WO2017145441A1 - 外用液剤 - Google Patents

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Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the present invention relates to a liquid preparation for external use.
  • Patent Documents 1 and 2 As a method for treating hyperhidrosis, a method of administering an external composition containing an anticholinergic agent such as oxybutynin has been proposed (Patent Documents 1 and 2).
  • an object of the present invention is to provide an externally applied liquid agent that has less “stickiness” even when containing a high concentration of an anticholinergic agent.
  • the inventors of the present invention have found that “stickiness” derived from an anticholinergic agent can be suppressed by adding a dicarboxylic acid ester to an external liquid preparation containing a high concentration of an anticholinergic agent. It came to be completed.
  • the present invention is an externally applied liquid preparation containing water, an anticholinergic agent and a dicarboxylic acid ester, wherein the content of the anticholinergic agent is 10% by mass to 20% by mass based on the total mass of the externally applied solution.
  • An external liquid preparation is provided.
  • the anticholinergic agent may be oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the content of the anticholinergic agent may be 15% by mass to 20% by mass based on the total mass of the external preparation.
  • the dicarboxylic acid ester may be one or more compounds selected from the group consisting of diisopropyl adipate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, diisobutyl adipate, dimethyl succinate and dibutyl phthalate.
  • the mass ratio of the anticholinergic agent to the dicarboxylic acid ester may be 1: 0.25 to 1: 0.75.
  • the content of the dicarboxylic acid ester may be 2.5% by mass to 15% by mass based on the total mass of the external preparation.
  • the liquid for external use may further contain one or more salts selected from the group consisting of lactate, tartrate, acetate and phosphate.
  • the salt may be sodium lactate.
  • the external preparation may be a lotion dosage form.
  • the external solution may be for treating hyperhidrosis.
  • the liquid preparation for external use of the present invention contains a dicarboxylic acid ester, thereby suppressing “stickiness” derived from an anticholinergic agent.
  • One embodiment of the present invention is an externally applied liquid preparation comprising water, an anticholinergic agent and a dicarboxylic acid ester, wherein the content of the anticholinergic agent is 10% by mass to 20% by mass based on the total mass of the externally applied solution. %, It is a solution for external use.
  • the said external preparation can be used for hyperhidrosis treatment.
  • the anticholinergic drug is not particularly limited as long as it is an arbitrary drug having an anticholinergic action, for example, oxybutynin, imidafenacin, tropium, tolterodine, glycopyrrolate, propantheline, benztropine, atropine, homatropine, tropicamide, benactidine, Biberidene, scopolamine, butyl scopolamine bromide, cyclopentrate, darifenacin, dexetimide, dicyclomine, emepronium, hexahydrosiladiphenidol, octyronium, orphenadrine, oxyphenonium, pyrenzepine, procyclidine, darotropium, ipratropium, tiotropium, oxytropium, oxitropium Quinidine, trihexyphenidyl, mivacurium, atracurium, doxaclium, cis atracurium, vector Bro
  • the content of the anticholinergic agent is 10% by mass to 20% by mass based on the total mass of the external preparation.
  • the content of the anticholinergic agent may be 15% by mass to 20% by mass based on the total mass of the external preparation.
  • the lower limit of the content of the anticholinergic agent may be 10, 12, 15 or 18% by mass based on the total mass of the external liquid preparation.
  • Dicarboxylic acid ester reduces the viscosity of the above-mentioned external liquid preparation and suppresses “stickiness”.
  • Specific examples of the dicarboxylic acid ester include diisopropyl adipate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, dimethyl succinate, dibutyl adipate, diisobutyl adipate, dioctyl adipate, dioctyl sebacate, diethyl phthalate, and dibutyl phthalate.
  • the content of the dicarboxylic acid ester may be 2.5% by mass to 15% by mass or 5% by mass to 15% by mass based on the total mass of the external liquid preparation.
  • the lower limit of the content of the dicarboxylic acid ester may be 1, 2.5, 3, 3.75, 5 or 8% by mass based on the total mass of the external liquid preparation.
  • the upper limit of the content of the dicarboxylic acid ester may be 10, 11.25, 12 or 15% by mass based on the total mass of the external liquid preparation.
  • the “stickiness” derived from the anticholinergic agent can be further reduced by any combination of the lower limit value and the upper limit value of the content of the dicarboxylic acid ester.
  • the mass ratio of the anticholinergic agent to the dicarboxylic acid ester may be 1: 0.25 to 1: 0.75.
  • the lower limit value of the mass ratio of the anticholinergic drug to the dicarboxylic acid ester that is, the lower limit value of the mass of the anticholinergic drug per unit mass of the dicarboxylic acid ester is 1: 0.75, 1: 0.70, 1 : 0.65, 1: 0.6, 1: 0.55 or 1: 0.5.
  • the upper limit value of the mass ratio of the anticholinergic agent to the dicarboxylic acid ester that is, the upper limit value of the mass of the anticholinergic agent per unit mass of the dicarboxylic acid ester is 1: 0.05, 1: 0.15, 1 : 0.25, 1: 0.3, 1: 0.33, 1: 0.35 or 1: 0.4.
  • Water in the external use liquid becomes a medium for dissolving or dispersing the anticholinergic drug, dicarboxylic acid ester and other components.
  • the water content may be, for example, 10% by mass to 99% by mass based on the total mass of the external liquid preparation.
  • the liquid preparation for external use further contains one or more salts selected from the group consisting of lactate, tartrate, acetate and phosphate
  • the accumulation of anticholinergic drugs on the appendages of the skin is increased.
  • hyperhidrosis can be treated while suppressing side effects such as dry mouth caused by administration of an anticholinergic agent.
  • the salt may be anhydrous or hydrated.
  • Lactic acid may be either L-form or D-form, or any mixture thereof.
  • Tartaric acid may be any of L-form, D-form and meso-form, or any mixture thereof.
  • the salt examples include a salt with a monovalent metal such as sodium, potassium and lithium, a salt with a divalent metal such as calcium and magnesium, a salt with a trivalent metal such as aluminum, and ammonia, ethylenediamine, triethylamine. , Salts with amine compounds such as diethanolamine, triethanolamine and meglumine. From the viewpoint of improving the accumulation of an anticholinergic agent for the appendages of the skin, the salt is preferably lactate, and more preferably sodium lactate.
  • the content of the salt may be, for example, 0.1% by mass to 10% by mass based on the total mass of the external liquid preparation.
  • the molar ratio of the anticholinergic agent to the salt in the external solution may be, for example, in the range of 1: 0.5 to 1: 2.
  • external liquid preparations include lower alcohols, surfactants, storage stabilizers, fats and oils, solubilizers, fillers, moisturizers, pH regulators, osmotic pressure regulators, thickeners, cooling agents, and astringents. And a vasoconstrictor and the like.
  • Lower alcohol enhances the solubility and dispersibility of anticholinergic drugs and enhances the distribution of anticholinergic drugs to the skin.
  • Specific examples of lower alcohols include methanol, ethanol and isopropanol.
  • the content of the lower alcohol may be, for example, 0% by mass to 90% by mass based on the total mass of the external liquid preparation.
  • the surfactant is useful for emulsifying the anticholinergic agent in a medium such as water.
  • the surfactant include nonionic surfactants (polysorbate 20, polysorbate 80, polysorbate 60, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and the like).
  • ionic surfactants and amphoteric surfactants are included in the surfactant.
  • the content of the surfactant may be, for example, 0% by mass to 10% by mass based on the total mass of the external liquid preparation.
  • the storage stabilizer examples include paraben, isopropylmethylphenol, phenoxyethanol and thymol.
  • fats and oils and solubilizers include fatty acids and aliphatic alcohols.
  • the filler examples include inorganic powder (such as talc, montmorillonite, smectite and kaolin) and organic powder.
  • humectant examples include polyhydric alcohol, saccharide, urea, petrolatum, and paraffin.
  • the pH of the external solution can be in the range of 4.5 to 7.5.
  • the measurement of pH is performed using a composite glass electrode in accordance with “2.54 pH measurement method” of the general test method of the 16th revision Japanese Pharmacopoeia.
  • the liquid preparation for external use may be in the form of a lotion preparation, a liniment, etc., and is contained in an appropriate container (for example, a spray container for spraying the liquid preparation, a container for applying the liquid preparation, an aerosol container, etc.). It may be in the form of a coated application agent, a spray agent or the like.
  • External liquid preparation can be produced by mixing and mixing the above components.
  • Test example 1 A lotion preparation was prepared according to the composition shown in Table 1, and 500 ⁇ L was applied to the palms of subjects (4 persons). Both hands were spread together to spread the lotion agent evenly on the palms of the hands, and a score was assigned on the basis of the following three levels for the degree of “stickiness” after 3 minutes. 0: Does not feel sticky 1: Feels sticky 2: Feels strong stickiness Based on the average value of the above scores, the degree of stickiness was evaluated based on the following three levels. ⁇ : Average value is less than 0.5 ⁇ : Average value is 0.5 or more and less than 1.0 ⁇ : Average value is 1.0 or more
  • Test example 2 Lotions were prepared according to the composition of Table 3, and the impulse value of each lotion was measured by the following method. The smaller the impulse value, the lower the viscosity. 1) 50 ⁇ L of a lotion preparation was placed in a 96-well plate and allowed to stand at 32 ° C. overnight to dry. 2) A texture analyzer SUS probe (diameter 5 mm) was brought into contact with the dried lotion. 3) The force applied when the probe was lifted at a speed of 2 mm / second to leave the lotion was measured, and the area under the curve was calculated as the impulse value (g ⁇ sec).
  • the impulse value of each lotion agent is an average value obtained by measuring three times. Lotions containing lauryl alcohol, oleyl alcohol, lauromacrogol, diisopropyl adipate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, diisobutyl adipate, dimethyl succinate or dibutyl phthalate are more dry than other lotions. It was confirmed that the impulse value was small and the viscosity was lowered.
  • Test example 3 A lotion preparation was prepared according to the composition shown in Table 5, and 300 ⁇ L was applied to the palms of subjects (3 persons). In Comparative Examples 1, 4, 5 and 9, and Examples 1 to 3, the same lotion as in Test Example 2 was used. Both hands were spread together to spread the lotion agent evenly on the palms of the hands, and the score of “stickiness” after 3 minutes was given on the basis of the following 4 levels. 0: Do not feel sticky 1: Feel slightly sticky 2: Feel sticky 3: Feel strong sticky Based on the average value of the above scores, the stickiness degree was evaluated based on the following five levels.
  • Average value is less than 0.1 ⁇ : Average value is 0.1 or more and less than 1.0 ⁇ : Average value is 1.0 or more and less than 2.0 ⁇ : Average value is 2.0 or more and less than 3.0 XX : Average value is 3.0 or more
  • Test example 4 The storage stability of oxybutynin was evaluated by the following method using the lotions of Examples 1 to 9 and Comparative Example 1 of Test Examples 2 and 3. 1) 100 ⁇ L of lotion agent was weighed and weighed. 2) 50 mL of mobile phase was added and mixed, and the oxybutynin concentration of each lotion was measured by high performance liquid chromatography (HPLC). The conditions of HPLC are as follows.
  • Test Example 5 Using the lotion preparation of Comparative Example 1 and Test Example 3 of Test Example 3, the skin permeability of oxybutynin was measured by the following method. 1) 5 ⁇ L of a lotion preparation was applied to an area of 3 cm 2 on the surface of human skin subjected to dermatome. 2) After drying for several seconds, the skin was set in a Franz cell so that the dermis side of the skin was the receptor layer side. Saline was used as the receptor layer. The receptor solution was sampled at 4, 8, 12, 16, 20, and 24 hours after setting the skin. 0.5 mL of acetonitrile was added to 0.5 mL of the sampled solution, and the mixture was stirred and further subjected to protein removal by centrifugation to obtain a test solution.
  • Test Example 7 Lotions were prepared according to the composition in Table 11. The antiperspirant action of the lotion was measured by the pilocarpine-induced sweat test. Further, in the same manner as in Test Example 6, a lotion preparation was applied to pig skin, and the concentration of oxybutynin was measured.
  • FIGS. FIG. 2 shows the result of the pilocarpine-induced sweat test when the lotion application amount is 10 ⁇ L
  • FIG. 3 shows the result of the pilocarpine-induced sweat test when the lotion application amount is 15 ⁇ L. It was confirmed that the antiperspirant action of the lotion was dependent on the oxybutynin concentration. It was also confirmed that the amount of oxybutynin accumulated in the hair follicle was dependent on the oxybutynin concentration.

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Abstract

本発明は、抗コリン作用薬を高濃度含有しても「べたつき」が少ない外用液剤を提供する。外用液剤は、水、抗コリン作用薬及びジカルボン酸エステルを含み、抗コリン作用薬の含有量が、外用液剤の全質量を基準として１０質量％～２０質量％である。

Description

外用液剤
　本発明は、外用液剤に関する。
　多汗症の治療方法として、オキシブチニンなどの抗コリン作用薬を含む外用組成物を投与する方法が提案されている（特許文献１及び２）。
米国特許出願公開第２０１４／００３７７１３号明細書 国際公開第２００７／０４６１０２号
　本発明者らは、外用液剤における抗コリン作用薬の含有量を増加させると、抗コリン作用薬に由来する「べたつき」が生じ、外用液剤の使用感が低下する傾向があるという問題を新たに見出した。そこで本発明は、抗コリン作用薬を高濃度含有しても「べたつき」が少ない外用液剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、高濃度の抗コリン作用薬を含有する外用液剤に、ジカルボン酸エステルを含有させることで、抗コリン作用薬に由来する「べたつき」が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、水、抗コリン作用薬及びジカルボン酸エステルを含む外用液剤であって、抗コリン作用薬の含有量が、上記外用液剤の全質量を基準として１０質量％～２０質量％である、外用液剤を提供する。上記抗コリン作用薬はオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩であってよい。上記抗コリン作用薬の含有量は上記外用液剤の全質量を基準として１５質量％～２０質量％であってよい。上記ジカルボン酸エステルは、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジメチル及びフタル酸ジブチルからなる群から選択される１以上の化合物であってよい。上記抗コリン作用薬と上記ジカルボン酸エステルとの質量比は１：０．２５～１：０．７５であってよい。上記ジカルボン酸エステルの含有量は上記外用液剤の全質量を基準として２．５質量％～１５質量％であってよい。上記外用液剤は、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩及びリン酸塩からなる群から選択される１以上の塩をさらに含んでよい。上記塩は乳酸ナトリウムであってよい。上記外用液剤はローションの剤形であってよい。上記外用液剤は多汗症治療用であってよい。
　本発明の外用液剤は、ジカルボン酸エステルを含むことで、抗コリン作用薬に由来する「べたつき」が抑制される。
ローション剤中の塩がオキシブチニンのブタ毛嚢への蓄積性に及ぼす影響を調べた試験の結果を表すグラフである。 ローション剤中のオキシブチニンの濃度が発汗抑制作用に及ぼす影響を調べた試験の結果を表すグラフである。 ローション剤中のオキシブチニンの濃度が発汗抑制作用に及ぼす影響を調べた試験の結果を表すグラフである。 ローション剤中のオキシブチニンの濃度がオキシブチニンのブタ毛嚢への蓄積性に及ぼす影響を調べた試験の結果を表すグラフである。
　以下に、一実施形態を示して、本発明を詳細に説明する。
　本発明の一実施形態は、水、抗コリン作用薬及びジカルボン酸エステルを含む外用液剤であって、抗コリン作用薬の含有量が、上記外用液剤の全質量を基準として１０質量％～２０質量％である、外用液剤である。上記外用液剤は、多汗症治療に用いることができる。
　抗コリン作用薬は、抗コリン作用を有する任意の薬物であれば特に限定されず、例えば、オキシブチニン、イミダフェナシン、トロスピウム、トルテロジン、グリコピロレート、プロパンテリン、ベンズトロピン、アトロピン、ホマトロピン、トロピカミド、ベナクチジン、ビベリデン、スコポラミン、臭化ブチルスコポラミン、シクロペントレート、ダリフェナシン、デキセチミド、ジサイクロミン、エメプロニウム、ヘキサヒドロシラジフェニドール、オクチロニウム、オルフェナドリン、オキシフェノニウム、ピレンゼピン、プロシクリジン、ダロトロピウム、イプラトロピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、キニジン、トリヘキシフェニジル、ミバクリウム、アトラクリウム、ドキサクリウム、シスアトラクリウム、ベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム、ツボクラリン、ガラミン、ピペクロニウム、トリメタファン、サクシニルコリン、スキサメトニウム、デカメトニウム及びヘキサメトニウムが挙げられる。抗コリン作用薬は、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩であることが好ましい。オキシブチニンの薬学的に許容される塩としては、オキシブチニン塩酸塩などが挙げられる。
　抗コリン作用薬の含有量は、外用液剤の全質量を基準として、１０質量％～２０質量％である。抗コリン作用薬の含有量は、上記外用液剤の全質量を基準として、１５質量％～２０質量％であってよい。抗コリン作用薬の含有量の下限値は、上記外用液剤の全質量を基準として、１０、１２、１５又は１８質量％であってよい。
　ジカルボン酸エステルは、上記外用液剤の粘性を低下させ、「べたつき」を抑制する。ジカルボン酸エステルの具体例としては、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、コハク酸ジメチル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジオクチル、フタル酸ジエチル、及びフタル酸ジブチルが挙げられる。ジカルボン酸エステルの含有量は、上記外用液剤の全質量を基準として、２．５質量％～１５質量％又は５質量％～１５質量％であってよい。ジカルボン酸エステルの含有量の下限値は、上記外用液剤の全質量を基準として、１、２．５、３、３．７５、５又は８質量％であってよい。ジカルボン酸エステルの含有量の上限値は、上記外用液剤の全質量を基準として、１０、１１．２５、１２又は１５質量％であってよい。ジカルボン酸エステルの含有量の上記下限値と上記上限値との任意の組み合わせにより、抗コリン作用薬に由来する「べたつき」をより軽減することができる。
　抗コリン作用薬とジカルボン酸エステルとの質量比は、１：０．２５～１：０．７５であってよい。抗コリン作用薬とジカルボン酸エステルとの質量比の下限値、すなわち、ジカルボン酸エステルの単位質量あたりの抗コリン作用薬の質量の下限値は、１：０．７５、１：０．７０、１：０．６５、１：０．６、１：０．５５又は１：０．５であってよい。抗コリン作用薬とジカルボン酸エステルとの質量比の上限値、すなわち、ジカルボン酸エステルの単位質量あたりの抗コリン作用薬の質量の上限値は、１：０．０５、１：０．１５、１：０．２５、１：０．３、１：０．３３、１：０．３５又は１：０．４であってよい。抗コリン作用薬とジカルボン酸エステルとの質量比の上記下限値と上記上限値との任意の組み合わせにより、抗コリン作用薬に由来する「べたつき」をより軽減することができる。
　外用液剤における水は、抗コリン薬及びジカルボン酸エステル並びにその他の成分を溶解又は分散させるための媒体となる。水の含有量は、外用液剤の全質量を基準として、例えば、１０質量％～９９質量％であってもよい。
　乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩及びリン酸塩からなる群から選択される１以上の塩を外用液剤がさらに含むことで、皮膚の付属器官に対する抗コリン作用薬の蓄積性が高まる。上記蓄積性を高めることで、抗コリン作用薬の投与による口渇などの副作用を抑制しつつ多汗症を治療することができる。塩は無水物でも水和物でもよい。乳酸はＬ体及びＤ体のいずれでもよく、これらの任意の混合物であってもよい。酒石酸はＬ体、Ｄ体及びメソ体のいずれでもよく、これらの任意の混合物であってもよい。塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム及びリチウムなどの一価の金属との塩、カルシウム及びマグネシウムなどの二価の金属との塩、アルミニウムなどの三価の金属との塩並びにアンモニア、エチレンジアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン及びメグルミンなどのアミン化合物との塩が挙げられる。皮膚の付属器官に対する抗コリン作用薬の蓄積性を向上させる観点から、塩は、乳酸塩であることが好ましく、乳酸ナトリウムであることがより好ましい。
　上記塩の含有量は、外用液剤の全質量を基準として、例えば、０．１質量％～１０質量％であってよい。外用液剤における抗コリン作用薬と上記塩のモル比は、例えば、１：０．５～１：２の範囲であってよい。
　外用液剤は、上記成分の他に、低級アルコール、界面活性剤、保存安定剤、油脂、溶解剤、充填剤、保湿剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調節剤、増粘剤、清涼剤、収斂薬及び血管収縮薬などを含んでいてもよい。
　低級アルコールは、抗コリン作用薬の溶解性及び分散性を高め、抗コリン作用薬の皮膚への分配性を高める。低級アルコールの具体例としては、メタノール、エタノール及びイソプロパノールが挙げられる。低級アルコールの含有量は、外用液剤の全質量を基準として、例えば、０質量％～９０質量％であってよい。
　界面活性剤は、抗コリン作用薬を水などの媒体に乳化させるために有用である。界面活性剤の具体例としては、非イオン性界面活性剤（ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０など）、イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤が挙げられる。界面活性剤の含有量は、外用液剤の全質量を基準として、例えば、０質量％～１０質量％であってよい。
　保存安定剤の具体例としては、パラベン、イソプロピルメチルフェノール、フェノキシエタノール及びチモールが挙げられる。
　油脂及び溶解剤の具体例としては、脂肪酸及び脂肪族アルコールが挙げられる。
　充填剤の具体例としては、無機粉体（タルク、モンモリロナイト、スメクタイト及びカオリンなど）及び有機粉体が挙げられる。
　保湿剤の具体例としては、多価アルコール、糖類、尿素、ワセリン、及びパラフィンが挙げられる。
　外用液剤のｐＨは４．５～７．５の範囲内とすることができる。ｐＨの測定は、第１６改正日本薬局方の一般試験法の「２．５４　ｐＨ測定法」に準じ、複合ガラス電極を用いて行う。
　外用液剤は、ローション剤及びリニメント剤などの形態であってもよく、また、適切な容器（例えば、液剤を噴霧するためのスプレー容器、液剤を塗布するための容器及びエアゾール剤容器など）に収容された塗布剤及びスプレー剤などの形態であってもよい。
　外用液剤は、上記各成分を混合し混和することで製造することができる。
　外用液剤は、必要に応じて容器を振とうして各成分を均質に混和させた後に、発汗を抑えたい皮膚の部位に、塗布、散布又は噴霧し、必要に応じて塗り広げる。
　試験例１
　表１の組成に従ってローション剤を調製し、被験者（４名）の手のひらに５００μＬを塗布した。両手をすり合わせてローション剤を両手のひらに均一に広げ、３分後の「べたつき」の程度について以下の３段階を基準としてスコアを付与した。
　　　０：べたつきを感じない
　　　１：べたつきを感じる
　　　２：強いべたつきを感じる
　上記スコアの平均値に基づき、以下の３段階を基準としてべたつき度合いを評価した。
　　　○：平均値が０．５未満
　　　△：平均値が０．５以上１．０未満
　　　×：平均値が１．０以上
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　結果を表２に示す。オキシブチニン塩酸塩の含有量が１０質量％以上であるとべたつきが感じられ、１５質量％以上であると強いべたつきが感じられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　試験例２
　表３の組成に従ってローション剤を調製し、以下の方法により、各ローション剤の力積値を測定した。力積値が小さい程粘性が低いことを示す。
　１）ローション剤５０μＬを９６穴プレートに入れ、３２℃で一晩静置して乾燥させた。
　２）乾燥させたローション剤に、テクスチャーアナライザのＳＵＳ製プローブ（直径５ｍｍ）を当接させた。
　３）プローブを２ｍｍ／秒の速度で上昇させてローション剤から離れる際にかかる力を測定し、その曲線下面積を力積値（ｇ・秒）として算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　結果を表４に示す。各ローション剤の力積値は、３回測定して得られた平均値である。ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ラウロマクロゴール、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジメチル又はフタル酸ジブチルを添加したローション剤は、その他のローション剤と比較して、乾燥させた際の力積値が小さく、粘性が低下していることが確認できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　試験例３
　表５の組成に従ってローション剤を調製し、被験者（３名）の手のひらに３００μＬを塗布した。比較例１、４、５及び９並びに実施例１～３においては、試験例２と同じローション剤を用いた。両手をすり合わせてローション剤を両手のひらに均一に広げ、３分後の「べたつき」の程度について以下の４段階を基準としてスコアを付与した。
　　　０：べたつきを感じない
　　　１：わずかにべたつきを感じる
　　　２：べたつきを感じる
　　　３：強いべたつきを感じる
　上記スコアの平均値に基づき、以下の５段階を基準としてべたつき度合いを評価した。
　　　◎：平均値が０．１未満
　　　○：平均値が０．１以上１．０未満
　　　△：平均値が１．０以上２．０未満
　　　×：平均値が２．０以上３．０未満
　　××：平均値が３．０以上
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　結果を表６に示す。アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル又はセバシン酸ジイソプロピルを添加したローション剤においては、ジカルボン酸エステルを含まないローション剤と比較して、べたつきが低減されていることが確認できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　試験例４
　試験例２及び３の実施例１～９及び比較例１のローション剤を用いて、以下の方法により、オキシブチニンの保存安定性を評価した。
　１）ローション剤１００μＬを測り取り、重量を測定した。
　２）移動相を５０ｍＬ加えて混合し、各ローション剤のオキシブチニン濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。ＨＰＬＣの条件は以下の通りである。
　移動相：０．１ｗ／ｗ％リン酸水溶液（ドデシル硫酸ナトリウムを０．５ｗ／ｖ％含む）：アセトニトリル＝４５：５５（ｖ／ｖ）
　流速：１．５ｍＬ／分
　カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ－８０Ｔｓ（東ソー株式会社）
　保持時間：１０分
　３）ローション剤を６０℃で２週間静置した後の液重量あたりのオキシブチニン含量の対理論値（％）を初期の対理論値（％）と比較した。対初期値が９７．５％以上の場合には、オキシブチニンの保存安定性が良好であると評価した。
　結果を表７に示す。アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル又はセバシン酸ジイソプロピルを添加したローション剤においては、６０℃の環境下で２週間静置した後も、オキシブチニン塩酸塩が良好に保存されていた。また、ジカルボン酸エステルを添加しなかった比較例１においても、オキシブチニン塩酸塩が良好に保存されていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　試験例５
　試験例３の比較例１及び実施例４のローション剤を用いて、以下の方法により、オキシブチニンの皮膚透過性を測定した。
　１）ダーマトームしたヒト皮膚表面に５μＬのローション剤を３ｃｍ２の面積に塗布した。
　２）数秒間乾燥させた後、皮膚の真皮側がレセプター層側になるようにして、皮膚をフランツセルにセットした。レセプター層として生理食塩水を用いた。皮膚をセットしてから４、８、１２、１６、２０及び２４時間経過した時点でレセプター溶液をサンプリングした。サンプリングした溶液０．５ｍＬにアセトニトリル０．５ｍＬを加え撹拌し、さらに遠心分離して除タンパクを行い、試験溶液とした。
　３）試験溶液のオキシブチニン濃度を、試験例４と同じ条件下でＨＰＬＣにより測定した。
　４）得られた測定値から１時間あたりのオキシブチニンの皮膚透過速度を算出し、その最大値をＪｍａｘ（μｇ／ｃｍ２／ｈ）とした。また、２４時間の累積透過量（μｇ／ｃｍ２）を求めた。
　結果を表８に示す。アジピン酸ジイソプロピルを添加したローション剤は、ジカルボン酸エステルを含まないローション剤と同程度の皮膚透過性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　試験例６
　表９の組成に従ってローション剤を調製し、溶解状態を目視で確認した。さらに、ローション剤をブタの皮膚に塗布し、オキシブチニンの毛嚢への集積量を以下の方法で測定した。
１）軽く毛刈りしたブタの皮膚５ｃｍ２にローション剤２０μＬを塗布した。個体数ｎ＝３。
２）６時間後、消毒用エタノールで皮膚表面を清拭し、リン酸緩衝液で流水洗浄し、皮膚表面に付着するオキシブチニンを除去した。
３）皮膚から毛２０本分の毛嚢部分を採取した。
４）抽出液１ｍＬを用いて毛嚢からオキシブチニンを抽出した。抽出液として、試験例４の移動相を用いた。
５）ＨＰＬＣによりオキシブチニンの濃度を測定した。ＨＰＬＣの条件は試験例４と同じである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　結果を表１０及び図１に示す。リン酸塩、乳酸塩、酢酸塩又は酒石酸塩を含むローション剤においては、これらの塩を含まないローション剤に比べて、オキシブチニンの毛嚢への蓄積性が高かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　試験例７
　表１１の組成に従ってローション剤を調製した。ピロカルピン誘発発汗試験により、ローション剤の発汗抑制作用を測定した。また、試験例６と同様の方法により、ローション剤をブタの皮膚に塗布し、オキシブチニンの濃度を測定した。
　ピロカルピン誘発発汗試験は以下の方法で行った。
１）ローション剤を４０質量％エタノール水溶液で１２倍に希釈した。
２）マウスの足蹠の約０．５ｃｍ２にローション剤１０μＬ又は１５μＬを塗布した。個体数ｎ＝５～６。
３）４時間後に麻酔下でヨウ素及びデンプン溶液を足蹠に塗布した。
４）ピロカルピン５μｇ／足を皮内投与した。５）５分後にヨウ素デンプン反応により生じる黒点の個数を計数した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　結果を図２～図４に示す。図２はローション剤の塗布量が１０μＬのときのピロカルピン誘発発汗試験の結果を表し、図３はローション剤の塗布量が１５μＬのときのピロカルピン誘発発汗試験の結果を表す。ローション剤の発汗抑制作用は、オキシブチニンの濃度に依存的であることが確認できた。また、毛嚢へのオキシブチニンの蓄積量は、オキシブチニンの濃度に依存的であることが確認できた。

Claims (10)

  1. 　水、抗コリン作用薬及びジカルボン酸エステルを含む外用液剤であって、抗コリン作用薬の含有量が、前記外用液剤の全質量を基準として１０質量％～２０質量％である、外用液剤。
  2. 　前記抗コリン作用薬が、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の外用液剤。
  3. 　前記抗コリン作用薬の含有量が、前記外用液剤の全質量を基準として１５質量％～２０質量％である、請求項１又は２に記載の外用液剤。
  4. 　前記ジカルボン酸エステルが、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジメチル及びフタル酸ジブチルからなる群から選択される１以上の化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の外用液剤。
  5. 　前記抗コリン作用薬と前記ジカルボン酸エステルとの質量比が１：０．２５～１：０．７５である、請求項１～４のいずれか一項に記載の外用液剤。
  6. 　前記ジカルボン酸エステルの含有量が、前記外用液剤の全質量を基準として２．５質量％～１５質量％である、請求項１～５のいずれか一項に記載の外用液剤。
  7. 　乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩及びリン酸塩からなる群から選択される１以上の塩をさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の外用液剤。
  8. 　前記塩が、乳酸ナトリウムである、請求項７に記載の外用液剤。
  9. 　ローションの剤形である、請求項１～８のいずれか一項に記載の外用液剤。
  10. 　多汗症治療用である、請求項１～９のいずれか一項に記載の外用液剤。
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