WO2017195796A1 - アセトアミノフェン製剤の製造方法 - Google Patents

アセトアミノフェン製剤の製造方法 Download PDF

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邦男 駒居
賢司 榊原
宏和 番場
清 福田
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a preparation produced using acetaminophen having a predetermined particle size distribution described below (hereinafter sometimes referred to as “the present acetaminophen”).
  • compositions are manufactured through various preparation processes, and the most suitable manufacturing method is selected in consideration of various factors so that the functions of each preparation can be performed well. It is necessary to consider conditions.
  • the preparation method for tablets is dry direct compression, dry granulation (dry roller compactor, roll granulator, etc.), wet granulation (spray granulation, stirring granulation, Extrusion granulation method, fluidized bed granulation method, etc.).
  • the dry roller compactor method of the dry granulation method is a method in which an additive is added to a drug and compressed into a flake shape, then crushed and sized, classified, and the fine powder is recompressed and compressed into tablets. .
  • the amount of powder scattering is large at the time of pulverization and sizing, the yield is poor, and the tablet hardness tends to be low because there is a step of compression once (Japanese Patent Publication No. 2010-506540).
  • the agitation granulation method is a method in which a drug and an additive are charged in a granulation container and mixed by rotation of a stirring blade, and a binder solution is dropped or sprayed thereon to obtain an appropriate wet state. It is a method of granulating.
  • the dispersion of the binder solution tends to be heterogeneous, resulting in a partially hard granulated product, slightly more powder that remains ungranulated, and a slight difficulty in content uniformity. For this reason, since it is necessary to wet crush and size and dry, the number of processes increases, and tablet hardness tends to decrease.
  • the dry direct tableting method (also referred to as dry direct compression method) is the simplest method in which a drug and an additive are mixed in powder form and tableted.
  • the dry direct compression method includes a method in which the additive is liquefied in advance and dried for direct compression with a spray drier, etc., and the resulting powder is mixed with a drug powder and compressed into tablets.
  • a wet method is used for the treatment, and the number of steps is large.
  • the dry direct compression method does not produce granules, so it has the advantages of having the fewest number of formulation steps, reducing the production cost, and increasing the production speed, but mixing compared to dry granulation methods and wet granulation methods to produce granules Due to the low fluidity of the powder, there are disadvantages such as a large variation in mass and a problem in compression moldability. Therefore, the dry direct hitting method was widely used in Europe and the United States when the particle size of drugs and additives before the 1970s was relatively large and there were few problems of secondary aggregation. However, in recent years, since drugs in recent years have become increasingly insoluble, they are pulverized by pin mills, jet mills, etc., and secondary agglomeration is likely to occur, and there is a problem in content uniformity. No longer adopted.
  • the fluidized bed granulation method of the wet granulation method is generally used most widely (Japanese Patent Laid-Open No. 2013-216610, Japanese Patent Publication No. 2015-63521).
  • a drug and an additive are usually charged into a fluidized bed granulator and fluidized, and a binder solution or a binder solution in which a drug is dissolved or suspended is sprayed.
  • This method is excellent in content uniformity, has a high yield, and a granulated material suitable for tableting can be obtained.
  • air classification may result in impaired content uniformity, and skill in the operation technique is required. It is done.
  • Acetaminophen is an antipyretic analgesic that has been widely used since ancient times, and is a highly safe drug that is administered not only to adults but also to children.
  • acetaminophen is used as an acetaminophen for adults with a total daily dose of 4000 mg, and a dose of 300 to 1000 mg at a dosage interval of 4 to 4 times. It is supposed to be administered orally after 6 hours.
  • acetaminophen tablets include 500 mg tablets, 300 mg tablets and 200 mg tablets according to the amount of active ingredient.
  • the tablet Since the content of the drug itself is such a high dose, the tablet is relatively large, and since sustained-release tablets with long-lasting effects are not sold, it is necessary to take several times a day. Due to the current situation, doctors and patients in the medical field have a smaller tablet size for better quality of life and compliance, more preferably twice a day in the morning and evening. There is a demand for development of tablets. Moreover, since acetaminophen has a peculiar bitter taste, formulation-like devices such as masking for suppressing the bitter taste are also required.
  • acetaminophen has a very low drug price (500 mg tablet: 9.80 yen / tablet, 300 mg tablet: 8.50 yen / tablet, 200 mg tablet: 7.60 yen / tablet), and thus the production cost Therefore, the selection of the raw materials and the manufacturing method, the contrivance, etc. are considered as the issues to be studied.
  • the price of the additive to be added is often equivalent to several times that of acetaminophen, and reducing or reducing the additive is important for the problem of reducing the production cost.
  • the fluidized bed granulation method is the most widely used method for producing pharmaceutical preparations.
  • it is necessary to add a relatively large amount of additives to improve fluidity and moldability. It is difficult to reduce the size of the tablet.
  • the fluidized bed granulation method is a method in which granules are once prepared by wet granulation, and tableting is performed by adding a lubricant or the like, so that the number of steps is increased and the production cost is also increased.
  • the dry direct compression method directly compresses the mixed powder, which reduces the number of steps and leads to a reduction in manufacturing costs, but compared to the dry granulation method and wet granulation method that produce granules. Since the fluidity of the mixed powder is poor, there is a problem in mass variation and compression moldability.
  • acetaminophen is a powder with extremely strong secondary cohesion due to intermolecular force (van der Waals force), electrostatic charging, etc., extremely poor fluidity, and complicated particle shape.
  • van der Waals force intermolecular force
  • electrostatic charging etc.
  • extremely poor fluidity and complicated particle shape.
  • the dry direct hitting method to formulate fen.
  • acetaminophen crystals produced in the crystallization process in API production are difficult to control the hardness and particle size of crystals due to the size of the equipment used and the outside air conditions that change depending on the season.
  • the generated crystals need to be pulverized and made uniform.
  • acetaminophen of various hardness and particle size is uniformly pulverized with a pin mill or hammer mill
  • acetaminophen with a small particle size may be excessively pulverized. Since the surface area is large, the chargeability is enhanced, and the fluidity is further deteriorated, the adhesion to the inner surface of the apparatus is also increased, which is a major factor that the workability is deteriorated.
  • the particle shape and particle size distribution also fluctuate, and the secondary agglomeration situation also fluctuates, so the dissolution rate of the final product (tablet) may also fluctuate.
  • the present inventors examined the use of the acetaminophen drug substance in order to enable the formulation by the dry direct compression method by improving the fluidity of acetaminophen.
  • tablets obtained by compressing the crushed and sized powder by blending the additive with the acetaminophen drug substance, and powders blended with the acetaminophen drug substance with a dispersant or solubilizer We conducted extensive research on premixed drug substances that were crushed and sized.
  • acetaminophen is usually acetaminophen which does not undergo a pulverization step described later, in the present invention, “unground” acetaminophen, acetaminophen “unground product” or simply “unground” However, it is not limited to those that have not been subjected to a pulverization step.
  • Patent Document 1 The method for producing an acetaminophen preparation by a dry direct hitting method is disclosed in Patent Document 1, but using unmilled acetaminophen as in the present invention or adding an additive to acetaminophen.
  • acetaminophen is a crystal or crystalline powder, and currently three types of crystal polymorphs (types I, II, and III) have been reported.
  • the uncrushed acetaminophen used in the present invention is type II.
  • the acetaminophen used in Patent Document 1 is preferably in the form of granules, it is different from the shape of acetaminophen of the present application.
  • Patent Document 1 is described as a direct compression method, in the examples, as a pretreatment, wet cake-like microcrystalline cellulose and water are mixed, and the solid content is about 15%. After forming a slurry, colloidal silicon dioxide is mixed and spray-dried to form aggregates in which microcrystalline cellulose and silicon dioxide are closely associated with each other, and then acetaminophen and other additives are mixed. And then tableting.
  • the production method of Patent Document 1 is a direct hitting method in which the additive is preliminarily liquefied as a pretreatment and is dried for direct hitting with a spray dryer or the like.
  • the production method of the present application is the simplest direct compression method that does not require such pretreatment, and mixes and compresses the drug and additive in powder form.
  • Patent Document 2 discloses that when a drug and an additive are mixed as a pre-process in the preparation by direct tableting, the drug content in the preparation of a drug having an average particle size of 40 ⁇ m or less is particularly high. A method of mixing a drug and a flow modifier when the content is as low as 20% by weight or less is described.
  • Patent Document 3 discloses that a medicinal component-containing surface-modified powder obtained by mixing a medicinal component and a surface-modified base material to improve the surface is excellent in fluidity, and is a tablet produced by dry direct compression.
  • the present invention relates to a preparation containing a high content of acetaminophen, particularly a miniaturized tablet (ordinary tablet, slow-release tablet) obtained by a dry direct compression method having excellent dissolution properties, hardness, and drug content uniformity. It is an object of the present invention to provide a method for producing a premixed drug substance consisting of acetaminophen, a dispersing agent, and optionally a solubilizing agent with improved fluidity and increased manufacturability. . In particular, the present invention improves the chargeability and fluidity of acetaminophen, and does not require pretreatment by a wet method. It is an object of the present invention to provide a method for producing a tablet by a dry direct hitting method.
  • acetaminophen As a result of intensive research to solve the above problems, the present inventors have used unmilled acetaminophen as a drug substance when formulating acetaminophen. It has been found that the flowability and chargeability of acetaminophen can be improved by blending additives such as dispersants and crushing and sizing without using a large amount of various additives. As a result, it has become possible to formulate acetaminophen by the simplest dry direct hitting method, which has been conventionally difficult to produce acetaminophen formulations.
  • a pulverizing and sizing machine is used.
  • a pulverizing and sizing machine By selectively pulverizing and sizing crystals and agglomerates with a large particle size and uniformly dispersing and adhering additives such as a dispersant on the surface of acetaminophen particles, It has been found that low flowability is improved, and preparations such as miniaturized tablets and sustained release tablets with excellent dissolution and moldability and bitterness masking can be produced.
  • the moldability may be poor and the hardness may be insufficient, but the unmilled acetaminophen and the additive are blended.
  • a tablet having excellent hardness can be obtained by adding a small amount of water by spraying or the like and adjusting the water content of the powder before blending the water-soluble additive. .
  • a dispersant and, if desired, a solubilizer may be blended into unground acetaminophen, and pulverized and sized using a pulverizing and sizing machine. It has been found that by dispersing and adhering solubilizers, the chargeability and fluidity of acetaminophen are improved, and it can be produced as a premix drug substance with excellent manufacturability. Based on these findings, the present inventors have advanced further research and completed the present invention.
  • the present invention relates to the following (1) to (20).
  • (1) A method for producing a preparation using acetaminophen having a particle size distribution in which d10 is 5 to 300 ⁇ m and d90 is 200 to 900 ⁇ m.
  • (2) The production method according to the above (1), wherein the particle size distribution of acetaminophen is d10 of 10 to 200 ⁇ m and d90 of 250 to 800 ⁇ m.
  • the production method according to the above (1) or (2) comprising a step including a step of blending a lubricant, wherein the preparation is a tablet obtained by a dry direct compression method.
  • the method according to (3) further comprising a step of pulverizing and sizing and dispersing and adhering the additive to the surface of the acetaminophen particles once after at least one of the steps a) to c).
  • Production method (5)
  • the production method according to (3) or (4), wherein the blending ratio of acetaminophen is 75 to 95% by weight with respect to 100% by weight of the preparation.
  • (6) The production method according to any one of (3) to (5) above, wherein the dispersant is hydrous silicon dioxide or light anhydrous silicic acid.
  • the above step b) includes the step of adding water after adding b-1) an insoluble additive, and the step of adding a water-soluble additive, if necessary, b-2) 3) The production method according to any one of (11) to (11).
  • the production method according to the above (12), wherein the addition ratio of water is 0.3 to 2.5% by weight with respect to 100% by weight of the preparation.
  • the sustained-release base is one or more selected from hypromellose, carboxyvinyl polymer, and sodium carboxymethylcellulose.
  • the sustained-release base is two or more selected from hypromellose, carboxyvinyl polymer, and sodium carboxymethylcellulose.
  • the blending ratio of the sustained release base is 1 to 15% by weight with respect to 100% by weight of the preparation.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of a dissolution test (up to 30 minutes after the start of dissolution) of the preparation (acetaminophen content 300 mg / tablet) according to the production method of the present invention shown in Example 1.
  • the present invention relates to a method for producing a preparation using acetaminophen which is not pulverized, that is, has a predetermined particle size distribution described later.
  • the preparation produced by the production method of the present invention is not particularly limited, and includes tablets, capsules, powders, granules, solutions, syrups, injections, suppositories, inhalants, premixed drug substances, and the like.
  • the preparation of the present invention is preferably a tablet and a premixed drug substance, more preferably a tablet.
  • the “tablet” means a solid preparation having a certain shape for oral administration unless otherwise specified.
  • These include ordinary tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, troche tablets, Sublingual tablets, foamed tablets, dispersible tablets, dissolved tablets, and sustained-release tablets are included, with ordinary tablets and sustained-release tablets being preferred, and ordinary tablets being more preferred.
  • the tablets targeted by the present invention include single-layer tablets having a single-layer structure and multilayer tablets having a plurality of layer structures of two or more layers, preferably single-layer tablets.
  • the tablets of the present invention include uncoated uncoated tablets (bare tablets), sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, and film-coated tablets (including enteric tablets and gastric tablets) (for uncoated tablets). These are also collectively referred to as “coated tablets”).
  • the “premix drug substance” is not limited to those mixed with the drug substance and additives and sold as a mixed raw material product for pharmaceutical production, and may be a mixture of drug substances and additives. Any are included.
  • the premix drug substance produced by the production method of the present invention contains acetaminophen at a high content rate, and is improved in fluidity and the like and has high manufacturability. Since the kind and amount of the additive can be reduced and the granulation step can be omitted, it is possible to produce a small, high-content tablet or the like and reduce the production cost. In addition, it is also possible to manufacture a formulation such as a tablet by the present manufacturing method using the present premixed drug substance.
  • the mixture is pulverized and sized using a pulverizing and sizing machine so that an additive such as a dispersant is uniformly applied to the surface of the acetaminophen particles. Disperse and adhere.
  • an additive such as a dispersant is uniformly applied to the surface of the acetaminophen particles. Disperse and adhere.
  • 0.3 to 2.5% by weight, preferably 0.8 to 2.0% by weight, relative to 100% by weight of the tablet More preferably, 1.0 to 1.8% by weight of water is added using a sprayer or the like to adjust the moisture of the powder.
  • the water content may be adjusted by using a solution in which a solubilizing agent such as liquid polysorbate is dissolved in water.
  • tablet hardness can be raised by adjusting water
  • Examples of the insoluble additive in the production method of the present invention include crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone and the like, and examples of the water-soluble additive include trehalose, hypromellose, carboxyvinyl polymer, carboxymethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, Examples thereof include hydroxypropylcellulose, sodium alginate, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, gelatin, sodium hydrogencarbonate and the like.
  • (B) Premixed drug substance [1] A dispersant (hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, etc.) and, if desired, a solubilizer (macrogol powder, etc.) are blended in the unground product of acetaminophen. [2] The powder of [1] is pulverized and sized using a pulverizing and sizing machine, and an additive such as a dispersant is uniformly dispersed and adhered to the surface of the acetaminophen particles. In addition, it is also possible to utilize this premix drug substance as [1] of the manufacturing process of said tablet.
  • a dispersant (hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, etc.) and, if desired, a solubilizer (macrogol powder, etc.) are blended into the unmilled product of acetaminophen.
  • a dispersant (hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, etc.) and, if desired, a solubilizer (macrogol powder, etc.) are blended into the unmilled product of acetaminophen.
  • the powder of [1] is pulverized and sized using a pulverizing and sizing machine, and an additive such as a dispersant is uniformly dispersed and adhered to the surface of the acetaminophen particles.
  • Insoluble additives crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, etc.
  • Insoluble additives crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, etc.
  • a small amount of water is added to the powder of [3] using a spray bottle and mixed.
  • a lubricant magnesium stearate, etc. is blended into the powder of [4] above and tableted.
  • A-2) Sustained release tablets [1] Acetaminophen unground product selected from dispersants (hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, etc.), sustained release bases (hypromellose, carboxyvinyl polymer, sodium carboxymethylcellulose, etc.) At least two types) and other additives (such as crystalline cellulose). [2] The powder of [1] is pulverized and sized using a pulverizing and sizing machine, and a dispersing agent, sustained-release base and other additives are uniformly dispersed and adhered to the surface of acetaminophen particles. Let [3] A lubricant (magnesium stearate, etc.) is blended with the powder of [2].
  • the powder of [3] is pulverized and sized using a pulverizing and sizing machine, and all the additives are uniformly dispersed and adhered to the surface of the acetaminophen particles, and then tableted. .
  • acetaminophen used is an unground product.
  • acetaminophen is prepared by crushing large crystals produced in the manufacturing process or coarse particles due to secondary aggregation using a pin mill or hammer mill, etc.
  • "acetaminophen ground product” or simply “ground product” is sold.
  • acetaminophen produced by omitting the above pulverization step in the present invention, “unground acetoaminophen”, “acetaminophen unground product” or simply “unground product”
  • the unmilled product is used for formulation. Since the pulverization process is omitted for the unpulverized product, it can be purchased at a lower cost than the pulverized product, and manufacturing using this can lead to a reduction in manufacturing cost.
  • the acetaminophen unground product has a larger particle size than the acetaminophen ground product (d50 of unground product: about 120 to about 500 ⁇ m, d50 of ground product: about 20 to 60 ⁇ m), static electricity Generation is suppressed, fluidity is relatively good, and operability is high. Therefore, it has the advantage that it can be formulated even in the dry direct hitting method, which is often difficult with a pulverized product.
  • the particle size of the drug is large, as in the case of acetaminophen unground product, the total surface area of the entire drug becomes small, and the dissolution rate may decrease. This can improve the elution rate.
  • d10 is usually 5 to 300 ⁇ m, preferably 10 to 200 ⁇ m, more preferably 15 to 100 ⁇ m, and d90 is Usually, the thickness is 200 to 900 ⁇ m, preferably 250 to 800 ⁇ m, more preferably 300 to 700 ⁇ m.
  • unmilled acetaminophen usually has a particle size distribution as defined above.
  • the particle size distribution of the acetaminophen pulverized product differs depending on the drug substance manufacturer and production lot, but d10 is usually 3 to 10 ⁇ m and d90 is 100 to 250 ⁇ m, compared with the present acetaminophen.
  • the particle size is small.
  • the particle size distribution in the present invention is determined by volume distribution evaluation using a laser diffraction scattering method (Mastersizer 2000: Malvern). D10, d50, and d90 are each 10% of the cumulative volume from the smaller diameter side of the particle size distribution. , 50% and 90% particle diameter.
  • the mixing ratio of acetaminophen in the present invention is not particularly limited, but is 90 to 99.9% by weight with respect to 100% by weight of the premixed drug substance of the present invention, preferably 95 to 99. 7 to 9% by weight, more preferably 98 to 99.5% by weight, and 75 to 95% by weight, preferably 85 to 95% by weight, more preferably 100% to 100% by weight of the final preparation such as a tablet. Is 87 to 93% by weight. It is preferable to increase the amount of the drug in order to reduce the size of the tablet and improve the dosage, but the amount of the additive is limited because it is too large so that there is no inconvenience in the formulation design. is important. In the production method of the present invention, acetaminophen may be used alone, but other pharmaceutically active ingredients may be used in any combination depending on the target disease.
  • the apparatus used for crushing and sizing is not particularly limited. However, the apparatus is used to crush the particles by a rod-like rotating body (rotation speed: about 800 rpm to 3000 rpm). A granulator is suitable. For example, the charged raw material powder is crushed by being pressed against a cylindrical screen by centrifugal force with a rotating impeller (rotating blade), and sized on the impeller.
  • the screen diameter (diameter of the opening of the screen) of the pulverizing and granulating machine is preferably about 1 mm to 4 mm.
  • acetaminophen coarse crystals and lumps are selectively loosened and finely dispersed, and particles in the fine powder region are uniformly dispersed without over-pulverization, It is important to uniformly add additives such as a dispersant to the particle surface, that is, to perform pulverization and sizing.
  • additives such as a dispersant to the particle surface, that is, to perform pulverization and sizing.
  • long and narrow needle-like crystals can be dispersed more uniformly by adjusting the particle size by crushing and sizing so that the major axis / minor axis ratio is 3 or less. it can.
  • the acetaminophen unground product used in the present invention includes large crystals generated in the crystallization process in the manufacturing process, lumps due to secondary aggregation, and the like, and the particle size is more uneven than the pulverized product. Therefore, crushing and sizing treatment that can selectively fine the large particle size acetaminophen and adjust the particle size so that secondary agglomeration is not caused by further grinding the small particle size acetaminophen preferable.
  • hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, heavy anhydrous silicic acid, magnesium magnesium hydroxide, magnesium aluminate metasilicate, calcium hydrogen phosphate granulated product Etc. preferably hydrous silicon dioxide or light anhydrous silicic acid, more preferably hydrous silicon dioxide.
  • These dispersing agents may be used alone or in any combination of two or more.
  • the blending ratio of the dispersant in the present invention is not particularly limited, but is 0.1 to 3% by weight, preferably 0.3 to 1.5% by weight with respect to 100% by weight of the preparation.
  • a powdered solubilizer in the production method of the present invention, basically, a powdered solubilizer can be blended together with a dispersant.
  • Liquid lysosorbate 80 or the like can be dissolved in water and added simultaneously with moisture adjustment.
  • the solubilizer used in the production method of the present invention include, for example, macrogol 4000, macrogol 6000 or macrogol 20000, macrogol powder, sodium lauryl sulfate, etc. , Macrogoal 6000.
  • the liquid solubilizer include polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 80, macrogol 200, macrogol 400, and the like, and polysorbate 80 is preferable.
  • solubilizers may be used alone or in any combination of two or more.
  • the blending ratio of the solubilizer in the present invention is not particularly limited, but is 0 to 0.8% by weight, preferably 0 to 0.6% by weight with respect to 100% by weight of the preparation.
  • excipients used in the production method of the present invention include sugars (lactose, glucose, fructose, sucrose, etc.), sugar alcohols (D-mannitol), crystalline cellulose, powdered cellulose, corn starch, potato starch, partially pregelatinized.
  • Starch sodium carboxymethyl starch, dextrin, ⁇ -cyclodextrin, carmellose sodium, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, silicon dioxide, precipitated calcium carbonate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium oxide, titanium oxide, calcium lactate, Examples thereof include magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite, talc, kaolin and the like, and preferred is crystalline cellulose.
  • excipients may be used alone or in any combination of two or more.
  • the blending ratio of the excipient, particularly crystalline cellulose in the present invention is not particularly limited, but is 1 to 10% by weight, preferably 2 to 8% with respect to 100% by weight of the preparation other than the premix drug substance. % By weight, more preferably 2.5 to 6% by weight.
  • Examples of the disintegrant used in the production method of the present invention include carboxymethylcelluloses (for example, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crystalline cellulose / carmellose sodium, etc.), carboxymethyl starches (for example, , Carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxymethyl starch sodium, starches (partially pregelatinized starch, corn starch, potato starch, etc.) ), Alginic acid, bentonite and the like.
  • carboxymethylcelluloses for example, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crystalline / carmellose sodium, etc.
  • carboxymethyl starches for example, Carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), crospovidone, low-substi
  • crospovidone low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, more preferably crospovid or low-substituted hydroxypropyl cellulose, particularly preferably low-substituted hydroxypropyl Cellulose.
  • These disintegrating agents may be used alone or in any combination of two or more.
  • the mixing ratio of the disintegrant in the present invention is not particularly limited, but is 0 to 10% by weight, preferably 1 to 10% by weight, based on 100% by weight of the preparation other than the premixed drug substance.
  • the amount is preferably 2 to 8% by weight, more preferably 3 to 6% by weight.
  • sustained-release base used in the production method of the present invention for example, those capable of controlling the release of a drug by forming a hydrogel upon contact with water are preferable.
  • Hydroxypropylcellulose high viscosity grade
  • methylcellulose high viscosity grade
  • hypromellose Hydropropylmethylcellulose
  • carboxymethylcellulose carboxymethylcellulose sodium
  • cellulose derivatives such as carboxymethylethylcellulose, carboxyvinyl polymer, sodium alginate and the like, preferably hypromellose, carboxymethylcellulose sodium or carboxyvinyl polymer, more preferably Hypromellose or carboxyvinyl polymer.
  • sustained-release bases may be used singly or in combination of two or more, and are preferably used so that the preparation exhibits a desired sustained-release property.
  • the compounding amount of the sustained-release base is not particularly limited, but is 0 to 15% by weight, preferably 1 to 15% by weight, based on 100% by weight of the preparation other than the premix drug substance.
  • the content is preferably 2 to 10% by weight, more preferably 3 to 8% by weight, and still more preferably 4 to 6% by weight.
  • Examples of the lubricant used in the production method of the present invention include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, hydrogenated oil, polyethylene glycol, dimethylpolysiloxane, carnauba wax, lauryl sulfate. Examples thereof include sodium, beeswax, and white beeswax. Magnesium stearate is preferable. These lubricants may be used alone or in any combination of two or more.
  • the blending ratio of the lubricant in the present invention is not particularly limited, but is 0.05 to 1% by weight, preferably 0.1 to 0.5% by weight with respect to 100% by weight of the preparation. .
  • additives used for the production of general preparations can be appropriately blended depending on the purpose, as long as the purpose of the effect of the present invention is not impaired.
  • examples include binders, antioxidants, preservatives, surfactants, plasticizers, pH adjusters (such as sodium hydrogen carbonate), colorants, flavoring agents, sweeteners, foaming agents, and fragrances.
  • binder for example, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer (example: POVACOAT [registered trademark: the same applies hereinafter]), hydroxypropyl cellulose (low viscosity grade), gelatin, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl Examples include pyrrolidone, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, and corn starch. Among these binders, those having a high molecular weight can be used as a solubilizer.
  • the pulverizing and sizing machine was Comil QC-197S (manufactured by Paulek), and the tableting machine was a rotary tableting machine VEL5 (manufactured by Kikusui Seisakusho).
  • Example 1 455.0 g of acetaminophen unground product and 2.5 g of hydrous silicon dioxide (Carplex [registered trademark: the same applies to the following]) are mixed and pulverized and uniformly dispersed with a pulverizing and sizing machine (screen diameter: 1 mm). 16.0 g of crystalline cellulose (Theolas [registered trademark: the same applies below] KG-1000) and 25.0 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC NBD-021) were added to the powder and mixed. About 1% by weight of water (about 5 g) with respect to the total amount of the powder was added to this and mixed.
  • magnesium stearate 1.5 g was added and tableted with a tableting machine (tablet pressure 10 kN) to obtain tablets with a hardness of 60N.
  • Tablet pressure 10 kN tablette pressure 10 kN
  • Moisture adjustment Magnesium stearate (1.5 g) 0.3% Total 500.0g, moisture 1.0%
  • Example 2 455.0 g of acetaminophen unground product and 2.5 g of hydrous silicon dioxide (Carplex [registered trademark: the same applies to the following]) are mixed and pulverized and uniformly dispersed with a pulverizing and sizing machine (screen diameter: 1 mm). 16.0 g of crystalline cellulose (Theolas [registered trademark: same as below] KG-1000) and 25.0 g of crospovidone (Ultra-10) were added to the powder and mixed. About 1% by weight of water (about 5 g) with respect to the total amount of the powder was added to this and mixed.
  • magnesium stearate 1.5 g was added and tableted with a tableting machine (tablet pressure 10 kN) to obtain tablets with a hardness of 50N.
  • Tablet pressure 10 kN tablette pressure 10 kN
  • Moisture adjustment Magnesium stearate (1.5 g) 0.3% Total 500.0g, moisture 1.0%
  • Example 3 Crystalline cellulose (Ceolus) was added to 300.0 g of acetaminophen pulverized product, 1.5 g of hydrous silicon dioxide (Carplex) and 1.5 g of Macrogol 6000 powder by pulverization and uniform dispersion using a pulverization and sizing machine. (KG-1000) 25.0 g and low-substituted hydroxypropylcellulose 15.0 g were added and mixed. To this, about 1.5% by weight of water was added to the total amount of powder using a spray, and the water content was adjusted. Then 6.5 g of polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer (POVACOAT) and D-mannitol were added.
  • POVACOAT polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer
  • Example 4 Crystalline cellulose (Ceolus KG) was added to a powder obtained by pulverizing and uniformly dispersing 300.0 g of acetaminophen unground product and 1.5 g of light anhydrous silicic acid (Aerosil [registered trademark]) in a pulverizing and sizing machine. -1000) 25.0 g was added and mixed. To this, about 1.5% by weight of water was added to the total amount of powder using a spray, and the water content was adjusted. Then, 15.0 g of D-mannitol (Partec M) was added, and pulverized sized and uniformly dispersed.
  • Example 5 300.0 g of acetaminophen unground product and 1.5 g of hydrous silicon dioxide (Carplex) were pulverized and uniformly dispersed using a pulverizer and pulverized powder, and 25.0 g of crystalline cellulose (Theolas KG-1000) was added to the powder. Added and mixed. To this, about 1.5% by weight of water was added to the total amount of powder using a mist spray to adjust the water content, and then 13.0 g of D-mannitol (Partec M) was added, and pulverized sized and uniformly dispersed.
  • Carplex hydrous silicon dioxide
  • magnesium stearate was added and tableted with a tableting machine (tablet pressure 14 kN) to obtain a tablet with a hardness of 69 N.
  • Tablet pressure 14 kN tablet pressure 14 kN
  • Tablet rate % by weight
  • Acetaminophen (300.0 g) 87.8% Hydrous silicon dioxide (1.5g) 0.4% Crystalline cellulose (25.0 g) 7.3%
  • Moisture control D-mannitol 13.0 g) 3.8%
  • Magnesium stearate 2.0 g) 0.6% Total 341.5g, moisture 1.5%
  • Example 6 Crystalline cellulose (Ceolus) was added to 300.0 g of acetaminophen pulverized product, 1.5 g of hydrous silicon dioxide (Carplex) and 1.5 g of Macrogol 6000 powder by pulverization and uniform dispersion using a pulverization and sizing machine. (KG-1000) 35.0 g was added and mixed. To this, about 1.5% by weight of water was added to the total amount of powder using a mist spray to adjust the water content, and then 30.0 g of trehalose was added, and pulverized sized and uniformly dispersed.
  • KG-1000 35.0 g was added and mixed.
  • about 1.5% by weight of water was added to the total amount of powder using a mist spray to adjust the water content, and then 30.0 g of trehalose was added, and pulverized sized and uniformly dispersed.
  • Example 7 300.0 g of acetaminophen unground product and 1.5 g of hydrous silicon dioxide (Carplex) were pulverized and uniformly dispersed with a pulverizer and pulverized powder, and 35.0 g of crystalline cellulose (Theolas KG-1000) was added. Added and mixed. To this, about 2.0% by weight of water was added to the total amount of powder using a spray, and the water content was adjusted. Then, 25.0 g of D-mannitol (Mannit P) was added, and pulverized sized and uniformly dispersed.
  • Carplex hydrous silicon dioxide
  • Example 8 A powder of 300.0 g of acetaminophen unground product and 1.6 g of hydrous silicon dioxide (Carplex) pulverized and uniformly dispersed with a pulverizing and sizing machine, and 22.0 g of crystalline cellulose (Theorus KG-1000) Substitution degree Hydroxypropylcellulose 5.0g was added and mixed. About 1.5% by weight of water was added to this and mixed with a sprayer. To this, 2.0 g of magnesium stearate was added and tableted with a tableting machine (tablet pressure 14 kN) to obtain a tablet with a hardness of 55N.
  • a tableting machine tablette pressure 14 kN
  • Example 9 To a powder in which 300.0 g of acetaminophen unground product and 1.6 g of hydrous silicon dioxide (Carplex) were pulverized and uniformly dispersed by a pulverizing and sizing machine, 22.0 g of crystalline cellulose (Theolas KG-1000) and 6.0 g of low-substituted hydroxypropylcellulose was added and mixed. To this, about 2.0% by weight of water was added to the total amount of powder using a spray, and the water content was adjusted. Then, 25.0 g of D-mannitol (Mannit P) was added, and pulverized sized and uniformly dispersed.
  • Carplex hydrous silicon dioxide
  • Example 10 450.0 g of acetaminophen unground product, 5.0 g of hydrous silicon dioxide (Carplex), 15.0 g of hypromellose (Metroise 90SH1000000 SR), 10.0 g of carboxyvinyl polymer (Carbopol 971 PNF) and crystalline cellulose (Theolas KG- 1000) 25.0 g was added and mixed, and pulverized and sized and uniformly dispersed by a pulverizing and sizing machine (screen diameter: 2 mm).
  • a pulverizing and sizing machine screen diameter: 2 mm
  • Example 11 Acetaminophen unground product 398.0g and light anhydrous silicic acid (Aerosil) 2.0g was pulverized and uniformly dispersed with a pulverizer and pulverized powder, and 50.0g of crystalline cellulose (Theorus KG-1000) was added. Added and mixed. To this, about 1.8% by weight of water was added to the total amount of powder using a spray, and the water content was adjusted. Then, 80.0 g of carboxyvinyl polymer was added and pulverized, sized and uniformly dispersed. To this, 2.5 g of magnesium stearate was added and tableted with a tableting machine (tablet pressure 14 kN) to obtain a tablet with a hardness of 71 N.
  • a tableting machine tablette pressure 14 kN
  • Example 12 300.0 g of acetaminophen unground product and 1.5 g of hydrous silicon dioxide (Carplex) were pulverized and uniformly dispersed with a pulverizing and sizing machine, and 32.0 g of crystalline cellulose (Theolas KG-1000) was added. Added and mixed. After adding water of about 1.8% by weight to the total amount of powder using a spray bottle and adjusting the water content, 25.0 g of carboxyvinyl polymer, 7.0 g of hydroxypropyl cellulose (SSL) and 15.0 g of trehalose were added. In addition, pulverized sized and uniformly dispersed.
  • Carplex hydrous silicon dioxide
  • Example 13 An acetaminophen unground product 300.0g and light anhydrous silicic acid (Aerosil) 1.5g were pulverized and uniformly dispersed with a pulverizer and granulated powder, 55.0g of carboxyvinyl polymer, crystalline cellulose (Theolas KG) -1000) 5.0 g and trehalose 5.0 g were added and crushed and sized and dispersed uniformly. To this, 8.5 g of magnesium stearate was added and tableted with a tableting machine (tablet pressure 10 kN) to obtain tablets with a hardness of 43N.
  • a tableting machine tablette pressure 10 kN
  • Example 14 A pulverized sized particle is obtained by adding 50.0 g of carboxyvinyl polymer to a powder obtained by pulverizing and uniformly dispersing 300.0 g of acetaminophen unground product and 1.5 g of light anhydrous silicic acid (Aerosil) with a pulverizing and sizing machine -Uniformly dispersed, and 7.0 g of crystalline cellulose (Theolas KG-1000) and 8.0 g of trehalose were further added and dispersed uniformly. To this was added 8.5 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (tablet pressure 10 kN) to obtain a tablet with a hardness of 46N.
  • Tablet pressure 10 kN tablette pressure
  • Example 15 Add 45.0 g of carboxyvinyl polymer to the powder obtained by crushing and uniformly dispersing 300.0 g of acetaminophen unground product and 1.5 g of hydrous silicon dioxide (Carplex) with a crushing and sizing machine. -Uniformly dispersed, and further 17.0 g of crystalline cellulose (Theorus KG-1000) was added to uniformly disperse. To this was added 8.5 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (tablet pressure 10 kN) to obtain a tablet with a hardness of 47N.
  • Carplex hydrous silicon dioxide
  • Example 16 A powder of 300.0 g of acetaminophen unground product and 1.5 g of hydrous silicon dioxide (Carplex) pulverized and uniformly dispersed with a pulverizing and sizing machine was added with 40.0 g of carboxyvinyl polymer and pulverized and sized. -Uniformly dispersed, and further 15.0 g of hydroxypropylcellulose (SSL) and 10.0 g of trehalose were added to uniformly disperse. To this was added 8.5 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (tablet pressure 10 kN) to obtain a tablet with a hardness of 49N.
  • Carplex hydrous silicon dioxide
  • SSL hydroxypropylcellulose
  • trehalose trehalose
  • Example 17 Add 35.0 g of carboxyvinyl polymer to the powder obtained by crushing and uniformly dispersing 300.0 g of acetaminophen unground product and 1.5 g of hydrous silicon dioxide (Carplex) with a crushing and sizing machine. -Uniformly dispersed, and further dispersed by adding 15.0 g of crystalline cellulose (Theorus KG-1000) and 15.0 g of D-mannitol. To this was added 8.5 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (tablet pressure 10 kN) to obtain a tablet with a hardness of 46N.
  • Carplex hydrous silicon dioxide
  • Example 19 After adding 398.0 g of acetaminophen unground product, 2.0 g of hydrous silicon dioxide (Carplex) and 2.0 g of Macrogol 6000 powder, crushing and pulverizing with a crushing and sizing machine (screen diameter: 1.99 mm) Granules and uniformly dispersed powder were obtained as a premix drug substance.
  • the angle of repose of the premixed drug substance obtained in the same manner as in Example 18 was measured and found to be 36 degrees. Moreover, the adhesion of powder to the inner surface of the apparatus could be greatly reduced, and the recovery rate was 98%.
  • Comparative Example 1 Only 300.0 g of the acetaminophen pulverized product was put into a low-tap particle size distribution measuring instrument and an attempt was made to measure it. However, the screen was immediately clogged due to electrostatic charging caused by vibration, and measurement was not possible.
  • Comparative Example 2 15.0 g of crystalline cellulose (Theolas KG-1000) was added to 300.0 g of the acetaminophen pulverized product, and a mixed powder that was uniformly dispersed by a rotary drum mixer was obtained. The angle of repose of the premixed drug substance obtained in the same manner as in Example 18 was measured and found to be 45 degrees. In addition, the powder was often attached to the inner surface of the apparatus, and the fine powder was scattered during the operation of recovering the adhesion. The recovery rate was 95%, and it was difficult to recover each time. [Ingredients in blended powder (blending amount)] [Content (% by weight)] Acetaminophen ground product (300.0 g) 95.2% Crystalline cellulose (15.0 g) 4.8%
  • Comparative Example 3 60.0 g of crystalline cellulose (UF702: Asahi Kasei Chemicals) and 8.5 g of magnesium stearate are added to a powder in which 300.0 g of acetaminophen pulverized product and 1.5 g of light anhydrous silicic acid (Aerosil) are uniformly dispersed. Although tableting was performed at a tableting pressure of 10 kN and 12 kN, the tablet hardness was low (12 N) and capping occurred, making evaluation difficult and packaging impossible.
  • a tableting pressure 10 kN and 12 kN
  • Test Example 1 Measurement of particle size distribution of acetaminophen
  • acetaminophen unpulverized products (lots A to D) and pulverized products (lot P)
  • the particle size was measured by laser diffraction particle measurement (dry measurement). Distribution measurements were taken.
  • the apparatus used was a dry automatic dispersion unit microtray (Mastersizer 2000, manufactured by Malvern), the dispersion compression air pressure was 2 Bar, and the particle size distribution analysis was performed by the volume conversion method.
  • Table 1 An example of the results is shown in Table 1. Note that the results of lots E, F, Q, and R are data of other companies implemented using different measurement devices under measurement conditions different from the main test. As shown in the results of Table 1, in the measurement of the particle size distribution, a difference may occur depending on the measurement conditions and the measurement apparatus.
  • Test Example 2 Dissolution Test About the acetaminophen tablet (acetaminophen content 300 mg / tablet) produced in Example 1 above, Japanese Pharmacopoeia (hereinafter abbreviated as “Japan Pharmacopoeia”), General Test Method, Dissolution Test Method The dissolution test was performed by a method according to the second method (paddle method). In addition, the water of the JP General Test Method / Disintegration Test Method was used as the test solution.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the preparation according to the production method of the present invention exhibits excellent dissolution behavior, and the dissolution of 80% or more in 15 minutes, which is the official dissolution test standard described in the Japanese Pharmacopoeia Part 3 It showed 87.6% which met the standard of rate.
  • the fluidity of acetaminophen can be improved and the additives for formulation can be minimized.
  • This makes it possible to reduce the QOL and compliance of tablets such as acetaminophen tablets that have been downsized and improved in dosage, and acetaminophen sustained-release tablets in which the number of daily doses is reduced compared to conventional preparations. Since it can be manufactured by the simplest dry direct hitting method, the manufacturing efficiency can be improved by reducing the manufacturing time and the manufacturing cost can be reduced. Therefore, it is very useful and practical.

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Abstract

本発明は、アセトアミノフェンを高含有率で含有する製剤、特に、優れた溶出性、硬度、薬物の含量均一性を備えた小型化された錠剤（普通錠、徐放錠等）、並びに製造性が高められたアセトアミノフェンのプレミックス原薬の製造方法を提供することを課題とする。　本発明は所定の粒子径を有するアセトアミノフェンを用いた製剤の製造方法であって、本方法によれば、アセトアミノフェンの流動性を改善することにより、二次凝集を抑えて製造効率を上げることができるため、小型化等の服用性が改善されたアセトアミノフェン製剤の製造方法として非常に有用である。

Description

アセトアミノフェン製剤の製造方法
　本発明は、後述する所定の粒度分布を有するのアセトアミノフェン（以下「本アセトアミノフェン」ということがある）を用いて製造する製剤の製造方法に関する。
　医薬品等の製剤は、様々な製剤工程を経て製造されるが、それぞれの製剤の機能が上手く発揮できるように、種々の要素を考慮して最も適した製造方法を選択し、製剤機械と操作の条件等を検討する必要がある。製剤のうち剤形が錠剤の製造方法については、乾式直打法、乾式造粒法（乾式ローラーコンパクター法、ロールグラニュレータ法等）、湿式造粒法（噴霧造粒法、攪拌造粒法、押出造粒法、流動層造粒法等）に大きく分けられる。そして、それら方法には、製造工程数、製造速度、経済性、及び所望する製剤特性への達成度等に関連して、各方法特有の短所と長所を有するため、目的に応じて使い分ける必要がある。
　例えば、乾式造粒法の乾式ローラーコンパクター法は、薬物に添加剤を配合してフレーク状に圧縮成形した後、解砕整粒、分級をし、微粉は再圧縮して打錠する方法である。しかし、解砕整粒時には粉末の飛散が多いため歩留まりも悪く、一度圧縮する工程があるため錠剤硬度が低くなる傾向にある（特表２０１０‐５０６５４０号公報）。また、湿式造粒法のうち撹拌造粒法は、造粒容器に薬物と添加剤を仕込み、撹拌羽根の回転により混合し、ここに結合剤溶液を滴下又はスプレーして、適当な湿潤状態として造粒する方法である。しかし、結合剤溶液の分散が不均質になり易いため、部分的に固い造粒物になり、未造粒のままの粉末もやや多く、含量均一性にもやや難点がある。このため、湿式解砕整粒して乾燥する必要あることから工程数が増え、また、錠剤硬度が低くなる傾向がある。
　乾式直接打錠法（乾式直打法ともいう）は、薬物と添加剤を粉体のまま混合して打錠する最も簡単な方法である。また、乾式直打法には、添加剤を予め液状にして、スプレードライヤー等で直打用に乾燥処理して、得られた粒子に薬物粉末を配合して打錠する方法もあるが、前処理に湿式法を採用しており、工程数が多い方法である。乾式直打法は顆粒を作らないため、製剤工程数が最も少なく、製造コストが抑えられ、製造速度が速いというメリットがあるが、顆粒を作る乾式造粒法や湿式造粒法に比べて混合した粉末の流動性が低いために、質量のバラツキが大きくなったり、圧縮成型性に問題が生じたりする等のデメリットがある。従って、乾式直打法は１９７０年代以前の薬物や添加剤の粒子径が比較的大きく、二次凝集の問題が少ない頃は欧米で多く採用されていた。しかし、特に、近年の薬物は難溶性のものが多くなったために、ピンミル、ジェットミル等で微粉砕されて二次凝集が生成しやすく、含量均一性にも問題が生じることから、最近はほとんど採用されなくなった。
　上記の理由から、現在、一般的には、湿式造粒法の流動層造粒法が最も汎用されている（特開２０１３‐２１６６１０号公報、特表２０１５‐６３５２１号公報）。流動層造粒法では、通常、薬物と添加剤を流動層造粒装置に投入し流動化させて、結合剤溶液又は薬物を溶解若しくは懸濁させた結合剤溶液をスプレー添加する。この方法は、含量均一性に優れ、収率も高く、打錠に適した造粒物が得られるため、最近多く採用されるようになった方法である。しかし、近年の難流動性薬物の粒子は微細化されているため、粒子径や質量において添加剤と差があると、風力分級され含量均一性が損なわれることがあり、操作技術に熟練が求められる。
　アセトアミノフェンは古くから繁用されている解熱鎮痛薬で、成人だけではなく小児にも投与される安全性の高い薬物である。アセトアミノフェンの用法・用量は、医療用では、頭痛、腰痛症等の鎮痛の場合、成人にはアセトアミノフェンとして、１日総量として４０００ｍｇを限度とし、１回３００～１０００ｍｇを投与間隔４～６時間以上空けて経口投与するとされている。現在、販売されているアセトアミノフェン錠には、有効成分量別に、５００ｍｇ錠、３００ｍｇ錠及び２００ｍｇ錠がある。薬物自体の含有量がこのように高用量のため、錠剤は比較的大きく、また、効果が長時間持続する徐放錠が販売されていないため、１日複数回の服用が必要である。このような現状のため、医療現場の医師等や患者からは、ＱＯＬやコンプライアンスの改善のためにも、錠剤サイズがより小さいもので、さらに好ましくは１日の服用回数が朝・夕の２回ですむ錠剤の開発が要請されている。また、アセトアミノフェンには特有の苦味があるため、苦味を抑えるためのマスキング等の製剤的な工夫も求められる。
　一方、例えば日本において、アセトアミノフェンは薬価（５００ｍｇ錠：９．８０円／錠、３００ｍｇ錠：８．５０円／錠、２００ｍｇ錠：７．６０円／錠）が非常に安いため、製造コストを低減する必要があり、原料や製造方法の選択、工夫等が検討課題とされている。特に、配合する添加剤の価格は、アセトアミノフェンと同等から数倍するものが多く、添加剤を減量又は削減することは製造コストの低減という課題にとって重要である。
　医薬製剤の製造方法については、上述したとおり、流動層造粒法が最も汎用されているが、この方法では流動性や成形性の改善等のために、比較的多くの添加剤を配合する必要があるので、錠剤を小型化するのが難しい。また、流動層造粒法は、湿式造粒でいったん顆粒を調製し滑沢剤等を加えて打錠する方法であるため、工程数が多くなり、製造原価も割高となる。これに対して、乾式直打法は混合された粉末を直接打錠するので、工程数が少なく、製造コストの低減にもつながるが、顆粒を作る乾式造粒法や湿式造粒法に比べて混合した粉末の流動性が悪いために、質量のバラツキが大きくなることや圧縮成型性に問題がある。
　特に、アセトアミノフェンは、分子間力（ファンデルワールス力）や静電気帯電等に起因する二次凝集力が極めて強く、流動性が極めて悪い粉末で、粒子形状も複雑でああるため、アセトアミノフェンの製剤化に乾式直打法を採用することはほとんど行われていなかった。特に、アセトアミノフェンの流動性を改善するためには、添加剤を多く配合する必要が生じるので、錠剤の小型化を目的とする場合には、乾式直打法を採用することはほとんどなかった。
また、原薬メーカーにおいて、原薬製造における晶析工程で生成するアセトアミノフェン結晶は、使用する装置のサイズや季節により変化する外気条件等により、結晶の硬さや粒子径制御が困難であるため、生成された結晶を粉砕処理し均一にする必要がある。しかし、様々な硬さや粒子径のアセトアミノフェンをピンミルやハンマーミル等で一様に粉砕処理すると、小さい粒子径のアセトアミノフェンは過剰に粉砕されることがあり、その結果生じた微粉末は表面積が大きく、帯電性が増強されて流動性がさらに悪くなるため、装置内面への付着も増大し、作業性が悪くなる大きな要因となっていた。さらに、そのような粉砕処理を行うと、粒子形状・粒度分布も変動して、二次凝集の状況も変動するため、最終製品（錠剤）の溶出率も変動することがあった。
そこで、本発明者等はアセトアミノフェンの流動性を改善することにより乾式直打法での製剤化を可能とするために、本アセトアミノフェン原薬を用いることを検討した。特に、本アセトアミノフェン原薬に添加剤を配合して、解砕整粒した粉末を打錠して得られる錠剤や、本アセトアミノフェン原薬に分散剤や可溶化剤を配合した粉末を解砕整粒したプレミックス原薬について鋭意研究を重ねた。なお、本アセトアミノフェンは、通常、後述する粉砕工程を経ないアセトアミノフェンであるため、本発明においては「未粉砕の」アセトアミノフェン、アセトアミノフェン「未粉砕品」又は単に「未粉砕品」ということがあるが、厳密には後述する粒度分布を有するものであればよく、粉砕工程を経ていないものに限定されるものではない。
　アセトアミノフェン製剤を乾式直打法により製造する方法については、特許文献１に開示されているが、本発明のように未粉砕のアセトアミノフェンを用いることやアセトミノフェンに添加剤を配合した粉末を解砕整粒することについては何ら記載されていない。特に、アセトアミノフェンは結晶又は結晶性の粉末であり、現在3種の結晶多形（I、II、III型）が報告されており、本発明で用いる未粉砕のアセトアミノフェンにはII型の細長い針状結晶も含まれているが、特許文献１で用いられるアセトアミノフェンは顆粒形が好ましいことが記載されており、本願のアセトアミノフェンの形状とは異なっている。また、特許文献１の製造方法は直接圧縮法であると記載されているが、実施例では、前処理として、湿潤ケーク状の微晶質セルロースと水を混合して、固形分が約１５％のスラリーを形成した後に、コロイド二酸化ケイ素を混合してスプレー乾燥し、微晶質セルロースと二酸化ケイ素が互いに密接に会合した凝集体を生成した上で、さらに、アセトアミノフェンやその他添加剤を混合して打錠するという方法である。特許文献１の製造方法は、上記段落［０００４］にも記載したように、前処理として、添加剤を予め液状にして、スプレードライヤー等で直打用に乾燥処理をする直打法であり、湿式法である前処理を行うため、薬物と添加剤を粉体のまま混合して打錠する直打法よりも工程数が多く、製造コストや製造時間がかかることになる。これに対して、本願の製造方法は、そのような前処理を必要としない、薬物と添加剤を粉体のまま混合して打錠する最も簡単な直打法である。
　また、特許文献２には、直接打錠法により製剤化する場合の前工程として、薬物と添加剤を混合する場合に、特に、平均粒経が４０μｍ以下の薬物の製剤中における薬物含有率が２０重量％以下と低い場合において、薬物と流動改質剤を混合する方法が記載されている。また、特許文献３には、薬効成分と表面改質基材を混合して表面改質して得られる薬効成分含有表面改質粉体が、流動性に優れており、乾式直打法による錠剤の製造を可能にすることが記載されている。しかし、本発明では、薬物と分散剤と配合するのみではなく、さらに解砕整粒することが好ましく、特許文献２及び３のいずれにも、薬物と分散剤（特許文献２の「流動改質剤」及び特許文献３の「表面改質基材」）の粉体を解砕整粒することについては、何ら記載されていない。
特表平１０－５０６４１２号公報 特開２００３－８１８７６号公報 国際公開ＷＯ００／５４７５２号公報
　本発明は、アセトアミノフェンを高含有率で含有する製剤、特に、優れた溶出性、硬度、薬物の含量均一性を備えた乾式直打法により得られる小型化された錠剤（普通錠、徐放錠等）、並びに流動性が改善され、製造性が高められたアセトアミノフェン、分散剤、及び、所望により、可溶化剤からなるプレミックス原薬の製造方法を提供することを課題とする。特に、本発明は、アセトアミノフェンの帯電性や流動性を改善することにより、湿式法での前処理を必要としない、薬物と添加剤を粉体のまま混合して打錠する最も簡単な乾式直打法による錠剤の製造方法を提供することを課題とする。
　本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、アセトアミノフェンを製剤化するに際して、未粉砕のアセトアミノフェンを原薬として用いることで、好ましくは、アセトアミノフェンに分散剤等の添加剤を配合して解砕整粒することで、多種類の添加剤を多量に使用せずとも、アセトアミノフェンの流動性や帯電性を改善できることを見出した。それにより、従来、アセトアミノフェン製剤を製造するのには難しいとされていた最も簡単な乾式直打法により、アセトアミノフェンを製剤化することを可能とした。特に、未粉砕のアセトアミノフェンに分散剤、及び、所望により、可溶化剤を配合した段階や、さらにその他の添加剤を配合した段階において、解砕整粒機を用いて、アセトアミノフェンの粒子径が大きな結晶や凝集した塊を選択的に解砕整粒して、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤等添加剤を均一に分散・付着させることで、アセトアミノフェン特有の凝集性や低流動性が改善されて、溶出性や成形性に優れ、苦味マスキングが施された小型化錠や徐放錠等の製剤を製造できることを見出した。
　また、乾式直打法において、錠剤の小型化のために添加剤の量を少なくすると、成形性が悪く、硬度が不足する場合があるが、未粉砕のアセトアミノフェンと添加剤を配合していく過程において、特に水溶性添加剤を配合する前に、若干量の水分を霧吹き等で添加して、粉体の水分を調整することで、優れた硬度を有する錠剤が得られることを見出した。
　また、未粉砕のアセトアミノフェンに分散剤、及び、所望により、可溶化剤を配合して、解砕整粒機を用いて解砕整粒して、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤や可溶化剤を分散・付着させることで、アセトアミノフェンの帯電性や流動性が改善され、製造性に優れたプレミックス原薬として製造できることを見出した。本発明者等は、これらの知見に基づいて、さらなる研究を進めて、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、下記（１）～（２０）に関するものである。
（１）ｄ１０が５～３００μｍ、かつ、ｄ９０が２００～９００μｍである粒度分布を有するアセトアミノフェンを用いた製剤の製造方法。
（２）アセトアミノフェンの粒度分布が、ｄ１０が１０～２００μｍ、かつ、ｄ９０が２５０～８００μｍである上記（１）に記載の製造方法。
（３）ａ）アセトアミノフェンに分散剤、及び、所望により、可溶化剤を配合する工程、ｂ）分散剤、可溶化剤及び滑沢剤以外の添加剤を配合する工程、及び、ｃ）滑沢剤を配合する工程を含む工程からなり、製剤が乾式直接打錠法により得られる錠剤である上記（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）上記ａ）～ｃ）の少なくともいずれかの工程の後に１回、解砕整粒してアセトアミノフェン粒子の表面に添加剤を分散・付着させる工程を有する上記（３）に記載の製造方法。
（５）アセトアミノフェンの配合割合が、製剤１００重量％に対して、７５～９５重量％である上記（３）又は（４）に記載の製造方法。
（６）分散剤が含水二酸化ケイ素又は軽質無水ケイ酸である上記（３）～（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）分散剤の配合割合が、製剤１００重量％に対して、０．１～３重量％である上記（３）～（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８）可溶化剤がマクロゴール又はラウリル硫酸ナトリウムである上記（３）～（７）のいずれかに記載の製造方法。
（９）可溶化剤の配合割合が、製剤１００重量％に対して、０～０．８重量％である上記（３）～（８）のいずれかに記載の製造方法。
（１０）上記ｂ）工程の添加剤に結晶セルロースが含まれる（３）～（９）のいずれかに記載の製造方法。
（１１）結晶セルロースの配合割合が、製剤１００重量％に対して、１～１０重量％である上記（１０）に記載の製造方法。
（１２）上記ｂ）工程が、ｂ‐１）不溶性添加剤を配合した後、水を添加する工程、及び、必要に応じて、ｂ‐２）水溶性添加剤を配合する工程を含む上記（３）～（１１）のいずれかに記載の製造方法。
（１３）水の添加割合が、製剤１００重量％に対して、０．３～２．５重量％である上記（１２）に記載の製造方法。
（１４）不溶性添加剤として、少なくとも結晶セルロースが含まれる（１２）又は（１３）に記載の製造方法。
（１５）不溶性添加剤として、さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はクロスポピドンが含まれる上記（１４）に記載の製造方法。
（１６）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はクロスポピドンの添加割合が、製剤１００重量％に対して、１～１０重量％である上記（１５）に記載の製造方法。
（１７）少なくとも１回上記ａ）工程の後に解砕整粒をする上記（１２）～（１６）のいずれかに記載の製造方法。
（１８）上記ｂ）工程の添加剤に徐放性基剤が含まれる上記（３）～（１７）のいずれかに記載の製造方法。
（１９）徐放性基剤がヒプロメロース、カルボキシビニルポリマー及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる１又は２種以上である上記（１８）に記載の製造方法。
（２０）徐放性基剤がヒプロメロース、カルボキシビニルポリマー及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる２種以上である上記（１８）に記載の製造方法。
（２１）徐放性基剤の配合割合が、製剤１００重量％に対して、１～１５重量％である上記（１８）～（２０）のいずれかに記載の製造方法。
（２２）少なくとも１回、上記ｂ）工程の後に解砕整粒をする上記（１８）～（２１）のいずれかに記載の製造方法。
（２３）製剤がプレミックス原薬である上記（１）又は（２）に記載の製造方法。
（２４）アセトアミノフェンの配合割合が、製剤１００重量％に対して、９０～９９．９重量％である上記（２３）に記載の製造方法。
（２５）分散剤として、含水二酸化ケイ素又は軽質無水ケイ酸が含まれる上記（２１）又は（２２）に記載の製造方法。
（２６）分散剤の配合割合が、製剤１００重量％に対して、０．１～３重量％である上記（２５）に記載の製造方法。
（２７）さらに、可溶化剤として、マクロゴール又はラウリル硫酸ナトリウムが含まれる上記（２５）又は（２６）に記載の製造方法。
（２８）可溶化剤の配合割合が、製剤１００重量％に対して、０～０．８重量％である上記（２７）に記載の製造方法。
（２９）上記（１）～（２８）のいずれかに記載の製造方法により製造された製剤。
（３０）医薬である上記（２９）に記載の製剤。
　本発明の製造方法によれば、小型化されて服用性が向上したアセトアミノフェンの錠剤や、従来の製剤よりも１日の服用回数が減じられたアセトアミノフェン徐放錠等のＱＯＬやコンプライアンスが改善された製剤が、最も簡便な乾式直打法により製造できるため、製造時間を短縮して製造効率が上がり、また製造コストも削減できることから、非常に有用で実用的である。
図１は、実施例１に示される本発明製造方法のよる製剤（アセトアミノフェン含量３００ｍｇ／錠）の溶出試験（溶出開始後３０分迄）の結果を示すグラフである。
　本発明は、未粉砕の、すなわち、後述する所定の粒度分布を有するアセトアミノフェンを用いた製剤の製造方法に関する。
　本発明の製造方法により製造される製剤は、特に限定されないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤、注射剤、座剤、吸入剤、プレミックス原薬等が包含される。本発明の製剤として、好ましくは錠剤及びプレミックス原薬であり、より好ましくは錠剤である。
　なお、本発明において「錠剤」とは、特に言及しない限り、経口投与に供される一定形状の固形製剤を意味し、これらには普通錠のほか、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、トローチ錠、舌下錠、発砲錠、分散錠、溶解錠、及び徐放錠が含まれ、好ましくは普通錠及び徐放錠であり、より好ましくは普通錠である。　また、本発明が対象とする錠剤には、単層構造を有する単層錠、及び二層以上の複数の層構造を有する多層錠が含まれ、好ましくは単層錠である。さらに、本発明の錠剤には、未コーティングの素錠（裸錠）のほか、糖衣錠、ゼラチン被包錠、及びフィルムコーティング錠（腸溶錠及び胃溶錠が含まれる）（素錠に対して、これらを「コーティング錠」とも総称する）が含まれる。
　また、本発明において「プレミックス原薬」とは、原薬と添加剤を混合して医薬製造用の混合原料製品として販売されるもの等に限定されず、原薬と添加剤の混合物であれば何れも包含する。本発明製造方法により製造されるプレミックス原薬は、アセトアミノフェンを高含有率で含有し、流動性等が改善されて製造性が高いため、これを用いて、錠剤等に製剤化する場合、添加剤の種類や量を低減でき、造粒工程も省略できるので、小型で高含量の錠剤等の製造や製造コストの低減を可能とする。なお、本プレミックス原薬を用いて、本発明製造方法により錠剤等の製剤を製造することも可能である。
　次に、本発明製造方法の好ましい態様の一例を示す。
（Ａ）錠剤
〔１〕アセトアミノフェン未粉砕品に分散剤、及び、所望により、可溶化剤を配合する。
〔２〕上記〔１〕の粉末に、さらに、不溶性添加剤を配合する。
〔３〕必要に応じて、上記〔２〕の粉末に、さらに、水溶性添加剤を配合する。
〔４〕上記〔３〕の粉末に、滑沢剤を配合する。
〔５〕上記〔４〕の粉末を打錠する。
　ここで、少なくとも１回、上記〔１〕～〔４〕の工程後に、解砕整粒機を用いて解砕整粒して、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤等の添加剤を均一に分散・付着させる。また、必要に応じて、上記〔１〕又は〔２〕の工程後に、錠剤１００重量％に対して、０．３～２．５重量％、好ましくは、０．８～２．０重量％、さらに好ましくは１．０～１．８重量％の水を霧吹き等を用いて添加して、粉体の水分を調整する。また、状況に応じて、水に液状のポリソルベート等の可溶化剤を溶解させた液を使用して、水分調整してもよい。この様に水分調整することにより、錠剤硬度を上げることができる。なお、水分調整をしない場合は、上記〔１〕～〔３〕の工程をまとめて、滑沢剤以外の添加剤をアセトアミノフェン未粉砕品に混合して、解砕整粒するという方法も可能である。
　本発明製造方法における不溶性添加剤としては、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン等が挙げられ、水溶性添加剤としては、トレハロース、ヒプロメロース、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
（Ｂ）プレミックス原薬
〔１〕アセトアミノフェン未粉砕品に分散剤（含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等）、及び、所望により、可溶化剤（マクロゴール粉末等）を配合する。
〔２〕上記〔１〕の粉末を解砕整粒機を用いて解砕整粒して、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤等の添加剤を均一に分散・付着させる。
　なお、本プレミックス原薬を上記の錠剤の製造工程の〔１〕として利用することも可能である。
　また、本発明の製造方法のより好ましい態様の一例を示す。
（Ａ－１）普通錠
〔１〕アセトアミノフェン未粉砕品に分散剤（含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等）、及び、所望により、可溶化剤（マクロゴール粉末等）を配合する。
〔２〕上記〔１〕の粉末を解砕整粒機を用いて解砕整粒して、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤等の添加剤を均一に分散・付着させる。
〔３〕上記〔２〕の粉末に、さらに、不溶性添加剤（結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン等）を配合する。
〔４〕上記〔３〕の粉末に、若干量の水を霧吹きを用いて添加して、混合する。
〔５〕上記〔４〕の粉末に、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）を配合して、打錠する。
（Ａ－２）徐放錠
〔１〕アセトアミノフェン未粉砕品に分散剤（含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等）、徐放性基剤（ヒプロメロース、カルボキシビニルポリマー及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等から選ばれる少なくとも２種類）及びその他の添加剤（結晶セルロース等）を配合する。
〔２〕上記〔１〕の粉末を解砕整粒機を用いて解砕整粒して、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤、徐放性基剤及びその他添加剤を均一に分散・付着させる。
〔３〕上記〔２〕の粉末に、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）を配合する。
〔４〕上記〔３〕の粉末に、解砕整粒機を用いて解砕整粒して、アセトアミノフェン粒子の表面に全ての添加剤を均一に分散・付着させた後、打錠する。
　本発明製造方法においては、使用するアセトアミノフェンが未粉砕品であることが重要なポイントの一つである。通常、原薬メーカーでは、アセトアミノフェンは、製造工程において産出される大きな結晶や二次凝集による粗粒子をピンミルやハンマーミル等を用いて粉砕し、ある程度小さい粒子径に調整されたもの（本発明においては、「アセトアミノフェン粉砕品」又は単に「粉砕品」という）を販売している。一方、上記の粉砕工程を省いて製造されたアセトアミノフェン（本発明においては、「未粉砕のアセトアミノフェン」、「アセトアミノフェン未粉砕品」又は単に「未粉砕品」という）を入手することもでき、本発明ではこの未粉砕品を使用して製剤化する。未粉砕品は粉砕工程が省かれているため、粉砕品よりも安価で購入することができ、これを用いて製造することで製造コストの削減に繋げることができる。
　また、アセトアミノフェン未粉砕品の方がアセトアミノフェン粉砕品と比較して粒子径が大きいため（未粉砕品のｄ５０：約１２０～約５００μｍ、粉砕品のｄ５０：約２０～６０μｍ）、静電気の発生が抑えられ流動性が比較的良好であり、操作性が高い。従って、粉砕品では困難であることが多い乾式直打法においてでも製剤化できるという利点を有する。ただし、アセトアミノフェン未粉砕品のように、薬物の粒子径が大きいと、薬物全体の合計表面積が小さくなることから、溶出率が低下することがあるため、所望により、可溶化剤を添加することにより溶出率を改善することができる。
　本発明製造方法で用いられるアセトアミノフェン（本アセトアミノフェン）の粒度分布は、ｄ１０が、通常、５～３００μｍで、好ましくは１０～２００μｍ、より好ましくは１５～１００μｍであり、かつ、ｄ９０が、通常、２００～９００μｍで、好ましくは２５０～８００μｍ、より好ましくは３００～７００μｍである。ロット間により多少の差はあるものの、未粉砕のアセトアミノフェンが、通常、上記で規定する粒度分布を有するものである。これに対し、アセトアミノフェン粉砕品の粒度分布は、原薬メーカーや製造ロットにより差はあるものの、通常、ｄ１０が３～１０μｍ、かつ、ｄ９０が１００～２５０μｍと、本アセトアミノフェンと比較して粒子径が小さい。なお、本発明における粒度分布はレーザー回折散乱法（マスターサイザー２０００：マルバーン社）を用いた体積分布評価により求められ、ｄ１０、ｄ５０、ｄ９０とは、粒度分布の小径側から各々体積の累積１０％、５０％、９０％の粒子径をいう。
　本発明におけるアセトアミノフェンの配合割合は、特に制限されるものではないが、本発明のプレミックス原薬１００重量％に対して、９０～９９．９重量％であり、好ましくは９５～９９.７重量％であり、さらに好ましくは９８～９９．５重量％で、錠剤等の最終製剤１００重量％に対して、７５～９５重量％であり、好ましくは８５～９５重量％であり、さらに好ましくは８７～９３重量％である。錠剤を小型化して服用性を向上させるため、薬物の配合量を多くすることが好ましいが、多すぎるために添加剤の配合が制限されて、製剤設計上の不都合が生じないようにすることが重要である。また、本発明製造方法において、アセトアミノフェン一種単独で使用してもよいが、対象とする疾患に応じてその他の医薬活性成分を任意に組み合わせて使用することもできる。
　本発明製造方法では、アセトアミノフェン未粉砕品を使用することが重要であるが、さらには、アセトアミノフェン未粉砕品と添加剤を混合した粉末を、解砕整粒機を使用して解砕・整粒し、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤や可溶化剤等の添加剤を均一に分散・付着させることが好ましい。製造方法において、解砕整粒するために使用する装置としては、特に限定されるものではないが、棒状の回転体（回転数：約８００ｒｐｍ～３０００ｒｐｍ）により押しつぶすような作用で粒子を細かくする解砕整粒機が適している。例えば、投入した原料粉末を回転するインペラ（回転羽根）による遠心力で円筒状のスクリーンに押し付けで解砕し、インペラ上で整粒した後、スクリーンに設けられた多数の開口部から原料粉末を排出するという機能を有する解砕整粒機が挙げられる。本発明製造方法においては、解砕整粒機のスクリーン径（スクリーンの開口部の直径）は１ｍｍ～４ｍｍ程度が好ましい。
　一方、「解砕」と同様に粒子を細かくする処理として「粉砕」があるが、粉砕機はハンマーやピンが高速回転（回転数：約５０００ｒｐｍ～１５０００ｒｐｍ）して、原料粉末粒子を圧縮、衝撃、摩擦、せん断等の作用で細かくするもので、特に粒子の大きさに関係なく処理する。通常、アセトアミノフェンの場合、ピンミル、ハンマーミル、ジェットミル等の粉砕機を用いて微粉砕すると、小さい粒子が過粉砕され、表面積が大きくなり、静電気帯電や分子間力の影響が強くなることから、流動性が低下して二次凝集が生じるため、装置内壁面への付着等が起こり、作業性が低下する。
　従って、本発明製造方法においては、一般的な粉砕処理ではなく、アセトアミノフェンの粗大結晶や塊を選択的にほぐして細かくし、微粉領域の粒子については過粉砕せずに均一に分散させ、粒子表面に分散剤等添加剤を均一に付着させる、すなわち、解砕整粒を行うことが重要である。特に、アセトアミノフェン結晶の中でも細長い形状の針状結晶については、長径／短径比が３以下になるように解砕整粒して粒子径を調整することで、より均一に分散させることができる。これにより、アセトアミノフェンの静電気帯電や分子間力は抑えられて流動性や凝集性が改善するため、より製造性が向上する。特に、本発明で用いるアセトアミノフェン未粉砕品は、製造過程における晶析工程において生成された大きな結晶や、二次凝集による塊等が含まれており、粉砕品よりも粒子径が不揃いであるため、小さな粒子径のアセトアミノフェンをさらに過粉砕して二次凝集の原因とならないように、大きい粒子径のアセトアミノフェンを選択的に細かくして粒子径を調整できる解砕整粒処理は好ましい。
　本発明製造方法で使用する分散剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム造粒物等が挙げられ、好ましくは、含水二酸化ケイ素又は軽質無水ケイ酸で、より好ましくは、含水二酸化ケイ素である。これらの分散剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
　本発明における分散剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、製剤１００重量％に対して０．１～３重量％であり、好ましくは０．３～１．５重量％である。
　本発明製造方法において可溶化剤を配合する場合は、基本的には、分散剤と一緒に粉末状の可溶化剤を配合することができるが、水分調整をする場合には、可溶化剤（液状であるホリソルベート８０等）を水に溶解させて、水分調整と同時に添加することもできる。本発明製造方法で使用する可溶化剤としては、粉末状の可溶化剤では、例えば、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００又はマクロゴール２００００等のマクロゴール粉末、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、マクロゴール６０００である。また、液状の可溶化剤では、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、マクロゴール２００、マクロゴール４００等が挙げられ、好ましくは、ポリソルベート８０である。これらの可溶化剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
　本発明における可溶化剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、製剤１００重量％に対して０～０．８重量％であり、好ましくは０～０．６重量％である。
　本発明製造方法で使用する賦形剤としては、例えば、糖類（乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖など）、糖アルコール（Ｄ－マンニトール）、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、βーシクロデキストリン、カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降性炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、酸化チタン、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、タルク、カオリン等が挙げられるが、好ましくは、結晶セルロースである。これらの賦形剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
　本発明における賦形剤、特に結晶セルロースの配合割合は、特に制限されるものではないが、プレミックス原薬以外の製剤１００重量％に対して１～１０重量％であり、好ましくは２～８重量％、より好ましくは２．５～６重量％である。
　本発明製造方法で使用する崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース類（例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等）、カルボキシメチルスターチ類（例えば、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）等）、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシメチルスターチナトリウム、デンプン類（部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等）、アルギン酸、又はベントナイト等が挙げられる。好ましくは、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプンであり、また、より好ましくは、クロスポビド又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースで、特に好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。これらの崩壊剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
　本発明における崩壊剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、プレミックス原薬以外の製剤１００重量％に対して、０～１０重量％であり、好ましくは１～１０重量％、より好ましくは２～８重量％、さらに好ましくは３～６重量％である。
　本発明製造方法で使用する徐放性基剤としては、例えば、水と接触してヒドロゲルを形成して薬物の放出を制御し得るものが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース（高粘度グレード）、メチルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボキシビニルポリマーで、より好ましくは、ヒプロメロース又はカルボキシビニルポリマーである。これらの徐放性基剤は、一種単独で使用してもよいが、二種以上を組み合わせて、製剤が所望の徐放性を示すように調整して使用するのが好ましい。
　徐放性基剤の配合量は、特に制限されるものではないが、プレミックス原薬以外の製剤１００重量％に対して、０～１５重量％であり、好ましくは１～１５重量％、より好ましくは２～１０重量％、さらに好ましくは３～８重量％、特にさらに好ましくは４～６重量％である。
　本発明製造方法で使用する滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコール、ジメチルポリシロキサン、カルナウバロウ、ラウリル硫酸ナトリウム、ミツロウ、サラシミツロウ等が挙げられ、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。これらの滑沢剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
　本発明における滑沢剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、製剤１００重量％に対して０．０５～１重量％であり、好ましくは０．１～０．５重量％である。
　さらに、本発明製造方法においては、上記の添加剤以外に、本発明の効果の目的を損なわない限り、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を目的に応じて適宜配合することができ、結合剤、抗酸化剤、保存剤、界面活性剤、可塑剤、ｐＨ調整剤（炭酸水素ナトリウム等）、着色剤、矯味剤、甘味剤、発泡剤、香料等が挙げられる。
　例えば、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（例：ＰＯＶＡＣＯＡＴ〔登録商標：以下同様〕）、ヒドロキシプロピルセルロース（低粘度グレード）、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、コーンスターチ等が挙げらる。これらの結合剤のうち、高分子のものについては、可溶化剤としても使用することができる。
　次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。なお、解砕整粒機はコーミルＱＣ‐１９７Ｓ（パウレック社製）、打錠機はロータリー打錠機ＶＥＬ５型（菊水製作所製）を使用した。
（Ａ）錠剤の製造例
〔Ａ‐１：普通錠〕
実施例１
　アセトアミノフェン未粉砕品４５５．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス〔登録商標：以下同様〕）２．５ｇを混合し、解砕整粒機（スクリーン径：１ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラス〔登録商標：以下同様〕ＫＧ－１０００）１６．０ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＮＢＤ‐０２１）２５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１重量％の水（約５ｇ）を加えて混合した。これに、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度６０Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含量率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　（４５５．０ｇ）　　　　　　９１．０％
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　　（２．５ｇ）　　　　　　　０．５％
結晶セルロース　　　　　　　　　（１６．０ｇ）　　　　　　　３．２％
Ｌ－ＨＰＣ　　　　　　　　　　　（２５．０ｇ）　　　　　　　５．０％
水分調整　　
ステアリン酸マグネシウム　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　０．３％
　合計　５００．０ｇ、水分 １．０％
実施例２
　アセトアミノフェン未粉砕品４５５．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス〔登録商標：以下同様〕）２．５ｇを混合し、解砕整粒機（スクリーン径：１ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラス〔登録商標：以下同様〕ＫＧ－１０００）１６．０ｇとクロスポピドン（Ｕｌｔｒａ‐１０）２５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１重量％の水（約５ｇ）を加えて混合した。これに、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度５０Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含量率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　（４５５．０ｇ）　　　　　　９１．０％
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　　（２．５ｇ）　　　　　　　０．５％
結晶セルロース　　　　　　　　　（１６．０ｇ）　　　　　　　３．２％
クロスポピドン　　　　　　　　　（２５．０ｇ）　　　　　　　５．０％
水分調整　　
ステアリン酸マグネシウム　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　０．３％
　合計　５００．０ｇ、水分 １．０％
実施例３
　アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇとマクロゴール６０００粉末１．５gを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）２５．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１．５重量％の水を加え水分調整した後に、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ）６．５ｇとＤ－マンニトール（パーテック〔登録商標：以下同様〕Ｍ）１５．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度６５Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含量率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　（３００．０ｇ）　　　　　　８２．２％
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　０．４％
マクロゴール６０００粉末　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　０．４％
結晶セルロース　　　　　　　　　（２３．５ｇ）　　　　　　　６．４％
Ｌ－ＨＰＣ　　　　　　　　　　　（１５．０ｇ）　　　　　　　４．１％
水分調整　　
ＰＯＶＡＣＯＡＴ　　　　　　　　　（６．５ｇ）　　　　　　　１．８％
Ｄ－マンニトール　　　　　　　　（１５．０ｇ）　　　　　　　４．１％
ステアリン酸マグネシウム　　　　　（２．０ｇ）　　　　　　　０．５％
　合計　３６５．０ｇ、水分 １．５％
実施例４
　アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジル〔登録商標：以下同様〕）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）２５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１．５重量％の水を加え水分調整した後に、Ｄ－マンニトール（パーテックＭ）１５．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度６２Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含量率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　（３００．０ｇ）　　　　　　８７．３％
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　０．４％
結晶セルロース　　　　　　　　　（２５．０ｇ）　　　　　　　７．３％
水分調整　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｄ－マンニトール　　　　　　　　（１５．０ｇ）　　　　　　　４．４％
ステアリン酸マグネシウム　　　　　（２．０ｇ）　　　　　　　０．６％
　合計　３４３．５ｇ、水分 １．５％
実施例５
　アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）２５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１．５重量％の水を加え水分調整した後に、Ｄ－マンニトール（パーテックＭ）１３．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度６９Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含量率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　（３００．０ｇ）　　　　　　８７．８％
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　０．４％
結晶セルロース　　　　　　　　　（２５．０ｇ）　　　　　　　７．３％
水分調整
Ｄ－マンニトール　　　　　　　　（１３．０ｇ）　　　　　　　３．８％
ステアリン酸マグネシウム　　　　　（２．０ｇ）　　　　　　　０．６％
　合計　　３４１．５ｇ、水分１．５％
実施例６
　アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇとマクロゴール６０００粉末１．５gを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）３５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１．５重量％の水を加え水分調整した後に、トレハロース３０．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度７５Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含量率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　（３００．０ｇ）　　　　　　８１．４％
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　０．４％
マクロゴール６０００粉末　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　０．４％
結晶セルロース　　　　　　　　　（３５．０ｇ）　　　　　　　９．５％
水分調整
トレハロース　　　　　　　　　　（２８．５ｇ）　　　　　　　７．９％
ステアリン酸マグネシウム　　　　　（２．０ｇ）　　　　　　　０．５％
　合計　３６８．５ｇ、水分　１．５％
実施例７
　アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）３５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約２．０重量％の水を加え水分調整した後に、Ｄ－マンニトール（マンニットＰ）２５．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度８７Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含量率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　（３００．０ｇ）　　　　　　８２．５％
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　０．４％
結晶セルロース　　　　　　　　　（３５．０ｇ）　　　　　　　９．６％
水分調整
Ｄ－マンニトール　　　　　　　　（２５．０ｇ）　　　　　　　６．９％
ステアリン酸マグネシウム　　　　　（２．０ｇ）　　　　　　　０．６％
　合計　３６３．５ｇ　水分＝２．０％
実施例８
　アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．６ｇを解砕整粒機で砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）２２．０ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１．５重量％の水を加えて混合した。これに、ステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度５５Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含量率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　（３００．０ｇ）　　　　　　９０．７％
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　　（１．６ｇ）　　　　　　　０．５％
結晶セルロース　　　　　　　　　（２２．０ｇ）　　　　　　　６．７％
Ｌ－ＨＰＣ　　　　　　　　　　　　（５．０ｇ）　　　　　　　１．５％
水分調整
ステアリン酸マグネシウム　　　　　（２．０ｇ）　　　　　　　０．６％
　合計　３３０．６ｇ、水分＝１．５％
実施例９
　アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．６ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）２２．０ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約２．０重量％の水を加え水分調整した後に、Ｄ－マンニトール（マンニットＰ）２５．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度５０Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含量率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　（３００．０ｇ）　　　　　　８４．１％
カープレックス　　　　　　　　　　（１．６ｇ）　　　　　　　０．４％
結晶セルロース　　　　　　　　　（２２．０ｇ）　　　　　　　６．２％
Ｌ－ＨＰＣ　　　　　　　　　　　　（６．０ｇ）　　　　　　　１．７％
水分調整
マンニットＰ　　　　　　　　　　（２５．０ｇ）　　　　　 　　７．０％
ステアリン酸マグネシウム　　　　　（２．０ｇ）　　　 　　　　０．６％
　合計　３５６．６ｇ、水分＝２．０％
〔Ａ‐２：徐放錠〕
実施例１０
　アセトアミノフェン未粉砕品４５０．０ｇに含水二酸化ケイ素（カープレックス）５．０ｇ、ヒプロメロース（メトローズ ９０ＳＨ１００００００ ＳＲ）１５．０ｇ、カルボキシビニルポリマー（カーボポール ９７１ ＰＮＦ）１０．０ｇ及び結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）２５．０ｇを加えて混合し、解砕整粒機（スクリーン径：２ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加え、解砕整粒・均一分散した後、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度４５の錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含量率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　（４５０．０ｇ）　　　　　　８８．７％
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　　（５．０ｇ）　　　　　　　１．０％
ヒプロメロース　　　　　　　　　（１５．０ｇ）　　　　　　　３．０％
カルボキシビニルポリマー　　　　（１０．０ｇ）　　　　　　　２．０％
結晶セルロース　　　　　　　　　（２５．０ｇ）　　　　　　　４．９％
ステアリン酸マグネシウム　　　　　（２．５ｇ）　　　 　 　　０．５％
　合計　５０７．５ｇ
実施例１１
　アセトアミノフェン未粉砕品３９８．０ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジル）２．０ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）５０．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１．８重量％の水を加え水分調整した後に、カルボキシビニルポリマー８０．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度７１Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含量率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　（３９８．０ｇ）　　　　　　７４．７％
アエロジル　　　　　　　　　　　　（２．０ｇ）　　　　　　　０．４％
結晶セルロース　　　　　　　　　（５０．０ｇ）　　　　　　　９．４％
水分調整　　　　　　　　
カルボキシビニルポリマー　　　　（８０．０ｇ）　　　　　　１５．０％
ステアリン酸マグネシウム　　　　　（２．５ｇ）　　　　　　　０．５％
　合計　５３２．５ｇ、水分＝１．８％
実施例１２
　アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）３２．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１．８重量％の水を加え水分調整した後に、カルボキシビニルポリマー２５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＳＳＬ）７．０ｇ及びトレハロース１５．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度８９Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含量率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　（３００．０ｇ）　　　　　　７８．４％
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　０．４％
結晶セルロース　　　　　　　　　（３２．０ｇ）　　　　　　　８．４％
水分調整
カルボキシビニルポリマー　　　　（２５．０ｇ）　　　　　　　６．５％
ＨＰＣ　　　　　　　　　　　　　　（７．０ｇ）　　　　　　　１．８％
トレハロース　　　　　　　　　　（１５．０ｇ）　　　　　　　３．９％
ステアリン酸マグネシウム　　　　　（２．０ｇ）　　　　　　　０．５％
　合計　３８２．５ｇ、　水分＝１．８％
実施例１３
　アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジル）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、カルボキシビニルポリマー５５．０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）５．０ｇ及びトレハロース５．０ｇを加えて、解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム８．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度４３Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含有率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　（３００．０ｇ）　　　　　　　８０．０％
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　　０．４％　　　　
カルボキシビニルポリマー　　　（５５．０ｇ）　　　　　　　１４．７％
結晶セルロース　　　　　　　　　（５．０ｇ）　　　　　　　　１．３％　　　　　　　　　　　　　　　　
トレハロース　　　　　　　　　　（５．０ｇ）　　　　　　　　１．３％　　　　　　　　　
ステアリン酸マグネシウム　　　　（８．５ｇ）　　　　　　　　２．３％
　合計　３７５．０ｇ
実施例１４
　アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジル）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、カルボキシビニルポリマー５０．０ｇを加え解砕整粒・均一分散し、さらに結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）７．０ｇ及びトレハロース８．０ｇを加えて均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム８．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度４６Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含有率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　（３００．０ｇ）　　　　　　　８０．０％
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　　０．４％
カルボキシビニルポリマー　　　（５０．０ｇ）　　　　　　　１３．３％　
結晶セルロース　　　　　　　　　（７．０ｇ）　　　　　　　　１．９％
トレハロース　　　　　　　　　　（８．０ｇ）　　　　　　　　２．１％
ステアリン酸マグネシウム　　　　（８．５ｇ）　　　　　　　　２．３％
　合計　３７５．０ｇ
実施例１５
　アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、カルボキシビニルポリマー４５．０ｇを加え解砕整粒・均一分散し、さらに結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）１７．０ｇを加えて均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム８．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度４７Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含有率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　（３００．０ｇ）　　　　　　８０．６％
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　０．４％
カルボキシビニルポリマー　　　　（４５．０ｇ）　　　　　　１２．１％　
結晶セルロース　　　　　　　　　（１７．０ｇ）　　　　　　　４．６％
ステアリン酸マグネシウム　　　　　（８．５ｇ）　　　　　　　２．３％
　合計　３７２．０ｇ
実施例１６
　アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、カルボキシビニルポリマー４０．０ｇを加え解砕整粒・均一分散し、さらにヒドロキシプロピルセルロース（ＳＳＬ）１５．０ｇ及びトレハロース１０．０ｇを加えて均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム８．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度４９Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含有率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　（３００．０ｇ）　　　　　　　　　８０．０％
含水二酸化ケイ素　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　　　　０．４％
カルボキシビニルポリマー　（４０．０ｇ）　　　　　　　　　１０．７％　
ＨＰＣ（ＳＳＬ）　　　　　（１５．０ｇ）　　　　　　　　　　４．０％
トレハロース　　　　　　　（１０．０ｇ）　　　　　　　　　　２．７％
ステアリン酸マグネシウム　　（８．５ｇ）　　　　　　　　　　２．３％
　合計　３７５．０ｇ
実施例１７
　アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、カルボキシビニルポリマー３５．０ｇを加え解砕整粒・均一分散し、さらに結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）１５．０ｇとＤ－マンニトール１５．０ｇを加えて均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム８．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度４６Ｎの錠剤を得た。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含有率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　（３００．０ｇ）　　　　　　８０．０％
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　０．４％
カルボキシビニルポリマー　　　　（３５．０ｇ）　　　　　　　９．３％　
結晶セルロース　　　　　　　　　（１５．０ｇ）　　　　　　　４．０％
Ｄ－マンニトール　　　　　　　　（１５．０ｇ）　　　　　　　４．０％
ステアリン酸マグネシウム　　　　　（８．５ｇ）　　　　　　　２．３％
　合計　３７５．０ｇ
（Ｂ）プレミックス原薬の製造例
実施例１８
　アセトアミノフェン未粉砕品３９８．０ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジル）２．０ｇを加えた後、解砕整粒機（スクリーン径：３．９ｍｍ）で解砕整粒・均一分散させた粉末をプレミックス原薬として得た。粉末の流動性の評価指数として、得られたプレミックス原薬を漏斗等から落下させ、堆積した円錐の斜面と水平面のなす角度を安息角として測定した結果、得られたプレミックス原薬の安息角は３８度であった。この安息角は流動性が良いほど小さく、逆に、流動性が悪いほど大きくなる。粉末の装置内面への付着も大幅に低減でき、回収率は９７％であった。
　[プレミックス原薬中成分（配合量）]　　　　　　　[含有率（重量％）]
アセトアミノフェン　　　　　（３９８．０ｇ）　　　　　　　９９．５％
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　（２．０ｇ）　　　　　　　　０．５％　　　　　　　　
実施例１９
　アセトアミノフェン未粉砕品３９８．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）２．０ｇとマクロゴール６０００粉末２．０gを加えた後、解砕整粒機（スクリーン径：１．９９ｍｍ）で解砕整粒・均一分散させた粉末をプレミックス原薬として得た。実施例１８と同様に得られたプレミックス原薬の安息角を測定した結果、３６度であった。また、粉末の装置内面への付着も大幅に低減でき、回収率は９８％であった。
　[プレミックス原薬中成分（配合量）]　　　　　　　[含有率（重量％）]
アセトアミノフェン　　　　　（３９８．０ｇ）　　　　　　　９９．０％
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　（２．０ｇ）　　　　　　　　０．５％　　
マクロゴール６０００粉末　　　　（２．０g）　　　　　　　 　０．５％
〔比較例〕
比較例１
　アセトアミノフェン粉砕品３００．０ｇのみをロータップ式粒度分布測定器に投入し測定しようとしたが、振動に起因する静電気帯電のためにスクリーンが直ぐに目詰まりを生じて、測定できなかった。
比較例２
　アセトアミノフェン粉砕品３００．０ｇに、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）１５．０ｇを加え、回転ドラム式混合器で均一分散させた混合粉末を得た。実施例１８と同様に得られたプレミックス原薬の安息角を測定した結果、４５度であった。また、粉末の装置内面への付着も多く、この付着を回収する作業中の微粉末の飛散も多く、回収率は９５％で、毎回の回収作業は困難であった。
　[混合粉末中成分（配合量）]　　　　　　　　　　 [含有率（重量％）]
アセトアミノフェン粉砕品　　（３００．０ｇ）　　　　　　　９５．２％
結晶セルロース　　　　　　　　（１５．０ｇ）　　　　　　　　４．８％
比較例３
　アセトアミノフェン粉砕品３００．０ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジル）１．５ｇを均一分散した粉末に、結晶セルロース（ＵＦ７０２：旭化成ケミカルズ）６５．０ｇとステアリン酸マグネシウム８．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮと１２ｋＮ）で打錠したが、錠剤硬度は低く（１２Ｎ）、キャッピングも生じたため、評価困難で包装も不可能であった。
　[錠剤中成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　[含有率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　（３００．０ｇ）　　　　　　　８０．０％
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　　０．４％
結晶セルロース　　　　　　 　 （６５．０ｇ）　　　　　　　１７．３％
ステリン酸マグネシウム　　　　　（８．５ｇ）　　　　　　　　２．３％
　合計　３７５．０ｇ
試験例１：アセトアミノフェンの粒度分布の測定
　アセトアミノフェンの未粉砕品（ロットＡ～Ｄ）及び粉砕品（ロットＰ）について、レーザー回折法による粒子測定法（乾式測定）を用いて、粒度分布の測定を行った。なお、装置は乾式自動分散ユニットマイクロトレイ（マスターサイザー２０００、マルバーン社製）を用い、分散圧縮空気圧は２Ｂａｒ、粒度分布解析は体積換算法で行った。結果の一例を表１に示した。なお、ロットＥ、Ｆ、Ｑ及びＲの結果は、本試験とは異なる測定条件で異なる測定装置を用いて実施した他社データである。表1の結果に示される通り、粒度分布の測定においては、測定条件や測定装置に依存して、差が生じることがある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
試験例２：溶出試験
　上記実施例１にて製造されたアセトアミノフェン錠（アセトアミノフェン含量３００ｍｇ／錠）について、日本薬局方（以下「日局」と略す）・一般試験法・溶出試験法の第２法（パドル法）に準ずる方法で溶出試験を行った。尚、試験液には日局一般試験法・崩壊試験法の水を用いた。
　液温３７±０．５℃に保った試験液９００ｍＬに試験用錠剤１個を取り、毎分５０回転で溶出試験を開始した後、規定時間毎に溶出液１０ｍＬを採取し、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過して試料溶液とした。試料溶液１０μＬにつき、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にてアセトアミノフェンの溶出量を測定した。ＨＰＬＣは、フォトダイオードアレイ検出器（測定波長：２８７ｎｍ）、カラム〔ＯＤＳ（長さ約１５ｃｍ×内径約４．６ｍｍ）〕、カラム温度〔約３５℃〕、移動相〔ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液／アセトニトリル（７：３）〕、流量〔１．０ ｍＬ/分〕、という条件にて実施した。本溶出試験の溶出後３０分迄の結果の一例を図１のグラフに示した。
　図１のグラフに示されるとおり、本発明製造方法による製剤は、優れた溶出挙動を示し、日本薬局方外医薬品規格第３部記載の公的溶出試験規格である１５分で８０％以上の溶出率という規格に合致する８７．６％を示した。
　本発明の製造方法によれば、アセトアミノフェンの流動性を改善して、製剤化のための添加剤を最小限に抑えることができる。これにより、小型化されて服用性が向上したアセトアミノフェンの錠剤や、従来の製剤よりも１日の服用回数が減じられたアセトアミノフェン徐放錠等のＱＯＬやコンプライアンスが改善された製剤を最も簡単である乾式直打法により製造できるため、製造時間の短縮により製造効率が上がり、また製造コストも削減できることから、非常に有用で実用的である。

Claims (20)

  1. ｄ１０が５～３００μｍ、かつ、ｄ９０が２００～９００μｍである粒度分布を有するアセトアミノフェンを用いた製剤の製造方法。
  2. アセトアミノフェンの粒度分布が、ｄ１０が１０～２００μｍ、かつ、ｄ９０が２５０～８００μｍである請求項１に記載の製造方法。
  3. ａ）アセトアミノフェンに分散剤、及び、所望により、可溶化剤を配合する工程、ｂ）分散剤及び滑沢剤以外の添加剤を配合する工程、及び、ｃ）滑沢剤を配合する工程、を含む工程からなり、製剤が乾式直接打錠法により得られる錠剤である請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 上記ａ）～ｃ）の少なくともいずれかの工程の後に１回、解砕整粒してアセトアミノフェン粒子の表面に添加剤を分散・付着させる工程を有する請求項３に記載の製造方法。
  5. 分散剤が含水二酸化ケイ素又は軽質無水ケイ酸である請求項３又は４に記載の製造方法。
  6. 可溶化剤がマクロゴール又はラウリル硫酸ナトリウムである請求項３～５のいずれか一項に記載の製造方法。
  7. 上記ｂ）工程の添加剤に結晶セルロースが含まれる請求項３～６のいずれか一項に記載の製造方法。
  8. 上記ｂ）工程が、ｂ‐１）不溶性添加剤を配合した後、水を添加する工程、及び、必要に応じて、ｂ‐２）水溶性添加剤を配合する工程を含む請求項３～７のいずれか一項に記載の製造方法。
  9. 水の添加割合が、製剤１００重量％に対して０，５～２．５重量％である請求項８に記載の製造方法。
  10. 不溶性添加剤として、少なくとも結晶セルロースが含まれる請求項８又は９に記載の製造方法。
  11. 不溶性添加剤として、さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はクロスポピドンが含まれる請求項１０に記載の製造方法。
  12. 少なくとも１回、上記ａ）工程の後に解砕整粒をする請求項８～１１のいずれか一項に記載の製造方法。
  13. 上記ｂ）工程の添加剤に徐放性基剤が含まれる請求項３～１２のいずれか一項に記載の製造方法。
  14. 徐放性基剤がヒプロメロース、カルボキシビニルポリマー及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる１又は２種以上である請求項１３に記載の製造方法。
  15. 少なくとも１回、上記ｂ）工程の後に解砕整粒をする請求項１３又は１４に記載の製造方法。
  16. 製剤がプレミックス原薬である請求項１又は２に記載の製造方法。
  17. 分散剤として、含水二酸化ケイ素又は軽質無水ケイ酸が含まれる請求項１６に記載の製造方法。
  18. さらに、可溶化剤として、マクロゴール又はラウリル硫酸ナトリウムが含まれる請求項１７に記載の製造方法。
  19. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の製造方法により製造された製剤。
  20. 医薬である請求項１９に記載の製剤。
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