WO2017086830A1 - Замещенные n-{3-[4-(1-метил-1н-индол-3-ил) пиримидин-2-иламино]-4-метокси-фенил}-амиды в качестве модуляторов egfr, предназначенные для лечения рака - Google Patents

Замещенные n-{3-[4-(1-метил-1н-индол-3-ил) пиримидин-2-иламино]-4-метокси-фенил}-амиды в качестве модуляторов egfr, предназначенные для лечения рака Download PDF

Info

Publication number
WO2017086830A1
WO2017086830A1 PCT/RU2015/000880 RU2015000880W WO2017086830A1 WO 2017086830 A1 WO2017086830 A1 WO 2017086830A1 RU 2015000880 W RU2015000880 W RU 2015000880W WO 2017086830 A1 WO2017086830 A1 WO 2017086830A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
indol
pyrimidin
ylamino
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2015/000880
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Алексей Евгеньевич РЕПИК
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Василий Геннадьевич ИГНАТЬЕВ
Михаил Айратович ШАФЕЕВ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
R-Pharm Joint Stock Co
Original Assignee
R-Pharm Joint Stock Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by R-Pharm Joint Stock Co filed Critical R-Pharm Joint Stock Co
Publication of WO2017086830A1 publication Critical patent/WO2017086830A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to substituted - ⁇ 3- [4- (1-methyl-1H-indol-3-yl) pyrimidin-2-ylamino] -4-methoxy-phenyl ⁇ amides, their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof, which may be useful in the treatment or prophylaxis of a disease or medical condition caused by certain mutant forms of epidermal growth factor receptor (EGFR), for example, mutants L858R, Exop19 and T790M.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • Such compounds and their salts may be useful in the treatment or prevention of a number of different types of cancer.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds and their salts, solvates and hydrates, polymorphic forms of these compounds and their salts, to methods for their preparation and to methods of treating diseases caused by various forms of EGFR using these compounds and their salts.
  • a number of second-generation irreversible inhibitors are known containing the aminoquinazoline fragment of Gefitinib. These inhibitors contain an acrylamide substituent that covalently binds to Cys-797, which is located in the kinase solvent channel. Afatinib, Canertinib and Docomitinib, WZ-4002, belong to this type of inhibitor. The covalent binding mechanism is believed to help overcome ATP affinity of the double mutant, as a result of which these compounds exhibit high activity in cell models. However, the Cys-797 mutant is present in all relevant forms of EGFR. These second-generation compounds possess not only increased activity towards resistant mutants, but also towards wild-type EGFR.
  • Inhibition of wild-type EGFR does not contribute to their clinical efficacy, but is believed to reduce side effects (skin rash and diarrhea). Since these side effects tend to limit the dose in patients, the activity of these inhibitors against wild-type EGFR will limit their activity in patients against T790M mutation.
  • AstraZeneca recently patented 2- (2,4,5-substituted anilino) pyrimidines as EGFR modulators useful for treating cancer including the AZD-9291 modulator [Butterworrth, S .; Raymond, M .; Finlay W. et al. 2- (2,4,5-Substituted anilino) pyrimidines as EGFR modulators useful for treating cancer. WO2013014448].
  • the AZD-9291 modulator is the most advanced in clinical studies and is currently undergoing several Phase III clinical trials [AstraZeneca, NCT02151981; AstraZeneca, NCT02296125].
  • T - ⁇ 3- [4- (1-methyl-1H-indol-3-yl) pyrimidin-2-ylamino] -4-methoxyphenyl ⁇ amides have higher efficacy against several mutant forms of EGFR compared with activity against wild-type EGFR, as well as higher solubility in aqueous solutions.
  • novel compounds may be particularly useful in the treatment of disease states in which EGFRs are involved and / or activation of EGFR mutations and / or inhibition of EGFR mutations, for example, in the treatment of cancer.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl” (C 1 -C 6 ) alkyl substituents.
  • Preferred alkyl groups are (C 1 -C 6 ) alkyl, even more preferred (C 1 -C 3 ) alkyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-but, tert-boogype, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, cyclohexyl.
  • Alkyl may have substituents.
  • “Substituted alkyl” - substituted alkyl may have one or more, same or different substituents, including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, heteroaryl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, heteroaralkyloxy or R k a R k + i a N-, where R k a and R k + j a are independently “amino substituents”, the meanings of which are defined in this section, for example water atom yes, alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k +
  • Alkoxy means a (CgC 3 ) alkyl 0 group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
  • Amino group means an RiR 2 N group, substituted or unsubstituted, optionally with the same substituents Ri and R 2 .
  • An amino group may have substituents.
  • Active component drug substance, drug substance, drug-substance
  • drug substance drug substance, drug-substance
  • drug-substance means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, possessing pharmacological activity and being the active principle of the pharmaceutical composition used for the production and manufacture of a medicinal product (agent).
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo and iodo. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • Substituent means a chemical radical that is attached to a molecular skeleton (scaffold, fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of amino group”, “substituent of carbamoyl”, “substituent of cyclic system”, the meanings of which are defined in this section.
  • Medical product - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising an active component and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving means, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial Gent, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature and way of administration and dosage.
  • delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial Gent, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature and way of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be provided with the help of agents, slowing down the absorption of the active principle, for example aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal such as ointments and creams, subcutaneous , intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (Detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., "Pharmaceutical Salts" J.
  • Salts claimed acids can also be specially prepared by reaction of the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • An object of the present invention is to provide novel EGFR modulators for the treatment of cancer.
  • R is (2-dimethylaminoethyl) methyl-amino, 3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl, 3-dimethylaminopiperidin-1-yl and 3-dimethylaminoazepan-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl;
  • R 3 represents methyl, trifluoromethyl, fluoro, chloro, methoxycarbonyl and dimethylcarbamoyl;
  • R 4 represents hydrogen or methyl
  • R is vinyl, and R is 3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl;
  • R 4 represents C] -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • EGFR inhibitors of the general formula 1 selected from:
  • the present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of compounds of general formula 1.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts of mineral or organic acids of compounds of formula 1, such as carboxylic acids, for example, dichloroacetic acid, as well as salts of hydrogen chloride, phosphoric acid or sulfonic acid.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the present invention include the usual non-toxic salts of the parent compound formed, for example, from non-toxic inorganic or organic acids.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from a parent compound that contains a basic or acidic group by conventional chemical methods.
  • such salts can be prepared by reacting the free acidic and basic forms of the compounds of general formula 1 with a stoichiometric amount of the corresponding base or acid in water or in an organic solvent or in a mixture of two solvents.
  • Non-aqueous media are generally preferred, such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, acetone or acetonitrile (ACN).
  • ACN acetonitrile
  • the compounds of general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts may exist in solvated and unsolvated forms.
  • solvated and unsolvated forms For example, in the form of a hydrate.
  • the present invention encompasses all such solvated and unsolvated forms.
  • the undoubted advantage of the new kinase inhibitors of general formula 1 is, first of all, their high solubility in aqueous media, which in some cases is several orders of magnitude higher than the solubility of the known AZD-9291 (Table 1).
  • the solubility of the 1.12-2MeS0 3 H inhibitor in water at pH2 is more than 10 times higher than the solubility of AZD-9291, and at pH7 it is more than 10900 times.
  • This invention relates to compounds of general formula 1 that inhibit one or more EGFR activating or passivating mutations, for example, the L858R mutant, Exop 19 deleted EGFR mutant, and the T790M resistant mutant.
  • such compounds can be used to treat cancer resistant to existing therapy.
  • the compounds of general formula 1 show higher inhibition or passivation of mutant forms of EGFR than wild EGFR.
  • Such compounds are expected to be more suitable as therapeutic agents, especially for the treatment of cancer, by reducing the toxicology associated with inhibition of wild EGFR.
  • Such toxicologies are known to manifest in humans as skin rashes and / or diarrhea.
  • Compounds of general formula 1 can be prepared by reaction of a compound of formula 2 in which R 2 has the above meaning, or salts thereof with activated an organic acid derivative (e.g., acid chloride or the corresponding organic ester or anhydride) in a solvent such as CH 2 Cl 2 , tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethyl ormamide or ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide.
  • an organic acid derivative e.g., acid chloride or the corresponding organic ester or anhydride
  • a solvent such as CH 2 Cl 2 , tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethyl ormamide or ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide.
  • a subject of the invention is also a pharmaceutical composition, which comprises a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined above, in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • compositions of the invention may be in a form suitable for oral administration (for example, in the form of tablets, tablets, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or elixirs), for topical use (for example, in in the form of creams, ointments, gels, or aqueous or oily solutions or suspensions), for administration by inhalation (e.g., as a finely divided powder or liquid aerosol), for administration by insufflation (e.g., as a finely divided powder) or arenteralnogo administration (for example as a sterile aqueous or oily solution for intravenous, subcutaneous, intramuscular dosing or as a suppository for rectal dosing).
  • oral administration for example, in the form of tablets, tablets, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or gran
  • compositions of the invention can be prepared by conventional methods using conventional pharmaceutical excipients well known in the art.
  • compositions intended for oral use may contain, for example, one or more coloring, sweetening, flavoring agents and / or preservatives.
  • the compound of general formula 1 is usually administered to the patient in a single dose in the range of 5-5000 mg / m 2 body area, that is, about 0.1-100 mg / kg, and this is usually provides a therapeutically effective dose.
  • a unit dosage form such as a tablet or capsule, usually contains, for example, 1-250 mg of the active ingredient.
  • the daily dose will necessarily vary depending on the patient, the specific route of administration and the severity of the disease being treated. Accordingly, the doctor who treats a particular patient can determine the optimal dose.
  • the compounds of general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts inhibiting the activity of the L858R EGFR mutant, T790M EGFR and Exop 19 EGFR are expected to be useful in the treatment of diseases or medical conditions caused in whole or in part by the activity of the EGFR mutant, for example cancer.
  • Types of cancer that may be susceptible to treatment using a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof include, but are not limited to, ovarian cancer, cervical cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, melanomas, prostate cancer, leukemia, non-Hodgkin lymphoma lymphoma, stomach cancer, lung cancer, hepatocellular cancer, gastrointestinal stromal tumors (GIST), thyroid cancer, bile duct cancer, endometrial cancer, kidney cancer, anaplastic large cell full-time cell lymphoma, acute myeloid leukemia (AML), multiple myelomas, melanomas and mesotheliomas.
  • ovarian cancer cervical cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, melanomas, prostate cancer, leukemia, non-Hodgkin lymphoma lymphoma, stomach cancer, lung cancer
  • a method of treating the types of cancer indicated herein is to administer a compound of formula 1 to a mammal, more preferably a human.
  • a compound of general formula 1 for the treatment of the types of cancer indicated herein involves administering a compound of general formula 1 to a mammal, more preferably a human.
  • the subject of this invention is the use of a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof as a medicine.
  • the subject of the present invention is the use of a compound of general formula 1, as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof for the treatment of a disease caused by a L858R mutant EGFR and / or a T790M mutant EGFR and / or an Exop mutant 19, for example, for treating cancer .
  • the subject of the present invention is the use of a compound of general formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or MES, for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by an L858R EGFR mutant and / or a T790M EGFR mutant and / or an Ex19 mutant, for example, for treating cancer
  • the subject of this invention is the use of a compound of general formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, for the treatment of cancer.
  • the subject of the present invention is also a method for producing an anti-cancer effect in a warm-blooded animal, such as a person in need of such treatment, which comprises administering to it an effective amount of a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
  • said cancer may be selected from ovarian cancer, cervical cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, melanoma, prostate cancer, leukemia, lymphoma. non-Hodgkin lymphoma, gastric cancer, lung cancer, hepatocellular cancer, gastrointestinal stromal tumors (GIST), thyroid cancer, bile duct cancer, endometrial cancer, kidney cancer, anaplastic large cell lymphoma, acute myeloid leukemia (AML), multiple myeloma , melanomas and mesotheliomas.
  • AML acute myeloid leukemia
  • the cancer treatment described above may be the only therapy or may include, in addition, a compound of the general formula 1 of the present invention for conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy or immunotherapy.
  • Chemotherapy can be used simultaneously, sequentially or separately with treatment with a compound of general formula 1 according to the invention and may include one or more antitumor agents, including antiproliferative / antitumor drugs and their combinations used in medical oncology, such as alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, antimitotic agents and topoisomerase inhibitors; cytostatic agents such as antiestrogens, antiandrogens, LHRH antagonists or agonists, aromatase inhibitors and 5a-reductase inhibitors; growth factor function inhibitors and other drugs.
  • antitumor agents including antiproliferative / antitumor drugs and their combinations used in medical oncology, such as alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, antimitotic agents and topoisomerase inhibitors
  • an object of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of general formula 1, as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate and an additional antitumor substance for the joint treatment of cancer in the form of tablets, capsules or injections.
  • co-treatment is used in relation to combination therapy, it should be understood that this may refer to the simultaneous, separate or sequential administration of drugs.
  • the invention provides the use of a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, and additionally an antitumor substance for the joint treatment of cancer.
  • the subject of the present invention is a method for producing an anticancer effect in a warm-blooded animal, such as a person in need of such treatment, which comprises administering to said mammal a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof and simultaneously, separately or sequentially administering an additional antitumor substance the specified mammal, where the amounts of the compounds of General formula 1 or its pharmaceutically acceptable salt and additional pr the antitumor substance together provide the production of an anti-cancer effect.
  • Example 10 Determination of thermodynamic solubility of the compounds of formula 1 and the prototype AZD-9291. 5 mg of the test compound was mixed with 1 ml of universal buffer (pION) with a pH of 2.0, 4.0 or 7.0 for 15 min at 25 ° C. Additional amounts of substances were added until the solution became cloudy. The solution vials were incubated with stirring for 24 hours at 25 ° C to achieve equilibrium between the solution and the precipitate at saturation. After equilibration, 200 ⁇ l of the solution (in 2 repetitions) was filtered through a 96-well filter plate (Millipore) to separate the precipitate. The concentration of compounds in the filtrate was determined spectrophotometrically using a standard calibration curve. The optical absorption spectrum of the substance was measured and a calibration curve was constructed at a selected wavelength (usually corresponding to the absorption of the substance ⁇ ⁇ ). The concentration of the substance in the filtrate (i.e. solubility) was calculated by the formula below:
  • Solubility (ODx max filtrate - OD max blank) / Slope x 1.67 x Filtrate dilution
  • ODx max filtrate is the optical density of the filtrate
  • Example 1 Activity analysis. The compounds of formula 1 and their salts were tested for their effect on the activity of EGFR kinases (L858R / T790M) and EGFR wt (all enzymes provided by Invitrogen Corp., catalog numbers PV3872, PV4128 and PV4803, respectively) using the ⁇ mecanical growth factor (manufactured by Life Technologies). The concentration of DMSO in the reaction mixture was 1%.
  • a 2-fold substrate / kinase mixture (Tyr4 / EGFRwt or EGFR-L858R or EGFR-T790M, final concentrations 0.5 ⁇ M for substrate Tug 4 and 1000, 250, 1000 ng / ml for EGFRwt or EGFR-L858R or EGFR-T790 respectively) were added to 384-well plates (black, small volume, manufactured by Corning, Cat. # 3676).
  • kinase buffer 50 mM HEPES pH 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgC12, 1 mM EGTA, 0.02% NaN3
  • 1 ⁇ l of diluted substances was added to the substrate / kinase mixture.
  • the substances were preincubated with kinases for 10 min at room temperature.
  • the degree of phosphorylation of the peptide substrate was calculated using the formula below (if the emission ratio is low, the peptide is phosphorylated, i.e., there is no inhibition of kinase activity, if the ratio is high, the peptide is not phosphorylated, i.e., the kinase is inhibited)
  • Co% average coumarin emission signal control 0% phosphorylation
  • Fioo% average fluorescein emission signal control 100% phosphorylation
  • Fo% average fluorescein emission signal control 0% phosphorylation.
  • the concentration curve of the kinase activity versus the concentration of the tested substances was constructed using the sigmoid model.
  • the results of a comparative analysis of the activity of some compounds of the formula (1) and the prototype AZD-9291 are presented in Table 2.
  • Example 12 Obtaining a drug in the form of tablets. A mixture of 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of inhibitor 1.1 (1) was pressed. The resulting bar was crushed into granules and sieved through a sieve, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The obtained granules were tabletted into tablets of suitable forms weighing 500 mg each.
  • Example 13 Obtaining a drug in the form of capsules. Inhibitor 1.1 (1) was thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powder mixture was packaged in 600 mg in a suitable size gelatin capsule.
  • Example 14 Obtaining a medicinal product in the form of compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • 500 mg of the inhibitor 1.1 (1) 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water were mixed. The solution was filtered and placed in 1 ml ampoules and sealed.
  • the invention can be used in medicine and veterinary medicine.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых модуляторов EGFR для лечения рака. Поставленная цель достигается новыми замещенными N-{3-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метокси-фенил}-амидами общей формулы 1, их полиморфными формами, солями, сольватами и гидратами. (1) где: R1 представляет собой радикал, выбранный из CH2=C(R3)-, R3CH=CH- и R4СС-; R2 представляет собой (2-диметиламиноэтил)-метил-амино, 3-диметиламинопирролидин-1-ил, 3-диметиламинопиперидин-1-ил и 3-диметиламиноазепан-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил; R3 представляет собой метил, трифторметил, фтор, хлор, метоксикарбонил и диметилкарбамоил; R4 представляет собой водород или метил; или R1 представляет собой винил, а R2 представляет собой 3-диметиламинопирролидин-1-ил; R4 представляет собой С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил.

Description

Замещенные 1Ч-{3-[4-(1-метил-Ш-индол-3-ил) пиримидин-2-иламино]-4-метокси- фенил}-амиды в качестве модуляторов EGFR, предназначенные для лечения рака
Область техники
Настоящее изобретение относится к замещенным -{3-[4-(1-метил-1Н-индол-3- ил)пиримидин-2-иламино]-4-метокси-фенил}амидам, их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам, которые могут быть полезны при лечении или профилактике заболевания или медицинского состояния, обусловленных определенными мутантными формами рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), например, мутанты L858R, Ехоп19 и Т790М. Такие соединения и их соли могут быть пригодны в лечении или профилактике ряда различных видов рака. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и их соли, сольваты и гидраты, полиморфные формы этих соединений и их солей, к способам их получения и к способам лечения заболеваний, обусловленных различными формами EGFR, с помощью указанных соединений и их солей.
Предшествующий уровень техники
Известен ряд необратимых ингибиторов второго поколения, содержащих аминохиназолиновый фрагмент Гефитиниба. Эти ингибиторы содержат акриламидный заместитель, который ковалентно связывается с Cys-797, который расположен в канале растворителя киназы. К этому типу ингибиторов относятся Афатиниб, Канертиниб и Докомитиниб, WZ-4002. Ковалентный механизм связывания, как полагают, способствует преодолению АТФ сродства двойного мутанта, в результате чего эти соединения в клеточных моделях демонстрируют высокую активность. Тем не менее, мутант Cys-797 присутствует во всех соответствующих формах EGFR. Эти соединения второго поколения обладают не только повышеной активностью по отношению к устойчивым мутантам, но и по отношению к EGFR дикого типа. Ингибирование дикого типа EGFR не вносит свой вклад в их клиническую эффективность, но, как полагают, снижает побочные эффекты (кожная сыпь и диарея). Поскольку эти побочные эффекты, как правило, ограничивают дозу у пациентов, то активность этих ингибиторов против дикого типа EGFR ограничит их активность у пациентов против мутации Т790М.
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Dacomitinib
Компания АстраЗенека недавно запатентовала 2-(2,4,5-замещенные анилино)пиримидины в качестве модуляторов EGFR, полезных для лечения рака, включая модулятор AZD-9291 [Butterworrth, S.; Раймонд, М.; Финлей В. и др. 2-(2,4,5-Замещенные анилино)пиримидины как модуляторы EGFR, полезные для лечения рака. WO2013014448]. Модулятор AZD-9291 наиболее продвинут в клинических исследованиях и в настоящее время он проходит несколько Фаз III клинических испытаний [AstraZeneca, NCT02151981 ; AstraZeneca, NCT02296125].
Figure imgf000005_0001
До сих пор остается потребность в соединениях, которые могут демонстрировать благоприятный профиль активности против дикого EGFR по сравнению с активностью против мутантных форм EGFR (например, мутанта L858R EGFR) и/или устойчивой мутантной формы EGFR (например, Т790М EGFR мутанта). В этой связи существует потребность в соединениях, которые показывают более высокое ингибирование определенных активирующих или мутантных форм EGFR, в то же время показывая относительно низкое ингибирование дикого EGFR. Такие соединения, как ожидается, могут больше подходить в качестве терапевтических агентов, особенно для лечения рака, за счет уменьшения токсикологии, связанной с ингибированием дикого EGFR. Такие токсикологии, как известно, проявляются в человеке, как сыпь и/или диареи кожи.
Раскрытие изобретения
Заявители неожиданно обнаружили, что новые замещенные Т -{3-[4-(1-метил-1Н- индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метокси-фенил}-амиды имеют более высокую эффективность против нескольких мутантных форм EGFR по сравнению с активностью против дикого типа EGFR, а также более высокую растворимость в водных растворах.
Новые соединения могут быть особенно полезными в лечении болезненных состояний, в которых вовлечены EGFR и/или активации мутаций EGFR и/или ингибирования мутаций EGFR, например, в лечении рака.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения. «Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» (С1-С6)алкильных заместителей. Предпочтительными алкильными группами являются (С1-С6)алкил, еще более предпочтительными (С1-С3)алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бут , трет-бугип, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, н- пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил, циклогексил. Алкил может иметь заместители.
«Замещенный алкил» - замещенный алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, гетероароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси или Rk aRk+iaN-, где Rk a и Rk+ja независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, С]-С5 алкокси, С1-С5 алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+i N-, RkaRk+iaNC(=0)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арил гетероциклил.
«Алкокси» означает (СгС3)алкил-0- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси.
«Аминогруппа» означает RiR2N- группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми заместителями Ri и R2. Аминогруппа может иметь заместители.
«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug- substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе.
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя активный компонент и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких, как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, такие как мази и кремы, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Цель настоящего изобретения заключается в создании новых модуляторов EGFR для лечения рака.
Поставленная цель достигается новыми замещенными Т -{3-[4-(1-метил-1Н-индол-3- ил)пиримидин-2-иламино]-4-метокси-фенил}-амидами общей формулы 1, их полиморфными формами, солями, сольватами и гидратами.
Figure imgf000009_0001
где:
R1 представляет собой радикал, выбранный из CH2=C(R3)-, R3CH=CH- и R4C^C-;
R представляет собой (2-диметиламиноэтил)-метил-амино, 3- диметиламинопирролидин-1-ил, З-диметиламинопиперидин-1-ил и 3-диметиламиноазепан- 1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил;
R3 представляет собой метил, трифторметил, фтор, хлор, метоксикарбонил и диметилкарбамоил;
R4 представляет собой водород или метил;
1 2
или R представляет собой винил, a R представляет собой 3- диметиламинопирролидин- 1 -ил;
R4 представляет собой С]-С4алкил, С3-С6циклоалкил.
Более предпочтительным являются ингибиторы EGFR общей формулы 1, выбранные из:
-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1 -метил- 1 Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метоксифенил}-2-метил-акриламид (1.1);
-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1 -метил- 1 Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метоксифенил}-2-фтор-акриламид (1.2);
К-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метоксифенил}-2-хлор-акриламид (1.3);
N-{2-[(2 -дим етиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1 -метил- 1 Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метоксифенил}-2-трифторметил-акриламид (1.4);
К-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- ил ам ино] -4-метоксифенил } -2-бутенами д (1.5);
-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метоксифенил}-4,4,4-трифторбут-2-енамид (1.6);
(£)-3-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метокси-фенилкарбамоил}-акриловой кислоты метиловый эфир (1.7);
(£)-3-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метокси-фенилкарбамоил}-Н^-диметилакриламид (1.8); (£)- ^-диметил-3-{2-(3-диметиламино-пиперидин-1-ил)-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)- пиримидин-2-иламино]-4-метокси-фенилкарбамоил}-акриламид (1.9);
(£)-Ν,Ν-ΛΗΜετιιπ-3 - { 5-[4-( 1 -метил- 1 Н-индол-3-ил)-пиримидин-2-иламино] -2-(4-метил- пиперазин-1-ил)-4-метокси-фенилкарбамоил}-акриламид (1.10);
К-{2-(3-диметиламино-пиперидин-1-ил)-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метокси-фенил}-акриламид (1.11);
М-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метоксифенил}-пропинамид (1.12);
-{2-(3-диметиламино-пиперидин-1-ил)-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метоксифенил}-пропинамид (1.13);
-{2-[(2-диметиламино-этил)-метил-амино]-5-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метоксифенил}-2-бутинамид (1.14)
или их фармацевтически приемлемых солей.
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы 1. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот соединений формулы 1, таких как карбоновых кислот, например, дихлоруксусной кислоты, а также соли хлористого водорода, фосфорной кислоты или сульфокислоты. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению включают обычные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных и основных форм соединений общей формулы 1 со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси двух растворителей. Как правило, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол, ацетон или ацетонитрил (ACN). Списки подходящих солей можно найти в справочнике фармацевтических солей [Р.Н. Stahl, C.G.Wermuth (Eds.). Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use. VHCA, Verlag Helvetica Chimica Acta, Ziirich, Switzerland, and Wiley- VCH, Weinheim, Germany. 2002.].
Соединения общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в сольватированных и несольватированных формах. Например, в виде гидрата. Настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные и несольватированные формы.
Безусловным преимуществом новых киназных ингибиторов общей формулы 1 является, в первую очередь, их высокая растворимость в водных средах, которая в ряде случаев на порядки превышает растворимость известного AZD-9291 (Таблица 1). Так, например, растворимость ингибитора 1.12-2MeS03H в воде при рН2 более чем в 10 раз выше растворимости AZD-9291, а при рН7 - более чем в 10900 раз.
Таблица 1. Растворимость соединений формулы 1 и прототипа AZD-9291.
Figure imgf000014_0001
Соединения общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли в сопоставимых условиях против двойного мутанта EGFR(L858R/T790M) имеют, как правило, ингибирующую активность, сравнимую с соответствующей активностью известного ингибитора AZD-9291. Так, например, (Таблица 2) новые ингибиторы общей формулы 1 имеют значение ингибирующей активности 1С50 менее 10 пМ (1С50 от 0,34 пМ до 8,7 nM), а AZD-9291 имеет соответствующую 1С50 = 0,41- З,7 пМ. В то же время, в этих условиях новые ингибиторы уступают AZD-9291 по активности против дикого EGFR wt, что является их безусловным преимуществом, поскольку в этом случае их селективность, как правило, выше селективности AZD-9291 (Таблица 2).
Таблица 2. EGFR активность соединений l.l(l) MeS03H, 1.4 MeS03H и прототипа
AZD-9291.
Figure imgf000015_0001
Данное изобретение относится к соединениям общей формулы 1, которые ингибируют одну или несколько активирующих или пассивирующих EGFR мутации, например, L858R мутант, Ехоп 19 удаленнный EGFR мутант и резистентный Т790М мутант. Предпочтительно такие соединения могут быть использованы для лечения рака, устойчивого к существующей терапии. Согласно настоящему изобретению соединения общей формулы 1 показывают более высокое ингибирование или пассивирование мутантных форм EGFR, чем дикого EGFR.
Такие соединения, как ожидается, будут больше подходить в качестве терапевтических агентов, особенно для лечения рака, за счет уменьшения токсикологии, связанного с ингибированием дикого EGFR. Такие токсикологии, как известно, проявляются в человеке как сыпь и / или диареи кожи.
Соединения общей формулы 1 могут быть получены реакцией соединения формулы 2, в котором R2 имеет вышеуказанное значение, или его соли с активированным производным органической кислоты (например, хлорангидридом или соответствующим сложным эфиром или ангидридом органической кислоты) в растворителе, таком как СН2С12, тетрагидрофуране, Ν,Ν-диметил ормамиде или Ν,Ν-диметилацетамиде.
Figure imgf000016_0001
2
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, которая включает соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Композиции по изобретению могут быть в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, пластинок, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного введения дозы или в виде суппозиториев для ректального введения дозы).
Композиции по изобретению могут быть получены обычными способами с использованием обычных фармацевтических наполнителей, хорошо известных в данной области. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или несколько окрашивающих, подслащивающих, вкусовых агентов и / или консервантов.
Соединение общей формулы 1 обычно вводят пациенту в единичной дозе в диапазоне 5-5000 мг/м2 площади тела, то есть примерно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Форма единичной дозы, такой как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1-250 мг активного ингредиента. Суточная доза обязательно будет варьироваться в зависимости от пациента, конкретного пути введения и тяжести заболевания, которое лечат. Соответственно, доктор, который лечит конкретного пациента, может определить оптимальную дозу.
Соединения общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли, ингибирующие активности мутантов L858R EGFR, Т790М EGFR и Ехоп 19 EGFR, как ожидается, будут полезны при лечении заболеваний или медицинских состояний, обусловленных полностью или частично активностью EGFR мутанта, например рака. Типы рака, которые могут быть восприимчивы к лечению с использованием соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, включают, но не ограничиваются ими, рак яичников, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластомы, меланомы, рак простаты, лейкоз, лимфому не-Ходжкина лимфомы, рак желудка, рак легких, гепатоцеллюлярный рак, желудочно- кишечных стромальных опухолей (GIST), рак щитовидной железы, рак желчного протока, рак эндометрия, рак почки, анапластическую крупноклеточную клеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), множественные миеломы, меланомы и мезотелиомы.
Метод лечения указанных здесь типов рака заключается во введении соединения формулы 1 млекопитающему, более предпочтительно человеку.
Аналогично, использование соединения общей формулы 1 для лечения указанных здесь типов рака предполагает введение соединение общей формулы 1 млекопитающему, более предпочтительно человеку.
Предметом данного изобретения является также применения соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата в качестве лекарственного средства.
Предметом данного изобретения является также применение соединения общей формулы 1 , как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата для лечения заболевания, обусловленного мутантом L858R EGFR и/или мутантом Т790М EGFR и/или мутантом Ехоп 19, например, для лечения рака.
Предметом данного изобретения является также использование соединения общей формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, обусловленного мутантом L858R EGFR и/или мутантом Т790М EGFR и/или мутантом Ехоп19, например, для лечения рака.
Предметом данного изобретения является также использование соединения общей формулы 1 , как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата для лечения рака.
Предметом данного изобретения является также способ получения противоракового эффекта в теплокровном животном, таком как человек, нуждающемся в таком лечении, который включает введение ему эффективного количества соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
В любом из аспектов или вариантов, упомянутых здесь, указанный рак может быть выбран из рака яичников, рака шейки матки, колоректального рака, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака простаты, лейкемии, лимфомы. не-Ходжкина лимфомы, рака желудка, рака легких, гепатоцеллюлярного рака, желудочно-кишечных стромальных опухолей (GIST), рака щитовидной железы, рака желчного протока, рака эндометрия, рака почки, анапластической крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), множественной миеломы, меланомы и мезотелиомы.
Описанное выше лечение рака может быть как единственная терапия или может включать в дополнение соединение общей формулы 1 по настоящему изобретению к обычной хирургии или лучевой терапии или химиотерапии или иммунотерапии. Химиотерапия может использоваться одновременно, последовательно или раздельно с лечением соединением общей формулы 1 по изобретению и может включать один или более противоопухолевых агентов, в том числе: антипролиферативные / противоопухолевые препараты и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, антимитотические агенты и ингибиторы топоизомеразы; цитостатические агенты, такие как антиэстрогены, антиандрогены, антагонисты или агонисты LHRH, ингибиторы ароматазы и ингибиторы 5а-редуктазы; ингибиторы функции фактора роста и др. препараты.
Таким образом, предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение общей формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват и дополнительное противоопухолевое вещество для совместного лечения рака в виде таблеток, капсул или инъекций. Здесь, где термин "совместное лечение" используют по отношению к комбинированной терапии, следует понимать, что это может относиться к одновременному, раздельному или последовательному введения препаратов.
Таким образом, в одном из вариантов осуществления изобретения предлагается использование соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и дополнительно противоопухолевого вещества для совместного лечения рака.
Предметом настоящего изобретения является способ получения противоракового эффекта в теплокровном животном, таком как человек, который нуждается в таком лечении, который включает введение указанному млекопитающему соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и одновременное, раздельное или последовательное введение дополнительного противоопухолевого вещества указанному млекопитающему, где количества соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного противоопухолевого вещества совместно обеспечивают производство противоракового эффекта.
Ниже изобретение иллюстрируется с помощью конкретных примеров. Следующие примеры представлены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалисты в данной области техники легко поймут различие некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы получить те же результаты.
Пример 1. -{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)- пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил}-2-метил-акриламид (1.1) получают согласно схеме 1. Схема 1.
Figure imgf000020_0001
К перемешиваемому раствору 1-[2-(диметиламино)этил]- 1-метил- 4-[4-(1 -метил- 1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1 ,2,4-триамина (2.1 , 1.0 г, 2.2 ммоль), DCC (0,51 г, 2,4 ммоль) и 2-метилакриловой кислоты (193 мг, 2,2 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавляли DMAP (27 мг, 0,22 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали, маточный раствор концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием ацетона в качестве элюента. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Получали 400 мг ингибитора 1.1. Ή-NMR (OMSO-d6, 400 MHz): 2.03 (s, ЗН), 2.12 (s, 6Н), 2.20 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.54 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).
Пример 2. -{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил- 1Н-индол-3-ил)- пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил}-2-фтор-акриламид (1.2) и его дихлорацетат 1.2 СНС12С02Н получают согласно схеме 2.
Схема 2.
Figure imgf000020_0002
1.2 1.2 СНС12С02Н К перемешиваемому раствору 1-[2-(диметиламино)этил]- 1-метил- N4-[4-(l -метил- 1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1,2,4-триамина (2.1, 0,5 г, 1,2 ммоль), DCC (0,255 г, 1,2 ммоль) и 2-фторакриловой кислоты (101 мг, 1,1 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли DMAP (14 мг, 0,11 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали, маточный раствор концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием ацетона в качестве элюента. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Получали 1 17 мг ингибитора 1.2. Ή-NMR (DMSO- /6, 400 MHz): 2.14 (s, ЗН), 2.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.42 (dd, J!=15.7 Hz, J2=3.3 Hz, 1H), 5.67 (dd, J,=48.2 Hz, J2=3.3 Hz, 1H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
К перемешиваемому раствору ингибитора 1.2 (40 мг, 0.077 ммоль) в ацетоне (1 мл) при 25 °С добавляли дихлоруксусную кислоту (9.9 мг, 0.077 ммоль) в виде раствора в ацетоне (1 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 15 ч. Осадок отфильтроввывали и сушили на воздухе в течение ночи. Получали 17 мг ингибитора 1.2 СНС12С02Н в виде белых кристаллов. Ή-NMR (DMS0-i 400 MHz): 2.66 (s, ЗН), 2.70 (s, 6Н), 2.96-3.11 (m, 2Н), 3.24-3.33 (m, 2Н), 3.90 (s, ЗН), 3.92 (s, ЗН), 5.48 (dd, J,=15.5 Hz, J2=3.3 Hz, 1H), 5.75 (dd, Ji=48.4 Hz, J2=3.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.87 (s, 1H).
Пример 3. -{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1 -метил- ΙΗ-индол-З-ил)- пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил}-2-бутенамид (1.5) и его мезилат (I .5 CH3SO3H) получают согласно схеме 3.
Схема 3.
Figure imgf000022_0001
1.2 1.2 CH3S03H
К перемешиваемому раствору 1-[2-(диметиламино)этил]^1-метил- 4-[4-(1-метил- 1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1,2,4-триамина (2.1, 70 мг, 1 ,57 ммоль) и TEA (238 мг, 2,36 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли акрилоилхлорид (142 мг, 1,57 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при -20 °С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 3 ч, затем промывают водой (5 мл). Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси EtOAc и МеОН (1 : 1). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Получали 200 мг ингибитора 1.5. 'H-NMR (DMS0-- 400 MHz): 1.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.10 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.80 (dt, J, = 6.7 Hz, J2 = 15.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
К перемешиваемому раствору ингибитора 1.5 (8, 55 мг, 0.1 1 ммоль) в ацетоне (3 мл) при 25 °С добавляли метансульфоновую кислоту (10 мг, 0.1 1 ммоль) в виде раствора в ацетоне (1 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 15 ч. Осадок отфильтровывали и сушили на воздухе в течение ночи. Получали 36 мг ингибитора I .5 CH3SO3H в виде светло-желтых кристаллов. Ή-NMR (DMSO-i/6, 400 MHz): 1.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.81 (s, 6H), 3.22-3.30 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.36 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.86 (dt, Ji = 6.7 Hz, J2 = 15.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (br.s, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.37 (s, 1H). Пример 4. N-{2-[(2-димeτилaминoэτил)-мeτил-aминo]-5-[4-(l-мeτил-lH-индoл-3-ил)- пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил}-4,4,4-трифторбут-2-енамид (1.6) и его дихлорацетат 1.6 СНС12С02Н получают согласно схеме 4.
Схема 4.
Figure imgf000023_0001
1.6 1.6 СНС12С02Н
К перемешиваемому раствору N -[2-(диметиламино)этил]- -метил-Ν -[4-(1-метил- 1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1,2,4-триамина (2.1, 1,0 г, 2,2 ммоль), DCC (0,51 г, 2,4 ммоль) и (2£)-4,4,4-трифторбут-2-еновой кислоты (314 мг, 2,2 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавляли при комнатной температуре DMAP (27 мг, 0,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали, маточный раствор концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием ацетона в качестве элюента. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Получали 233 мг ингибитора 1.6. Ή-NMR (DMSO-i б, 400 MHz): 2.19 (s, ЗН), 2.36 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.74 (s, ЗН), 2.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.85-6.96 (m, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
К перемешиваемому раствору ингибитора 1.6 (40 мг, 0,07 ммоль) в ацетоне (1 мл) при 25 °С добавлли дихлоруксусную кислоту (9 мг, 0,07 ммоль) в виде раствора в ацетоне (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч. Осадок отфильтровали и сушили на воздухе в течение ночи. Получали 23 мг ингибитора 1.6 СНС12С02Н в виде кристаллов бежевого цвета. Ή-NMR (DMSO-i 6, 400 MHz): 2.63 (s, ЗН), 2.75 (s, 6Н), 3.1 1-3.28 (m, 4Н), 3.89 (s, ЗН), 3.90 (s, ЗН), 6.02 (s, 1Н), 6.86-6.98 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.43 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.48 (br.s, 1 H).
Пример 5. (£)-3-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3- ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метокси-фенилкарбамоил}-акриловой кислоты метиловый эфир (1.7) и его мезилат 1.7 CH3S03H получают согласно схеме 5.
Схема 5.
Figure imgf000024_0001
2.1 1.7 1.7 CH3SO3H
К перемешиваемому раствору ^-[2-(диметиламино)этил]-К'-метил- 4-[4-(1 -метил- 1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1 ,2,4-триамина (2.1 , 300 мг, 0,67 ммоль) и TEA (81 мг, 0,80 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли метил (2г)-4-хлор-4-оксобут-2-еновой кислоты (ПО мг, 0,73 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при 0 °С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 3 ч, затем промывали водой (5 мл). Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием ссмеси ЕЮ Ас: МеОН 1 : 1. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали 144 мг (£)-3-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил- амино]-5-[4-(1 -метил- 1 Н-индол-3-ил)-пиримиин-2-иламино]-4-метокси-фенилкарбамоил}- акриловой кислоты метилового эфира (1.7), Ή-NMR (DMSC fa 400 MHz): 2.24 (s, 6Н), 2.36 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.73 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17-7.29 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.17 (s, 1 H), 10.59 (s, 1H). К перемешиваемому раствору ингибитора 1.7 (144 мг, 0,26 ммоль) в ацетоне (6 мл) при 25 °С добавляли метансульфоновую кислоту (20 мг, 0,21 ммоль) в виде раствора в ацетоне (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч. Осадок отфильтровывали и сушили на воздухе в течение ночи, получали 75 мг мезилата (Е)-3-{2-[(2- диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримиин-2-иламино]-4- метокси-фенилкарбамоил} -акриловой кислоты метилового эфира (I .7 CH3SO3H) в виде желтых кристаллов, Ή-NMR (DMSO-i/6, 400 MHz): 2.32 (s, ЗН), 2.63 (s, ЗН), 2.80 (br.s, 6Н), 3.29 (br.s, 4Н), 3.78 (s, ЗН), 3.89 (s, ЗН), 3.90 (s, ЗН), 6.78 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.28-8.35 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.32 (br.s, 2H), 9.88 (br.s, 1H).
Пример 6. (£)-3-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3- ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метокси-фенилкарбамоил}- , -диметилакриламид (1.8) и его бис-дихлорацетат 1.8 -2СНС12С02Н получают согласно схеме 6.
Схема 6.
Figure imgf000025_0001
1.8 CHCI2C02H
К перемешиваемому раствору 1-[2-(диметиламино)этил]-К1-метил- 4-[4-(1-метил- 1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1,2,4-триамина (2.1, 500 мг, 1.12 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли фуран-2,5-дион (1 10 мг, 1.12 ммоль) в диоксане (1 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивалит в течение 15 ч. Осадок отфильтровывали и сушили на воздухе в течение ночи. Получали 570 мг (93%) (Z)-3-{2-[(2- диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримиин-2-иламино]-4- метокси-фенилкарбамоил} -акриловой кислоты (1.8(1)). 1H-NMR (DMSO-i/6, 400 MHz): 2.54 (s, ЗН), 2.72 (s, 6Н), 3.25-3.30 (m, 4Н), 3.85 (s, ЗН), 3.90 (s, ЗН), 5.80 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 12.76-13.17 (m, ЗН). Этилхлорформиат (120 мг, 1,1 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли к суспензии полученной кислоты 1.8(1) (600 мг, 1,1 ммоль) и триэтиламин (223 мг, 2,2 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) при -15 °С в потоке азота. Через 30 мин добавляли 20%-ный раствор диметиламина в ТГФ (2,5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали, а маточник упаривали в вакууме. Получали масло, которое подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (ацетоном-МеОН, 20:1). Получали 73 мг продукта 1.8, который перкристализовывали из диэтилового эфира. Ή-NMR (DMSO-ifa 400 MHz): 2.29 (s, 6Н), 2.41 (br.s, 2Н), 2.73 (s, ЗН), 2.89 (br.s, 2Н), 2.95 (s, ЗН), 3.12 (s, ЗН), 3.87 (s, ЗН), 3.93 (s, ЗН), 7.01-7.1 1 (m, 2Н), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.39 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.51 (br.s, 1H).
К перемешиваемому раствору ингибитора 1.8 (26 мг, 0.046 ммоль) в ацетоне (1 мл) при 25 °С добавляли дихлоруксусную кислоту (5.9 мг, 0.046 ммоль) в виде раствора в ацетоне (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч. Осадок отфильтровали и сушили на воздухе в течение ночи. Получали 24 мг ингибитора 1.8 2СНС12С02Н в виде светло-желтых кристаллов. Ή-NMR (DMSO-</6, 400 MHz): 2.61 (s, ЗН), 2.78 (s, 6Н), 2.95 (s, ЗН), 3.11 (s, ЗН), 3.22-3.32 (m, 4Н), 3.90 (s, ЗН), 3.91 (s, ЗН), 6.12 (s, 1Н), 7.01 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.10 (br.s, 1H).
Пример 7. -(2-[3-(Диметиламино)пиперидин-1-ил]-5-{[4-(1-метил-1Н-индол-3- ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метокси-фенил)акриламид (1.1 1) и его мезилат I . I I CH3SO3H получают в соответствии со схемой 7. Схема 7.
Figure imgf000027_0001
К перемешиваемому раствору 1 -(2-метокси-5-нитрофенил-4-фтор)-4-(1 -метил- 1Н- индол-3-ил)-пиримидин-2-амина (1.11 (1): 2,0 г, 5,1 ммоль) и Ν,Ν-диметилпиперидин-З- амина (1,2 г, 6,1 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавляли при комнатной температуре TEA (2,1 г, 20,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 85 °С в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (250 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой (50 мл) и сушили на воздухе в течение ночи. Получали [4-(3-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-метокси-5- нитрофенил]-[4-(1 -метил- 1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2-ил]-амин (1.1 1(2): 5,6 г, 82%), Ή- NMR (DMSO-i б, 400 MHz): 1.22-1.35 (m, Ш), 1.57-1.70 (m, 1Н), 1.76-1.85 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.12 (s, IH), 8.31-8.39 (m, 3H), 8.79 (s, IH). К смеси соединения 1.1 1(2) (2,1 г, 4,2 ммоль), железа (1,4 г, 25,2 ммоль), NHtCl (0,16 г, 2,9 ммоль) и этанола (40 мл) добавляли в один прием воду (5,5 мл). Полученную смесь нагревали при 80 °С в течение 3 ч, затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси хлороформа и метанола в соотношении 10: 1. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Получали 4-[3-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-6-метокси-1Ч- [4-(1 -метил- 1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (2.2: 1,7 г, 86%), Ή-NMR (DMSO-i/6, 400 MHz): 1.00-1.16 (m, IH), 1.29-1.51 (m, IH), 1.52-1.74 (m, IH), 1.74-2.01 (m, IH), 2.38 (s, 6H), 2.52-2.63 (m, IH), 2.82-3.00 (m, IH), 3.12-3.28 (m, IH), 3.32-3.45 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.72 (br.s, IH), 7.09-7.31 (m, 3H), 7.45-7.62 (m, 2H), 7.76 (br.s, IH), 8.22-8.34 (m, 2H), 8.43 (br.s, IH). К перемешиваемой суспензии соединения 2.2 (700 мг, 1,48 ммоль) и К2С03 (143 мг, 1,04 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли метил-З-хлорпропаноил хлорид (226 мг, 1,78 ммоль) в ацетоне (1 мл ) при -50 °С. Полученную смесь нагревали до - 20 °С и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли МеОН (2 мл) и раствор NaOH (53 мг, 1,33 ммоль в 7 мл воды). Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили на воздухе в течение ночи. Получали 150 мг Ы-(2-[3-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-5-{[4-(1-метил-1Н-индол-3- ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метокси- фенил)акриламида (1.1 1), Ή-NMR (DMS0-< 400 MHz): 1.21-1.41 (m, Ш), 1.67-1.86 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, IH), 2.21 (s, 6H), 2.41-2.48 (m, IH), 2.58-2.70 (m, IH), 2.90-2.99 (m, IH), 3.08-3.15 (m, IH), 3.33-3.38 (m, IH), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.75 (d, J = 10.5 Hz, IH), 6.24 (d, J = 17.0 Hz, IH), 6.65 (dd, Ji = 10.5 Hz, J2 = 17.0 Hz, IH), 6.88 (s, IH), 7.14-7.28 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.86 (s, IH), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, Ш), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, IH), 8.58 (s, IH), 8.84 (s, IH), 9.09 (s, IH). К перемешиваемому раствору ингибитора 1.1 1 (100 мг, 0,19 ммоль) в ацетоне (4 мл) при 25 °С добавляли метансульфоновую кислоту (18 мг, 0,19 ммоль) в виде раствора в ацетоне (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе в течение ночи. Получали 80 мг N-(2-[3- (диметиламино)пиперидин-1-ил]-5-{[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4- метокси-фенил)акриламида мезилат (I .I I CH3SO3H) в виде светло-желтых кристаллов, Ή- NMR (DMS0-- 400 MHz): 1.69-1.85 (m, 2Н), 1.85-1.96 (m, IH), 1.98-2.06 (m, IH), 2.34 (s, 6H), 2.74-2.93 (m, 8H), 3.02-3.12 (m, Ш), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.77 (d, J - 10.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, = Ю.5 Hz, J2 = 17.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.13-7.32 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.67 (br.s, 1H).
Пример 8. -{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)- пиримиин-2-иламино]-4-метоксифенил}-пропинамид (1.12) и его димезилат (1.12-2CH3S03H) получают в соответствии со схемой 8.
Схема 8.
Figure imgf000029_0001
1.11 1.11 -CHJSOJH
К перемешиваемому раствору 1-[2-(диметиламино)этил]-К1-метил- N4-[4-(l -метил- 1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1,2,4-триамина (2.1 : 1,0 г, 2,2 ммоль), DCC (0,51 г, 2,4 ммоль) и пропиоловой кислоты (157 мг, 2,2 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавляли DMAP (27 мг, 0,22 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрацией, маточный раствор концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси ацетон в качестве элюента. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Пролучали 63 мг К-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5- [4-( 1 -метил- 1 Н-индол-3-ил)-пиримиин-2-иламино]-4-метоксифенил }-пропинамид (1.12), 1 Н- NMR (DMS0-i 400 MHz): 2.28 (s, 8Н), 2.73 (s, ЗН), 2.85-2.93 (m, 2Н), 3.85 (s, ЗН), 3.90 (s, ЗН), 4.31 (s, 1Н), 7.07 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 1 1.41 (s, 1H). К раствору ингибитора 1.12 (63 мг, 0,13 ммоль) в ацетоне (3 мл) при 25 °С добавляли метансульфоновую кислоту (24 мг, 0,26 ммоль) в виде раствора в ацетоне (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч. Осадок отфильтровывали и сушили на воздухе в течение ночи. Получали 31 мг -{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил- амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримиин-2-иламино]-4-метоксифенил}-пропинамид димезилат (1.12-2CH3S03H) в виде светло-желтых кристаллов, ^-NMR (DMSO-i/6, 400 MHz): 2.34 (s, 6H), 2.69 (s, ЗН), 2.86 (s, 6H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.86 (s, ЗН), 3.93 (s, ЗН), 4.47 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (br.s, 1H), 8.24 (br.s, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.13 (br.s, 1H), 9.97 (s, 1H).
Пример 9. ^{2-[(2-диметиламино-этил)-метил-амино]-5-5-[4-(1 -метил- 1 Н-индол-3- ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил}-2-бутинамид (1.14) и его мезилат 1.14 CH3S03H получают в соответствии со схемой 9.
Схема 9
Figure imgf000030_0001
К перемешиваемому раствору N -[2-(диметиламино)этил]- -метил-Ν -[4-(1-метил- 1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1,2,4-триамина (2.1 : 1 ,0 г, 2,2 ммоль), DCC (0,51 г, 2,4 ммоль) и бут-2-иновой кислоты (189 мг, 2,2 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавляли при комнатной температуре DMAP (27 мг, 0,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали, маточный раствор концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием ацетона в качестве элюента. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Получали 440 мг ингибитора 1.14. Ή-NMR (DMSO-i/6, 400 MHz): 2.05 (s, ЗН), 2.28 (s, 8Н), 2.72 (s, ЗН), 2.88 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 1 1.08 (s, 1H).
К перемешиваемому раствору ингибитора 1.14 (300 мг, 0,13 ммоль) в ацетоне (5 мл) при 25 °С добавляли метансульфоновую кислоту (48 мг, 0.11 ммоль) в виде раствора в ацетоне (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч. Осадок отфильтровали и сушили на воздухе в течение ночи. Получали 245 мг ингибитора I. H CH3SO3H в виде светло-желтых кристаллов. !H-NMR (DMSO-i/6, 400 MHz): 2.07 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 2.63 (s, ЗН), 2.83 (s, 6H), 3.21-3.32 (m, 4H), 3.89 (s, 6H), 6.97 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.28-8.38 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.08 (br.s, 1H), 9.78 (br.s, 2H).
Пример 10. Определение термодинамической растворимости соединения формулы 1 и прототипа AZD-9291. Смешивали 5 мг исследуемого соединения с 1 мл универсального буфера (pION) с рН 2,0, 4,0 или 7,0 в течение 15 мин при 25 °С. Дополнительные количества веществ добавляли до тех пор, пока раствор не становился мутным. Виалы с раствором инкубировали при перемешивании в течение 24 ч при 25 "С для достижения равновесия между раствором и осадком при насыщении. После уравновешивания 200 мкл раствора (в 2- х повторах) фильтровали через 96-луночный фильтровальный планшет (Millipore) для отделения осадка. Концентрацию соединений в фильтрате определяли спектрофотометрически с помощью стандартной калибровочной кривой. Проводили измерение спектра оптического поглощения вещества и построение калибровочной кривой при выбранной длине волны (обычно, соответствующей максимуму поглощения вещества λπ χ). Концентрацию вещества в фильтрате (т.е. растворимость) рассчитывали по нижеприведенной формуле:
Solubility = (ODxmax filtrate - OD max blank) /Slope x 1,67 x Filtrate dilution,
где:
ODx.max filtrate - оптическая плотность фильтрата,
ODxmax blank - оптическая плотность холостого раствора без вещества,
Slope - наклон калибровочной кривой,
1 ,67 - фактор разведения фильтрата ацетонитрилом,
Filtrate dilution - фактор разведения фильтрата буфером
Полученные результаты представлены в Таблице 1.
Пример 1 1. Анализ активности. Соединения формулы 1 и их соли тестировали по влиянию на активность киназ EGFR(L858R/T790M) и EGFR wt (все ферменты предоставлены Invitrogen Corp., каталожные номера PV3872, PV4128 and PV4803, соответственно) с помощью скрининговой платформы Ζ'-LYTE (производство Life Technologies). Концентрация ДМСО в реакционной смеси составляла 1%. 5 мкл 2-кратной смеси Субстрат/Киназа (Tyr4/EGFRwt или EGFR-L858R или EGFR-T790M, конечные концентрации - 0.5 мкМ для субстрата Туг 4 и 1000, 250, 1000 нг/мл для EGFRwt или EGFR- L858R или EGFR-T790M соответственно) были добавлены в 384-луночные планшеты (черные, малого объема, производство Corning, кат. #3676). 1.5 мкл 100-кратных стоков исследуемых веществ в 100% ДМСО были разбавлены в 10 раз в 13.5 мкл киназного буфера (50 мМ HEPES рН 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10 мМ MgC12, 1 мМ EGTA, 0.02% NaN3) и затем 1 мкл разбавленных веществ добавляли к смеси Субстрат/Киназа. Вещества преинкубировали с киназами в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого для начала реакции добавляли 4 мкл 2.5-кратного раствора АТФ (конечная концентрация АТФ в реакционной смеси была 180 или 100 или 40 мкМ для EGFRwt, EGFR-L858R и EGFR-T790M соответственно). После 30 сек инкубации на шейкере реакцию инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого добавляли 5 мкл Реагента В (разбавленного 1 :500) и инкубировали еще 60 мин при комнатной температуре. Измеряли флуоресценцию при возбуждении длиной волны 400 нм и эмиссии при 445 и 520 нм. Степень фосфорилирования пептидного субстрата рассчитывали по формуле ниже (если отношение эмиссии низкое - пептид фосфорилирован, т.е. нет ингибирования активности киназы, если отношение высокое - пептид не фосфорилирован, т.е. киназа ингибирована)
% фосфорилирования рассчитывается как
Figure imgf000032_0001
% ингибирования рассчитывается как
% Phos Sample I
* loo
% Ph0S о% Inhibition Ctl
где:
С ioo% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 100% фосфорилирования,
Со% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 0% фосфорилирования,
Fioo% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 100% фосфорилирования, Fo% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 0% фосфорилирования.
Концентрационная кривая зависимости активности киназы от концентрации тестируемых веществ построена с использованием сигмоидной модели. Результаты сравнительного анализа активности некоторых соединений формулы (1) и прототипа AZD- 9291 представлены в Таблице 2.
Пример 12. Получение лекарственного средства в виде таблеток. Спресовывали смесь 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг ингибитора 1.1(1). Полученный брусок измельчали в гранулы и просеивали через сито, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетировали в таблетки, пригодных форм весом 500 м г каждая.
Пример 13. Получение лекарственного средства в форме капсул. Ингибитор 1.1 ( 1 ) тщательно смешивали с порошком лактозы в соотношении 2: 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывали по 600 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 14. Получение лекарственного средства в виде композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешали 500 мг ингибитора 1.1 (1) 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Раствор фильтровали и помещали в 1 мл в ампулы и укупоривали.
Специалисты в данной области техники легко поймут различие некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы получить те же результаты. Различные модификации изобретения, в дополнение к описанным здесь, станут очевидными специалистам в данной области техники из приведенного выше описания.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.

Claims

Формула изобретения
1. Замещенные -{3-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4- метоксифенил}-амиды общей формулы 1, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты:
Figure imgf000034_0001
где:
R1 представляет собой радикал, выбранный из CH2=C(R3)-, R3CH=CH- и R4C=C-;
R2 представляет собой (2-диметиламиноэтил)-метил-амино, 3- диметиламинопирролидин-1-ил, З-диметиламинопиперидин-1 -ил и 3-диметиламиноазепан- 1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил;
R3 представляет собой метил, трифторметил, фтор, хлор, метоксикарбонил и диметилкарбамоил;
R4 представляет собой водород или метил;
или R 1 представляет собой винил, a R 2 представляет собой 3- диметиламинопирролидин- 1 -ил;
R4 представляет собой С]-С4алкил, Сз-С6циклоалкил.
2. Соединения по п.1, выбранные из:
N-{2-[(2-димeτилaминoэτил)-мeτил-aминo]-5-[4-(l-мeτил-lH-индoл-3-ил)-πиpимидин-2- ил ам ино] -4-мето ксифенил } -2 -мети л-акри лам ид ( 1.1 ) ;
-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метоксифенил}-2-фтор-акриламид (1.2); -{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метоксифенил}-2-хлор-акриламид (1.3);
-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метоксифенил}-2-трифторметил-акриламид (1.4);
N-{2-[(2-димeτилaминoэτил)-мeτил-aминo]-5-[4-(l-мeτил-lH-индoл-3-ил)-πиpимидин-2- иламино]-4-метоксифенил}-2-бутенамид (1.5);
-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метоксифенил}-4,4,4-трифторбут-2-енамид (1.6);
(£)-3-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1 -метил- 1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метокси-фенилкарбамоил}-акриловой кислоты метиловый эфир (1.7);
(£)-3-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метокси-фенилкарбамоил}-Т ,1 -диметилакриламид (1.8);
(£)^, -диметил-3-{2-(3-диметиламино-пиперидин-1-ил)-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)- пиримидин-2-иламино]-4-метокси-фенилкарбамоил}-акриламид (1.9);
(£)-К, -диметил-3-{5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-2-(4-метил- пиперазин-1-ил)-4-метокси-фенилкарбамоил}-акриламид (1.10);
К-{2-(3-диметиламино-пиперидин-1-ил)-5-[4-(1 -метил- 1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метокси-фенил}-акриламид (1.1 1);
-{2-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- илам ино] -4-метоксифенил } -пропинам ид ( 1.12);
-{2-(3-диметиламино-пиперидин-1-ил)-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2- иламино]-4-метоксифенил}-пропинамид (1.13);
N-{2-[(2-димeτилaминo-эτил)-мeτил-aминo]-5-5-[4-(l-мeτил-lH-индoл-3-ил)-πиpимидин-2- илам ино] -4-метоксифенил } -2-бутинамид (1.14)
или их фармацевтически приемлемых солей.
3. Активный компонент, обладающий противораковой активностью, для приготовления фармацевтической композиции и лекарственных форм, представляющий собой соединение по п. п. 1, 2.
4. Лекарственное средство, представляющее собой соединение по п.п. 1, 2.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая противораковой активностью, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающая активный компонент по п. 3 в терапевтически эффективном количестве в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем и/или носителем.
6. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение в эффективном количестве соединения по п.п. 1, 2.
7. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение в эффективном количестве активного компонента по п.З.
8. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение в эффективном количестве лекарственного средства по п.4.
9. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение в эффективном количестве фармацевтической композиции по п.5.
10. Способ по любому из п.п. 6, 7, 8 и 9, предусматривающий профилактику и/или лечение мелкоклеточного рака легкого.
1 1. Способ получения противоракового эффекта у млекопитающего животного и человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному млекопитающему животному и человеку эффективного количества соединения по п.п. 1 , 2.
12. Способ изготовления лекарственного средства для лечения рака, вкючающий применение соединения по п.п. 1, 2.
13. Способ изготовления лекарственного средства по п. 12 для лечения мелкоклеточного рака легкого.
14. Применение соединения по п.п. 1, 2 и дополнительного противоопухолевого вещества для одновременного, раздельного или последовательного лечения рака.
15. Способ получения соединения общей формулы 1 взаимодействием соединения формулы 2 или его соли с активированным производным органической кислоты, таким как хлорангидридом, сложным эфиром или ангидридом органической кислоты.
Figure imgf000037_0001
где R представляет собой (2-диметиламиноэтил)-метил-амино, 3- диметиламинопирролидин-1-ил, З-диметиламинопиперидин-1-ил и 3-диметиламиноазепан- 1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил.
PCT/RU2015/000880 2015-11-19 2015-12-14 Замещенные n-{3-[4-(1-метил-1н-индол-3-ил) пиримидин-2-иламино]-4-метокси-фенил}-амиды в качестве модуляторов egfr, предназначенные для лечения рака Ceased WO2017086830A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015149668A RU2606949C9 (ru) 2015-11-19 2015-11-19 Замещенные N-{ 3-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил} -амиды в качестве модуляторов EGFR, предназначенные для лечения рака
RU2015149668 2015-11-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017086830A1 true WO2017086830A1 (ru) 2017-05-26

Family

ID=58452420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2015/000880 Ceased WO2017086830A1 (ru) 2015-11-19 2015-12-14 Замещенные n-{3-[4-(1-метил-1н-индол-3-ил) пиримидин-2-иламино]-4-метокси-фенил}-амиды в качестве модуляторов egfr, предназначенные для лечения рака

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2606949C9 (ru)
WO (1) WO2017086830A1 (ru)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108017633A (zh) * 2018-01-30 2018-05-11 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用
CN108047205A (zh) * 2016-12-14 2018-05-18 河南美泰宝生物制药有限公司 2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶衍生物、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108047207A (zh) * 2018-01-30 2018-05-18 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺氘代物及应用
CN109928956A (zh) * 2019-02-27 2019-06-25 杭州偶联医药科技有限公司 一种靶向泛素化降解egfr蛋白的化合物及其药物组合物和应用
US10513509B2 (en) 2016-05-26 2019-12-24 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
US10633367B2 (en) * 2017-10-03 2020-04-28 X-Cutag Therapeutics, Inc. Fluorine- and/or deuterium-containing compounds for treating non-small cell lung cancer and related diseases
CN113387935A (zh) * 2021-07-23 2021-09-14 苏州雅深智慧科技有限公司 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途
AU2020255100A8 (en) * 2019-03-29 2021-12-02 Shenzhen Forward Pharmaceuticals Co., Ltd. N-heteroaromatic amide derivatives for treatment of cancer
CN115433169A (zh) * 2022-11-07 2022-12-06 北京鑫开元医药科技有限公司 一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法
CN115650974A (zh) * 2022-08-04 2023-01-31 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-顺式戊二烯酰胺衍生物及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104761544A (zh) * 2014-01-03 2015-07-08 南京波尔泰药业科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
CN105001208A (zh) * 2015-08-06 2015-10-28 南京雷科星生物技术有限公司 一种表皮生长因子受体egfr抑制剂及其制备方法与用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4119551A1 (en) * 2011-07-27 2023-01-18 Astrazeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104761544A (zh) * 2014-01-03 2015-07-08 南京波尔泰药业科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
CN105001208A (zh) * 2015-08-06 2015-10-28 南京雷科星生物技术有限公司 一种表皮生长因子受体egfr抑制剂及其制备方法与用途

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10513509B2 (en) 2016-05-26 2019-12-24 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
US12049460B2 (en) 2016-05-26 2024-07-30 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
US11098030B2 (en) 2016-05-26 2021-08-24 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
CN108047205B (zh) * 2016-12-14 2019-08-27 河南真实生物科技有限公司 2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶衍生物、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108047205A (zh) * 2016-12-14 2018-05-18 河南美泰宝生物制药有限公司 2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶衍生物、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用
US10633367B2 (en) * 2017-10-03 2020-04-28 X-Cutag Therapeutics, Inc. Fluorine- and/or deuterium-containing compounds for treating non-small cell lung cancer and related diseases
CN108017633A (zh) * 2018-01-30 2018-05-11 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用
CN108047207A (zh) * 2018-01-30 2018-05-18 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺氘代物及应用
CN109928956A (zh) * 2019-02-27 2019-06-25 杭州偶联医药科技有限公司 一种靶向泛素化降解egfr蛋白的化合物及其药物组合物和应用
CN109928956B (zh) * 2019-02-27 2020-10-13 杭州偶联医药科技有限公司 一种靶向泛素化降解egfr蛋白的化合物及其药物组合物和应用
AU2020255100A8 (en) * 2019-03-29 2021-12-02 Shenzhen Forward Pharmaceuticals Co., Ltd. N-heteroaromatic amide derivatives for treatment of cancer
AU2020255100B2 (en) * 2019-03-29 2022-11-24 Shenzhen Forward Pharmaceuticals Co., Ltd. N-heteroaromatic amide derivatives for treatment of cancer
AU2020255100C1 (en) * 2019-03-29 2023-02-23 Shenzhen Forward Pharmaceuticals Co., Ltd. N-heteroaromatic amide derivatives for treatment of cancer
US12258344B2 (en) 2019-03-29 2025-03-25 Shenzhen Forward Pharmaceuticals Co., Ltd. Azaaromatic amide derivatives for the treatment of cancer
CN113387935B (zh) * 2021-07-23 2022-06-10 苏州雅深智慧科技有限公司 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途
CN113387935A (zh) * 2021-07-23 2021-09-14 苏州雅深智慧科技有限公司 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途
CN115650974A (zh) * 2022-08-04 2023-01-31 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-顺式戊二烯酰胺衍生物及应用
CN115433169A (zh) * 2022-11-07 2022-12-06 北京鑫开元医药科技有限公司 一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2606949C9 (ru) 2018-03-14
RU2606949C1 (ru) 2017-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2606949C1 (ru) Замещенные N-{ 3-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил} -амиды в качестве модуляторов EGFR, предназначенные для лечения рака
EP3952870B1 (en) Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
RU2606951C1 (ru) Дихлорацетаты замещенных N4-[2-(диметилфосфорил)фенил]-N2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака
US9090588B2 (en) Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
RU2692479C2 (ru) (5,6-дигидро)пиримидо[4,5-е]индолизины
KR20220161396A (ko) 치환된 피리디논-피리디닐 화합물의 제조, 조성물, 및 결정형
RU2434851C1 (ru) Циклические n, n&#39;-диарилтиомочевины или n, n&#39;-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
EP2935260A1 (de) Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone
HUE029275T2 (en) Phthalazinone ketone derivative, method of preparation and therapeutic use
MX2015003276A (es) Profarmacos de aminoquinazolina inhibidora de cinasa.
US20230348462A1 (en) Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
EA014918B1 (ru) Замещенные бициклические пиримидоновые производные
CN112313213A (zh) 3-氨基吡唑类化合物及其应用
JPWO2018159613A1 (ja) ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物を用いた抗腫瘍効果増強剤
RU2603960C1 (ru) Дихлорацетат n1,n2-дизамещенного n4-[4-(1-метил-1н-индол-3-ил)-пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1,2,4-триамина в качестве модулятора egfr для лечения рака
RU2654695C1 (ru) 8-(1-{ 4-{ (5-Хлор-4-{ (2-(диметилфосфорил)фенил)амино} пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил} пиперидин-4-ил)-1-метил-1,8-диазаспиро(4.5)декан-2-он и его фармацевтически приемлемые соли в качестве модулятора ALK и EGER, предназначенные для лечения рака
WO2015193228A1 (de) Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
EP3697416A1 (en) Inhibitors of mutant egfr family tyrosine-kinases
RU2627692C1 (ru) N-{ 3-[3-циклопропил-5-(2-фторо-4-иодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил} -циклопропанкарбоксамида диметилсульфоксида сольват в качестве ингибитора МЕК1/2
RU2605400C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 1-(3-АМИНОФЕНИЛ)-6,8-ДИМЕТИЛ-5-(4-ИОД-2-ФТОР-ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИКЛОПРОПИЛ-1H,6H-ПИРИДО[4,3-d]ПИРИМИДИН-2,4,7-ТРИОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МЕК1/2
RU2615986C1 (ru) Замещенные метил (2-{ 4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-иламино} -этил)карбаматы, способ их получения и применения
DE102017005089A1 (de) Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one
CN111138426B (zh) 吲唑类激酶抑制剂及其用途
JP7756374B2 (ja) ピリドピリミジン系化合物及びその使用
WO2026082160A1 (zh) Wee1蛋白降解剂及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15908889

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15908889

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1