WO2017144218A1 - Rührwerk mit sensor, insbesondere für einen bioreaktor - Google Patents

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    • G01K13/08—Thermometers specially adapted for specific purposes for measuring temperature of moving solid bodies in rotary movement

Definitions

  • the invention relates to a stirrer, in particular for a bioreactor or other (disposable) mixing container.
  • the invention further relates to a stirring device, in particular a disposable bioreactor for cell cultivation, comprising a container for receiving a medium to be mixed and an agitator.
  • a sensor When using a bioreactor in which an agitator mixes a nutrient medium, a sensor is usually introduced into the bioprocess via the reactor wall. This methodology has some basic disadvantages. If the sensor protrudes into the bioreactor, this can result in flow profile disturbances and dead spaces. In addition, the sensor is in a fixed position. The prerequisite for a correct and informative measurement would therefore be that the sample content detected with the sensor at a fixed position of the reactor wall is representative of the complete bioreactor content. But this is not necessarily the rule. Thus, for example, a measurement of the temperature in the edge region can not be regarded as representative of the temperature of the total medium if there is a temperature gradient due to heat conduction to the outside.
  • a sensor placed on the reactor wall unsuitable.
  • this does not only apply to bioreactors, but generally to mixing vessels in which such measurements are carried out by means of a sensor.
  • WO 2007/134267 A2 discloses a disposable bioreactor with a mixing device arranged in its interior, which has a paddle-shaped stirring element.
  • the stirring element is surrounded by an insulating sheath, to which in turn various sensors are attached, such as a temperature sensor, a pH sensor and an oxygen sensor. More specifically, the sensors are attached to a receptacle on the shell, which has the necessary electrical connections.
  • the connection lines are guided either through the shell or the shaft of the stirring element.
  • WO 2007/134267 A2 also a wireless sensor communication by means of an isolated signal receiver or an antenna is indicated. It is proposed to equip the sensors with their own battery or to provide energy by rectifying an input signal.
  • a radio transmitter can be arranged in or on the paddle-shaped stirring element or its casing, which is in electrical connection with the sensors in the said receptacle. The sensor signals are transmitted from the radio transmitter to a remote receiver outside the bioreactor.
  • the object of the invention is, in a process in which a medium is mixed with an agitator, to allow an effective and as representative as possible detection of state variables.
  • This object is achieved by an agitator having the features of claim 1.
  • Advantageous and expedient embodiments of the agitator according to the invention are specified in the accompanying subclaims.
  • the agitator according to the invention is provided in particular for a bioreactor and comprises a rotary drive and a stirring element.
  • the stirring element has a shaft which can be coupled to the rotary drive and at least one stirring element which, during operation of the agitator, is in direct contact with a medium to be mixed.
  • the agitator further includes at least one sensor for detecting a state variable.
  • the sensor is integrated in the stirring element or in the shaft or arranged on a surface of the stirring element or on a surface of the shaft.
  • the arrangement of one or more sensors on a stirring element or the shaft of the stirring element, both of which are in direct contact with the medium to be mixed, allows unadulterated, accurate measurements in representative areas of the bioreactor away from the vessel wall. If no direct contact between the sensor and the medium is desired, the sensor integrated in the stirring element or in the shaft can be separated from the medium by a membrane.
  • the movement of the stirring element equipped with a sensor effectively leads to successive measurements at different points in the bioreactor. This minimizes the risk of measuring a sample that is not representative of the bioreactor content.
  • clogging of the sensors by deposits is counteracted by the movement of the stirring element or the shaft.
  • the flow profile of the bioreactor on the side wall is not disturbed by protruding sensors.
  • the stirring element has a plurality of stirring elements arranged one above the other in the axial direction. Such stirring elements are used in particular when stratification is to be avoided. In this case, it is advantageous to arrange at least one sensor on the stirring elements arranged one above the other so that measured values from different axial heights can be included in the evaluation.
  • the stirring element in the case of a design as a stirring blade, generally has at least one substantially downwardly facing surface and at least one substantially upwardly facing surface.
  • the risk of clogging of the sensor is even further reduced, since the additional effect of gravity on such a surface forms no or significantly less deposits than on an upwardly facing surface.
  • Another possibility of arranging a sensor on a stirring blade is on a narrow side of the stirring blade.
  • the least influence on the flow profile in the bioreactor is taken by a sensor which is arranged on a lateral surface or an end face of the shaft.
  • the sensor is positioned centrally in the container at maximum distance from the edge.
  • a so-called fiber Bragg sensor can be used, the optical fibers with introduced Bragg gratings having.
  • Such a sensor can run continuously along the shaft or over one or more stirring elements and be used in particular for pressure and / or temperature measurement.
  • the stirrer has a drive train extending from the rotary drive to the stirrer.
  • the wiring is simplified by the sensors from the bioreactor, which will be discussed in more detail later.
  • the stirrer has a first section which can be coupled to the rotary drive and a second section which is spatially separate from the first section and on which the stirrer is formed.
  • the two sections of the stirring element are magnetically coupled to each other in this case.
  • This structure does not require a special seal, since the stirring member does not penetrate any container wall.
  • the cost of signal transmission and the energy supply of the sensors is higher.
  • the invention provides for arranging in each case a capacitor plate and / or a coil at opposite ends of the separate sections of the stirring element. How these components are used will be explained in detail later.
  • the invention provides not only an agitator, but also a stirring device, in particular a disposable bioreactor for cell cultivation, with a container for receiving a medium to be mixed.
  • This stirring device comprises an agitator according to the invention, as described above.
  • the stirring member has a continuous from the rotary drive to the stirring drive train, which traverses a sterile barrier of the container.
  • electrical and / or optical lines from the sensors can be easily lead out of the container along the shaft.
  • the lines can be arranged in the shaft or on its lateral surface.
  • Twisting of an electrical or optical line is avoided by a structure in which the electrical or optical line is guided by the sensor along the shaft without interruption to a arranged outside the container, rotatably coupled to the shaft communication device, which may include a particular radio transmitter , Since the sensor and the communication device rotate synchronously, there is no relative rotation between the two components, which would cause a twisting of the intermediate line.
  • the stirring element has a first section arranged outside the container and a second section spatially separated from the first section and arranged inside the container.
  • the two sections are magnetically coupled to each other, so that the coupled to the rotary drive first section entrains the second section with the stirring element during rotation.
  • the invention provides to arrange at opposite ends of the sections in each case a capacitor plate and / or a coil. Despite the spatial separation, thanks to the capacitor plates or coils capacitive and / or inductive, signal and / or energy transmission through a container wall can be realized.
  • This capacitive and / or magnetic coupling can be realized with vertically extending wave either at the top or bottom of the container.
  • an upper lid of the container is arranged between the opposite ends of the sections of the stirring element, in the second case a lower bottom of the container.
  • the drive of the stirring element can also be carried out (obliquely) from one side of the container.
  • the transmission of output signals of the sensor out of the container and / or the power supply of the sensor via the capacitor plates and / or coils is preferably carried out by means of a control device using a frequency modulation.
  • the capacitor plate and / or coil mounted outside the container on the second section of the stirring element is optionally connected to a signal converter device, which is in communication with the control device.
  • the signal converter means may comprise a radio transmitter for communicating with the control device to provide more flexibility in setting up the system components.
  • FIG. 1 shows a bioreactor with an agitator according to the invention according to a first embodiment
  • FIG. 2 shows a bioreactor with an agitator according to the invention according to a second embodiment
  • FIG. 3 shows a bioreactor with an agitator according to the invention according to a third embodiment.
  • FIG. 1 symbolically shows a disposable bioreactor 10 with a disposable agitator equipped with a sensor system.
  • the agitator essentially comprises a rotary drive 12, e.g. in the form of an electric motor, and a stirring member 14.
  • the stirring member 14 has a shaft 16 coupled to the rotary drive 12, to which one or more stirring elements 18, here in the form of stirring blades, are coupled.
  • the shaft 16 is formed as a continuous drive train, which extends from the rotary drive 12 uninterrupted up to the stirring elements 18. This means that the shaft 16 of the stirring member 14 passes through the sterile barrier of the bioreactor 10.
  • stirring blades are arranged one above the other. Contrary to the representation in FIG. 1, the stirring blades are inclined or wound in order to obtain a desired mixing behavior as a function of the medium.
  • stirring blades may also be provided instead of the stirring blades, for example in cup or spiral form.
  • a sensor 20 for detecting one or more variable state variables On each of a stirring element 18 of a pair, a sensor 20 for detecting one or more variable state variables is arranged.
  • the sensors 20 may each be mounted on an upwardly facing side, on a downwardly facing side and / or on a narrow side of the respective stirring blade.
  • the specific position of the sensors 20 on or in the stirring elements 18, in particular the radial distance from the shaft 16, is basically variable and can be selected according to the respective requirements.
  • a sensor 20 or a plurality of sensors 20 may be attached to the shaft 16. It is both an arrangement on the lateral surface and on the lower end face possible. In the case of a plurality of sensors 20, in particular an arrangement of sensors 20 may be provided at different axial heights.
  • Particularly suitable sensors for measuring temperature and pressure are 20 optical fibers with incorporated Bragg gratings (fiber Bragg sensors).
  • the optical fibers may run continuously along the shaft 16 and / or over one or more stirring elements 18.
  • other fiber-optic couplable sensors can be used (for example, optochemical sensors for the detection of substances or measurement of substance concentrations, the pH etc. or other spectroscopic sensors).
  • Further examples of measured variables of sensors are the capacitance and the electrical conductivity.
  • Those sensors 20 which provide electrical outputs or data are connected by electrical leads 22 to a radio transmitter 24 which transmits the signals output by the sensors 20 to a remote receiver where the signals are then further processed.
  • the radio transmitter 24 is mounted outside of the bioreactor 10 on or in the shaft 16.
  • At least the portion of the electrical leads 22 between the sensors 20 and the radio transmitter 24 located inside the bioreactor 10 is as well as the other components of the agitator in the bioreactor 10 pre-sterilized.
  • the lines 22 may be (partially) designed as cables and / or tracks. A twisting of the lines 22 with rotating shaft 16 does not take place, since the sensors 20 and the radio transmitter 24 rotate synchronously. This also applies, if appropriate, to optical lines of the fiber Bragg sensors and lines for powering the sensors 20, provided that the batteries required for this purpose are mounted on the shaft 16, preferably in the non-sterilized outer area, and rotate with the shaft 16.
  • FIG. 2 shows a second embodiment of the agitator, which differs from the first embodiment described above with regard to the agitator 14 and the signal or data transmission.
  • the stirring member 14 has no mechanically continuous drive train. More specifically, in the illustrated embodiment, the shaft 16 of the stirring member 14 is interrupted. A first section 26 of the stirring element 14 coupled to the rotary drive 12 is arranged outside the bioreactor 10, while a second section 28 of the stirring element 14, which is physically separated from this first section 26 and to which the stirring elements 18 are coupled, is arranged inside the bioreactor 10 , The two sections 26, 28 of the stirring member 14 are magnetically coupled in a conventional manner to each other so that they rotate together. Due to the spatial separation, there is no direct connection between the sterile inside and the usually non-sterile outside of the bioreactor 10.
  • the electrical lines 22 are guided by the sensors 20 to the lower end of the second portion 28 of the stirring member 14.
  • the signal or data transmission and the power supply of the sensors 20 in this case takes place capacitively over opposite capacitor plates 30 or capacitively or inductively via coils.
  • a first coil can be introduced into the lower end of the second section of the stirring element 14 located near the reactor bottom, while a second coil is arranged opposite the first coil outside the bioreactor 10 on the opposite outer side of the reactor bottom.
  • the signal and energy transmission takes place via a frequency modulation (similar to the Data transmission in power grids). When rotating shaft 16, if necessary, the speed in the evaluation of the frequency modulation is taken into account.
  • the capacitor plate or coil arranged outside the bioreactor 10 is connected to a signal converter device 32, which is connected to a control device 34.
  • the communication between the signal converter device 32 and the control device 34 can be wireless or wireless.
  • the third embodiment shown in Figure 3 is similar to the second embodiment of the agitator insofar as here, the stirring member 14 in two spatially separated, but magnetically coupled to each other sections 26, 28 is divided. However, there is also a similarity to the first embodiment in terms of attached to the first portion 26 of the stirring member 14 radio transmitter 24 which rotates together with this.
  • the signal transmission from the sensors 20 to the radio transmitter 24 is carried out as in the second embodiment by means of opposing capacitor plates 30 or coils, which are arranged at the upper end of the bioreactor 10, more precisely on both sides of the reactor cover.

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Abstract

Ein Rührwerk, insbesondere für einen Bioreaktor (10), umfasst einen Drehantrieb (12) und ein Rührorgan (14). Das Rührorgan (14) weist eine an den Drehantrieb (12) koppelbare Welle (16) und wenigstens ein Rührelement (18) auf, das im Betrieb des Rührwerks in unmittelbarem Kontakt mit einem zu durchmischenden Medium steht. Das Rührwerk umfasst des Weiteren wenigstens einen Sensor (20) zur Erfassung einer Zustandsgröße. Der Sensor (20) ist in das Rührelement (18) oder in die Welle (16) integriert oder auf einer Oberfläche des Rührelements (18) oder auf einer Oberfläche der Welle (16) angeordnet. Ein solches Rührwerk kann Bestandteil einer Rührvorrichtung sein, insbesondere eines Einweg-Bioreaktors (10) zur Zellkultivierung, die einen Behälter zur Aufnahme eines zu durchmischenden Mediums umfasst.

Description

Rührwerk mit Sensor, insbesondere für einen Bioreaktor
Die Erfindung betrifft ein Rührwerk, insbesondere für einen Bioreaktor oder auch andere (Einweg-)Mischbehälter. Die Erfindung betrifft ferner eine Rührvorrichtung, insbesondere einen Einweg-Bioreaktor zur Zellkultivierung, die einen Behälter zur Aufnahme eines zu durchmischenden Mediums und ein Rührwerk umfasst.
Bei der Kultivierung von Zellen kommt der Sensorik zur Erfassung von aktuellen Zustandsgrößen im Rahmen einer Online-Überwachung und -Kontrolle (Regelung) eine immer größere Bedeutung zu. Von besonderem Interesse sind bei der Zellkultivierung aktuelle Informationen über Temperatur, Druck, pH-Wert, Sauerstoffgehalt, Kohlendioxidgehalt, bestimmte Stoffkonzentrationen (z.B. Glucose, Lactat) etc., die mittels geeigneter Sensoren fortwährend erfasst werden können. Allgemein können bei der Herstellung von Medien oder Puffern in Mischbehältern über geeignete Sensoren kontinuierlich wichtige Zustandsgrößen wie Temperatur, Leitfähigkeit, osmotische Konzentration, pH- Wert oder die Konzentration an Nährstoffen erfasst werden.
Bei der Verwendung eines Bioreaktors, in dem ein Rührwerk ein Nährmedium durchmischt, wird ein Sensor zumeist über die Reaktorwand in den Bioprozess eingebracht. Diese Methodik hat einige grundlegende Nachteile. Wenn der Sensor in der in den Bioreaktor hineinragt, können daraus Störungen des Strömungsprofils und Toträume resultieren. Außerdem befindet sich der Sensor an einer festen Position. Voraussetzung für eine korrekte aufschlussreiche Messung wäre daher, dass der Probenanteil, der mit dem Sensor an einer festen Position der Reaktorwand erfasst wird, repräsentativ für den kompletten Bioreaktorinhalt ist. Dies ist aber nicht unbedingt der Regelfall. So kann z.B. eine Messung der Temperatur im Randbereich nicht als repräsentativ für die Temperatur des Gesamtmediums angesehen werden, wenn durch Wärmeleitung nach außen ein Temperaturgradient vorliegt. Grundsätzlich ist bei allen Messungen von Parametern, bei denen eine starke Ortsabhängigkeit zu erwarten ist, ein an der Reaktorwand platzierter Sensor ungeeignet. Dies gilt selbstverständlich nicht nur für Bioreaktoren, sondern allgemein für Mischbehälter, in denen solche Messungen mittels eines Sensors durchgeführt werden. Aus der WO 2007/134267 A2 ist ein Einweg-Bioreaktor mit einer in dessen Innenraum angeordneten Mischeinrichtung bekannt, die ein paddeiförmiges Rührelement aufweist. In einer bestimmten Ausführungsform ist das Rührelement von einer isolierenden Hülle umgeben, an welcher wiederum verschiedene Sensoren angebracht sind, wie etwa ein Temperatursensor, ein pH-Sensor und ein Sauerstoffsensor. Genauer gesagt sind die Sensoren an einer Aufnahme an der Hülle befestigt, die über die notwendigen elektrischen Anschlüsse verfügt. Die Anschlussleitungen sind entweder durch die Hülle oder die Welle des Rührelements geführt. In der WO 2007/134267 A2 ist auch eine drahtlose Sensorkommunikation mittels eines isolierten Signalempfängers oder einer Antenne ist angedeutet. Es wird vorgeschlagen, die Sensoren mit einer eigenen Batterie auszustatten oder durch Gleichrichten eines Eingangssignals mit Energie zu versorgen. Beispielsweise kann ein Funksender in oder an dem paddeiförmigen Rührelement oder dessen Hülle angeordnet sein, der mit den Sensoren in der besagten Aufnahme in elektrischer Verbindung steht. Die Sensorsignale werden vom Funksender an einen entfernten Empfänger außerhalb des Bioreaktors übermittelt.
Aufgabe der Erfindung ist es, bei einem Prozess, bei dem ein Medium mit einem Rührwerk durchmischt wird, eine effektive und möglichst repräsentative Erfassung von Zustandsgrößen zu ermöglichen. Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Rührwerk mit den Merkmalen des Anspruchs 1 . Vorteilhafte und zweckmäßige Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Rührwerks sind in den zugehörigen Unteransprüchen angegeben.
Das erfindungsgemäße Rührwerk ist insbesondere für einen Bioreaktor vorgesehen und umfasst einen Drehantrieb und ein Rührorgan. Das Rührorgan weist eine an den Drehantrieb koppelbare Welle und wenigstens ein Rührelement auf, das im Betrieb des Rührwerks in unmittelbarem Kontakt mit einem zu durchmischenden Medium steht. Das Rührwerk umfasst des Weiteren wenigstens einen Sensor zur Erfassung einer Zustandsgröße. Gemäß der Erfindung ist der Sensor in das Rührelement oder in die Welle integriert oder auf einer Oberfläche des Rührelements oder auf einer Oberfläche der Welle angeordnet. Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass mit Sensoren, die nicht an einer Behälterinnenwand, sondern am Rührorgan des Rührwerks angeordnet sind, die eingangs erwähnten Nachteile vermieden und aufschlussreichere Messergebnisse erzielt werden können. Die Anordnung eines oder mehrerer Sensoren auf einem Rührelement oder der Welle des Rührorgans, die beide in unmittelbarem Kontakt mit dem zu durchmischenden Medium stehen, erlaubt unverfälschte, akkurate Messungen in repräsentativen Bereichen des Bioreaktors abseits von der Behälterwand. Falls kein direkter Kontakt zwischen Sensor und Medium gewünscht ist, kann der in das Rührorgan bzw. in die Welle integrierte Sensor durch eine Membran vom Medium getrennt sein. Die Bewegung des mit einem Sensor bestückten Rührorgans führt effektiv zu aufeinanderfolgenden Messungen an verschiedenen Stellen im Bioreaktor. Dadurch wird das Risiko der Messung einer für den Bioreaktorinhalt nicht repräsentativen Probe minimiert. Weiterhin wird durch die Bewegung des Rührelements bzw. der Welle einem Zusetzen der Sensoren durch Ablagerungen entgegengewirkt. Darüber hinaus wird das Strömungsprofil des Bioreaktors an der Seitenwand nicht durch hineinragende Sensorik gestört.
Durch den Einsatz von mehreren Sensoren, die bezüglich der Welle in unterschiedlichen axialen Höhen und/oder in unterschiedlichen radialen Abständen von der Welle angeordnet sind, lassen sich zuverlässigere Ergebnisse (Mittelwertbildung oder Plausibilitätsprüfung) erzielen oder zusätzliche Informationen über die gemessene Zustandsgröße erhalten, insbesondere eine Ortsabhängigkeit oder ein räumlicher Verlauf. Dies ist speziell bei Fermentationen und Perfusionsprozessen von Bedeutung, bei denen aufgrund der hohen Zelldichten trotz intensiven Rührens eine Schichtung nicht ausgeschlossen werden kann. In einem solchen Fall kommt es zu einer signifikanten Abhängigkeit der Qualitätsattribute von der Position innerhalb des Bioreaktors. Eine Messung an mindestens zwei verschiedenen Stellen (z.B. in verschiedenen Höhen) erlaubt eine Aussage hinsichtlich der Ortsabhängigkeit des Qualitätsmerkmales. Ist der Zusammenhang zwischen Ort und Veränderung des Qualitätsmerkmales bekannt (z.B. linear oder quadratisch) kann prinzipiell ein Modell zur Vorhersage des Qualitätsmerkmales in Abhängigkeit vom Ort erstellt werden. Durch den Einsatz von mindestens drei Sensoren in verschiedenen Höhen und/oder Entfernungen von der Welle des Rührorgans kann ein solcher Zusammenhang (linear/quadratisch) empirisch ermittelt werden.
Die Verwendung mehrerer Sensoren kann aber auch dazu genutzt werden, an geeigneten Stellen nicht dieselbe, sondern verschiedene Zustandsgrößen zu messen. In einer bevorzugten Gestaltung weist das Rührorgan mehrere in axialer Richtung übereinander angeordnete Rührelemente auf. Solche Rührorgane werden insbesondere dann verwendet, wenn eine Schichtung vermieden werden soll. In diesem Fall ist es vorteilhaft, auf den übereinander angeordneten Rührelementen jeweils wenigstens einen Sensor anzuordnen, sodass Messwerte aus verschiedenen axialen Höhen in die Auswertung einfließen können.
Insbesondere bei einer Ausbildung als Rührblatt hat das Rührelement in der Regel wenigstens eine im Wesentlichen nach unten weisende Fläche und wenigstens eine im Wesentlichen nach oben weisende Fläche. Durch eine Anordnung eines Sensors auf der nach unten weisenden Fläche ist das Risiko des Zusetzens des Sensors noch weiter reduziert, da sich durch den zusätzlichen Effekt der Schwerkraft auf einer solchen Fläche keine oder deutlich weniger Ablagerungen bilden als auf einer nach oben weisende Fläche. Dennoch ist es selbstverständlich auch möglich, auf einer im Wesentlichen nach oben weisenden Fläche des Rührelements einen Sensor vorzusehen. Eine weitere Möglichkeit der Anordnung eines Sensors an einem Rührblatt ist auf einer Schmalseite des Rührblatts.
Am wenigsten Einfluss auf das Strömungsprofil im Bioreaktor nimmt ein Sensor, der auf einer Mantelfläche oder einer Stirnfläche der Welle angeordnet ist. Der Sensor ist in diesen Fällen mittig im Behälter positioniert in maximaler Entfernung vom Rand.
Als Sensor kann insbesondere ein sogenannter Faser-Bragg-Sensor verwendet werden, der optische Fasern mit eingebrachten Bragg-Gittern aufweist. Ein solcher Sensor kann kontinuierlich entlang der Welle oder über eines oder mehrere Rührelemente verlaufen und insbesondere zur Druck- und/oder Temperaturmessung eingesetzt werden.
Gemäß einer ersten Bauart des erfindungsgemäßen Rührwerks weist das Rührorgan einen vom Drehantrieb bis zum Rührelement durchgehenden Antriebsstrang auf. Das bedeutet im Falle einer Verwendung des Rührwerks in einem Bioreaktor, dass das Rührorgan die Sterilbarriere des Reaktorbehälters durchquert, was einen erhöhten Dichtungsaufwand erfordert. Andererseits ist bei dieser Bauart die Leitungsführung von den Sensoren aus dem Bioreaktor heraus vereinfacht, worauf später noch genauer eingegangen wird.
Gemäß einer zweiten Bauart des erfindungsgemäßen Rührwerks weist das Rührorgan einen an den Drehantrieb koppelbaren ersten Abschnitt und einen vom ersten Abschnitt räumlich getrennten, zweiten Abschnitt auf, an dem das Rührelement gebildet ist. Die beiden Abschnitte des Rührorgans sind in diesem Fall magnetisch aneinander gekoppelt. Dieser Aufbau erfordert keine besondere Dichtung, da das Rührorgan keine Behälterwandung durchdringt. Allerdings ist der Aufwand für die Signalübertragung und die Energieversorgung der Sensoren höher. Für diese Bauart sieht die Erfindung vor, an einander gegenüberliegenden Enden der getrennten Abschnitte des Rührorgans jeweils eine Kondensatorplatte und/oder eine Spule anzuordnen. Wie diese Komponenten genutzt werden, wird später noch im Detail erläutert.
Die Erfindung schafft nicht nur ein Rührwerk, sondern auch eine Rührvorrichtung, insbesondere einen Einweg-Bioreaktor zur Zellkultivierung, mit einem Behälter zur Aufnahme eines zu durchmischenden Mediums. Diese Rührvorrichtung umfasst ein erfindungsgemäßes Rührwerk, wie es oben beschriebenen wurde. Bezüglich der grundlegenden Vorteile der erfindungsgemäßen Rührvorrichtung kann deshalb auf die entsprechenden obigen Ausführungen zum erfindungsgemäßen Rührwerk verwiesen werden.
Gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Rührvorrichtung weist das Rührorgan einen vom Drehantrieb bis zum Rührelement durchgehenden Antriebsstrang auf, der eine Sterilbarriere des Behälters durchquert. Wie bereits angedeutet, lassen sich bei einem solchen Aufbau elektrische und/oder optische Leitungen von den Sensoren einfach entlang der Welle aus dem Behälter herausführen. Die Leitungen können in der Welle oder an deren Mantelfläche angeordnet sein.
Ein Verdrillen einer elektrischen oder optischen Leitung wird durch einen Aufbau vermieden, bei dem die elektrische bzw. optische Leitung vom Sensor entlang der Welle ohne Unterbrechung zu einer außerhalb des Behälters angeordneten, drehfest an die Welle gekoppelten Kommunikationseinrichtung geführt ist, die insbesondere einen Funksender beinhalten kann. Da sich Sensor und die Kommunikationseinrichtung synchron drehen, kommt es zu keiner Relativdrehung zwischen den beiden Komponenten, was ein Verdrillen der dazwischenliegenden Leitung zur Folge hätte.
Gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Rührvorrichtung weist das Rührorgan einen außerhalb des Behälters angeordneten ersten Abschnitt und einen vom ersten Abschnitt räumlich getrennten, innerhalb des Behälters angeordneten zweiten Abschnitt auf. Die beiden Abschnitte sind magnetisch aneinander gekoppelt, sodass der an den Drehantrieb gekoppelte erste Abschnitt bei einer Drehung den zweiten Abschnitt mit dem Rührelement mitnimmt. Um bei diesem Aufbau eine Signalübertragung und/oder eine Stromversorgung der Sensoren sicherzustellen, sieht die Erfindung vor, an einander gegenüberliegende Enden der Abschnitte jeweils eine Kondensatorplatte und/oder eine Spule anzuordnen. Trotz der räumlichen Trennung kann dank der Kondensatorplatten bzw. Spulen kapazitiv und/oder induktiv eine Signal- und/oder Energieübertragung durch eine Behälterwandung hindurch realisiert werden.
Diese kapazitive und/oder magnetische Kopplung kann bei vertikal verlaufender Welle entweder oben oder unten am Behälter realisiert sein. Im ersten Fall ist zwischen den gegenüberliegenden Enden der Abschnitte des Rührorgans ein oberer Deckel des Behälters angeordnet, im zweiten Fall ein unterer Boden des Behälters. Der Antrieb des Rührorgans kann auch (schräg) von einer Seite des Behälters erfolgen. Die Übertragung von Ausgangssignalen des Sensors aus dem Behälter heraus und/oder die Energieversorgung des Sensors über die Kondensatorplatten und/oder Spulen erfolgt vorzugsweise mithilfe einer Steuervorrichtung unter Anwendung einer Frequenzmodulation. Die außerhalb des Behälters am zweiten Abschnitt des Rührorgans angebrachte Kondensatorplatte und/oder Spule ist optional mit einer Signalwandlereinrichtung verbunden, die in Verbindung mit der Steuervorrichtung steht. Die Signalwandlereinrichtung kann für die Kommunikation mit der Steuervorrichtung einen Funksender aufweisen, um mehr Flexibilität bei der Aufstellung der Systemkomponenten zu gewährleisten.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung und aus den beigefügten Zeichnungen, auf die Bezug genommen wird. In den Zeichnungen zeigen schematisch:
- Figur 1 einen Bioreaktor mit einem erfindungsgemäßen Rührwerk nach einer ersten Ausführungsform;
- Figur 2 einen Bioreaktor mit einem erfindungsgemäßen Rührwerk nach einer zweiten Ausführungsform; und - Figur 3 einen Bioreaktor mit einem erfindungsgemäßen Rührwerk nach einer dritten Ausführungsform.
In Figur 1 ist symbolisch ein Einweg-Bioreaktor 10 mit einem Einweg- Rührwerk dargestellt, das mit einer Sensorik ausgestattet ist. Das Rührwerk umfasst im Wesentlichen einen Drehantrieb 12, z.B. in Form eines Elektromotors, und ein Rührorgan 14. Das Rührorgan 14 weist eine an den Drehantrieb 12 gekoppelte Welle 16 auf, an die ein oder mehrere Rührelemente 18, hier in Form von Rührblättern, gekoppelt sind. Die Welle 16 ist als durchgehender Antriebsstrang ausgebildet, die sich vom Drehantrieb 12 ununterbrochen bis zu den Rührelementen 18 erstreckt. Das bedeutet, dass die Welle 16 des Rührorgans 14 die Sterilbarriere des Bioreaktors 10 durchquert.
Beim dargestellten Ausführungsbeispiel sind zwei Rührblattpaare mit jeweils zwei entgegengesetzten Rührblättern übereinander angeordnet. Die Rührblätter sind entgegen der Darstellung in Figur 1 geneigt oder gewunden, um in Abhängigkeit vom Medium ein gewünschtes Durchmischungsverhalten zu erhalten. Selbstverständlich sind auch andere Konfigurationen mit mehr oder weniger Rührblättern möglich. Anstelle der Rührblätter können grundsätzlich auch andere Rührelemente 18 vorgesehen sein, z.B. in Becher- oder Spiralform.
Auf jeweils einem Rührelement 18 eines Paares ist ein Sensor 20 zur Erfassung einer oder mehrerer veränderlicher Zustandsgrößen angeordnet. Die Sensoren 20 können jeweils auf einer nach oben weisenden Seite, auf einer nach unten weisenden Seite und/oder auf einer Schmalseite des jeweiligen Rührblatts angebracht sein. Die konkrete Position der Sensoren 20 auf oder in den Rührelementen 18, insbesondere der radiale Abstand von der Welle 16, ist grundsätzlich variabel und kann entsprechend den jeweiligen Anforderungen gewählt werden.
Alternativ oder zusätzlich kann ein Sensor 20 oder eine Mehrzahl von Sensoren 20 an der Welle 16 angebracht sein. Es ist sowohl eine Anordnung an der Mantelfläche als auch an der unteren Stirnfläche möglich. Im Falle von mehreren Sensoren 20 kann insbesondere eine Anordnung von Sensoren 20 in unterschiedlichen axialen Höhen vorgesehen sein.
Speziell für die Messung von Temperatur und Druck kommen als Sensoren 20 optische Fasern mit eingebrachten Bragg-Gittern in Betracht (Faser-Bragg- Sensoren). Die optischen Fasern können kontinuierlich entlang der Welle 16 und/oder über eines oder mehrere Rührelemente 18 verlaufen. Selbstverständlich können auch andere faseroptisch koppelbare Sensoren eingesetzt werden (z.B. optochemische Sensoren zur Detektion von Stoffen bzw. Messung von Stoffkonzentrationen, des pH-Werts etc. oder andere spektroskopische Sensoren). Weitere Beispiele für Messgrößen von Sensoren sind die Kapazität und die elektrische Leitfähigkeit. Diejenigen Sensoren 20, die elektrische Ausgangssignale oder Daten liefern, sind über elektrische Leitungen 22 mit einem Funksender 24 verbunden, der die von den Sensoren 20 ausgegebenen Signale bzw. ermittelten Werte an einen entfernten Empfänger sendet, wo die Signale bzw. Daten dann weiterverarbeitet werden. Der Funksender 24 ist außerhalb des Bioreaktors 10 an oder in der Welle 16 angebracht.
Zumindest der Teil der elektrischen Leitungen 22 zwischen den Sensoren 20 und dem Funksender 24, der sich im Inneren des Bioreaktors 10 befindet, ist ebenso wie die übrigen Komponenten des Rührwerks im Bioreaktor 10 vorsterilisiert. Die Leitungen 22 können (teilweise) als Kabel und/oder Leiterbahnen ausgeführt sein. Ein Verdrillen der Leitungen 22 bei rotierender Welle 16 findet nicht statt, da sich die Sensoren 20 und der Funksender 24 synchron drehen. Dies gilt gegebenenfalls auch für optische Leitungen der Faser- Bragg-Sensoren und Leitungen zur Energieversorgung der Sensoren 20, sofern die hierfür notwendigen Batterien an der Welle 16, vorzugsweise im nicht sterilisierten Außenbereich, angebracht sind und sich mit der Welle 16 drehen.
In Figur 2 ist eine zweite Ausführungsform des Rührwerks gezeigt, die sich von der oben beschriebenen ersten Ausführungsform bezüglich des Rührorgans 14 und der Signal- bzw. Datenübertragung unterscheidet.
Das Rührorgan 14 hat keinen mechanisch durchgehenden Antriebsstrang. Genauer gesagt ist im dargestellten Ausführungsbeispiel die Welle 16 des Rührorgans 14 unterbrochen. Ein an den Drehantrieb 12 gekoppelter erster Abschnitt 26 des Rührorgans 14 ist außerhalb des Bioreaktors 10 angeordnet, während ein von diesem ersten Abschnitt 26 körperlich getrennter zweiter Abschnitt 28 des Rührorgans 14, an den die Rührelemente 18 gekoppelt sind, im Inneren des Bioreaktors 10 angeordnet ist. Die beiden Abschnitte 26, 28 des Rührorgans 14 sind in an sich bekannter Weise magnetisch so aneinander gekoppelt, dass sie sich gemeinsam drehen. Aufgrund der räumlichen Trennung besteht keine direkte Verbindung zwischen der sterilen Innenseite und der üblicherweise nicht sterilen Außenseite des Bioreaktors 10.
Die elektrischen Leitungen 22 sind von den Sensoren 20 zum unteren Ende des zweiten Abschnitts 28 des Rührorgans 14 geführt. Die Signal- bzw. Datenübertragung sowie die Energieversorgung der Sensoren 20 erfolgt in diesem Fall kapazitiv über gegenüberliegende Kondensatorplatten 30 oder kapazitiv bzw. induktiv über Spulen. Konkret kann z.B. eine erste Spule in das nahe dem Reaktorboden befindliche untere Ende des zweiten Abschnitts des Rührorgans 14 eingebracht werden, während eine zweite Spule gegenüber der ersten Spule außerhalb des Bioreaktors 10 auf der entgegengesetzten Außenseite des Reaktorbodens angeordnet ist. Die Signal- und Energieübertragung erfolgt dabei über eine Frequenzmodulation (ähnlich der Datenübertragung in Stromnetzen). Bei drehender Welle 16 ist gegebenenfalls die Drehzahl bei der Auswertung der Frequenzmodulation zu berücksichtigen.
Die außerhalb des Bioreaktors 10 angeordnete Kondensatorplatte bzw. Spule ist mit einer Signalwandlereinrichtung 32 verbunden, die in Verbindung mit einer Steuervorrichtung 34 steht. Die Kommunikation zwischen der Signalwandlereinrichtung 32 und der Steuervorrichtung 34 kann kabellos oder per Funk erfolgen.
Die in Figur 3 dargestellte dritte Ausführungsform ist der zweiten Ausführungsform des Rührwerks insoweit ähnlich, als auch hier das Rührorgan 14 in zwei räumlich getrennte, jedoch magnetisch aneinander gekoppelte Abschnitte 26, 28 unterteilt ist. Es besteht aber auch eine Ähnlichkeit zur ersten Ausführungsform hinsichtlich des an dem ersten Abschnitt 26 des Rührorgans 14 angebrachten Funksenders 24, der sich zusammen mit diesem dreht.
Die Signalübertragung von den Sensoren 20 zum Funksender 24 erfolgt wie bei der zweiten Ausführungsform mittels gegenüberliegender Kondensatorplatten 30 oder Spulen, die jedoch am oberen Ende des Bioreaktors 10 angeordnet sind, genauer gesagt auf beiden Seiten des Reaktordeckels.
Für den Fachmann ist ersichtlich, dass sich bestimmte Aspekte der beispielhaft beschriebenen Ausführungsformen kombinieren und/oder abwandeln lassen, ohne den durch die Patentansprüche bestimmten grundlegenden Erfindungsrahmen zu verlassen. Wie bereits erwähnt, sind die vorgestellten Ausführungsformen als Beispiele zu verstehen. So kann etwa anstelle eines Bioreaktors mit stabilen Wänden auch ein Mischbeutel oder ein anderer Behälter mit einem Rührwerk vorgesehen sein. Die bevorzugten Anwendungsgebiete des mit einem oder mehreren Sensoren ausgestatteten Rührwerks sind Fermentationen, Zellkultivierungen und allgemein das Mischen von Fluiden. Bezuaszeichenliste Bioreaktor
Drehantrieb
Rührorgan
Welle
Rührelement
Sensor
Leitungen
Funksender
erster Rührorgananschnitt
zweiter Rührorgananschnitt
Kondensatorplatte
Signalwandlereinrichtung
Steuervorrichtung

Claims

Patentansprüche
1 . Rührwerk, insbesondere für einen Bioreaktor (10), mit
einem Drehantrieb (12),
einem Rührorgan (14), das eine an den Drehantrieb (12) koppelbare Welle (16) und wenigstens ein Rührelement (18) aufweist, das im Betrieb des
Rührwerks in unmittelbarem Kontakt mit einem zu durchmischenden Medium steht, und
wenigstens einem Sensor (20) zur Erfassung einer Zustandsgröße, dadurch gekennzeichnet, dass der Sensor (20) in das Rührelement (18) oder in die Welle (16) integriert oder auf einer Oberfläche des Rührelements (18) oder auf einer Oberfläche der Welle (16) angeordnet ist.
2. Rührwerk nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Sensoren (20) vorgesehen sind, die bezüglich der Welle (16) in unterschiedlichen axialen Höhen und/oder in unterschiedlichen radialen Abständen von der Welle (16) angeordnet sind.
3. Rührwerk nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere in axialer Richtung übereinander angeordnete Rührelemente (18) vorgesehen sind, auf denen jeweils wenigstens ein Sensor (20) angeordnet ist.
4. Rührwerk nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Rührelement (18) wenigstens eine im
Wesentlichen nach unten weisende Fläche aufweist und ein Sensor (20) auf der nach unten weisenden Fläche angeordnet ist.
5. Rührwerk nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Rührelement (18) wenigstens eine im Wesentlichen nach oben weisende Fläche aufweist und ein Sensor (20) auf der nach oben weisenden Fläche angeordnet ist.
6. Rührwerk nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Rührelement (18) als Rührblatt ausgebildet ist und ein Sensor (20) auf einer Schmalseite des Rührblatts angeordnet ist.
7. Rührwerk nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Sensor (20) auf einer Mantelfläche oder einer Stirnfläche der Welle (16) angeordnet ist.
8. Rührwerk nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Sensor (20) optische Fasern mit eingebrachten
Bragg-Gittern aufweist.
9. Rührwerk nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Rührorgan (14) einen vom Drehantrieb (12) bis zum Rührelement (18) durchgehenden Antriebsstrang aufweist.
10. Rührwerk nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Rührorgan (14) einen an den Drehantrieb (12) koppelbaren ersten Abschnitt (26) und einen vom ersten Abschnitt (26) räumlich getrennten, zweiten Abschnitt (28) Rührelement (18) aufweist, an dem das Rührelement (18) gebildet ist, wobei die beiden Abschnitte (26, 28) magnetisch aneinander gekoppelt sind und an einander gegenüberliegenden Enden der
Abschnitte (26, 28) jeweils eine Kondensatorplatte (30) und/oder eine Spule angeordnet ist.
1 1 . Rührvorrichtung, insbesondere Einweg-Bioreaktor (10) zur Zellkultivierung, mit einem Behälter zur Aufnahme eines zu durchmischenden Mediums, gekennzeichnet durch ein Rührwerk nach einem der vorhergehenden
Ansprüche.
12. Rührvorrichtung nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Rührorgan (14) einen vom Drehantrieb (12) bis zum Rührelement (18) durchgehenden Antriebsstrang aufweist, der eine Sterilbarriere des Behälters durchquert.
13. Rührvorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass eine elektrische oder optische Leitung vom Sensor (20) entlang der Welle (16) ohne Unterbrechung zu einer außerhalb des Behälters angeordneten, drehfest an die Welle (16) gekoppelten Kommunikationseinrichtung, insbesondere einem Funksender (24), geführt ist. Rührvorrichtung nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Rührorgan (14) einen außerhalb des Behälters angeordneten ersten Abschnitt (26) und einen vom ersten Abschnitt (26) räumlich getrennten, innerhalb des Behälters angeordneten zweiten Abschnitt (28) aufweist, wobei die beiden Abschnitte (26, 28) magnetisch aneinander gekoppelt sind und an einander gegenüberliegenden Enden der Abschnitte (26, 28) jeweils eine Kondensatorplatte (30) und/oder eine Spule angeordnet ist.
Rührvorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen den gegenüberliegenden Enden der Abschnitte (26, 28) des Rührorgans (14) ein oberer Deckel des Behälters angeordnet ist.
Rührvorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen den gegenüberliegenden Enden der Abschnitte (26, 28) des Rührorgans (14) ein unterer Boden des Behälters angeordnet ist.
Rührvorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, gekennzeichnet durch eine Steuervorrichtung, die für eine Übertragung von Ausgangssignalen des Sensors (20) aus dem Behälter heraus und/oder eine Energieversorgung des Sensors (20) über die Kondensatorplatten (30) und/oder Spulen eine Frequenzmodulation anwendet.
Rührvorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die am zweiten Abschnitt (28) des Rührorgans (14) angebrachte Kondensatorplatte (30) und/oder Spule mit einer Signalwandlereinrichtung (32) verbunden ist, die in Verbindung mit der Steuervorrichtung (34) steht.
Rührvorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Signalwandlereinrichtung für die Kommunikation mit der Steuervorrichtung (34) einen Funksender (24) aufweist.
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