WO2018012931A1 - 함량 균일성이 개선된 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제 - Google Patents

함량 균일성이 개선된 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to oral pharmaceutical formulations comprising sustained-release pellets containing tamsulosin hydrochloride, and more particularly, to improve the uniformity of contents and dissolution deviations between samples, as well as to obtain uniform drug efficacy. It relates to an oral pharmaceutical preparation comprising a renal hydrochloride-containing sustained-release pellet and a preparation method thereof.
  • Tamsulosin hydrochloride selectively acts on the genitourinary system by selectively inhibiting ⁇ -adrenoceptors, thereby relaxing the smooth muscles and prostate gland surrounding the bladder, improving urinary excretion rate. It is known to have excellent pharmacological effects and fewer side effects to improve the symptoms of benign prostatic hyperplasia (BPH).
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • the bioavailability of tamsulosin hydrochloride is more than 90%, and is well absorbed, and the half-life is as long as 9 to 13 hours in normal people and 14 to 15 hours in benign prostatic hyperplasia patients. Therefore, when the tamsulosin hydrochloride is slowly released by about 6 hours and slowly released, the concentration of the drug may be sufficiently maintained for 24 hours.
  • a formulation containing 0.2 mg to 0.8 mg of tamsulosin hydrochloride per unit formulation is generally developed and prescribed. These formulations have a very low main ingredient ratio, which ensures uniformity of content and small dissolution deviations.
  • Patent Document 1 discloses a capsule formulation comprising tamsulosin hydrochloride sustained release granules containing tamsulosin hydrochloride, polyvinylacetate, hydroxypropylmethylcellulose, and granule forming substances.
  • the formulation of Patent Literature 1 does not control the amount of distilled water at the time of pellet production, the productivity and particle size uniformity of the pellet may be lowered according to the amount of distilled water.
  • Patent Document 2 discloses a sustained release pellet composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and a method for producing the same.
  • tamsulosin hydrochloride was first dissolved in distilled water, and then it was added to a mixed solution of other components to prepare granules.
  • distilled water in which tamsulosin hydrochloride is dissolved is added to a mixture of other components to prepare granules, there is a possibility that distilled water in which tamsulosin hydrochloride is dissolved in an apparatus wall or a container remains.
  • distilled water in which tamsulosin hydrochloride is dissolved may be distributed in any part of the mixture, resulting in a decrease in content uniformity.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing an oral pharmaceutical formulation comprising the tamsulosin hydrochloride-containing sustained-release pellet.
  • One aspect of the invention is an oral pharmaceutical formulation comprising a tamsulosin hydrochloride-containing sustained-release pellet containing tamsulosin hydrochloride and a pharmaceutically acceptable additive, wherein the sustained-release pellet is used for total sustained-release pellets.
  • An oral pharmaceutical formulation is provided that comprises from about 50 to 100 weight percent of particles having a particle size of about 0.50 mm to 0.85 mm and less than about 15 weight percent of particles having up to about 0.50 mm.
  • Another aspect of the present invention comprises about 10 to 300 parts by weight of polyvinylacetate, about 5 to 250 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose, and about 1 to 450 parts by weight of diluent, based on 1 part by weight of tamsulosin hydrochloride, Mixing and pulverizing a mixture comprising about 25 to 65% by weight of distilled water relative to the sum of the weights of the components to form granules; And
  • Oral pharmaceutical preparations according to an aspect of the present invention is less dissolution variation than the conventional tamsulosin hydrochloride formulations, it is possible to ensure a stable drug content content uniformity.
  • the production reproducibility of tamsulosin hydrochloride pellets is high, so it is easy to ensure the quality of the formulation.
  • Example 1 is a photograph taken with a microscope of the sustained release pellet containing tamsulosin hydrochloride prepared in Example 1 of the present invention.
  • Figure 2 is a photograph of the tamsulosin hydrochloride-containing sustained-release pellet prepared in Comparative Example 1 of the present invention under a microscope.
  • Example 3 is a photograph taken out of the contents including tamsulosin and tadalafil from the composite capsule prepared in Example 15 of the present invention.
  • the inventors of the present invention have studied oral pharmaceutical preparations containing sustained release pellets containing tamsulosin hydrochloride, which have a low elution variation of active ingredients and ensure a uniform content, and thus, the sustained release pellets have a particle size of about 0.50 mm.
  • the dissolution deviation of the active tamsulosin hydrochloride is not only reduced, but also the content uniformity is increased. It was confirmed that it can be secured.
  • polyvinylacetate and hydroxypropylmethylcellulose are used in the preparation of the sustained-release pellets in a predetermined weight ratio with respect to the active ingredient, and also distilled water in a predetermined weight ratio is added to the total weight of tamsulosin hydrochloride and other additives.
  • distilled water in a predetermined weight ratio is added to the total weight of tamsulosin hydrochloride and other additives.
  • the present invention provides an oral pharmaceutical preparation comprising a tamsulosin hydrochloride-containing sustained-release pellet containing tamsulosin hydrochloride and a pharmaceutically acceptable additive, wherein the sustained-release pellet is a total sustained-release pellet. Or about 50% to 100% by weight of particles having a particle size of about 0.50mm to 0.85mm, and less than about 15% by weight of particles having a particle size of about 0.50mm or less.
  • the oral pharmaceutical preparations contain sustained-release pellets containing tamsulosin hydrochloride in a proportion of about 50 to 100% by weight of particles having a particle size of about 0.50 mm to 0.85 mm and less than about 15% by weight of particles having a particle size of about 0.50 mm or less.
  • sustained-release pellets containing tamsulosin hydrochloride in a proportion of about 50 to 100% by weight of particles having a particle size of about 0.50 mm to 0.85 mm and less than about 15% by weight of particles having a particle size of about 0.50 mm or less.
  • the sustained release pellets may comprise from about 50 to 100 weight percent, from about 55 to 95 weight percent or from about 60 to 90 weight percent of particles having a particle size of about 0.50 mm to 0.85 mm, and is about 0.50 mm or less.
  • the particles may be included in proportions of less than about 15 wt%, less than about 10 wt% or less than about 7 wt%.
  • the sustained release pellets may comprise particles having a particle size of about 0.85 mm or more in a proportion of less than about 50 weight percent, less than about 45 weight percent, or less than about 35 weight percent.
  • the pharmaceutically acceptable additives may be used alone or in combination with additives commonly used in the manufacture of a medicament, such as diluents, disintegrants, binders, in one embodiment may include both diluents, disintegrants, and binders. have.
  • a hydrophilic binder may be used in the manufacture of pellets, and a sieve may be performed in a 0.85 mm sieve and a 0.5 mm sieve when the pellet is manufactured.
  • the sustained-release pellet containing tamsulosin hydrochloride is about 10 to 300 parts by weight of polyvinylacetate, about 5 to 250 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose, and 1 part by weight of tamsulosin hydrochloride.
  • the particle size of the pellets can be kept homogeneous by using about 1 to 450 parts by weight of diluent and using about 25 to 65% by weight of distilled water relative to the sum of the weights of the components during the tamsulosin hydrochloride-containing sustained-release pellet manufacturing process. .
  • the oral pharmaceutical formulation In one embodiment the oral pharmaceutical formulation,
  • tamsulosin hydrochloride 1 part by weight of tamsulosin hydrochloride, about 10 to 300 parts by weight of polyvinylacetate, about 5 to 250 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose, and about 1 to 450 parts by weight of a diluent,
  • the sustained-release pellets are oral pharmaceutical preparations comprising particles having a particle size of about 0.50 mm to 0.85 mm in a proportion of less than about 15% by weight to about 50 to 100% by weight and particles up to about 0.50 mm.
  • the oral pharmaceutical preparation may be any solid preparation including the sustained release pellet without damage, for example, but not limited to granules, tablets, capsules, and the like.
  • the oral pharmaceutical formulation is a capsule comprising the sustained release pellets.
  • the polyvinylacetate (PVAc) not only serves to support the material forming the pellet, but also plays an important role in forming pores in the pellets in water after a certain time. Because of this, the amount of polyvinylacetate plays an important role in maintaining homogeneous pellet particle size.
  • the polyvinylacetate shows a constant release pattern regardless of pH, and since the polyvinylacetate enables continuous release even after a long time in water, it is an important essential ingredient in the preparation of the sustained release pellets.
  • the polyvinyl acetate may have an average molecular weight of about 100,000 to 500,000, but is not limited thereto.
  • the polyvinylacetate may be used alone or in admixture with other materials in the form of a powder or diluted aqueous solution.
  • the polyvinylacetate may be used in powder form of a mixture with other water-soluble polymers such as polyvinylpyrrolidone, and representatively polyvinylacetate and polyvinylpyrrolidone may be 8: 2 (w / w).
  • Kollidon SR BASF
  • BASF a spray-dried product, mixed at the ratio of
  • the polyvinylacetate can be used as a suspension diluted in water together with other pellet-forming materials, and representatively, a colicoat suspended in water by mixing polyvinylacetate, polyvinylpyrrolidone and sodium lauryl sulfate Kollicoat SR30D® (BASF), which contains 30% solids.
  • all other types of materials containing at least 30% polyvinylacetate can be used as a source of polyvinylacetate.
  • the sustained release pellet may include about 10 to 300 parts by weight of polyvinylacetate, and more specifically about 25 to 150 parts by weight, based on 1 part by weight of tamsulosin hydrochloride. If the polyvinylacetate is used in excess of the above range, the sustained release may be excessive and the release of the drug may be delayed too much. If the polyvinylacetate is not used, the release of the drug may occur rapidly and the sustained release may not be obtained.
  • the hydroxypropyl methyl cellulose serves to control the dissolution rate of the active ingredient of the sustained-release pellet formulation. That is, hydroxypropyl methyl cellulose is continuously dissolved slowly by controlling the initial release amount of the active ingredient through the pores formed when dissolved in the aqueous solution with other components.
  • hydroxypropyl methyl cellulose is a material exhibiting a bonding force has a great influence on the particle size uniformity of the pellet.
  • the viscosity of the hydroxypropyl methyl cellulose may be about 10,000 cPs or more, in one specific embodiment may be about 10,000 to 100,000 cPs, more specifically, the viscosity may be about 15,000 to 100,000 cPs.
  • Hydroxypropylmethylcellulose in this viscosity range includes, for example, METOLOSE 60SH, 65SH, 90SH (Shin to Etsu). If the viscosity of the hydroxypropyl methyl cellulose is lower than the above range, it may be difficult to sustain the release of the active ingredient of the sustained release pellet even if the amount of use thereof is increased during the production of the sustained release pellet.
  • the sustained-release pellets may include about 5 to 250 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose, more specifically about 5 to 100 parts by weight, based on 1 part by weight of tamsulosin hydrochloride.
  • the diluent means a material capable of maintaining a constant volume of the pellets, and any diluent conventionally used for preparing pellets may be used as the diluent.
  • the diluent may be microcrystalline cellulose, lactose, inorganic carriers such as dibasic calcium phosphate, dibasic calcium phosphate dihydrate, tribasic calcium phosphate, or their The combination may be selected, but is not limited thereto.
  • the diluent may be used in an amount of about 1 to 450 parts by weight, more specifically about 1 to 400 parts by weight based on 1 part by weight of tamsulosin hydrochloride.
  • the sustained-release pellet includes about 25 to 150 parts by weight of polyvinylacetate, about 5 to 100 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose, and about 1 to 400 parts by weight of diluent based on 1 part by weight of tamsulosin hydrochloride. can do.
  • the sustained-release pellet included in the oral pharmaceutical preparation according to the present invention is about 25 to 65% by weight of distilled water based on the total weight of tamsulosin hydrochloride, polyvinylacetate, hydroxypropylmethylcellulose, and diluent. It can be prepared using.
  • the amount of distilled water used relative to the total weight of the tamsulosin hydrochloride and other additives may be about 25 to 65 weight percent, about 29 to 61 weight percent, about 30 to 60 weight percent, or about 35 to 55 weight percent.
  • the oral pharmaceutical preparations according to the present invention exhibit sustained release close to zero-order release by containing the sustained-release pellets, and the pharmaceutical preparations are in accordance with the paddle method of the second dissolution test of the USP.
  • Elution rate of the tamsulosin hydrochloride in the pH 1.2 aqueous buffer for 2 hours in ⁇ 0.5 ° C., pH 1.2, 500 ml aqueous buffer for 2 hours was 13 to 34% by weight.
  • formulations containing a small amount of the main component have a large dissolution variation between products, so it is important to minimize the dissolution variation between the products to be manufactured.
  • the oral pharmaceutical preparation of the present invention has a dissolution rate of tamsulosin hydrochloride that satisfies the standard of 13 to 34% as defined by the USP, and the difference between the highest and lowest dissolution rates is not as wide as 21%. It is also low, below 4.0%, specifically below 3.5%.
  • the sustained release pellets may further be coated with a sustained release coating.
  • the sustained release coating may be a conventional enteric coating or a polymeric coating.
  • the enteric coating material may be, for example, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, polyvinylacetate phthalate, cellulose acetate phthalate, shellac, methacrylic acid-methylmethacrylate copolymer, meta Crylic acid-ethylacrylate copolymer, and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the polymer coating material may be selected from, for example, hydroxypropylmethyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, polyvinylacetate, and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the coating material may be used in an amount of about 0.2 to 100 parts by weight, more specifically about 1 to 50 parts by weight, based on 1 part by weight of tamsulosin hydrochloride.
  • the sustained release pellets may be formulated into any solid formulation in which the pellets are not damaged according to conventional methods after pelleting and optionally coating.
  • the sustained release pellets may be formulated in a capsule.
  • oral pharmaceutical formulations comprising the sustained release pellet containing tamsulosin hydrochloride may be prepared as a combination comprising any other additional active ingredient that may be used in combination with tamsulosin hydrochloride.
  • the additional active ingredient is, for example, but not limited to tadalafil, dutasteride, solifenacin, or finasteride.
  • the additional component may be included in an oral pharmaceutical formulation in a form separated from the tamsulosin hydrochloride containing sustained release pellets, for example, tablets (bilayer tablets, drug coated tablets, etc.), capsules (polycaps). , Drug coating capsules, etc.), complex granules, etc.
  • two or more active ingredients in one capsule may be formulated in the form of poly-caps filled with different separate formulations.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention can be used not only for the treatment of any disease known as indications of tamsulosin hydrochloride, but also for the treatment of any disease that can be found as indications in the future.
  • treatment is used as a concept that encompasses treatment, improvement, amelioration, or management of a disease.
  • the pharmaceutical agent may be used for the treatment of benign prostatic hyperplasia, urination disorder accompanying prostatic hyperplasia, acute urinary retension.
  • tamsulosin hydrochloride 1 part by weight of tamsulosin hydrochloride, about 10 to 300 parts by weight of polyvinylacetate, about 5 to 250 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose, and about 1 to 450 parts by weight of the diluent, Mixing and grinding the mixture comprising about 25 to 65% by weight of distilled water to form granules;
  • Molding in the form of granules may be carried out according to a method for producing granules known in the art.
  • the shaping of the granules can be through wet grinding and compression molding of the components.
  • the compression molding may be performed, for example, by putting a wet pulverized product into an extrusion molding machine.
  • the spheroidizing may be performed by sphering the molded granules using a spheronizer at about 600 to 800 rpm for about 15 to 35 minutes. If it does not reach the rotational speed and time range, the degree of sphericity may be low and the particle size may be out of a desired range and the uniformity between products may be lowered. Raising at a rotation speed greater than the above range is difficult in terms of equipment, and there is a fear that the sphericity may be lowered if it is performed for a longer time than the above range.
  • the preparation method of the pharmaceutical formulation may further comprise the step of preparing a capsule by filling the spherical sustained-release pellet in a capsule.
  • capsules may be prepared by adding pharmaceutically acceptable additives as additional ingredients to the sustained release pellets and then filling the hard capsules.
  • the pharmaceutically acceptable additives include plasticizers, lubricants, other adjuvants, and the like.
  • Example 1 to 3 and Comparative example 1 to 3 Tamsulosin Sustained release containing hydrochloride Pellet Produce
  • Tamsulosin hydrochloride, polyvinylacetate (PVAc), and Colicoat SR30D (Kollicoat SR30D, BASF Co.), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (METOLOSE 90SH) and diluent were put in a high speed mixer in the amounts shown in Table 1 below, respectively. After mixing, the distilled water in the amount shown in Table 1 was added, followed by mixing for 5 to 10 minutes and wet grinding. The pellets were put in an extruder having a 0.8 mm sieve, and extracted at a screw speed of 35 rpm. Then, a core pellet was prepared for 26 minutes at a rotational speed of 750 rpm using a spheronizer.
  • the inlet temperature is 35 to 45 °C
  • the outlet temperature is 25 to 35 °C
  • coating liquid spraying speed is 7 to 13rpm
  • spraying air pressure is carried out by coating under the conditions of 500 to 1000 m 3 / h sustained release Tamsulosin hydrochloride sustained release pellets coated with a coating were obtained.
  • the tamsulosin hydrochloride sustained release pellets prepared in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3 were sieved using a 0.85 mm sieve and a 0.5 mm sieve to maintain 0.85 mm sieve residue, 0.5 mm sieve residue, and 0.5 mm sieve. After passing through the fraction, the proportion of particles having a particle size of 0.85 mm or more, 0.50 to 0.85 mm and 0.50 mm or less was measured. The results are shown in Table 2 below.
  • the particle size of the pellets satisfies the scope of the present invention with about 50 to 100 wt% of particles having a particle size of about 0.50 mm to 0.85 mm and less than about 15 wt% of particles having about 0.50 mm or less, and the pellet is well Formed.
  • a small pellet having a particle size of 0.50 mm or less occupied a large amount of 18.2%.
  • Example 4 to 14 and Comparative example 4 to 8 Tamsulosin Sustained release containing hydrochloride Pellets Preparation of containing capsules
  • the sustained release pellets obtained in Example 1 were sieved using a 0.85 mm sieve and a 0.5 mm sieve to separate 0.85 mm sieve residue, 0.5 mm sieve residue, and 0.5 mm sieve passage.
  • the isolated tamsulosin hydrochloride sustained release pellets were mixed using a Turbula mixer (75 rpm, 15 min, T2F, Switzerland) according to the ratios of the examples and comparative examples shown in Table 3 below, and charged using a capsule filling machine.
  • Dissolution tests were performed under the following test conditions for each of the capsules prepared according to Examples 4 to 14 and Comparative Examples 4 to 8.
  • the capsules of Examples 4 to 14 were found to have a dissolution rate of 13-34%, which is defined in the US Pharmacopoeia, and a variation in dissolution rate of 3.5% or less.
  • Comparative Examples 4 and 8 did not meet the criteria (13 to 34%) prescribed by the US Pharmacopoeia, while Comparative Example 5, although the average dissolution rate satisfies the lower limit of the US Pharmacopoeia standard, There was a value deviating from, and Comparative Examples 6, 7 and 8, unlike Examples 4 to 14, the elution rate was 7.0% or more, it was not good uniformity between products.
  • Test method follows the Uniformity of Dosage Unit of USP Tamsulosin Hydrochloride Capsule.
  • capsules prepared in Examples 4 to 14 had a very good content uniformity between products at a level suitable for the content uniformity of 15 or less prescribed by the US Pharmacopoeia, which is the present invention.
  • capsules containing pellets satisfying the range of the ratio of the particles having a particle size of about 0.50 mm to 0.85 mm in the range of about 50 to 100% by weight, and the particles having a particle size of about 0.50 mm or less to about 15% by weight are excellent in content uniformity. Shows.
  • the capsules of Comparative Examples 6 to 8 had a significant change in their contents for each sample, which was inconsistent with the standards prescribed by the US Pharmacopoeia. This resulted in pellets having a particle size of 0.50 mm or less and pellets of 0.50 mm or more not well mixed with each other, so that the content uniformity was determined to be 16 or more, which is unsuitable to the standard prescribed in the US Pharmacopoeia.
  • Tamsulosin hydrochloride-containing sustained-release pellets were prepared in the same manner as described in Example 1 using the prescription according to Table 6 below.
  • a tadalafil tablet was separately prepared. Specifically, the wet granules were mixed using a high speed mixer with a composition as shown in Table 7 below, and then the binder solution was added and fed. The granules were dried and then granulated using a fluid bed dryer to prepare wet granules. The wet granules were mixed with excipients in the post-mixing unit and finally mixed with magnesium stearate. The mixture was compressed into tablets using a circular punch having a diameter of 5.5 mm using a rotary tablet press (GRC-18; Sejong Machinery, Korea). Then, the tadalafil tablet prepared above was coated by using Opadry II Yellow dispersed in purified water as a coating solution.
  • the obtained tamsulosin sustained-release pellets and tadalafil tablets were filled into hard capsule No. 1 based on gelatin, thereby preparing a composite capsule containing 0.4 mg of tamsulosin and 5 mg of tadalafil.
  • the photograph taken out of the contents including tamsulosin and tadalafil of the composite capsule prepared as described above is shown in FIG. 3.

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Abstract

본 발명은 탐수로신 염산염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는, 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제로서, 상기 서방성 펠렛은 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만의 비율로 포함하는, 경구용 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명의 경구용 약제학적 제제는 제품간에 탐수로신 염산염의 용출 편차가 적고, 함량이 일정하게 나타나므로, 제품의 생산 재현성이 높아 제제의 품질 확보에 용이하다.

Description

함량 균일성이 개선된 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제
본 발명은 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 샘플간의 함량 균일성 및 용출 편차가 개선될 뿐만 아니라 균일한 약효를 얻을 수 있는, 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
탐수로신 염산염(Tamsulosin hydrochloride)은 α-아드레노셉터 (adrenoceptor)를 선택적으로 억제하여 비뇨생식기에 선택적으로 작용함으로써, 방광을 둘러싸고 있는 평활근과 전립선을 이완시켜 뇨의 배설속도를 개선시키므로, 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia: BPH)의 증상을 개선시키는 약리효과가 뛰어나면서도 부작용이 적은 것으로 알려져 있다.
탐수로신 염산염의 생체이용률은 90% 이상으로 흡수가 잘 되는 편이며, 반감기는 정상인의 경우 9 내지 13 시간이고 양성 전립선 비대증 환자의 경우 14 내지 15 시간 정도로 긴 편이다. 따라서, 탐수로신 염산염을 약 6시간 정도로 서방화시켜 서서히 방출시키는 경우 24시간 동안 약물의 농도가 충분히 유지될 수 있다.
또한, 일반적으로 단위제형당 탐수로신 염산염 0.2mg 내지 0.8mg이 포함된 제제가 개발되어 처방되고 있다. 이러한 제제들은 주성분 비율이 매우 낮아 함량의 균일성 확보 및 작은 용출 편차 확보가 제제화의 주요 관건으로 여겨진다.
특허문헌 1에는 탐수로신 염산염, 폴리비닐아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 과립 형성물질을 포함하는 탐수로신 염산염 서방성 과립을 포함하는 캡슐제제를 제시하고 있다. 특허문헌 1의 제제는 펠렛 제조시 증류수의 양을 조절하지 않아 증류수의 양에 따라 펠렛의 생산성 및 입도 균일성이 저하될 수 있다.
특허문헌 2에는 탐수로신 염산염의 경구 투여용 서방성 펠렛 조성물 및 그 제조방법을 개시하고 있다. 특허문헌 2의 제제는 탐수로신 염산염을 증류수에 먼저 녹인 다음 이를 다른 성분들의 혼합액에 첨가하여 과립을 제조하였다. 하지만, 상기 특허에 기재된 제조방법에서, 탐수로신 염산염이 녹아있는 증류수를 과립을 제조하기 위해 다른 성분들의 혼합물에 첨가할 때, 기기 벽면이나 용기 등에 탐수로신 염산염을 녹인 증류수가 남아있을 가능성이 있어 탐수로신 염산염의 함량 저하를 가져올 수 있다. 또한 탐수로신 염산염이 녹아있는 증류수가 혼합물 중 어느 한 부분에 많이 분포되어 함량 균일성의 저하를 가져올 우려가 있다.
따라서, 탐수로신 염산염의 용출 편차가 적고 함량의 균일성을 확보할 수 있는 경구 투여용 약제학적 제제의 개발이 여전히 요구되고 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
1. 한국특허출원공개 제2005-0082038호
2. 한국특허출원공개 제2005-0074767호
본 발명의 목적은 탐수로신 염산염을 포함하는 펠렛의 입도 비율이 적정 수준을 유지하여 탐수로신 염산염의 함량 균일성이 우수하고, 용출 편차가 적은 경구용 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은 탐수로신 염산염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는, 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제로서, 상기 서방성 펠렛은 총 서방성 펠렛에 대해 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만의 비율로 포함하는, 경구용 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 약 10 내지 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 약 5 내지 250 중량부, 및 희석제 약 1 내지 450 중량부를 포함하며, 상기 성분들의 중량의 총합에 대해 약 25 내지 65 중량%의 증류수를 포함하는 혼합물을 혼합 및 분쇄하여 과립 형태로 성형하는 단계; 및
상기 성형된 과립을 구형화기를 이용하여 회전속도 600 내지 800 rpm으로 15 내지 35분간 구형화하여 펠렛으로 제조하는 단계를 포함하는,
상기 본 발명의 일 양상에 따른, 경구용 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 경구용 약제학적 제제는 종래 탐수로신 염산염 제제에 비해 용출 편차가 적고, 함량 균일성이 확보되어 안정적인 약효를 나타낼 수 있다. 뿐만 아니라 탐수로신 염산염 펠렛의 생산 재현성이 높아 제제의 품질 확보가 용이하다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 현미경으로 촬영한 사진이다.
도 2는 본 발명의 비교예 1에서 제조한 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 현미경으로 촬영한 사진이다.
도 3은 본 발명의 실시예 15에서 제조한 복합 캡슐제로부터 탐수로신 및 타다라필를 포함하는 내용물을 꺼내어 촬영한 사진이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 “약”의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명자들은 활성성분의 용출 편차가 적고, 함량 균일성을 확보할 수 있는 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제를 연구한 결과, 상기 서방성 펠렛이 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만의 비율로 포함하는 경우, 활성성분인 탐수로신 염산염의 용출 편차가 감소될 뿐만 아니라 함량 균일성 또한 확보할 수 있음을 확인하였다.
또한, 서방성 펠렛의 제조시 폴리비닐아세테이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 활성성분에 대해 소정의 중량비 범위로 사용하고, 또한 탐수로신 염산염 및 기타 첨가제의 총 중량에 대해 소정의 중량비의 증류수를 첨가하여 코어펠렛을 형성하는 경우, 균질한 입도의 펠렛을 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 일 양상에 있어서, 탐수로신 염산염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는, 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제로서, 상기 서방성 펠렛은 총 서방성 펠렛에 대해 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만의 비율로 포함하는, 경구용 약제학적 제제를 제공한다.
상기 경구용 약제학적 제제는, 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 그 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만의 비율로 포함함으로써, 동일 배치 내에서 탐수로신 염산염의 용출 편차를 감소시키고 그 함량을 일정하게 유지할 수 있고, 그 결과 탐수로신 염산염의 약효가 동등한 수준으로 안정적으로 발휘될 수 있다(시험예 2 및 3 참조).
일 구체예에서, 상기 서방성 펠렛은 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 55 내지 95 중량% 또는 약 60 내지 90 중량% 포함할 수 있으며, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만 또는 약 7 중량% 미만의 비율로 포함할 수 있다. 또한, 일 구체예에서, 상기 서방성 펠렛은 입도가 약 0.85 mm 이상인 입자를 약 50 중량% 미만, 약 45 중량% 미만 또는 약 35 중량% 미만의 비율로 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 붕해제, 결합제 등 의약을 제조함에 있어 통상적으로 사용되는 첨가제를 단독 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 일 구체예에서는 희석제, 붕해제, 및 결합제 모두를 포함할 수 있다.
상기 서방성 펠렛의 입도 범위를 만족시키기 위해 임의의 약제학적 수단이 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 펠렛의 제조시 친수성 결합제를 사용하고, 펠렛 제조 후 정립시 0.85mm 체 및 0.5mm 체로 체과하는 과정을 수행할 수 있다.
또한, 일 구체예에서, 상기 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 약 10 내지 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 약 5 내지 250 중량부, 및 희석제 약 1 내지 450 중량부를 포함하고, 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛 제조 공정 중 상기 성분들의 중량의 총합에 대해 약 25 내지 65 중량%의 증류수를 사용함으로써, 펠렛의 입도를 균질하게 유지할 수 있다.
일 구체예에서 상기 경구용 약제학적 제제는,
탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 약 10 내지 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 약 5 내지 250 중량부, 및 희석제 약 1 내지 450 중량부를 포함하고,
상기 성분들의 중량의 총합에 대해 약 25 내지 65 중량%의 증류수를 사용하여 제조되며,
상기 서방성 펠렛은 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만의 비율로 포함하는, 경구용 약제학적 제제이다.
상기 경구용 약제학적 제제는 상기 서방성 펠렛을 손상 없이 포함하는 임의의 고형 제제일 수 있으며, 예를 들어 과립제, 정제, 캡슐제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서 상기 경구용 약제학적 제제는 상기 서방성 펠렛을 포함하는 캡슐제이다.
상기 폴리비닐아세테이트(PVAc)는 펠렛을 형성하는 물질을 지지하여 주는 역할을 할 뿐만 아니라, 일정시간 경과 후 수중에서 펠렛내 기공을 형성하는데 중요한 역할을 한다. 이로 인해 폴리비닐아세테이트의 양은 펠렛 입도를 균질하게 유지하는데 중요한 역할을 한다.
상기 폴리비닐아세테이트는 pH에 상관없이 일정한 방출 양상을 나타내고, 수중 방치 시 오랜 시간이 지나더라도 지속적인 방출을 가능하게 하므로 상기 서방성 펠렛의 제조에 있어서 중요한 필수성분이다. 상기 폴리비닐아세테이트는 평균 분자량이 약 100,000 내지 500,000일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 폴리비닐아세테이트는 단독으로 또는 다른 물질과 혼합하여 분말 또는 희석된 수용액 상태로 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 폴리비닐아세테이트를 폴리비닐피롤리돈과 같은 기타 수용성 고분자와의 혼합물의 분말 상태로 사용 가능하며, 대표적인 것으로는 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈을 8:2(w/w)의 비율로 섞어 분무건조한 제품인 콜리돈 에스알(Kollidon SR: 등록상표명)(BASF)이 있다.
또한, 상기 폴리비닐아세테이트는 다른 펠렛형성물질과 함께 물에 희석된 현탁액으로서 사용가능하며, 대표적인 것으로는 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 라우릴설페이트를 혼합하여 물에 현탁시킨, 콜리코트 에스알30디(Kollicoat SR30D: 등록상표명)(BASF)가 있으며, 이 제품은 고형분을 30% 함유하고 있다. 이외에도, 폴리비닐아세테이트를 30% 이상 함유하는 다른 모든 형태의 물질이 폴리비닐아세테이트의 공급원으로서 사용될 수 있다. 상기 서방성 펠렛은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트를 약 10 내지 300 중량부, 보다 구체적으로는 약 25 내지 150 중량부를 포함할 수 있다. 폴리비닐아세테이트를 상기 범위보다 과량 사용할 경우 서방성이 과도해져 약물의 방출이 너무 지연될 수 있고, 상기 범위에 미치지 못할 경우, 약물의 방출이 급속히 이루어져 서방성이 얻어지지 않을 우려가 있다.
상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)는 서방성 펠렛 제제의 활성성분의 용출률을 조절하는 역할을 한다. 즉, 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 다른 성분들과 함께 수용액 중에 용해되는 경우 형성된 기공을 통해 활성성분의 초기 방출량을 조절함으로써 활성성분이 지속적으로 서서히 방출되게 한다. 또한 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 결합력을 나타내는 물질이므로 펠렛의 입도 균일성에 큰 영향을 준다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도는 약 10,000 cPs 이상일 수 있으며, 구체적인 일 실시예로는 약 10,000 내지 100,000 cPs일 수 있으며, 보다 구체적으로는 점도가 약 15,000 내지 100,000 cPs일 수 있다. 이러한 점도 범위의 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 예를 들어 메토로스(METOLOSE) 60SH, 65SH, 90SH (Shin 내지 Etsu사) 등이 있다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 상기 범위보다 낮을 경우에는 서방성 펠렛의 제조 시 그 사용량을 늘리더라도 서방성 펠렛의 활성성분의 방출을 서방화하기 어려울 수 있다. 상기 서방성 펠렛은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 약 5 내지 250 중량부, 보다 구체적으로는 약 5 내지 100 중량부를 포함할 수 있다.
상기 희석제는 상기 펠렛의 일정한 부피를 유지시켜줄 수 있는 물질을 의미하며, 상기 희석제로는 펠렛의 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 희석제가 사용될 수 있다. 상기 희석제로는 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스, 무기성 담체, 예컨대 인산수소칼슘(dibasic calcium phosphate), 인산수소칼슘이수화물(dibasic calcium phosphate dihydrate), 제3인산칼슘(tribasic calcium phosphate), 또는 이들의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 희석제는 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 약 1 내지 450 중량부, 보다 구체적으로는 약 1 내지 400 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
일 구체예에서 상기 서방성 펠렛은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 약 25 내지 150 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 약 5 내지 100 중량부, 및 희석제 약 1 내지 400 중량부를 포함할 수 있다.
또한, 상기 본 발명에 따른 경구용 약제학적 제제에 포함되는 서방성 펠렛은 탐수로신 염산염, 폴리비닐아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 희석제의 중량의 총합을 기준으로 약 25 내지 65 중량%의 증류수를 사용하여 제조할 수 있다. 상기 탐수로신 염산염 및 기타 첨가제의 총 중량에 대해 사용되는 증류수의 양은 약 25 내지 65 중량%, 약 29 내지 61 중량%, 약 30 내지 60 중량%, 또는 약 35 내지 55 중량%일 수 있다. 이 때, 상기 탐수로신 염산염 및 기타 첨가제의 총 중량에 대해 약 25 중량% 보다 적은 양의 증류수를 사용하게 되면 작은 크기의 펠렛이 많이 생성되어 입자가 균일하지 않으므로 입도 편차가 커지게 된다. 한편, 상기 탐수로신 염산염 및 기타 첨가제의 총 중량에 대해 약 65 중량% 보다 많은 양의 증류수를 사용하게 되면 혼합물이 서로 뭉쳐서 펠렛이 제대로 형성되지 않는다(시험예 1 및 도 2 참조).
상기 본 발명에 따른 경구용 약제학적 제제는 상기 서방성 펠렛을 함유함으로써 0차 방출에 가까운 서방성을 나타내며, 상기 약제학적 제제는 미국 약전(USP)의 용출시험 제2법인 패들법에 따라, 37±0.5 ℃, pH 1.2, 500ml의 수성 완충액에서 2시간 동안 100rpm으로 용출시험시, 상기 pH 1.2 수성 완충액 중에서 2시간 동안 상기 탐수로신 염산염의 용출률이 (주성분 총 중량 기준으로) 13 내지 34 중량% 을 나타낼 수 있다. 통상 주성분을 미량으로 포함하는 제제는 제품간 용출 편차가 큰 편이므로 제조되는 제품간에 용출 편차를 최소화하는 것이 중요하다. 놀랍게도 본 발명의 경구용 약제학적 제제는 탐수로신 염산염의 용출률이 미국 약전(USP)에서 규정하는 기준 13 내지 34%를 만족하며 그 용출률의 최고치와 최저치의 차이가 21%로 넓지 않으며, 그 편차 역시 4.0 % 이하, 구체적으로는 3.5 % 이하로 낮다.
상기 서방성 펠렛은 추가로 서방성 코팅제로 코팅될 수 있다. 상기 서방성 코팅제는 통상적인 장용성 피복물질 또는 고분자 피복물질일 수 있다. 상기 장용성 피복물질은 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 고분자 피복물질은 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 피복물질은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 약 0.2 내지 100 중량부, 보다 구체적으로는 약 1 내지 50 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
상기 서방성 펠렛은 펠렛화 및 선택적으로 피복을 거친 후, 통상적인 방법에 따라 펠렛이 손상되지 않는 임의의 고형 제제로 제제화될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 서방성 펠렛은 캡슐제로 제제화될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제는 탐수로신 염산염과 복합적으로 사용될 수 있는 임의의 다른 추가적인 활성성분을 함께 포함하여 복합제로서 제조될 수도 있다. 상기 추가적인 활성성분은 예를 들어, 타다라필, 두타스테라이드, 솔리페나신, 또는 피나스테라이드 등이 있으며 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 추가적인 성분은 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛과 분리된 형태로 경구용 약제학적 제제에 포함될 수 있으며, 예를 들어, 정제(이층정, 약물코팅정 등), 캡슐(폴리캡, 약물코팅캡슐 등), 복합과립 등 의 형태로 제제화 될 수 있으며,
일 구체예에서 하나의 캡슐에 두 가지 이상의 활성성분이 서로 다른 분리된 제형으로 충전되는 폴리캡(Poly-cap)의 형태로서 제제화될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약제학적 제제는 탐수로신 염산염의 적응증으로서 공지된 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 장래에 적응증으로서 발견될 수 있는 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 “치료”는 질병의 치료(treatment), 개선(improvement), 완화(amelioration) 또는 관리(management)를 모두 포함하는 개념으로서 사용된다. 일 구체예에서 상기 약제학적 제제는 양성 전립선 비대증, 전립선 비대증에 수반한 배뇨장애, 급성요폐(acute urinary retension)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 다른 일 양상에 있어서,
탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 약 10 내지 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 약 5 내지 250 중량부, 및 희석제 약 1 내지 450 중량부를 포함하며, 상기 성분들의 중량의 총합에 대해 약 25 내지 65 중량%의 증류수를 포함하는 혼합물을 혼합 및 분쇄하여 과립 형태로 성형하는 단계; 및
상기 성형된 과립을 구형화기를 이용하여 회전속도 600 내지 800 rpm으로 15 내지 35분간 구형화하여 펠렛으로 제조하는 단계를 포함하는,
상기 본 발명의 일 양상에 따른, 경구용 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.
상기 약제학적 제제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 약제학적 제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 과립 형태로 성형하는 단계는 당해 기술분야에 공지된 과립의 제조방법에 따라 수행할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 과립의 성형은 구성성분들의 습식분쇄 및 압축성형을 통해 이루어질 수 있다. 상기 압축성형은 예를 들어 압출 성형기에 습식 분쇄물을 넣어서 이루어질 수 있다.
상기 구형화하는 단계는 상기 성형된 과립을 구형화기를 이용하여 회전속도 약 600 내지 800 rpm으로 약 15 내지 35분간 구형화함으로써 이루어질 수 있다. 상기 회전속도 및 시간 범위에 미치지 못할 경우 구형화도가 낮고 입도가 원하는 범위를 벗어나 제품간 균일성이 낮아질 수 있다. 상기 범위보다 큰 회전속도로 올리는 것은 기기 조건상 어렵고, 상기 범위보다 오랜 시간동안 수행할 경우 구형화도가 오히려 낮아질 우려가 있다.
상기 약제학제 제제의 제조방법은 상기 구형화된 서방성 펠렛을 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 필요에 따라, 상기 서방성 펠렛에 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 부가적인 구성성분으로 부가한 다음, 경질 캡슐에 충진함으로써 캡슐제를 제조할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제로는 가소제, 활택제, 기타 보조제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3: 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛의 제조
탐수로신 염산염, 폴리비닐아세테이트(PVAc)로서 콜리코트 SR30D (Kollicoat SR30D, BASF사), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)(METOLOSE 90SH) 및 희석제를 각각 하기 표 1에 기재된 양으로 고속 혼합기에 넣고 혼합한 후, 표 1에 제시된 양의 증류수를 가한 후 5 내지 10분 동안 혼합하여 습식 분쇄하였다. 크기가 0.8mm인 체망을 삽입한 압출성형기(extruder)에 분쇄물을 넣어 스크류(screw) 속도 35rpm으로 뽑은 후, 구형화기(spheronizer)를 이용하여 회전속도 750rpm으로 26분 동안 코어펠렛을 제조하였다.
제조된 탐수로신 염산염 서방성 펠렛 150.0 중량부에 대해 폴리비닐아세테이트로서 콜리코트 SR30D 5.5 중량부(고형분 함량 1.7 중량부), 포비돈 0.4 중량부 및 프로필렌글리콜 (Propylene glycol, 가소제) 0.4중량부 및 증류수 16.0 중량부로 구성된 피복액을 이용하여 일본 달톤 (DALTON)사의 NQ-160 유동 베드 (bed) 층에서 하층 분무(bottom spray)하였다. 또한, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체 6.3 중량부 (고형분 1.9 중량부), 트리아세틴 0.5 중량부, 및 증류수 40.0 중량부로 구성된 피복액을 동일한 설비로 하층분무하였다. 이때, 입구 온도는 35 내지 45℃, 출구 온도는 25 내지 35℃, 피복액 분무 속도는 7 내지 13rpm, 분무 공기압(spraying air)은 500 내지 1000 m3/h인 조건 하에서 피복을 실시하여 서방성 코팅제로 피복된 탐수로신 염산염 서방성 펠렛을 수득하였다.
Figure PCTKR2017007586-appb-I000001
시험예 1: 펠렛의 입도 평가
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 탐수로신 염산염 서방성 펠렛을 0.85mm 체와 0.5mm체를 이용하여 체과하여 0.85mm체 잔류분, 0.5 mm체 잔류분 및 0.5 mm 체 통과분을 분리한 다음, 0.85mm 이상, 0.50 내지 0.85mm 및 0.50mm 이하의 입도를 갖는 입자의 비율을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure PCTKR2017007586-appb-I000002
실시예 1 내지 3의 경우, 펠렛의 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만인 본 발명의 범위를 만족하였고, 펠렛이 잘 형성되었다. 한편, 비교예 1 의 경우 0.50mm 이하의 입도를 가지는 작은 펠렛이 18.2%로 많은 양을 차지하였다. 이러한 실험 결과는 비교예 1과 같이 탐수로신 염산염 및 기타 첨가제의 총 중량에 대해 25 중량% 보다 적은 양의 증류수를 사용하는 경우 작은 크기의 펠렛이 많이 생겨서 입도가 균일하지 않고 입도 편차가 커짐을 보여준다. 이러한 경우 시험예 2 및 3으로부터 예상할 수 있듯이 용출편차가 크고 함량균일성이 낮은 문제가 발생한다. 또한, 비교예 2 및 3의 경우, 수분의 함량이 높아 혼합물들끼리 뭉치는 현상이 발생함에 따라 펠렛이 제대로 형성되지 못하였다.
실시예 4 내지 14 및 비교예 4 내지 8: 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 함유하는 캡슐의 제조
실시예 1에서 얻어진 서방성 펠렛을 0.85mm 체와 0.5mm 체를 이용하여 체과하여 0.85mm 체 잔류분, 0.5mm 체 잔류분 및 0.5 mm 체 통과분을 분리하였다. 분리한 탐수로신 염산염 서방성 펠렛을 아래 표 3에 기재된 실시예 및 비교예 각각의 비율에 맞게 Turbula 혼합기(75rpm, 15min, T2F, 스위스)를 사용하여 혼합하고 캡슐 충전기를 이용하여 충전하였다.
Figure PCTKR2017007586-appb-I000003
시험예 2: 용출 시험
상기 실시예 4 내지 14 및 비교예 4 내지 8에 따라 제조한 캡슐 각각에 대해 하기 시험 조건으로 용출시험을 수행하였다.
<용출 시험 조건>
1) 용출 방법: 미국 약전(USP)의 용출시험 제2법(패들법)
2) 용출액: 인공 위액 500ml(pH 1.2) + Tween 80 용액 1ml
3) 용출액 양: 500ml
4) 용출기 온도: 37 ± 0.5℃
5) 패들 속도: 100rpm
6) 시험군수: 6
7) 샘플 채취 및 분석 방법:
시험 개시 후 2 시간 후에 해당 용출액 10㎖를 채취하였다. 채취한 액에 내부표준액(물과 아세토니트릴(7:3)의 혼합액 중에 0.0005% w/v의 프로필파라벤이 용해된 용액) 2.0㎖를 가한 다음, 0.45㎛ 이하의 멤브레인 필터로 여과하였다. 여과액을 액체 크로마토그래피(칼럼: 코스모실(Cosmosil) (ODS) (4.6 x 150 mm, 5 ㎛) C18, 온도: 약 40℃, 이동상: 과염소산수용액(수산화나트륨으로 pH 2.0으로 조정):아세토니트릴(7:3))를 사용하여 1.3㎖/분의 유속으로 250㎕씩 주입하면서 225nm 파장에서 UV 검출기로 분석하였다.
8) 기준: 용출률 13 내지 34 % (USP 기준)
용출시험 결과, 각 캡슐별로 측정한 탐수로신 염산염의 용출률의 평균값 및 그 편차를 아래 표 4에 나타내었다.
Figure PCTKR2017007586-appb-I000004
시험 결과, 실시예 4 내지 14의 캡슐은 그 용출률이 미국 약전에서 규정하고 있는 기준 13 내지 34%에 적합하고, 용출률의 편차 또한 3.5% 이하로 제품간 우수한 균일성이 확보됨을 확인할 수 있었다. 반면에 비교예 4 및 8은 미국 약전에서 규정하고 있는 기준(13 내지 34%)에 부적합하였고, 비교예 5는 평균 용출률이 미국 약전 규정의 기준치의 하한값을 만족하기는 하나 개개의 용출률로 보면 기준치를 벗어나는 값이 존재하였고, 비교예 6, 7 및 8은 실시예 4 내지 14와 달리 용출률의 편차가 7.0% 이상으로 제품간의 균일성이 좋지 않게 나타났다. 또한, 높은 용출 편차로 인하여 용출 기준에 부적합한 샘플 또한 존재하였다.
시험예 3: 함량 균일성 시험
상기 실시예 4 내지 14 및 비교예 6 내지 8에 따라 제조한 캡슐 각각에 대해 하기 시험 조건으로 함량 균일성을 평가하였다.
<함량 균일성 시험 조건>
1) 시험 방법: 미국 약전(USP) 탐수로신 염산염 캡슐의 단위용량의 균일성(Uniformity of Dosage Unit) 규정에 따른다.
2) 시험 군수: 10
3) 기준: 15 이하 (USP 기준)
Figure PCTKR2017007586-appb-I000005
함량 균일성 시험 결과, 실시예 4 내지 14에서 제조한 캡슐은 함량 균일성이 미국 약전에서 규정하고 있는 기준 15 이하에 적합한 수준으로 제품간 매우 우수한 함량 균일성을 가짐을 확인할 수 있었고, 이는 본 발명에서와 같이 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자가 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자가 약 15 중량% 미만인 비율의 범위를 만족하는 펠렛을 함유하는 캡슐이 함량 균일성이 뛰어남을 보여준다.
이와는 대조적으로, 비교예 6 내지 8의 캡슐은 샘플마다 그 함량의 변화가 심하여 미국 약전에서 규정하고 있는 기준에 부적합한 수준이었다. 이것은 입도가 0.50mm 이하인 펠렛과 0.50mm 이상인 펠렛이 서로 잘 혼합되지 않아 함량 균일성이 판정치 16 이상으로 미국 약전에서 규정하고 있는 기준에 부적합한 것으로 나타났다.
실시예 15 : 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 복합제의 제조
하기 표 6에 따른 처방을 이용하여 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 제조하였다.
Figure PCTKR2017007586-appb-I000006
또한, 별도로 타다라필 정제부를 제조하였다. 구체적으로는 하기 표 7에 나타낸 바와 같은 조성으로, 우선 습식과립부를 하이스피드믹서(high speed mixer)를 이용하여 혼합 후, 결합액을 투입하여 연합하였다. 이를 유동층 건조기(Fluid bed)를 이용하여 건조 후 정립하여 습식과립물을 제조하였다. 이 습식과립물에 후 혼합부의 부형제를 혼합한 후, 스테아르산마그네슘으로 최종혼합 하였다. 상기 혼합물을 로타리 타정기(GRC-18; 세종기계, Korea)로 지름이 5.5 mm인 원형펀치를 사용하여 타정하여 정제를 제조하였다. 그런 다음, 오파드라이 Ⅱ Yellow를 정제수에 분산시킨 액을 코팅액으로하여 상기 제조된 타다라필 정제를 코팅하였다.
Figure PCTKR2017007586-appb-I000007
상기 얻어진 탐수로신 서방성 펠렛 및 타다라필 정제를 젤라틴이 주 기제인 경질 캡슐 1호에 충전하여 탐수로신 0.4 mg 및 타다라필 5 mg을 포함하는 복합 캡슐제를 제조하였다. 이와 같이 제조된 복합 캡슐제의 탐수로신 및 타다라필을 포함한 내용물을 꺼내어 촬영한 사진을 도 3에 나타내었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (12)

  1. 탐수로신 염산염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제로서,
    상기 서방성 펠렛은 총 서방성 펠렛에 대해 입도가 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 0.50mm 미만인 입자를 약 15 중량% 미만의 비율로 포함하는, 경구용 약제학적 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 서방성 펠렛은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 약 10 내지 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 약 5 내지 250 중량부, 및 희석제 약 1 내지 450 중량부를 포함하고,
    상기 성분들의 중량의 총합에 대해 약 25 내지 65 중량%의 증류수를 사용하여 제조되는 것인, 경구용 약제학적 제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 서방성 펠렛은 입도가 0.85mm 이상인 입자를 약 50% 미만의 비율로 포함하는, 경구용 약제학적 제제.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 약 10,000 내지 100,000 cPs의 점도를 갖는, 경구용 약제학적 제제.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 희석제는 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 인산수소칼슘(dibasic calcium phosphate), 인산수소칼슘이수화물(dibasic calcium phosphate dihydrate), 제3인산칼슘(tribasic calcium phosphate) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 경구용 약제학적 제제.
  6. 청구항 2에 있어서, 상기 서방성 펠렛은 추가로 서방성 코팅제로 코팅된 것인, 경구용 약제학적 제제.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 서방성 코팅제는 고분자 피복물질 또는 장용성 피복물질인, 경구용 약제학적 제제.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 서방성 펠렛을 포함하는 캡슐제인, 경구용 약제학적 제제.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 경구용 약제학적 제제를
    미국약전(USP)의 용출시험 제2법인 패들법에 따라, 37±0.5, pH 1.2, 500ml의 수성 완충액에서 2시간 동안 100rpm으로 용출시험시, 상기 탐수로신 염산염의 용출률이 약 13 내지 34 %이고, 용출률의 편차가 약 4.0 %이하인, 경구용 약제학적 제제.
  10. 청구항 1에 있어서, 단위 제형당 약 0.2 내지 0.8 mg의 탐수로신 염산염을 포함하는, 경구용 약제학적 제제.
  11. 청구항 1에 있어서, 양성 전립선비대증 치료용인, 경구용 약제학적 제제.
  12. 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 약 10 내지 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 약 5 내지 250 중량부, 및 희석제 약 1 내지 450 중량부를 포함하며, 상기 성분들의 중량의 총합에 대해 약 25 내지 65 중량%의 증류수를 포함하는 혼합물을 혼합 및 분쇄하여 과립 형태로 성형하는 단계; 및
    상기 성형된 과립을 구형화기를 이용하여 회전속도 600 내지 800 rpm으로 약 15 내지 35분간 구형화하여 펠렛으로 제조하는 단계를 포함하는,
    청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 따른 경구용 약제학적 제제의 제조방법.
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