WO2016159666A2 - 결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents

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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention provides a novel method for preparing a statin compound, a novel crystalline form of the statin compound and a method for preparing the same. More specifically, the present invention provides an economical method and physical properties of the statin compound which can be prepared in large quantities in high purity and yield without using expensive catalysts, which can be used as a reactant in preparing a statin compound. Novel crystalline forms and methods for their preparation are provided.
  • Korean Patent No. 1329113 discloses (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-
  • a method for preparing pyrrole-1-yl] -3,5-dihydroxy-heptanoic hemicalcium salt is described as follows.
  • THP is a dihydropyranyl group and tBu is a tert butyl group in a said formula.
  • THP is a dihydropyranyl group and PPTS is pyridinium para-toluenesulfonate.
  • Pd / C used in the preparation method is highly flammable when exposed to air, and more flammable in a hydrogen-containing state, so that the solvent used in the reaction may ignite when the reaction proceeds using the catalyst in air. Very large (Prudent Practices in the Laboratory: Handling and Disposal of Chemicals (1995), 370 p). In addition, even when the catalyst is used, the reaction yield is not high, and the purity of the resulting 3b compound is not high. In addition, the Pd / C in the case of high price is expensive to synthesize the compound 3b through the reaction is uneconomical and somewhat longer reaction time.
  • Patent Document 1 Republic of Korea Registered Patent 1329113
  • Non-Patent Document 1 Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 841 (MacMillan Publ. Co .: New York 7th ed. 1985)
  • Non-Patent Document 2 Prudent Practices in the Laboratory: Handling and Disposal of Chemicals (1995), 370 p
  • Non-Patent Document 3 J. Med. Chem., 41, 26, (1998), 5297-5309
  • Non-Patent Document 4 Tetrahedron Lett., 43, 30, (2002), 5353
  • the object of the invention is (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl] -pyrrole It is to provide a hydrate crystal form of -1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt and a method for producing the same.
  • the present invention is a compound represented by the following formula (1) in the presence of iron, zinc, tin, a compound containing iron, a compound containing zinc, a compound containing tin or a mixture thereof, ammonium formate, ammonium chloride, sodium di It provides a method for preparing a compound represented by the formula (2) comprising the step of reacting with hydrogen phosphate, hydrazine or a mixture thereof.
  • R in Formulas 1 and 2 is acetyl, benzoyl, tetrahydropyranyl, methoxy methyl, methoxy ethoxymethyl or benzyl, preferably tetrahydropyranyl.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 or the compound represented by Chemical Formula 2 may be a compound represented by Chemical Formula 1-1 or Chemical Formula 2-1, respectively.
  • the compound represented by Formula 2 can be obtained in high yield and purity within a short time.
  • zinc, tin, iron and compounds containing them are not only excellent in safety but also inexpensive.
  • the reaction yield and purity of the obtained compound is also high when the reaction of preparing the compound represented by Formula 2 in the presence of zinc, tin, iron or a compound containing them. Therefore, the method can economically mass-produce the compound represented by Chemical Formula 2, and as a result, it is possible to mass-produce many compounds prepared using the compound represented by Chemical Formula 2.
  • the reaction of the compound represented by Formula 1 with ammonium formate, ammonium chloride, sodium dihydrogen phosphate, hydrazine or a mixture thereof is iron or iron-containing compound, zinc or zinc-containing compound, Or in the presence of tin or a compound comprising tin.
  • the materials are low cost and can increase the reaction yield in the reaction of Formula 1 with ammonium formate, ammonium chloride, sodium dihydrogen phosphate, hydrazine or mixtures thereof. Makes it possible.
  • the compound containing iron or iron, the compound containing zinc or zinc, or the compound containing tin or tin is only about 1/300 to 1/60 compared to Pd / C.
  • the compound containing iron or iron, a compound containing zinc or zinc, or a compound containing tin or tin may increase the reaction yield by three times or more compared with Pd / C, and also increase the purity by 10% or more.
  • the compound containing iron or iron, the compound containing zinc or zinc or the compound containing tin or tin preferably, may be iron, zinc or tin chloride (SnCl 2 ).
  • the method for preparing the compound represented by Chemical Formula 2 may further include preparing a solution containing the compound represented by Chemical Formula 1.
  • the solution containing the compound represented by Formula 1 may be prepared by dissolving the compound represented by Formula 1 in a solvent.
  • the solvent may be a straight or branched C1 to C4 alcohol, preferably methanol.
  • the zinc-containing compound or the compound containing tin or tin to the solution containing the compound represented by the formula (1), ammonium formate, ammonium chloride, sodium Dihydrogen phosphate, hydrazine or a mixture thereof may be added to prepare a compound represented by Chemical Formula 2.
  • ammonium formate, ammonium chloride, sodium dihydrogen phosphate, hydrazine or a mixture thereof may be added to a solution containing the compound represented by Formula 1 at a temperature of 5 to 30 ° C.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 may be prepared from the compound represented by Chemical Formula 3.
  • R in the formula (1) is tetrahydropyranyl
  • the compound represented by the formula (3) can be prepared by reacting the compound represented by the formula (3) with 3,4-dihydropyran.
  • the compound represented by Chemical Formula 3 may be performed in the presence of the pyridinium-para-toluenesulfonate compound as the catalyst.
  • the present invention comprises the steps of preparing a solution containing a compound represented by the formula (1);
  • Iron, zinc, tin, compounds containing iron, compounds containing zinc, compounds containing tin or mixtures thereof, and ammonium formate, ammonium chloride, sodium dihydrogenphosphate, hydrazine or mixtures thereof in the solution It provides a method for producing a compound represented by the following formula (2) comprising the step of preparing a reactant by the addition.
  • R in Formulas 1 and 2 is acetyl, benzoyl, tetrahydropyranyl, methoxy methyl, methoxy ethoxymethyl or benzyl, preferably tetrahydropyranyl.
  • the ammonium formate, ammonium chloride, sodium dihydrogen phosphate, hydrazine or a mixture thereof may be added to a solution containing the compound represented by Formula 1 at a temperature of about 5 to 30 °C, Preferably it may be added at a temperature of about 10 to 25 °C, more preferably at a temperature of about 20 °C.
  • the reactant may be refluxed at a temperature of about 40 to 80 °C, preferably at a temperature of about 45 to 75 °C, more preferably at a temperature of about 65 °C have.
  • the present invention is a compound represented by the following formula (1) in the presence of iron, zinc, tin, a compound containing iron, a compound containing zinc, a compound containing tin or a mixture thereof, ammonium formate, ammonium chloride, sodium di
  • a method of preparing a compound represented by Formula A, an isomer thereof, or a salt thereof including reacting with hydrogen phosphate, hydrazine or a mixture thereof to prepare a compound represented by Formula 2.
  • R in Formulas 1 and 2 is acetyl, benzoyl, tetrahydropyranyl, methoxy methyl, methoxy ethoxymethyl or benzyl, preferably tetrahydropyranyl.
  • the present invention can economically mass-produce the compound represented by the following Chemical Formula 2 in high purity and yield, and as a result, the compound represented by the Chemical Formula A prepared using the compound represented by the Chemical Formula 2 as a reactant, an isomer thereof Or salts thereof can also be obtained in high purity and yield, and can be mass produced economically at low cost.
  • the salts refer to salts prepared from metal salts or organic bases.
  • the metal salts include, but are not limited to, lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, zinc salts, aluminum salts.
  • the salt prepared using the organic base include salts prepared using a base such as amino acid, amine, mono-alkyl ammonium, dialkyl ammonium, trialkyl ammonium or N-methyl glucamine, and specifically, Salts prepared using glycine, arginine, lysine, trimethylamine, ammonia, pyridine or picoline and the like, but are not limited thereto.
  • the salt may preferably be hemi calcium salt of the compound represented by Formula A, and the salt is (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl)-which is a compound represented by Formula B below. Hemi calcium salt of 5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl] -pyrrol-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid.
  • the method for preparing the compound represented by Formula B from Formula 2 is as described in Korean Patent No. 1329113.
  • the present invention comprises the steps of preparing a solution containing a compound represented by the formula (1);
  • iron, zinc, tin, a compound containing iron, a compound containing zinc, a compound containing tin or mixtures thereof and ammonium formate, ammonium chloride, sodium dihydrogenphosphate, hydrazine or mixtures thereof Provided is a method of preparing a compound represented by the following Formula A, an isomer thereof, or a salt thereof, which comprises the step of adding a compound represented by the following Formula 2.
  • R in Formulas 1 and 2 is acetyl, benzoyl, tetrahydropyranyl, methoxy methyl, methoxy ethoxymethyl or benzyl, preferably tetrahydropyranyl.
  • the salt of the compound represented by the formula (A) is as described above, preferably hemi calcium salt of the compound represented by the formula (A), (3R, 5R) -7- [2- (4- Fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl] -pyrrol-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid Can be.
  • the present invention relates to (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) ) Provides a novel crystalline form of the hemi calcium salt of carbonyl] -pyrrole-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid.
  • the novel crystalline form is (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl), a compound of formula B Amino) carbonyl] -pyrrol-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid. It may be a hydrate of the hemi calcium salt, preferably trihydrate.
  • the novel trihydrate crystalline form of the compound represented by the formula (B) according to the present invention exhibits better stability and hygroscopicity than the compound prepared by the method described in the existing Korean Patent No. 1329113, so that it is stably maintained for a long time after preparation, and the surrounding moisture It does not absorb and can be maintained without changing the moisture content for a long time when the preparation or storage of the formulation as an active ingredient.
  • the novel crystalline form of the compound represented by the formula (B) according to the present invention exhibits high solubility and may exhibit excellent pharmacological effects.
  • the invention relates to (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl] -pyrrole-1 -Yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemi calcium salt trihydrate.
  • the crystalline Form I is X-ray powder diffraction pattern using Cu-Ka radiation is 5.38 ° ⁇ 0.2 °, 9.46 ° ⁇ 0.2 °, 11.22 ° ⁇ 0.2 °, 18.84 ° ⁇ 0.2 °, 19.18 ° ⁇ 0.2
  • the crystalline Form I has an X-ray powder diffraction pattern using Cu-Ka radiation of 11.86 ° ⁇ 0.2 °, 22.00 ° ⁇ 0.2 °, 23.86 ° ⁇ 0.2 °, 24.48 ° ⁇ 0.2 °, 5.38 ° ⁇ 0.2 °, 9.46 ° ⁇ 0.2 °, 11.22 ° ⁇ 0.2 °, 18.84 ° ⁇ 0.2 °, 19.18 ° ⁇ and at least one selected from the group consisting of ⁇ 0.2 °, 23.86 ° ⁇ 0.2 ° and 24.48 ° ⁇ 0.2 ° Peaks at diffraction angles 2 ⁇ of 0.2 °, 20.70 ° ⁇ 0.2 ° and 22.68 ° ⁇ 0.2 °, more preferably the crystalline Form I has an X-ray powder diffraction pattern using Cu-Ka radiation of 11.86 ° ⁇ 0.2 °, 22.00 ° ⁇ 0.2 °, 23.86
  • the novel crystalline Form I absorbs little water so that the same hydrate state can be maintained for long periods of time, and remains stable without prolonged storage or degradation into other substances. Therefore, the same state is maintained during the storage of Form I or when the formulation is prepared using the Form I or after the preparation of the formulation including the Form I, so that the content uniformity of the formulation is stably maintained for a long time. It does not require demanding storage conditions and formulation manufacturing processes and is therefore advantageous for mass production.
  • novel crystalline Form I exhibits high solubility.
  • administration of Form I may result in an excellent therapeutic effect.
  • the invention relates to (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl] -pyrrole-1 -Yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemi calcium salt trihydrate.
  • the crystalline Form II is the X-ray powder diffraction pattern using Cu-Ka radiation shows a peak at diffraction angles 2 ⁇ of 5.46 ° ⁇ 0.2 °, 9.50 ° ⁇ 0.2 ° and 19.30 ° ⁇ 0.2 °, more preferred
  • the crystalline Form II has at least one selected from the group consisting of 5.78 ° ⁇ 0.2 °, 11.16 ° ⁇ 0.2 ° and 20.84 ° ⁇ 0.2 °, wherein the X-ray powder diffraction pattern using Cu-Ka radiation is 5.46 ° ⁇ 0.2 °, Peaks at diffraction angles 2 ⁇ of 9.50 ° ⁇ 0.2 ° and 19.30 ° ⁇ 0.2 °, more preferably, Form II has an X-ray powder diffraction pattern using Cu-Ka radiation of 5.78 ° ⁇ 0.2 °, 11.16 ° ⁇ Peaks are shown at diffraction angles 2 ⁇ of 0.2 °, 20
  • the invention relates to (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl] -pyrrole-1 -Yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemi calcium salt trihydrate.
  • Form III has an X-ray powder diffraction pattern using Cu-Ka radiation at diffraction angles 2 ⁇ of 21.90 ° ⁇ 0.2 °, 8.04 ° ⁇ 0.2 °, 8.11 ° ⁇ 0.2 °, and 13.07 ° ⁇ 0.2 ° Peaks, more preferably, Form III has an X-ray powder diffraction pattern using Cu-Ka radiation consisting of 14.02 ° ⁇ 0.2 °, 17.23 ° ⁇ 0.2 °, 18.98 ° ⁇ 0.2 ° and 23.46 ° ⁇ 0.2 ° Peaks at diffraction angles 2 ⁇ of at least one selected from the group, 21.90 ° ⁇ 0.2 °, 8.04 ° ⁇ 0.2 °, 8.11 ° ⁇ 0.2 °, and 13.07 ° ⁇ 0.2 °, more preferably Form III is Cu-Ka radiation X-ray powder diffraction pattern using the 21.90 ° ⁇ 0.2 °, 8.04 ° ⁇
  • the present invention is a.
  • (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]- Hemi calcium salt trihydrate crystal forms of pyrrole-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid can be obtained with high purity and high yield, and the manufacturing process is simple and suitable for mass production.
  • the invention relates to (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl] -pyrrole-1 -Yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid provides a method for preparing hemi calcium salt trihydrate Form I.
  • the method is a
  • (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]- Hemi calcium salt trihydrate crystalline form I of pyrrole-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid can be obtained in high purity and in high yield, and the manufacturing process is simple and suitable for mass production.
  • the volume ratio of ethyl acetate and water in the reaction solution may be 3: 1 to 1: 3 (V / V), preferably 2: 1 to 1: 2 (V / V).
  • the mixture may be stirred at about 20 ° C. to 30 ° C. for 10 hours to 20 hours, preferably the mixture is stirred at about 25 ° C. for about 16 to 18 hours. Can be.
  • the reaction solution may be stirred under reflux at about 65 ° C. to 80 ° C. for about 1 hour to 3 hours, and more preferably at about 70 ° C. to 75 ° C. under reflux for about 1.5 hours to 2 hours.
  • the method may further comprise cooling the stirred reaction solution. Solids may be produced by cooling the reaction solution.
  • the cooling may cool the reaction solution to about 30 ° C. to 50 ° C. for about 1 to 3 hours, and more preferably to about 40 ° C. for about 2 hours.
  • the starting material (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydride) Hemicalcium salts of oxy methyl phenyl amino) carbonyl] -pyrrole-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid may be amorphous, crystalline or mixtures thereof.
  • the starting material may be amorphous, or may be a mixture of Form I of amorphous and trihydrate.
  • the obtained solid may be further obtained by filtration and washing with ethyl acetate.
  • the method may further comprise drying the obtained solid.
  • the drying may be performed for about 10 hours to 20 hours at a pressure of about 50 to 800mmHg and a temperature of 40 to 70 °C, preferably about 14 to 17 hours at about 50 to 60 °C under about 100 to 600mmHg Can be.
  • the invention relates to (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl] -pyrrole-1 -Yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid
  • Hemi calcium salt provides a method for preparing trihydrate Form II.
  • the method is a
  • (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]- Form II of pyrrole-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt can be obtained with high purity and high yield, and the manufacturing process is simple and suitable for mass production.
  • the mixed solvent may include methanol and water in a volume ratio of 3: 1 to 1: 3 (V / V), preferably 2: 1 to 1: 2 It may be included in the volume ratio of (V / V).
  • the starting material (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydride) Hemicalcium salts of oxy methyl phenyl amino) carbonyl] -pyrrole-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid may be amorphous, crystalline or mixtures thereof.
  • the starting material may be amorphous or may be a mixture of crystalline Form II of amorphous and trihydrate.
  • the stirring of the reaction solution may be performed at room temperature for about 2 to 4 days, preferably about 3 days.
  • the method may further comprise drying the obtained solid.
  • the drying may be performed at a pressure of about 50 to 800mmHg and about 40 to 70 ° C, preferably about 100 to 600mmHg and about 50 to 60 ° C.
  • the invention relates to (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl] -pyrrole-1 -Yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid
  • Hemi calcium salt provides a method for preparing trihydrate Form III.
  • the method is a
  • (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]- Trihydrate Form III of pyrrole-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt can be obtained in high purity and high yield, and the manufacturing process is simple and suitable for mass production.
  • the mixed solvent may include one of tetrahydrofuran and methylene chloride and methanol in a volume ratio of 1:10 to 4: 5 (V / V), preferably It may be included in the volume ratio of 1: 5 to 3: 5 (V / V).
  • the method may further include stirring the reaction solution before concentration after preparation of the reaction solution.
  • the step of adding water may be added dropwise for about 20 minutes to 1 hour at a temperature of about 0 to 5 °C.
  • the method may further include adding water and then stirring.
  • the stirring step may be performed at a temperature of about 0 to 5 ° C. for about 30 minutes to 3 hours, preferably about 2 hours.
  • the step of drying the solid may be further performed.
  • the drying may be carried out at a temperature of about 40 to 70 °C, preferably at a temperature of about 60 °C.
  • the present invention relates to (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-as an active ingredient. It provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cardiovascular diseases comprising a trihydrate crystalline form of hemi calcium salt of pyrrole-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the pharmaceutical composition comprises (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethyl) as an active ingredient.
  • the pharmaceutically acceptable additive is particularly limited as long as it is an physiologically acceptable additive and is an additive commonly used in the medical field which, when administered to humans, does not normally cause an allergic reaction such as gastrointestinal disorder, dizziness or the like. It doesn't work.
  • examples of such additives include carriers, excipients and diluents.
  • Examples of such carriers, excipients and diluents include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, Polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • the pharmaceutical composition may further include an antioxidant, a buffer, a filler, an anticoagulant, a lubricant, a humectant, a perfume, an emulsifier, and a preservative.
  • the cardiovascular disease is hypertension, stroke, hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, complex lipidosis, arteriosclerosis, atherosclerosis, angina pectoris, myocardial infarction, arterial obstructive disease , Cerebral infarction, myocardial microvascular disease, diabetic angiopathy or coronary arteriosclerosis, preferably hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia or complex hyperlipidemia.
  • compositions of the present invention may be formulated according to conventional methods and may be used in various oral dosage forms such as tablets, pills, powders, capsules, syrups, emulsions, microemulsions or parenterals such as intramuscular, intravenous or subcutaneous administration. It may be prepared in a dosage form.
  • the additives used are cellulose, calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, dextrose, calcium phosphate, stearic acid, magnesium stearate, stearic acid Calcium, gelatin, talc, surfactants, suspending agents, emulsifiers, diluents and the like.
  • the pharmaceutical composition When the pharmaceutical composition is formulated as a liquid preparation, such as oral suspensions, liquid solutions, emulsions or syrups, in the pharmaceutical composition, simple diluents such as water and liquid paraffin, wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, preservatives, Various additives, such as a coloring agent, can be added and formulated.
  • the pharmaceutical composition may be formulated by further adding a sweetener such as peppermint oil, eucalyptus oil, or saccharin.
  • the additives include water, saline solution, aqueous glucose solution, pseudo-aqueous solution, alcohol, glycol, ether (e.g. polyethylene glycol 400), oil, fatty acid, fatty acid ester, glycerol Ride, surfactant, a suspending agent, an emulsifier, etc. are mentioned.
  • the content of the additive is not particularly limited and may be appropriately adjusted within the content range used for conventional formulation.
  • compositions of the invention may be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically), and the dosage may be determined by the weight, age, sex, health status, diet of the patient.
  • the range may vary depending on the administration time, administration method, administration period or interval, excretion rate, constitution specificity, the nature of the preparation, the severity of the disease, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is an active ingredient (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) Carbonyl] -pyrrole-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid so that the amount of the crystalline form of hemicalcium salt is about 0.01 to 100 mg / kg / day, preferably 0.1 to 30 mg / kg / day It may be administered, may be administered once to several times a day as needed.
  • the invention relates to (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl] -pyrrole-1 -Yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid trihydrate of the hemicalcium salt form and a pharmaceutically acceptable additive comprising a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cardiovascular diseases, the method of treating cardiovascular disease to a human To provide.
  • the invention relates to (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl] -pyrrole-1 -Yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid provides a therapeutic use for the cardiovascular disease of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cardiovascular diseases comprising a trihydrate crystalline form of a hemicalcium salt and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the cardiovascular disease is hypertension, stroke, hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, complex lipidosis, arteriosclerosis, atherosclerosis, angina pectoris, myocardial infarction, arterial obstructive disease, cerebral infarction, myocardial disease Microvascular disease, diabetic angiopathy or coronary atherosclerosis, preferably hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia or complex hyperlipidemia.
  • the present invention provides a new process for preparing 4-(((tetrahydro-pyran-2-yl) oxy) methyl) aniline. According to the present invention, the compound can be economically produced in high purity and yield so that the yield of reactions using the compound as a reactant can also be improved.
  • novel crystalline forms of the present invention has excellent stability, hygroscopicity and solubility, which is advantageous for mass production, and can exhibit excellent therapeutic effect even in a small amount.
  • a solution was prepared by dissolving 2-((4-nitrobenzyl) oxy) tetrahydro-pyran (1 g, 3.66 mmol) prepared in Preparation Example 1 in methanol (100 ml), and zinc dust (1.4) in the solution. After dropping g) dropwise, ammonium formate (0.9 g) was added at 20 ° C. to prepare a mixture. The mixture was refluxed at 65 ° C. 10 minutes after the end of reflux, the zinc powder remaining in the mixture was removed, and the solvent was removed from the obtained solution under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to afford the title compound as an oil. Yield: 0.71 g (93%), purity: 75%
  • a solution was prepared by dissolving 2-((4-nitrobenzyl) oxy) tetrahydro-pyran (1 g, 3.66 mmol) prepared in Preparation Example 1 in methanol (100 ml) and preparing tin tin (SnCl 2 , 3.5 g) was added dropwise to prepare a mixture.
  • the mixture was refluxed at 65 ° C. One hour and 20 minutes after the end of reflux, the tin remaining in the mixture was removed, the solvent was removed under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with 2 M aqueous potassium hydroxide solution, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to afford the title compound as an oil.
  • a solution was prepared by dissolving 2-((4-nitrobenzyl) oxy) tetrahydro-pyran (1 g, 3.66 mmol) prepared in Preparation Example 1 in ethanol (100 ml) and 10% (w / w) in the solution. After palladium / carbon (0.3 g) was added dropwise, ammonium formate (0.9 g) was added at 20 ° C. to prepare a mixture. After 1 hour and 30 minutes the palladium / carbon residue was filtered off from the mixture, then the solvent was removed under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to afford the title compound as an oil.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline forms I to III prepared in Examples 4 to 9 was confirmed by irradiating CuKa radiation with a solid phase detector.
  • the powder X-ray diffraction pattern was measured under the following apparatus and measurement conditions.
  • the water content of the crystalline compounds prepared in Examples 4 to 9 of the present invention was measured by KF (Karl Fisher) method.
  • Moisture measurement of Form I prepared in Examples 4 and 5 was about 4.24%
  • Moisture measurement of Form II prepared in Examples 6 and 7 was about 4.28%
  • moisture of Crystalline III prepared in Examples 8 and 9. The measurement was about 4.22%.
  • the crystalline forms prepared in Examples 4 to 9 therefrom are (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl Phenyl amino) carbonyl] -pyrrol-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemi calcium salt.
  • Hygroscopicity in air was measured for the crystalline forms I, II and III prepared in Examples 4, 6 and 8 of the present invention and the compound prepared in Comparative Example 2. After exposing each crystalline form in air at a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 45% for 24 hours, the amount of water contained in each compound was titrated by the same method as that described in Experimental Example 2 (Karl-Fisher measurement method). Is shown in Table 5 below.
  • the crystalline Forms I to III was found to be less than 3% change in moisture content when exposed to air for 24 hours.
  • the moisture content increased only about 0.2% even after 24 hours of exposure to air, so that it was found that almost no moisture was absorbed.
  • the water content was increased by almost 10 times.
  • the crystalline forms I, II and III prepared in Examples 4, 6 and 8 of the present invention were dissolved in non-ionized water or pH 6.8 phosphate buffer solution, and then the undissolved solute was collected by filtration to dilute the filtrate. .
  • the diluted filtrate was analyzed at 247 nm wavelength by ultraviolet absorption spectroscopy using a spectrometer (JASCO, Model: V-650) to measure the solubility.
  • the 4-(((tetrahydro-pyran-2-yl) oxy) methyl) aniline can be economically produced in high purity and yield to improve the yield of reactions using the compound as a reactant. Can be.
  • novel crystalline forms of the present invention has excellent stability, hygroscopicity and solubility, which is advantageous for mass production, and can exhibit excellent therapeutic effect even in a small amount.

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Abstract

본 발명의 제조방법에 따르면, 4-(((테트라하이드로-피란-2-일)옥시)메틸)아닐린을 낮은 비용에도 불구하고 높은 수율 및 순도로 생산할 수 있다. 또한 본 발명의 결정형은 안정성, 흡습성 및 용해도가 현저히 우수하다.

Description

결정형 및 이의 제조방법
본 발명은 스타틴 화합물의 신규한 제조방법과 상기 스타틴 화합물의 신규 결정형 및 이들의 제조방법을 제공한다. 보다 구체적으로 본 발명은 스타틴 화합물을 제조하는데 있어 반응 물질로 사용될 수 있는 화합물을 값비싼 촉매의 사용 없이 높은 순도 및 수율로 대량으로 제조할 수 있는 경제적인 방법 및 물성이 현저히 개선된 상기 스타틴 화합물의 신규한 결정형 및 이들의 제조방법을 제공한다.
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 헤미 칼슘염은 3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A(HMG-CoA) 환원효소의 저해제로 작용하여, 콜레스테롤의 세포 내에서의 합성을 저해하여 지질 강하제(hypolipidemic agent) 또는 콜레스테롤 강하제(hypocholesterolemic agent)로서 유용하다.
대한민국 등록특허 1329113호에는 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 헤미 칼슘염을 제조하는 방법이 다음과 같이 기재되어 있다.
Figure PCTKR2016003285-appb-I000001
Figure PCTKR2016003285-appb-I000002
Figure PCTKR2016003285-appb-I000003
Figure PCTKR2016003285-appb-I000004
Figure PCTKR2016003285-appb-I000005
Figure PCTKR2016003285-appb-I000006
Figure PCTKR2016003285-appb-I000007
Figure PCTKR2016003285-appb-I000008
상기 식에서 THP는 다이하이드로피라닐기이며, tBu는 터트 부틸기이다.
상기 특허에서는 출발물질인 화학식 II의 제조방법을 실시예 1에 기재하고 있으며, 그 방법은 [J.Med.Chem., 41, 26, (1998), 5297-5309] 및 [Tetrahedron Lett., 43, 30, (2002), 5353]의 논문에 기술된 방법에 따라 제조되었다고 명시되어 있고, 그 방법은 다음과 같다.
Figure PCTKR2016003285-appb-I000009
상기 식에서 THP는 다이하이드로피라닐기이며, 상기 PPTS는 피리디늄 파라-톨루엔설포네이트이다.
상기 논문에는 4-니트로벤질 알코올((4-니트로페닐)메탄올)의 벤질 알코올을 3,4-다이하이드로피라닐기로 보호하여 2b로 표시되는 화합물을 합성한 후, 팔라듐/카본(Pd/C) 촉매로 니트로기를 아민기로 환원하여 상기 3b로 표시되는 화합물을 합성하였다고 명시되어 있다.
그러나 상기 제조방법에 사용된 Pd/C는 공기 중에 노출되었을 시 인화성이 높고 수소가 함유된 상태에서는 인화성이 더욱 커 공기 중에서 상기 촉매를 사용하여 반응을 진행할 시 반응에 사용된 용매가 발화될 위험성이 아주 크다(Prudent Practices in the Laboratory: Handling and Disposal of Chemicals (1995), 370 p). 또한, 상기 촉매를 사용하여도 반응 수율이 높지 않으며, 생성된 3b 화합물의 순도 역시 높지 않다. 이에 더하여 상기 Pd/C의 경우 가격이 높아 상기 반응을 통해 3b 화합물을 합성할 시 많은 비용이 소요되어 비경제적이고 반응시간도 다소 길다.
따라서 상기 방법은 화학식 3b로 표시되는 화합물의 대량생산 시 적합하지 않다. 그러므로 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 헤미 칼슘염을 대량생산하는데 있어 상기 출발물질인 3b로 표시되는 화합물을 좀 더 높은 순도 및 수율로 대량생산 할 수 있는 새로운 방법이 요구된다.
또한 종래의 등록특허 1329113호의 방법으로 제조된 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 헤미 칼슘염은 용해도는 우수하지만 안정성, 흡습성이 우수하지 못하여 장기간 보관이 어렵고 제제 제조 과정 또는 보관 중에 활성성분인 상기 물질이 분해되어 제제의 함량 균일성이 저하될 수 있다. 따라서 상기 화합물의 이러한 물성을 개선하여 용해도는 떨어지지 않으면서 보다 우수한 안정성, 흡습성을 나타낼 수 있는 방법이 요구되고 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 대한민국 등록특허 1329113호
[비특허문헌]
(비특허문헌 1)Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 841(MacMillan Publ. Co.: New York 7th ed. 1985)
(비특허문헌 2)Prudent Practices in the Laboratory: Handling and Disposal of Chemicals (1995), 370 p
(비특허문헌 3)J.Med.Chem., 41, 26, (1998), 5297-5309
(비특허문헌 4)Tetrahedron Lett., 43, 30, (2002), 5353
본 발명의 목적은 스타틴 화합물 합성에 사용되는 출발물질을 대량생산할 수 있는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 수화물 결정형과 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 철, 아연, 주석, 철을 포함하는 화합물, 아연을 포함하는 화합물, 주석을 포함하는 화합물 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트, 하이드라진 또는 이들의 혼합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2016003285-appb-I000010
[화학식 2]
Figure PCTKR2016003285-appb-I000011
상기 화학식 1 및 2에서 R은 아세틸, 벤조일, 테트라하이드로피라닐, 메톡시 메틸, 메톡시 에톡시메틸 또는 벤질이며, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐일 수 있다.
따라서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 바람직하게는 각각 하기 화학식 1-1 또는 화학식 2-1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2016003285-appb-I000012
[화학식 2-1]
Figure PCTKR2016003285-appb-I000013
상기 방법에 따르면, 빠른 시간 내에 화학식 2로 표시되는 화합물을 높은 수율 및 순도로 얻을 수 있다. 또한, 아연, 주석, 철 및 이들을 포함하는 화합물은 안전성이 우수할 뿐만 아니라 가격도 저렴하다. 또한 아연, 주석, 철 또는 이들을 포함하는 화합물의 존재 하에 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 반응을 진행할 경우 반응 수율 및 수득된 화합물의 순도 또한 높다. 따라서 상기 방법은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 경제적으로 대량생산할 수 있으며, 그 결과 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 사용하여 제조되는 많은 화합물들의 대량생산을 가능하게 한다. 예를 들면, 본 발명의 방법을 통해 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 헤미 칼슘염을 종래보다 보다 경제적으로 높은 수율 및 순도로 대량생산 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트, 하이드라진 또는 이들의 혼합물의 반응은 철 또는 철을 포함하는 화합물, 아연 또는 아연을 포함하는 화합물, 또는 주석 또는 주석을 포함하는 화합물의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 물질들은 비용은 저렴하면서도 화학식 1과 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트, 하이드라진 또는 이들의 혼합물의 반응에 있어서 반응 수율을 높일 수 있으며, 화학식 2로 표시되는 화합물을 높은 순도로 얻는 것을 가능하게 한다.
상기 철 또는 철을 포함하는 화합물, 아연 또는 아연을 포함하는 화합물 또는 주석 또는 주석을 포함하는 화합물은 Pd/C와 비교하여 가격이 거의 1/300 내지 1/60에 불과하다. 그러나 상기 철 또는 철을 포함하는 화합물, 아연 또는 아연을 포함하는 화합물 또는 주석 또는 주석을 포함하는 화합물은 Pd/C와 비교하여 반응 수율은 3배 이상 향상시키면서 순도 또한 10% 이상 높일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 철 또는 철을 포함하는 화합물, 아연 또는 아연을 포함하는 화합물 또는 주석 또는 주석을 포함하는 화합물은, 바람직하게는, 철, 아연 또는 염화주석(SnCl2)일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 용액을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 용액은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 용매에 용해시켜 제조될 수 있다. 상기 용매는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4의 알코올일 수 있으며, 바람직하게는 메탄올일 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트, 하이드라진 또는 이들의 혼합물을 반응시키는 단계는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 용액에 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트, 하이드라진 또는 이들의 혼합물을 첨가하는 것일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 상기 용액에 상기 철 또는 철을 포함하는 화합물, 아연 또는 아연을 포함하는 화합물 또는 주석 또는 주석을 포함하는 화합물을 첨가한 후, 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트, 하이드라진 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트, 하이드라진 또는 이들의 혼합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 용액에 5 내지 30℃의 온도에서 첨가될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 제조될 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2016003285-appb-I000014
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1에서 R이 테트라하이드로피라닐인 경우, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 3,4-다이하이드로 피란과 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 상기 촉매인 피리디늄-파라-톨루엔설포네이트 화합물의 존재 하에 수행될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
상기 용액에 철, 아연, 주석, 철을 포함하는 화합물, 아연을 포함하는 화합물, 주석을 포함하는 화합물 또는 이들의 혼합물 및, 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트, 하이드라진 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 반응물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2016003285-appb-I000015
[화학식 2]
Figure PCTKR2016003285-appb-I000016
상기 화학식 1 및 2에서 R은 아세틸, 벤조일, 테트라하이드로피라닐, 메톡시 메틸, 메톡시 에톡시메틸 또는 벤질이며, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트, 하이드라진 또는 이들의 혼합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 용액에 약 5 내지 30℃의 온도에서 첨가될 수 있으며, 바람직하게는 약 10 내지 25℃의 온도에서 첨가될 수 있으며, 보다 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 첨가될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 반응물은 약 40 내지 80℃의 온도로 환류 될 수 있으며, 바람직하게는 약 45 내지 75℃의 온도로 환류 될 수 있으며, 보다 바람직하게는 약 65℃의 온도에서 환류 될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 철, 아연, 주석, 철을 포함하는 화합물, 아연을 포함하는 화합물, 주석을 포함하는 화합물 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트, 하이드라진 또는 이들의 혼합물과 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2016003285-appb-I000017
[화학식 2]
Figure PCTKR2016003285-appb-I000018
[화학식 A]
Figure PCTKR2016003285-appb-I000019
상기 화학식 1 및 2에서 R은 아세틸, 벤조일, 테트라하이드로피라닐, 메톡시 메틸, 메톡시 에톡시메틸 또는 벤질이며, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐일 수 있다.
본 발명은 높은 순도 및 수율로 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 경제적으로 대량생산할 수 있으며, 그 결과 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응물질로 사용하여 제조되는 상기 화학식 A로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 염 역시 높은 순도 및 수율로 수득할 수 있으며, 낮은 비용으로 경제적으로 대량생산할 수 있다.
상기 화학식 2로부터 상기 화학식 A로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 염을 제조하는 방법은 대한민국 등록특허 1329113호에 기재된 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 염은 금속 염 또는 유기 염기로부터 제조된 염을 나타낸다. 상기 금속 염의 예로는 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 아연 염, 알루미늄 염을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 유기 염기를 사용하여 제조된 염의 예로는 아미노산, 아민, 모노-알킬 암모늄, 디알킬 암모늄, 트리알킬 암모늄 또는 N-메틸 글루카민 등의 염기를 사용하여 제조된 염을 들 수 있으며, 구체적으로는 글리신, 아르기닌, 라이신, 트리메틸아민, 암모니아, 피리딘 또는 피콜린 등을 사용하여 제조된 염을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 염은 바람직하게는 상기 화학식 A로 표시되는 화합물의 헤미 칼슘염일 수 있으며, 상기 염은 하기 화학식 B로 표시되는 화합물인 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 일 수 있다.
[화학식 B]
Figure PCTKR2016003285-appb-I000020
상기 화학식 2로부터 상기 화학식 B로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 대한민국 등록특허 1329113호에 기재된 바와 같다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
상기 용액에 철, 아연, 주석, 철을 포함하는 화합물, 아연을 포함하는 화합물, 주석을 포함하는 화합물 또는 이들의 혼합물 및 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트, 하이드라진 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2016003285-appb-I000021
[화학식 2]
Figure PCTKR2016003285-appb-I000022
[화학식 A]
Figure PCTKR2016003285-appb-I000023
상기 화학식 1 및 2에서 R은 아세틸, 벤조일, 테트라하이드로피라닐, 메톡시 메틸, 메톡시 에톡시메틸 또는 벤질이며, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 A로 표시되는 화합물의 염은 앞에서 설명한 바와 같으며, 바람직하게는 화학식 A로 표시되는 화합물의 헤미 칼슘염으로, (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 B로 표시되는 화합물인 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염의 신규한 결정형을 제공한다.
[화학식 B]
Figure PCTKR2016003285-appb-I000024
상기 신규한 결정형은 화학식 B로 표시되는 화합물인 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염의 수화물일 수 있으며, 바람직하게는 삼수화물일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 B로 표시되는 화합물의 신규한 삼수화물 결정형은 기존 대한민국 등록특허 1329113호에 기재된 방법으로 제조된 화합물 보다 우수한 안정성, 흡습성을 나타내어 제조 후 장기간 동안 안정적으로 유지되며, 주변의 수분을 흡수하지 않아 상기 성분을 활성성분으로 하여 제제 제조 또는 보관 시 장기간 동안 수분 함량의 변화 없이 유지될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화학식 B로 표시되는 화합물의 신규 결정형은 높은 용해도를 나타내는 바, 우수한 약리 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염 삼수화물의 결정형 I을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 결정형 I은 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 패턴이 5.38°±0.2°, 9.46°±0.2°, 11.22°±0.2°, 18.84°±0.2°, 19.18°±0.2°, 20.70°±0.2° 및 22.68°±0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 나타내며, 바람직하게는 상기 결정형 I은 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 패턴이 11.86°±0.2°, 22.00°±0.2°, 23.86°±0.2° 및 24.48°±0.2°로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나와 5.38°±0.2°, 9.46°±0.2°, 11.22°±0.2°, 18.84°±0.2°, 19.18°±0.2°, 20.70°±0.2° 및 22.68°±0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 나타내며, 보다 바람직하게는 상기 결정형 I은 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 패턴이 11.86°±0.2°, 22.00°±0.2°, 23.86°±0.2°, 24.48°±0.2°, 5.38°±0.2°, 9.46°±0.2°, 11.22°±0.2°, 18.84°±0.2°, 19.18°±0.2°, 20.70°±0.2° 및 22.68°±0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 나타낸다.
본 발명의 상기 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 결정형 I은 기존 대한민국 등록특허 1329113호에 기재된 방법으로 제조된 화합물 보다 현저히 우수한 안정성, 흡습성을 나타내며 동등한 용해도를 나타낸다.
상기 신규한 결정형 I은 물을 거의 흡수하지 않아 동일한 수화물 상태를 장기간 동안 유지할 수 있으며, 장기간 보존 시에도 분해되거나 다른 물질로 변화되는 것 없이 안정적으로 유지된다. 따라서 상기 결정형 I의 보관 시, 또는 상기 결정형 I을 사용하여 제제 제조 시 또는 상기 결정형 I을 포함하는 제제 제조 후에도 동일한 상태를 유지하여 제제의 함량 균일성이 장기간 동안 안정적으로 유지되며, 안정성 유지를 위해 까다로운 보관 조건 및 제제 제조 공정을 요구하지 않으므로 대량생산에 현저히 유리하다.
또한, 상기 신규한 결정형 I은 높은 용해도를 나타낸다. 따라서 상기 결정형 I을 투여하는 경우, 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염 삼수화물의 결정형 II를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 결정형 II는 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 패턴이 5.46°±0.2°, 9.50°±0.2° 및 19.30°±0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 나타내며, 보다 바람직하게는 상기 결정형 II은 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 패턴이 5.78°±0.2°, 11.16°±0.2° 및 20.84°±0.2°로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나, 5.46°±0.2°, 9.50°±0.2° 및 19.30°±0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 나타내며, 보다 바람직하게는 상기 결정형 II은 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 패턴이 5.78°±0.2°, 11.16°±0.2°, 20.84°±0.2°, 5.46°±0.2°, 9.50°±0.2° 및 19.30°±0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 나타낸다.
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염 삼수화물의 결정형 III을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 결정형 III는 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 패턴이 21.90°±0.2°, 8.04°±0.2°, 8.11°±0.2° 및 13.07°±0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 나타내며, 보다 바람직하게는 상기 결정형 III은 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 패턴이 14.02°±0.2°, 17.23°±0.2°, 18.98°±0.2° 및 23.46°±0.2°로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나, 21.90°±0.2°, 8.04°±0.2°, 8.11°±0.2° 및 13.07°±0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 나타내며, 보다 바람직하게는 상기 결정형 III은 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 패턴이 21.90°±0.2°, 8.04°±0.2°, 8.11°±0.2°, 13.07°±0.2°, 14.02°±0.2°, 17.23°±0.2°, 18.98°±0.2° 및 23.46°±0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 나타낸다.
본 발명의 상기 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염의 삼수화물 결정형 II 및 III은 기존 대한민국 등록특허 1329113호에 기재된 방법으로 제조된 화합물 보다 현저히 우수한 안정성, 흡습성을 나타내며 동등한 용해도를 나타낸다.
본 발명은
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염과, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 메탄올 및 테트라하이드로퓨란 중 적어도 하나 이상과 물을 함유하는 혼합용매를 포함하는 반응물을 제조하는 단계를 포함하는,
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 삼수화물의 결정형을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 제조방법에 따르면, (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 삼수화물 결정형들을 높은 순도 및 높은 수율로 수득할 수 있으며, 제조공정이 간단하여 대량생산에 적합하다.
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 삼수화물 결정형 I을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법은
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염, 에틸아세테이트 및 물을 포함하는 반응액을 제조하는 단계; 및
상기 반응액을 교반하는 단계를 포함한다.
상기 제조방법에 따르면, (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 삼수화물 결정형 I을 높은 순도 및 높은 수율로 수득할 수 있고, 제조공정이 간단하여 대량생산에 적합하다.
본 발명의 결정형 I을 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응액을 제조하는 단계는,
상기 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염에 물을 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계;
상기 혼합물을 교반하는 단계; 및
상기 교반된 혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하여 반응액을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 결정형 I을 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응액에서 에틸아세테이트와 물의 부피비는 3:1 내지 1:3(V/V) 일 수 있으며, 바람직하게는 2:1 내지 1:2 (V/V) 일 수 있다.
본 발명의 결정형 I을 제조하는 방법에 있어서, 상기 혼합물은 약 20℃ 내지 30℃에서 10시가 내지 20시간 교반될 수 있으며, 바람직하게는 상기 혼합물을 약 25℃에서 약 16시간 내지 18시간 동안 교반될 수 있다.
본 발명의 결정형 I을 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응액을 교반하는 단계는,
상기 반응액을 약 65℃ 내지 80℃에서 약 1 시간 내지 3시간 동안 환류 교반할 수 있으며, 보다 바람직하게는 약 70℃ 내지 75℃에서 약 1.5 시간 내지 2시간 동안 환류 교반 할 수 있다.
본 발명의 결정형 I을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은 교반된 반응액을 냉각시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 반응액의 냉각을 통해 고체가 생성될 수 있다.
상기 냉각은 상기 반응액을 약 1시간 내지 3시간 동안 약 30℃ 내지 50℃로 냉각시킬 수 있으며, 보다 바람직하게는 약 2시간 동안 약 40℃로 냉각시킬 수 있다.
본 발명의 결정형 I을 제조하는 방법에 있어서, 출발물질인 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염은 무정형, 결정형 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 출발물질은 무정형일 수도 있으며, 또는 무정형과 삼수화물의 결정형 I의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 결정형 I을 제조하는 방법에 있어서, 상기 생성된 고체를 여과하여 수득하고 에틸아세테이트로 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 결정형 I을 제조하는 방법에 있어서, 상기 수득된 고체를 건조시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 건조는 약 50 내지 800mmHg의 압력 및 40 내지 70℃의 온도에서 약 10 시가 내지 20시간 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 100 내지 600mmHg 하에서 약 50 내지 60℃에서 약 14 시가 내지 17시간 수행될 수 있다.
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 삼수화물 결정형 II을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법은
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염, 메탄올 및 물을 포함하는 반응액을 제조하는 단계; 및
상기 반응액을 교반하는 단계를 포함한다.
상기 제조방법에 따르면, (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 결정형 II을 높은 순도 및 높은 수율로 수득할 수 있고, 제조공정이 간단하여 대량생산에 적합하다.
본 발명의 결정형 II을 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응액을 제조하는 단계는,
상기 메탄올과 물을 포함하는 혼합용매를 제조하는 단계; 및
상기 혼합용매에 상기 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염을 첨가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 결정형 II을 제조하는 방법에 있어서, 상기 혼합용매는 메탄올과 물을 3:1 내지 1: 3(V/V)의 부피비로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 2:1 내지 1:2(V/V)의 부피비로 포함할 수 있다.
본 발명의 결정형 II를 제조하는 방법에 있어서, 출발물질인 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염은 무정형, 결정형 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 출발물질은 무정형일 수도 있으며, 또는 무정형과 삼수화물의 결정형 II의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 결정형 II을 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응액의 교반은 실온 상태에서 약 2 내지 4일, 바람직하게는 약 3일간 수행될 수 있다.
본 발명의 결정형 II을 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응액의 교반 후, 상기 반응액으로부터 고체를 여과하고 수득할 수 있다.
본 발명의 결정형 II을 제조하는 방법에 있어서, 상기 수득된 고체를 건조시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 건조는 약 50 내지 800mmHg의 압력 및 약 40 내지 70℃의 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 100 내지 600mmHg 압력 및 약 50 내지 60℃ 수행될 수 있다.
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 삼수화물 결정형 III을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법은
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염과, 테트라하이드로퓨란과 메틸렌클로라이드 중 하나 및 메탄올의 용매를 포함하는 반응액을 제조하는 단계;
상기 반응액을 농축하여 농축액을 제조하는 단계; 및
상기 농축액에 물을 첨가하여 고체를 생성시키는 단계를 포함한다.
상기 제조방법에 따르면, (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 삼수화물 결정형 III을 높은 순도 및 높은 수율로 수득할 수 있고, 제조공정이 간단하여 대량생산에 적합하다.
본 발명의 결정형 III을 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응액을 제조하는 단계는,
상기 테트라하이드로퓨란과 메틸렌클로라이드 중 하나 및 메탄올을 포함하는 혼합용매를 제조하는 단계; 및
상기 혼합용매에 상기 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염을 첨가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 결정형 III을 제조하는 방법에 있어서, 상기 혼합용매는 테트라하이드로퓨란과 메틸렌클로라이드 중 하나와 메탄올을 1:10 내지 4:5(V/V)의 부피비로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 1:5 내지 3:5(V/V)의 부피비로 포함할 수 있다.
본 발명의 결정형 III을 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응액의 제조 후 농축 전, 상기 반응액을 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 결정형 III을 제조하는 방법에 있어서, 상기 물을 첨가하는 단계는 약 0 내지 5℃의 온도에서 약 20분 내지 1시간 동안 적가 될 수 있다.
본 발명의 결정형 III을 제조하는 방법에 있어서, 상기 물을 첨가한 후, 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 교반하는 단계는 약 0 내지 5℃의 온도에서 약 30분 내지 3시간 동안 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 2시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 결정형 III을 제조하는 방법에 있어서, 상기 고체를 건조하는 단계를 더 수행할 수 있다. 상기 건조는 약 40 내지 70℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명은 활성성분으로 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염의 삼수화물 결정형 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 활성성분으로 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염의 삼수화물 결정형 I, 삼수화물 결정형 II 및 삼수화물 결정형 III 중 선택된 적어도 하나를 포함하며, 바람직하게는 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염의 삼수화물 결정형 I을 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않은 의약 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제이면 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 상기 첨가제의 예로는 담체, 부형제 및 희석제를 들 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 항산화제, 완충액, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어, 상기 심혈관 질환은 고혈압, 뇌졸증, 고지혈증, 고지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 복합지질혈증, 동맥경화증, 죽상경화증, 협심증, 심근경색증, 동맥폐쇄성 질환, 뇌경색증, 심근 미세혈관 질환, 당뇨병성 혈관합병증 또는 관상동맥경화증을 수 있으며, 바람직하게는 고지혈증, 고지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 또는 복합고지혈증일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육 내, 정맥 내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구 제제의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 첨가제의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다.
상기 약제학적 조성물을 경구투여용 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등의 액상제제로 제제화하는 경우, 상기 약제학적 조성물에 물, 리퀴드 파라핀과 같은 단순 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제, 방부제, 착색제 등과 같은 여러 가지 첨가제를 첨가하여 제제화 할 수 있다. 예를 들면, 상기 약제학적 조성물에 박하유, 유칼리유 또는 사카린과 같은 감미제를 더 첨가하여 제제화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제형화에 사용되는 함량 범이 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복상 내 또는 국소에 적용)될 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 질환의 중증 등에 따라 그 범위가 다양할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성성분인 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염의 결정형의 양이 약 0.01 내지 100mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 30mg/kg/일이 되도록 투여될 수 있으며, 필요에 따라 하루 1회 내지 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염의 삼수화물 결정형 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 인간에게 투여하여 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염의 삼수화물 결정형 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 심혈관 질환을 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 심혈관 질환은 고혈압, 뇌졸증, 고지혈증, 고지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 복합지질혈증, 동맥경화증, 죽상경화증, 협심증, 심근경색증, 동맥폐쇄성 질환, 뇌경색증, 심근 미세혈관 질환, 당뇨병성 혈관합병증 또는 관상동맥경화증을 수 있으며, 바람직하게는 고지혈증, 고지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 또는 복합고지혈증일 수 있다.
본 발명은 4-(((테트라하이드로-피란-2-일)옥시)메틸)아닐린을 제조하는 새로운 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 상기 화합물을 높은 순도 및 수율로 경제적으로 생산할 수 있어 상기 화합물을 반응 물질로 사용하는 반응들의 수율 역시 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 신규한 결정형들은 우수한 안정성, 흡습성 및 용해도를 가지므로 대량생산에 유리하며, 적은 양으로도 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
도 1 내지 도 3은 본 발명에 따른 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 삼수화물 결정형 I 내지 III의 X선 분말 회전 패턴(XRD) 각각을 보여주는 도이다. 상기 도에서 가로축은 2θ (degree) 값을 나타내고 세로축은 강도(CPS)를 나타낸다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예 및 실험예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich사로부터 구입하였고, 상기 생성물의 순도는 HPLC(1200series, Agilent)를 사용하여 측정하였다.
제조예 1)
2-((4-나이트로벤질)옥시)테트라하이드로-피란 화합물(화학식 1의 화합물)의 제조
([J. Med. Chem., 41, 26, (1998), 5297-5309]의 합성 공정에 따라 제조)
에탄올(52ml)에 4-나이트로벤질 알코올(1.6g, 10.45mmol)을 용해시켜 용액을 제조하고 상기 용액에 3,4-다이하이드로피란(1.32g, 1.43ml, 15.68mmol)을 적가한 후, 피리디늄 파라-톨루엔설포네이트(262.6mg, 1.05mmol)을 적가하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 1시간 30분간 교반한 후, 감압하에 용매를 증발시켜 농축하였다. 농축물을 에틸아세테이트(25ml)로 추출하여 물(50ml x 3)로 세정하고, 브라인으로 세정한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 오일 형태의 결과물인 표제의 화합물을 얻었다.
수득율: 2.82g(98.8%), 순도: 99.8%
실시예 1)
4-(((테트라하이드로-피란-2-일)옥시)메틸)아닐린(화학식 2-1의 화합물)의 제조(촉매로 아연을 이용)
메탄올(100ml)에 제조예 1에서 제조된 2-((4-나이트로벤질)옥시)테트라하이드로-피란(1g, 3.66mmol)을 용해시켜 용액을 제조하고 상기 용액에 아연가루(zinc dust, 1.4g)를 적가한 후, 암모늄포르메이트(0.9g)를 20℃에서 첨가하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 환류시켰다. 환류 종료 10분 후, 상기 혼합물에 잔류하고 있는 아연 가루를 제거하고 수득된 용액에서 용매를 감압하에 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세정한 후 무수 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켜 오일 형태의 결과물인 표제의 화합물을 얻었다. 수득율: 0.71g(93%), 순도: 75%
실시예 2)
4-(((테트라하이드로-피란-2-일)옥시)메틸)아닐린(화학식 2-1의 화합물)의 제조(촉매로 철을 이용)
메탄올(100ml)에 제조예 1에서 제조된 2-((4-나이트로벤질)옥시)테트라하이드로-피란 (1g, 3.66mmol)을 용해시켜 용액을 제조하고 상기 용액에 철가루(1.4g)를 적가한 후, 암모늄포르메이트(0.9g)을 20℃에서 첨가하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 환류시켰다. 환류 종료 1시간 30분 후, 상기 혼합물에 잔류하고 있는 철가루를 제거하고 수득된 용액에서 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켜 오일 형태의 결과물인 표제의 화합물을 얻었다.
수득율: 0.72g(95%), 순도: 80%
실시예 3)
4-(((테트라하이드로-피란-2-일)옥시)메틸)아닐린(화학식 2-1의 화합물)의 제조(촉매로 주석 화합물을 이용)
메탄올(100ml)에 제조예 1에서 제조된 2-((4-나이트로벤질)옥시)테트라하이드로-피란(1g, 3.66mmol)을 용해시켜 용액을 제조하고 상기 용액에 염화제일 주석(SnCl2, 3.5g)을 적가하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 환류시켰다. 환류 종료 1시간 20분 후, 상기 혼합물에 잔류하고 있는 주석을 제거하고 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 2M의 수산화칼륨 수용액으로 추출물을 세정하고, 브라인으로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켜 오일 형태의 결과물인 표제의 화합물을 얻었다.
수득율: 0.57g(76%), 순도: 83%
비교예 1)
4-(((테트라하이드로-피란-2-일)옥시)메틸)아닐린(화학식 2의 화합물)의 제조([J.Med.Chem., 41, 26, (1998), 5297-5309]의 합성 공정에 따라 제조)
에탄올(100ml)에 제조예 1에서 제조된 2-((4-나이트로벤질)옥시)테트라하이드로-피란(1g, 3.66mmol)을 용해시켜 용액을 제조하고 상기 용액에 10%(w/w) 팔라듐/카본(0.3g)을 적가한 후, 암모늄포르메이트(0.9g)을 20℃에서 첨가하여 혼합물을 제조하였다. 1시간 30분 후 상기 혼합물로부터 팔라듐/카본 잔여물을 걸러내어 제거한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켜 오일 형태의 결과물인 표제의 화합물을 얻었다.
수득율: 0.19g(25%), 순도: 68%
실시예 4)
삼수화물 결정형 I의 제조
화학식 B로 표시되는 화합물((3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염) 20g을 물200ml에 첨가하여 혼합물을 제조한 후, 상기 혼합물을 총 17시간 동안 약 25℃에서 교반시켰다. 상기 혼합물에 에틸아세테이트 200ml을 첨가하여 반응액을 제조하고 상기 반응액을 1.5 내지 2시간 동안 70 내지 75℃에서 환류교반시킨 후, 2시간 동안 40℃로 상기 반응액을 냉각시키고, 1시간 동안 40℃에서 교반시켜 고체를 생성하였다. 생성된 고체를 여과하여 고체를 수득하고 상기 고체를 에틸아세테이트 250ml로 2회 세척한 후, 100 내지 600mmHg 하에서 55℃에서 16시간 동안 건조시켜 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 삼수화물 결정형 I 17.1g(순도 99.82%)을 백색고체로 수득하였다.
실시예 5)
삼수화물 결정형 I의 제조
화학식 B로 표시되는 화합물((3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염) 19g과 실시예 4에서 제조된 삼수화물 결정형 I 1g을 물 200ml에 첨가하여 혼합물을 제조한 후, 상기 혼합물을 총 17시간 동안 약 25℃에서 교반시켰다. 상기 혼합물에 에틸아세테이트 200ml을 첨가하여 반응액을 제조하고 1.5 내지 2시간 동안 70 내지 75℃에서 환류교반시킨 뒤 2시간 동안 40℃로 상기 반응액을 냉각하고 1시간 동안 40℃에서 교반시켜 고체를 생성하였다. 생성된 고체를 여과하여 고체를 수득하고 상기 고체를 에틸아세테이트 250ml로 2회 세척한 후, 100 내지 600mmHg 하에서 55℃에서 16시간 동안 건조시켜 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 삼수화물 결정형 I 17.8g(순도 99.89%)을 백색고체로 수득하였다.
실시예 6)
삼수화물 결정형 II의 제조
화학식 B로 표시되는 화합물((3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염) 20g을 메탄올 200ml와 물 200ml의 혼합용매에 현탁시켜 반응액을 제조하고 상기 반응액을 3일간 교반하여 고체를 생성시켰다. 상기 반응액으로부터 고체를 여과하여 수득한 후, 이를 100 내지 600mmHg 하에서 70℃에서 건조시켜 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 삼수화물 결정형 II 17.4g(순도 99.74%)을 백색고체로 수득하였다.
실시예 7)
삼수화물 결정형 II의 제조
화학식 B로 표시되는 화합물((3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염) 19g과 상기 실시예 6에서 제조된 삼수화물 결정형 II 1g을 메탄올 200ml와 물 200ml의 혼합용매에 현탁시켜 반응액을 제조하고 상기 반응액을 3일간 교반하여 고체를 생성시켰다. 상기 반응액으로부터 고체를 여과하여 수득한 후, 이를 100 내지 600mmHg 하에서 70℃에서 건조시켜 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 삼수화물 결정형 II 17.9g(순도 99.83%)을 백색고체로 수득하였다.
실시예 8)
삼수화물 결정형 III의 제조
화학식 B로 표시되는 화합물((3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염) 20g을 메탄올 200ml와 테트라하이드로퓨란 60ml의 혼합용매에 첨가하여 반응액을 제조한 후, 상기 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하여 용해시켰다. 상기 용액을 여과하여 불용물을 제거한 후, 최초 용적 기준으로 50%(v/v)가 될 때까지 감압농축 시켜 농축액을 제조하였다. 상기 농축액을 별도의 반응기로 옮긴 후 0 내지 5℃의 물 800ml를 30분간 서서히 가한 후, 상기 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색고체를 여과한 후, 60℃에서 건조시켜 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 삼수화물 결정형 III 17.2g(순도 99.69%)을 백색고체로 수득하였다.
실시예 9)
삼수화물 결정형 III의 제조
화학식 B로 표시되는 화합물((3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염) 20g을 메탄올 200ml와 메틸렌클로라이드 80ml의 혼합용매에 첨가하여 반응액을 제조한, 상기 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하여 용해시켰다. 상기 용액을 여과하여 불용물을 제거한 후, 최초 용적 기준으로 50%(v/v)가 될 때까지 감압농축 시켜 농축액을 제조하였다. 상기 농축액을 별도의 반응기로 옮긴 후 0 내지 5℃의 물 800ml를 30분간 서서히 가한 후, 상기 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색고체를 여과한 후, 60℃에서 건조시켜 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 삼수화물 결정형 III 17.3g(순도 99.73%)을 백색고체로 수득하였다.
비교예 2)
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염(화학식 B의 화합물)의 제조
상기 실시예 1의 방법으로 제조된 화합물을 출발물질로 하여 상기 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염(화학식 B의 화합물)를 대한민국 등록특허 1329113호의 실시예 2 내지 6에 기재된 방법대로 제조하여 수득하였다.
실험예 1)
결정형 I, II 및 III의 X선 분말 회절 (XRD) 패턴 확인
상기 실시예 4 내지 9에서 제조된 결정형 I 내지 III에 대해 X선 분말 회절 패턴을 고체상 검출기로 CuKa 방사선을 조사하여 확인하였다. 상기 분말 X선 회절 패턴은 하기 장치 및 측정 조건하에서 측정하였다.
<분말 X-선 회절 스펙트럼 측정방법>
- 제조사: RIGAKU
- 장치: Ultima IV
- 전압: 40kV
- 전류: 40mA
- scan range : 3~40deg.
- scan rate: 0.5deg/min
- increment: 0.02deg.
- 디텍터: D/teX Ultra
상기 실시예 4 및 5에서 제조된 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다.
표 1. 삼수화물 결정형 I의 X선 분말 회절(XRD) 패턴
Figure PCTKR2016003285-appb-I000025
상기 실시예 6 및 7에서 제조된 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 하기 표 2 및 도 2에 나타내었다.
표 2. 삼수화물 결정형 II의 X선 분말 회절(XRD) 패턴
Figure PCTKR2016003285-appb-I000026
상기 실시예 8 및 9에서 제조된 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 하기 표 3 및 도 3에 나타내었다.
표 3. 삼수화물 결정형 III의 X선 분말 회절(XRD) 패턴
Figure PCTKR2016003285-appb-I000027
상기 표 1 내지 3 분말 회절 패턴에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 실시예 4 및 5, 실시예 6 및 7과 실시예 8 및 9에서 제조된 화합물들은 X선 분말 회절 패턴에서 서로 상이한 피크를 나타내는 바, 서로 상이한 신규한 결정형임을 알 수 있었다.
실험예 2)
삼수화물 결정형 I, II 및 III의 수분 함량 확인
본 발명의 실시예 4 내지 9에서 제조된 결정형 화합물들의 수분함량은 KF(Karl Fisher)법으로 측정하였다. 상기 실시예 4 및 5에서 제조된 결정형 I의 수분 측정치는 약 4.24%, 실시예 6 및 7에서 제조된 결정형 II의 수분 측정치는 약 4.28%이며, 실시예 8 및 9에서 제조된 결정형 III의 수분 측정치는 약 4.22%였다. 이로부터 상기 실시예 4 내지 9에서 제조된 결정형들은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 삼수화물임을 알 수 있었다.
실험예 3)
삼수화물 결정형 I, II 및 III의 안정성 평가
본 발명의 실시예 4, 6 및 8에서 제조된 각 삼수화물의 결정형 I, II 및 III과 비교예 2에서 제조된 화합물의 안정성 시험을 수행하였다. 시험은 가속조건(온도 40℃, 상대습도 75%)에서 진행되었으며, 일정 기간 경과 후 남아있는 결정형 함량을 HPLC의 면적비를 통해 %로 나타냈으며, 그 결과는 하기 표 4와 같다.
표 4. 안정성 시험 결과(단위: %)
Figure PCTKR2016003285-appb-I000028
상기 표 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 4, 6 및 8에서 제조된 각 결정형 I 내지 III은 6개월까지 함량이 거의 변함없이 유지되었다. 특히 결정형 I의 경우 6개월 경과 후에도 함량 감소율이 0.2%에 불과하였다. 그에 반해 비교예 2에서 제조된 화합물의 경우 6개월 경과 시 함량이 거의 10%까지 감소하였음을 알 수 있었다.
이로부터 본 발명에 따른 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 삼수화물 결정형 I 내지 III은 안정성이 우수하여 장기간 동안 안정적으로 유지될 수 있음을 알 수 있었으며, 결정형 I의 경우 특히 안정성이 우수하여 대량생산에 용이하게 적용될 수 있으며, 제제 제조 및 보관 동안 장기적으로 함량 변화 없이 안정적으로 유지될 수 있음을 알 수 있었다.
실험예 4)
삼수화물 결정형 I, II 및 III의 흡습성 평가
본 발명의 실시예 4, 6 및 8에서 제조된 결정형 I, II 및 III과 비교예 2에서 제조된 화합물에 대해 공기 중에서의 흡습성을 측정하였다. 온도 25℃, 상대습도 45% 조건으로 공기 중에 24 시간 동안 각 결정형을 노출 시킨 후, 실험예 2에 기재된 방법과 동일한 방법(Karl-Fisher 측정법)으로 각 화합물에 포함된 수분량을 적정하였으며, 그 결과는 하기 표 5와 같다.
표 5. 흡습성 확인 시험 결과(단위: %)
Figure PCTKR2016003285-appb-I000029
상기 표 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 상기 결정형 I 내지 III은 24시간 공기 중에 노출 시 수분 함량의 변화가 3% 이하임을 알 수 있었다. 특히, 결정형 I의 경우 공기 중에 24시간 노출 후에도 수분 함량이 0.2% 정도 밖에 증가하지 않아 거의 수분을 흡습하지 않는 것을 알 수 있었다. 그에 반해 비교예 2에서 제조된 화합물의 경우 수분 함량이 거의 10배 가까이 증가하였음을 알 수 있었다.
이로부터 본원 발명에 따른 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 삼수화물의 결정형 I 내지 III은 흡습성에 있어 우수하였음을 알 수 있었으며, 특히 삼수화물의 결정형 I은 공기 중에 장기간 노출되어도 거의 수분을 흡수하지 않아 제제 제조 공정 동안 수화물의 상태를 안정적으로 유지할 수 있으며, 보관 시에 까다로운 보관 환경을 유지하지 않아도 안정적으로 장기간 동안 동일한 수화물의 상태를 유지할 수 있음을 알 수 있었다.
실험예 5)
삼수화물 결정형 I, II 및 III의 수용해도 평가
본 발명의 실시예 4, 6 및 8에서 제조된 상기 결정형 I, II 및 III 을 비이온수 또는 pH 6.8 인산완충액에 포화되도록 용해시킨 후, 용해되지 않은 용질을 여과하여 여과액을 수집하고 이를 희석하였다. 희석된 여과액을 분광 장치(JASCO사, 모델: V-650)를 이용하여 자외선흡수분광법으로 247㎚ 파장에서 분석하여 용해도를 측정하였다.
표 6. 용해도 (단위, 온도: ㎍/㎖, 25℃)
Figure PCTKR2016003285-appb-I000030
상기 표 6으로부터 상기 결정형 I 내지 III은 비이온수 및 pH 6.8의 인산완충액에서 잘 용해됨을 알 수 있었다. 특히 결정형 I은 비이온수 및 pH 6.8의 인산완충액에서 매우 높은 용해도를 나타내었다. 이로부터 상기 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 삼수화물 결정형 I은 적은 용량으로도 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있음을 알 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 4-(((테트라하이드로-피란-2-일)옥시)메틸)아닐린을 높은 순도 및 수율로 경제적으로 생산할 수 있어 상기 화합물을 반응 물질로 사용하는 반응들의 수율 역시 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 신규한 결정형들은 우수한 안정성, 흡습성 및 용해도를 가지므로 대량생산에 유리하며, 적은 양으로도 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다.

Claims (21)

  1. Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 패턴이 5.38°±0.2°, 9.46°±0.2°, 11.22°±0.2°, 18.84°±0.2°, 19.18°±0.2°, 20.70°±0.2° 및 22.68°±0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염의 삼수화물 결정형 I.
  2. 제1항에 있어서, 상기 삼수화물 결정형 I은 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 패턴이 11.86°±0.2°, 22.00°±0.2°, 23.86°±0.2° 및 24.48°±0.2°로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나, 5.38°±0.2°, 9.46°±0.2°, 11.22°±0.2°, 18.84°±0.2°, 19.18°±0.2°, 20.70°±0.2° 및 22.68°±0.2°의 회절각 2θ 에서 피크를 나타내는 것인 삼수화물의 결정형 I.
  3. Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 패턴이 5.46°±0.2°, 9.50°±0.2° 및 19.30°±0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 삼수화물의 결정형 II.
  4. 제3항에 있어서, 상기 삼수화물 결정형 II는 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 패턴이 5.78°±0.2°, 11.16°±0.2° 및 20.84°±0.2°로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나, 5.46°±0.2°, 9.50°±0.2° 및 19.30°±0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 것인 삼수화물의 결정형 II.
  5. Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 패턴이 21.90°±0.2°, 8.04°±0.2°, 8.11°±0.2° 및 13.07°±0.2°의 회절각 2θ 에서 피크를 나타내는 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 삼수화물의 결정형 III.
  6. 제5항에 있어서, 상기 삼수화물 결정형 III은 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 패턴이 14.02°±0.2°, 17.23°±0.2°, 18.98°±0.2° 및 23.46°±0.2°로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나, 21.90°±0.2°, 8.04°±0.2°, 8.11°±0.2° 및 13.07°±0.2°의 회절각 2θ 에서 피크를 나타내는 것인 삼수화물의 결정형 III.
  7. (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염, 에틸아세테이트 및 물을 포함하는 반응액을 제조하는 단계; 및
    상기 반응액을 교반하는 단계를 포함하는 것인
    (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 삼수화물 결정형 I의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 반응액을 제조하는 단계는,
    상기 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염에 물을 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
    상기 혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하여 반응액을 제조하는 단계를 포함하는 것인 삼수화물 결정형 I의 제조방법.
  9. 제7항 또는 8항에 있어서, 상기 교반된 반응액을 냉각시키는 단계를 더 포함하는 것인 삼수화물 결정형 I의 제조방법.
  10. 제7항 또는 8항에 있어서, 에틸아세테이트와 물의 부피비는 3:1 내지 1:3(v/v)인 삼수화물 결정형 I의 제조방법.
  11. (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염, 메탄올 및 물을 포함하는 반응액을 제조하는 단계; 및
    상기 반응액을 교반하는 단계를 포함하는 것인
    (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 삼수화물 결정형 II의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 메탄올과 물의 부피비는 3:1 내지 1:3(v/v)인 삼수화물 결정형 II의 제조방법.
  13. (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염과, 테트라하이드로퓨란과 메틸렌클로라이드 중 하나 및 메탄올의 용매를 포함하는 반응액을 제조하는 단계;
    상기 반응액을 농축하여 농축액을 제조하는 단계; 및
    상기 농축액에 물을 첨가하여 고체를 생성시키는 단계를 포함하는 것인
    (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산의 헤미 칼슘염 삼수화물 결정형 III의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 테트라하이드로퓨란과 메틸렌클로라이드 중 하나와 메탄올의 부피비는 1:10 내지 4:5(V/V)인 것인 삼수화물 결정형 III의 제조방법.
  15. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 철, 아연, 주석, 철을 포함하는 화합물, 아연을 포함하는 화합물, 주석을 포함하는 화합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 존재 하에 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트 및 하이드라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2016003285-appb-I000031
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2016003285-appb-I000032
    상기 화학식 1 및 2에서 R은 아세틸, 벤조일, 테트라하이드로피라닐, 메톡시 메틸, 메톡시 에톡시메틸 또는 벤질이다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 용액을 제조하는 단계를 더 포함하는 것인 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물과 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트 및 하이드라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 반응시키는 단계는 상기 용액에 상기 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트 및 하이드라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 첨가하는 것인 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트 및 하이드라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나는 5 내지 30℃의 온도에서 첨가되는 것인 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 용액을 제조하는 단계는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4의 알코올에 용해시키는 것인 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법.
  20. 제15항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트 및 하이드라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 반응은 철, 아연, 염화 주석 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 존재 하에 수행되는 것인 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법.
  21. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 철, 아연, 주석, 철을 포함하는 화합물, 아연을 포함하는 화합물, 주석을 포함하는 화합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 존재 하에 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 소듐 다이하이드로젠포스페이트 및 하이드라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나와 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 염의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2016003285-appb-I000033
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2016003285-appb-I000034
    상기 화학식 1 및 2에서 R은 아세틸, 벤조일, 테트라하이드로피라닐, 메톡시 메틸, 메톡시 에톡시메틸 또는 벤질이다.
    [화학식 A]
    Figure PCTKR2016003285-appb-I000035
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