WO2017018499A1 - 成人ｔ細胞白血病リンパ腫の治療及び／又は予防剤 - Google Patents

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俊樹 渡邉
誠 山岸
菅野　修
潤 渡部
宣明 安達
本間　大輔
義人 浜田
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Daiichi Sankyo Co Ltd
University of Tokyo NUC
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Daiichi Sankyo Co Ltd
University of Tokyo NUC
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for adult T-cell leukemia / lymphoma containing a compound having a specific chemical structure or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • ATL Advanced T cell leukemia / lymphoma
  • Non-patent Document 2 HTLV-1-infected cell ratio
  • This high-risk group accounts for 25% of all carriers, and reduction of the number of infected cells is expected to lead to a reduction in the risk of developing ATL.
  • molecular mechanisms such as cell immortalization, tumorigenesis, and treatment resistance due to HTLV-1 are unclear, and there is still no effective therapeutic method for ATL and a method for selectively removing infected cells.
  • Non-patent Document 3 Although the outcome of anti-CCR4 antibody, a molecular target drug for ATL, has improved, the prognosis is still the lowest among malignant lymphomas (Non-patent Document 3), and the outcome of chemotherapy for acute ATL is overall survival The median duration is 12.7 months (Non-Patent Document 4), and the therapeutic outcome of CCR4 antibody for recurrent cases is 13.7 months (Non-Patent Document 5). Therefore, there is an urgent need to prevent viral infections, prevent leukemia, and develop new therapies based on molecular state elucidation.
  • Non-patent Document 6 From the results of large-scale analysis of gene expression using a large number of ATL clinical specimens, it was revealed that ATL cells are a population with a very uniform and abnormal gene expression pattern (Non-patent Document 6). Furthermore, ATL cells have characteristic signal transduction system abnormalities, which are the basis of tumor cell survival and proliferation, and it has been clarified that epigenetic abnormalities accumulate in the background ( Non-patent document 7).
  • EZH1 / 2 Enhancer of zest homologue 1/2
  • PRC2 Polycompressive complex 2
  • EZH1 and EZH2 compensate for each other's functions and maintain the intracellular epigenome. Inhibition of EZH2 leads to a decrease in the level of H3K27 methylation throughout the cell, but the effect is limited by the compensation effect of EZH1. By simultaneously inhibiting EZH1 and EZH2, methylation can be more effectively eliminated (Non-patent Document 8).
  • Non-Patent Documents 9 and 10 Non-Patent Documents 9 and 10
  • Non-Patent Documents 6 and 11 Abnormalities in the polycomb family in ATL were revealed by comprehensive gene expression analysis (Non-Patent Documents 6 and 11). Among them, overexpression of EZH2 is remarkable, and an increase in the methylation level of H3K27 in the whole cell has also been detected. EZH2-dependent suppression of miR-31 results in the expression of NF- ⁇ B inducing kinase (NIK) and constitutively activates the NF- ⁇ B pathway, and EZH2 is an ATL molecule. It is considered effective as a target.
  • NIK NF- ⁇ B inducing kinase
  • Yamaguchi K Watanabe T. , Int J Hematol 2002; 76 Suppl 2: 240. Iwanaga, M et al. , Blood 2010; 116 (8): 1211-9. Vose, Armitage, J et al. , J Clin Oncol 2008; 26 (25): 4124-30. Utsunomiya, A et. Al. , J Clin Oncol 2007; 25 (34): 5458-64. Ishida, Joh, et. Al. , J Clin Oncol 2012; 30 (8): 837-42. Yamagishi M et al. , Cancer Cell 2012; 21: 121. Yamagishi M, Watanabe T.
  • the present invention provides a therapeutic and / or prophylactic agent for adult T-cell leukemia lymphoma comprising a compound having a specific chemical structure or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [10] A method for treating adult T-cell leukemia lymphoma in a patient suffering from adult T-cell leukemia lymphoma, wherein the patient is treated with (2R) -7-chloro-2- [trans-4- (dimethylamino) cyclohexyl ] -N-[(4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] -2,4-dimethyl-1,3-benzodioxole-5-carboxamide or pharmaceutical Administering an acceptable salt thereof.
  • [11] A method for treating adult T-cell leukemia lymphoma in a patient suffering from adult T-cell leukemia lymphoma, wherein the patient is treated with (2R) -7-bromo-2- [trans-4- (dimethylamino) cyclohexyl ] -N-[(4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] -2,4-dimethyl-1,3-benzodioxole-5-carboxamide or pharmaceutical Administering an acceptable salt thereof.
  • [12] A method for preventing the onset of adult T-cell leukemia lymphoma in a subject who is a human adult T-cell leukemia virus type I (HTLV-1) carrier, comprising 7-chloro-2- [trans-4 -(Dimethylamino) cyclohexyl] -N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] -2,4-dimethyl-1,3-benzodioxole- 5-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or 7-bromo-2- [trans-4- (dimethylamino) cyclohexyl] -N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-yl) methyl] -2,4-dimethyl-1,3-benzodioxole-5-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • HTLV-1 human adult T
  • HTLV-1 human adult T-cell leukemia virus type I
  • HTLV-1 human adult T-cell leukemia virus type I
  • a pharmaceutical composition for use in reducing the growth of adult T-cell leukemia lymphoma, reducing the survival rate of adult T-cell leukemia lymphoma, and / or killing adult T-cell leukemia lymphoma 7-chloro-2- [trans-4- (dimethylamino) cyclohexyl] -N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] -2,4 -Dimethyl-1,3-benzodioxole-5-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or 7-bromo-2- [trans-4- (dimethylamino) cyclohexyl] -N-[(4,6 -Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] -2,4-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-carboxamide
  • Composition Ku including a pharmaceutically
  • a pharmaceutical composition for use in reducing the growth of adult T-cell leukemia lymphoma, reducing the survival rate of adult T-cell leukemia lymphoma, and / or killing adult T-cell leukemia lymphoma (2R) -7-chloro-2- [trans-4- (dimethylamino) cyclohexyl] -N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl]
  • a composition comprising -2,4-dimethyl-1,3-benzodioxole-5-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for use in reducing the growth of adult T-cell leukemia lymphoma, reducing the survival rate of adult T-cell leukemia lymphoma, and / or killing adult T-cell leukemia lymphoma (2R) -7-chloro-2- [trans-4- (dimethylamino) cyclohexyl] -N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl]
  • a composition comprising -2,4-dimethyl-1,3-benzodioxole-5-carboxamide p-toluenesulfonate.
  • a pharmaceutical composition for use in reducing the growth of adult T-cell leukemia lymphoma, reducing the survival rate of adult T-cell leukemia lymphoma, and / or killing adult T-cell leukemia lymphoma (2R) -7-bromo-2- [trans-4- (dimethylamino) cyclohexyl] -N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl]
  • a composition comprising -2,4-dimethyl-1,3-benzodioxole-5-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [28] A method for reducing the growth of adult T-cell leukemia lymphoma, reducing the survival rate of adult T-cell leukemia lymphoma and / or killing adult T-cell leukemia lymphoma in a subject in need thereof, (2R) -7-chloro-2- [trans-4- (dimethylamino) cyclohexyl] -N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl ]-2,4-dimethyl-1,3-benzodioxole-5-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for reducing the growth of adult T-cell leukemia lymphoma, reducing the survival rate of adult T-cell leukemia lymphoma and / or killing adult T-cell leukemia lymphoma in a subject in need thereof (2R) -7-chloro-2- [trans-4- (dimethylamino) cyclohexyl] -N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl ] 2,4-Dimethyl-1,3-benzodioxole-5-carboxamide p-toluenesulfonate.
  • a method for reducing the growth of adult T-cell leukemia lymphoma, reducing the survival rate of adult T-cell leukemia lymphoma, and / or killing adult T-cell leukemia lymphoma in a subject in need thereof (2R) -7-bromo-2- [trans-4- (dimethylamino) cyclohexyl] -N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl ]-2,4-dimethyl-1,3-benzodioxole-5-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful in the prevention and / or treatment of ATL.
  • FIG. 1 shows the growth of ATL patient tumor cell-derived cell line TL-Om1 treated with the compound of Example 1 over time (FIG. 1A) and dose-dependently (FIG. 1B).
  • the cell growth of DMSO treated group is shown as 100%.
  • FIG. 2 shows the growth of ATL patient tumor cell-derived cell line TL-Om1 treated with the compound of Example 3 over time (FIG. 2A) and in a dose-dependent manner (FIG. 2B).
  • the cell growth of DMSO treated group is shown as 100%.
  • FIG. 3 shows the effect of the compounds of the invention on the proliferation of peripheral blood mononuclear cells (26 cases) isolated from ATL patients.
  • FIG. 4 shows the effect of the compounds of the present invention on the percentage of infected cells (PVL) in peripheral blood mononuclear cells isolated from HTLV-1 carrier specimens.
  • PVL infected cells
  • adult T-cell leukemia / lymphoma is leukemia caused by infection with human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1). / Lymphoma.
  • ATL may also be referred to as “adult T cell leukemia” or “adult T cell lymphoma”.
  • HTLV-1 carrier means a subject (warm-blooded animal, particularly a human) infected with the HTLV-1 virus. If the subject has an antibody against HTLV-1, the subject can be considered an HTLV-1 carrier.
  • prevent and its derivatives mean to reduce the incidence of ATL in HTLV-1 carriers before the onset of ATL.
  • it is to prevent the onset of ATL in 60% or more of subjects in the carrier group, and more preferably to prevent the onset of ATL in 80% or more of subjects in the carrier group .
  • treat and its derivatives refer to the amelioration, alleviation and / or delay of exacerbation of ATL clinical symptoms in patients who develop ATL.
  • ATL is a disease that occurs when T cells in which HTLV-1 is integrated into the genome as a provirus are monoclonally proliferated.
  • ATL diagnosis is based on the HTLV-DNA in the DNA of ATL cells in a sample obtained from a subject. Diagnosis can be made by detecting the presence of one provirus in a monoclonal by Southern blotting or the like.
  • Test methods for diagnosing that the subject is an HTLV-1 carrier include particle agglutination (PA), chemiluminescence, indirect fluorescent antibody method using virus-infected cells as an antigen, and Western blotting. It is known and can be used as appropriate.
  • Western blotting a sample obtained from a subject is positive for an antibody against the viral envelope protein (gp46) and one or more of the antibodies against three core proteins (p19, p24 and p53) are positive.
  • the subject can be diagnosed with an HTLV-1 carrier.
  • whether or not the subject is a carrier may be diagnosed by polymerase chain reaction (PCR) that amplifies the HTLV-1 proviral genome.
  • PCR polymerase chain reaction
  • the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof can be used for the prevention and / or treatment of ATL.
  • the compound of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt if desired.
  • a pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that does not have significant toxicity and can be used as a medicament. Since the compound of the present invention has a basic group, it can be converted into a salt by reacting with an acid.
  • Examples of the salt based on a basic group include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate Inorganic salts such as phosphates; C 1 -C 6 alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.
  • hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate
  • Inorganic salts such as phosphates
  • C 1 -C 6 alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate
  • Organic acid salts such as aryl sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, adipate, maleate;
  • amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate, and aspartate.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention may be a hydrate by taking in water molecules when left in the air or by reprecipitation, and such a hydrate may also be present. Included in the salts of the invention.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention may absorb certain solvents and become solvates when left in a solvent or by reprecipitation, such solvates. Are also included in the salts of the present invention.
  • the present invention is a compound that is converted into the compound of Example 1 or the compound of Example 2 which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo,
  • “Pharmaceutically acceptable prodrug compounds” that are converted to compounds are also encompassed by the invention.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractionation by precipitation, reprecipitation and the like.
  • the compounds of the present invention may also contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds.
  • atomic isotopes include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compound may also be radiolabeled with a radioisotope such as, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or carbon-14 ( 14 C). Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • Antitumor agents include, for example, alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, antitumor plant components, BRM (biological response regulator), hormones, vitamins, antitumor antibodies, molecular targeted drugs , And other antitumor agents.
  • an alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-oxide or chlorambutyl, an aziridine alkylating agent such as carbocon or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
  • an alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-oxide or chlorambutyl
  • an aziridine alkylating agent such as carbocon or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
  • epoxide-based alkylating agents such as Toll, carmustine, lomustine, semustine, nimustine hydrochloride
  • nitrosourea-based alkylating agents such as streptozocin, chlorozotocin or ranimustine, busulfan, improsulfan tosylate or dacarbazine.
  • antimetabolites include, for example, purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine, and pyrimidine metabolism antagonists such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine And antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
  • purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine
  • pyrimidine metabolism antagonists such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine
  • antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
  • Antitumor antibiotics include, for example, anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4′-epidoxorubicin or epirubicin, chromomycin A3 Or actinomycin D etc. are mentioned.
  • anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4′-epidoxorubicin or epirubicin, chromomycin A3 Or actinomycin D etc. are mentioned.
  • antitumor plant component examples include vinca alkaloids such as vindesine, vincristine or vinblastine, taxanes such as paclitaxel and docetaxel, and epipodophyllotoxins such as etoposide or teniposide.
  • BRM examples include tumor necrosis factor or indomethacin.
  • hormones include hydrocortisone, dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone, plasterone, betamethasone, triamcinolone, oxymetholone, nandrolone, methenolone, phosfestol, ethinylestradiol, chlormadinone, or medroxyprogesterone.
  • vitamins examples include vitamin C and vitamin A.
  • Antitumor antibodies and molecular targeted drugs include trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, imatinib mesylate, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, and sorafenib.
  • antitumor agents include, for example, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, tamoxifen, camptothecin, ifosfamide, cyclophosphamide, melphalan, L-asparaginase, acecraton, schizophyllan, picibanil, procarbazine, pipobroman, neocartinostatin, Examples include hydroxyurea, ubenimex, and krestin.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered in various forms.
  • the administration form include oral administration by tablets, capsules, granules, emulsions, pills, powders, syrups (solutions), etc., or injections (intravenous, intramuscular, subcutaneous or intraperitoneal administration), Examples include parenteral administration such as instillation and suppository (rectal administration).
  • These various preparations are usually used in the pharmaceutical preparation technical field such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizers, suspension agents, coating agents, etc. as main ingredients in accordance with conventional methods. It can be formulated with the resulting adjuvant.
  • excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose Solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .; dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid Disintegrators such as esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose; disintegrators such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil; quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate Moisturizers such as glycerin and starch; Adsorbents such as starch
  • the tablet which gave the normal coating for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, a double tablet, and a multilayer tablet.
  • excipients such as glucose, lactose, cocoa butter, starch, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol; laminaran, Disintegrants such as agar
  • binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol
  • laminaran Disintegrants such as agar
  • suppository those conventionally known in this field can be widely used as a carrier, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like.
  • solutions, emulsions or suspensions When used as an injection, it can be used as a solution, emulsion or suspension. These solutions, emulsions or suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • the solvent used in the production of these solutions, emulsions or suspensions is not particularly limited as long as it can be used as a diluent for medical use.
  • water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isoforms are used. Examples include stearyl alcohol and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • the preparation may contain a sufficient amount of sodium chloride, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution, and it also contains ordinary solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. You may go out.
  • the above-mentioned preparation may contain a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and the like as required, and may further contain other medicines.
  • the amount of the compound as an active ingredient contained in the preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 0.5 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight in the total composition.
  • the amount used varies depending on the symptoms, age, etc. of the patient (warm-blooded animal, particularly human), but in the case of oral administration, the upper limit is 2000 mg (preferably 100 mg) per day, and the lower limit is 0.1 mg ( Preferably 1 mg, more preferably 10 mg) is administered to adults 1 to 6 times per day depending on the symptoms.
  • a method of treating ATL in a patient suffering from ATL comprising administering to said patient a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for preventing the development of ATL in a subject that is an HTLV-1 carrier comprising administering to said subject a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for use in treating ATL in a patient suffering from ATL comprising the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for use in preventing the development of ATL in a subject that is an HTLV-1 carrier, comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Things are provided.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable excipient in addition to the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating ATL in a patient suffering from ATL also provides a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in preventing the development of ATL in a subject that is an HTLV-1 carrier.
  • a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a pharmaceutical composition for use in treating ATL in a patient suffering from ATL there is provided the use of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a pharmaceutical composition for use in treating ATL in a patient suffering from ATL.
  • the present invention also provides the use of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a pharmaceutical composition for use in preventing the development of ATL in a subject that is an HTLV-1 carrier.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof decreases the growth of adult T-cell leukemia lymphoma and decreases the survival rate of adult T-cell leukemia lymphoma. And / or adult T-cell leukemia lymphoma can be killed.
  • a composition for use in reducing growth of adult T-cell leukemia lymphoma, reducing survival of adult T-cell leukemia lymphoma, and / or killing adult T-cell leukemia lymphoma Or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a composition for use in reducing the growth of adult T-cell leukemia lymphoma, reducing the survival of adult T-cell leukemia lymphoma, and / or killing adult T-cell leukemia lymphoma or there is provided the use of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a pharmaceutical composition.
  • Methyl 3,4-dihydroxy-2-methylbenzoate (43.1 g, 237 mmol) was dissolved in acetic acid (250 mL) and dichloromethane (250 mL), and bromine (37.8 g, 237 mmol) under ice-cooling. Of dichloromethane (20 mL) was added dropwise over 15 minutes and stirred at the same temperature for 4 hours. Bromine (3.78 g, 23.7 mmol) was further added, and the mixture was stirred for 1.5 hours under ice cooling, and then ice water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Test example 1 Antiproliferative effect on TL-Om1
  • ATL patient tumor cell-derived cell line TL-Om1 was provided by Dr. Kazuo Tsujimura, President of the Miyagi Prefectural Hospital Organization.
  • TL-Om1 cells were suspended in a medium (RPMI 1640 medium (Invitrogen) containing 10% fetal bovine serum (FBS, Invitrogen)) and seeded at a density of 1 ⁇ 10 5 cells / 1 mL / well in a 12-well plate.
  • a dilution series of the compound of Example 1 or Example 3 prepared with DMSO was added and cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 conditions.
  • Cells were harvested every 2-3 days and passaged by transferring 300 ⁇ L of culture to a 12-well plate containing 1 mL of fresh medium. Further, a dilution series of the compound of Example 1 or Example 3 was added again, and the culture was continuously performed. The effect of the compound of Example 1 or Example 3 on cell proliferation was examined by recovering cells from the culture solution at the stage of 3, 5, 7, 10, 12, and 14 days after the start of culture and determining the cell concentration. . The number of cells in each day was determined by WST-8 (Dojindo). The cultured cells were seeded at 100 ⁇ L in a 96-well plate, WST-8 was added to each well at a final concentration of 10%, and then the plate was incubated at 37 ° C. for 2 hours.
  • WST-8 Dojindo
  • the absorbance of the sample at 450 nm was measured using a plate reader (iMark Microplate Reader, Biorad). A calibration curve of cell number and absorbance was obtained, and the cell number was calculated from the absorbance in the actual test. The number of cells was calculated for each passage, and the cell growth rate of each compound treatment group was calculated when the cell growth of the DMSO treatment group was taken as 100%. The results are shown in FIGS.
  • Test example 2 Antiproliferative effect on specimens from ATL
  • Peripheral blood derived from ATL patients has been collected from the WHO and Shimoyama classifications (Yamaguchi K, Watt Kab, 200) at institutions registered with the Joint Study on Predisposing Factors of ATL Development (JSPFAD). The specimen diagnosed with ATL was used.
  • Peripheral blood mononuclear cells (Peripheral Blood) containing tumor cells using Ficoll (GE Healthcare) from whole blood of 26 ATL patients (compound of Example 1, 19: Compound of Example 3, 7) Mononuclear Cell, PBMC) was obtained by centrifugation. This PBMC was suspended in a medium (RPMI1640 medium containing 10% patient plasma), and a concentration of 3 ⁇ 10 5 cells / 300 ⁇ L / well (ATL No.
  • the cultured cells were seeded in 100 ⁇ L each in a 96-well plate, WST-8 was added to each well at a final concentration of 10%, and then After incubating the plate for 4 hours at 37 ° C., the absorbance at 450 nm was measured as an indicator of the cell concentration in the solution, and the results are shown in Figure 3.
  • the compounds of the present invention can be used for the treatment of ATL. Became clear.
  • PBMCs containing HTLV-1-infected cells were obtained from 9 whole blood diagnosed as HTLV-1 carriers by antibody tests at a facility registered with JSPFAD using Ficoll by centrifugation.
  • This PBMC was suspended in a medium (RPMI 1640 medium containing 10% FBS) and seeded in a 48-well plate at a density of 5 ⁇ 10 5 cells / 250 ⁇ L / well. Thereafter, DMSO or the compound of Example 1 or Example 3 having a final concentration of 100 nM was added, and the cells were cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 10 to 12 days. The cultured cells were collected, and genomic DNA was extracted using QIAamp DNA Blood Mini Kit (QIAGEN).
  • the ratio of infected cells in the cultured cell population was determined by measuring the number of HTLV-1 copies using a real-time PCR system (7500 Real Time PCR System, Applied Biosystems). As an internal control, the number of RNaseP genes was simultaneously measured and calculated as the ratio of infected cells (PVL). Primer and probe sequences used for real-time PCR are as follows.
  • Test Example 1 As a result of Test Example 1, it was shown that the EZH1 / 2 inhibitory compound dose-dependently and significantly reduced cell proliferation with respect to TL-Om1 cells. The compound also significantly reduced cell survival of tumor cells derived from ATL patients. Furthermore, a significant reduction in the proportion of HTLV-1-infected cells present in the carrier peripheral blood was confirmed. This suggests that cell death is induced in HTLV-1-infected cells.

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Abstract

本発明は、特定の化学構造を有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含む、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療及び／又は予防剤を提供する。　７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療及び／又は予防剤。

Description

成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療及び／又は予防剤 関連出願の参照
　本願は、特願２０１５－１５１１７０号（出願日：２０１５年７月３０日）に基づく優先権の利益を享受する出願であり、この内容は引用することによりその全体が本明細書に組込まれるものである。
　本発明は、特定の化学構造を有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含む、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療及び／又は予防剤に関する。
　成人Ｔ細胞白血病リンパ腫（Ａｄｕｌｔ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｌｅｕｋｅｍｉａ／ｌｙｍｐｈｏｍａ，　ＡＴＬ）は、５０～６０年という長い潜伏期間にＨＴＬＶ－１感染末梢血Ｔ細胞に複数の遺伝子異常が蓄積しがん化が引き起こされる。現在世界には２０００万人以上のヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルスＩ型（Ｈｕｍａｎ　Ｔ－ｃｅｌｌ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　Ｖｉｒｕｓ　Ｔｙｐｅ　Ｉ，　ＨＴＬＶ－１）感染者（キャリア）がいると考えられ、我が国では、１０８万人以上の感染者が存在し毎年約１２００人のＡＴＬが発症していると考えられている（非特許文献１）。コホート研究の結果からは、末梢血におけるＨＴＬＶ－１感染細胞の割合（Ｐｒｏｖｉｒｕｓ　ｌｏａｄ，　ＰＶＬ）が４％以上のキャリアからのみＡＴＬが発症している事が明らかになっている（非特許文献２）。この発症高危険群はキャリア全体の２５％を占め、感染細胞数の削減がＡＴＬ発症リスクの低減に繋がることが期待されている。しかしながら、ＨＴＬＶ－１による細胞の不死化や腫瘍化、治療抵抗性などの分子メカニズムは不明な点が多く、ＡＴＬに対する有効な治療法や感染細胞を選択的に除去する方法は未だに存在しない。ＡＴＬに対する分子標的薬である抗ＣＣＲ４抗体の登場により治療成績が向上したが、未だに予後は悪性リンパ腫の中で最低であり（非特許文献３）、急性型ＡＴＬに対する化学療法の治療成績は全生存期間中央値が１２．７ヶ月（非特許文献４）、再発例に対するＣＣＲ４抗体の治療成績は１３．７ヶ月である（非特許文献５）。従って、分子レベルの病態解明を基盤にして、ウイルス感染の予防と白血病発症の予防、新規治療法開発が急務である。
　多数のＡＴＬ臨床検体を用いた遺伝子発現の大規模解析の結果から、ＡＴＬ細胞は非常に均一で異常な遺伝子発現パターンをもつ集団であることが明らかにされた（非特許文献６）。さらに、ＡＴＬ細胞には特徴的なシグナル伝達系の異常があり腫瘍細胞の生存や増殖の基軸となっているが、その背景にはエピジェネティックな異常の蓄積があることが明らかとなってきた（非特許文献７）。
　ポリコームファミリーは、ヒストン修飾を介したクロマチン制御を通じて遺伝子発現を負に制御する。Ｅｎｈａｎｃｅｒ　ｏｆ　ｚｅｓｔｅ　ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ　１／２　（ＥＺＨ１／２）はヒストンＨ３Ｋ２７をトリメチル化するＰｏｌｙｃｏｍｂ　ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ　２　（ＰＲＣ２）の活性中心である。ＥＺＨ１とＥＺＨ２は互いに機能を補償しあい、細胞内のエピゲノムを維持している。ＥＺＨ２の阻害は細胞全体のＨ３Ｋ２７のメチル化レベルの減少につながるが、ＥＺＨ１による補償効果によりその効果は限定的となる。ＥＺＨ１とＥＺＨ２を同時に阻害することでメチル化をより効果的に消失させることができる（非特許文献８）。ＰＲＣ２構成因子の異常はがんや幹細胞機能の異常につながることが示されており、特にＥＺＨ２の遺伝子異常や発現亢進から誘導されるメチル化Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３の蓄積は多くのがんで同定されており、ＥＺＨ２を中心に新たながんの分子標的として精力的に研究が進められている（非特許文献９、１０）。
　ＡＴＬにおけるポリコームファミリーの異常は，網羅的遺伝子発現解析によって明らかにされた（非特許文献６，１１）。その中でもＥＺＨ２の過剰発現が顕著であり，細胞全体のＨ３Ｋ２７のメチル化レベルの亢進も検出されている。またＥＺＨ２依存的なｍｉＲ－３１の抑制が結果的にＮＦ－κＢ　ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｋｉｎａｓｅ　（ＮＩＫ）の発現を引き起こしＮＦ－κＢ経路を恒常的に活性化することが明らかになっており、ＥＺＨ２がＡＴＬの分子標的として有効であると考えられる。
Ｙａｍａｇｕｃｈｉ　Ｋ，　Ｗａｔａｎａｂｅ　Ｔ．，　　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｈｅｍａｔｏｌ　２００２；　７６　Ｓｕｐｐｌ　２：　２４０． Ｉｗａｎａｇａ，　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｌｏｏｄ　２０１０；１１６（８）：１２１１－９． Ｖｏｓｅ，　Ａｒｍｉｔａｇｅ，　Ｊ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ　２００８；２６（２５）：４１２４－３０． Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａ，　Ａ　ｅｔ．　ａｌ．，　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ　２００７；２５（３４）：５４５８－６４． Ｉｓｈｉｄａ，　Ｊｏｈ，　ｅｔ．　ａｌ．，　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ　２０１２；３０（８）：８３７－４２． Ｙａｍａｇｉｓｈｉ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ　２０１２；　２１：　１２１． Ｙａｍａｇｉｓｈｉ　Ｍ，　Ｗａｔａｎａｂｅ　Ｔ．，　Ｆｒｏｎｔ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ　２０１２；　３：　３３４． Ｓｈｅｎ，　Ｘ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　２００８；３２（４）：４９１－５０２． Ｓｐａｒｍａｎｎ　Ａ，　ｖａｎ　Ｌｏｈｕｉｚｅｎ　Ｍ．，　Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ　２００６；　６：　８４６． Ｌｕｎｄ，　Ａｄａｍｓ，　Ｃｏｐｌａｎｄ．，　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　２０１４；２８（１）：４４－９． Ｓａｓａｋｉ　Ｄ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ　２０１１；　９６：　７１２．
　本発明は、特定の化学構造を有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含む、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療及び／又は予防剤を提供する。
　本発明者らは、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩が、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療及び予防に著効を示すことを明らかにした。本発明は、これらの知見に基づくものである。
　本発明によれば、以下〔１〕～〔３４〕に記載の発明が提供される。
〔１〕：７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療及び／又は予防剤。
〔２〕：（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療及び／又は予防剤。
〔３〕：（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療剤。
〔４〕：（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の予防剤。
〔５〕：（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療剤。
〔６〕：（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の予防剤。
〔７〕：（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療剤。
〔８〕：（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の予防剤。
〔９〕：成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を罹患した患者において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を治療する方法であって、前記患者に７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
〔１０〕：成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を罹患した患者において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を治療する方法であって、前記患者に（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
〔１１〕：成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を罹患した患者において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を治療する方法であって、前記患者に（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
〔１２〕：ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－１）キャリアである対象において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の発症を予防する方法であって、前記対象に７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
〔１３〕：ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－１）キャリアである対象において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の発症を予防する方法であって、前記対象に（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
〔１４〕：ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－１）キャリアである対象において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の発症を予防する方法であって、前記対象に（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
〔１５〕：成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を罹患した患者において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を治療することに用いるための医薬組成物の製造における、７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩の使用。
〔１６〕：成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を罹患した患者において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を治療することに用いるための医薬組成物の製造における、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩の使用。
〔１７〕：成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を罹患した患者において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を治療することに用いるための医薬組成物の製造における、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩の使用。
〔１８〕：成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を罹患した患者において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を治療することに用いるための医薬組成物の製造における、（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩の使用。
〔１９〕：ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－１）キャリアである対象において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の発症を予防することに用いるための医薬組成物の製造における、７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩の使用。
〔２０〕：ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－１）キャリアである対象において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の発症を予防することに用いるための医薬組成物の製造における、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩の使用。
〔２１〕：ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－１）キャリアである対象において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の発症を予防することに用いるための医薬組成物の製造における、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩の使用。
〔２２〕：ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－１）キャリアである対象において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の発症を予防することに用いるための医薬組成物の製造における、（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩の使用。
〔２３〕：成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させること、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させること、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させることに用いるための医薬組成物であって、７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩を含む組成物。
〔２４〕：成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させること、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させること、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させることに用いるための医薬組成物であって、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を含む組成物。
〔２５〕：成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させること、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させること、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させることに用いるための医薬組成物であって、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩を含む組成物。
〔２６〕：成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させること、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させること、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させることに用いるための医薬組成物であって、（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を含む組成物。
〔２７〕：その必要のある対象において、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させる、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させる、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させる方法であって、該対象に７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
〔２８〕：その必要のある対象において、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させる、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させる、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させる方法であって、該対象に（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
〔２９〕：その必要のある対象において、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させる、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させる、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させる方法であって、該対象に（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩を投与することを含む、方法。
〔３０〕：その必要のある対象において、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させる、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させる、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させる方法であって、該対象に（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
〔３１〕：成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させること、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させること、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させることに用いるための医薬組成物の製造における、７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩の使用。
〔３２〕：成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させること、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させること、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させることに用いるための医薬組成物の製造における、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩の使用。
〔３３〕：成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させること、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させること、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させることに用いるための医薬組成物の製造における、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩の使用。
〔３４〕：成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させること、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させること、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させることに用いるための医薬組成物の製造における、（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩の使用。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、ＡＴＬの予防及び／又は治療において有用である。
図１は、実施例１の化合物で処理したＡＴＬ患者腫瘍細胞由来細胞株ＴＬ－Ｏｍ１の増殖を経時的に（図１Ａ）及び用量依存的に（図１Ｂ）示す。ＤＭＳＯ処理群の細胞増殖を１００％として示す。 図２は、実施例３の化合物で処理したＡＴＬ患者腫瘍細胞由来細胞株ＴＬ－Ｏｍ１の増殖を経時的に（図２Ａ）及び用量依存的に（図２Ｂ）示す。ＤＭＳＯ処理群の細胞増殖を１００％として示す。 図３は、ＡＴＬ患者から単離した末梢血単核球（２６例）の増殖に対する本発明の化合物の効果を示す。 図４は、ＨＴＬＶ－１キャリア検体から単離した末梢血単核球における感染細胞の割合（ＰＶＬ）に対する本発明の化合物の効果を示す。
発明の具体的な説明
　本明細書では、「成人Ｔ細胞白血病リンパ腫」（以下、単に「ＡＴＬ」ということがある）とは、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）の感染が原因となって惹起される白血病／リンパ腫である。ＡＴＬは、「成人Ｔ細胞白血病」又は「成人Ｔ細胞リンパ腫」とも呼ばれることがある。
　本明細書では、「ＨＴＬＶ－１キャリア」とは、ＨＴＬＶ－１ウイルスに感染した対象（温血動物、特にヒト）を意味する。対象がＨＴＬＶ－１に対する抗体を有している場合には、その対象はＨＴＬＶ－１キャリアと見なすことができる。
　本明細書では、「予防する」及びその派生語は、ＡＴＬ発症前のＨＴＬＶ－１キャリアにおいてＡＴＬの発症率を低減することを意味する。好ましくは、ＨＴＬＶ－１キャリア群において、該キャリア群中の６０％以上の対象のＡＴＬ発症を防ぐことであり、より好ましくは該キャリア群中の８０％以上の対象のＡＴＬ発症を防ぐことである。
　本明細書では、「治療する」及びその派生語は、ＡＴＬを発症した患者において、ＡＴＬの臨床症状の寛解、緩和及び／又は悪化の遅延を意味する。
　ＡＴＬの診断は、対象の臨床症状から医師により判断することができる。また、ＡＴＬは、ＨＴＬＶ－１がプロウイルスとしてゲノムに組込まれたＴ細胞がモノクローナルに増殖して生じる疾病であり、ＡＴＬの診断は、対象から得られたサンプル中のＡＴＬ細胞のＤＮＡにＨＴＬＶ－１プロウイルスがモノクローナルに組込まれていることをサザンブロット法などにより検出することにより診断することができる。
　対象がＨＴＬＶ－１キャリアであることを診断するための検査法としては、粒子凝集法（ＰＡ法）、化学発光法、ウイルス感染細胞を抗原とする間接蛍光抗体法、及びウェスタンブロットによる方法などが知られており、適宜用いることができる。ウェスタンブロット法では、対象から得られたサンプルにおいて、ウイルスのエンベロープタンパク質（ｇｐ４６）に対する抗体が陽性であり、かつ、３種類のコアタンパク質（ｐ１９、ｐ２４及びｐ５３）に対する抗体のうち１以上が陽性である場合に、当該対象はＨＴＬＶ－１キャリアであると診断することができる。あるいは、補助的にＨＴＬＶ－１のプロウイルスゲノムを増幅するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により対象がキャリアであるか否かを診断してもよい。
　本発明によれば、以下の化合物又は医薬上許容可能なその塩をＡＴＬの予防及び／又は治療のために用いることができる。
（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 又は、医薬上許容可能なその塩。
（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 又は、医薬上許容可能なその塩。
　本発明の化合物は、所望により医薬上許容可能な塩とすることができる。医薬上許容可能な塩とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の化合物は、塩基性の基を有するため、酸と反応させることにより塩にすることができる。
　塩基性の基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１－Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられる。
　本発明の化合物の医薬上許容可能なその塩は、大気中に放置したり、再析出させることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の化合物の医薬上許容可能なその塩は、溶媒中に放置されたり、再析出させることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
　また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である実施例１の化合物又は実施例２の化合物に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、又は加水分解等を起こして実施例１の化合物又は実施例２の化合物に変換される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして実施例１の化合物又は実施例２の化合物に変換される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」も本発明に包含する。
　本発明の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、析出による分別、再析出等により単離、精製することができる。
　本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１以上に、非天然割合の原子同位体も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又は炭素－１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　本発明の化合物又は医薬上許容可能なその塩は、他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。抗腫瘍剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、及びその他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
　より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ－オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファン又はダカルバジン等が挙げられる。
　各種代謝拮抗剤としては、例えば、６－メルカプトプリン、６－チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビンもしくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ－アドリアマイシン、４’－エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ３又はアクチノマイシンＤ等が挙げられる。
　抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチンもしくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、又はエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
　ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子、又はインドメタシン等が挙げられる。
　ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノン又はメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
　ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣ、又はビタミンＡ等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、又はソラフェニブ等が挙げられる。
　その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ－アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクス、又はクレスチン等が挙げられる。
　本発明の化合物又は医薬上許容可能なその塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、又は注射剤（静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与が挙げられる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
　錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
　坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等が挙げられる。
　注射剤として使用する場合、液剤、乳剤又は懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤又は懸濁剤は、滅菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤又は懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコース又はグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
　また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
　上記製剤に含まれる有効成分としての化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
　その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
　本発明によれば、ＡＴＬを罹患した患者においてＡＴＬを治療する方法であって、前記患者に本発明の化合物又は医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法が提供される。本発明によればまた、ＨＴＬＶ－１キャリアである対象においてＡＴＬの発症を予防する方法であって、前記対象に本発明の化合物又は医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法が提供される。
　本発明によれば、ＡＴＬを罹患した患者においてＡＴＬを治療することに用いるための医薬組成物であって、本発明の化合物又は医薬上許容可能なその塩を含む、医薬組成物が提供される。本発明によればまた、ＨＴＬＶ－１キャリアである対象においてＡＴＬの発症を予防することに用いるための医薬組成物であって、本発明の化合物又は医薬上許容可能なその塩を含む、医薬組成物が提供される。
　本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は医薬上許容可能なその塩に加えて、医薬上許容可能な賦形剤を含んでいてもよい。
　本発明によれば、ＡＴＬを罹患した患者においてＡＴＬを治療することに用いるための本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩が提供される。本発明によればまた、ＨＴＬＶ－１キャリアである対象においてＡＴＬの発症を予防することに用いるための本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩が提供される。本発明によれば、ＡＴＬを罹患した患者においてＡＴＬを治療することに用いるための医薬組成物の製造における、本発明の化合物又は医薬上許容可能なその塩の使用が提供される。本発明によればまた、ＨＴＬＶ－１キャリアである対象においてＡＴＬの発症を予防することに用いるための医薬組成物の製造における、本発明の化合物又は医薬上許容可能なその塩の使用が提供される。
　後述する試験例１～３によれば、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩は、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させること、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させること、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させることができる。従って、本発明によれば、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させること、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させること、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させることに用いるための組成物又は医薬組成物であって、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含む組成物が提供される。本発明によれば、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させること、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させること、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させることに用いるための組成物又は医薬組成物の製造における、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の使用が提供される。本発明によれば、その必要のある対象において、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の増殖を低下させる、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の生存率を低下させる、及び／又は成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を死滅させる方法であって、該対象に本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法が提供される。
参考例１
メチル　５－クロロ－３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　メチル　３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエート（１２．１　ｇ，　６６．２　ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２６５　ｍＬ）に溶解し、Ｎ－クロロスクシンイミド（１３．３　ｇ，　９９．２　ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間撹拌した後、ｐ－アニソール（７．１５　ｇ，　６６．２　ｍｍｏｌ）を加え、更に１５分撹拌した。反応液を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで洗浄し、標記化合物（８．０３　ｇ，　３７．１　ｍｍｏｌ，　５６％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ：　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　３．７６　（３Ｈ，　ｓ），　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　９．１１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　９．９６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　２１５　（Ｍ－Ｈ）－．
参考例２
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（０．８５６　ｇ，　３．７７　ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０　ｍＬ）に、炭酸カリウム（１．０４　ｇ，　７．５４　ｍｍｏｌ）、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（０．５６５　ｍＬ，　３．７７　ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８５：１５）で精製し、標記化合物（０．６７８　ｇ，　３．０４　ｍｍｏｌ，　８１％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０４－１．１７　（２Ｈ，　ｍ），　１．４２－１．５５　（２Ｈ，　ｍ），　１．４４　（９Ｈ，　ｓ），　１．９４－２．０５　（４Ｈ，　ｍ），　２．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．５　Ｈｚ），　２．１６－２．２５　（１Ｈ，　ｍ），　３．３４－３．５０　（１Ｈ，　ｍ），　４．２９－４．４３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ）．
参考例３
メチル　５－ブロモ－３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　メチル　３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエート（４３．１　ｇ，　２３７　ｍｍｏｌ）を酢酸（２５０　ｍＬ）およびジクロロメタン（２５０　ｍＬ）に溶解し、氷冷下、臭素（３７．８　ｇ，　２３７　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０　ｍＬ）を１５分かけて滴下し、同温度にて４時間撹拌した。更に臭素（３．７８　ｇ，　２３．７　ｍｍｏｌ）を追加し、氷冷にて１．５時間撹拌した後、反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで洗浄し、標記化合物（５０．４　ｇ，　１９３　ｍｍｏｌ，　８２％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　２．４７　（３Ｈ，　ｓ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　５．６１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．８３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．６７　（１Ｈ，　ｓ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　２５９，　２６１　（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１
（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（工程１－１）
メチル　２－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシレート
　参考例１で合成したメチル　５－クロロ－３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエート　（１．００　ｇ，　４．６２　ｍｍｏｌ）　および参考例２で合成したｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメート（１．５５　ｇ，　６．９３　ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０　ｍＬ）に、ドデカカルボニル三ルテニウム（０）（０．０７３８ｇ，　０．１１５　ｍｍｏｌ）、５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１’，３’，５’－トリフェニル－１’Ｈ－［１，４’］ビピラゾール（０．１７５ｇ，　０．３４６　ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１２０℃にて１時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製し、標記化合物（１．００　ｇ，　２．２８　ｍｍｏｌ，　４９％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０２－１．１６　（２Ｈ，　ｍ），　１．２４－１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　１．４４　（９Ｈ，　ｓ），　１．６２　（３Ｈ，　ｓ），　１．７８－１．８８　（１Ｈ，　ｍ），　１．９１－２．００　（２Ｈ，　ｍ），　２．０４－２．１２　（２Ｈ，　ｍ），　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　３．３３－３．４６　（１Ｈ，　ｍ），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　４．３７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．５３　（１Ｈ，　ｓ）．
（工程１－２）
メチル　（２Ｒ）－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシレート
　工程１－１で合成したメチル　２－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシレートを以下の条件にて各エナンチオマーを分離した。
カラム：ダイセル　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＺ－Ｈ　４．６ｍｍＩＤｘ２５０ｍｍＬ
溶出溶媒：ｎ－へキサン：エタノール＝９８：２
流速：１．００　ｍＬ／ｍｉｎ
温度：２５℃
第１ピーク：１０．７分　（［α］Ｄ ２０　＝　－１８．３　（Ｃ　＝　０．９２、クロロホルム））
第２ピーク：１１．７分　（［α］Ｄ ２０　＝　＋１８．３　（Ｃ　＝　０．９６、クロロホルム））
以下、分取用キラルカラムを用いて分離された第２ピークを用いて実施した。
（工程１－３）
（２Ｒ）－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸
　工程１－２で分離したメチル　（２Ｒ）－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシレート（第２ピーク，０．２３４　ｇ，　０．５３２　ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３　ｍＬ）、メタノール（１．５　ｍＬ）を加え、さらに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．３３　ｍＬ，　１．３３　ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸（１．３３　ｍＬ，　１．３３　ｍｍｏｌ）を加えて中和し、さらにジクロロメタンを加え抽出した。得られた有機層を減圧下にて濃縮し、標記化合物（０．２２７　ｇ，　０．５３２　ｍｍｏｌ，　１００％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程１－４）
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［（２Ｒ）－７－クロロ－５－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチルカルバモイル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート
　工程１－３で合成した（２Ｒ）－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸（０．２２７　ｇ，　０．５３２　ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５　ｍＬ）に、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン塩酸塩（０．１１６　ｇ，　０．５８６　ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２２　ｇ，　０．６３９　ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（０．０８６９ｇ，　０．６３９　ｍｍｏｌ）および、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２３　ｍＬ，　１．２８　ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下室温にて１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、さらに酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製し、標記化合物（０．２９８　ｇ，　０．５３２　ｍｍｏｌ，　１００％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０１－１．１６　（２Ｈ，　ｍ），　１．２３－１．３８　（２Ｈ，　ｍ），　１．４４　（９Ｈ，　ｓ），　１．５９　（３Ｈ，　ｓ），　１．７６－１．８４　（１Ｈ，　ｍ），　１．８８－１．９５　（２Ｈ，　ｍ），　２．０２－２．１１　（２Ｈ，　ｍ），　２．２２　（３Ｈ，　ｓ），　２．２５　（３Ｈ，　ｓ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　３．３０－３．４６　（１Ｈ，　ｍ），　４．３５－４．４１　（１Ｈ，　ｍ），　４．４９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　５．９６　（１Ｈ，　ｓ），　６．８７　（１Ｈ，　ｓ），　７．２３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ）．　ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ：　５６０　（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程１－５）
（２Ｒ）－２－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－７－クロロ－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド
　工程１－４で合成したｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［（２Ｒ）－７－クロロ－５－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチルカルバモイル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（０．２９８　ｇ，　０．５３２　ｍｍｏｌ）をメタノール（１．３　ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（１．３３　ｍＬ，　５．３２　ｍｍｏｌ）を加え１時間室温にて撹拌した。反応終了後、飽和重曹水溶液を加え中和し、２０％メタノール－クロロホルムを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、減圧下で濃縮し、標記化合物（０．２４１　ｇ，　０．５２４　ｍｍｏｌ，　９８％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ：　４６０　（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程１－６）
（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド
　工程１－５で合成した（２Ｒ）－２－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－７－クロロ－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド（１７．０　ｇ，　３６．９　ｍｍｏｌ）をメタノール（２００　ｍＬ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（６．２９　ｇ，　７７．５　ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分間撹拌した後に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３４．２　ｇ，　１２９　ｍｍｏｌ）を加え室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、２０％メタノール－クロロホルムを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９６：４）にて精製し、標記化合物（１５．３　ｇ，　３１．４　ｍｍｏｌ，　８５％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ：　１．０８－１．２１　（４Ｈ，　ｍ），　１．５９　（３Ｈ，　ｓ），　１．７７－１．９０　（５Ｈ，　ｍ），　２．０３－２．０９　（１Ｈ，　ｍ），　２．１１　（６Ｈ，　ｓ），　２．１３　（６Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，　ｓ），　４．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ），　５．８５　（１Ｈ，　ｓ），　６．８４　（１Ｈ，　ｓ），　８．１３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ），　１１．４８　（１Ｈ，　ｓ）．
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ：　４８８　　（Ｍ＋Ｈ）＋．
比旋光度［α］Ｄ ２０　＝　＋１．０　（Ｃ　＝　１．０、クロロホルム）
実施例２
（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（工程２－１）
メチル　７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシレート
　参考例３で合成したメチル　５－ブロモ－３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエート　（２３．５　ｇ，　９０．０　ｍｍｏｌ）　および、参考例２で合成したｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメート　（２２．１　ｇ，　９９．０　ｍｍｏｌ）、ドデカカルボニル三ルテニウム（０）（１．４４　ｇ，　２．２５　ｍｍｏｌ）および、５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１’，３’，５’－トリフェニル－１’Ｈ－［１，４’］ビピラゾール（３．４２　ｇ，　６．７５　ｍｍｏｌ）を用いて工程１－１と同様の反応を行い、標記化合物（３８．９　ｇ，　８０．３　ｍｍｏｌ，　８９％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０４－１．１５　（２Ｈ，　ｍ），　１．２５－１．３８　（２Ｈ，　ｍ），　１．４４　（９Ｈ，　ｓ），　１．６３　（３Ｈ，　ｓ），　１．７９－１．８７　（１Ｈ，　ｍ），　１．９１－１．９９　（２Ｈ，　ｍ），　２．０４－２．１２　（２Ｈ，　ｍ），　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　３．３１－３．４６　（１Ｈ，　ｍ），　３．８４　（３Ｈ，　ｓ），　４．３７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．６７　（１Ｈ，　ｓ）．
（工程２－２）
（２Ｒ）－メチル　７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシレート
　工程２－１で合成したメチル　７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシレートを以下の条件にて各エナンチオマーを分離した。
カラム：ダイセル　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＺ－Ｈ　４．６ｍｍＩＤｘ２５０ｍｍＬ
溶出溶媒：ｎ－へキサン：エタノール＝９８：２
流速：１．００　ｍＬ／ｍｉｎ
温度：２５℃
第１ピーク：１１．２分　（比旋光度［α］Ｄ ２０　＝　－６．５　（Ｃ　＝　１．０，クロロホルム））
第２ピーク：１２．３分　（比旋光度［α］Ｄ ２０　＝　＋６．３　（Ｃ　＝　１．０，クロロホルム））
以下、分取用キラルカラムを用いて分離された第２ピークを用いて実施された。
（工程２－３）
（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸
　工程２－２で分離した（２Ｒ）－メチル　７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシレート（第２ピーク，０．９５６　ｇ，　１．９７　ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６　ｍＬ）、メタノール（３　ｍＬ）および、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．９６　ｍＬ，　２．９６　ｍｍｏｌ）を用いて工程１－３と同様の反応を行い、標記化合物（０．９０３　ｇ，　１．９２　ｍｍｏｌ，　９７％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程２－４）
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［（２Ｒ）－７－ブロモ－５－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチルカルバモイル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート
　工程２－３で合成した（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸（０．９０３　ｇ，　１．９２　ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２０　ｍＬ）に、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン塩酸塩（０．３９９　ｇ，２．１１　ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４４２　ｇ，２．３０　ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（０．３１４　ｇ，２．３０　ｍｍｏｌ）および、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８０３　ｍＬ，　４．６１　ｍｍｏｌ）を用いて工程１－４と同様の反応を行い、標記化合物　（０．８０１　ｇ，　１．３２　ｍｍｏｌ，　６９％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０３－１．１５　（２Ｈ，　ｍ），　１．２１－１．３８　（２Ｈ，　ｍ），　１．４４　（９Ｈ，　ｓ），　１．５９　（３Ｈ，　ｓ），　１．７５－１．８４　（１Ｈ，　ｍ），　１．８９－１．９７　（２Ｈ，　ｍ），　２．０２－２．１０　（２Ｈ，　ｍ），　２．２１　（３Ｈ，　ｓ），　２．２６　（３Ｈ，　ｓ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　３．３４－３．４５　（１Ｈ，　ｍ），　４．４１－４．４５　（１Ｈ，　ｍ），　４．４９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　５．９５　（１Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｓ），　７．１８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ）．　ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ：　６０４，　６０６　　（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２－５）
（２Ｒ）－２－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－７－ブロモ－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド
　工程２－４で合成したｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［（２Ｒ）－７－ブロモ－５－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチルカルバモイル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（０．８０１　ｇ，　１．３２　ｍｍｏｌ）、メタノール（１．５　ｍＬ）、および、４Ｍ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（１．６７　ｍＬ，６．６２　ｍｍｏｌ）を用いて工程１－５と同様な反応を行い、標記化合物（０．６６８　ｇ，　１．３２　ｍｍｏｌ，１００％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ：　０．９３－１．０５　（２Ｈ，　ｍ），　１．０８－１．２３　（２Ｈ，　ｍ），　１．５９　（３Ｈ，　ｓ），　１．７３－１．８５　（５Ｈ，　ｍ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，　ｓ），　２．３９－２．４９　（１Ｈ，　ｍ），　４．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ），　５．８５　（１Ｈ，　ｓ），　６．９４　（１Ｈ，　ｓ），　８．１４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　５０４，　５０６　　（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２－６）
（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド
　工程２－５で合成した（２Ｒ）－２－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－７－ブロモ－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド（２１．１　ｇ，　４１．７　ｍｍｏｌ）、メタノール（２５０　ｍＬ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（７．１２　ｇ，　８７．８　ｍｍｏｌ）、および、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３８．８　ｇ，　１４６　ｍｍｏｌ）を用いて工程１－６と同様な反応を行い、標記化合物（１５．１　ｇ，　２８．４　ｍｍｏｌ，６８％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ：　１．０８－１．２０　（４Ｈ，　ｍ），　１．５９　（３Ｈ，　ｓ），　１．７５－１．９０　（５Ｈ，　ｍ），　２．０２－２．１２　（１Ｈ，　ｍ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（６Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，　ｓ），　４．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ），　５．８５　（１Ｈ，　ｓ），　６．９３　（１Ｈ，　ｓ），　８．１２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ），　１１．４７　（１Ｈ，　ｓ）．
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ：　５３２，　５３４　（Ｍ＋Ｈ）＋．
比旋光度［α］Ｄ ２０　＝　－７．２　（Ｃ　＝　１．０、クロロホルム）
実施例３
７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （工程３－１）
７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸
　工程２－１で合成したメチル　７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシレート（２３．５　ｇ，　４８．５　ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１２０　ｍＬ）、メタノール（６０　ｍＬ）および、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７２．８　ｍＬ，　７２．８　ｍｍｏｌ）を用いて工程１－３と同様の反応を行い、標記化合物（２２．８　ｇ，　４８．５　ｍｍｏｌ，　１００％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０４－１．１６　（２Ｈ，　ｍ），　１．２５－１．３８　（２Ｈ，　ｍ），　１．４４　（９Ｈ，　ｓ），　１．６４　（３Ｈ，　ｓ），　１．８０－１．９０　（１Ｈ，　ｍ），　１．９２－２．００　（２Ｈ，　ｍ），　２．０６－２．１６　（２Ｈ，　ｍ），　２．４１　（３Ｈ，　ｓ），　３．３５－３．４８　（１Ｈ，　ｍ），　４．４０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．８０　（１Ｈ，　ｓ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　４６８，　４７０　（Ｍ－Ｈ）－．
（工程３－２）
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［（７－ブロモ－５－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチルカルバモイル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート
　工程３－２で合成した７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸（２２．８　ｇ，　４８．５　ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３００　ｍＬ）、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン塩酸塩（１０．１　ｇ，　５３．４　ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１．２　ｇ，　５８．２　ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（７．９２　ｇ，　５８．２　ｍｍｏｌ）および、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．３　ｍＬ，　１４６　ｍｍｏｌ）を用いて工程１－４と同様の反応を行い、標記化合物　（２６．８　ｇ，　４４．３　ｍｍｏｌ，　９１％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０２－１．１５（２Ｈ，　ｍ），　１．２３－１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　１．４３　（９Ｈ，　ｓ），　１．５９　（３Ｈ，　ｓ），　１．７５－１．８４　（１Ｈ，　ｍ），　１．８９－１．９７　（２Ｈ，　ｍ），　２．０２－２．１０　（２Ｈ，　ｍ），　２．２１　（３Ｈ，　ｓ），　２．２６　（３Ｈ，　ｓ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　３．３４－３．４５　（１Ｈ，　ｍ），　４．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　４．４９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　５．９６　（１Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｓ），　７．２１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　６０４，　６０６　　（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３－３）
（２Ｒ）－２－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－７－ブロモ－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド
　工程３－２で合成したｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［７－ブロモ－５－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチルカルバモイル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（６．０４　ｇ，　９．９９　ｍｍｏｌ）、メタノール（１０　ｍＬ）、および、４Ｍ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（１２．５　ｍＬ，　５０．０　ｍｍｏｌ）を用いて工程１－５と同様な反応を行い、標記化合物（４．２０　ｇ，　８．３０　ｍｍｏｌ，８３％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ：　０．９３－１．０５　（２Ｈ，　ｍ），　１．０８－１．２３　（２Ｈ，　ｍ），　１．５９　（３Ｈ，　ｓ），　１．７３－１．８５　（５Ｈ，　ｍ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，　ｓ），　２．３９－２．４９　（１Ｈ，　ｍ），　４．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ），　５．８５　（１Ｈ，　ｓ），　６．９４　（１Ｈ，　ｓ），　８．１４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　５０４，　５０６　　（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３－４）
７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド
　工程３－３で合成した２－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－７－ブロモ－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド（２１．０　ｇ，　４１．６　ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５００　ｍＬ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（８．４５　ｇ，　１０４　ｍｍｏｌ）、および、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５５．２　ｇ，　２０８　ｍｍｏｌ）を用いて工程１－６と同様な反応を行い、標記化合物（２０．０　ｇ，　３７．６　ｍｍｏｌ，９０％　Ｙｉｅｌｄ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ：　１．０８－１．２３　（４Ｈ，　ｍ），　１．５９　（３Ｈ，　ｓ），　１．７５－１．９０　（５Ｈ，　ｍ），　２．０２－２．０９　（１Ｈ，　ｍ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（６Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，　ｓ），　４．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ），　５．８５　（１Ｈ，　ｓ），　６．９４　（１Ｈ，　ｓ），　８．１４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ），　１１．４８　（１Ｈ，　ｓ）．
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ：　５３２，　５３４　　（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４
（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩
　実施例１で合成した（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　（０．２０２　ｇ，　０．４１４　ｍｍｏｌ）にアセトン（７．９７　ｍＬ）、４．００　ｍｏｌ／Ｌのｐ－トルエンスルホン酸水溶液（０．１０３　ｍＬ，０．４１４　ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、４０℃で約２０時間攪拌し、さらに、室温で約０．５時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（０．２５６　ｇ，　回収率９９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ：　１．１５－１．３２　（２Ｈ，　ｍ），　１．３６－１．５０　（２Ｈ，　ｍ），　１．６２　（３Ｈ，　ｓ），　１．８８－２．０６　（５Ｈ，　ｍ），　２．１１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１２　（３Ｈ，　ｓ），　２．１７　（３Ｈ，　ｓ），　２．２９　（３Ｈ，　ｓ），　２．７０　（３Ｈ，　ｓ），　２．７１　（３Ｈ，　ｓ），　３．１０－３．２２　（１Ｈ，　ｍ），　４．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．０　Ｈｚ），　５．８６　（１Ｈ，　ｓ），　６．８７　（１Ｈ，　ｓ），　７．１１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．２　Ｈｚ），　７．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．２　Ｈｚ），　８．１４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．０　Ｈｚ），　９．３１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１１．４８　（１Ｈ，　ｓ）．
元素分析　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ４・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ：　Ｃ，　６０．０３；　Ｈ，　６．４１；　Ｎ，　６．３６；　Ｃｌ，　５．３７；　Ｓ，　４．８６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５８．８１；　Ｈ，　６．４８；　Ｎ，　６．２１；　Ｃｌ，　５．３２；　Ｓ，　４．８５．
試験例１
ＴＬ－Ｏｍ１に対する増殖抑制効果
　ＡＴＬ患者腫瘍細胞由来細胞株ＴＬ－Ｏｍ１は地方独立行政法人宮城県立病院機構理事長、菅村和夫博士よりご供与いただいた。ＴＬ－Ｏｍ１細胞を培地（１０％牛胎児血清（ＦＢＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））に懸濁し、１２ウェルプレートに１×１０５細胞／１ｍＬ／ウェルの密度で播種した。その直後に、ＤＭＳＯで作成した実施例１又は実施例３の化合物の希釈系列を添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した。細胞は２～３日毎に回収し、培養液３００μＬを新たな培地を１ｍＬ含む１２ウェルプレートに移すことで継代した。さらに実施例１又は実施例３の化合物の希釈系列を再添加し、継続的に培養を行った。培養開始後３、５、７、１０、１２、１４日の段階で培養液から細胞を回収し、細胞濃度を求めることで実施例１又は実施例３の化合物の細胞増殖に与える影響を検討した。各日数における細胞数はＷＳＴ－８　（Ｄｏｊｉｎｄｏ社）により求めた。培養後の細胞を９６ウェルプレートに１００μＬずつ播種し、ＷＳＴ－８を終濃度１０％で各ウェルに加え、ついでプレートを３７℃で２時間インキュベートした。サンプルの４５０ｎｍの吸光度をプレートリーダー（ｉＭａｒｋ　Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ　Ｒｅａｄｅｒ，　Ｂｉｏｒａｄ社）を用いて測定した。細胞数と吸光度の検量線を求め、実際の試験における吸光度から細胞数を算出した。継代毎に細胞数を算出し、ＤＭＳＯ処理群の細胞増殖を１００％とした時の各化合物処理群の細胞増殖率を計算した。結果を図１および２に示す。
試験例２
ＡＴＬ患者由来検体に対する増殖抑制効果
　ＡＴＬ患者由来末梢血は、ＨＴＬＶ－１感染者コホート共同研究班（Ｊｏｉｎｔ　Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　Ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒｓ　ｏｆ　ＡＴＬ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，　ＪＳＰＦＡＤ）に登録されている施設においてＷＨＯ分類及び下山分類（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ　Ｋ，　Ｗａｔａｎａｂｅ　Ｔ．　（２００２））によってＡＴＬと診断された検体を使用した。２６例（実施例１の化合物，　１９例；実施例３の化合物，　７例）のＡＴＬ患者の全血からフィコール（ＧＥヘルスケア社）を用いて腫瘍細胞を含む末梢血単核球（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ　Ｃｅｌｌ，　ＰＢＭＣ）を遠心分離により取得した。このＰＢＭＣを培地（１０％患者血漿を含むＲＰＭＩ１６４０培地）に懸濁し、４８ウェルプレートに３×１０５細胞／３００μＬ／ウェルの濃度（ＡＴＬ　Ｎｏ．１－５）、２×１０５細胞／３００μＬ／ウェルの密度（ＡＴＬ　Ｎｏ．６－２６）でそれぞれ播種した。さらにＩＬ－２Ｒ（（ＣＤ２５）を発現するＡＴＬ細胞の長期培養を維持するため、終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ　ｓｙｓｔｅｍｓ社）を添加した。細胞を播種後、ＤＭＳＯで作成した化合物の希釈系列を添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で７日間培養した。培養後の細胞を９６ウェルプレートに１００μＬずつ播種し、ＷＳＴ－８を終濃度１０％で各ウェルに加え、次いでプレートを３７℃で４時間インキュベートした後、溶液中の細胞濃度の指標として４５０ｎｍの吸光度を測定した。結果を図３に示す。この結果、本発明の化合物は、ＡＴＬの処置に用いることができることが明らかとなった。
試験例３
Ｃａｒｒｉｅｒ由来検体に対するＰＶＬ減少効果
　ＪＳＰＦＡＤに登録されている施設において抗体検査によってＨＴＬＶ－１キャリアと診断された９例の全血からフィコールを用いてＨＴＬＶ－１感染細胞を含むＰＢＭＣを遠心分離により取得した。このＰＢＭＣを培地（１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地）に懸濁し、４８ウェルプレートに５×１０５細胞／２５０μＬ／ウェルの密度で播種した。その後、ＤＭＳＯもしくは終濃度１００ｎＭの実施例１又は実施例３の化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で１０～１２日間培養した。培養後の細胞を回収し、ＱＩＡａｍｐ　ＤＮＡ　Ｂｌｏｏｄ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社）を用いてゲノムＤＮＡを抽出した。培養後の細胞集団における感染細胞の割合を、リアルタイムＰＣＲシステム（７５００　Ｒｅａｌ　Ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　Ｓｙｓｔｅｍ，　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてＨＴＬＶ－１のコピー数を測定した。内部コントロールとしてＲＮａｓｅＰ遺伝子数を同時に測定し、感染細胞の割合（ＰＶＬ）として算出した。リアルタイムＰＣＲに使用したプライマーとプローブの配列は以下の通り。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　ＲＮａｓｅＰ遺伝子のプライマーとプローブはＡｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社より購入した。
　ＤＭＳＯ処理群のＰＶＬを１００％とした時の相対的なＰＶＬ変化を計算し、図４に示した。化合物処理群はＤＭＳＯ処理群に比べてＰＶＬが著しく減少した。この結果、本発明の化合物は、ＨＴＬＶ－１キャリアにおいてＡＴＬ発症率を低下させることが示された。
　試験例１の結果、ＥＺＨ１／２阻害化合物はＴＬ－Ｏｍ１細胞に対して用量依存的かつ有意に細胞増殖を低下させることが示された。また同化合物はＡＴＬ患者由来腫瘍細胞の細胞生存を有意に低下させた。さらに、キャリア末梢血中に存在するＨＴＬＶ－１感染細胞の割合の著しい低下が確認できた。このことはＨＴＬＶ－１感染細胞に対して細胞死を誘導していることを示唆している。

Claims (22)

  1. ７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療及び／又は予防剤。
  2. （２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療及び／又は予防剤。
  3. （２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療剤。
  4. （２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の予防剤。
  5. （２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療剤。
  6. （２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の予防剤。
  7. （２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の治療剤。
  8. （２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の予防剤。
  9. 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を罹患した患者において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を治療する方法であって、前記患者に７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
  10. 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を罹患した患者において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を治療する方法であって、前記患者に（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
  11. 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を罹患した患者において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を治療する方法であって、前記患者に（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
  12. ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－１）キャリアである対象において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の発症を予防する方法であって、前記対象に７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
  13. ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－１）キャリアである対象において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の発症を予防する方法であって、前記対象に（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
  14. ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－１）キャリアである対象において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の発症を予防する方法であって、前記対象に（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
  15. 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を罹患した患者において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を治療することに用いるための医薬組成物の製造における、７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩の使用。
  16. 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を罹患した患者において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を治療することに用いるための医薬組成物の製造における、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩の使用。
  17. 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を罹患した患者において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を治療することに用いるための医薬組成物の製造における、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩の使用。
  18. 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を罹患した患者において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を治療することに用いるための医薬組成物の製造における、（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩の使用。
  19. ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－１）キャリアである対象において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の発症を予防することに用いるための医薬組成物の製造における、７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩、又は７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドもしくは医薬上許容可能なその塩の使用。
  20. ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－１）キャリアである対象において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の発症を予防することに用いるための医薬組成物の製造における、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩の使用。
  21. ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－１）キャリアである対象において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の発症を予防することに用いるための医薬組成物の製造における、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩の使用。
  22. ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－１）キャリアである対象において成人Ｔ細胞白血病リンパ腫の発症を予防することに用いるための医薬組成物の製造における、（２Ｒ）－７－ブロモ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド又は医薬上許容可能なその塩の使用。
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