WO2018012829A1 - 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법 및 이를 위한 장치 - Google Patents

고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법 및 이를 위한 장치 Download PDF

Info

Publication number
WO2018012829A1
WO2018012829A1 PCT/KR2017/007359 KR2017007359W WO2018012829A1 WO 2018012829 A1 WO2018012829 A1 WO 2018012829A1 KR 2017007359 W KR2017007359 W KR 2017007359W WO 2018012829 A1 WO2018012829 A1 WO 2018012829A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
polymer
emulsifier
organic solvent
aqueous solution
polymer microsphere
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2017/007359
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김봉오
장혜진
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Samyang Biopharmaceuticals Corp
Original Assignee
Samyang Biopharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Samyang Biopharmaceuticals Corp filed Critical Samyang Biopharmaceuticals Corp
Publication of WO2018012829A1 publication Critical patent/WO2018012829A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes

Definitions

  • the present invention relates to a continuous method for producing a polymer microsphere, and to a continuous device for producing a polymer microsphere for performing the method.
  • Drug delivery techniques using polymers can generally be classified into four techniques: long-term sustained-release formulations of drugs, sustained-release formulations of drugs, promotion of absorption of poorly soluble drugs, and targeted drug delivery.
  • polymeric microsphere (PMS) technology is applied to the technique of sustained-release formulation of the drug.
  • Sustained-release formulations of drugs are injected into the body of drug depots such as nano / micro particles or hydrogels in vivo, and the drug is continuously released into the body through diffusion due to the difference in concentration and release of the drug due to degradation of the biodegradable polymer.
  • Drug delivery system to be released PLGA (poly (lactide-co-glycolide)) copolymers have been used to make bioabsorbable sutures, but research has also been conducted to utilize them as drug carriers for biopharmaceuticals.
  • PLGA is not only able to control the decomposition rate by changing the molecular weight and the composition of the copolymer, but also has been widely used in sustained release drug delivery because of its excellent biocompatibility, and several products have been commercialized.
  • An object of the present invention is to provide a manufacturing process and an apparatus therefor capable of continuously producing a polymer microsphere as a poorly water-soluble drug sustained release formulation.
  • the first aspect of the present invention is to prepare a polymer microsphere by 1) injecting a polymer drug solution in which a poorly water-soluble drug and a biocompatible biodegradable polymer is dissolved in an organic solvent, into a reactor for preparing a polymer microsphere having an aqueous solution containing an emulsifier. and; 2) transferring the resultant of step 1) to a polymeric microsphere reservoir; 3) recycling the emulsifier-containing aqueous solution from the result of step 2) to the polymer microsphere preparation reactor of step 1), repeating steps 1) and 2); 4) It can provide a continuous method for producing a polymer microsphere, comprising the step of obtaining a polymer microsphere from the product of step 3).
  • the second aspect of the present invention is 1) a polymer microsphere production reactor for preparing a polymer microsphere by injecting a polymer drug solution in which a poorly water-soluble drug and a biocompatible biodegradable polymer is dissolved in an organic solvent in an aqueous solution containing an emulsifier; 2) a polymer microsphere storage tank in which the resultant product of step 1) is transferred and stored; And 3) a device for recycling the emulsifier-containing aqueous solution from the result of step 2) to the polymer microsphere production reactor, wherein the polymer microsphere continuous production apparatus for use in the method according to the second aspect of the present invention is provided. can do.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a device used in the polymer microsphere continuous manufacturing method of the present invention.
  • FIG. 2 is a flow chart of a polymer microsphere continuous manufacturing method of the present invention.
  • Figure 4 is a graph showing the results of animal pharmacokinetic experiments of the polymer microspheres prepared according to an embodiment of the present invention.
  • 5 is a graph showing the results of the in vitro release experiment of the polymer microsphere prepared according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of animal pharmacokinetic experiments of the polymer microspheres prepared according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 is a scanning electron microscope image of a polymer microsphere prepared according to an embodiment of the present invention.
  • a polymer microsphere is prepared by injecting a polymer drug solution in which a poorly water-soluble drug and a biocompatible biodegradable polymer are dissolved in an organic solvent, into a reactor for preparing a polymer microsphere having an aqueous solution containing an emulsifier.
  • a polymer drug solution in which a poorly water-soluble drug and a biocompatible biodegradable polymer are dissolved in an organic solvent
  • To manufacture 2) transferring the resultant of step 1) to a polymeric microsphere reservoir; 3) recycling the emulsifier-containing aqueous solution from the result of step 2) to the polymer microsphere preparation reactor of step 1), repeating steps 1) and 2);
  • It can provide a continuous method for producing a polymer microsphere, comprising the step of obtaining a polymer microsphere from the product of step 3).
  • the poorly water-soluble drug may be selected from drugs having a solubility in water (25) of 10 mg / mL or less, for example, an antipsychotic agent, an antineoplastic agent, an antifungal agent. ), Immunosuppressants, analgesics, anti-inflammatory agents, antiviral agents, anxiolytic sedatives, contrasting agents, corticosteroids, diagnostic drugs diagnostic agents, diagnostic imaging agents, diuretics, prostaglandins, radiopharmaceuticals, sex hormones including steroids and combinations thereof However, this may not be limited.
  • the recirculation may be performed by an external or internal pump, but may not be limited thereto.
  • the result of step 3) may include the polymer microspheres that are recycled only in the aqueous solution containing the emulsifier and remain in the polymer microsphere reservoir.
  • the emulsifier-containing aqueous solution can be recycled without separate filtration.
  • the organic solvent may be a mixture of a water immiscible organic solvent and a water miscible organic solvent, but may not be limited thereto.
  • the volume ratio of the water miscible organic solvent to the water immiscible organic solvent may be 0 to 50% by volume, but may not be limited thereto.
  • the water immiscible organic solvent may be a halogenated aliphatic hydrocarbon solvent, and the water miscible organic solvent may be a ketone, nitrile, acetate or alcohol solvent, but may not be limited thereto.
  • the halogenated aliphatic hydrocarbon solvent may be selected from methylene chloride and dichloromethane (DCM), but may not be limited thereto.
  • the ketone may be acetone or methyl ethyl ketone
  • the nitrile is acetonitrile
  • the acetate is methyl acetate or ethyl acetate
  • the alcohol may include methanol, ethanol, propanol or butanol, but is not limited thereto. Can be.
  • the polymer drug solution in step 1) may be injected into the polymer microsphere production reactor at a rate of about 0.1 to about 10 ml / min, but may not be limited thereto.
  • the polymer drug solution may be injected into a polymer microsphere production reactor through a solvent filter.
  • the emulsifier-containing aqueous solution may be recycled at a rate of 20 to 100 ml / min, but may not be limited thereto.
  • the aqueous solution containing the emulsifier may be recycled through a tube line installed in the upper layer than the product of step 2).
  • the organic solvent in step 3), may be removed, and heating, nitrogen bubbling, or a combination thereof may be used.
  • nitrogen bubbling it is preferable to blow nitrogen into the upper layer than the result of step 2).
  • the emulsifier-containing aqueous solution may have a controlled pH, but may not be limited thereto.
  • the emulsifier-containing aqueous solution may be about 6 to 10, about 7 to 10, about 8 to 10, about 9 to 10, about 6 to 7, about 6 to 8, about 6 to 9, about 7 to 10, or It may have a pH of about 8 to 10, but may not be limited thereto.
  • the pH control of the emulsifier-containing aqueous solution may further affect the encapsulation efficiency of the drug.
  • sodium carbonate, sodium bicarbonate or citric acid may be added to the aqueous solution containing emulsifier to adjust the pH, but may not be limited thereto.
  • the material used for adjusting the pH of a solution If it is, it can be selected and used by those skilled in the art without limitation.
  • the emulsifier may include polyvinyl alcohol, poloxamer, polysorbate, or a mixture thereof, but may not be limited thereto.
  • the biocompatible biodegradable polymer may include a copolymer made of polylactide, polyglycolide, polycaprolactone, polypyrrolidone, or a combination thereof, but may not be limited thereto. have.
  • the weight average molecular weight of the polymer used to prepare the microspheres may range from about 10,000 to 200,000, and a polymer having an appropriate molecular weight may be selected in consideration of the type of drug and the sustained release period.
  • the second aspect of the present invention 1) a polymer microsphere production reactor for preparing a polymer microspheres by injecting a polymer drug solution in which a poorly water-soluble drug and a biocompatible biodegradable polymer dissolved in an organic solvent in an aqueous solution containing an emulsifier; 2) a polymer microsphere storage tank in which the resultant product of step 1) is transferred and stored; And 3) a device for recycling the emulsifier-containing aqueous solution from the result of step 2) to the polymer microsphere production reactor, wherein the polymer microsphere continuous production apparatus for use in the method according to the first aspect of the present invention is provided. can do.
  • FIG. 1 A schematic diagram of a polymer microsphere continuous manufacturing apparatus according to the present invention is shown in FIG. 1.
  • a polymer drug solution 100 is injected into a polymer microsphere manufacturing reactor 200 containing an aqueous solution containing an emulsifier, and a polymer microsphere is prepared therein.
  • the prepared polymer microspheres are transferred to and stored in the polymer microsphere storage tank 400 together with the emulsifier-containing aqueous solution, and the emulsifier-containing aqueous solution is recycled to the polymer microsphere production reactor 200 by the peristaltic pump 300.
  • the polymer microspheres are continuously produced and stored in the polymer microsphere reservoir 400, from which the polymer microspheres can be separated and obtained.
  • FIG. 1 shows a schematic of a polymeric microsphere (PMS) continuous manufacturing apparatus and process.
  • PMS polymeric microsphere
  • the PMS produced in the reactor 200 flows along the tube line and is collected in a reservoir, and particles prepared by installing a tube on the upper layer of the solution so that only an aqueous solution of polyvinyl alcohol (PVA) used as an emulsifier can be circulated again.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PVA aqueous solution was circulated using the peristaltic pump 300, the circulation rate was maintained at a rate of 50 ml / min.
  • the polymer and the drug was dissolved in the organic solvent (100), using a syringe pump was introduced into the PMS manufacturing reactor 200 while changing at a rate of 25 ⁇ 100 ml / hour.
  • the organic solvent in which the polymer is dissolved is usually injected into the reactor through a needle, but in this embodiment, a solvent filter used for HPLC was used. By using a solvent filter, the organic solvent injection rate can be increased, which is advantageous in mass synthesis, and also has a smaller particle size and a uniform advantage than using a needle at the same injection rate.
  • the particle size was set to 25-150 ⁇ m and separated using a sieve. The separated particles were washed and dried in vacuo to give the final PMS.
  • risperidone-PMS For the preparation of risperidone-PMS, the pH of the PVA aqueous solution was adjusted to increase the encapsulation efficiency, and the prepared PMS particles were washed to remove risperidone from the surface to reduce initial over-emissions generated during the release experiment. PMS particle manufacturing process flow diagram is shown in FIG. 2.
  • MC methylene chloride
  • microspheres filled with risperidone were prepared using two polymers (DLG 7525 7E and DLG 6535 5E) having different composition ratios and molecular weights. Preparation conditions and results are shown in Table 2.
  • the sustained release effect was observed by performing a release experiment of risperidone-PMS prepared according to the process flow diagram shown in FIG. 2.
  • the solvent used in the release experiment was an aqueous solution of Tween 80 and sodium azide, respectively.
  • Preparation conditions and analysis results of risperidone-PMS used in the release experiment are shown in Table 2 above.
  • Tamsulosin-HCl has a salt structure and is a water-soluble drug.
  • HCl was removed to prepare poorly soluble tamsulosin that is insoluble in water.
  • Step 4) was repeated three more times.
  • MgSO 4 Magnetic Sulfate, anhydride
  • the drug obtained here was dissolved in an organic solvent to prepare PMS particles by an experimental method similar to the risperidone-PMS preparation process.
  • the difference from the risperidone-PMS preparation process of FIG. 2 is that NaHCO 3 and Na 2 CO 3 were not added when the PVA aqueous solution was prepared, and citric acid was not added when the ethanol aqueous solution was prepared. This is because the solubility of tamsulosin is not affected by pH, so it is not necessary to adjust the pH of the solution used.
  • PMS particles were prepared by setting the target content of the drug to ⁇ 20%. The results of the prepared PMS particles are shown in Table 3.
  • tamsulosin is a drug with low solubility in water, high encapsulation efficiency was obtained.
  • the sustained release effect was observed by conducting a release experiment of tamsulosin-PMS according to Table 3.
  • the solvent used in the release test was an aqueous solution of 0.02% of Tween 80 and sodium azide.
  • Three release test samples were prepared for reproducibility confirmation (FIG. 5).
  • the release pattern was an S-shaped curve, showing that the initial release was suppressed by the polymer, and that the drug release proceeded rapidly after about 20 days. Since the drug content was prepared at -20% and the polymer content was relatively high, it was thought that the drug was distributed in the core of PMS particles. It was confirmed that all the encapsulated drugs were released in about 35 days or more. In anticipation of animal PK from these release results, blood levels could be expected to increase after about two weeks.
  • Aqueous circulation peristaltic pump (5 mL ⁇ 10 L / hr) + silicone tube

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법, 및 상기 제조방법을 수행하기 위한 고분자 마이크로스피어 연속 제조장치에 관한 것이다.

Description

고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법 및 이를 위한 장치
본 발명은 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법, 및 상기 제조방법을 수행하기 위한 고분자 마이크로스피어 연속 제조장치에 관한 것이다.
고분자를 이용한 약물전달 기술은 일반적으로 약물의 장기약효 지속성 제형, 약물의 지속방출성 제형, 난용성 약물의 흡수촉진, 및 표적지향 약물전달 등 4 가지 기술로 분류할 수 있다. 이 중에서 약물의 지속방출성 제형의 기술에 고분자 마이크로스피어(polymeric microsphere, PMS) 기술이 적용된다.
약물의 지속방출성 제형은 나노/마이크로 입자 혹은 하이드로겔 등과 같은 약물저장고(Depot)를 생체 내에 주입하여 농도차에 의한 확산과 생분해성 고분자의 분해에 따른 약물의 방출을 통하여 약물이 체내에 지속적으로 방출되게 하는 약물 전달 시스템이다. PLGA(poly(lactide-co-glycolide)) 공중합체는 생체 흡수성 봉합사를 만드는데 사용되었지만, 바이오의약품의 약물전달체로 활용하고자 하는 연구 역시 진행되어 왔다. PLGA는 분자량 및 공중합체의 조성을 변화시켜 분해 속도를 조절하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 생체적합성이 우수하여 지속방출성 약물전달에 많이 사용되어 왔으며, 여러 제품들이 상업화된 바 있다.
약물의 빈번한 투여는 환자의 편의성을 떨어뜨리므로, 최근 항암 펩타이드 및 향정신성 약물과 같은 시장성이 큰 약물을 지속 방출 제형에 적용하려는 연구개발이 활발히 진행되고 있으며 시장도 점차로 거대해지고 있다. 이에, 다양한 약물에 적용할 수 있는 지속방출성 제형 개발에 필요한 플랫폼 기술에 대한 요구가 증가하고 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 수난용성 약물 지속방출성 제형으로서의 고분자 마이크로스피어를 연속적으로 제조할 수 있는 제조공정 및 이를 위한 장치를 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 제1측면은 1) 유기용매에 수난용성 약물 및 생체적합성 생분해성 고분자가 용해된 고분자 약물 용액을, 유화제(emulsifier) 함유 수용액을 갖는 고분자 마이크로스피어 제조 반응기에 주입하여 고분자 마이크로스피어를 제조하고; 2) 단계 1)의 결과물을 고분자 마이크로스피어 저장조로 이송하고; 3) 단계 2)의 결과물로부터 유화제 함유 수용액을 단계 1)의 고분자 마이크로스피어 제조 반응기로 재순환시켜 단계 1) 및 2)를 반복하고; 4) 단계 3)의 결과물로부터 고분자 마이크로스피어를 수득하는 단계를 포함하는, 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 제2측면은 1) 유기용매에 수난용성 약물 및 생체적합성 생분해성 고분자가 용해된 고분자 약물 용액을 유화제 함유 수용액에 주입하여 고분자 마이크로스피어를 제조하는 고분자 마이크로스피어 제조 반응기; 2) 단계 1)의 결과물이 이송되어 저장되는 고분자 마이크로스피어 저장조; 및, 3) 단계 2)의 결과물로부터 유화제 함유 수용액을 상기 고분자 마이크로스피어 제조 반응기로 재순환시키기 위한 장치를 포함하는, 본 발명의 제2측면에 따른 방법에 사용하기 위한 고분자 마이크로스피어 연속 제조장치를 제공할 수 있다.
상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 구현예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 기재된 추가적인 구현예 및 실시예가 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법에 따르면, 수난용성 약물의 지속방출성 제형으로 사용되는 고분자 마이크로스피어를 경제적으로 대량 생산할 수 있다.
도 1은 본 발명의 고분자 마이크로스피어 연속 제조방법에 사용되는 장치의 개략도이다.
도 2는 본 발명의 고분자 마이크로스피어 연속 제조방법의 흐름도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 분자량 및 단량체 조성비를 달리하여 제조된 고분자 마이크로스피어의 방출 패턴 관찰 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 고분자 마이크로스피어의 동물 약물동력학 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 고분자 마이크로스피어의 인 비트로 방출 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 고분자 마이크로스피어의 동물 약물동력학 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 고분자 마이크로스피어의 주사전자현미경 이미지이다.
이하, 본 발명의 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법, 및 제조장치에 대하여 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본 발명이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제1측면은, 1) 유기용매에 수난용성 약물 및 생체적합성 생분해성 고분자가 용해된 고분자 약물 용액을, 유화제(emulsifier) 함유 수용액을 갖는 고분자 마이크로스피어 제조 반응기에 주입하여 고분자 마이크로스피어를 제조하고; 2) 단계 1)의 결과물을 고분자 마이크로스피어 저장조로 이송하고; 3) 단계 2)의 결과물로부터 유화제 함유 수용액을 단계 1)의 고분자 마이크로스피어 제조 반응기로 재순환시켜 단계 1) 및 2)를 반복하고; 4) 단계 3)의 결과물로부터 고분자 마이크로스피어를 수득하는 단계를 포함하는, 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법을 제공할 수 있다.
예를 들어, 상기 수난용성 약물은 물에 대한 용해도(25)가 10 mg/mL 이하인 약물 중에서 선택될 수 있으며, 예를 들어 항정신병제(antipsychotic agent), 항암제(antineoplastic agents), 항진균제(antifungal agents), 면역억제제(immunosuppressants), 마취제(analgesics), 소염진통제 (anti-inflammatory agents), 항바이러스제(antiviral agents), 진정제(anxiolytic sedatives), 조영제 (contrasting agents), 코르티코스테로이드(corticosteroids), 진단약(diagnostic agents), 진단조영제 (diagnostic imaging agents), 이뇨제(diuretics), 프로스타글란딘(prostaglandins), 방사선제 (radiopharmaceuticals), 스테로이드(steroid)를 포함하는 성호르몬제(sex hormones)와 이들의 조합 중에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
예를 들어, 상기 재순환은 외부 또는 내부의 펌프에 의해 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기 단계 3)의 결과물은, 유화제 함유 수용액만이 재순환되고 고분자 마이크로스피어 저장조 내에 남은 고분자 마이크로스피어를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 바람직하게는 상기 단계 3)에서 유화제 함유 수용액을 별도의 여과 없이 재순환시킬 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 유기용매는 수불혼화성 유기용매와 수혼화성 유기용매의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기 수불혼화성 유기용매 대비 수혼화성 유기용매의 부피비율은 0~50 부피%일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 수불혼화성 유기용매는 할로겐화 지방족 탄화수소 용매이고, 수혼화성 유기용매는 케톤, 니트릴, 아세테이트 또는 알코올 용매일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 할로겐화 지방족 탄화수소 용매는 메틸렌 클로라이드 및 디클로로메탄(dichloromethane, DCM)으로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 케톤은 아세톤 또는 메틸에틸케톤, 상기 니트릴은 아세토니트릴, 상기 아세테이트는 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트, 그리고 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 1)에서 고분자 약물 용액을 약 0.1 내지 약 10 ㎖/분의 속도로 고분자 마이크로스피어 제조 반응기에 주입하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 바람직하게는 상기 단계 1)에서 고분자 약물 용액을 용매 필터를 통해 고분자 마이크로스피어 제조 반응기에 주입하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 3)에서 유화제 함유 수용액을 20 내지 100 ㎖/분의 속도로 재순환하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 유화제 함유 수용액을 단계 2)의 결과물보다 상층에 설치된 튜브 라인을 통해 재순환시킬 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 3)에서 유기용매를 제거하며, 가열, 질소 버블링 또는 이들의 조합에 의한 방법을 사용할 수 있다. 질소 버블링 시, 단계 2)의 결과물 보다 상층에 질소를 불어넣는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 유화제 함유 수용액이 조절된 pH를 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 유화제 함유 수용액은 약 6 내지 10, 약 7 내지 10, 약 8 내지 10, 약 9 내지 10, 약 6 내지 7, 약 6 내지 8, 약 6 내지 9, 약 7 내지 10, 또는 약 8 내지 10의 pH를 가질 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 특히, 용해도가 pH의 영향을 받는 약물의 경우 유화제 함유 수용액의 pH 조절이 약물의 봉입 효율에 더 영향을 미칠 수 있다.
예를 들어, pH의 조절을 위해 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 시트르산 등이 상기 유화제 함유 수용액에 첨가될 수 있으나 이에 제한되지 않을 수 있으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 용액의 pH 조절을 위해 사용되는 물질이라면 제한 없이 통상의 기술자가 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 유화제가 폴리비닐알코올, 폴록사머, 폴리솔베이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 생체적합성 생분해성 고분자가 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리피롤리돈 또는 이들의 조합으로 이루어진 공중합체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 마이크로스피어 제조에 사용되는 고분자의 중량평균분자량은 약 10,000 ~ 200,000의 범위일 수 있으며, 약물의 종류 및 지속방출 기간 등을 고려하여 적절한 분자량을 가진 고분자가 선택될 수 있다.
본 발명의 제2측면은, 1) 유기용매에 수난용성 약물 및 생체적합성 생분해성 고분자가 용해된 고분자 약물 용액을 유화제 함유 수용액에 주입하여 고분자 마이크로스피어를 제조하는 고분자 마이크로스피어 제조 반응기; 2) 단계 1)의 결과물이 이송되어 저장되는 고분자 마이크로스피어 저장조; 및, 3) 단계 2)의 결과물로부터 유화제 함유 수용액을 상기 고분자 마이크로스피어 제조 반응기로 재순환시키기 위한 장치를 포함하는, 본 발명의 제1측면에 따른 방법에 사용하기 위한 고분자 마이크로스피어 연속 제조장치를 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 고분자 마이크로스피어 연속 제조장치의 개략도가 도 1에 나타나 있다. 도 1에 따르면, 고분자 약물 용액(100)이 유화제 함유 수용액이 담긴 고분자 마이크로스피어 제조 반응기(200)로 주입되고 여기에서 고분자 마이크로스피어가 제조된다. 제조된 고분자 마이크로스피어는 유화제 함유 수용액과 함께 고분자 마이크로스피어 저장조(400)로 이송되어 저장되고, 유화제 함유 수용액은 연동 펌프(300)에 의해 고분자 마이크로스피어 제조 반응기(200)로 재순환된다. 고분자 마이크로스피어는 연속적으로 제조되어 고분자 마이크로스피어 저장조(400)에 저장되며, 상기 저장조로부터 고분자 마이크로스피어가 분리 및 수득될 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본 발명의의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실시예]
1. 리스페리돈-PMS
1.1. 리스페리돈-PMS 제조 공정
도 1은 PMS(polymeric microsphere) 연속 제조 장치 및 공정의 개략도를 나타낸다. PMS 연속 제조 공정을 설정하기 위해, PMS가 제조되는 반응기(200)로부터 제조된 입자를 모으고, 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC)를 제거하기 위해서 PMS 저장조(400)를 분리하였다. 반응기(200)에서 제조된 PMS는 튜브 라인을 따라 흘러서 저장조에 모이게 되고, 유화제로 사용된 폴리비닐알코올(PVA)의 수용액만이 순환될 수 있도록 튜브를 용액 상층에 설치하여 제조된 입자가 다시 순환되는 것을 최소화한다. 그리고 저장조를 40℃로 가열하고, 질소를 1 L/분으로 흘려 주면서 MC의 제거를 용이하게 하였다. 질소 라인을 용액 속으로 넣어서 버블링(bubbling)시키면 MC 제거 효과를 증가시킬 수 있지만 PVA 수용액이 심하게 거품을 형성시키기 때문에 바람직하지 않았으므로, 저장조 상층에서 질소를 불어 넣기만 하였다.
PVA 수용액은 연동펌프(300)를 이용하여 순환시키고, 순환속도는 50 ml/분의 속도로 유지하였다. 또한 고분자와 약물은 유기용매에 녹여서(100), 시린지 펌프를 사용하여 25~100 ml/시간의 속도로 변화를 주면서 PMS 제조 반응기(200)에 투입되었다. 고분자를 녹인 유기용매는 보통 니들(needle)을 통해서 반응기에 주입되지만, 본 실시예에서는 HPLC에 사용되는 용매 필터를 사용하였다. 용매 필터를 사용함으로써 유기용매 주입속도를 증가시킬 수 있어 대량합성에 유리한 점이 있고, 또한 동일한 주입속도에서 니들을 사용할 경우보다 입자사이즈가 작고 균일한 이점을 가진다.
본 실시예에서는 입자 사이즈를 25~150 ㎛로 정하고 체(sieve)를 사용하여 분리하였다. 분리된 입자는 세척하여 진공건조 시켜서 최종 PMS를 수득하였다.
리스페리돈-PMS 제조를 위해서 PVA 수용액의 pH를 조절하여 봉입 효율을 증가시켰고, 제조된 PMS 입자는 세척공정을 거쳐 표면의 리스페리돈을 제거하여 방출실험시 발생하는 초기 과다방출현상을 줄일 수 있었다. PMS 입자 제조 공정 흐름도는 도 2에 나타내었다.
1.2. 공용매(Co-solvent) 효과
약물과 고분자를 녹이는 유기용매의 종류에 따라 리스페리돈의 봉입 효율과 수득률에 영향을 미친다. 수용액 상에서 에멀젼을 형성하기 위해서는 물과 섞이지 않은 유기용매인 메틸렌 클로라이드(MC)를 주로 사용하지만, 친수성이 높은 유기용매를 함께 사용함으로써 봉입 효율과 수득률을 향상시킬 수 있다. 그 결과를 표 1에 나타내었다
[표 1]
Figure PCTKR2017007359-appb-I000001
표 1에 나타난 바와 같이, MC만을 사용할 경우에는 수득률이 약 50% 정도였지만, 아세톤을 함께 사용함으로써 수득률이 크게 증가되었고, 봉입 효율도 함께 증가하는 긍정적인 효과를 얻었다. 사용되는 아세톤의 비율에 따라 수득률을 추가적으로 조절할 수 있을 것으로 판단되었다.
이와 같이 제조조건을 최적화하고, 고분자의 구성비와 분자량이 다른 두 가지 고분자 (DLG 7525 7E 및 DLG 6535 5E)를 사용하여 리스페리돈이 봉입된 마이크로스피어를 제조하였다. 제조 조건 및 결과는 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure PCTKR2017007359-appb-I000002
결과적으로, 마이크로스피어의 제조 과정에서 pH를 조절하고 수혼화성이 있는 공용매를 사용함으로써 약물의 봉입효율을 높일 수 있었다. 여기서 제조된 마이크로스피어 및 비교예로서 시판 제품인 리스페달 콘스타(Risperdal Consta®)를 이용하여 인 비트로 방출 실험과 동물 (래트)을 이용한 약물동력학 실험을 실시하였다.
1.3 인 비트로(In vitro) 방출 실험
도 2에 나타난 공정 흐름도에 따라 제조된 리스페리돈-PMS의 방출 실험을 실시하여 지속방출 효과를 관찰하였다. 방출 실험에 사용된 용매는 트윈 80 및 소듐 아자이드를 각각 녹인 수용액을 사용하였다. 방출 실험에 사용된 리스페리돈-PMS의 제조조건 및 분석결과는 위의 표 2에 나타내었다. DLG7525 7E (MW~110,000)와 DLG 6535 5E (MW~70,000)의 두 가지 고분자 및 비교예로서 리스페달 콘스타를 사용하여 분자량 및 단량체 조성비에 대한 방출 패턴을 비교하였다.
방출실험의 결과는 도 3에 나타내었다. 두 고분자에 대한 방출 패턴 관찰 결과, 제조 공정에서 만들어진 PMS 입자에서는 초기 방출이 관찰되지 않았다. 또한, 상대적으로 분자량이 큰 고분자를 사용할수록 누적 방출이 지연되는 것도 관찰할 수 있었다.
1.4. 래트를 이용한 동물 약물동력학(PK) 실험
방출 패턴을 확인한 시료를 이용하여 래트에 대해 동물 PK 실험을 실시하였다. 동물 PK 결과를 평가하기 위하여 시제품인 Risperdal Consta를 대조군으로 포함시켰고, 실험군으로는 RSP-0119 및 RSP-0804를 사용하였다. 비히클로는 CMC(카르복시메틸셀룰로스) 0.5%/Polysorbate20 0.1%/NaCl 적당량/PH7.4 PBS를 사용하였고, 조제 농도는 리스페리돈 2.5 mg/0.3 ml/200 g이었다. 근육 주사로 투여하였고, 샘플링은 혈장 300 ㎕을 채취하여 수행하였다. 실험 결과는 도 4에 나타나 있다. 도 4에 따르면, 비교예로 사용된 Consta의 경우 동물실험에서 1~3 일에 초기방출이 발생되었고, 3 주까지는 약물의 방출이 억제되었다가 다시 2 주 동안 약물이 서서히 방출되는 패턴을 보였다. 본 발명에서 제조된 마이크로스피어 제형에서도 초기방출이 1~2 일 동안 일어났고, RSP-0804의 경우에는 약 7 일이 경과된 후부터 2 주 동안 약물이 서서히 방출되는 패턴을 보였고, RSP-0119의 경우에는 리스페달 콘스타와 유사한 약물 지속 방출패턴을 보였다. 다만 차이점은 RSP-0119의 경우에는 초기방출이 있는 1 주후에도 약물의 방출이 서서히 지속되었고, 3 주부터는 약물의 방출이 증대되어 다시 2 주동안 약물의 방출이 유지되는 패턴을 보였다.
고함량의 고분자 입자에서 초기 방출을 억제하는 조건을 만족하는 제형이 개발되어야 2~4 주간 방출되는 제형의 제품 개발이 가능할 것으로 생각되었다. 본 발명에서 제조된 RSP-0119의 제형은 시판제품과 유사한 초기방출의 패턴을 보이고 지속기간도 유사함을 확인할 수 있었다.
2. 탐술로신-PMS
2.1. 탐술로신 ·HCl 탈염화수소법 ( dehydrochlorination method)
PMS 입자를 제조하기 위해서는 약물이 물에 녹지 않는 난용성 성질을 가져야 한다. 탐술로신·HCl은 염 구조를 가지며 물에 잘 녹는 약물이다. 여기서 HCl을 제거하여 물에 녹지 않는 난용성 탐술로신을 제조하였다.
실험방법은 아래와 같이 진행하였다:
1) 탐술로신·HCl을 1.0 g 칭량하여 둥근 플라스크에 넣었다.
2) 증류수(DW) 100 mL에 녹였다 (완전하게 녹지 않음).
3) 1N NaHCO3(sodium bicarbonate)용액을 이용하여 pH를 9.0 정도로 높여주었다.
4) MC 50 mL을 넣고 10 분 이상 빠르게 교반하여 추출하였다.
5) 4) 단계를 3 회 이상 반복하였다.
6) 추출한 MC에 MgSO4(Magnesium Sulfate, anhydride)를 충분히 넣고 교반하여 수분을 완전히 제거하였다.
7) 여과하였다.
8) 회전증발농축기(Rotary evaporator)로 MC를 모두 제거하였다.
9) 1 시간 정도 상온에서 건조하였다.
여기서 얻어진 약물을 유기용매에 녹여서 리스페리돈-PMS 제조 공정과 유사한 실험법으로 PMS 입자를 제조하였다. 도 2의 리스페리돈-PMS 제조공정과의 차이점은 PVA 수용액을 제조할 때 NaHCO3와 Na2CO3를 첨가하지 않았고, 에탄올 수용액을 제조할 때 시트르산을 첨가하지 않았다는 점이다. 이는 탐술로신의 용해도는 pH에 영향을 받지 않기 때문에 사용되는 용액의 pH를 조절할 필요가 없기 때문이다.
약물의 목표함량도 ~20%로 설정하여 PMS 입자를 제조하였다. 제조된 PMS입자의 결과는 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2017007359-appb-I000003
탐술로신은 물에 대한 용해도가 낮은 약물이기 때문에 높은 봉입 효율을 얻을 수 있었다.
2.2. 인 비트로 방출 실험
표 3에 따른 탐술로신-PMS의 방출실험을 실시하여 지속방출 효과를 관찰하였다. 방출시험에 사용된 용매는 트윈 80 및 소듐 아자이드를 각각 0.02% 녹인 수용액을 사용하였다. 재현성 확인을 위하여 3 개의 방출실험시료를 준비하여 실시하였다 (도 5).
방출 패턴은 S자 곡선을 그렸으며, 고분자에 의해서 초기방출은 억제되었고, 약 20 일이 경과하면서 약물의 방출이 급격하게 진행되었음을 보여주었다. 약물의 함량이 ~20%로 제조되어 상대적으로 고분자의 함량이 많아졌기 때문에 약물이 PMS 입자의 코어에 많이 분포된 결과일 것으로 생각되었다. 약 35 일 이상에서 봉입된 모든 약물이 방출됨을 확인할 수 있었다. 이러한 방출 결과로부터 동물 PK를 예상해보면, 혈중 농도는 약 2 주 이후부터 증가될 것으로 짐작할 수 있었다.
2.3. 래트 PK 실험
방출 패턴을 확인한 시료를 이용하여 동물 PK 실험을 실시하였다. 비히클로는 CMC 0.5%/polysorbate 20 0.1%/NaCl 적당량/pH 7.4 PBS를 사용하였고, 투여량을 10, 20, 30 mg/kg으로 설정하여 근육주사 하였다 (도 6). 탐술로신 약물의 경우 서방성(SR) 제형의 시제품이 없기 때문에 그에 해당하는 대조군을 포함시키지 못하였다. 방출 패턴에서 예상되었듯이, 약물은 2 주 경과 후 방출되기 시작하였고, 4 주까지 방출되는 좋은 결과를 얻었다. 혈중 농도도 투여량에 비례하여 증가하는 결과를 보였다. 따라서 제형 개발시 임상 투여량을 원활히 조절할 수 있을 것으로 예상되었다.
3. PMS 제조
3.1. 100 g /B(배치) PMS 제조
고분자 입자 제조: 반응기 (1L, jacket type, thermocouple 장착) + 기계식 교반기 (0~2000 rpm)
유기용매 제거: 반응기 (2L) + 기계식 교반기 (0~500rpm) + 워터 배스 (~100℃)
고분자/약물 용액 투입: 반응기 (1L) + 연동펌프 (5 mL~10 L/hr)
수용액 순환: 연동펌프 (5 mL~10 L/hr) + 실리콘 튜브
반응기 조작 판넬:　N2 유량계/온도 디스플레이
3.2. PMS 입자 제조 시험
새롭게 구축된 설비에서 PMS 입자의 제조 가능성을 시험하기 위하여 제조 스케일을 점차로 증가시키면서 실험을 실시하였다. 약물은 포함시키지 않았고, 사용된 고분자는 PLGA 503으로서 분자량은 ~30,000 정도였다. 고분자 용액의 농도는 200 mg/ml로 제조하였고, 투입속도는 0.5 ml/min, 교반기는 500 rpm으로 설정하였다. 사용된 PVA 수용액 (1%)의 부피는 PMS 입자 제조량에 따라 1,250~2,000 ml로 조절하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure PCTKR2017007359-appb-I000004
본 실시예에 따라 제조된 입자는 SEM으로 확인한 결과 구형으로 잘 제조되었음을 확인할 수 있었다 (도 7).
상기의 투입 속도에서는 많은 양의 PMS 입자를 제조하기 위해서 시간이 오래 걸리므로, 투입 속도를 증가시키면서 추가적인 실험을 실시하였다. 추가 실험에서는 100 g/B까지 스케일을 증가시켜서 제조하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure PCTKR2017007359-appb-I000005
마이크로스피어의 제조량이 많아지면서 사용되는 MC의 양이 증가하기 때문에 유기용매를 어떻게 제거하느냐가 중요한 요인으로 보였다. PMS 제조량이 증가하여도 유기용매 제거시간을 적절히 조절함으로써 입자를 제조할 수 있으며 높은 수득률을 얻을 수 있었다. 50 g/배치 제조량에서는 투입속도를 10 ml/분으로 증가시켜도 입자 제조에는 문제가 없었으며, 높은 수득률도 얻을 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
[부호의 설명]
100: 고분자 약물 용액
200: 고분자 마이크로스피어 제조 반응기
300: 연동 펌프
400: 고분자 마이크로스피어 저장조

Claims (10)

1) 유기용매에 수난용성 약물 및 생체적합성 생분해성 고분자가 용해된 고분자 약물 용액을, 유화제(emulsifier) 함유 수용액을 갖는 고분자 마이크로스피어 제조 반응기에 주입하여 고분자 마이크로스피어를 제조하고;
2) 단계 1)의 결과물을 고분자 마이크로스피어 저장조로 이송하고;
3) 단계 2)의 결과물로부터 유화제 함유 수용액을 단계 1)의 고분자 마이크로스피어 제조 반응기로 재순환시켜 단계 1) 및 2)를 반복하고;
4) 단계 3)의 결과물로부터 고분자 마이크로스피어를 수득하는:
단계를 포함하는, 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 3)에서 유화제 함유 수용액을 별도의 여과 없이 재순환시키는 방법.
제1항에 있어서, 유기용매는 수불혼화성 유기용매와 수혼화성 유기용매의 혼합물인 방법.
제3항에 있어서, 수불혼화성 유기용매는 할로겐화 지방족 탄화수소 용매이고, 수혼화성 유기용매는 케톤, 니트릴, 아세테이트 또는 알코올 용매인 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 1)에서 고분자 약물 용액을 0.1 내지 10 ㎖/분의 속도로 고분자 마이크로스피어 제조 반응기에 주입하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 1)에서 고분자 약물 용액을 용매 필터를 통해 고분자 마이크로스피어 제조 반응기에 주입하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 3)에서 유화제 함유 수용액을 20 내지 100 ㎖/분의 속도로 재순환하는 방법.
제1항에 있어서, 유화제가 폴리비닐알코올, 폴록사머, 폴리솔베이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 생체적합성 생분해성 고분자가 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리피롤리돈 또는 이들의 조합으로 이루어진 공중합체를 포함하는 방법.
1) 유기용매에 수난용성 약물 및 생체적합성 생분해성 고분자가 용해된 고분자 약물 용액을 유화제 함유 수용액에 주입하여 고분자 마이크로스피어를 제조하는 고분자 마이크로스피어 제조 반응기;
2) 단계 1)의 결과물이 이송되어 저장되는 고분자 마이크로스피어 저장조; 및,
3) 단계 2)의 결과물로부터 유화제 함유 수용액을 상기 고분자 마이크로스피어 제조 반응기로 재순환시키기 위한 장치:
를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한 고분자 마이크로스피어 연속 제조장치.
PCT/KR2017/007359 2016-07-11 2017-07-10 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법 및 이를 위한 장치 Ceased WO2018012829A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160087319 2016-07-11
KR10-2016-0087319 2016-07-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018012829A1 true WO2018012829A1 (ko) 2018-01-18

Family

ID=60952109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2017/007359 Ceased WO2018012829A1 (ko) 2016-07-11 2017-07-10 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법 및 이를 위한 장치

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20180007322A (ko)
WO (1) WO2018012829A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2816188C1 (ru) * 2023-07-12 2024-03-26 Ильян Чанхович Кан Способ получения инъекционного имплантата для подкожного или внутрикожного введения без остаточного растворителя на поверхности полимера

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102051044B1 (ko) * 2019-05-27 2019-12-02 주식회사 울트라브이 생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
KR20240071913A (ko) 2022-11-16 2024-05-23 (주)디에스다산 생분해성 고분자 미세구체 제조 방법 및 이에 의해 제조된 생분해성 고분자 미세구체를 포함하는 필러

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010002589A (ko) * 1999-06-16 2001-01-15 김윤 생리활성물질 함유 생분해성 고분자 마이크로스피어의 제조방법
KR20050001896A (ko) * 2003-06-26 2005-01-07 주식회사 펩트론 서방성 미립구의 혼합 제형을 연속한 단일 공정으로제조하는 방법
KR20110022096A (ko) * 2005-12-20 2011-03-04 주식회사 삼양사 고분자 마이크로스피어의 제조 방법 및 제조 장치
JP5457680B2 (ja) * 2006-01-24 2014-04-02 アンサン バイオファーマ，インコーポレイテッド 高分子マイクロスフェアの調製技術
KR101543507B1 (ko) * 2013-05-15 2015-08-11 씨제이헬스케어 주식회사 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR960000216B1 (ko) * 1993-06-25 1996-01-03 삼성전자주식회사 메모리 카드

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010002589A (ko) * 1999-06-16 2001-01-15 김윤 생리활성물질 함유 생분해성 고분자 마이크로스피어의 제조방법
KR20050001896A (ko) * 2003-06-26 2005-01-07 주식회사 펩트론 서방성 미립구의 혼합 제형을 연속한 단일 공정으로제조하는 방법
KR20110022096A (ko) * 2005-12-20 2011-03-04 주식회사 삼양사 고분자 마이크로스피어의 제조 방법 및 제조 장치
JP5457680B2 (ja) * 2006-01-24 2014-04-02 アンサン バイオファーマ，インコーポレイテッド 高分子マイクロスフェアの調製技術
KR101543507B1 (ko) * 2013-05-15 2015-08-11 씨제이헬스케어 주식회사 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2816188C1 (ru) * 2023-07-12 2024-03-26 Ильян Чанхович Кан Способ получения инъекционного имплантата для подкожного или внутрикожного введения без остаточного растворителя на поверхности полимера

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180007322A (ko) 2018-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2018221884A1 (ko) 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법
WO2010024615A2 (ko) 용매교류증발법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
WO2012087062A2 (en) Sustained-release polymeric microparticles containing poorly water-soluble drug and method for preparing the same
WO2021162532A2 (ko) Glp-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물
EP3125871B1 (en) Preparation of peptide loaded plga microspheres with controlled release characteristics
WO2014163400A1 (ko) 도네페질을 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물
WO2020130585A1 (ko) 데슬로렐린을 함유하는 서방형 주사제 및 그 제조방법
WO2015020240A1 (ko) 엔테카비어 미립구 및 이를 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물
WO2021010719A1 (ko) 리바스티그민을 포함하는 장기지속형 제제 및 이의 제조방법
WO2021091333A1 (ko) 지속 방출을 위한 마이크로스피어 및 이의 제조 방법
Dorkoosh et al. Peroral absorption of octreotide in pigs formulated in delivery systems on the basis of superporous hydrogel polymers
WO2012087051A2 (en) Microparticles containing physiologically active peptide, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2018012829A1 (ko) 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법 및 이를 위한 장치
WO2018110870A1 (ko) 미셀 안정성이 향상된 양친성 블록 공중합체 조성물 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2016021835A1 (ko) 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법
AU2019362730A1 (en) Injectable long-acting naltrexone microparticle compositions
WO2009134091A2 (ko) 난용성 약물을 함유하는 균일한 크기의 고분자 나노입자 제조방법
WO2023116517A1 (zh) 一种可平稳释放的持续性递送制剂及其制备方法
WO2019088744A2 (ko) 에씨탈로프람을 함유한 미립구형 서방출 주사제 및 그의 제조방법
CN102861374A (zh) 稳态释药的阴道环
CN100475264C (zh) 含干扰素或其类似物的注射用缓释微球及其制备方法
WO2021133051A1 (ko) 로피니롤을 포함하는 마이크로스피어 및 이를 함유하는 주사제 조성물
WO2023249465A1 (ko) 엔테카비르를 포함하는 장기지속성 미립구 제제 및 이의 제조방법
CN115141382B (zh) 一种水热法大批量制备粒径均一化高分子囊泡的方法
WO2025110833A1 (ko) 히알루로니다제를 함유하는 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17827900

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17827900

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1