WO2017159643A1 - 腸内酪酸増加剤および酪酸産生菌増殖剤 - Google Patents

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kestose
intestinal
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producing bacteria
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健太 小西
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B Food Science Co Ltd
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Definitions

  • the present invention is an intestinal butyric acid increasing agent, a food composition for increasing intestinal butyric acid, a butyric acid-producing bacterium proliferating agent, a food composition for butyric acid-producing bacterium growth, a method for increasing intestinal butyric acid, a method for growing a butyric acid-producing bacterium,
  • the present invention relates to a method for the treatment or prevention of intestinal inflammation, fatty liver, diabetes, colon cancer or obesity, and the use of 1-kestose for producing a medicament for the treatment or prevention of these diseases.
  • Butyric acid is a kind of short-chain fatty acid, and is produced by butyric acid-producing bacteria that live in the intestines in humans and animals. In recent studies, it has been reported that butyric acid has various physiological actions such as anti-inflammatory action and colon cancer prevention action, and can prevent or improve various diseases by butyric acid.
  • Patent Document 1 has an action of increasing the concentration of intestinal butyric acid containing D-mannitol or D-sorbitol as an active ingredient.
  • Patent Document 2 discloses a food composition, and an intestinal butyric acid-producing bacterium-increasing agent containing Bacillus subtilis cells as an active ingredient.
  • the present invention has been made to solve such problems, and is an intestinal butyric acid increasing agent capable of effectively increasing intestinal butyric acid, a food composition for increasing intestinal butyric acid, and butyric acid production.
  • 1-kestose for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of these diseases.
  • the intestinal butyric acid increasing agent according to the present invention contains 1-kestose as an active ingredient.
  • the intestinal butyric acid increasing agent according to the present invention is preferably used so that 1-kestose of 0.04 g / kg body weight or more per day is ingested by humans or animals.
  • the intestinal butyric acid increasing agent according to the present invention can be used for the prevention or treatment of intestinal inflammation, fatty liver, diabetes, colon cancer or obesity.
  • the food composition for increasing intestinal butyric acid according to the present invention comprises 1-kestose as an active ingredient.
  • the butyrate-producing bacterium proliferating agent according to the present invention contains 1-kestose as an active ingredient.
  • the food composition for growing butyric acid-producing bacteria according to the present invention contains 1-kestose as an active ingredient.
  • the method for increasing intestinal butyric acid according to the present invention comprises the step of increasing the amount or concentration of butyric acid in the intestine of the human or animal by ingesting 1-kestose to the human or animal.
  • a first aspect of the method for growing a butyric acid-producing bacterium according to the present invention comprises a step of increasing the number of butyric acid-producing bacteria in the intestines of the human or animal by ingesting 1-kestose to the human or animal. Have.
  • a second aspect of the method for growing a butyric acid-producing bacterium according to the present invention includes a step of culturing by adding 1-kestose to a medium containing a butyric acid-producing bacterium.
  • the method for treating or preventing intestinal inflammation, fatty liver, diabetes, colon cancer or obesity suffers from or suffers from intestinal inflammation, fatty liver, diabetes, colon cancer or obesity.
  • the use of 1-kestose according to the present invention is the use of 1-kestose for producing a medicament for the treatment or prevention of intestinal inflammation, fatty liver, diabetes, colon cancer or obesity.
  • 1-Kestose is a type of oligosaccharide, and is also contained in vegetables and grains such as onion, garlic, barley, and rye, and has a long history of eating. Also, 1-kestose has not been toxic in any mutagenicity test, acute toxicity test, subchronic toxicity test, or chronic toxicity test. From these facts, it can be said that 1-kestose is extremely safe (Food and Development, Vol. 49, No. 12, page 9, 2014). In addition, 1-kestose is highly water-soluble and has a good sweetness similar to sugar. Therefore, it can be easily ingested as it is or as a sweetener on a daily basis. Can be easily blended.
  • the present invention it is possible to increase butyric acid in the intestines of humans and animals simply and effectively, with little concern about side effects and safety.
  • intestinal inflammation, fatty liver, diabetes, colon cancer or obesity can be prevented or treated by increasing butyric acid in the intestines of humans and animals.
  • the concentration and amount of short chain fatty acids (acetic acid, isovaleric acid and valeric acid) in the cecal contents of rats (groups A to E) ingested 1-kestose at an intake of 0 to 1.34 g / kg body weight. It is a table
  • (I) shows the mean value, standard deviation, and significant difference in 16S rDNA copy number of various microorganisms in the cecum contents for rats not fed with 1-kestose (Group A) and rats fed (Group E). It is a table
  • (II) is a bar graph showing the mean value and standard deviation of the 16S rDNA copy number.
  • intestinal butyric acid increasing agent food composition for increasing intestinal butyric acid, butyric acid producing bacteria proliferating agent, food composition for growing butyric acid producing bacteria, intestinal butyric acid increasing method, butyric acid producing bacteria growing method,
  • a method for treating or preventing intestinal inflammation, fatty liver, diabetes, colon cancer or obesity, and use of 1-kestose for producing a medicament for treating or preventing these diseases will be described in detail.
  • butyric acid is a straight-chain carboxylic acid, also called butanoic acid or n-butyric acid, whose molecular formula is C 4 H 8 O 2 , and whose formula is CH 3 (CH 2 ) 2 COOH. Butyric acid is known to be produced by a resident butyric acid-producing bacterium in the intestines of humans and animals.
  • butyric acid-producing bacterium refers to a microorganism that produces butyric acid.
  • microorganism according, specifically, for example, Eubacterium Halii or Butyrivibrio crossotus, Coprococcus eutactus, Coprococcus catus, Clostridium symbiosum, bacteria included Clostridium cluster 14a such Roseburia triocola, Clostridium innocuum and Eubacterium tortuosum, Clostridium clusters such as Eubacterium Cylindroides 16 bacteria, Clostridium butyricum, Eubacterium, monoliforme, Clostridium ac Bacteria contained in the Clostridium cluster 1, such as tobutylicum, Clostridium sporosphaeroides and Eubacterium sp. Examples thereof include bacteria contained in Clostridium cocoon cluster 4 such as A2-207, bacteria contained in Clostridium cocoon cluster 15 such as Eubacterium and barkeri and Eubacterium sp.
  • 1-kestose is a trisaccharide oligosaccharide composed of one molecule of glucose and two molecules of fructose.
  • 1-kestose can be obtained by performing an enzyme reaction with an enzyme as disclosed in JP-A-58-201980 using sucrose as a substrate. Specifically, first, ⁇ -fructofuranosidase is added to a sucrose solution, and allowed to stand at 37 ° C. to 50 ° C. for about 20 hours to perform an enzyme reaction to obtain a 1-kestose-containing reaction solution.
  • 1-kestose-containing reaction solution By subjecting this 1-kestose-containing reaction solution to a chromatographic separation method as disclosed in JP-A-2000-232878, 1-kestose and other sugars (dextrose, fructose, sucrose, tetrasaccharide or more) Oligosaccharide) is separated and purified to obtain a high purity 1-kestose solution. Subsequently, the high-purity 1-kestose solution is concentrated and then crystallized by a crystallization method as disclosed in Japanese Patent Publication No. 6-70075, whereby 1-kestose can be obtained as crystals.
  • 1-kestose since 1-kestose is contained in commercially available fructooligosaccharides, it may be used as it is, or 1-kestose may be separated and purified from fructooligosaccharides by the method described above. That is, a 1-kestose-containing composition such as an oligosaccharide containing 1-kestose may be used as the 1-kestose of the present invention.
  • a 1-kestose-containing composition such as an oligosaccharide containing 1-kestose may be used as the 1-kestose of the present invention.
  • the purity of 1-kestose is preferably 80% by mass or more, more preferably 85% by mass or more, and further preferably 90% by mass or more.
  • the “purity” of 1-kestose refers to the mass% of 1-kestose when the total amount of sugar is 100%.
  • 1-Kestose is used by ingestion by humans and animals.
  • Examples of the intake (dose) of 1-kestose include 0.04 g / kg body weight or more per day. Such intake is not limited to once a day, and may be divided into a plurality of times. As shown in Example 1 to be described later, the concentration and amount of butyric acid in the intestine can be remarkably increased with the intake amount.
  • 1-kestose exhibits the function of increasing the amount and concentration of butyric acid in the intestines of humans and animals.
  • 1-kestose exhibits a function of increasing the number of butyric acid-producing bacteria in the intestines of humans and animals. From this, as a method of ingesting by humans and animals, any method can be used as long as it reaches the intestine. As such a method, specifically, there can be mentioned a method in which 1-kestose is orally ingested by humans or animals as it is or in the form of food or drink or medicine.
  • 1-kestose is administered directly from the anus or via a tube inserted, and 1-kestose is added to enteral nutrients, and this is passed through a tube inserted into the digestive tract such as the stomach or small intestine. And a method of administration by enteral nutrition.
  • 1-kestose can also be used for growing butyric acid-producing bacteria in vitro.
  • a method of adding 1-kestose to a medium containing a butyric acid-producing bacterium and culturing under predetermined culture conditions suitable for the butyric acid-producing bacterium can be mentioned.
  • Clostridium butyricum when Clostridium butyricum is used as a butyric acid-producing bacterium, 1% kestose as a carbon source, 2% by weight of an amino acid solution as a nitrogen source, and 0.75% by weight of calcium carbonate
  • An example is a method in which Clostridium butyricum is inoculated into the medium containing the solution and anaerobically cultured at 35-37 ° C. for 16-24 hours.
  • intestinal inflammation can be prevented or treated by ingesting 1-kestose to humans or animals and increasing the concentration and amount of butyric acid in the intestine or the number of butyric acid-producing bacteria.
  • 1-kestose can also be used to produce a medicament for the treatment or prevention of intestinal inflammation.
  • intestinal inflammation refers to a state where inflammation occurs in the intestinal tract, and includes a state leading to a disease.
  • examples of the disease resulting from intestinal inflammation include inflammatory bowel disease.
  • Inflammatory bowel disease refers to ulcerative colitis and Crohn's disease in a broad sense, and in a broad sense as any inflammatory disease of the intestinal tract (Latest University of Medicine ⁇ Progress 8>, digestive system diseases, pp 320, 1997, Nakayama Shoten).
  • the term “inflammatory bowel disease” means any of the latter inflammatory diseases in the intestinal tract.
  • the agent of the present invention can be suitably used for the prevention or treatment of intestinal inflammation, particularly those excluding allergies.
  • butyric acid is orally administered at a daily dose of 0.02 g / kg body weight in rats and suppresses fatty degeneration and inflammation of the liver caused by ingestion of a high-fat diet, AST (aspartate aminotransferase), ALT in blood (Alanine aminotransferase), cholesterol, LDL (low density lipoprotein), neutral fat and fasting blood glucose levels, and insulin resistance index (HOMA-IR) have been shown to normalize (G. Matteace). Raso et al., PLoS ONE, vol.8, no.7, e68626, 2013; Abstract, Result, etc.).
  • fatty liver can be prevented or treated by increasing the concentration and amount of butyric acid in the intestine or the number of butyric acid-producing bacteria by ingesting 1-kestose to humans and animals.
  • 1-kestose can also be used to produce a pharmaceutical product for the treatment or prevention of fatty liver.
  • butyric acid is an intraperitoneal administration of 500 mg / kg body weight (dose of sodium butyrate) per day in pediatric diabetic model rats to reduce beta cell death, improve beta cell function and proliferation, It has been shown to improve glucose homeostasis (S. Khan et al., Chem. Biol. Interact., Vol. 213, pages 1-12, 2014; Abstract et al.). Accordingly, diabetes can be prevented or treated by ingesting 1-kestose to humans or animals to increase the concentration and amount of butyric acid in the intestine or the number of butyric acid-producing bacteria. 1-kestose can also be used to produce a pharmaceutical for the treatment or prevention of diabetes.
  • butyric acid has been shown to prolong the growth time and decrease the growth rate when added to the medium at a final concentration of 1 mmol / L in human-derived colon cancer cells LIM1215 (WhiteheadhRH et al. Gut 27, 1457-1463, 1986; SUMMARY et al.). Furthermore, butyric acid suppresses abnormal proliferation of mucosal epithelial cells of the large intestine, promotes cell death and differentiation of mutant cells, suppresses abnormal protein transcription, and abnormal multiple crypt (ACF), which is an early lesion of colon cancer. ) Has been reported to suppress the development of colorectal cancer (Intestinal Bacteriology, Vol. 16, No. 1, pages 35-42, 2002; page 40, left column) And Table 5).
  • colon cancer can be prevented or treated by ingesting 1-kestose to humans or animals to increase the concentration and amount of butyric acid in the intestine or the number of butyric acid-producing bacteria.
  • 1-kestose can also be used to produce a medicament for the treatment or prevention of colorectal cancer.
  • Butyric acid is orally administered at a daily dose of 5 g / kg body weight (dose of sodium butyrate) and decreases body weight and body fat percentage in mice in which obesity is induced by a high-fat diet.
  • dose of sodium butyrate dose of sodium butyrate
  • has been shown to inhibit weight gain and body fat percentage increase due to eating a high fat diet Zhanguo Gao et al., DIABETES, VOL. 58, July 2009, pp. 1509-1517; FIG. E and F, and A and B of FIG. 7).
  • mice fed with a high-fat diet mixed with 5% by weight of sodium butyrate it has also been shown that the increase in body weight and body fat percentage is suppressed (Hua V. Lin et al., PLoS ONE, Vol.
  • obesity can be prevented or treated by ingesting 1-kestose to humans or animals and increasing the concentration and amount of butyric acid in the intestine or the number of butyric acid-producing bacteria.
  • 1-kestose can also be used to produce a medicament for the treatment or prevention of obesity.
  • intestinal butyric acid increasing agent and the butyric acid-producing bacterium proliferating agent of the present invention include health foods such as pharmaceuticals, quasi drugs, food additives, and supplements.
  • the dosage form of a pharmaceutical, quasi-drug or supplement containing 1-kestose is not particularly limited, and a dosage form suitable for the administration method can be appropriately selected.
  • a dosage form suitable for the administration method can be appropriately selected.
  • it can be made into solid or liquid dosage forms such as powders, tablets, dragees, capsules, granules, dry syrups, liquids, syrups, drops, drinks and the like.
  • the pharmaceuticals, quasi drugs, and supplements of the above dosage forms can be produced by methods known to those skilled in the art.
  • a powder 800 g of 1-kestose and 200 g of lactose are mixed well, and then 300 mL of 90% ethanol is added and moistened. Subsequently, after the wet powder is granulated, it is dried by ventilation at 60 ° C. for 16 hours, and then sized to obtain 1000 g of powder with an appropriate fineness (1-kestose content of 800 mg / 1 g).
  • the granules were sized using a sieve of 850 ⁇ m, and then 50 g of sucrose fatty acid ester was added to and mixed with 470 g of granules, followed by punching using a rotary tableting machine (6B-2, manufactured by Kikusui Seisakusho). It is possible to obtain 5000 tablets with a diameter of 8 mm and a weight of 200 mg (1-kestose content: 60 mg / 1 tablet).
  • Specific embodiments of the food composition for increasing intestinal butyric acid and the food composition for propagating butyric acid-producing bacteria of the present invention include, for example, beverages, dairy products, edible granules, pastes, seasonings, retort foods, baby foods And processed foods such as fermented foods, preserved foods, processed fishery products, processed meat products, processed cereal products, food additives, health foods, animal feeds and the like.
  • 1-kestose can be added and used in the normal production process of various foods, food additives, and animal feeds.
  • the sweetness of 1-kestose is 30, and its taste, physical properties and processability are close to those of sucrose, so in the production process of various foods and drinks, part or all of the sugar is replaced with 1-kestose.
  • Various foods and drinks, food additives, and animal feeds can be produced in the same manner as sugar.
  • a composition containing 1-kestose with a predetermined purity is referred to as “1-kestose”.
  • Example 1 Examination of Intestinal Short-Chain Fatty Acid Content When 1-Kestose Ingested (1) Rearing of Rats Ingested 1-Kestose Orally 1-Kestose 0, 0.5, 1.0, 2.5 And the feed mix
  • the composition of the feed is shown below.
  • Forty SD rats (Nihon SLC) were divided into five groups of 8 rats each, which were designated as A to E groups. The group A was bred for 30 days while the feed containing no 1-kestose was freely fed and the feeds containing 1-kestose were fed freely to the groups B to E.
  • the breeding conditions were a temperature of 23 ⁇ 1 ° C., a light period of 12 hours (8:00 to 20:00), and a dark period of 12 hours (20:00 to 8:00).
  • Feed composition (unit: mass%) >> corn starch 39.7486, milk casein 20, pregelatinized corn starch 13.2, granulated sugar and / or 1-kestose (purity 99 mass%; product food science company) 10, large purification Soybean oil 7, Cellulose powder 5, Mineral mix 3.5, Vitamin mix 1, L-cystine 0.3, Choline bitartrate 0.25, Tertiary butyl hydroquinone 0.0014.
  • Example 2 Examination of Intestinal Short-Chain Fatty Acid Content
  • Each group of rats in Example 1 (1) was dissected to remove the cecum, and the contents of the cecum were collected and weighed.
  • the concentration of short chain fatty acids (butyric acid, propionic acid, isobutyric acid, acetic acid, isovaleric acid and valeric acid) in the cecum contents was measured using a gas chromatograph mass spectrometer (GC / MS).
  • GC / MS gas chromatograph mass spectrometer
  • the amount of short chain fatty acid in the cecum contents was calculated based on the measurement result of the short chain fatty acid concentration.
  • the average value of the short chain fatty acid concentration and the short chain fatty acid amount was calculated for each group and represented in a bar graph. The results are shown in FIGS.
  • the concentration of butyric acid was 205.86 ⁇ g / g in Group A, whereas it was 288.09 ⁇ g / g in Group B (about 1.4 compared with Group A).
  • Fold increase 314.59 ⁇ g / g in Group C (about 1.5 times increase compared to Group A), 754.17 ⁇ g / g in Group D (about 3.7 times compared to Group A) Increase), in the E group, it was 2005.26 ⁇ g / g (an increase of about 10 times compared to the A group).
  • the amount of butyric acid was 781.14 ⁇ g in group A, whereas it was 1069.37 ⁇ g in group B (an increase of about 1.4 times compared to group A), and 1107.92 ⁇ g in group C ( About 1.4-fold increase compared to Group A), 2891.65 ⁇ g for Group D (about 3.6-fold increase compared to Group A), and 11943.88 ⁇ g for Group E (compared to Group A) (About 14.5 times increase). That is, the concentration and amount of butyric acid were remarkably large in any of the B to E groups as compared to the A group.
  • the concentration and amount of acetic acid were also significantly higher in the B, C, D and E groups than in the A group.
  • concentrations and amounts of propionic acid and isovaleric acid were not significantly different in the B, C, D and E groups compared to the A group.
  • concentrations and amounts of isobutyric acid and valeric acid were significantly lower in groups B, C, D and E compared to group A.
  • Example 2 Examination of the amount of microorganisms in the intestine at the time of ingestion of 1-kestose For the cecal contents of rats of Group A and Group E in Example 1 (1), the following four types of microorganisms were used in real-time PCR. It was measured by. 1. Bifidobacterium genus, 2. Clostridium cluster 14a (Clostridium cluster XIVa) and Clostridium cluster 14b (Clostridium cluster XIVb) (butyric acid producing bacteria group), 3. Lactobacillus genus, 4). Akkermansia muciniphila.
  • Bifidobacterium forward primer GATTCTGGCTCAGGATGAACGC (SEQ ID NO: 1) Reverse primer; CTGATAGGACGCGGCACCCAT (SEQ ID NO: 2) 2.
  • Clostridium clusters 14a and 14b (butyric acid producing bacteria group) Forward primer; GAWGAAGTATYTCGGTATGT (SEQ ID NO: 3) Reverse primer; CTACGCWCCCCTTTACAC (SEQ ID NO: 4) 3. Lactobacillus forward primer; CACAATGGACGAMAAGTCTGATG (SEQ ID NO: 5) Reverse primer; CGCCACTGGGTTTTCTCCAT (SEQ ID NO: 6) 4).
  • Ackermansia Musiniphila forward primer CAGCACGTGAAGGTGGGAC (SEQ ID NO: 7) Reverse primer; CCTTGCCGGTTGCTTCAGAT (SEQ ID NO: 8)
  • the calibration curve used was prepared based on the results of real-time PCR under the same conditions using a plasmid DNA incorporating a part of the following sequence for each microorganism as a template.
  • Bifidobacterium; longum subsp. 16S rDNA sequence of longum JCM 1217T (SEQ ID NO: 9) 2.
  • Clostridium clusters 14a and 14b (butyric acid producing bacteria group): 16S rDNA sequence of Clostridium clostridioform JCM1291T (SEQ ID NO: 10) 3. Lactobacillus; casei JCM 1134T 16S rDNA sequence (SEQ ID NO: 11) 4).
  • the 16S rDNA copy number of Clostridium sputum cluster XIV (butyric acid producing bacteria group) per gram of cecum contents was 507120000 (about 0.5E + 10) in group A, whereas in group E, 2528750000000 (about 2.5E + 10). That is, the 16S rDNA copy number of the butyric acid-producing bacteria group of the E group was about 5 times as large as that of the A group, and was significantly large.
  • the number of 16S16rDNA copies of the genus Bifidobacterium (for example, Japanese Patent No. 4669235), which has been conventionally known to increase in the intestine due to ingestion of kestose, is also significantly higher in the E group than in the A group. It was big. On the other hand, there was no significant difference between the E group and the A group in the 16S rDNA copy number of the genus Lactobacillus and Ackermansia muciniphila.

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Abstract

【課題】　腸内の酪酸を効果的に増加させることができる腸内酪酸増加剤、腸内酪酸増加用食品組成物、酪酸産生菌増殖剤、酪酸産生菌増殖用食品組成物、腸内酪酸の増加方法、酪酸産生菌の増殖方法、ならびに、これを用いる腸内炎症、脂肪肝、糖尿病、大腸癌または肥満の治療または予防方法、およびこれら疾患の治療または予防用医薬品を製造するための１－ケストースの使用を提供する。 【解決手段】　１－ケストースを有効成分とする腸内酪酸増加剤および酪酸産生菌増殖剤。本発明によれば、副作用や安全性をほとんど懸念することなく、簡便かつ効果的に、ヒトや動物の腸内の酪酸を増加させることができる。また、本発明によれば、ヒトや動物の腸内の酪酸を増加させることにより、腸内炎症、脂肪肝、糖尿病、大腸癌または肥満の予防ないし治療をすることができる。

Description

腸内酪酸増加剤および酪酸産生菌増殖剤
　本発明は、腸内酪酸増加剤、腸内酪酸増加用食品組成物、酪酸産生菌増殖剤、酪酸産生菌増殖用食品組成物、腸内酪酸の増加方法、酪酸産生菌の増殖方法、ならびに、腸内炎症、脂肪肝、糖尿病、大腸癌または肥満の治療または予防方法、および、これら疾患の治療または予防用医薬品を製造するための１－ケストースの使用に関する。
　酪酸は短鎖脂肪酸の一種であり、ヒトや動物の生体内においては、腸内に生息する酪酸産生菌により生成されている。近年の研究において、酪酸は、抗炎症作用や大腸癌予防作用などの様々な生理作用を有することや、酪酸により各種疾患を予防もしくは改善しうることが報告されている。
　このことから、酪酸を疾患の予防・治療や健康増進に利用することが試みられている。一方で、酪酸は強烈な悪臭を放つ物質であるため、酪酸自体を医薬品や食品に添加するなどして用いることは難しい。そこで、ヒトや動物の腸内において酪酸の量を増加させる取り組みが行われており、例えば、特許文献１には、Ｄ－マンニトールまたはＤ－ソルビトールを有効成分とする腸内酪酸濃度上昇作用を有する食品組成物が、特許文献２には、バチルス・ズブチリス菌体を有効成分とする腸内酪酸産生菌増加剤が、それぞれ開示されている。
特開２００４－４９０９３号公報 特開２０１３－１４７４６９号公報
　しかしながら、腸内の酪酸を効果的に増加させることができる物質や方法は未だ十分に提供されておらず、そのような物質や方法の開発が求められていた。本発明は、このような課題を解決するためになされたものであって、腸内の酪酸を効果的に増加させることができる腸内酪酸増加剤、腸内酪酸増加用食品組成物、酪酸産生菌増殖剤、酪酸産生菌増殖用食品組成物、腸内酪酸の増加方法、酪酸産生菌の増殖方法、ならびに、これを用いる腸内炎症、脂肪肝、糖尿病、大腸癌または肥満の治療または予防方法、およびこれら疾患の治療または予防用医薬品を製造するための１－ケストースの使用を提供することを目的とする。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、１－ケストースが、腸内の酪酸の量や濃度を増加させること、ならびに腸内の酪酸産生菌の数を増加させることを見出した。そこで、これらの知見に基づいて、下記の各発明を完成した。
（１）本発明に係る腸内酪酸増加剤は、１－ケストースを有効成分とする。
（２）本発明に係る腸内酪酸増加剤は、１日あたり０．０４ｇ／ｋｇ体重以上の１－ケストースがヒトまたは動物に対して摂取されるように用いられることが好ましい。
（３）本発明に係る腸内酪酸増加剤は、腸内炎症、脂肪肝、糖尿病、大腸癌または肥満の予防または治療に用いることができる。
（４）本発明に係る腸内酪酸増加用食品組成物は、１－ケストースを有効成分とする。
（５）本発明に係る酪酸産生菌増殖剤は、１－ケストースを有効成分とする。
（６）本発明に係る酪酸産生菌増殖用食品組成物は、１－ケストースを有効成分とする。
（７）本発明に係る腸内酪酸の増加方法は、ヒトまたは動物に１－ケストースを摂取させることにより前記ヒトまたは動物の腸内における酪酸の量または濃度を増加させる工程を有する。
（８）本発明に係る酪酸産生菌の増殖方法の第１の態様は、ヒトまたは動物に１－ケストースを摂取させることにより前記ヒトまたは動物の腸内における酪酸産生菌の数を増加させる工程を有する。
（９）本発明に係る酪酸産生菌の増殖方法の第２の態様は、酪酸産生菌を含む培地に１－ケストースを添加して培養する工程を有する。
（１０）本発明に係る腸内炎症、脂肪肝、糖尿病、大腸癌または肥満の治療または予防方法は、腸内炎症、脂肪肝、糖尿病、大腸癌もしくは肥満を罹患している、または、罹患する可能性があるヒトもしくは動物に、１－ケストースを摂取させることにより、前記ヒトもしくは動物の腸内における酪酸の量もしくは濃度または酪酸産生菌の数を増加させる工程を有する。
（１１）本発明に係る１－ケストースの使用は、腸内炎症、脂肪肝、糖尿病、大腸癌または肥満の治療または予防用医薬品を製造するための１－ケストースの使用である。
　１－ケストースは、オリゴ糖の一種であり、タマネギやニンニク、大麦、ライ麦などの野菜や穀物にも含まれていて、古来より食経験を有する物質である。また、１－ケストースは、変異原性試験、急性毒性試験、亜慢性毒性試験および慢性毒性試験のいずれにおいても毒性が認められていない。これらのことから、１－ケストースの安全性は極めて高いといえる（食品と開発、Ｖｏｌ．４９、Ｎｏ．１２、第９頁、２０１４年）。また、１－ケストースは、水溶性が高く、砂糖に似た良好な甘味質を有するため、そのまま、あるいは甘味料等として、日常的に簡便に摂取することができるほか、様々な食品や医薬品等に容易に配合することができる。
　したがって、本発明によれば、副作用や安全性をほとんど懸念することなく、簡便かつ効果的に、ヒトや動物の腸内の酪酸を増加させることができる。また、本発明によれば、ヒトや動物の腸内の酪酸を増加させることにより、腸内炎症、脂肪肝、糖尿病、大腸癌または肥満の予防ないし治療をすることができる。
０～１．３４ｇ／ｋｇ体重の摂取量で１－ケストースを摂取させたラット（Ａ～Ｅ群）の、盲腸内容物における短鎖脂肪酸（酢酸、イソ吉草酸および吉草酸）の濃度および量を示す表である。 ０～１．３４ｇ／ｋｇ体重の摂取量で１－ケストースを摂取させたラット（Ａ～Ｅ群）の、盲腸内容物における短鎖脂肪酸（酪酸、プロピオン酸およびイソ酪酸）の濃度および量を示す棒グラフである。 ０～１．３４ｇ／ｋｇ体重の摂取量で１－ケストースを摂取させたラット（Ａ～Ｅ群）の、盲腸内容物における短鎖脂肪酸（酢酸、イソ吉草酸および吉草酸）の濃度および量を示す棒グラフである。 （Ｉ）は、１－ケストースを摂取させていないラット（Ａ群）および摂取させたラット（Ｅ群）について、盲腸内容物における各種微生物の１６Ｓ ｒＤＮＡコピー数の平均値、標準偏差および有意差を示す表である。（ＩＩ）は、当該１６Ｓ ｒＤＮＡコピー数の平均値および標準偏差を示す棒グラフである。
　以下、本発明に係る腸内酪酸増加剤、腸内酪酸増加用食品組成物、酪酸産生菌増殖剤、酪酸産生菌増殖用食品組成物、腸内酪酸の増加方法、酪酸産生菌の増殖方法、ならびに、腸内炎症、脂肪肝、糖尿病、大腸癌または肥満の治療または予防方法、および、これら疾患の治療または予防用医薬品を製造するための１－ケストースの使用について詳細に説明する。
　「酪酸（ｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）」は、ブタン酸 (ｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ) またはｎ－ブタン酸 (ｎ－ｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ)とも呼ばれる直鎖カルボン酸であり、その分子式は Ｃ４Ｈ８Ｏ２、示性式は ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＯＯＨである。酪酸は、ヒトや動物の腸内においては、常在する酪酸産生菌により産生されることが知られている。
　ここで、本発明において、「酪酸産生菌」とは、酪酸を産生する微生物をいう。係る微生物として、具体的には、例えば、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ＨａｌｉｉやＢｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｃｒｏｓｓｏｔｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｅｕｔａｃｔｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｔｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｃｅｃｉｃｏｌａなどのクロストリジウム クラスター１４ａに含まれる細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍやＥｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｏｒｔｕｏｓｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｙｌｉｎｄｒｏｉｄｅｓなどのクロストリジウム　クラスター１６に含まれる細菌、クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）やＥｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｃｅｔｏｂｕｔｙｌｉｃｕｍなどのクロストリジウム クラスター１に含まれる細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｏｒｏｓｐｈａｅｒｏｉｄｅｓやＥｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．Ａ２－２０７などのクロストリジウム クラスター４に含まれる細菌、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂａｒｋｅｒｉやＥｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｉｍｏｓｕｍなどのクロストリジウム クラスター１５に含まれる細菌などを挙げることができる。
　「１－ケストース」は、１分子のグルコースと２分子のフルクトースからなる三糖類のオリゴ糖である。１－ケストースは、スクロースを基質として、特開昭５８－２０１９８０号公報に開示されているような酵素による酵素反応を行うことにより得ることができる。具体的には、まず、β－フルクトフラノシダーゼをスクロース溶液に添加し、３７℃～５０℃で２０時間程度静置することにより酵素反応を行って、１－ケストース含有反応液を得る。この１－ケストース含有反応液を、特開２０００－２３２８７８号公報で開示されているようなクロマト分離法に供することよって、１－ケストースと他の糖（ブドウ糖、果糖、ショ糖、４糖以上のオリゴ糖）とを分離して精製し、高純度１－ケストース溶液を得る。続いて、この高純度１－ケストース溶液を濃縮した後、特公平６－７００７５号公報に開示されているような結晶化法で結晶化することにより、１－ケストースを結晶として得ることができる。
　また、１－ケストースは市販のフラクトオリゴ糖に含まれているため、これをそのまま、あるいは、フラクトオリゴ糖から上述の方法により１－ケストースを分離精製して用いてもよい。すなわち、本発明の１－ケストースとして、１－ケストースを含有するオリゴ糖などの１－ケストース含有組成物を用いてもよい。１－ケストース含有組成物を用いる場合、１－ケストースの純度は８０質量％以上であることが好ましく、８５質量％以上であることがより好ましく、９０質量％以上であることがさらに好ましい。なお、本発明において、１－ケストースの「純度」とは、糖の総量を１００％とした場合の、１－ケストースの質量％をいう。
　１－ケストースは、ヒトや動物に摂取させることにより用いる。１－ケストースの摂取量（投与量）としては、例えば、１日あたり０．０４ｇ／ｋｇ体重以上を挙げることができる。係る摂取量は、１日１回に限らず、複数回に分割して摂取してもよい。後述する実施例１に示すように、当該摂取量であれば、腸内の酪酸の濃度や量を顕著に増加させることができる。
　１－ケストースは、ヒトや動物の腸内において、酪酸の量や濃度を増加させる機能を発揮する。また、１－ケストースは、ヒトや動物の腸内において、酪酸産生菌の数を増加させる機能を発揮する。このことから、ヒトや動物に摂取させる方法としては、その腸内に到達させる方法であればよい。そのような方法として、具体的には、１－ケストースを、そのまま、あるいは飲食物や医薬品の形態で、ヒトまたは動物に経口摂取させる方法を挙げることができる。その他、１－ケストースを肛門から直接あるいは挿入したチューブを経由して投与する方法、１－ケストースを経腸栄養剤に添加して、これを、胃や小腸などの消化管に挿入したチューブを経由して経腸栄養法により投与する方法などを挙げることができる。
　一方、１－ケストースは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、酪酸産生菌を増殖させるために用いることもできる。この場合は、酪酸産生菌を含む培地に１－ケストースを添加して、当該酪酸産生菌に適した所定の培養条件により培養する方法を挙げることができる。具体的には、例えば、酪酸産生菌としてクロストリジウム・ブチリカムを用いる場合は、炭素源として１－ケストースを２重量％、窒素源としてアミノ酸液を２重量％、および、炭酸カルシウムを０．７５重量％含む培地にクロストリジウム・ブチリカムを接種し、３５～３７℃で１６～２４時間嫌気培養する方法を挙げることができる。
　酪酸は、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）によって誘導した潰瘍性大腸炎モデルラットにおいて、腸内への注入により有意な炎症修復作用が確認されている。また、同モデルラットにおいて、酪酸産生菌であるクロストリジウム・ブチリカムＭ５８８芽胞製剤の経口投与により、顕著な炎症軽減効果も確認されている。さらに、ヒトの潰瘍性大腸炎に対しても、酪酸注入療法が行われている（腸内細菌学雑誌、第１９巻第１号、第１－８頁、２００５年；第２頁右欄、Ｆｉｇ４－１および４－２など）。
　従って、１－ケストースをヒトや動物に摂取させて、腸内の酪酸の濃度や量、あるいは酪酸産生菌の数を増加させることにより、腸内炎症を予防または治療することができる。また、１－ケストースは、腸内炎症の治療または予防用医薬品を製造するために使用することができる。
　ここで、本発明において、「腸内炎症」とは、腸管において炎症が生じている状態をいい、疾患に至っている状態も含む。腸内炎症から至る疾患としては、炎症性腸疾患が挙げられる。炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎とクローン病とを指すとして、狭義に解釈する立場と、腸管のあらゆる炎症性疾患を指すとして、広義に解釈する立場とがある（最新内科学大系〈プログレス８〉、消化器疾患、ｐｐ３２０、１９９７年、中山書店）。本発明において炎症性腸疾患という場合は、後者の、腸管におけるあらゆる炎症性疾患を意味する。本発明の剤は、腸内炎症のうち、特に、アレルギーを除くものの予防または治療に好適に用いることができる。
　また、酪酸は、ラットにおいて、１日あたり０．０２ｇ／ｋｇ体重の経口投与で、高脂肪食の摂取による肝臓の脂肪変性および炎症を抑制し、血液中のＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）、コレステロール、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）、中性脂肪および空腹時血糖の値、ならびにインスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ－ＩＲ）を正常化することが示されている（Ｇ．Ｍａｔｔａｃｅ Ｒａｓｏ ｅｔ ａｌ．、ＰＬｏＳ ＯＮＥ、ｖｏｌ．８、ｎｏ．７、ｅ６８６２６、２０１３年；Ａｂｓｔｒａｃｔ、Ｒｅｓｕｌｔなど）。従って、１－ケストースをヒトや動物に摂取させて、腸内の酪酸の濃度や量、あるいは酪酸産生菌の数を増加させることにより、脂肪肝を予防または治療することができる。また、１－ケストースは、脂肪肝の治療または予防用医薬品を製造するために使用することができる。
　また、酪酸は、小児糖尿病モデルラットにおいて、１日あたり５００ｍｇ／ｋｇ体重（酪酸ナトリウムの投与量）の腹腔内投与で、β細胞の細胞死を減少させ、β細胞の機能および増殖を改善し、グルコースホメオスタシスを改善することが示されている（Ｓ．Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．、ｖｏｌ．２１３、第１－１２頁、２０１４年；Ａｂｓｔｒａｔｃｔなど）。従って、１－ケストースをヒトや動物に摂取させて、腸内の酪酸の濃度や量、あるいは酪酸産生菌の数を増加させることにより、糖尿病を予防または治療することができる。また、１－ケストースは、糖尿病の治療または予防用医薬品を製造するために使用することができる。
　また、酪酸は、ヒト由来大腸癌細胞であるＬＩＭ１２１５において、１ｍｍｏｌ／Ｌの終濃度で培地に添加すると、増殖時間の延長や増殖率の低下をもたらすことが示されている（Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ ＲＨ ｅｔ ａｌ．、Ｇｕｔ ２７、第１４５７－１４６３頁、１９８６年；ＳＵＭＭＡＲＹなど）。さらに、酪酸は、大腸の粘膜上皮細胞の異常な増殖を抑制し、変異細胞の細胞死や分化を促進する、異常なタンパク質の転写を抑制する、大腸癌初期の病変である異常多重クリプト（ＡＣＦ）の発生を抑制するなどにより、大腸癌の発症を抑制することが報告されている（腸内細菌学雑誌、第１６巻第１号、第３５－４２頁、２００２年；第４０頁左欄およびＴａｂｌｅ ５など）。従って、１－ケストースをヒトや動物に摂取させて腸内の酪酸の濃度や量、あるいは酪酸産生菌の数を増加させることにより、大腸癌を予防または治療することができる。また、１－ケストースは、大腸癌の治療または予防用医薬品を製造するために使用することができる。
　また、酪酸は、１日あたり５ｇ／ｋｇ体重（酪酸ナトリウムの投与量）の経口投与で、高脂肪食により肥満を誘導したマウスにおいては体重および体脂肪率を減少させ、肥満していないマウスにおいては高脂肪食の摂食による体重増加および体脂肪率増加を抑制することが示されている（Ｚｈａｎｇｕｏ Ｇａｏら、ＤＩＡＢＥＴＥＳ、ＶＯＬ．５８、２００９年７月、第１５０９～１５１７頁；ＦＩＧ．１のＥおよびＦ、ならびにＦＩＧ．７のＡおよびＢなど）。また、同様に、５質量％の酪酸ナトリウムを混合した高脂肪食を摂取させたマウスにおいて、体重の増加および体脂肪率の増加が抑制されることも示されている（Ｈｕａ Ｖ．Ｌｉｎら、ＰＬｏＳ ＯＮＥ、Ｖｏｌ．７、Ｉｓｓｕｅ４、ｅ３５２４０、２０１２年４月；Ｆｉｇ．１のＡなど）。従って、１－ケストースをヒトや動物に摂取させて、腸内の酪酸の濃度や量、あるいは酪酸産生菌の数を増加させることにより、肥満を予防または治療することができる。また、１－ケストースは、肥満の治療または予防用医薬品を製造するために使用することができる。
　本発明の腸内酪酸増加剤および酪酸産生菌増殖剤の具体的な態様としては、例えば、医薬品や医薬部外品、食品添加物、サプリメントなどの健康食品などを挙げることができる。
　１－ケストースを含有する医薬品や医薬部外品、サプリメントの剤型は特に限定されず、投与方法に適した剤型を適宜選択することができる。例えば、経口投与の場合には、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、ドリンク剤等の固形または液状の剤型にすることができる。
　上記各剤型の医薬品や医薬部外品、サプリメントは、当業者に公知の方法で製造することができる。例えば、散剤であれば、１－ケストース８００ｇおよび乳糖２００ｇをよく混合した後、９０％エタノール３００ｍＬを添加して湿潤させる。続いて、湿潤粉末を造粒した後、６０℃で１６時間通風乾燥し、その後、整粒して、適当な細かさの散剤１０００ｇ（１－ケストース含有量８００ｍｇ／１ｇ）を得ることができる。また、錠剤であれば、１－ケストース３００ｇ、粉末還元水飴３８０ｇ、コメデンプン１８０ｇおよびデキストリン１００ｇをよく混合した後、９０％エタノール３００ｍＬを添加して湿潤させる。続いて、湿潤粉末を押し出し造粒した後、６０℃で１６時間通風乾燥して顆粒を得る。その後、この顆粒を８５０μｍの篩を用いて整粒し、続いて顆粒４７０ｇにショ糖脂肪酸エステル５０ｇを添加して混合した後、ロータリー打錠機（６Ｂ－２、菊水製作所製）を用いて打錠し、直径８ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤５０００錠（１－ケストース含有量６０ｍｇ／１錠）を得ることができる。
　本発明の腸内酪酸増加用食品組成物および酪酸産生菌増殖用食品組成物の具体的な態様としては、例えば、飲料、乳製品、食用に供する顆粒、ペースト、調味料、レトルト食品、ベビーフード、発酵食品、保存食、水産加工品、食肉加工品、穀物加工品などの加工食品、食品添加物、健康食品、動物飼料などを挙げることができる。
　１－ケストースは、各種の飲食品や食品添加物、動物飼料の通常の製造過程で、添加して用いることができる。１－ケストースの甘味度は３０で、その味質・物性・加工性はショ糖に近いことから、各種飲食物の製造過程において、砂糖の一部または全部を１－ケストースに置き換えるなどして、砂糖と同様に扱って各種の飲食品や食品添加物、動物飼料を製造することができる。
　以下、本発明について、各実施例に基づいて説明する。なお、本発明の技術的範囲は、これらの実施例によって示される特徴に限定されない。また、本実施例においては、所定の純度で１－ケストースを含有する組成物を、「１－ケストース」という。
＜実施例１＞１－ケストース摂取時の腸内短鎖脂肪酸量の検討
（１）１－ケストースを経口摂取させたラットの飼育
　１－ケストースを０、０．５、１．０、２．５および５質量％となるように配合した飼料を日本クレア社に委託して調製した。飼料の組成を下記に示す。４０匹のＳＤラット（日本エスエルシー社）を８匹ずつ５つの群に分け、Ａ～Ｅ群とした。Ａ群には１－ケストースを配合しない飼料を、Ｂ～Ｅ群には１－ケストースを配合した飼料をそれぞれ自由摂取させながら、３０日間飼育した。飼育条件は温度２３±１℃、明期１２時間（８：００～２０：００）および暗期１２時間（２０：００～８：００）とした。
　《飼料の組成（単位は質量％）》コーンスターチ　３９．７４８６、ミルクカゼイン　２０、アルファ化コーンスターチ　１３．２、グラニュー糖および／または１－ケストース（純度９９質量％；物産フードサイエンス社）　１０、精製大豆油　７、セルロースパウダー　５、ミネラルミックス　３．５、ビタミンミックス　１、Ｌ－シスチン　０．３、重酒石酸コリン　０．２５、第３ブチルヒドロキノン　０．００１４。
（２）腸内短鎖脂肪酸量の検討
　本実施例１（１）の各群のラットを解剖して盲腸を摘出し、盲腸の内容物を採取して重量を測定した。次に、盲腸内容物における短鎖脂肪酸（酪酸、プロピオン酸、イソ酪酸、酢酸、イソ吉草酸および吉草酸）の濃度を、ガスクロマトグラフ質量分析計（ＧＣ／ＭＳ）を用いて測定した。また、短鎖脂肪酸濃度の測定結果を基に、盲腸内容物における短鎖脂肪酸の量を算出した。続いて、各群毎に短鎖脂肪酸濃度および短鎖脂肪酸量の平均値を算出して、棒グラフに表した。その結果を図１～図３に示す。
　なお、ラットにおける薬物の摂取量は、下記の式１により、ヒト成人における摂取量に換算できることが報告されている（特開２０１４－５２６５２１号公報の段落［００６５］、Ｓｈａｎｎｏｎ Ｒｅａｇａｎ－Ｓｈａｗら、Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ、Ｖｏｌ．２２、２００７年３月、第６５９～６６１頁）。そこで、当該式１により、ラットにおける１日の１－ケストース摂取量を、ヒト成人におけるものに換算した。その結果も、図１に併せて示す。
　《式１》ヒト成人における１日の１－ケストース摂取量（ｇ／ｋｇ体重）＝ラットにおける１日の１－ケストースの摂取量（ｇ／ｋｇ体重）×６／３７
　図１～図３に示すように、酪酸の濃度は、Ａ群では２０５．８６μｇ／ｇであったのに対して、Ｂ群では２８８．０９μｇ／ｇ（Ａ群と比較して約１．４倍の増加）、Ｃ群では３１４．５９μｇ／ｇ（Ａ群と比較して約１．５倍の増加）、Ｄ群では７５４．１７μｇ／ｇ（Ａ群と比較して約３．７倍の増加）、Ｅ群では２００５．２６μｇ／ｇ（Ａ群と比較して約１０倍の増加）であった。また、酪酸の量は、Ａ群では７８１．１４μｇであったのに対して、Ｂ群では１０６９．３７μｇ（Ａ群と比較して約１．４倍の増加）、Ｃ群では１１０７．９２μｇ（Ａ群と比較して約１．４倍の増加）、Ｄ群では２８９１．６５μｇ（Ａ群と比較して約３．６倍の増加）、Ｅ群では１１９４３．８８μｇ（Ａ群と比較して約１４．５倍の増加）であった。すなわち、酪酸の濃度および量は、Ｂ～Ｅ群のいずれにおいてもＡ群と比較して顕著に大きかった。
　なお、酢酸の濃度および量も、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ群ではＡ群と比較して有意に大きかった。一方、プロピオン酸およびイソ吉草酸の濃度および量は、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ群ではＡ群と比較して有意な差は無かった。イソ酪酸および吉草酸の濃度および量は、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ群ではＡ群と比較していずれも有意に小さかった。
　この結果から、１－ケストースを配合した飼料を摂取させたラットでは、盲腸内の酪酸の濃度および量が増大したことが明かになった。すなわち、１－ケストースをヒトや動物に対して摂取させると、腸内の酪酸が増加することが明かになった。また、１日のケストース摂取量が０．２７ｇ／ｋｇ体重のラット（Ｂ群）において酪酸の濃度および量の顕著な増加が認められたことから、腸内の酪酸を増加させるためには、ヒト成人における１日あたりの１－ケストースの摂取量は、０．０４ｇ／ｋｇ体重以上が好ましいことが明かになった。
＜実施例２＞１－ケストース摂取時の腸内の微生物量の検討
　実施例１（１）のＡ群およびＥ群のラットの盲腸内容物について、下記の４種の微生物の量をリアルタイムＰＣＲ法により測定した。
　１．ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、
　２．クロストリジウム クラスター１４ａ（Ｃｌｏｓｒｔｉｄｉｕｍ ｃｌｕｓｔｅｒ ＸＩＶａ）およびクロストリジウム クラスター１４ｂ（Ｃｌｏｓｒｔｉｄｉｕｍ ｃｌｕｓｔｅｒ ＸＩＶｂ）（酪酸産生菌群）、
　３．ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、
　４．アッカーマンシア・ムシニフィラ（Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ）。
　具体的には、まず、Ａ群およびＥ群の盲腸内容物をビーズ式破砕装置「ＦａｓｔＰｒｅｐ ＦＰ１００Ａ」（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ社）に供して破砕処理した。続いて、核酸抽出装置「Ｍａｇｔｒａｔｉｏｎ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍ １２ＧＣ」およびその専用試薬「ＭａｇＤＥＡ（登録商標）ＤＮＡ ２００」（プレシジョン・システム・サイエンス社）を用いて、使用書に従ってゲノムＤＮＡを抽出した。このゲノムＤＮＡを鋳型として、上記４種の微生物の１６Ｓ ｒＤＮＡに特異的なプライマー、リアルタイムＰＣＲ試薬「ＳＹＢＲ（登録商標）Ｐｒｅｍｉｘ Ｅｘ Ｔａｑ ＩＩ (Ｔｌｉ ＲＮａｓｅＨ Ｐｌｕｓ)」(Ｔａｋａｒａ社)およびリアルタイムＰＣＲ装置「Ｒｏｔｏｒ－Ｇｅｎｅ Ｑ」 (ＱＩＡＧＥＮ社)を用いてリアルタイムＰＣＲを行い、盲腸内容物１ｇあたりの各微生物の１６Ｓ ｒＤＮＡコピー数を求めた。当該コピー数は、各群ごとに平均値および標準偏差を算出し、棒グラフに表した。その結果を図４に示す。
　なお、各微生物の１６Ｓ ｒＤＮＡに特異的なプライマーの配列を以下に示す。
１．ビフィドバクテリウム属
　フォワードプライマー；ＧＡＴＴＣＴＧＧＣＴＣＡＧＧＡＴＧＡＡＣＧＣ（配列番号１）
　リバースプライマー；ＣＴＧＡＴＡＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＣＡＴ（配列番号２）
２．クロストリジウム クラスター１４ａおよび１４ｂ（酪酸産生菌群）
　フォワードプライマー；ＧＡＷＧＡＡＧＴＡＴＹＴＣＧＧＴＡＴＧＴ（配列番号３）
　リバースプライマー；ＣＴＡＣＧＣＷＣＣＣＴＴＴＡＣＡＣ（配列番号４）
３．ラクトバシラス属
　フォワードプライマー；ＣＡＣＡＡＴＧＧＡＣＧＭＡＡＧＴＣＴＧＡＴＧ（配列番号５）
　リバースプライマー；ＣＧＣＣＡＣＴＧＧＴＧＴＴＣＴＴＣＣＡＴ（配列番号６）
４．アッカーマンシア・ムシニフィラ
　フォワードプライマー；ＣＡＧＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＴＧＧＧＧＡＣ（配列番号７）
　リバースプライマー；ＣＣＴＴＧＣＧＧＴＴＧＧＣＴＴＣＡＧＡＴ（配列番号８）
　また、検量線は、各微生物について下記の配列のうちの一部を組み込んだプラスミドＤＮＡを鋳型として、同条件でリアルタイムＰＣＲを行った結果を基に作製したものを用いた。
　１．ビフィドバクテリウム属；Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ．ｌｏｎｇｕｍ ＪＣＭ １２１７Ｔの１６Ｓ ｒＤＮＡ配列（配列番号９）
　２．クロストリジウム クラスター１４ａおよび１４ｂ（酪酸産生菌群）：Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ ＪＣＭ１２９１Ｔの１６Ｓ ｒＤＮＡ配列（配列番号１０）
　３．ラクトバシラス属；Ｌ．ｃａｓｅｉ ＪＣＭ １１３４Ｔの１６Ｓ ｒＤＮＡ配列（配列番号１１）
　４．アッカーマンシア・ムシニフィラ；Ａ．ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ ＡＴＣＣ ＢＡＡ－８３５Ｔの１６Ｓ ｒＤＮＡ配列（配列番号１２）
　図４に示すように、盲腸内容物１ｇあたりのクロストリジウム クラスターＸＩＶ（酪酸産生菌群）の１６Ｓ ｒＤＮＡコピー数は、Ａ群では５０７１２５００００（約０．５Ｅ＋１０）であったのに対して、Ｅ群では２５２８７５０００００（約２．５Ｅ＋１０）であった。すなわち、Ｅ群の酪酸産生菌群の１６Ｓ ｒＤＮＡコピー数はＡ群と比較して約５倍の量であり、有意に大きかった。
　なお、従来からケストースの摂取により腸内において増加することが知られているビフィドバクテリウム属（例えば、特許第４６６９２３５号公報）の１６Ｓ ｒＤＮＡコピー数も、Ｅ群ではＡ群と比較して有意に大きかった。一方、ラクトバシラス属およびアッカーマンシア・ムシニフィラの１６Ｓ ｒＤＮＡコピー数は、Ｅ群とＡ群とで有意な差は無かった。
　この結果から、１－ケストースを配合した飼料を摂取させたラットでは、盲腸内の酪酸産生菌の数が増大したことが明かになった。すなわち、１－ケストースをヒトや動物に対して摂取させると、腸内の酪酸産生菌が増殖することが明かになった。

Claims (11)

  1. 　１－ケストースを有効成分とする腸内酪酸増加剤。
  2. 　１日あたり０．０４ｇ／ｋｇ体重以上の１－ケストースがヒトまたは動物に対して摂取されるように用いられることを特徴とする、請求項１に記載の腸内酪酸増加剤。
  3. 　腸内炎症、脂肪肝、糖尿病、大腸癌または肥満の予防または治療に用いられることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の腸内酪酸増加剤。
  4. 　１－ケストースを有効成分とする腸内酪酸増加用食品組成物。
  5. 　１－ケストースを有効成分とする酪酸産生菌増殖剤。
  6. 　１－ケストースを有効成分とする酪酸産生菌増殖用食品組成物。
  7. 　ヒトまたは動物に１－ケストースを摂取させることにより前記ヒトまたは動物の腸内における酪酸の量または濃度を増加させる工程を有する、腸内酪酸の増加方法。
  8. 　ヒトまたは動物に１－ケストースを摂取させることにより前記ヒトまたは動物の腸内における酪酸産生菌の数を増加させる工程を有する、酪酸産生菌の増殖方法。
  9. 　酪酸産生菌を含む培地に１－ケストースを添加して培養する工程を有する、酪酸産生菌の増殖方法。
  10. 　腸内炎症、脂肪肝、糖尿病、大腸癌もしくは肥満を罹患している、または、罹患する可能性があるヒトもしくは動物に、１－ケストースを摂取させることにより、前記ヒトもしくは動物の腸内における酪酸の量もしくは濃度または酪酸産生菌の数を増加させる工程を有する、腸内炎症、脂肪肝、糖尿病、大腸癌または肥満の治療または予防方法。
  11. 　腸内炎症、脂肪肝、糖尿病、大腸癌または肥満の治療または予防用医薬品を製造するための１－ケストースの使用。
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