WO2017171421A1 - 항암 활성을 갖는 신규 피리미딘-4-카르복시산 유도체 - Google Patents

항암 활성을 갖는 신규 피리미딘-4-카르복시산 유도체 Download PDF

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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to novel pyrimidine-4-carboxylic acid derivatives having activity as histone demethylase inhibitors.
  • histone demethylase In addition to direct chemical methylation changes to DNA, gene expression is regulated through methylation modifications of histone proteins that bind to nucleosomes, a highly condensed structure of DNA. Among the enzymes associated with epigenetics, histone demethylase is emerging as a promising anticancer drug target.
  • Enzymes that selectively demethylate methyl groups bound to histone lysin can be broadly divided into LSD and JmjC classes.
  • the LSD class is an amine oxidase using FAD as a co-factor and is involved in the demethylation of mono-, dimethyl lysine of H3K4.
  • JmjC class is a dioxygenase with a Jumonji C (JmjC) domain and uses Fe (II) and alpha-ketoglutaric acid as co-factors to participate in the demethylation of mono-, di- and trimethyl lysine do. Somatic mutations of histone demethylase are rarely found, but have been reported to overexpress in some carcinomas, leading to the development of cancer.
  • RBP2 is an enzyme that demethylates the di-, trimethylated group of histone H3 lysine 4 (H3K4me2 / 3), which increases the expression of several genes associated with metastasis (e.g., TNC) and determines cancer metastasis. It acts as an important epigenetic switch.
  • RBP2 is also overexpressed in lung cancer tissues, and gene knockdown of RBP2 inhibits the growth, migration, invasion and metastasis of lung cancer cells.
  • RBP2 enhances the expression of cyclin D1 and E1, and has also been reported to increase the expression of integrin- ⁇ 1 associated with metastasis, including histone demethylase containing RBP2.
  • the mechanism of inhibition of is emerging as a target for promising new anticancer drugs.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical use using the compound as a therapeutic or prophylactic agent for tumor diseases since the novel compound has inhibitory activity against histone demethylase.
  • the present invention provides a pyrimidine-4-carboxylic acid compound represented by the following formula (1), hydrates thereof, solvates thereof, isomers, racemates or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Q is a C 6 -C 15 aryl group; Or a C 4 -C 13 heteroaryl group having 1 to 3 substituted heteroatoms selected from N, O and S,
  • R is a halogen atom; C 1 -C 10 haloalkyl group having 1 to 13 halogen atoms substituted; C 1 -C 10 alkoxy group; A 5-6 hexagonal heterocycloalkyl group having 1 to 2 substituted heteroatoms selected from N and O; Or-(CH 2 ) r -R 1 ,
  • R 1 is a hydrogen atom; C 1 -C 10 alkoxy group; Amino group; Mono (C 1 -C 10 alkyl) amino group; Di (C 1 -C 10 alkyl) amino group; Or -NHC (O) -C 6 H 5 ,
  • n and r are integers from 0 to 6
  • n is an integer of 0-3.
  • the present invention is a tumor disease comprising a compound selected from a pyrimidine-4-carboxylic acid compound represented by Formula 1, a hydrate thereof, a solvate thereof, an isomer thereof, a racemate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient To provide treatment and prophylaxis.
  • the pyrimidine-4-carboxylic acid compound of the present invention is excellent in the ability to inhibit the activity of histone demethylases such as KDM5A and the like. Therefore, the pyrimidine-4-carboxylic acid compound of the present invention can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for the treatment and prevention of tumor diseases such as prostate cancer, breast cancer, bladder cancer, lung cancer, melanoma.
  • the present invention relates to a pyrimidine-4-carboxylic acid compound represented by the following formula (1).
  • Q is a C 6 -C 15 aryl group; Or a C 4 -C 13 heteroaryl group having 1 to 3 substituted heteroatoms selected from N, O and S,
  • R is a halogen atom; C 1 -C 10 haloalkyl group having 1 to 13 halogen atoms substituted; C 1 -C 10 alkoxy group; A 5-6 hexagonal heterocycloalkyl group having 1 to 2 substituted heteroatoms selected from N and O; Or-(CH 2 ) r -R 1 ,
  • R 1 is a hydrogen atom; C 1 -C 10 alkoxy group; Amino group; Mono (C 1 -C 10 alkyl) amino group; Di (C 1 -C 10 alkyl) amino group; Or -NHC (O) -C 6 H 5 ,
  • n and r are integers from 0 to 6
  • n is an integer of 0-3.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention may have one or more asymmetric centers, and in the case of such compounds, enantiomers or diastereomers may be present. Accordingly, the present invention includes each isomeric compound, a mixture of these isomers or a racemate compound.
  • the present invention includes a radioactive derivative in which a radioactive element is introduced into the compound represented by Chemical Formula 1, and these radioactive compounds are useful in the field of biological research through imaging technology.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention may form a pharmaceutically acceptable salt by a conventional method in the art.
  • non-toxic inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfonic acid, amido sulfate, phosphoric acid, nitric acid, or propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid Together with non-toxic organic acids, salts of these pharmaceutically acceptable acids can be formed.
  • some of the compounds represented by Formula 1 according to the present invention may be crystallized or recrystallized from solvents such as aqueous and organic solvents. In such cases, solvates may be formed.
  • solvents such as aqueous and organic solvents.
  • solvates may be formed.
  • water-containing compounds that can be prepared by methods such as lyophilization, stoichiometric solvates, including hydrates, are also within the scope of the present invention.
  • 'halo' or 'halogen atom' is a term that can be used interchangeably, and means chloro, fluoro, bromo, and iodo.
  • 'Alkyl' in the present invention has 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, and refers to a linear, pulverized or cyclic aliphatic saturated hydrocarbon group. .
  • alkyl groups include methyl group, ethyl group, normal propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, cyclopropylmethyl group, normal butyl group, isobutyl group, tert -butyl group, cyclobutyl group, normal pentyl group and iso Pentyl groups, neopentyl groups, tert -pentyl groups, cyclopentyl groups, normal hexyl groups, isohexyl groups, cyclohexyl groups, normal heptyl groups, normal octyl groups and the like can be included.
  • alkoxy' refers to an alkyl group of carbon linked to oxygen, wherein alkyl is as defined above.
  • 'haloalkyl' includes 1 to 13 halogen atoms such as fluoro, chloro, bromo and iodo, and includes all linear and pulverized carbon chains having 1 to 10 carbon atoms, and is preferred.
  • the haloalkyl group includes a fluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1,2-dichloroethyl group, 1,1-dichloroethyl group, pentafluoroethyl group and the like.
  • Heterocycloalkyl' in the present invention refers to an aliphatic ring group containing 5 to 6, saturated or partially saturated hetero atoms selected from O and N.
  • Specific examples of such heterocycloalkyl groups include tetrahydrofuranyl group, 2,3-dihydrofuranyl group, 2,5-dihydrofuranyl group, pyrrolidinyl group, 2,3-dihydropyrrolidinyl group, 2 , 5-dihydropyrrolidinyl group, tetrahydro- 2H -pyranyl group, 3,4-dihydro- 2H -pyranyl group, 4H -pyranyl group, piperidinyl group, 1,2,3,4- Tetrahydropyridinyl groups, 1,4-dihydropyridinyl groups, piperazinyl, N -protected piperazinyl, morpholino groups, and the like.
  • the N -protecting group of piperazinyl
  • 'aryl' means a monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 15 carbon atoms.
  • Specific examples of such an aryl group may include a phenyl group, a biphenyl group, a naphthalene group, an anthracenyl group, a phenanthrenyl group, and the like.
  • Heteroaryl' in the present invention means an aromatic ring group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, and having 4 to 13 carbon atoms.
  • Such heteroaryl is pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, furanyl group, oxazolyl group, isooxazolyl group, thiaphenyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyridinyl group, pyrazinyl group , Pyridazinyl, pyrimidinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, A phthalazinyl group, a quinazolinyl group, etc. can be contained.
  • Q is an aryl group selected from the group consisting of phenyl, biphenyl and naphthalenyl; Or a heteroaryl group selected from the group consisting of furanyl, thiafenyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and indazolyl,
  • R is a halogen atom selected from the group consisting of chloro, fluoro, bromo and iodo; Trifluoromethyl group; An alkoxy group selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, normal propoxy, isopropoxy and tert -butoxy; Heterocycloalkyl groups selected from the group consisting of morpholino, piperidinyl, piperazinyl and N- (C 1 -C 10 alkyl) piperazinyl; Or-(CH 2 ) r -R 1, wherein R 1 is H, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, a benzaamido group,
  • N and r are integers of 0 to 6
  • M is a compound which is an integer of 0-3.
  • Q is a phenyl group, biphenyl group, naphthalenyl group, furanyl group, thiaphenyl group, pyrazolyl group, pyridazinyl group or indazolyl group,
  • R is chloro, fluoro, trifluoromethyl group, methoxy group, 4-ethylpiperazin-1-yl group, methyl group, ethyl group, propyl group, 2- (dimethylamino) ethyl group, 3- (dimethylamino) propyl group or 3- (benzaamido) propyl group,
  • N 0 or 1
  • M is a compound which is 0, 1 or 2.
  • the present invention includes a pharmaceutical composition containing a compound represented by the formula (1), hydrates thereof, solvates thereof, isomers, racemates or pharmaceutically acceptable salts as an active ingredient.
  • the compound represented by Formula 1 exhibits excellent inhibitory activity on histone demethylase, it may be used as a prophylactic or therapeutic agent for tumor diseases caused by abnormal cell growth.
  • the protein histone demethylase may include, for example, KDM4A, KDM5A, KDM5B, KDM6B, LSD1, and the like.
  • Tumor diseases caused by abnormal cell growth in the present invention may include various cancer diseases such as prostate cancer, breast cancer, bladder cancer, lung cancer, melanoma and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a compound represented by the formula (1), a hydrate thereof, a solvate thereof, an isomer thereof, a racemate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a conventional non-toxic pharmaceutically acceptable Possible carriers, adjuvant and excipients may be added to formulate into conventional formulations in the pharmaceutical art, for example, oral or parenteral formulations such as tablets, capsules, troches, solutions, suspensions and the like.
  • Excipients that may be used in the pharmaceutical compositions of the present invention may include sweeteners, binders, solubilizers, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, adsorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, fillers, fragrances and the like.
  • lactose dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silica, talc, stearic acid, sterin, magnesium stearate, magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth rubber, arginine acid, sodium Alginate, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, agar, water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, calcium chloride, orange essence, strawberry essence, vanilla flavor and the like.
  • the dosage of the compound according to the present invention to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, and is generally based on an adult patient having a weight of 70 kg. It is 0.01-1000 mg / day, and can be dividedly administered once a day to several times at regular time intervals according to the judgment of a doctor or a pharmacist.
  • the present invention is characterized by a method for producing a compound represented by the formula (1).
  • the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention may be prepared through a series of preparation methods according to Scheme 1 below.
  • the preparation method according to the present invention may be prepared through a two-step preparation process using bromine substituted ethyl pyrimidine-4-carboxylate represented by Chemical Formula 2 as a starting material.
  • the first step is to react the bromine substituted ethyl pyrimidine-4-carboxylate represented by the formula (2) with a suitable amine compound represented by the formula (3) in the presence of a base, a palladium catalyst and Xantphos, It is a process for preparing the amine substituted ethyl pyrimidine-4-carboxylate represented by 4.
  • the base may be an inorganic base selected from hydroxides, oxides, carbonates, sulfates, and the like of alkali metals or earth metals, and preferably carbonates of alkali metals or earth metals such as calcium carbonate.
  • the palladium catalyst tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (Pd 2 dba 3 ) may be typically used.
  • the reaction temperature is preferably heated to a temperature of 70 °C to 150 °C, more preferably to react at the reflux temperature of the solvent.
  • a conventional organic solvent may be used. In the embodiment of the present invention, toluene representing an aromatic hydrocarbon is used, but the solvent of the present invention is not limited thereto.
  • the second step is to prepare a pyrimidine-4-carboxylic acid compound represented by Chemical Formula 1 by hydrolyzing the amine substituted ethyl pyrimidine-4-carboxylate represented by Chemical Formula 4.
  • the hydrolysis can be carried out in acid or base conditions, preferably hydrolysis in base conditions.
  • the hydrolysis agent alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide and sodium hydroxide can be used.
  • the hydrolysis temperature is a temperature around room temperature, specifically, to maintain a temperature of 20 °C to 30 °C.
  • the hydrolysis solvent a mixed solvent of water and an organic polar solvent may be used, wherein the organic polar solvent may be an alcohol having 1 to 4 carbon atoms, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), or dimethyl sulfoxide ( DMSO) and the like can be used.
  • Step 3 ethyl 5-(([1,1'-biphenyl] -4-ylmethyl) amino) pyrimidine-4-carboxylate
  • Ethyl 5-bromopyrimidine-4-carboxylate (35.0 mg, 0.15 mmol), [1,1'-biphenyl] -4-ylmethanamine (30.0 mg, 0.18 mmol), K 2 CO in a sealed tube 3 (62 mg, 0.45 mmol) and toluene (1 mL) were added thereto to degas.
  • 27 mg of Xantphos, 0.045 mmol) and Pd 2 (dba) 3 in the reaction solution 14 mg, 0.015 mmol was added and stirred at 110 ° C for 3 h. After the reaction was terminated, the reaction solution was cooled to room temperature, and then filtered through a pad of celite with ethyl acetate.
  • Step 4 5-(([1,1'-biphenyl] -4-ylmethyl) amino) pyrimidine-4-carboxylic acid
  • Step 1 ethyl 5-((1-propyl-1 H- indazol-3-yl) amino) pyrimidine-4-carboxylate
  • Step 2 5-((1-propyl-1 H- indazol-3-yl) amino) pyrimidine-4-carboxylic acid
  • Step 1 tert - butyl (3- (4-amino-1 H- pyrazol-1 - yl) propyl) carbamate
  • Step 2 tert - butyl (3- (4-amino-1 H- pyrazol-1 - yl) propyl) carbamate
  • Step 3 ethyl 5-((1- (3- tert - butoxycarbonyl) amino) propyl) -1 H- pyrazol-4-yl) amino) pyrimidine-4-carboxylate
  • reaction solution was cooled to room temperature, and then filtered through a pad of celite with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (silica, MPLC: DCM: MeOH 100: 0 to 90:10) to obtain the title compound (550 mg, 66% yield) as a pale yellow solid. .
  • Step 4 ethyl 5-((1- (3-aminopropyl) -1 H- pyrazol-4-yl) amino) pyrimidine-4-carboxylate
  • Step 5 ethyl 5-((1- (3-benzamidopropyl) -1 H- pyrazol-4-yl) amino) pyrimidine-4-carboxylate
  • Step 6 5-((1- (3-benzamidopropyl) -1 H- pyrazol-4-yl) amino) pyrimidine-4-carboxylic acid
  • novel compound represented by Formula 1 according to the present invention can be formulated in various forms according to the purpose.
  • the following illustrates some formulation methods containing the compound represented by Formula 1 according to the present invention as an active ingredient, but the present invention is not limited thereto.
  • Formulation 1 tablet (direct pressure)
  • Formulation 2 Tablet (Wet Granulation)
  • Injectables were prepared by containing 100 mg as the active ingredient, followed by the addition of 180 mg of mannitol, 26 mg of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 2974 mg of distilled water.
  • KDM5A Lysine Demethylase 5A inhibitory activity is shown in Table 1 by calculating the in vitro IC 50 .
  • the compound of the present invention was treated with MCF7, a KDM5A overexpressing breast cancer cell, at a single concentration to measure growth inhibition as a percentage inhibition rate.
  • the results are shown in Table 2 below.
  • Lung cancer cell lines (NCI-H1299, A549) and breast cancer cell lines (MDA-MB-231) were used as cancer cells.
  • NCI-H1299 cells are large cell lung cancer cell lines obtained from human lung cancer tissues, and MDA-MB231 cells were obtained from the Korea Cell Line Bank (KNCC, Seoul National University) as cell lines obtained from human breast cancer tissues. Used. NCI-H1299 and MDA-MB231 cell lines were used with 10% FBS (fetal bovine serum) in RPMI1640 medium. After 70-80% growth in plates, the cells were washed with buffered saline (PBS, pH 7.4) and 0.05% trypsin-EDTA. Using a welgene solution, single cells were separated and passaged at 1 ⁇ 10e6 cells / mL to be used for the experiment.
  • FBS fetal bovine serum
  • NCI-H1299 was 2x10e4 cells / mL and MDA-MB231 was 5x10e4 cells / mL, and 100 uL was dispensed into 96-well plates, stabilized in the presence of CO 2 for 12 hours, and the test compounds were treated by concentration. After 72 hours, absorbance values were measured using a CellTiter-Glo ® Luminescent Cell Viability Assay (Promega) and an Envision 2103 multilabel reader (PerkinElmer). At this time, the cells treated with only dimethyl sulfoxide (DMSO) was used as a control group, and the relative survival rate was obtained by making the survival rate of the control group 100%. GI 50 values were calculated using the software Graph PRISM 6.
  • Cancer cell proliferation inhibitory activity measured by the above method is shown in Tables 3, 4 and 5, respectively.

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Abstract

본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 피리미딘-4-카르복시산 유도체에 관한 것이며, 본 발명의 화합물은 종양 질환의 치료 및 예방용 약제로 유용하다.

Description

항암 활성을 갖는 신규 피리미딘-4-카르복시산 유도체
본 발명은 히스톤 데메틸라아제 저해제로서 활성을 갖는 신규 피리미딘-4-카르복시산 유도체에 관한 것이다.
DNA에 대한 직접적인 화학적 메틸화 변화뿐만 아니라, DNA가 고도로 응축된 구조인 뉴클레오좀과 결합하는 히스톤 단백질의 메틸화 변형을 통해서도 유전자 발현 조절이 이루어진다. 이러한 후성유전과 관련된 효소들 중에서도 히스톤 데메틸라아제 (histone demethylase)는 유망한 항암 약물 표적으로 부각되고 있다.
히스톤 라이신(histone lysin)에 결합된 메틸기를 선택적으로 탈메틸화하는 효소는 크게 LSD 클래스와 JmjC 클래스로 나뉠 수 있다. LSD 클래스는 FAD를 코팩터(co-factor)로 이용하는 아민옥시다아제로서 H3K4의 모노-, 다이메틸 라이신의 탈메틸화에 관여한다. JmjC 클래스는 Jumonji C (JmjC) 도메인을 지니며 Fe(Ⅱ)와 알파-케토글루타르산을 코팩터(co-factor)로 이용하는 다이옥시게나아제로서 모노-, 다이-, 트리메틸 라이신의 탈메틸화에 관여한다. 히스톤 탈메틸화효소의 체세포 돌연변이는 거의 발견되지 않으나 몇몇 암 종에서 과발현되어 암의 발병을 유발하는 것으로 보고되어 있다. 예를 들어, RBP2는 히스톤 H3 라이신 4의 다이-, 트리메틸화 그룹 (H3K4me2/3)을 탈메틸화하는 효소로서, 전이와 연관된 여러 유전자 (예: TNC)의 발현을 증가시키며, 암 전이를 결정하는 중요한 후성유전적 스위치의 역할을 한다. 또한 RBP2가 폐암 조직에서 과발현되어 있으며, RBP2의 유전자 넉다운(knockdown)은 폐암 세포의 성장, 이동, 침투, 전이를 억제한다. 폐암 세포주에서 RBP2는 싸이클린(cyclin) D1과 E1의 발현을 증대시키며, 또한 전이와 관련있는 인테그린(integrin)-β1의 발현을 증대시킨다는 연구결과 등이 보고되어, RBP2를 포함하는 히스톤 데메틸라아제의 저해기전은 유망한 신규 항암 약물의 타겟으로 각광받고 있다.
한편, 국제특허공개공보 WO2014/100818호에는 하기 화학식 A로 표시되는 신규의 피리딘-4-카르복시산 유도체가 히스톤 데메틸라아제의 저해제로서 활성을 가지는 것을 밝히고, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등의 종양 질환의 치료에 유용하다고 개시하고 있다.
[화학식 A]
Figure PCTKR2017003463-appb-I000001
그러나, 본 발명이 제안하는 피리미딘-4-카르복시산 모핵 구조를 가지는 화합물이 히스톤 데메틸라아제 저해제로서 활성을 가지는 것으로 보고된 바는 없다.
따라서 본 발명의 목적은 피리미딘-4-카르복시산 모핵 구조를 가지는 신규 화합물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기한 신규 화합물이 히스톤 데메틸라아제에 대해 저해 활성을 가지고 있으므로, 상기 화합물을 종양 질환의 치료제 또는 예방제로 사용하는 의약용도를 제공하는데 있다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-4-카르복시산 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체, 라세미체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017003463-appb-I000002
상기 화학식 1에서,
Q는 C6-C15 아릴기; 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 치환된 C4-C13 헤테로아릴기이고,
R은 할로겐원자; 할로겐원자가 1 내지 13개 치환된 C1-C10할로알킬기; C1-C10알콕시기; N 및 O 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 치환된 5각 내지 6각의 헤테로사이클로알킬기; 또는 -(CH2)r-R1 이고,
R1은 수소원자; C1-C10알콕시기; 아미노기; 모노(C1-C10알킬)아미노기; 다이(C1-C10알킬)아미노기; 또는 -NHC(O)-C6H5이고,
n 및 r은 0 내지 6의 정수이고,
m은 0 내지 3의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-4-카르복시산 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체, 라세미체 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물이 활성성분으로 포함된 종양 질환의 치료 및 예방제를 제공한다.
본 발명의 피리미딘-4-카르복시산 화합물은 KDM5A 등과 같은 히스톤 데메틸라아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 따라서, 본 발명의 피리미딘-4-카르복시산 화합물은 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 흑색종 등의 종양 질환의 치료 및 예방을 위한 약제조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-4-카르복시산 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017003463-appb-I000003
상기 화학식 1에서,
Q는 C6-C15 아릴기; 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 치환된 C4-C13 헤테로아릴기이고,
R은 할로겐원자; 할로겐원자가 1 내지 13개 치환된 C1-C10할로알킬기; C1-C10알콕시기; N 및 O 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 치환된 5각 내지 6각의 헤테로사이클로알킬기; 또는 -(CH2)r-R1 이고,
R1은 수소원자; C1-C10알콕시기; 아미노기; 모노(C1-C10알킬)아미노기; 다이(C1-C10알킬)아미노기; 또는 -NHC(O)-C6H5이고,
n 및 r은 0 내지 6의 정수이고,
m은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성체 또는 부분입체이성체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 각 이성체 화합물, 이들 이성체의 혼합물 또는 라세미체 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 방사성 원소를 도입시킨 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 영상화 기술을 통한 생체연구 분야에 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 일부는 수성 및 유기 용매와 같은 용매로부터 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다. 그러한 경우, 용매화물이 형성될 수 있다. 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로' 또는 '할로겐원자'는 서로 교환되어 사용이 가능한 용어로서, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도를 의미한다.
본 발명에서의 '알킬'은 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개를 갖는 것으로, 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 지방족 포화탄화수소기를 의미한다. 이러한 알킬기를 구체적으로 예시하면, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로프로필메틸기, 노말부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 사이클로부틸기, 노말펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 사이클로펜틸기, 노말헥실기, 이소헥실기, 사이클로헥실기, 노말헵틸기, 노말옥틸기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '알콕시'는 산소에 연결된 탄소의 알킬기를 의미하는 것으로, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에서의 '할로알킬'은 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로겐원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 할로알킬기는 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,2-다이클로로에틸기, 1,1-다이클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이 있다.
본 발명에서의 '헤테로사이클로알킬'은 O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함되고, 포화 또는 부분적으로 포화된 5각 내지 6각의 지방족고리기를 의미한다. 이러한 헤테로사이클로알킬기를 구체적으로 예시하면, 테트라하이드로푸라닐기, 2,3-다이하이드로푸라닐기, 2,5-다이하이드로푸라닐기, 피롤리디닐기, 2,3-다이하이드로피롤리디닐기, 2,5-다이하이드로피롤리디닐기, 테트라하이드로-2H-파이란일기, 3,4-다이하이드로-2H-파이란일기, 4H-파이란일기, 피페리디닐기, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐기, 1,4-다이하이드로피리디닐기, 피페라지닐, N-보호된 피페라지닐, 몰포리노기 등이 포함될 수 있다. 피페라지닐의 N-보호기로는 통상적으로 C1-C10알킬기가 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '아릴'은 6개에서 15개까지의 탄소원자를 가지는 단일고리, 두고리, 또는 세고리의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 이러한 아릴기를 구체적으로 예시하면, 페닐기, 바이페닐기, 나프탈렌기, 안트라세닐기, 페난쓰레닐기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '헤테로아릴'은 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함되고, 탄소원자가 4개 내지 13개를 가지는 단일고리, 두고리, 또는 세고리의 방향족고리기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴은 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 퓨라닐기, 옥사졸릴기, 아이소옥사졸릴기, 싸이아펜일기, 싸이아졸릴기, 이소싸이아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조싸이아졸릴기, 벤즈이소싸이아졸릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기 등이 포함될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는
상기 Q는 페닐, 바이페닐 및 나프탈렌일로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴기; 또는 퓨라닐, 싸이아펜닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴기이고,
상기 R은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐원자; 트리플루오로메틸기; 메톡시, 에톡시, 노말프로폭시, 아이소프로폭시 및 tert-부톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 알콕시기; 몰포리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 N-(C1-C10알킬)피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬기; 또는 -(CH2)r-R1이고, 이때 R1은 H, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 벤자아미도기이고,
상기 n 및 r은 0 내지 6의 정수이고,
상기 m은 0 내지 3의 정수인 화합물이다.
상기 화학식 1로 표시되는 되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는
상기 Q는 페닐기, 바이페닐기, 나프탈렌일기, 퓨라닐기, 싸이아펜닐기, 피라졸릴기, 피리다지닐기 또는 인다졸릴기이고,
상기 R은 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 4-에틸피페라진-1-일기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 3-(디메틸아미노)프로필기 또는 3-(벤자아미도)프로필기이고,
상기 n은 0 또는 1이고,
상기 m은 0, 1 또는 2인 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-4-카르복시산 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
5-(([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((3,4-다이클로로벤질)아미노)피미리딘-4-카복실산;
5-((퓨란-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-(((3-메틸싸이아펜-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((4-플루오로벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((4-메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((4-메틸벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((3-플루오로벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((2-플루오로벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((1-프로필-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((1-(3-벤자미도프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-(피리다진-3-일아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((나프탈렌-1-일아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
5-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-카복실산.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체, 라세미체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함된 약제조성물을 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 히스톤 데메틸라아제에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 종양 질환의 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다.
상기 단백질 히스톤 데메틸라아제는 예를 들면 KDM4A, KDM5A, KDM5B, KDM6B, LSD1 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 종양 질환은 예를 들면 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 흑색종 등의 각종 암 질환이 포함될 수 있다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체, 라세미체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 그 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1에 따른 일련의 제조방법을 통해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2017003463-appb-I000004
(상기 반응식 1에서, Q, R, n 및 m은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 1에 의하면, 본 발명에 따른 제조방법은 상기 화학식 2로 표시되는 브롬 치환된 에틸 피리미딘-4-카복실레이트를 출발물질로 사용하여 두 단계의 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
첫 번째 단계는, 상기 화학식 2로 표시되는 브롬 치환된 에틸 피리미딘-4-카복실레이트와 상기 화학식 3으로 표시되는 적절한 아민 화합물을 염기, 팔라듐 촉매 및 잔트포스(Xantphos) 존재 하에서 반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 아민 치환된 에틸 피리미딘-4-카복실레이트를 제조하는 과정이다.
이때 염기는 알칼리금속 또는 토금속의 수산화물, 산화물, 탄산염, 황산염 등으로부터 선택된 무기염기일 수 있으며, 좋기로는 탄산칼슘과 같은 알칼리금속 또는 토금속의 탄산염을 사용할 수 있다. 상기 팔라듐 촉매로는 대표적으로 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (Pd2dba3)를 사용할 수 있다. 반응온도는 70 ℃ 내지 150 ℃ 온도로 가열하는 것이 좋으며, 보다 좋기로는 용매의 환류온도에서 반응시키는 것이다. 반응용매로는 통상의 유기용매가 사용될 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 방향족 탄화수소를 대표하는 톨루엔을 사용하고 있지만, 본 발명의 용매가 이에 한정되는 것은 결코 아니다.
두 번째 단계는, 상기 화학식 4로 표시되는 아민 치환된 에틸 피리미딘-4-카복실레이트를 가수분해하여 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-4-카복시산 화합물을 제조하는 과정이다.
상기 가수분해는 산 또는 염기 조건에서 수행될 수 있으며, 바람직하기로는 염기 조건에서 가수분해하는 것이다. 가수분해제로는 수산화리튬, 수산화나트륨 등의 알칼리금속 수산화물을 사용할 수 있다. 가수분해 온도는 상온 주변의 온도로서, 구체적으로는 20 ℃ 내지 30 ℃ 온도를 유지하도록 한다. 가수분해 용매로는 물과 유기극성용매의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 이때 유기 극성용매는 탄소수 1 내지 4의 알콜, 테트라하이드로퓨란 (THF), 다이메틸포름아마이드 (DMF), 다이메틸설폭사이드 (DMSO) 등으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예 를 통해 보다 구체적으로 설명하기로 한다. 다만, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 5-(([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000005
단계 1: [1,1'-바이페닐]-4-카르브알데히드 옥심
물 (4 mL)에 NH2OH·HCl (757 mg, 11.0 mmol) 및 Na2CO3 (873 mg, 8.23 mmol)를 용해시킨 후, 에탄올 (10 mL)에 [1,1'-바이페닐]-4-카르브알데히드 (1000 mg, 5.48 mmol)를 녹인 용액에 서서히 적가하고 105 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후에 반응 용액을 상온으로 식히고 용매를 감압 증류하여 1/3 제거한 뒤, 물로 묽히고 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 뒤, 용액을 감압 상태에서 농축하여 흰색 고체의 표제 화합물 (1047.3 mg, 97% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 3H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H).
단계 2: [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민
메탄올 (20 mL)에 [1,1'-바이페닐]-4-카르브알데히드 옥심 (1000 mg, 5.48 mmol)을 녹인 다음, NaBH4 (976.0 mg, 25.8 mmol) 및 NiCl2·6H2O (1022.1 mg, 4.3 mmol)를 천히 적가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후에 1% NH4OH 용액으로 묽히고 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 뒤, 용액을 감압 상태에서 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM : MeOH : NH4OH = 80 : 19 : 1)를 통해 정제하여 노란색 오일의 표제 화합물 (2.59 g, 82% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 7.61-7.53 (m, 4H), 7.44-7.30 (m, 5H), 3.87 (2H, s), 1.53 (br s, 2H).
단계 3: 에틸 5-(([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)아미노)피리미딘-4-카복실레이트
밀봉된 관에 에틸 5-브로모피리미딘-4-카복실레이트 (35.0 mg, 0.15 mmol), [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민 (30.0 mg, 0.18 mmol), K2CO3 (62 mg, 0.45 mmol) 및 톨루엔 (1 mL)을 넣고 가스 제거를 해주었다. 반응용액에 잔트포스 (Xantphos) 27 mg, 0.045 mmol) 및 Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol)를 첨가하고, 110 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후에 반응 용액을 상온으로 식인 후에 셀라이트 패드에서 에틸 아세테이트로 여과하였다. 여액을 감압 상태에서 농축하고, 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica, MPLC: EtOAc : n-Hexane 20:80 to 50:50)를 통해 정제하여 엷은 노란색 고체의 표제 화합물 (39.5 mg, 79% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 334
단계 4: 5-(([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)아미노)피리미딘-4-카복실산
메탄올 (1 mL), THF (1 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합용액에 에틸 5-(([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)아미노)피리미딘-4-카복실레이트 (39.5 mg, 0.12 mmol) 및 LiCl (7.6 mg ,0.18 mmol)를 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후에, 1 N HCl 수용액으로 반응 용액을 산성화하였다. 산성화한 용액은 클로로포름/이소프로판올 (4:1)의 혼합 용액을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 뒤, 용액을 감압 상태에서 농축하여 엷은 노란색 고체의 표제 화합물 (34.8 mg, 97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.65-7.63 (m, 4H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H)
실시예 2. 5-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000006
상기 실시예 1의 단계 3에서 [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민 대신에 적절한 아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 290
실시예 3. 5-((3,4-다이클로로벤질)아미노)피미리딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000007
상기 실시예 1의 단계 3에서 [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민 대신에 적절한 아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 298
실시예 4. 5-((퓨란-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000008
상기 실시예 1의 단계 3에서 [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민 대신에 적절한 아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 220
실시예 5. 5-(((3-메틸싸이아펜-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000009
상기 실시예 1의 단계 3에서 [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민 대신에 적절한 아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 250
실시예 6. 5-((4-플루오로벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000010
상기 실시예 1의 단계 3에서 [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민 대신에 적절한 아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 248
실시예 7. 5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000011
상기 실시예 1의 단계 3에서 [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민 대신에 적절한 아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 366
실시예 8. 5-((4-메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000012
상기 실시예 1의 단계 3에서 [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민 대신에 적절한 아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 260
실시예 9. 5-((4-메틸벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000013
상기 실시예 1의 단계 3에서 [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민 대신에 적절한 아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 244
실시예 10. 5-((3-플루오로벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000014
상기 실시예 1의 단계 3에서 [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민 대신에 적절한 아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 248
실시예 11. 5-((2-플루오로벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000015
상기 실시예 1의 단계 3에서 [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민 대신에 적절한 아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 248
실시예 12: 5-((1-프로필-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000016
단계 1: 에틸 5-((1-프로필-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실레이트
밀봉된 관에 에틸 5-브로모피리미딘-4-카복실레이트 (35.0 mg, 0.15 mmol), 1-프로필-1H-인다졸-3-아민 (31.5 mg, 0.18 mmol), K2CO3 (62 mg, 0.45 mmol) 및 톨루엔 (1 mL)을 넣고 가스 제거를 해주었다. 반응용액에 잔트포스 (Xantphos) 27 mg, 0.045 mmol) 및 Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol)를 첨가하고, 110 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후에 반응 용액을 상온으로 식인 후에 셀라이트 패드에서 에틸 아세테이트로 여과하였다. 여액을 감압 상태에서 농축하고, 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica, MPLC: EtOAc : n-Hexane 20:80 to 50:50)를 통해 정제하여 엷은 노란색 고체의 표제 화합물 (29 mg, 59% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 326
단계 2: 5-((1-프로필-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산
메탄올 (1 mL), THF (1 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합용액에 에틸 5-((1-프로필-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실레이트 (30 mg, 0.09 mmol) 및 LiCl (7.6 mg, 0.18 mmol)를 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후에, 1 N HCl 수용액으로 반응 용액을 산성화하였다. 산성화한 용액은 클로로포름/이소프로판올 (4:1)의 혼합 용액을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 뒤, 용액을 감압 상태에서 농축하여 엷은 노란색 고체의 표제 화합물 (25.4 mg, 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.47 (td, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.89 (sextet, J = 8.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H)
실시예 13. 5-((1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000017
상기 실시예 12에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 327
실시예 14. 5-((1-(3-벤자미도프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실산
Figure PCTKR2017003463-appb-I000018
단계 1: tert -부틸 (3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에 4-나이트로-1H-피라졸 (678.0 mg, 6.0 mmol), 3-(Boc-아미노)프로필 브로마이드(1712.3 mg, 7.22 mmol), K2CO3 (1161.0 mg, 8.4 mmol), 및 아세토나이트릴 (MeCN; 20 mL)을 넣고, 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후에 용액을 상온으로 식히고, 물로 묽힌 다음 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 뒤, 용액을 감압 상태에서 농축하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물(1329.8 mg, 82% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 271
단계 2: tert -부틸 (3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)카바메이트
에탄올 (16 mL)에 tert -부틸 (3-(4-나이트로-1H-피라졸-1-일)프로필)카바메이트 (1300.0 mg, 4.81 mmol)를 녹인 다음, Pd/C (130.0 mg)를 천천히 적가하였다. 반응용액에 수소가스를 주입하여 공기를 제거하고, 수소 가스 분위기 및 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 종결된 후에 용액을 메탄올로 씻어준 다음 여과하였다. 모아진 여액을 감압 농축하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물 (1063.4 mg, 91% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 241
단계 3: 에틸 5-((1-(3-tert -부톡시카보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실레이트
밀봉된 관에 에틸 5-브로모피리미딘-4-카복실레이트 (500 mg, 2.16 mmol), tert-부틸 (3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)카바메이트 (780 mg, 3.25 mmol), K2CO3 (894 mg, 6.48 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)을 넣고 가스 제거를 해주었다. 반응용액에 잔트포스 (Xantphos) 375 mg, 0.648 mmol) 및 Pd2(dba)3 (434 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 110 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후에 반응 용액을 상온으로 식인 후에 셀라이트 패드에서 에틸 아세테이트로 여과하였다. 여액을 감압 상태에서 농축하고, 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica, MPLC: DCM : MeOH 100:0 to 90:10)를 통해 정제하여 엷은 노란색 고체의 표제 화합물 (550 mg, 66% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 391
단계 4: 에틸 5-((1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실레이트
다이클로로메탄 (16.4 mL)에 5-((1-(3-tert -부톡시카보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실레이트 (356.8 mg, 0.91 mmol)를 녹인 다음, 염화수소 용액 (4.0 M in 1,4-다이옥세인)을 교반상태에서 천천히 적가하였다. 고체가 충분히 석출되면 감압 상태에서 용매를 감압 증류하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물 (260.0 mg, 98% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 291
단계 5: 에틸 5-((1-(3-벤자미도프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실레이트
다이클로로메탄 (20 mL)에 5-((1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실레이트 (250.0 mg, 0.86 mmol)를 녹인 다음, 벤조산 (126 mg, 1.03 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU; 490.2 mg, 1.29 mmol), 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt; 197.4 mg, 1.29 mmol), N,N -다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA; 332.8 mg, 2.58 mmol) 천천히 적가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후에 물로 묽히고 용액을 다이클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 뒤, 용액을 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica, MPLC: DCM : MeOH 100:0 to 90:10)를 통해 정제하여 표제 화합물 (273 mg, 81% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 395
단계 6: 5-((1-(3-벤자미도프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실산
메탄올 (3 mL), THF (3 mL) 및 H2O (3 mL)의 혼합용액에 에틸 5-((1-(3-벤자미도프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실레이트 (273 mg, 0.69 mmol) 및 LiOH (138 mg, 3.45 mmol)를 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후에, 1 N HCl 수용액으로 반응 용액을 산성화하였다. 산성화한 용액은 클로로포름/이소프로판올 (4:1)의 혼합 용액을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 뒤, 용액을 감압 상태에서 농축하여 표제 화합물 (127 mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 1H). 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.5 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H)
실시예 15. 5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000019
상기 실시예 14에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 220
실시예 16. 5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000020
상기 실시예 14에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 220
실시예 17. 5-(피리다진-3-일아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000021
상기 실시예 14에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 218
실시예 18. 5-((나프탈렌-1-일아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000022
상기 실시예 14에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 266
실시예 19. 5-((1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000023
상기 실시예 14에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 291
실시예 20. 5-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure PCTKR2017003463-appb-I000024
상기 실시예 14에 예시된 방법을 참고하여 표제 화합물을 합성하였다.
LC-MS m/z [M+H]+ = 328
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예] 생리활성 평가
실험예 1. 히스톤 데메틸라아제 저해 활성 측정
본 발명의 화합물에 대하여 히스톤 데메틸라아제의 저해활성을 확인하였다. KDM5A (Lysine Demethylase 5A) 저해 활성은 in vitro IC50을 계산하여 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 KDM5A (uM)
5-((1-프로필-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산 (실시예 12) < 3
실험예 2. KDM5A 과발현 세포주(MCF7) 성장저해능 측정
본 발명의 화합물을 KDM5A 과발현 유방암 세포인 MCF7에 단일농도로 처리하여 성장저해능을 %억제율로 측정하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실험화합물 10 uM에서의성장저해능
5-(([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)아미노)피리미딘-4-카복실산(실시예 1) B
[암 세포 증식 억제활성 판단] A: < 40%, B: 40~80%, C: > 80%
실험예 3. 암 세포 증식 억제활성 측정
본 발명의 화합물에 대하여 암 세포 증식 억제활성을 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
암 세포로는 폐암 세포주(NCI-H1299, A549) 및 유방암세포주(MDA-MB-231)를 사용하였다.
구체적으로, NCI-H1299 세포는 사람 폐암 조직에서 얻은 대세포 폐암세포주이며, MDA-MB231세포는 사람 유방암 조직에서 얻은 세포주로서 한국세포주은행(KNCC, 서울대학교)에서 분양받았으며, 계대배양을 통해 실험에 사용하였다. NCI-H1299와 MDA-MB231 세포주는 RPMI1640 배지에 10% FBS(fetal bovine serum)를 사용하였으며, 플레이트에서 70~80% 정도 증식하면 buffered saline(PBS, pH 7.4)으로 세척하고, 0.05% 트립신-EDTA(welgene) 용액을 이용하여 단일 세포로 분리하여 1x10e6 cells/mL로 계대 배양하여 실험에 사용하였다. NCI-H1299는 2x10e4 cells/mL, MDA-MB231은 5x10e4 cells/mL로 96웰 플레이트에 100 uL씩 분주하여 12시간 이상 CO2 존재 하에서 안정화 시킨 뒤 시험화합물을 농도별로 처리하였다. 72시간 뒤에 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega)를 사용하고, Envision 2103 multilabel reader(PerkinElmer)을 이용하여 흡광도 값을 측정하였다. 이때 대조군으로는 디메틸설폭사이드(DMSO)만을 처리한 세포를 사용하였으며, 대조군의 생존률을 100%로 하여 상대적인 생존률을 구하였다. GI50 값은 소프트웨어 Graph PRISM 6를 이용하여 산출하였다.
상기 방법으로 측정된 암 세포 증식 억제활성은 하기 표 3, 표 4 및 표 5에 각각 나타내었다.
실험화합물 NCI-H1299 억제활성
5-((3-플루오로벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산(실시예 10) A
[암 세포 증식 억제활성 판단] A: GI50 < 10 uM, B: 10 uM <GI50<100 uM, C: GI50 >100 uM
실험화합물 A549억제활성
5-((3,4-다이클로로벤질)아미노)피미리딘-4-카복실산(실시예 3) B
5-((1-프로필-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산 (실시예 12) B
[암 세포 증식 억제활성 판단] A: GI50 < 10 uM, B: 10 uM <GI50<100 uM, C: GI50 >100 uM
실험화합물 MDA-MB-231
5-((3,4-다이클로로벤질)아미노)피미리딘-4-카복실산 (실시예 3) B
5-((4-플루오로벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산(실시예 6) B
5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산(실시예 7) B
5-((4-메틸벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산 (실시예 9) B
5-((1-프로필-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산 (실시예 12) B
[암 세포 증식 억제활성 판단] A: GI50 < 10 uM, B: 10 uM <GI50<100 uM, C: GI50 >100 uM

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-4-카르복시산 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체, 라세미체 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017003463-appb-I000025
    상기 화학식 1에서,
    Q는 C6-C15 아릴기; 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 치환된 C4-C13 헤테로아릴기이고,
    R은 할로겐원자; 할로겐원자가 1 내지 13개 치환된 C1-C10할로알킬기; C1-C10알콕시기; N 및 O 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 치환된 5각 내지 6각의 헤테로사이클로알킬기; 또는 -(CH2)r-R1 이고,
    R1은 수소원자; C1-C10알콕시기; 아미노기; 모노(C1-C10알킬)아미노기; 다이(C1-C10알킬)아미노기; 또는 -NHC(O)-C6H5이고,
    n 및 r은 0 내지 6의 정수이고,
    m은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Q는 페닐, 바이페닐 및 나프탈렌일로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴기; 또는 퓨라닐, 싸이아펜닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴기이고,
    R은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐원자; 트리플루오로메틸기; 메톡시, 에톡시, 노말프로폭시, 아이소프로폭시 및 tert-부톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 알콕시기; 몰포리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 N-(C1-C10알킬)피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬기; 또는 -(CH2)r-R1이고, 이때 R1은 H, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 벤자아미도기이고,
    n 및 r은 0 내지 6의 정수이고,
    m은 0 내지 3의 정수인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Q는 페닐기, 바이페닐기, 나프탈렌일기, 퓨라닐기, 싸이아펜닐기, 피라졸릴기, 피리다지닐기 또는 인다졸릴기이고,
    R은 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 4-에틸피페라진-1-일기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 3-(디메틸아미노)프로필기 또는 3-(벤자아미도)프로필기이고,
    n은 0 또는 1이고,
    m은 0, 1 또는 2인 화합물이며,
    다만, Q가 페닐기, 바이페닐기 또는 나프탈렌일기이고, R가 클로로 또는 플루오로이고, n가 0이고, m가 1 또는 2인 화합물은 제외한다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-4-카르복시산 화합물은
    5-(([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((3,4-다이클로로벤질)아미노)피미리딘-4-카복실산;
    5-((퓨란-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-(((3-메틸싸이아펜-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((4-플루오로벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((4-메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((4-메틸벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((3-플루오로벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((2-플루오로벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((1-프로필-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((1-(3-벤자미도프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-(피리다진-3-일아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((나프탈렌-1-일아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실산; 및
    5-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-카복실산; 으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-4-카르복시산 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체, 라세미체 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물이 활성성분으로 포함된 종양 질환의 치료 및 예방용 약제 조성물 :
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017003463-appb-I000026
    상기 화학식 1에서,
    Q는 C6-C15 아릴기; 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 치환된 C4-C13 헤테로아릴기이고,
    R은 할로겐원자; 할로겐원자가 1 내지 13개 치환된 C1-C10할로알킬기; C1-C10알콕시기; N 및 O 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 치환된 5각 내지 6각의 헤테로사이클로알킬기; 또는 -(CH2)r-R1 이고,
    R1은 수소원자; C1-C10알콕시기; 아미노기; 모노(C1-C10알킬)아미노기; 다이(C1-C10알킬)아미노기; 또는 -NHC(O)-C6H5이고,
    n 및 r은 0 내지 6의 정수이고,
    m은 0 내지 3의 정수이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    Q는 페닐, 바이페닐 및 나프탈렌일로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴기; 또는 퓨라닐, 싸이아펜닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴기이고,
    R은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐원자; 트리플루오로메틸기; 메톡시, 에톡시, 노말프로폭시, 아이소프로폭시 및 tert-부톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 알콕시기; 몰포리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 N-(C1-C10알킬)피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬기; 또는 -(CH2)r-R1이고, 이때 R1은 H, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 벤자아미도기이고,
    n 및 r은 0 내지 6의 정수이고,
    m은 0 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    Q는 페닐기, 바이페닐기, 나프탈렌일기, 퓨라닐기, 싸이아펜닐기, 피라졸릴기, 피리다지닐기 또는 인다졸릴기이고,
    R은 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 4-에틸피페라진-1-일기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 3-(디메틸아미노)프로필기 또는 3-(벤자아미도)프로필기이고,
    n은 0 또는 1이고,
    m은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-4-카르복시산 화합물은
    5-(([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((3,4-다이클로로벤질)아미노)피미리딘-4-카복실산;
    5-((퓨란-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-(((3-메틸싸이아펜-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((4-플루오로벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((4-메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((4-메틸벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((3-플루오로벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((2-플루오로벤질)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((1-프로필-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((1-(3-벤자미도프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-(피리다진-3-일아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((나프탈렌-1-일아미노)피리미딘-4-카복실산;
    5-((1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-카복실산; 및
    5-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-카복실산; 으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  9. 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-4-카르복시산 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체, 라세미체 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물이 활성성분으로 포함된 종양 질환의 치료제 :
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017003463-appb-I000027
    상기 화학식 1에서,
    Q는 C6-C15 아릴기; 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 치환된 C4-C13 헤테로아릴기이고,
    R은 할로겐원자; 할로겐원자가 1 내지 13개 치환된 C1-C10할로알킬기; C1-C10알콕시기; N 및 O 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 치환된 5각 내지 6각의 헤테로사이클로알킬기; 또는 -(CH2)r-R1 이고,
    R1은 수소원자; C1-C10알콕시기; 아미노기; 모노(C1-C10알킬)아미노기; 다이(C1-C10알킬)아미노기; 또는 -NHC(O)-C6H5이고,
    n 및 r은 0 내지 6의 정수이고,
    m은 0 내지 3의 정수이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 종양 질환이 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및 흑색종으로 부터 선택되는 치료제.
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