WO2018092654A1

WO2018092654A1 - 脂肪肝治療用組成物

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Inventors: 正則那須; 大器劉
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Abstract

人参（にんじん）、白朮（びゃくじゅつ）、山▲ざ▼（さんざ）、沢瀉（たくしゃ）及び決明子（けつめいし）のエキスを含む脂肪肝治療用組成物。

Description

脂肪肝治療用組成物

　本発明は、臨床中醫学に基づいて処方された脂肪肝治療用組成物に関する。

　日本人の４人に１人が罹ると言われる肝機能障害の多くは脂肪肝である。脂肪肝は生活習慣病の１つであるが、殆どが無症状のため、健康診断や人間ドックで指摘を受けて初めて気づくケースが多い。脂肪肝は放置したままにすると肝硬変や肝炎に進行する場合がある。

　脂肪肝の治療は、食事療法、運動療法、薬物療法等がある。食事療法や運動療法は重要ではあるが、生活習慣を変えることが必要であり、これは患者にとってなかなか困難なことである。

　西洋医学における脂肪肝の治療薬としては、ウルソデオキシコール酸（「ウルソ」と呼ばれる）、ポリエンホスファチジルコリン、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン等が知られている。ウルソは慢性肝炎のいわゆる肝庇護剤であり、実際には脂肪肝を治療するものではない。ポリエンホスファチジルコリン、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンも、間接的に脂肪肝を改善することを目的としており、脂肪肝自体を治療するものではない。

　漢方でも脂肪肝に使用される処方が知られており、よく使われているのは「防風通聖散（ボウフウツウショウサン）」、「大柴胡湯（ダイサイコトウ）」、「桃核承気湯（トウカクジョウキトウ）」等が挙げられる。しかし、これらも脂肪肝に直接効くものではなく、体質改善が主な効果であると言われている。

　さらに、従来の西洋医学における薬物治療でも、漢方薬による治療でも、脂肪肝を有意に改善することはできない場合があった。

　本発明は、脂肪肝、特に従来の食事療法、運動療法及び／又は薬物療法によっては改善が見られない脂肪肝であっても有意に改善できる脂肪肝治療用組成物（漢方処方）を提供することを目的とする。
　さらに、本発明は、脂肪肝を複数のタイプに分け、それぞれのタイプに対してより有効な脂肪肝治療用組成物（漢方処方）を提供することを目的とする。

　本発明によれば、以下の脂肪肝治療用組成物が提供される。
１．人参（にんじん）、白朮（びゃくじゅつ）、山▲ざ▼（さんざ）、沢瀉（たくしゃ）及び決明子（けつめいし）のエキスを含む脂肪肝治療用組成物。
２．さらに、茯苓（ぶくりょう）、大黄（だいおう）、橘皮（きつひ）、柴胡（さいこ）及び黄▲ぎ▼（おうぎ）のエキスを含む、１に記載の脂肪肝治療用組成物。
３．脂肪肝以外の疾患を伴わない脂肪肝の治療に用いる、２に記載の脂肪肝治療用組成物。
４．さらに、丹参（たんじん）、葛根（かっこん）、何首烏（かしゅう）、王不留行（おおふるぎょう）及び川▲きゅう▼（せんきゅう）のエキスを含む、１に記載の脂肪肝治療用組成物。
５．心臓血管疾患を伴う脂肪肝の治療に用いる、４に記載の脂肪肝治療用組成物。
６．さらに、杜仲（とちゅう）、枸杞子（くこし）、肉▲じゅ▼蓉（にくじゅよう）、山薬（さんやく）及び山茱萸（さんしゅゆ）のエキスを含む、１に記載の脂肪肝治療用組成物。
７．糖尿病を伴う脂肪肝の治療に用いる、６に記載の脂肪肝治療用組成物。

　本発明によれば、脂肪肝を有意に改善できる脂肪肝治療用組成物（漢方処方）が提供できる。
　本発明によれば、脂肪肝を複数のタイプに分け、それぞれのタイプに対して有効な脂肪肝治療用組成物（漢方処方）を提供することができる。

　本発明の脂肪肝治療用組成物（以下、本発明の組成物という）は、人参（にんじん）、白朮（びゃくじゅつ）、山▲ざ▼（さんざ）、沢瀉（たくしゃ）及び決明子（けつめいし）のエキスを含むことを特徴とする。
　ここで、「エキス」とは、抽出物を意味する。

　西洋医学においては、脂肪肝は１つのカテゴリーとして一律の薬物治療が行われることが多い。しかし漢方においては、脂肪肝は５種類に分けられ、それぞれのタイプに対して最適な処方を用いた治療が行われる。
　本発明による脂肪肝の治療では、脂肪肝のタイプに応じて最適な処方を調製するが、少なくとも上記５種類の成分を含む。

　５種類に分類される脂肪肝患者群のうち、本発明では、特に、次の３タイプに好適な処方を提供する。
Ａ．標準型：脂肪肝以外に特別な罹患若しくは罹患歴のない患者群
Ｂ．心臓血管疾患型：脂肪肝以外に心臓血管疾患に罹患若しくは罹患歴のある患者群
Ｃ．糖尿病型：脂肪肝以外に糖尿病に罹患している患者群

　標準型の脂肪肝に対する本発明の脂肪肝治療用組成物（以下、標準型脂肪肝用組成物という）は、上記５種類の成分に加えて、茯苓（ぶくりょう）、大黄（だいおう）、橘皮（きつひ）、柴胡（さいこ）及び黄▲ぎ▼（おうぎ）のエキスを含む。

　心臓血管疾患型の脂肪肝に対する本発明の脂肪肝治療用組成物（以下、心臓血管疾患型脂肪肝用組成物という）は、上記５種類の成分に加えて、丹参（たんじん）、葛根（かっこん）、何首烏（かしゅう）、王不留行（おおふるぎょう）及び川▲きゅう▼（せんきゅう）のエキスを含む。

　糖尿病型の脂肪肝に対する本発明の脂肪肝治療用組成物（以下、糖尿病型脂肪肝用組成物という）は、上記５種類の成分に加えて、杜仲（とちゅう）、枸杞子（くこし）、肉従蓉（にくじゅよう）、山薬（さんやく）及び山茱萸（さんしゅゆ）のエキスを含む。

　本発明の組成物によれば、従来の治療によって改善が見られなかった脂肪肝患者に対しても、肝機能の改善が有意に認められた。
　具体的には、脂肪細胞から分泌される分泌タンパク質であるアディポネクチンの血中濃度の増加や、肝細胞中に多く存在するトランスアミナーゼの血中濃度の低下が確認された。後記する試験例において詳細に説明する。

　本発明の組成物は、多種類の漢方生薬を含み、各種の成分の相乗効果によって脂肪肝治療効果が得られるものである。本発明者らは、漢方薬に関する知識、経験に基づいて、本発明の組成物、即ち、漢方生薬の組み合わせを考案した。

　発明者の一人である劉大器氏は、本発明の漢方処方を考案した。劉氏は、現在、世界唯一の六診・十治によるオーダーメード醫療のシステムの運用及び臨床中醫学に基づく経典栄養学研究＝食餌療法（食養生による疾病の預防及び治療）において、中国を代表する研究家である。

　また、もう一人の発明者である那須正則氏は、漢方生薬の調達、加工、エキス抽出及び品質管理のエキスパートである。劉氏が考案した本発明の漢方処方から、実際に患者に投与するエキスとして最適化し、本発明の組成物を完成させた。

　本願の特許請求の範囲で用いた各漢方生薬の名称は、「漢方医学大辞典　１　薬物篇」（人民衛生出版社責任編集、株式会社雄渾社発行）の見出しに基づいている。下記説明からわかるように、同一の漢方生薬に幾つもの別名が付されている場合がある。従って、別名で標記された漢方生薬であっても、本発明で用いる漢方生薬と同じである。特許請求の範囲で用いた漢方生薬名と別名とを集約した表を下記に示す。

　以下、本発明の組成物に用いられる漢方生薬の起源植物、主な成分、産地、性味、効能、効果、臨床応用等について個々に説明する。効能、効果、臨床応用は、個々の生薬についてのものである。生薬を組み合わせて用いた場合の効能等ではない。

１．共通に用いる成分
人参（にんじん）：
・起源植物：ウコギ科植物のチョウセンニンジン（Panax　ginseng）の根。
・成分：１３種類以上のパナキソサイド（ジンセノサイドともいう）を含有。主成分はサポニン
・産地：吉林・遼寧等
・性味：甘・微苦、温。脾・肺経に入る
・効能：気を補い脱を固め、肺を補い脾を益し、生津、安神、益智
・効果：人体の非特異性抵抗力を高め、その発病傾向を改変し、正常に回復させることができる。

　本発明の組成物に用いる人参としては、効力が高いとされている別直参（朝鮮参、高麗参とも言う）や紅人参が好ましい。

白朮（びゃくじゅつ）：
・起源植物：キク科植物オオバナオケラ（Atracty-lodes　Ovata　DC.）の根
・成分：主成分はアトラクチロール、アトラクチロン等
・産地：浙江・安徽等
・性味：甘、苦、温。脾・胃経に入る
・効能：健脾、益気、燥湿、消痰、利水、止汗
・臨床応用：脾胃虚弱、食小倦怠、消化不良、虚張、泄寫、痰飲、眩暈、水腫、黄疸、湿ひ、小便不利、自汗、胎動不安を治す

山▲ざ▼（さんざ）：
・起源植物：バラ科植物オオサンザシ（Crataegus　pinnatifida　Bge.）、又はサンザシ（Crataegus　cuneata　Sieb.　et　Zucc.）の果実
・成分：オオサンザシの果実はクラテゴリン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フラボノイド、ラクトン、配糖体、ビタミンＣ、タンニン、ビオクエルセチン等を含有する。サンザシの果実はクラテゴリン酸、クエン酸、リンゴ酸、タンニン、サポニン、ビタミンＣ等を含有する。
・産地：山東・河北・河南・江蘇等
・性味：酸・甘、微温。脾・胃・肝経に入る
・効能：消食化積、散▲お▼。胃液の消化酵素を増加させて消化を助ける、血脂をやや降下させる
・臨床応用：肉積食滞、腹痛泄瀉、細菌性赤痢、痰飲痞満呑酸、黄疸、疝気偏墜脹痛を治す。過脂肪血症の治療

沢瀉（たくしゃ）：
・起源植物：オモダカ科植物サジオモダカ（Alisma　orientalis（Sam.）Juzep.）の塊茎
・成分：アリソール及びその酢酸エステル等のトリテルペノイド、精油、アルカロイド、樹脂、アスパラギン等
・産地：福建・四川・江西
・性味：甘、寒。腎・膀胱経に入る
・効能：利水、滲湿、泄熱、利尿、抗脂肪肝
・臨床応用：小便不利、水腫脹満、脚気、下痢、痰飲、眩暈、淋病、尿血、白帯下を治す

決明子（けつめいし）：
・起源植物：マメ科植物エビスグサ（Cassia　obtusifolia　L.）又は小決明（Cassia　tora　L.）の種子
・成分：クリソファノール、エモジン－６－メチルエーテル、オブツシフォｒイン、オブツシン、アウランチオ－オブツシン、クリソオブツシン、クリソファン酸－９－アントロン等のアントラキノン化合物、カロテン
・産地：安徽・江蘇・浙江・広西・広東・四川等
・性味：苦、涼。肝経・腎経に入る
・効能：清肝明目、潤腸通便
・臨床応用：目赤腫痛、羞明多涙、青盲内障、角膜潰瘍、高血圧頭痛、眩暈、肝炎、習慣性便秘を治す

２．脂肪肝のタイプによって追加する成分
Ａ．標準型に追加する漢方生薬
茯苓（ぶくりょう）：
・起源植物：サルノコシカケ科植物マツホド（Poria　cocos　(Schw.)　Wolf）の菌核を乾燥したもの
・産地：安徽、湖北、河南、雲南
・成分：ツムロス酸、パキム酸、エブリコ酸、デヒドロエブリコ酸、ピニコリン酸等のトリテルペン成分及びβ－パキマン、エルゴステロール、レシチン等
・性味：甘・淡、平。心・脾・腎経に入る
・効能：利水滲湿、健脾和胃、寧心安神
・臨床応用：小便不利、水腫脹満、痰飲咳嗽、食少かん悶、下痢、めまい、心悸、失眠を治す

大黄（だいおう）：
・起源植物：タデ科植物キンモンダイオウ（Rheum　palmatum　L.）、トウダイオウ（Rheum　officinale　Baill.）、鶏爪ダイオウ（Rheum　tangticum　Maxim.　et　Regel）の根及び根茎
・成分：アントラキノン誘導体のセンノサイドＡ～Ｆ、アロエエモジン、レイン、クリソファノール等。その他、フェノールのトラクリゾン、カテコールタンニンのカテコール等
・産地：甘粛・青海・四川
・性味：苦、寒。胃・大腸・肝経に入る
・効能：瀉熱毒、蕩積滞、行▲お▼血
・臨床応用：実熱便秘、譫語発狂、食積停滞、腹痛瀉痢、湿熱黄疸、淋濁、溲赤、癰腫瘡瘍、暴眼赤痛を治す。吐血、衂血、血▲お▼閉経、▲ちょう▼▲か▼を治す。

橘皮（きつひ）：
・起源植物：ミカン科植物ポンカン（Citrus　reticulata　Blanco）或いはその変種の熟した皮
・成分：リモネン、ヘスペリジン、ネオヘスペリジン、タンゲチン、シトロミチン、５－ノルシトロミチン
・産地：四川・浙江・福建等
・性味：辛・苦、温。脾・肺経に入る
・効能：理気、健脾、燥湿、化痰
・臨床応用：脾胃気滞、かん腹脹満、消化不良、嘔吐、やく逆を治す。湿痰壅滞、胸膈満悶、咳嗽多痰を治す

柴胡（さいこ）：
・起源植物：セリ科植物マンシュウミシマサイコ、ヒロハミシマサイコ（Bupleurum　chinense　DC.）又はオクミシマサイコ（Bupleurum　scorzonerifolium　Willd.）等の根
・成分：マンシュウミシマサイコの根はサイコサポニンＡ，Ｃ，Ｄ、ルチン、アドニトール、α－スピナステロール及び精油等を含む。オクシマサイコの根はサポニン、アドニトール、α－スピナステロール及び精油等を含む。
・産地：遼寧・甘粛・河北・河南・湖北・江蘇・四川等
・性味：苦、微寒。肝・胆経に入る
・効能：和解表里・疏肝・升陽
・臨床応用：上気道感染症、マラリア、発熱悪寒、胸満脇痛、肝炎、胆道感染症、胆嚢炎、月経不順、子宮脱、脱肛を治す。

黄▲ぎ▼（おうぎ）：
・起源植物：マメ科植物キバナオウギ（Astragalus　membranaceus（Fisch.）Bge.）又はモウコモメンズル（Astragalus　mongholicus　Bge.）等の根
・成分：コリン、グリシンベタイン、クマリン、フラボノイド化合物、サポニン、アミノ酸及び微量の葉酸等
・産地：甘粛・内蒙古及び東北各地
・性味：甘、微温。脾・肺経に入る
・効能：補中益気、固表、利水、托膿毒、生肌
・臨床応用：脾胃虚弱、食欲不振、倦怠、気虚血脱、崩漏、白帯下、慢性下痢、脱肛、子宮脱垂、胃下垂、腎下垂を治す。表虚自汗、盗汗に応用する。気虚水腫、慢性腎炎を治す。癰疽の長く破れずあるいは久しく潰れて癒合しないものを治す。消化性潰瘍の治療にも用いる。

Ｂ．心臓血管疾患型に追加する漢方生薬
丹参（たんじん）：
・起源植物：シソ科植物タンジン（Salvia　miltiorrhiza　Bge.）の根
・成分：タンシノン　I.　I　A.　B.　クリプトタンシノン、ヒドロキシタンシノンII　A、ジヒドロタンシノン、メタクタンシノネイト、ミルチロン、danshexinkum　A.　B.　C.、β－シトステロール、３．４－ジヒドロキシベンズアルデヒド、カテキン、ルチン、ビタミンＥ等
・産地：河北・安徽・江蘇・四川等
・性味：苦・涼。心・肝経に入る
・効能：活血▲きょ▼▲お▼、安神寧心
・臨床応用：月経不順、閉経、産後お滞腹痛、冠動脈性心臓病、狭心症、▲ちょう▼▲か▼積聚、風湿脾痛、心悸、不眠症を治す

葛根（かっこん）：
・起源植物：マメ科植物クズ（Pueraria　lobata（Willd.）Ohwi）の根
・成分：プエラリン、プエラリンキシロサイド、ダイゼイン、ダイジン等のフラボンを含み、β－シトステロール、アラキドン酸等をも含む
・産地：河南・湖南・浙江・四川
・性味：甘・辛、平。脾・胃経に入る
・効能：解肌退熱、透疹、生津、止瀉
・臨床応用：感冒発熱、頭痛項強、麻疹透発不暢、熱病煩渇、泄瀉、赤痢を治す。高血圧症による頸項強痛、狭心症を治す

何首烏（かしゅう）
・起源植物：タデ科植物ツルドクダミ（Polygonum　multiflorum　Thunb.）の塊根
・成分：クリソファノール、エモジン、レイン、フィスシオン、クリソファン酸アントロン、レシチン等
・産地：河南・湖北・貴州・四川・江蘇・広西等
・性味：苦・亜麻、渋、微温。帰経は甘・腎経に入る
・効能：補肝益腎、養血渋精、血虚、目眩、耳鳴、不眠、鬚髪早白、腰膝軟弱、肢体麻痺、関節酸痛、夢精、滑精、崩漏、帯下、久痢、高血圧症、慢性肝炎、皮膚掻痒、潤腸通便、解毒、戴瘧、腸燥便秘、瘰癧、久瘧を治す

王不留行（おうふるぎょう）
・起源植物：ナデシコ科植物麦藍菜（Vaccaria　segetalis（Neck.）Garcke）の種
・成分：vacsegoside、vaccarin等
・産地：河北・山東・遼寧
・性味：苦、平。肝・胃経に入る
・効能：行血通経、下乳消腫
・臨床応用：閉経、乳汁不通、乳腺炎、睾丸炎、癰腫疔瘡を治す

川▲きゅう▼（せんきゅう）
・起源植物：セリ科植物Ligusticum　chuanxiong　Hortの根茎
・成分：精油、アルカロイド、ブチルフタライド、セダオニン酸ラクトン、フェルラ酸、フェニル酢酸メタクリレート等
・産地：四川
・性味：辛、温。肝・肝・心包経に入る
・効能：活血行気、散風止痛
・臨床応用：月経不順、産後▲お▼滞腹痛、痛経、閉経、胸脇張痛、冠動脈性心臓病狭心症を治す。感冒風寒、偏正頭痛、風寒痺痛、癰疽瘡瘍、打撲傷を治す

Ｃ．糖尿病型に追加する漢方生薬
杜仲（とちゅう）
・起源植物：トチュウ科植物トチュウ（Eucommia　ulmoides　Oliv.）の樹皮
・成分：ガタパーチャ、ピノレシノールジグルコシド、オイコミオール、アジュゴシドハルパギド等
・産地：四川・陝西・湖北・河南・貴州・雲南
・性味：甘・微辛、温。肝・腎経に入る
・効能：補肝腎、壮筋骨、安胎、降血圧
・臨床応用：腰膝酸痛、筋骨痿弱、陰萎、尿意頻数、前兆流産、高血圧病を治す

枸杞子（くこし）
・起源植物：ナス科植物ナガバクコ（Lycium　barbarum　L.）又はクコ（L.　chinense　Mill.）の果実
・成分：ベタイン、フィサリエン等
・産地：寧夏・甘粛・河北等
・性味：甘、平。肝・腎経に入る
・効能：補腎益精、養肝明目
・臨床応用：肝腎陰虚、腰膝酸軟、めまい、視力減退、消渇遺精を治す

肉▲じゅ▼蓉（にくじゅよう）
・起源植物：ハマウツボ科植物Cistanche　deserticola　Y.　C.　Maの鱗片を帯びる肉質茎
・成分：アルカロイド、結晶性中性物質等
・産地：内蒙古等
・性味：甘・鹹、温。腎・大腸経に入る
・効能：補腎陽、益精血、潤腸通便
・臨床応用：陰萎、早泄、遺精、不孕、遺尿、腰膝酸軟、筋骨痿弱、血枯便秘を治す

山薬（さんやく）
・起源植物：ヤマノイモ科植物ナガイモ（Dioscorea　batatas　Decne.）の根茎
・成分：ドーパミン、アブシシンII、コリン、タンニン及び多種のアミノ酸等
・産地：河南・山西・河北・陝西等
・性味：甘、平。脾・肺・腎経に入る
・効能：健脾胃、益肺腎、補虚羸
・臨床応用：脾虚泄瀉、肺虚咳嗽、消渇、小便頻数、遺精、虚労羸痩、食少倦怠、慢性腎炎、小児遺尿、白帯下を治す

山茱萸（さんしゅゆ）
・起源植物：ミズキ科植物サンシュユ（Cornus　officinalis　Sieb.　et　Zucc.）の果肉
・成分：モロニサイド、７－メチル－モロニサイド、スエロシド、ロガニン、コルニン、ウルソール酸、没食子酸、リンゴ酸、酒石酸、タンニン、サポニン等
・産地：浙江・河南・安徽・陝西・山西・山東・四川等
・性味：酸、微温。肝・腎経に入る
・効能：補益腎肝、渋精斂汗
・臨床応用：頭暈、目眩、耳鳴、腰膝酸軟、遺精滑泄、遺尿、老人尿頻失禁、虚汗不止、月経過多、漏下不止を治す

　次に、本発明の組成物の製造方法について説明する。
　本発明の組成物は、具体的には、上記漢方生薬から抽出したエキスの混合物である。
　各生薬を、抽出に適した大きさにし、所定の割合で混合した後にエキスを抽出する。
　本発明で用いる漢方生薬のエキスは、水で抽出したエキスである。

　生薬エキス抽出作業には、生薬エキスを効率よく抽出するために、混合した生薬を１つにまとめる生薬袋を用いることが好ましい。生薬袋は、生薬エキスの抽出を妨げることがなく、かつ強い力で絞っても破れない強度を有していることが必要である。

　生薬袋の素材としては、例えば、医療用品０４　成形用品　一般医療機器　医療ガーゼ　タイプ１（綿１００％）　幅３０ｃｍ×長さ１０ｍのものが好ましい。
　上記素材を、適当なサイズ（例えば、幅１８ｃｍ×高さ２５ｃｍ）の長方形の袋に加工する。生薬を絞る作業の際には、生薬袋に強い圧力がかかるため、袋が切れないように上記素材（ガーゼ）を３重にすることが望ましい。
　また、袋の口（袋の上部）を縛る紐も同様の素材を３重にし、適当なサイズ（例えば、幅１．５ｃｍ×長さ６０ｃｍ）に加工することが望ましい。

　エキスの抽出は、先ずカルキ成分を除去した水に１２時間浸けておくことが好ましい。その後加熱し、生薬成分が十分に抽出されるまで、沸騰した状態で保持する。沸騰した状態で保持する時間は、通常５～１０時間程度であるが、適宜設定すればよい。

　本発明の組成物中における各生薬エキスの配合割合は、入手できた生薬の品質等に応じて適宜調整すべきであるが、必須の生薬については、混合する各生薬の重量比で、例えば次の範囲である。
　　生薬名　　　　　　重量比範囲　
　　人参　　　　　　　　１～１０、好ましくは３～８
　　白朮　　　　　　　　５～２０、好ましくは８～１５
　　山▲ざ▼　　　　　１０～４０、好ましくは１５～４０
　　沢瀉　　　　　　　１０～３０、好ましくは１５～３０
　決明子　　　　　　　　５～２０、好ましくは８～２０

　標準型脂肪肝の場合に追加する各生薬エキスの配合割合としては、混合する各生薬の重量比で、例えば次の範囲である。
　　生薬名　　　　　　重量比範囲　
　　茯苓　　　　　　　　５～２０、好ましくは８～２０
　　大黄　　　　　　　　１～１０、好ましくは２～５
　　橘皮　　　　　　　　５～２０、好ましくは５～１５
　　柴胡　　　　　　　　１～１０、好ましくは３～８
　　黄▲ぎ▼　　　　　１０～３０、好ましくは１５～３０

　心臓血管疾患型脂肪肝の場合に追加する各生薬エキスの配合割合としては、混合する各生薬の重量比で、例えば次の範囲である。
　　生薬名　　　　　　重量比範囲　
　　丹参　　　　　　　１０～３０、好ましくは１５～３０
　　葛根　　　　　　　　５～２０、好ましくは８～２０
　　何首烏　　　　　　　５～２０、好ましくは８～２０
　　王不留行　　　　　　５～２０、好ましくは８～２０
　　川▲きゅう▼　　　　５～２０、好ましくは８～２０

　糖尿病型脂肪肝の場合に追加する各生薬エキスの配合割合としては、混合する各生薬の重量比で、例えば次の範囲である。
　　生薬名　　　　　　重量比範囲　
　　杜仲　　　　　　　１０～３０、好ましくは１５～３０
　　枸杞子　　　　　　　５～２０、好ましくは８～２０
　　肉▲じゅ▼蓉　　　　５～２０、好ましくは８～２０
　　山薬　　　　　　　１０～３０、好ましくは１０～２５
　　山茱萸　　　　　　１０～３０、好ましくは１０～２５

　本発明の組成物には、脂肪肝治療に影響を及ぼすことがない範囲（種類及び量）で、漢方薬を含む医薬品に一般的に用いられている添加物を添加してもよい。
　任意に添加してもよい添加物としては、例えば、本発明の組成物の味を調整するための甘味料が挙げられ、具体的には、蜂蜜（ほうみつ）、黒砂糖、甜菜等の天然甘味料が挙げられる。但し、糖尿病合併型脂肪肝の場合には、上記糖分の添加は不可である。

　上記の任意添加成分の配合量は、脂肪肝の治療効果に影響を及ぼさない範囲であればよく、例えば、上記所定の生薬エキス全量を１００重量部に対して５～１０重量部の範囲内であることが好ましい。

　本発明の組成物の剤形は、経口投与可能な形態であれば特に限定されない。基本的には液剤であるが、これをフリーズドライ等の手段で粉末若しくは顆粒としてもよいし、さらに錠剤や、カプセル剤としてもよい。

　本発明の組成物を液剤として経口投与する場合の投与量は特に限定されないが、通常、１日２００ｍＬ程度である。１日の投与回数は特に限定されないが、例えば、朝食前と就寝前の２回、いずれも空腹時に投与することが望ましい。
　また、投与後３０分間程度は、食事を避けることが好ましい。
　投与期間は脂肪肝の改善が見られるまでであるが、下記試験によれば、３ヶ月程度で有意な改善が見られた。

　以下、本発明の組成物を製造し、実際に患者に投与したときの脂肪肝の改善状況を確認した試験例を示すことで、本発明をより具体的に説明する。

　生薬エキスの抽出には、我が国において圧倒的なシェアーを誇る漢方薬抽出機である、ＳＨＯＷＡ　ＴＳＵＳＨＯ　ＣＯ’ＬＴＤ．社製「抽出機　ＨＲＳ－７０５」を使用した。

実施例Ａ：タイプＡ（標準型）用のエキスの製造
　エキスの製造では、上記抽出機を用いて、下記の２回の抽出作業及び１回の濃縮作業を実施した。
　第１回目の「生薬エキス抽出作業」は、下記表２に示すタイプＡ用組成物の生薬を所定の割合で混合し、生薬混合物合計１２０ｇを、生薬袋（幅１８ｃｍ×高さ２５ｃｍ；ガーゼを３重にして作成したもの）に入れた。この生薬袋２袋（１２０ｇ×２）を５，０００ｍｌの水に１２時間浸した後、生薬抽出機に投入し、サーモスイッチの抽出作動時間を１８０分（３時間）に設定した。

　生薬抽出機は庫内温度が摂氏９２℃以上になると自動的に抽出時間表示のサーモスイッチがＯＮになり作動するようにセットした。また、庫内温度が１℃上昇するのに約８０秒を要する。投入した混合水温度が１２℃だったので、９２℃に達してサーモスイッチが作動するまで約１０６分かかった。サーモスイッチが作動した後の庫内温度は最高で１０６℃まで上昇した。
　因って、第１回目の生薬エキス抽出時間としては、作動準備に１０６分＋生薬エキス抽出時間１８０分の合計２８６分（４時間４６分）を要した。

　生薬抽出機のスイッチがＯＦＦになった時点で庫内より抽出液を３，０００ｍｌ取り出した。このとき、混合生薬の袋及びエキス残液は抽出機庫内に残留させた。
　第１回目の抽出では、庫外への蒸気排出量は約１，２００ｍｌであった。

　第２回目の「生薬エキス抽出」は、新たに水３，０００ｍｌを庫内に追加投入し、サーモスイッチを１２０分に設定した。
　第２回目の抽出開始時点での庫内温度は５５℃だったので、サーモスイッチがＯＮになるまでの作動準備に約５０分＋生薬エキス抽出に１２０分の合計１７０分（２時間５０分）を要した。

　上記のサーモスイッチがＯＦＦになった時点で庫内の抽出液を全て取り出した後、生薬袋を取り出して絞り、得られた抽出液を第２回目の抽出液に加えた。
　第２回目の抽出では、庫外への蒸気排出量は約８００ｍｌであり、絞った後の水分を含んだ混合生薬残滓は約６００ｇであった。従って、第２回目の抽出で得られた抽出液量は約２，４００ｍｌであった。

　濃縮作業では、第１回目と第２回目の抽出で得られた生薬エキス抽出液の合計５，４００ｍｌを抽出機に再投入し、サーモスイッチを９０分に設定して抽出液を濃縮した。
　濃縮作業では、約６００ｍｌの蒸気が排出されたので、最終的に約４，８００ｍｌの生薬エキス抽出液が得られた。
　この生薬エキス抽出液を、アルミ製パックに１００ｍｌ毎に充填した。生薬エキスが充填されたアルミ製パックは、スチームコンベンションにて１００℃で４０分間の加熱殺菌を施した。

実施例Ｂ：タイプＢ（高血圧合併型）用のエキスの製造
　下記表２に示す生薬を、それぞれ表２に示す重量で用いた他は、実施例Ａと同様にして、タイプＢ用エキス約４，８００ｍｌを得た。

実施例Ｃ：タイプＣ（糖尿病合併型）用のエキスの製造
　下記表２に示す生薬を、それぞれ表２に示す重量で用いた他は、実施例Ａと同様にして、タイプＣ用エキス約４，７００ｍｌを得た。

試験例
　下記試験における、被験者のタイプの分類、検査データ及び所見は、東京女子医科大学　教授　医学博士栗原毅先生によるものである。

＜被験者＞
　腹部超音波検査にて脂肪肝を認め、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ），ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）のいずれかの値が基準値２０ＩＵ／Ｌを超えている患者１５名を被験者として選定した。いずれも、食事療法、運動療法で治療効果が認められなかった患者であった。
　１５名の患者を、５種類の臨床中医学的な分類と、西洋医学的な観点とを考慮して下記３タイプに分類した。
　タイプＡ：脂肪肝のみ認めた患者（３例）
　タイプＢ：高血圧を合併している患者（７例）（降圧剤を投与されており、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上、又は拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ以上（日本高血圧学会ガイドライン２００４年度版に基づく）の患者）
　タイプＣ：糖尿病を合併している患者（７例）（空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、又は随時血糖値が２００ｍｇ／ｄｌ以上（日本糖尿病学会ガイドライン２００６～２００７年に基づく）の患者）

＜投与方法＞
　各タイプに対して上記実施例Ａ～Ｃで製造したエキスを、１日２回、朝、夕、３ヶ月間経口投与した。尚、１日２回が不可能な例では、１日１回の飲料とした。
　投与期間は、投与開始から３ヶ月間とした。
　投与期間中、被験者には、特別な食事指導、飲酒の規制及び運動療法は一切指示せず、各被験者の自由意思に任せた。

＜経過観察＞
　試験開始前、途中１ヶ月毎の経時的に血液検査を実施し、統計処理にて有意差を検定た。検査結果及び所見を、タイプＡの被験者については下記表３、タイプＢの被験者については下記表４－１及び４－２、タイプＣの被験者については下記表５－１及び５－２に示す。

　上記表中の検査項目は、いずれも臨床で通常用いられている検査方法で測定した。数値の単位を括弧内に示す。
　総蛋白：血中総蛋白質量（ｇ／ｄＬ）
　アルブミン：血中のアルブミン量（ｇ／ｄＬ）
　ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（Ｕ／Ｌ）
　ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ（Ｕ／Ｌ）
　γＧＴＰ：r-グルタミルトランスペプチターゼ（Ｕ／Ｌ）
　ＨｂＡ１ｃ：グリコヘモグロビンＡ１ｃ（％）
　Ｔ－Ｃｈｏ：総コレステロール（ｍｇ／ｄＬ）
　ＨＤＬ－Ｃ：高密度コレステロール（ｍｇ／ｄＬ）
　ＬＤＬ－Ｃ：低密度コレステロール（ｍｇ／ｄＬ）
　ＴＧ：中性脂肪（ｍｇ／ｄＬ）
　ＣＴ　内臓：コンピュータ断層撮影（ＣＴ）による内臓脂肪の面積（ｃｍ^２）
　皮下：コンピュータ断層撮影（ＣＴ）による皮下脂肪の面積（ｃｍ^２）
　ウエスト：胴囲（ｃｍ）

＜考察＞
　全ての被験者で、エキス服用前に比し、３ヶ月後でＡＳＴ値（Ｐ＝０．０１１）及び最高血圧値（Ｐ＝０．０２５）が有意に低下した。
　また、ＡＬＴ値（Ｐ＝０．０６６）に低下傾向が見られ、アディポネクチン値（０．０６３）が増加傾向を示した。
　上記以外の検査値には特に変化は認めなかったが、悪化した値は無かった。
　２名の被験者について、ＣＴにて臍部での内臓脂肪面積を計測し経過を観察したところ、いずれも内臓脂肪面積が減少していた。

　ＡＳＴ、ＡＬＴが低下したことは、肝臓の脂肪沈着の程度が軽減したことに起因すると考えられた。また、メタボリックシンドロームのマーカーであるアディポネクチン値が、上昇傾向を呈したことは、内臓脂肪の減少を表わしている。即ち、内臓脂肪細胞で産生される善玉のアディポサイトカインであるアディポネクチンが増加し、糖代謝の活性化や肥満の抑制が起きることが期待される。
　肥満に関しても体重で検討したが、変動は見られなかった。体重の変動が認められなかったにも関わらず、肝臓での脂肪沈着が低下したことは、今回使用したエキスが、脂肪肝に有用であることを端的に表わしている。
　各例を一例ごとに検討すると（表参照）、多くの被験者で、体重増加、あるいはＨｂＡ１ｃ、ＴＧ（中性脂肪）が上昇していても、ＡＳＴ，ＡＬＴの低下が認められた。
　また、敢えて食事・飲酒・運動療法等の一切の規制を設けず、被験者自信の全くの自由意思に任せた、厳しい条件下での試験であるにも関わらず、脂肪肝或いは肝機能に対する改善効果を確認できたことは、客観的事実として、現在処方されている医薬品に比べ、極めて優位な効果を有すると言える。

　本発明の組成物（エキス）は、脂肪肝の治療に非常に有用である。
　本発明の組成物（エキス）は、食事療法、運動療法、西洋医学的治療によって改善しない脂肪肝を治療するのに非常に有用である。
　本発明の組成物（エキス）は、食事療法及び／又は運動療法を併用すれば、抜群の治療効果が期待できる。

　上記に本発明の実施形態及び／又は実施例を幾つか詳細に説明したが、当業者は、本発明の新規な教示及び効果から実質的に離れることなく、これら例示である実施形態及び／又は実施例に多くの変更を加えることが容易である。従って、これらの多くの変更は本発明の範囲に含まれる。
　この明細書に記載の文献及び本願のパリ優先の基礎となる日本出願明細書の内容を全てここに援用する。

Claims

　人参（にんじん）、白朮（びゃくじゅつ）、山▲ざ▼（さんざ）、沢瀉（たくしゃ）及び決明子（けつめいし）のエキスを含む脂肪肝治療用組成物。
　さらに、茯苓（ぶくりょう）、大黄（だいおう）、橘皮（きつひ）、柴胡（さいこ）及び黄▲ぎ▼（おうぎ）のエキスを含む、請求項１に記載の脂肪肝治療用組成物。
　脂肪肝以外の疾患を伴わない脂肪肝の治療に用いる、請求項２に記載の脂肪肝治療用組成物。
　さらに、丹参（たんじん）、葛根（かっこん）、何首烏（かしゅう）、王不留行（おおふるぎょう）及び川▲きゅう▼（せんきゅう）のエキスを含む、請求項１に記載の脂肪肝治療用組成物。
　心臓血管疾患を伴う脂肪肝の治療に用いる、請求項４に記載の脂肪肝治療用組成物。
　さらに、杜仲（とちゅう）、枸杞子（くこし）、肉▲じゅ▼蓉（にくじゅよう）、山薬（さんやく）及び山茱萸（さんしゅゆ）のエキスを含む、請求項１に記載の脂肪肝治療用組成物。
　糖尿病を伴う脂肪肝の治療に用いる、請求項６に記載の脂肪肝治療用組成物。