3 : crème répulsive pour une application topique
Huile de paraffine fluide 24%
Paraffine 54-56 12%
Lanoline 1,2%
Nacol® C16 10%
Déméthyle évodone 3-5%
Lanette© E 0,8%
Eau purifiée 39, 45%-41, 45%
Glycérine 6, 3%
EDTA 0, 05%
Germaben® E II 1%
dL-a-Tocophérol acétate 0,2%
Selon un dernier objet de l'invention, les compositions comprenant une quantité efficace d'un nouveau dérivé d' évodone sont utilisées pour repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens .
Selon un autre aspect de l'invention, des compositions comprenant les autres dérivés d' évodone connus sont également utilisées selon l'invention pour repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens .
A ce titre, l'invention est illustrée, par les tests d'efficacité ci-après, réalisés en laboratoire. Ces tests visent à mettre en évidence l'effet répulsif de différentes formules comprenant des dérivés d'évodone, vis-à-vis des moustiques de l'espèce Aedes aegypti.
Les essais sont effectués avec des femelles moustiques
Aedes aegypti âgées de 6 à 10 jours ayant subi un jeûne préalable de 24 heures (pas de repas de sang) afin d'augmenter leur agressivité.
La cible du repas de sang est une souris type « hairless » (sans poils) maintenue dans une cage de contention (yeux protégés) et enduite du produit à tester (0,lg/60cm2) appliqué avec une pipette.
30 minutes après application du produit, la souris est introduite dans une cage contenant environ 200 +/-5 moustiques femelles (élimination préalable des mâles par gradient de nourriture) .
L'essai dure 5 minutes et durant ce délai, on enregistre le nombre de moustiques qui se sont posés sur la souris (effet « landing » : nombre de moustiques qui se posent sur la zone traitée et qui repartent sans avoir piqué) et le nombre de piqûres effectives.
L'essai est arrêté à partir de 5 piqûres effectives (« stop » dans le tableau ci-après).
L'essai est recommencé avec de nouveaux lots de moustiques, à intervalles de temps d'une heure jusqu'à 8 heures selon la limite de persistance du produit (la souris est libérée entre-temps) . En fonction de la première répétition, on réalise des répétitions avec des intervalles de temps de 30 minutes pour donner une limite plus précise de la. durée de protection.
Pendant et entre les échéances, les souris sont maintenues dans une atmosphère de type « tropicale » en conditions contrôlées à 27+/-l°C et 70+/-5% d'humidité relative. ,Les cages sont changées à chaque essai unitaire et espacées de 3 mètres.
3 répétitions sont menées par formule à tester et ce sur 3 souris différentes, soit 9 essais unitaires par formule.
4 formules sont comparativement testées, le solvant servant de référence (on vérifie qu' il y a au moins 10 landings en 30 secondes pour valider l'essai) :
MEP4/13 = 3% d'acétate d'évodyle dans un mélange éthanol/monopropylène glycol 50/50 ;
MEP4/14 = 3% d'acétate d'évodyle sans le méthyle dans un mélange éthanol/monopropylène glycol 50/50 ;
MEP4/15 = 3% de déméthyle évodone (évodone sans le méthyle) dans un mélange éthanol/monopropylène glycol 50/50 ;
MEP4/103-2 = 3% de diméthyle évodone dans du monopropylène glycol ; et
Test sans produit (référence) : solvant.
Les résultats sont rassemblés dans les Tableaux suivants
AEDES souris rep. T0+2H T0+4H T0+5H T0+6H AEGYPTi P L P L P L P L
MEP4/13 1 1 0 0 0 0 stop stop stop sto
2 0 0 0 2 stop stop stop stop
3 0 0 0 0 stop sto stop stop
2 1 0 0 0 0 stop stop stop stop
2 0 0 0 1 stop stop stop stop
3 0 0 0 1 stop stop stop stop
1 0 0 0 1 stop stop stop stop
2: 0 0 0 1 stop sto stop stop
3 0 0 0 1 stop stop stop sto
EP4 14 1 1 0 0 0 0 stop stop stop sto
2 0 0 0 2 stop stop stop stop
3 0 0 0 0 stop stop stop stop
2 1 0 0 0 0 stop stop stop stop
2 0 0 0 2 stop stop stop stop
3 0 0 0 0 stop stop stop stop
3 1 0 0 0 0 stop sto stop stop
2 0 0 0 1 stop stop stop sto
3 0 0 G 1 stop sto stop stop
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
P : nombre de piqûres rép. : répétition
L : "landing" = nombre de moustiques se posant sans piquer sur la zone traitée stop = l'essai est arrêté lorsque l'on observe plus de 5 piqûres
Dans les conditions de cet essai, avec les formules fournies, les souches d'insectes et les méthodes considérées, les compositions comprenant respectivement 3% d'acétate d'évodyle, d'acétate d' évodyle sans le méthyle et de diméthyle évodone ont montré un effet répulsif vis-à-vis du moustique avec, une persistance de 4 heures après application. La composition comprenant 3% de déméthyle évodone a montré un effet répulsif vis-à-vis du moustique présentant une persistance de 5 heures après application.
Si l'on considère qu'il est communément admis qu'un bon produit répulsif est un produit présentant une durée moyenne de protection mesurée lors de tests en laboratoires de l'ordre de 4 heures, les dérivés d' évodone testés et utilisés selon l'invention présentent une activité répulsive efficace.
Par comparaison (résultats de tests non représentés) , une composition comprenant un mélange racémique d' évodone de synthèse formulée à 3% dans un mélange éthanol/mono propylène glycol 50/50 montre un effet répulsif vis-à-vis du moustique avec une persistance de 5-6 heures après application.
L'efficacité répulsive pour chaque composé testé est rassemblée dans le Tableau 2 suivant :
Tableau 2 :
Efficacité
Composé Nom chimique CAS Divers à 3%
3, 6-diméthyle-6, 7-
Evodone dihydro-1- 529-63-5 5-6H racémique benzofurane- (5H) -one
4-benzofuranol-
102275-309
Acétate 4,5, 6, 7-tetrahydro- / 1241388- 4H racémique d ' évodyle 3, 6-diméthyle-4- 85-1
acétate
Evodone sans
3-méthyle-6, 7- le méthyle non
dihydro-1- 6906-61-2 5H
(déméthyle racémique benzofurane-4 (5H) -one
évodone )
Acétate 3-méthyle-6, 7—
d ' évodyle dihydro-1-
4H
sans le benzofurane-4 (5H) - racémique méthyle acétate
3,6, 6-triméthyle-6, 7-
Diméthyle non
dihydro- 1- 67808-95-1 4H
évodone racémique benzofurane-4 (5H) -one ,Les dérivés d' évodone utilisés selon l'invention, dont les nouveaux dérivés d' évodone selon l'invention, présentent ainsi •une bonne efficacité répulsive contre les moustiques, comparable à celle de l' évodone, et peuvent être obtenus à des coûts réduits, par rapport à l' évodone notamment et /ou formulés plus facilement. Le rapport efficacité/prix de revient est donc sensiblement optimisé et très avantageux par rapport à l' évodone.
Bien entendu, l'invention ne se limite pas aux modes de réalisation et aux exemples présentés ci-dessus et l'homme du métier, grâce à des opérations de routine, pourra être amené à réaliser d'autres modes de réalisation non décrits explicitement, qui entrent dans le cadre large de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS
Utilisation d'un dérivé d' évodone de formule générale
Figure imgf000025_0001
dans laquelle,
RI et R2 sont identiques ou différents, et représentent -H ou un groupe alkyle linéaire de 1 à 3 atomes de carbone, et
X représente =0 ou -OAc,
à l'exclusion de l' évodone (avec RI ou R2= -H, RI ou R2= -CH3, RI étant différent de R2, et X= =0) ,
comme agent actif pour repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens .
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé d' évodone est choisi parmi la 4 -benzofuranol- 4 , 5, 6, 7-tetrahydro-3, 6-diméthyle-4-acétate ou acétate d'évodyle (avec RI ou R2= -H, RI ou R2= -CH3, RI étant différent de R2, et X= -OAc), la 3-méthyle-6, 7-dihydro-l- benzofurane-4 ( 5H) -one ou déméthyle évodone (ou évodone sans le méthyle) (avec R1=R2= -H, et X= =0), ou l'acétate d'évodyle sans le méthyle (avec R1=R2= -H, et X= -OAc) .
Dérivé d' évodone de formule générale
Figure imgf000025_0002
D ,
dans laquelle,
.RI et R2 sont identiques et représentent -H, et X représente -OAc ;
RI et R2 sont différents et RI ou R2 représente -H, Rl ou R2 représente -CH2CH3, et X représente =0 ou -OAc ;
Rl et R2 sont différents et Rl ou R2 représente -H, Rl ou"
R2 représente -(CH2)2CH3, et X représente =0 ou -OAc ; et
Rl et R2 sont identiques et représentent -CH3, et X représente -OAc. 4. Dérivé d' évodone selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé est l'acétate d' évodyle sans le méthyle (avec R1=R2= -H et X= -OAc) .
5. Procédé de synthèse du dérivé d' évodone selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
- réaction de cyclocondensation de la 1 , 3-cyclohexanedione en présence de HOCH2COMe et de ZnCl2 en 3-méthyle-6, 7-dihydro- 1-benzofurane-4 ( 5H) -one à température ambiante ;
- réduction de la 3-méthyle-6, 7-dihydro-l-benzofurane-
4(5H)-one par addition de NaBH4 ou par hydrogénation catalytique, puis acétylation avec de l'anhydride acétique pour obtenir l'acétate d' évodyle sans le méthyle ; et
- isolement de l'acétate d' évodyle sans le méthyle par distillation sous vide.
6. Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'agent actif répulsif contre les insectes, en particulier contre les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens, une quantité efficace d'un dérivé d' évodone tel que défini à la revendication 3.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend le dérivé d' évodone à une concentration comprise entre 0,1 et .25% en poids du poids total de la composition, préférentiellement à une concentration de 3% en poids du poids total de la composition, et un milieu cosmétiquement acceptable.
8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour être appliquée topiquement sur la peau sous forme de lait, gel, crème, lotion, émulsion, savon, base lavante, spray, préférentiellement de spray.
9. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend le dérivé d' évodone à une concentration comprise entre 0,1 et 25% en poids du poids total de la composition et qu'elle est formulée sous forme de bougie, spirale anti-moustiques, aérosol ou spray à pulvériser sur les vêtements d'un individu, ou encore de micro-capsules intégrées dans des supports tels que bracelet, collier, vêtement.
10. Utilisation d'une composition selon . l'une des revendications 6 à 9, pour repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aed.es albopictus et Culex pipiens.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020169935A1 (fr) 2019-02-22 2020-08-27 Robertet S.A. Utilisation de l'evodone ou de l'un de ses dérivés comme agent rafraîchissant

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010103207A1 (fr) * 2009-03-12 2010-09-16 Charabot Extrait d'euodia suaveolens scheff, compositions repulsives et leur utilisation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010103207A1 (fr) * 2009-03-12 2010-09-16 Charabot Extrait d'euodia suaveolens scheff, compositions repulsives et leur utilisation
FR2942938A1 (fr) 2009-03-12 2010-09-17 Charabot Extrait d'euodia suaveolens scheff et son utilisation

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. SRIKRISMA; G. VEERA RAGHAVA SHARMA: "A simple synthesis(+/-) evodone", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, 1989, pages 852
BROPHY ET AL., FLAVOUR AND FRAGRANCE, vol. L, 1985, pages 17 - 20
M. ASO ET AL.: "Furannulation strategy for synthesis of the naturally occuring fused 3-methylfurans : efficient synthesis of evodone and menthofuran and regioselective synthesis of maturone via a Lewis acid catalyzed Diels-Alder reactions. Some comments for its mechanistic aspects", J. ORG. CHEM, 1993
STETTER HERMANN ET AL: "Synthesis of evodone and menthofuran", CHEMISCHE BERICHTE, VCH, DE, vol. 93, 1 January 1960 (1960-01-01), pages 603 - 607, XP002586992, ISSN: 0009-2940 *
VINCENT CORBEL ET AL.: "Evidence for inhibition of cholinesterases in insect and mammalian nervous sytem by.the insect repellent DEET", BMC BIOLOGY, August 2009 (2009-08-01)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020169935A1 (fr) 2019-02-22 2020-08-27 Robertet S.A. Utilisation de l'evodone ou de l'un de ses dérivés comme agent rafraîchissant
FR3092995A1 (fr) 2019-02-22 2020-08-28 Robertet S.A. Utilisation de l'evodone ou de ses dérivés comme agent rafraîchissant
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