WO2017141966A1 - ストレス評価方法 - Google Patents

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仁範 船上
淳 多賀
邦子 三田村
成志 市田
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Kindai University
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing

Definitions

  • the present invention relates to a method for evaluating stress felt by humans and animals, and a method using 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole as a stress marker.
  • Patent Document 1 mentions the degree of stress relief felt during massage. Here, the point which uses cortisol as a stress marker is disclosed.
  • Patent Document 2 discloses that dehydroandrosterone sulfate, 17-ketosteroid sulfate, and dehydroepiandrosterone can be stress markers as stress markers.
  • cortisol has an anti-stress factor that counteracts stress, and therefore, it has been pointed out as a problem that it is difficult to use as a quantitative index in a unified manner.
  • Patent Document 3 discloses that dehydroepiandrosterone is used as an index as a stress marker.
  • Patent Document 4 discloses a method for stably measuring cortisol as an index of stress because stress evaluation with cortisol is unstable.
  • Patent Document 5 discloses that chromogranin A, which is known as a tumor marker, can be used as a stress marker, and the coffee bean extract has an effect of suppressing the secretion of chromogranin A.
  • cortisol which is known as a stress marker, may not have a constant expression during stress, and is unstable as an index. In addition, acute stress and chronic stress could not be distinguished.
  • the stress evaluation method according to the present invention is characterized by using 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole represented by formula (1) as an index.
  • 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole is always expressed when acute stress is applied, the stress state can be reliably grasped. In addition, when the stress becomes steady, the expression becomes zero. Therefore, it can be determined that the patient is in a chronic stress state using as an index that it does not appear at all.
  • TCI 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole
  • TCI When animals (at least mammals) feel stress, they produce TCI, which is observed in the blood.
  • an analyzer such as GC / HPLC or GCMS / HPLC-MS which can qualitatively determine the target component.
  • the behavioral abnormality is an official standard in the case of humans (“International Classification of Diseases” (ICD-10) of WHO (World Health Organization) or “DSM-IV” of the American Psychiatric Association). ).
  • ICD-10 International Classification of Diseases
  • DSM-IV the American Psychiatric Association
  • the evaluation may be performed by a test such as an elevated plus maze test.
  • an acute stress state is a state that falls immediately after a stress is applied and that disappears within a short time when the stress is eliminated.
  • Chronic stress is a condition that occurs due to repeated or continuous stress for a certain period of time, and it does not recover even if the stress is relieved with any indefinite complaints to the body (at least for a certain period of time) Even if there is no sign of recovery).
  • description will be made based on examples.
  • mice As an example, an experiment using a mouse was performed.
  • a mouse a ddY male mouse (purchased from Nippon SLC Co., Ltd.) having a body weight of about 20-25 g (4 weeks old) was used. Normal breeding of mice was performed at a room temperature of 24 ⁇ 1 ° C. under a light / dark cycle every 12 hours (from 7 am to 7 pm, lighting), and 8 mice / gauge were used. Feed (MF (trade name), oriental yeast) and water were ingested freely.
  • MF trade name
  • mice were subjected to Specific Alternation of Rhythm in temperature (SART) to be in a chronic stress state.
  • SART Specific Alternation of Rhythm in temperature
  • a mouse breeding cage is prepared in both a breeding room at room temperature of 24 ° C. (hereinafter “room temperature breeding room”) and an animal breeding chamber having a temperature of 4 ° C. (hereinafter referred to as “cold breeding room”).
  • room temperature breeding room a breeding room temperature breeding room
  • an animal breeding chamber having a temperature of 4 ° C. hereinafter referred to as “cold breeding room”.
  • mice were moved between the cages every hour, and stress was applied by exposure to changes in environmental temperature for 7 days from 16:00 to 9:00 in the next morning in a 4 ° C chamber. added.
  • the room temperature room and the room temperature room were switched according to the SART stress loading method until 11:00 in the morning of the experiment.
  • Figure 1 shows the progress of the SART stress loading method.
  • Room A is a room-temperature breeding room and Room B is a cold room.
  • the mouse is moved between both chambers for each cage.
  • the line in the figure represents the movement of the rearing cage.
  • the number written at the turning point of the line is the time.
  • Mice that are switched between room temperature room (Room A) and cold room room (Room B) every hour from 9:00 to 16:00 every day are left in the cold room (Room B) from 16:00 to 9:00 the next morning. Is done.
  • Chronic stress is created by exposure to such temperature changes for 7 days (SART stress). Mice subjected to SART stress are called “chronic stress mice”.
  • Non-stressed mice Mice that did not give stress are called “non-stressed mice”. In addition, some non-stressed mice were given acute stress by being left in the low temperature breeding room Room B of FIG. 1 for 1 hour. Such a mouse subjected to acute stress is referred to as “acute stress mouse”. Non-stressed mice moved between gauges on the same schedule as the SART stress in order to remove the stress element accompanying the movement. Of course, this movement was designed not to cause stress due to temperature.
  • a silica monolith (diameter: 2.9 mm, length: 10 mm, containing an adsorbent, GL Sciences Inc.) for chronic stress mice, acute stress mice, and non-stress mice, and GC / MS / TD (Shimadzu Corporation: GC-2010, GCMS-Q2010Plus, OPTIC-4) was used for analysis.
  • Figure 2 shows the results.
  • the horizontal axis is time (minute: min), and the vertical axis is intensity (no unit).
  • cold1-1, cold2-1, and cold3-1 are acute stress mice.
  • control2-1, control2-2, control3-1, and control1-2 are all non-stressed mice.
  • cortisol When stress is applied, cortisol is expressed in humans, but mice have few enzymes necessary for biosynthesis of cortisol. Therefore, when stress is applied, cholesterol (Cholest-5-en-3-ol) that should become cortisol is expressed.
  • FIG. 3 is an enlarged view of a part of FIG. A peak equivalent to 156 mz in this portion (indicated by an arrow in FIG. 3) was expressed in all three mice in the acute stress mice (cold1-1, cold2-1, cold3-1), and non-stressed mice The substance which did not express was confirmed. And it was confirmed that TCI corresponds to this part.
  • TCI is a substance that is reliably expressed in acute stress mice, it can be used as a stress marker.
  • TCI can be detected from saliva, it is easy to observe in time series how much stress is caused by the applied load.
  • FIG. 4 shows the results of analyzing blood of acute stress mice and chronic stress mice.
  • TCI is observed at a peak portion of 156 mz surrounded by a square.
  • Acute stress mice expressed TCI, but chronic stress mice did not express TCI.
  • mice loaded with SART stress are in a chronic stress state and their behavioral pattern is clearly different from non-stressed mice ("Anxiety-Like Behavior in Eleveed Plus-Maze Test in Repeated Cold-Stressed Mice") , Taeko Hata et al, Jpn. J. Pharmacol. 85, 189-196 (2001)).
  • the stress evaluation method using this will be explained more specifically.
  • the stress marker (TCI) according to the present invention can also be used for humans. However, it is more suitable to know the animal's stress state.
  • This step can be said to be a step of examining the presence or absence of behavioral abnormalities to be examined.
  • the body fluid to be examined blood is desirable if blood can be collected
  • the expression of TCI is examined by GC / MS. This step may be referred to as a step of checking whether or not TCI is expressed in the test object.
  • an anti-TCI antibody (a monoclonal antibody or a polyclonal antibody) may be used, and ELISA (Enzyme-Linked Immuno) may be used. (Sorbent Assay) may be used. Moreover, EIA (Enzyme immunoassay) and RIA (Radioimmunoassay) can be used.
  • the anti-TCI antibody can be obtained by a known ordinary method. In addition, a method that can specifically detect TCI may be used.
  • TCI expression is observed without any behavioral abnormality, it is determined that the patient is in an acute stress state. Further, when no abnormal behavior is observed and no TCI expression is observed, it can be determined that the subject is not particularly stressed, that is, is in a relaxed state.
  • the stress evaluation method using the stress marker (TCI) according to the present invention can be used as a guideline for determining whether or not there is an acute stress and whether or not the patient is in a chronic stress state.
  • the stress evaluation method according to the present invention is extremely objective to determine whether a stress-free state, an acute stress state, or a chronic stress state using the presence / absence of behavioral abnormality and the presence / absence of expression of a stress marker TCI. Therefore, it is possible to objectively evaluate the stress state of a strange animal. Of course, the human stress state can also be objectively evaluated.

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Abstract

従来ストレスマーカーとして知られているコルチゾールは、ストレス中の発現が一定しない場合があり、指標とするには不安定であった。また、急性ストレスと慢性ストレスの区別ができなかった。　検査対象に、式（１）に示す１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールが発現している場合は、急性ストレス状態であると判断することを特徴とするストレス評価方法。

Description

ストレス評価方法
　本発明は、人や動物が感じるストレスを評価する方法で、ストレスマーカーとして１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを用いる方法に関する。
　ストレスはさまざまな外的要因によって引き起こされるもので、心身障害に至る原因となる場合もある。したがって、過度のストレスに陥っている場合は、ストレスを緩和する必要がある。しかし、ストレスは、外的要因に対する感じ方の個人差もあり、ストレスの感じ方を客観的に評価する方法が検討されてきた。
　特許文献１には、マッサージをした際に感じるストレス緩和の程度について言及されている。ここでは、ストレスマーカーとしてコルチゾールを用いる点が開示されている。
　特許文献２には、ストレスマーカーとして、デヒドロアンドロステロンサルフェート、１７－ケトステロイドサルフェート、デヒドロエピアンドロステロンがストレスマーカーになり得ることが開示されている。なお、特許文献２では、コルチゾールは、ストレスを打ち消すアンチストレス因子が存在するため、一元的に定量指標としにくかった点が課題として挙げられている。
　特許文献３には、ストレスマーカーとしてデヒドロエピアンドロステロンを指標とすることが開示されている。
　特許文献４では、コルチゾールでのストレス評価は不安定であるので、安定的にコルチゾールをストレスの指標として測定するための方法が開示されている。
　また、特許文献５には、腫瘍マーカーとして知られているクロモグラニンＡがストレスマーカーとして利用でき、コーヒー豆の抽出物がクロモグラニンＡの分泌を抑制する効果がある点が開示されている。
特開平１１－０２３５７９号公報 特開平１１－０３８００４号公報 特開平１１－３２６３１８号公報 特開２０１２－２５１８５７号公報 特開２００６－０８１５１３号公報
　特許文献２、３、４が開示しているように、ストレスマーカーとして知られているコルチゾールは、ストレス中の発現が一定しない場合があり、指標とするには不安定であった。また、急性ストレスと慢性ストレスの区別ができなかった。
　本発明は上記の課題に鑑みて想到されたので、ストレスに対して安定して発現する物質をストレスマーカーとし、ストレスを評価できるようにしたものである。より具体的に本発明に係るストレスの評価方法は、式（１）に示す１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを指標とすることを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　　　　　　　　　　・・・（１）
　１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールは、急性のストレスがかかると、必ず発現するので、ストレス状態を確実に把握することができる。また、ストレスが定常化すると、発現がゼロになる。したがって、全く発現しないことを指標として、慢性ストレス状態であることを判断できる。
マウスにＳＡＲＴというストレス状態を与える過程を説明する図である。 急性ストレスマウスと非ストレスマウスの血液の成分分析結果を示すチャートである。 図２の一部を拡大したチャートである。 急性ストレスマウスと慢性ストレスマウスの体液成分の分析結果を示すチャートである。
　以下に本発明に係るストレス評価方法について図面および実施例を示し説明を行う。なお、以下の説明は、本発明の一実施形態および一実施例を例示するものであり、本発明が以下の説明に限定されるものではない。以下の説明は本発明の趣旨を逸脱しない範囲で改変することができる。
　本発明に係るストレス評価方法では、ストレスマーカーとして、１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（以後「ＴＣＩ」と呼ぶ。）を用いる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　　　　　　　　　　・・・（１）
　動物（少なくとも哺乳類）はストレスを感じるとＴＣＩを産生し、血中にそれが観測される。ＴＣＩの測定には、ＧＣ／ＨＰＬＣまたはＧＣＭＳ／ＨＰＬＣ－ＭＳなど目的成分を分離し定性定量が可能な分析装置を用いて測定することが望ましい。
　また、本発明において、行動異常とは、ヒトの場合は公的な基準（ＷＨＯ（世界保健機関）の国際疾病分類である「ＩＣＤ－１０」若しくは、米国精神医学会の「ＤＳＭ－ＩＶ」など）に基づいて行ってもよい。動物の場合は、他の個体との比較や、以前の行動からの変化などで判断できる。小動物の場合は、高架式十字迷路試験などの試験によって評価を行ってもよい。
　また、本明細書において、急性ストレス状態とは、ストレスを与えられた直後から陥る状態で、ストレスが解消されると、短時間内に消失するストレス状態である。また、慢性ストレス状態とは、一定期間の間ストレスを繰り返しまたは継続的に受けたために陥る状態で、身体に何らかの不定愁訴をともない、ストレスが解消されても、回復しない（少なくとも一定期間の間観察しても回復の兆しが見られない）状態をいう。以下実施例に基づいて説明する。
　実施例として、マウスを用いた実験を行った。マウスは、体重約２０－２５ｇ（４週齢）のｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社より購入）を使用した。マウスの通常飼育は室温２４±１℃、１２時間毎の明暗サイクル（午前７時から午後７時，点灯）下で行い、８匹／１ゲージとした。飼料（ＭＦ（商品名）、オリエンタル酵母）及び水は自由に摂取させた。
　一部のマウスについては、Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｈｙｔｈｍ　ｉｎ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（ＳＡＲＴ）を施し、慢性ストレス状態にした。具体的には、室温２４℃の飼育室（以下「常温飼育室」）と庫内温度４℃の動物飼育用チャンバー（以下「低温飼育室」）の両方にマウス飼育用ケージを用意し、毎日９時から１６時までの間は１時間ごとにマウスを両ケージ間に移し変え、１６時から翌朝９時までは４℃のチャンバー内で飼育するという環境温度変化に７日間曝すことによりストレスを加えた。実験当日の朝１１時までＳＡＲＴストレスの負荷方法に従って常温飼育室と低温室温室の入れ替えを行った。
　図１にＳＡＲＴストレスの負荷方法についての経過図を示す。ＲｏｏｍＡは常温飼育室で、ＲｏｏｍＢは低温飼育室である。マウスはケージ毎両室間を移動させられる。図中のラインは飼育用ケージの移動を表している。またラインの折れ曲がり点に記載している数字は時刻である。毎日９時から１６時までの１時間毎に常温飼育室（ＲｏｏｍＡ）と低温飼育室（ＲｏｏｍＢ）の間を入れ替えられたマウスは、１６時から翌朝の９時まで低温飼育室（ＲｏｏｍＢ）に放置される。このような温度変化に７日間曝されること（ＳＡＲＴストレス）で、慢性ストレス状態を生み出している。ＳＡＲＴストレスを与えたマウスを「慢性ストレスマウス」と呼ぶ。
　ストレスを与えなかったマウスは、「非ストレスマウス」と呼ぶ。また、一部の非ストレスマウスには、図１の低温飼育室ＲｏｏｍＢに１時間放置することで、急性ストレスを与えた。このように急性ストレスを与えたマウスを、「急性ストレスマウス」と呼ぶ。なお、非ストレスマウスは、移動に伴うストレスの要素を除去するために、ＳＡＲＴストレスと同様のスケジュールで、ゲージ間の移動を行った。もちろん、この移動によっても温度によるストレスはないようにした。
　上記のように、慢性ストレスマウスと、急性ストレスマウスと、非ストレスマウスに対して、シリカモノリス（直径２．９ｍｍ長さ１０ｍｍ，吸着材含有、ジーエルサイエンス社）で血液を採取し、ＧＣ／ＭＳ／ＴＤ（島津製作所：ＧＣ－２０１０、ＧＣＭＳ－Ｑ２０１０Ｐｌｕｓ，ＯＰＴＩＣ－４）を用いて分析を行った。
　図２には、結果を示す。横軸は時間（分：ｍｉｎ）であり、縦軸は強度（無単位）である。ｃｏｌｄ１－１、ｃｏｌｄ２－１、ｃｏｌｄ３－１は急性ストレスマウスである。また、ｃｏｎｔｒｏｌ２－１、ｃｏｎｔｒｏｌ２－２、ｃｏｎｔｒｏｌ３－１、ｃｏｎｔｒｏｌ１－２はすべて非ストレスマウスである。
　ストレスを与えると、人ではコルチゾールが発現するとされているが、マウスはコルチゾールを生合成するために必要な酵素をほとんど持っていない。したがって、ストレスが与えられた際には、コルチゾールになるはずのコレステロール（Ｃｈｏｌｅｓｔ－５－ｅｎ－３－ｏｌ）が発現する。
　図２では、急性ストレスマウス３匹（ｃｏｌｄ１－１、ｃｏｌｄ２－１、ｃｏｌｄ３－１）のうち、ｃｏｌｄ１－１とｃｏｌｄ２－１には、コレステロールが発現したが、ｃｏｌｄ３－１には発生しなかった。一方、非ストレスマウスについては、４匹中４匹ともほとんどコレステロールの発現は認められなかった。
　図３は、図２の一部の区間を抜き出して拡大したものである。この部分のちょうど１５６ｍｚに相等するピーク（図３中に矢印で示した。）は、急性ストレスマウス（ｃｏｌｄ１－１、ｃｏｌｄ２－１、ｃｏｌｄ３－１）には、３匹とも発現し、非ストレスマウスには、発現しない物質が確認できた。そして、この部分に相当するのがＴＣＩであることが確認された。
　すなわち、ＴＣＩは、急性ストレスマウスに確実に発現する物質であるので、ストレスマーカーとして利用することができる。
　ＴＣＩは唾液中からも検出することができるので、与える負荷によってどの程度のストレスが生じるかを時系列で観測することが容易である。
　図４には、急性ストレスマウスと慢性ストレスマウスの血液を分析した結果を示す。ここでは、ＴＣＩは四角で囲った１５６ｍｚのピーク部分に観測される。急性ストレスマウスは、ＴＣＩが発現しているが、慢性ストレスマウスにはＴＣＩが発現していなかった。
　ＳＡＲＴストレスを負荷したマウスは慢性ストレス状態にあり、その行動パターンは明らかに非ストレスマウスと異なることがすでに報告されている（”Ａｎｘｉｅｔｙ－Ｌｉｋｅ　Ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｉｎ　Ｅｌｅｖａｔｅｄ　Ｐｌｕｓ－Ｍａｚｅ　Ｔｅｓｔ　ｉｎ　Ｒｅｐｅａｔｅｄｌｙ　Ｃｏｌｄ－Ｓｔｒｅｓｓｅｄ　Ｍｉｃｅ”，Ｔａｅｋｏ　Ｈａｔａ　ｅｔａｌ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５，１８９－１９６（２００１））。
　つまり、ＴＣＩの発現を観察することで、急性ストレスを受けているか否かがわかり、行動が異常であってＴＣＩが消失していることを観察することで、慢性ストレス状態になっているか否かを判断することができる。
　このことを利用したストレス評価法について、より具体的に説明する。本発明に係るストレスマーカー（ＴＣＩ）は、ヒトに対しても使用することができる。しかし、動物のストレス状態を知るのにより適している。
　まず、検査対象の行動に異常が見られるか否かを観察する。ここで行動異常か否かは、高架式十字迷路試験といった試験方法でかなり客観的に知ることが出来る。また、一箇所にじっとしていて、行動が停止気味もしくは緩慢になっている若しくは、同一行動を際限なく繰り返すといった観察結果であってもよい。もちろん、これ以外の他の方法を用いても良い。この工程は、検査対象の行動異常の有無を調べる工程と言って良い。
　次に検査対象の体液（血液採取が可能であれば血液が望ましい。）を採取する。そして、ＧＣ／ＭＳで、ＴＣＩの発現を調べる。この工程は、検査対象にＴＣＩが発現しているか否かを調べる工程といってよい。
　ここでＴＣＩの発現には、ＧＣ／ＭＳやＬＣ／ＭＳ以外に、抗ＴＣＩ抗体（モノクロナール抗体であってもよいし、ポリクロナール抗体であってもよい）を利用し、ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ－Ｌｉｎｋｅｄ　Ｉｍｍｕｎｏ　Ｓｏｒｂｅｎｔ　Ａｓｓａｙ）で検出してもよい。また、ＥＩＡ（Ｅｎｚｙｍｅ　ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）やＲＩＡ（Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）を利用することができる。なお、抗ＴＣＩ抗体は、公知の常法によって得られる。また、その他にＴＣＩを特異的に検出できる方法を用いてもよい。
　その結果、行動異常が見られずに、ＴＣＩの発現が見られる場合は、急性ストレス状態にあると判断する。また、行動異常が見られずに、ＴＣＩの発現が見られない場合は、特にストレスを受けていない、つまりリラックスした状態であると判断できる。
　一方、行動異常が見られ、なお、ＴＣＩの発現が見られない場合は、慢性ストレス状態にあると判断できる。
　なお、検査対象の行動異常の有無を調べる工程はなくてもよい。ＴＣＩの発現が検知された時点で、少なくとも急性ストレス状態であると判断できるからである。
　以上のように、本発明に係るストレスマーカー（ＴＣＩ）を利用したストレス評価方法は、急性ストレスの有無と、慢性ストレス状態になっているか否かの判断指針とすることができる。
　本発明に係るストレスの評価方法は、行動の異常の有無とストレスマーカーであるＴＣＩの発現の有無を利用してストレスのない状態なのか、急性ストレス状態なのか、慢性ストレス状態なのかを極めて客観的に評価することができるので、物言わぬ動物のストレス状態を客観的に評価することができる。もちろん、ヒトのストレス状態も客観的に評価することができる。

 

Claims (2)

  1. 　検査対象に、式（１）に示す１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールが発現している場合は、急性ストレス状態であると判断することを特徴とするストレス評価方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　　　　　　　　　　・・・（１）
  2. 　前記検査対象の行動異常の有無を調べる工程を有し、
    　前記行動異常が認められ、さらに前記１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールが発現していない場合は、慢性ストレス状態であると判断することを特徴とするストレス評価方法。

     
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