WO2019045452A1 - TNFα 관련 질환을 치료하는 방법 - Google Patents

TNFα 관련 질환을 치료하는 방법 Download PDF

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Definitions

  • the present application relates to a method of subcutaneously administering an antibody (anti-TNFa antibody) that binds to TNFa to treat a TNFa related disease.
  • an antibody anti-TNFa antibody
  • Tumor necrosis factor alpha is a cellular signaling protein (cytokine) that is involved in systemic inflammation, and is one of the cytokines that form an acute phase response.
  • TNFa is associated with a variety of diseases and disorders including sepsis, infections, autoimmune diseases and graft rejection. TNFa promotes an immune response which causes many clinical problems associated with autoimmune disorders such as rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, ulcerative colitis, adult Crohn's disease, paediatrics, psoriasis and psoriatic arthritis. This abnormality can be treated by using a TNFa inhibitor.
  • Infliximab is a kind of chimeric monoclonal antibody capable of acting as a TNFa inhibitor.
  • Remixima, Remicade, Renflexis and the like are currently on the market. However, All of these products are made from lyophilized powder, which is reintroduced and diluted, and injected intravenously according to the dosage and dosage of each disease.
  • the intravenous administration method as described above requires a patient to visit the hospital for medication and takes 2 to 4 hours including the waiting time, which is a considerable burden and inconvenience in daily life.
  • the applicant is limited to a person who has received medical education.
  • SC subcutaneous
  • Subcutaneous administration can reduce the administration time from 2 to 5 minutes, which is 30 to 90 minutes, .
  • Rituxan (Rituximab), Simponi (Golimumab), Herceptin (Herceptin), etc. have also been developed and marketed as agents for subcutaneous administration together with intravenous and subcutaneous agents. Trastuzumab), Actemra (Tocilizumab), and Xolair (Omalizumab). However, there is no formulation for subcutaneous administration of infliximab.
  • the present applicant has demonstrated the efficacy and stability equivalent to those of existing intravenous administration upon subcutaneous administration of the infliximag formulation, and completed a subcutaneous administration therapy which improves patient convenience and improves quality of life.
  • the object of the present invention is to provide a therapeutic method for subcutaneously administering a pharmaceutical composition containing an anti-TNF ⁇ antibody or an antigen-binding fragment thereof to a subject for the treatment of TNF ⁇ -related diseases.
  • Another object to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing an anti-TNFa antibody or an antigen-binding fragment thereof and being subcutaneously administered to a subject, for the treatment of a disease treatable with an anti-TNFa antibody.
  • Another object to be solved by the present invention is to provide a use of an anti-TNFa antibody or an antigen-binding fragment thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease treatable with an anti-TNFa antibody by subcutaneous administration to a subject.
  • the present invention provides a method of treating a disease treatable with an anti-TNFa antibody, comprising subcutaneously administering to a subject a pharmaceutical composition containing an anti-TNF [alpha] antibody or antigen-binding fragment thereof.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition for the treatment of a disease treatable with an anti-TNFa antibody, comprising an anti-TNFa antibody or antigen-binding fragment thereof and administered subcutaneously to a subject.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising (a) an anti-TNFa antibody or antigen-binding fragment thereof and a pharmaceutically acceptable carrier; And (b) instructions for directing subcutaneous administration of the pharmaceutical composition to a subject to treat a disease treatable with the anti-TNFa antibody.
  • the invention also provides the use of an anti-TNFa antibody or antigen-binding fragment thereof in the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of a disease treatable with an anti-TNFa antibody, which is subcutaneously administered to a subject.
  • the anti-TNFa antibody may comprise one or more selected from the group consisting of infliximag, adalimumab, sertoliumpergol, golimumap, and biosimilars thereof.
  • the anti-TNFa antibody may be an infliximab.
  • the anti-TNFa antibody may comprise a chimeric human-murine IgG monoclonal antibody.
  • the anti-TNFa antibody comprises a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a CDR2 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and a CDR3 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 Light chain variable region; And a heavy chain variable region comprising a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a CDR2 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a CDR3 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.
  • the anti-TNFa antibody comprises a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; And a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
  • the anti-TNFa antibody comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; And a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.
  • the composition comprises a surfactant; A sugar or a derivative thereof; And a buffer comprising acetate or histidine.
  • the composition may comprise polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80, or mixtures thereof as a surfactant.
  • the surfactant concentration of the composition may be from 0.02 to 0.1% (w / v).
  • the composition may comprise sorbitol, mannitol, trehalose, sucrose or mixtures thereof as a sugar or derivative thereof.
  • the sugar or derivative concentration of the composition may be between 1 and 10% (w / v).
  • the composition may comprise acetate as a buffer.
  • the buffer concentration of the composition may be between 1 and 50 mM.
  • the pH of the composition may be 4.0 to 5.5.
  • the composition comprises (A) between 90 and 180 mg / ml anti-TNFa antibody; (B) 0.02 to 0.1% (w / v) polysorbate; (C) 1 to 10% (w / v) of sorbitol; And (D) 1 to 50 mM of a buffer comprising acetate or histidine.
  • the composition may not comprise aspartic acid, lysine, arginine, or mixtures thereof.
  • the composition may not comprise NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 or mixtures thereof.
  • the composition may not contain a chelating agent.
  • the composition may have a viscosity of 0.5 cp to 10.0 cp after one month at 40 ° C ⁇ 2 ° C, or a viscosity of 0.5 cp to 5 cp after 6 months at a temperature of 5 ° C ⁇ 3 ° C.
  • the composition may not undergo a reconstitution step, a dilution step or both before use.
  • the composition can be administered to a subject by being filled in a pre-filled syringe or auto-injector.
  • the subject may comprise a mammal.
  • the subject may comprise a person.
  • 60 to 300 mg of the antibody or antigen-binding fragment thereof may be administered.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof is selected from the group consisting of 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, , 240, 250, 260, 270, 280, 290 or 300 mg.
  • 90 to 180 mg of the antibody or antigen-binding fragment thereof may be administered.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof may be administered in an amount of 120 to 240 mg.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof may be administered in an amount of 80 to 100 mg, 110 to 130 mg, 170 to 190 mg or 230 to 250 mg.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof may be administered at 90 mg, 120 mg, 180 mg or 240 mg.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof may be administered in an amount of 90 to 180 mg, or in the case of 80 kg or more, 190 to 270 mg.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof may be administered at intervals of 1 to 8 weeks.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof may be administered at 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 weeks apart.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof may be administered at intervals of 2 or 4 weeks.
  • the diseases treatable with anti-TNF [alpha] antibodies may include rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, scleroderma, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis.
  • the subject to be treated with an anti-TNFa antibody may comprise one or more characteristics selected from the following.
  • DMARDs disease-modifying anti-rheumatic drugs
  • the patient can be a patient who has been intravenously administered at least once before the subcutaneous administration, an anti-TNF [alpha] antibody or antigen-binding fragment thereof.
  • the patient may be a patient receiving intravenously 1 to 10 mg / kg of anti-TNFa antibody or antigen-binding fragment thereof, before subcutaneous administration.
  • initial subcutaneous administration may be performed at 2 to 8 weeks after the final intravenous administration.
  • initial subcutaneous administration may be performed at 4 weeks after the final intravenous administration.
  • the composition comprising an anti-TNF [alpha] antibody or antigen-binding fragment thereof is administered in combination with one or more doses selected from the group consisting of infliximim, adalimumar, sertolium mapulol, , Before, or after administration.
  • the composition comprising an anti-TNF [alpha] antibody or antigen-binding fragment thereof is administered prior to or after administration of methotrexate, leflunomide and sulfasalazine, hydroxychloroquine or a combination thereof .
  • the patient after subcutaneous administration may comprise one or more of the following characteristics.
  • CDAI Crohn's disease activity index
  • the therapeutic method, composition, kit or use according to the present invention can treat TNFa related diseases by subcutaneously administering an anti-TNFa antibody or an antigen-binding fragment thereof.
  • the therapeutic method, composition, kit or use according to the present invention is advantageous in that the time taken for administration is reduced and the time for patients staying in the hospital is reduced compared to intravenous injection, thereby improving patient convenience through improvement of convenience and quality of life to provide.
  • the therapeutic method, composition, kit or use according to the present invention is added as a new treatment option of Infliximab to provide patients and health care workers who have received infliximab intravenously in the past with benefits .
  • Figure 1 shows a design outline of an infliximab subcutaneous administration clinical trial in rheumatoid arthritis (RA) patients.
  • Figure 2 shows a design summary of an infliximab subcutaneous administration study in patients with Crohn's disease (CD).
  • the present invention relates to a method of treating a disease treatable with an anti-TNFa antibody comprising subcutaneously administering to a subject a pharmaceutical composition containing an anti-TNFa antibody or antigen-binding fragment thereof.
  • TNFa refers to a human cytokine consisting of a trimer in which the biologically active form is 17 kD secreted form and 26 kD membrane associated form non-covalently bound to a 17 kD molecule .
  • the structure of TNF [alpha] is also described, for example, in Pennica, D., et al. (1984) Nature 312: 724-729; Davis, J. M., et al. (1987) Biochemistry 26: 1322-1326; And Jones, E. Y., et al. (1989) Nature 338: 225-228.
  • Antibody refers to an immunoglobulin molecule consisting of four polypeptide chains in which two heavy chains and two light chains are linked to each other by disulfide bonds. Other naturally occurring antibodies with altered structures, such as camelid antibodies, are also included in this definition.
  • Each heavy chain consists of a heavy chain variable region and a heavy chain constant region.
  • the heavy chain constant region consists of three domains (CH1, CH2 and CH3).
  • Each light chain consists of a light chain variable region and a light chain constant region.
  • the light chain constant region consists of one domain (CL).
  • the heavy chain variable region and the light chain variable region can be further subdivided into a hypervariable region called the complementarity determining region (CDR), which is disposed with a more conserved region called the framework region (FR).
  • CDR complementarity determining region
  • FR framework region
  • Each heavy chain variable region and light chain variable region consists of three CDRs and four FRs, arranged from the amino terminus to the carboxy terminus in the following order: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
  • an "antigen binding fragment” refers to one or more fragments of an antibody that retain the ability to specifically bind to the antigen bound by the complete antibody.
  • exemplary antigen binding fragments include, but are not limited to, Fab, Fab ', F (ab') 2, Fv, and the like.
  • Biosimilar refers to a biological product that is very similar to an FDA-approved biological product (reference drug) and has no clinically significant difference from the reference product in terms of pharmacokinetics, safety and efficacy. do.
  • Administration refers to administration of a substance (e. G., An anti-TNFa antibody) to achieve therapeutic purposes, such as a TNFa related disorder.
  • a substance e. G., An anti-TNFa antibody
  • TNFa related disorder refers to a local and / or systemic physiological disorder in which TNFa is a major mediator of inducing signs of disease.
  • the terms &quot; TNFa related disease &quot;, &quot; disease treatable with anti-TNFa &quot;, and &quot; diseases where the activity of TNFa is detrimental &quot; are used interchangeably herein.
  • Subject includes all human or non-human animals.
  • non-human animal includes vertebrate animals such as non-human primates, sheep, cats, rabbits and ferrets, rodents such as mice, rats and guinea pigs, bird species such as chicken, amphibians and reptiles However, it is not limited thereto.
  • the subject is a mammal such as a non-human primate, sheep, dog, cat, rabbit, ferret or rodent.
  • the subject is human (person).
  • subject ", " patient " and “ subject " are used interchangeably herein.
  • IC50 is intended to refer to the concentration of inhibitor required to inhibit the desired biological outcome, e. G., To neutralize cytotoxic activity.
  • Kit refers to a packaged product comprising components for administering a TNFa antibody of the invention for the treatment of a TNFa related disorder.
  • the kit preferably comprises a container or box that holds the components of the kit.
  • the box or container shall be accompanied by a protocol or label approved by the Food and Drug Administration.
  • the box or container holds the components of the present invention contained within a plastic, polyethylene, polypropylene, ethylene or propylene container.
  • the container may be a tube or bottle with a lid.
  • the kit also includes instructions for administration of the TNFa antibody of the invention.
  • the antibody may comprise a polyclonal antibody, a monoclonal antibody, a recombinant antibody, a single chain antibody, a hybrid antibody, a chimeric antibody, a humanized antibody or a fragment thereof.
  • a chimeric antibody refers to an antibody comprising a constant region sequence from a species different from the heavy and light chain variable region sequences from either species.
  • chimeric human-mouse IgG monoclonal antibodies can be included as antibodies.
  • the chimeric human-murine IgG monoclonal antibody consists of the mouse heavy and light chain variable regions and the human heavy and light chain constant regions linked thereto.
  • Chimeric human-mouse IgG monoclonal antibodies can be prepared by methods known in the art. For example, in the case of infliximab, it can be prepared by the method described in U.S. Patent No. 6,284,471.
  • the antibody may comprise an antibody that binds to an epitope of TNF [alpha] or TNF [alpha].
  • Antibodies that bind to an epitope of TNFa or TNFa may include one or more selected from the group consisting of infliximag, adalimumab, sertolium mappalol, golimumab, and biosimilars thereof. In one embodiment of the invention, it may comprise an infliximap as an antibody.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a CDR2 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and a CDR3 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: A light chain variable region comprising a light chain variable region; And a heavy chain variable region comprising a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a CDR2 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a CDR3 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; And a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
  • the antibody comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; And a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.
  • &quot a composition comprising an anti-TNF [alpha] antibody or antigen-binding fragment thereof of the invention &quot; is used interchangeably with a &quot; stable liquid pharmaceutical preparation &quot;.
  • a composition according to the present invention comprises (A) an antibody or antigen-binding fragment thereof; (B) a surfactant; (C) a sugar or derivative thereof; And (D) a buffer.
  • &quot not comprising &quot; in the specification of the present application means not containing any of the components. It is also to be understood that the term encompasses those that do not substantially contain the component, i. E., The activity of the antibody, the stability and viscosity of the liquid pharmaceutical formulation, for example, the total weight of the liquid pharmaceutical formulation (W / v), 0 to 1 ppm (w / v) or 0 to 1 ppb (w / v) by reference.
  • composition according to the invention may, in one embodiment, comprise an anti-TNFa antibody of the invention or an antigen-binding fragment thereof as described above.
  • the concentration of the antibody or antigen-binding fragment thereof can be freely adjusted within a range that does not adversely affect the stability and viscosity of the composition according to the present invention.
  • the concentration of the antibody or antigen-binding fragment thereof may be 10 to 200 mg / mL.
  • the concentration of the antibody or antigen-binding fragment thereof may be 50 to 200 mg / mL.
  • the concentration of the antibody or antigen-binding fragment thereof may be 80-150 mg / mL.
  • the concentration of the antibody or antigen-binding fragment thereof may be 90 to 145 mg / mL.
  • the concentration of the antibody or antigen-binding fragment thereof may be between 110 and 130 mg / mL.
  • concentration of the antibody or antigen-binding fragment thereof is within this range, the degree of freedom of the administration dose and the administration period can be increased according to the high content of the antibody or antigen-binding fragment thereof, and long term stability and low viscosity can be excellently shown.
  • surfactants include polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (e.g., polysorbates), polyoxyethylene alkyl ethers (e.g., Brij), alkylphenyl polyoxyethylene ethers (e.g., Triton-X) But are not limited to, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers (e.g., Poloxamer, Pluronic), sodium dodecyl sulfate (SDS), and the like.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters e.g., polysorbates
  • polyoxyethylene alkyl ethers e.g., Brij
  • alkylphenyl polyoxyethylene ethers e.g., Triton-X
  • polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers e.g., Poloxamer, Pluronic
  • SDS sodium dodecyl sulfate
  • the surfactant may comprise a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate).
  • Polysorbate may include polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80, or a mixture of two or more thereof.
  • the polysorbate may comprise polysorbate 20, polysorbate 80 or mixtures thereof.
  • the polysorbate may comprise polysorbate 80.
  • the concentration of the surfactant can be freely adjusted within a range that does not adversely affect the stability and viscosity of the stable liquid pharmaceutical preparation according to the present invention.
  • the concentration of the surfactant may be 0.001 to 5% (w / v), 0.01 to 1% (w / v), or 0.02 to 0.1% (w / v).
  • the concentration of the surfactant is within this range, excellent long-term stability and low viscosity can be obtained.
  • the sugar may include monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, polysaccharides or a mixture of two or more thereof.
  • monosaccharides include, but are not limited to, glucose, fructose, galactose, and the like.
  • disaccharides include, but are not limited to, sucrose, lactose, maltose, trehalose, and the like.
  • oligosaccharides include, but are not limited to, fructooligosaccharides, galactooligosaccharides, and mannanoligosaccharides.
  • polysaccharides include, but are not limited to, starch, glycogen, cellulose, chitin, pectin, and the like.
  • the derivatives of sugars may include sugar alcohols, sugar acids or mixtures thereof.
  • sugar alcohols include glycerol, erythritol, traceol, arabitol, xylitol, ribitol, mannitol, sorbitol, galactitol, fucitol, iditol, inositol, bolemitol, isomalt, maltitol, lactitol, maltotriol , Maltotetriol, polyglycitol, and the like.
  • saccharic acid examples include, but are not limited to, aldonic acid (such as glyceric acid), wolloxic acid (such as neuraminic acid), uronic acid (such as glucuronic acid), and aldaric acid (such as tartaric acid)
  • aldonic acid such as glyceric acid
  • wolloxic acid such as neuraminic acid
  • uronic acid such as glucuronic acid
  • aldaric acid such as tartaric acid
  • sugars or derivatives thereof may include sorbitol, mannitol, trehalose, sucrose or a mixture of two or more thereof.
  • the concentration of the sugar or derivative thereof can be freely adjusted within a range that does not substantially adversely affect the stability and viscosity of the liquid pharmaceutical formulation according to the present invention.
  • the concentration of the sugar or derivative thereof may be 0.1 to 30% (w / v), 1 to 20% (w / v) or 1 to 10% (w / v).
  • concentration of the sugar or its derivative is within this range, excellent long-term stability and low viscosity can be obtained.
  • the buffering agent is a neutralizing substance that minimizes the pH change due to acid or alkali.
  • the buffering agent include phosphate, acetate, succinate, gluconate, glutamate, Citrate, histidine, and the like.
  • the buffer may comprise acetate or histidine. Stability may be impaired if both acetate and histidine are included as buffering agents.
  • the buffer may comprise acetate.
  • the acetate include, but are not limited to, sodium acetate, zinc acetate, aluminum acetate, ammonium acetate, and potassium acetate.
  • an acid for example acetic acid, may additionally be included.
  • the inclusion of acetate as a buffer may be most desirable in terms of pH control and stability.
  • the buffer may comprise histidine.
  • histidine salt such as histidine chloride, histidine acetate, histidine phosphate, histidine sulfate and the like may be included.
  • acids such as hydrochloric acid, acetic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and the like.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may not comprise citrate (citrate), phosphate (phosphate) or a mixture thereof.
  • the content of the buffer (or an anion of the buffer) can be freely adjusted within a range that does not substantially adversely affect the stability and viscosity of the liquid pharmaceutical formulation according to the present invention.
  • the content of the buffer or its anion may be 1 to 50 mM, 5 to 30 mM or 10 to 25 mM. When the content of the buffering agent or its anion is within this range, excellent long-term stability and low viscosity can be obtained.
  • the pH of the stable liquid pharmaceutical composition may be 4.0 to 5.5 or 4.7 to 5.3.
  • the pH can be adjusted using a buffer.
  • the buffering agent when the buffering agent is contained in a predetermined amount, the pH in the above range can be exhibited without a separate pH adjusting agent.
  • citrate, phosphate or a mixture thereof is used as a buffer, it may be difficult to show a pH in the above range.
  • the stability of the antibody may be degraded if it further comprises an acid (e.g., hydrochloric acid) or a base (e.g., sodium hydroxide) as a separate pH adjusting agent.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may not contain aspartic acid, lysine, arginine, or mixtures thereof. When these amino acids are included, the preparation can be in a solid state. In one embodiment of the invention, the stable liquid pharmaceutical formulation may comprise one or more of the remaining amino acids except for the three amino acids. In this case, the amino acid may be used in an amount within the range of 5% (w / v), for example, 0.001 to 5% (w / v), 0.001 to 1% (w / v), in the range of 0.01 to 1% (w / v), in the range of 0.1 to 5% (w / v), or in the range of 0.1 to 1% (w / v).
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may comprise taurine.
  • the taurine may be used in an amount within a range of 5% (w / v), for example, 0.001 to 5% (w / v), 0.001 to 1% (w / v), in the range of 0.01 to 1% (w / v), in the range of 0.1 to 5% (w / v), or in the range of 0.1 to 1% (w / v).
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may be a metal salt does not include NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na 2 SO 4, NaSCN, K 2 SO 4.
  • metal salts When these metal salts are included, precipitation occurs and the preparation may have the shape of gelatin and the stability may be poor.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may not contain a chelating agent (e.g., EDTA).
  • a chelating agent e.g., EDTA
  • the inclusion of a chelating agent may increase the oxidation rate.
  • the stable liquid pharmaceutical agent may not contain a preservative.
  • preservatives include octadecyldimethylbenzylammonium chloride, hexamethonium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, phenol, butyl alcohol, benzyl alcohol, alkyl paraben, catechol, resorcinol, cyclohexanol, M-cresol, and the like. Containing a preservative may not help to improve stability.
  • the stable liquid pharmaceutical preparation of the present invention may further comprise additives known in the art within the scope of substantially not adversely affecting the activity of the antibody, stability and low viscosity of the formulation have.
  • an aqueous carrier for example, an aqueous carrier, an antioxidant, or a mixture of two or more thereof.
  • Aqueous carriers are those that are pharmaceutically acceptable (safe and non-toxic for administration to humans) and useful for the preparation of liquid pharmaceutical preparations.
  • aqueous carriers include, but are not limited to, sterile water for injection (SWFI), bacteriostatic water for injection (BWFI), sterile saline solution, Ringer's solution, dextrose, and the like.
  • Antioxidants include, but are not limited to, ascorbic acid.
  • stable in a &quot; stable &quot; liquid pharmaceutical formulation of the present invention means that the antibody according to the present invention substantially retains its physical stability and / or chemical stability and / or biological activity during the manufacturing process and / .
  • a variety of analytical techniques for measuring antibody stability are readily available in the art.
  • the physical stability can be assessed by methods known in the art, including the measurement of sample apparent attenuation of light (absorbance or optical density). This light attenuation measurement is related to the turbidity of the formulation. Further, high molecular weight component content, low molecular weight component content, intact protein amount, and insoluble foreign particle number can be measured with respect to physical stability.
  • Chemical stability can be assessed, for example, by detecting and quantifying chemically altered forms of the antibody.
  • Chemical stability includes, for example, charge changes that may be assessed by ion exchange chromatography (such as occurs as a result of deamidation or oxidation).
  • charge modifications acidic or basic peaks
  • chemical stability charge modifications (acidic or basic peaks) and the like can be measured.
  • Bioactivity can be assessed by methods known in the art and antigen binding affinity can be determined, for example, by ELISA.
  • the liquid pharmaceutical formulation can be stable for a long period of time.
  • liquid pharmaceutical formulation means a liquid pharmaceutical formulation that satisfies one or more of the following:
  • a liquid pharmaceutical formulation having an absorbance A 600 of 0 to 0.0300 or 0 to 0.0700 as measured by a spectrophotometer after storage for 4 weeks at a temperature of 40 ° C ⁇ 2 ° C;
  • a liquid pharmaceutical formulation having a temperature of 40 ° C ⁇ 2 ° C, a relative humidity of 75 ⁇ 5% and an absorbance A 600 as measured by a spectrophotometer after storage for 4 weeks in an airtight condition of 0 to 0.0300 or 0 to 0.0700;
  • a liquid pharmaceutical formulation having a main component of 98% to 100% as measured by SE-HPLC after storage at 40 ° C ⁇ 2 ° C for 4 weeks;
  • liquid pharmaceutical formulation having a temperature of 40 ° C ⁇ 2 ° C, a relative humidity of 75 ⁇ 5% and a main component of 98-100% as measured by SE-HPLC after storage for 4 weeks under confined conditions;
  • liquid pharmaceutical formulation having a temperature of 5 ° C ⁇ 3 ° C and a high molecular weight component as measured by SE-HPLC after storage for 12 months under confined conditions of 0-1.00%;
  • liquid pharmaceutical formulation having a low molecular weight component as measured by SE-HPLC after storage for 12 months at a temperature of 5 ° C ⁇ 3 ° C of 0 to 0.40%;
  • liquid pharmaceutical formulation having a low molecular weight component as measured by SE-HPLC of 0 to 0.40% after storage at 5 ° C ⁇ 3 ° C for 12 months under closed conditions;
  • liquid pharmaceutical preparations having a temperature of 5 ° C ⁇ 3 ° C and a number of insoluble foreign particles (10.00 ⁇ m ⁇ , ⁇ 400.00 ⁇ m) as measured by HIAC after storage for 12 months under confined conditions from 0 to 1,000;
  • a liquid medicine having a temperature of 40 ° C ⁇ 2 ° C, a relative humidity of 75 ⁇ 5% and a number of insoluble foreign particles (1.00 ⁇ m ⁇ , ⁇ 100.00 ⁇ m) measured by MFI after storage for 4 weeks in an airtight condition, Agents;
  • liquid pharmaceutical preparations having a number of insoluble foreign particles (10.00 [mu] m, ⁇ 100.00 [mu] m) measured by MFI after storage for 4 weeks at a temperature of 40 [deg.] C +/- 2 deg.
  • a liquid pharmaceutical formulation having a temperature of 40 ° C ⁇ 2 ° C, a relative humidity of 75 ⁇ 5% and an oxidation rate of the heavy chain Met 255 measured by LC-MS after storage for 4 weeks in an airtight condition of 0% to 2.5%;
  • liquid pharmaceutical formulation having an acidic peak of 20% to 35% as measured by IEC-HPLC after storage at 40 ° C ⁇ 2 ° C for 4 weeks;
  • a liquid pharmaceutical formulation having a temperature of 40 ° C ⁇ 2 ° C, a relative humidity of 75 ⁇ 5% and an acidic peak as measured by IEC-HPLC of 20% to 35% after storage for 4 weeks in an airtight condition;
  • a liquid pharmaceutical formulation having a temperature of 40 ° C ⁇ 2 ° C, a relative humidity of 75 ⁇ 5% and a basic peak as measured by IEC-HPLC of 33% to 40% after storage for 4 weeks in an airtight condition;
  • liquid pharmaceutical formulation having a TNF ⁇ binding affinity of 80% to 120% as measured by ELISA after storage at 5 ° C ⁇ 3 ° C for 12 months;
  • liquid pharmaceutical formulation having a TNF ⁇ binding affinity of 80% to 120% as measured by ELISA after storage at 5 ° C ⁇ 3 ° C for 12 months under confined conditions.
  • the viscosity measured after one month at a temperature of 40 ° C ⁇ 2 ° C may be between 0.5 cp and 10.0 cp. In another embodiment of the present invention, the viscosity measured after 6 months at a temperature of 5 ⁇ 3 ⁇ may be between 0.5 cp and 5.0 cp.
  • a liquid pharmaceutical preparation can be prepared by adding a buffer to a solution containing a surfactant and sugar or a derivative thereof, adjusting the pH thereof, and then adding the antibody to the mixed solution. Further, in the final stage of the purification process, a liquid pharmaceutical preparation may be prepared by preparing a solution containing some excipients and then adding the remaining components. For example, a liquid pharmaceutical preparation can be prepared by preparing a solution containing an antibody, a buffer, and a sugar or a derivative thereof at the final stage of the purification process, and then adding a surfactant to the solution.
  • the preparation may not include a lyophilization process in manufacture, or may include a lyophilization process.
  • liquid pharmaceutical preparation of the present invention can be prepared and placed in an airtight container immediately after the treatment such as sterilization.
  • liquid pharmaceutical preparation of the present invention is prepared and lyophilized, or the liquid pharmaceutical preparation of the present invention is prepared, lyophilized and stored / stored, followed by lyophilization and / Or by replenishing or replacing components removed or modified by storage / storage, liquid pharmaceutical preparations according to the present invention may be prepared.
  • only the components excluded from the components that can be removed or modified by lyophilization and / or storage / storage in the liquid pharmaceutical preparation of the present invention are lyophilized, or only the components are lyophilized and stored / stored , The above-mentioned excluded components may be added to prepare a liquid pharmaceutical preparation according to the present invention.
  • the present invention provides a method of treating a disease treatable with anti-TNF ⁇ , comprising subcutaneously administering to a subject a pharmaceutical composition containing an anti-TNF ⁇ antibody or antigen-binding fragment thereof.
  • the antibody may comprise one or more selected from the group consisting of infliximap, adalimumab, sertolium mappalol, golimumap, and biosimilars thereof.
  • the antibody may comprise an infliximap.
  • the antibody may comprise a chimeric human-mouse IgG monoclonal antibody.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a CDR2 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and a CDR3 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: A light chain variable region comprising a light chain variable region; And a heavy chain variable region comprising a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a CDR2 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a CDR3 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; And a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
  • the antibody comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; And a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.
  • the concentration of the antibody or antigen-binding fragment thereof may be 10 to 200 mg / mL.
  • the present invention also provides a kit comprising (A) an anti-TNFa antibody or antigen-binding fragment thereof; (B) a surfactant; (C) a sugar or derivative thereof; (D) a method of treating a disease treatable with anti-TNF ⁇ , comprising subcutaneously administering to the subject a composition comprising a buffer.
  • the surfactant may comprise polysorbate, poloxamer, or mixtures thereof.
  • the surfactant may comprise polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80, or a mixture of two or more thereof.
  • the surfactant may comprise polysorbate 80.
  • the concentration of (B) surfactant may be 0.02 to 0.1% (w / v).
  • the sugar (C) sugar comprises a monosaccharide, a disaccharide, an oligosaccharide, a polysaccharide or a mixture of two or more thereof, and the sugar derivative may comprise a sugar alcohol, a saccharic acid or a mixture thereof.
  • the sugar or derivative thereof may comprise sorbitol, mannitol, trehalose, sucrose or a mixture of two or more thereof.
  • the concentration of (C) sugar or derivative thereof may be 1-10% (w / v).
  • the buffer may comprise acetate or histidine.
  • the content of (D) buffer may be from 1 to 50 mM.
  • the pH of the composition may be between 4.0 and 5.5.
  • the composition may not contain aspartic acid, lysine, arginine or mixtures thereof.
  • the composition may not include NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na 2 SO 4, NaSCN, K 2 SO 4 or mixtures thereof.
  • the composition may not contain a chelating agent.
  • the composition may not contain a preservative.
  • the composition may further comprise an aqueous carrier, an antioxidant, or a mixture of two or more thereof.
  • the composition has a viscosity of 0.5 cp to 10.0 cp measured after one month at 40 ° C ⁇ 2 ° C, or a viscosity of 0.5 cp to 5.0 cp measured after 6 months at 5 ° C ⁇ 3 ° C Lt; / RTI &gt;
  • the composition comprises (A) a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a CDR2 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and a CDR3 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 A light chain variable region comprising; And a heavy chain variable region comprising a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a CDR2 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a CDR3 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, Binding fragment; (B) a surfactant; (C) a sugar or derivative thereof; And (D) a buffer comprising acetate or histidine.
  • the composition comprises (A) a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a CDR2 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and a CDR3 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 A light chain variable region comprising; And a heavy chain variable region comprising a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a CDR2 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a CDR3 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, Binding fragments 90 to 180 mg / ml; (B) 0.02 to 0.1% (w / v) of a surfactant; (C) 1 to 10% (w / v) of a sugar or derivative thereof; And (D) 1 to 50 mM of a buffer comprising acetate or histidine.
  • a light chain variable region comprising
  • a heavy chain variable region comprising a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of S
  • the composition can be administered subcutaneously.
  • the composition may not undergo a reconstitution step, dilution step or both before use.
  • the stable composition may be filled in a pre-filled syringe prior to use.
  • the composition may be included in an auto-injector prior to use.
  • the disease treatable with the anti-TNFa antibody is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, scleroderma, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, pediatric idiopathic arthritis, neonatal hemolytic disease, Ovarian cancer, gastric cancer, head and neck cancer, osteoporosis, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, invasive candidiasis infection, breast cancer, melanoma, chronic lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, Acute myelogenous leukemia, renal cell carcinoma, colon cancer, asthma, nasopharyngeal cancer, hemorrhagic shock, staphylococcal infections and follicular lymphoma.
  • the disease treatable with an anti-TNFa antibody may be a disease treatable by infliximab intravenous administration.
  • the disease treatable with the anti-TNF [alpha] antibody may be rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, plaque psoriasis, psoriatic arthritis or ankylosing spondylitis treatable by intravenous infliximab.
  • the subject to be treated with anti-TNF ⁇ antibody is a patient who has insufficient response to disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs), including methotrexate.
  • DMARDs disease-modifying anti-rheumatic drugs
  • the anti-TNFa antibody administered subject is a patient who has not previously been treated with methotrexate and other DMARDs.
  • the subject to be treated with an anti-TNF ⁇ antibody is a patient who exhibits elevated serologic indicators associated with severe facial symptoms and inflammation, which do not show adequate response to universal therapy.
  • the subject to be administered an anti-TNF ⁇ antibody is a patient who does not respond to systemic therapy, which is methotrexate, cyclosporin or psoralen ultraviolet A therapy (PUVA), is contraindicated, or has intolerance.
  • systemic therapy which is methotrexate, cyclosporin or psoralen ultraviolet A therapy (PUVA)
  • PUVA psoralen ultraviolet A therapy
  • the subject to be administered an anti-TNF ⁇ antibody does not respond adequately to the treatment of a corticosteroid agent, 6-mercaptopurine, azathioprine or an immunosuppressive agent, is not tolerated, .
  • the subject to be treated with an anti-TNF ⁇ antibody is a patient who does not respond to a universal treatment, including antibiotics, excretion or immunosuppressive therapy.
  • the anti-TNFa antibody or binding fragment thereof may be administered in an amount of 60 to 300 mg. More specifically, it is possible to use a 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 290 or 300 mg.
  • the anti-TNFa antibody or binding fragment thereof may be administered in an amount of 90 to 180 mg. In another embodiment, the anti-TNF [alpha] antibody or binding fragment thereof may be administered in an amount of 120 to 240 mg. In another embodiment, the anti-TNF [alpha] antibody or binding fragment thereof may be administered in an amount of 120 to 240 mg.
  • the anti-TNF [alpha] antibody or binding fragment thereof may be administered 90 to 180 mg when the patient's body weight is less than 80 kg, or 190 to 270 mg if the patient's weight is 80 kg or more.
  • the anti-TNFa antibody or binding fragment thereof may be administered at intervals of 1 to 8 weeks. Specifically, it is preferable to administer the compound of the present invention at intervals of 1 week, 1.5 weeks, 2 weeks, 2.5 weeks, 3 weeks, 3.5 weeks, 4 weeks, 4.5 weeks, 5 weeks, 5.5 weeks, 6 weeks, 6.5 weeks, 7 weeks, 7.5 weeks, &Lt; / RTI &gt;
  • the anti-TNFa antibody or binding fragment thereof may be administered every 2 to 4 weeks apart.
  • the anti-TNF [alpha] antibody or antigen binding fragment thereof may be administered intravenously prior to the subcutaneous administration step of the anti-TNF [alpha] antibody or its binding fragment.
  • the anti-TNFa antibody or antigen-binding fragment thereof may be intravenously administered at 1 to 10 mg / kg before the subcutaneous administration step. Specifically, it may include intravenous administration of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 mg / kg.
  • the step of intravenously administering the anti-TNFa antibody or antigen-binding fragment thereof at 2 to 8 mg / kg may be included before the subcutaneous administration step.
  • the step of intravenously administering the anti-TNFa antibody or antigen-binding fragment thereof in an amount of 3 to 5 mg / kg may be included before the subcutaneous administration step.
  • the anti-TNFa antibody or antigen-binding fragment thereof may be intravenously administered at intervals of 1 to 8 weeks before the subcutaneous administration step.
  • the intravenous administration may be performed at intervals of 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 or 8 weeks.
  • the anti-TNFa antibody or antigen-binding fragment thereof may be intravenously administered at intervals of 2 to 4 weeks before the subcutaneous administration step.
  • the intravenous administration of the anti-TNFa antibody or antigen-binding fragment thereof prior to the subcutaneous administration step may include a step wherein the interval between the final intravenous administration and the initial subcutaneous administration is 1 to 8 weeks have. Specifically, they may be administered at intervals of 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 or 8 weeks.
  • the step of intravenously administering the anti-TNFa antibody or antigen-binding fragment thereof before the subcutaneous administration step wherein the interval between the last intravenous administration and the initial subcutaneous administration is 2 to 4 weeks .
  • Other biological or chemotherapeutic agents may be administered in combination with an anti-TNFa antibody of the invention or an antigen-binding fragment thereof.
  • Administration is administered simultaneously, prior to, or after administration of the anti-TNF [alpha] antibody or antigen binding fragment thereof.
  • the biologic agent to be coadministered is selected from the group consisting of Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Sertolizumab pegol, Golimumab, .
  • the chemotherapeutic agent administered concomitant may comprise a disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD).
  • DMARD disease-modifying anti-rheumatic drug
  • the coadministered chemotherapeutic agent may include Methotrexate, Leflunomide, Sulfasalazine, Hydroxychloroquine, or a combination thereof.
  • the invention also relates to a composition comprising an anti-TNF [alpha] antibody or a binding fragment thereof; And a container for containing the composition in a sealed state.
  • composition containing the anti-TNFa antibody or a binding fragment thereof is as described above.
  • the container can be formed from materials such as glass, polymer (plastic), metal, and the like, but is not limited thereto.
  • the container is a bottle, vial, cartridge, syringe (pre-field syringe, automatic syringe), or tube, but is not limited thereto.
  • the container can be a glass or polymer vial, or a glass or polymer free-field syringe.
  • the product commercialized as the vial, the cartridge, the free-field syringe, the automatic syringe, etc. may be used as is, or separately prepared in consideration of the physical properties, administration site and dosage of the composition containing the anti-TNF ⁇ antibody or a binding fragment thereof One product is available.
  • the inside of the container may not be coated with silicone oil. Stability may be impaired if silicone oil is coated.
  • the container may be a single-dose or multi-dose container.
  • the product may further comprise instructions for using the composition containing the anti-TNFa antibody or a binding fragment thereof, a storage method, or both.
  • Such methods of use include the treatment of diseases for which the activity of TNFa is detrimental and may include the route of administration, dosage and timing of administration.
  • the product may include other tools, such as needles, syringes and the like, that are necessary from a commercial and user perspective.
  • Example 1 Assessment of safety and therapeutic efficacy in the subcutaneous administration of infliximab in patients with rheumatoid arthritis (RA)
  • Infliximab clinical trial was conducted in patients with active rheumatoid arthritis who did not respond to methotrexate (MTX) monotherapy for more than 3 months, in combination with MTX and folate, and infliximab (Infliximab SC) for subcutaneous administration
  • MTX methotrexate
  • Infliximab SC infliximab
  • Part 1 is designed to determine the optimal dose of Infliximab SC and is based on an infliximab equivalent to 3 mg / kg Infliximab IV over the first 30 weeks through a steady state concentration-time curve (AUC ⁇ ) between 22 and 30 weeks The optimal capacity of SC was confirmed.
  • the trial period was up to 65 weeks, from screening (up to 3 weeks) to ending the trial.
  • Part 2 is designed to demonstrate the non-inferiority of effectiveness between Infliximab SC and Infliximab IV.
  • Clinical responses to baseline changes in disease activity scores (DAS28; C-Reactive Protein, CRP) from 28 to 22 joints were used to assess efficacy Will prove that inflex map SC is not inferior to inflex map IV.
  • DAS28 disease activity scores
  • CRP C-Reactive Protein, CRP
  • B type C and human immunodeficiency virus (HIV-1, HIV-2) infections, urine and serum pregnancy tests for pregnant women, rheumatic factors, anti-cyclic citrullinated peptides, 12-lead ECG, clinical laboratory tests, and so on.
  • Interferon gamma secretion test (IGRA) and chest X-ray were also performed to exclude patients with tuberculosis.
  • Infliximab IV was administered to all patients enrolled in clinical trials at doses of 0 week and 2 weeks. Folic acid was administered concomitantly with MTX, the study drug, to minimize or prevent adverse events associated with MTX adverse events, and MTX doses should be maintained from the beginning of the trial to the end of the trial.
  • the patient could receive the following pre-dose (but not limited to) at the discretion of the tester at 30 to 60 minutes prior to the start of the test drug in order to prevent hypersensitivity to the test drug at the discretion of the tester : Antihistamine [2 to 4 mg of chlorpenilamine or equivalent], hydrocortisone, paracetamol and / or sedating antihistamines [in an amount of 10 mg cetirizine, etc.]).
  • Cohort Number Dose Drugs for Clinical Trials Method of administration Number of patients Cohort 1 3 mg / kg Infliximab IV 100 mg / vial 2 hour IV infusion 13 Cohort 2 90 mg Infliximab SC 90 mg / PFS Single SC injection 11 Cohort 3 120 mg Infliximab SC 120 mg / PFS Single SC injection 12 Cohort 4 180 mg Infliximab SC 90 mg / PFS 2 SC injections 12
  • an additional seven doses of infliximab IV were given at 6 weeks and then every 8 weeks (14, 22, 30, 38, 46, and 54 weeks).
  • the first infliximab SC was administered at 6 weeks, and the additional infliximab SC was administered every 2 weeks until 54 weeks.
  • the first dose assigned to all patients in cohorts 2, 3, and 4 was adjusted to the optimal dose after dose verification. Additional SC injections with optimal doses were then administered up to 54 weeks.
  • Infliximab SC is injected by a medical practitioner at each laboratory visit (6, 8, 10, 14, 22, 24, 26, 28, 30, 38, 46 and 54 weeks) , 32, 34, 36, 40, 42, 44, 48, 50, 52 weeks), the patient was able to self-inject infliximab SC if the tester determined appropriate after appropriate injection technique training.
  • Clinical trial end visits were conducted at the end of the maintenance phase or at the end of the 8 week period following the last dose when the patient was withdrawn. Every effort was made to complete the evaluation of all clinical trials at the eighth week after the patient received the last dose.
  • Part 2 was initiated based on a review of the independent data safety monitoring committee on PK modeling report data, including PK, validity, PD and safety data over the first 30 weeks identified in Part 1.
  • Part 2 consisted of three clinical trials, including screening, a double-blind period of up to 30 weeks followed by a 24-week open-label period, and termination of the trial. Screening was conducted between days -42 and 0 before the first administration of the test drug, and the eligibility of the patient was evaluated.
  • B type C and human immunodeficiency virus (HIV-1, HIV-2) infections, urine and serum pregnancy tests for pregnant women, rheumatic factors, anti-cyclic citrullinated peptides, 12-lead ECG, clinical laboratory tests, and so on.
  • Interferon gamma secretion test (IGRA) and chest X-ray were also performed to exclude patients with tuberculosis.
  • Infliximab IV was administered to all patients enrolled in clinical trials at doses of 0 week and 2 weeks. Folic acid was administered concomitantly with MTX, the study drug, to minimize or prevent adverse events associated with MTX adverse events, and MTX doses should be maintained from the beginning of the trial to the end of the trial.
  • the patient may receive the following pre-dose (but not limited to) antihistamine at the discretion of the tester 30 to 60 minutes prior to the start of the test drug to prevent hypersensitivity reactions to the test drug Hydrocortisone, paracetamol and / or sedating antihistamines [in an amount of about 10 mg cetirizine, etc.]).
  • Group number Dose Drugs for Clinical Trials Method of administration Number of patients Group 1 3 mg / kg Infliximab IV 100 mg / vial 2 hour IV infusion At least 109 Group 2 120 mg Infliximab SC 120 mg / PFS Single SC injection At least 109
  • infliximab IV For patients assigned to group 1, an additional three doses of infliximab IV were given every 6 weeks and then every 8 weeks (14 and 22 weeks) up to 22 weeks, and placebo SC every 2 weeks until 6 weeks and then 28 weeks . Infixagram IV was later converted to Infliximab SC (PFS) in 30 weeks. Infliximab SC (PFS) is then administered up to 54 weeks. For patients assigned to group 2, the first infliximab SC (PFS) was given every 6 weeks and every 2 weeks thereafter, lasting up to 54 weeks, and placebo IV was given at 6, 14, and 22 weeks.
  • PFS Infliximab SC
  • Infliximab SC placebo SC for double-blind period
  • Infliximab SC placebo SC for double-blind period
  • the patient may self-inject infliximab SC (placebo SC for a double-blind period) if the tester decides it is appropriate after appropriate injection technique training.
  • infliximab SC is self-administered as an auto-injector (AI) every two weeks from week 46.
  • AI auto-injector
  • Self-medication pre- and postdiagnosis questionnaires, self-medication diagnosis checklists, and potential risk checklist assessments are performed to assess the usability of infliximab SC (AI).
  • Part 2 of the Clinical Assessment, Blood Collection, and Clinical Trial visits of Part 2 is done in the same manner and is collected and performed at the time specified in the evaluation schedule.
  • Safety assessments are secondary assessment variables in Part 1, which include immunogenicity, hypersensitivity monitoring (including monitoring of delayed hypersensitivity reactions), vital signs measurements (including blood pressure, heart rate and respiratory rate, body temperature), body weight, interferon gamma secretion test, chest X 12-Induced ECG, anomalous cases (including serious abnormal cases), special attention abnormal reactions (infectious diseases, infectious diseases, Clinical laboratory analysis, Pregnancy test, Pre- and co-medication, 10-cm visual analogue scale (MRI) (Visual Analogue Scale, VAS).
  • MRI Visual Analogue Scale
  • the cumulative safety data in this study included adverse events (and serious adverse events) that did not correlate with the clinical drug until the end of the trial, and included an outbreak of adverse events occurring during the maintenance phase (6 to 54 weeks)
  • the overall summary is shown in Table 3.
  • 109 (69.8%) of these cases occurred in 33 (68.8%) of patients, and 9 (69.2%) in the IV cohort (cohort 1) and 24 (68.6%) in the total SC cohort ), And showed a similar ratio to the IV cohort in the entire SC cohort.
  • the intensity of the abnormal cases after the most treatment was classified as grade 1 or 2, and abnormal cases occurred in 23 (47.9%) of the cases after all treatments were regarded as related to this system.
  • One patient in Cohort 2 received Infliximab IV at doses of 0, 2, and 2 weeks of dosing, and received two doses of Infliximab SC at 6 and 8 weeks. Medication-related reactions occurred at 6 and 8 weeks, and at 6 weeks and at the end of the study visit (10 weeks after the 8-week visit), antibody and neutralizing antibodies against the drug were identified.
  • One patient in Cohort 1 had a dose response-related response at 38 weeks, and at 30 and 38 weeks and at the end of the trial (10 weeks after the 38-week visit), the positive and negative antibodies to the drug were confirmed .
  • the proportion of patients positive for the drug (ADA) against the drug was low in the SC cohort, and at week 54 most patients were negative for the drug (ADA).
  • the positive rate of antibody (ADA) to drug was low as the SC dose increased.
  • the number of patients positive for the drug (ADA) at 54 weeks was 9 (69.2%), 4 (36.4%), 2 (16.7%) and 2 (16.7%) in the cohort 1 to 4, respectively ).
  • ADA antibody to drug
  • NAb neutralizing antibody
  • VAS visual analog scale
  • the range of the visual analog scale (VAS) is 0 to 100 mm, and higher scores indicate more severe pain.
  • a slightly higher level of localized pain was observed in the SC cohort (cohort 2, 3, 4) than in the IV cohort (cohort 1) at the first SC administration (6 weeks).
  • SC administration localized pain was gradually reduced and a lower level of pain was reported in the SC cohort (cohort 2, 3, 4) than in the IV cohort (cohort 1).
  • cohort 4 which received twice the SC 90 mg formulation, showed a higher incidence of pain than the other two SC cohorts, but a lower level of pain than the IV cohort (cohort 1) was reported (Table 5) .
  • DAS28 C reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR)
  • CRP reactive protein
  • ESR erythrocyte sedimentation rate
  • Example 2 Modeling of subcutaneous administration of infliximab in patients with rheumatoid arthritis (RA)
  • the pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) model for infliximab subcutaneous (SC) is a quantitative pharmacokinetic (PK) model for simulating the infliximab SC efficacy and safety as well as simulating the PK of future doses and regimens
  • PK-PD quantitative pharmacokinetic-pharmacodynamic
  • the pharmacokinetic-pharmacodynamic model includes infliximab intravenous data and Crohn's disease (CD) patients in healthy subjects, Ankylosing Spondylitis (AS), rheumatoid arthritis (RA) and Crohn's disease (Clinicaltrials.gov identifiers NCT01220518, NCT01217086, NCT02096861) of arthritis (RA) patients and healthy volunteers.
  • the PK-PD model constructed on the basis of the above data can be used to simulate the results of subcutaneous administration to infliximab indications (rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, scleroderma, psoriatic arthritis, or ankylosing spondylitis) patients have.
  • PK-PD modeling analysis was performed using a non-linear mixed-effect modeling approach. Data analysis began with a one-compartment model containing proportional elimination of the proportional-error model, and the final model was performed with a two-compartment model with linear elimination from the central compartment. All models for pharmacokinetics were parameterized in terms of clearance (CL) and distribution volumes.
  • SC subcutaneous
  • RA rheumatoid arthritis
  • the exposure pharmacokinetic parameters (AUC ⁇ , C trough and C max ) for the infliximab SC dosage regimen were simulated by dividing by 10 kg for the 50-130 kg body weight range and the lowest serum concentration of infliximab SC exposure by body weight (C trough ), and the concentration-time curve subscale (AUC ⁇ ) estimates correlated with drug doses (Table 12).
  • Example 3 Safety and efficacy of subcutaneous administration of infliximab in patients with Crohn's disease (CD) or ulcerative colitis (UC)
  • This Infliximab trial is an open, randomized, multicenter, parallel group, phase 1 trial designed to assess pharmacokinetics, efficacy and safety of Infliximab SC and Infliximab IV in patients with active Crohn's disease or active ulcerative colitis until 54 weeks, This clinical trial consists of two parts.
  • Part 1 was designed to determine the optimal dose of Infliximab SC in patients with Crohn's disease (CD) and was assessed using a steady-state concentration-time curve (AUC ⁇ ) between 22 and 30 weeks at 5 mg / kg infleximap IV. &lt; tb &gt;&lt; TABLE &gt; For Part 1, the duration of the trial is a maximum of 65 weeks, including screening (up to 3 weeks) to the end of the trial.
  • AUC ⁇ steady-state concentration-time curve
  • Part 2 is designed to confirm that Infliximab SC is not pharmacologically inferior to Infliximab SC in patients with Crohn's disease (CD) or ulcerative colitis (UC), and is demonstrated through pre-dose concentrations (C troughs ) at 22 weeks will be.
  • the infliximab SC optimal dose and interval of administration corresponding to 5 mg / kg Infliximab IV in Part 2 was determined based on the pharmacokinetics and efficacy, pharmacodynamics, and safety data for the first 30 weeks of Part 1, Board, DSMB) as follows.
  • IGRA interferon gamma secretion
  • chest X-ray were also performed to exclude patients with tuberculosis.
  • Cohort Number Dose Drugs for Clinical Trials Method of administration Number of patients Cohort 1 5 mg / kg Infliximab IV 100 mg / vial 2 hour IV infusion 13 Cohort 2 120 mg Infliximab SC 120 mg / PFS Single SC injection 11 Cohort 3 180 mg Infliximab SC 90 mg / PFS 2 SC injections 12 Cohort 4 240 mg Infliximab SC 120 mg / PFS 2 SC injections 8
  • an additional 7 doses of Infliximab IV are given every 6 weeks and then every 8 weeks (14, 22, 30, 38, 46 and 54 weeks).
  • the first infliximab SC was given at 6 weeks, and the additional infliximab SC was given every 2 weeks up to 54 weeks.
  • the initial dose assigned to all patients in cohorts 2, 3, and 4 is adjusted to the optimal dose after dosing. Additional SC injections with optimal doses are then administered up to 54 weeks.
  • Infliximab SC is injected by a medical practitioner at each laboratory visit (6, 8, 10, 14, 22, 24, 26, 28, 30, 38, 46 and 54 weeks) , 32, 34, 36, 40, 42, 44, 48, 50, 52 weeks), the patient can self-inject infliximab SC if the tester decides it is appropriate after appropriate injection technique training.
  • the patient visits the laboratory at predefined time intervals for clinical evaluation and blood collection. At each visit, the patient is asked about adverse events (AEs) and concomitant medications and is monitored for clinical signs and symptoms of TB. Evaluation of primary pharmacokinetic parameters was carried out during the maintenance phase between 22 and 30 weeks. The evaluation of secondary pharmacokinetic parameters was performed during the period of administration up to 54 weeks. The blood sample for analysis, efficacy, PD and safety evaluation were performed at the time .
  • AEs adverse events
  • concomitant medications concomitant medications
  • the end-of-study visit is conducted 8 weeks after the end of the maintenance phase. However, if the patient is to discontinue the mid-course clinical trial, it should be administered 8 weeks after the last dose. For patients who have been dropped out, all clinical trial procedures are carried out on the next day after drop-off or drop-out and all efforts are made to complete the evaluation of all clinical trials at eight weeks after the patient has received the last dose.
  • Part 2 will be based on a review of the Independent Data Safety Monitoring Committee on PK modeling report data, including PK, validity, PD and safety data for the first 30 weeks identified in Part 1.
  • Patients may not be enrolled in Part 2 of the clinical trial if one of the following criteria is met:
  • Part 2 will consist of three clinical trials: screening, period of administration, and termination of the study. Screening will be conducted between days -42 and 0 before the first dose of the test drug and will evaluate the eligibility of the patient for the study. Urinary and serologic tests for pregnant women, Colonoscopy (Crohn's disease), rectal S-phase colonoscopy (patients with ulcerative colitis), Inflammatory Bowel Disease (IBD) , CRP, 12-lead ECG, clinical laboratory tests, and so on. In addition, interferon gamma secretion (IGRA) and chest x-ray examination will be performed to exclude patients with tuberculosis.
  • IGRA interferon gamma secretion
  • chest x-ray examination will be performed to exclude patients with tuberculosis.
  • Patients who meet all of the criteria for selection and who do not meet any of the exclusion criteria are enrolled in the study, and all registered patients receive Infliximab IV at a dose of 0, 2, or 2 doses Lt; / RTI &gt; Patients may receive (but are not limited to) the following pre-dose (s) selected at the discretion of the tester at 30-60 minutes prior to the start of the test drug to prevent hypersensitivity reactions to the test drug at the discretion of the tester
  • Antihistamines [in an amount of 2 to 4 mg chlorpenilamine and the like], hydrocortisone, paracetamol and / or sedating antihistamines [such as cetirizine 10 mg]).
  • Group number Dose Drugs for Clinical Trials Method of administration Number of patients Group 1 5 mg / kg Infliximab IV 100 mg / vial 2 hour IV infusion At least 65 people Group 2 120 mg ( ⁇ 80 kg) Infliximab SC 120 mg / PFS Single SC injection At least 65 people 240 mg ( ⁇ 80 kg) Infliximab SC 120 mg / PFS 2 SC injections
  • infliximab SC is based on 6 weeks of body weight and is dosed every 2 weeks from 6 weeks to 54 weeks. Capacity increase will be allowed after 30 weeks according to the tester's judgment.
  • Infliximab SC is injected by a health care provider at each laboratory visit (6, 14, 22, 24, 26, 28, 30, 38, 46, and 54 weeks) The patient can self-inject Infliximab SC.
  • Clinical trial end visits are conducted two weeks after the end of the maintenance phase. However, if the patient is to stop the clinical trial after a moderate SC administration, it should be administered two weeks after the last dose. If the patient is to discontinue the clinical trial after a moderate IV dose, it should be administered 8 weeks after the last dose. For patients who have been dropped out, all clinical trial procedures should be carried out on the day following drop-off or drop-out, and all efforts shall be made to complete the evaluation of all clinical trials at the time point after the patient has received the last dose.
  • Part 2 of the Clinical Assessment, Blood Collection and Clinical Trial visits of Part 2 will be done in the same manner and will be collected and performed at the time specified in the evaluation schedule.
  • the safety assessment is a secondary endpoint of Part 1 and includes immunogenicity, hypersensitivity monitoring (including delayed hypersensitivity monitoring), vital signs measurement (including blood pressure, heart rate and respiration rate, body temperature), body weight, interferon gamma secretion test, chest X- 12-Induced ECG, abnormal cases (including serious abnormal cases), special cases of abnormal cases (infectious diseases, infectious diseases, Clinical laboratory analysis, pregnancy test, previous and concurrent medication, 100 mm visual analogue scale (MRI), response time / hypersensitivity / anaphylaxis response, delayed hypersensitivity reaction, injection site reaction, infection and malignancy) Visual Analogue Scale (VAS).
  • MRI visual analogue scale
  • VAS Visual Analogue Scale
  • the cumulative safety data for this study was included for up to 30 weeks and an overall summary of the abnormal cases that occurred after the treatment during the maintenance phase (6 to 30 weeks) is shown in Table 15. Overall, 70 cases of abnormal cases occurred in 28 patients (63.6%), 8 cases (61.5%) in the IV cohort (cohort 1), 20 cases (64.5%) in the total SC cohort And a similar rate was observed in both groups. In addition, the intensity of the abnormal cases after most of the treatments appeared to be 1st or 2nd grade, and 9 cases (20.5%) of the abnormal cases after all treatments were regarded as related to this case.
  • Adverse events following treatment of infection occurred in 2 (15.4%) of the IV cohort (cohort 1) and 7 (22.6%) of the SC cohort (cohort 2-4).
  • the proportion of patients positive for the drug (ADA) was lower in the SC cohort, and at 30 weeks most patients were negative for the drug (ADA).
  • the number of patients positive for the drug (ADA) at 30 weeks was 8 (61.5%), 0 (0.0%), 3 (25.0%) and 1 (12.5%) in the cohort 1 to 4, respectively ).
  • ADA antibody to drug
  • NAb neutralizing antibody
  • Percent visits were calculated using the number of randomly assigned patients as the denominator.
  • VAS visual analog scale
  • VAS visual analogue scale
  • the CDAI (Crohn's disease activity index) scores of 2, 6, 14, 22 and 30 weeks were compared with the baseline as secondary efficacy variables. As a result, it was confirmed that the actual value decreased with time in each cohort.
  • the percentage of patients who responded to the CDAI-70 response criteria was similar between the treatment groups (Table 19).
  • the percentage of patients who responded to the CDAI-100 response criteria was also similar between the treatment groups (Table 20).
  • Example 2 The procedure of Example 2 was repeated.
  • Reference therapy is a 2-hour intravenous infusion of 5 mg / kg infliximab at 8-week intervals (maintenance therapy).

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Abstract

본 발명은 TNFα에 결합하는 항체 (항-TNFα 항체) 또는 이의 항원 결합 단편을 피하로 투여하여 TNFα 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 치료 방법, 조성물, 키트 또는 용도는 정맥 주사에 비해 투여 받는 시간이 줄고, 환자들이 병원에 머무르는 시간이 감소함으로써, 편의성 개선과 삶의 질 향상을 통해 환자 만족도가 상승하는 이점을 제공한다.

Description

TNFα 관련 질환을 치료하는 방법
본 출원은 TNFα에 결합하는 항체 (항-TNFα 항체)를 피하로 투여하여 TNFα 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
종양 괴사 인자 알파(TNFα)는 전신성 염증에 관여하는 세포 신호화 단백질(사이토킨)이며, 급성 단계 반응을 형성하는 사이토킨 중 하나이다. TNFα는 패혈증, 감염, 자가면역 질환 및 이식 거부를 포함하는 다양한 질환 및 장애에 연관되어 있다. TNFα는 면역 반응을 촉진하며, 이것은 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 성인 크론병, 소아 크론병, 건선, 건선성 관절염 등과 같은 자가면역 이상과 관련된 많은 임상적 문제를 일으킨다. 이러한 이상은 TNFα 억제제를 사용함으로써 치료될 수 있다.
인플릭시맵(Infliximab)은 상기 TNFα 억제제의 역할을 수행할 수 있는 키메라 단일클론항체의 일종으로, 현재 시판 중인 제품으로는 램시마(Remsima), 레미케이드(Remicade), 렌플렉시스(Renflexis) 등이 있으나, 이들 제품은 모두 동결 건조 분말로 제조되며 이를 재용해 및 희석하여 각 질환의 투여 용법 및 용량에 맞춰 정맥에 주사하는 방식이다.
그러나, 상기와 같은 정맥 투여방식은 환자가 투약을 위해 병원을 방문해야 하고, 대기 시간을 포함해 2~4시간이 소요되므로 일상 생활에서 상당한 부담과 불편으로 작용하고 있다. 또한 투여자가 의료 교육을 받은 사람으로 제한되는 문제점이 있다.
따라서 이에 대안적인 투여 경로로서 피하(subcutaneous, SC) 투여가 제안되며, 피하 투여는 훈련된 환자가 스스로 투여할 수 있고, 기존 30~90분이 소요되던 투여 시간을 2~5분으로 단축시킬 수 있다.
정맥 투여용 제제와 함께 피하 투여용 제제로도 개발되어 시판중인 제품으로는 리툭산(Rituxan)(리툭시맵(Rituximab)), 심포니(Simponi)(골리무맵(Golimumab)), 허셉틴(Herceptin)(트라스투주맵(Trastuzumab)), 악템라(Actemra)(토실리주맵(Tocilizumab)), 졸레어(Xolair)(오말리주맵(Omalizumab)) 등이 있으나, 아직 인플릭시맵의 피하 투여용 제제는 없다.
피하 투여를 위해서는 항체를 고농도로 함유하면서도 안정한 액상 제제가 요구되며, 임상을 통해 유효성 및 안전성이 입증되어야 한다.
본 출원인은 인플릭시맵 제제의 피하 투여 시, 기존 정맥 투여용 제제와 동등한 유효성 및 안정성을 입증하여, 환자의 투여 편의성을 증진되고 삶의 질을 개선한 피하 투여 요법을 완성하였다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 TNFα 관련 질환의 치료를 위해 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 약제학적 조성물을 대상에게 피하 투여하는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하며, 대상에게 피하 투여되는, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물 및 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환을 치료하기 위해 당해 약제학적 조성물을 대상에게 피하 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 대상에게 피하 투여되어, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 약제학적 조성물을 대상에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하며, 대상에게 피하 투여되는, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 (a) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환을 치료하기 위해 당해 약제학적 조성물을 대상에게 피하 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
또한 본 발명은 대상에게 피하 투여되어, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 및 이들의 바이오시밀러로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 인플릭시맵일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론항체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 계면활성제; 당 또는 이의 유도체; 및 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 계면활성제로서 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물의 계면활성제 농도는 0.02 내지 0.1 %(w/v)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 당 또는 이의 유도체로서 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물의 당 또는 이의 유도체 농도는 1 내지 10 %(w/v)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 완충제로서 아세테이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물의 완충제 농도는 1 내지 50 mM일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물의 pH가 4.0 내지 5.5 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 (A) 항-TNFα 항체 90 내지 180 mg/ml; (B) 폴리소르베이트 0.02 내지 0.1 %(w/v); (C) 소르비톨 1 내지 10 %(w/v); 및 (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제 1 내지 50 mM을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 아스파르트산, 리신, 아르기닌 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 킬레이트제를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 온도 40℃±2℃에서 1달 후 점도가 0.5cp 내지 10.0cp이거나, 온도 5℃±3℃에서 6달 후 점도가 0.5cp 내지 5cp일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 사용 전에 재용해(reconstitution) 단계, 희석(dilution) 단계 또는 이들 모두를 거치지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 프리-필드 시린지(pre-filled syringe) 또는 자동 주사기(auto-injector)에 충진되어 대상에게 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상은 포유동물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상은 사람을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 60 내지 300 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 90 내지 180 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 120 내지 240 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 80 내지 100 mg, 110 내지 130 mg, 170 내지 190 mg 또는 230 내지 250 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 90 mg, 120 mg, 180 mg 또는 240 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자의 체중이 80 kg 미만인 경우 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 90 내지 180 mg, 80 kg 이상인 경우 190 내지 270 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1 내지 8주 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 2 또는 4주 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환은 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상 환자는 다음으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 포함할 수 있다.
a) 메토트렉세이트를 포함하는, 질환 완화 항류마티스 약제(disease-modifying anti rheumatic drugs, DMARD)에 대한 반응이 불충분한 환자.
b) 기존에 메토트렉세이트 및 다른 DMARD로 치료받은 적이 없는 환자.
c) 보편적인 치료에 적정한 반응을 나타내지 않는, 중증 축성증상 및 염증과 관련된 혈청학적 지표의 상승이 나타나는 환자.
d) 메토트렉세이트, 시클로스포린 또는 피부광화학요법(psoralen ultraviolet A therapy, PUVA)을 포함하는 전신적 요법에 반응하지 않거나, 금기이거나, 불내성을 지닌 환자.
e) 코르티코스테로이드제, 6-머캅토퓨린, 아자치오프린 또는 면역억제제의 치료에 적절한 반응을 나타내지 않거나, 내약성이 없는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 환자.
f) 항생제, 배출법 또는 면역억제 치료를 포함하는 보편적인 치료에 반응을 나타내지 않는 환자.
본 발명의 일 구현예에서, 환자는 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 적어도 1회 이상 정맥 투여 받은 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자는 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1회당 1 내지 10 mg/kg 정맥 투여 받은 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 최종 정맥 투여 후, 2 내지 8주째에 최초 피하 투여가 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 최종 정맥 투여 후, 4주째에 최초 피하 투여가 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 조성물이 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 및 이들의 바이오시밀러로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 투여와 함께, 투여 전에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 조성물이 메토트렉세이트, 레플루노미드 및 설파살라진, 하이드록시클로로퀸 또는 이들의 조합의 투여와 함께, 투여 전에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 후 환자는 다음으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 포함할 수 있다.
a) DAS28(Disease Activity Score in 28 joints)이 적어도 2.0 이상 감소.
b) CDAI(Crohn's disease activity index)가 적어도 70 이상 감소.
본 발명에 따른 치료 방법, 조성물, 키트 또는 용도는 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피하 투여하여, TNFα 관련 질환을 치료할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 치료 방법, 조성물, 키트 또는 용도는 정맥 주사에 비해 투여 받는 시간이 줄고, 환자들이 병원에 머무르는 시간이 감소함으로써, 편의성 개선과 삶의 질 향상을 통해 환자 만족도가 상승하는 이점을 제공한다.
또한 본 발명에 따른 치료 방법, 조성물, 키트 또는 용도는 인플릭시맵의 새로운 치료 옵션으로서 추가되어, 기존에 인플릭시맵을 정맥주사로 투여 받던 환자와 건강 관리 종사자에게 약물 변경에 따른 부담과 거부감을 들지 않게 하는 이점을 제공한다.
도 1는 류마티스 관절염(RA) 환자에서 인플릭시맵 피하 투여 임상시험의 설계 개요를 보여준다.
도 2는 크론병(CD) 환자에서 인플릭시맵 피하 투여 임상시험의 설계 개요를 보여준다.
본 발명은, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 약제학적 조성물을 대상에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명을 보다 용이하게 이해하기 위하여, 본 발명에서 사용한 용어를 하기에서 정의한다.
"TNFα"는 17 kD의 분비형(secreted form) 및 26 kD의 막 결합형(membrane associated form)으로 존재하며, 이의 생물학적 활성 형이 17 kD 분자에 비공유적으로 결합된 삼합체로 구성된 사람 사이토킨을 말하는 것으로 의도된다. TNFα의 구조는 또한 예를 들면, 문헌[참조: Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J.M., et al. (1987) Biochemistry 26:1322-1326; 및 Jones, E.Y., et al. (1989) Nature 338:225-228] 에 기술되어 있다.
"항체"는 2개의 중쇄(Heavy Chain) 및 2개의 경쇄(Light Chain)가 디설파이드 결합에 의해 서로 연결되어 있는 4개의 폴리펩타이드쇄로 이루어진 면역글로불린 분자를 가리킨다. 기타 변화된 구조를 갖는 자연 발생 항체, 예를 들어 카멜리드 항체도 이 정의에 포함된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인(CH1, CH2 및 CH3)으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL)으로 이루어진다. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은, 골격 영역(FR)으로 불리는 보다 보존된 영역과 함께 배치된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 더욱 세분될 수 있다. 각각의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어지고, 이들은 아미노 말단에서 카복시 말단까지 하기의 순서로 배열되어 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
"항원 결합 단편"은 완전한 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하고 있는, 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 예시적인 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"바이오시밀러(biosimilar)"는 FDA-승인된 생물학적 제품(대조약, reference drug)과 매우 유사하고 약물동역학, 안전성 및 효능의 측면에서 참조 제품과 임상적으로 의미 있는 차이가 없는 생물학적 생성물을 의미한다.
"투여"는 치료학적 목적(예: TNFα 관련 질환)을 달성하기 위한 물질(예: 항-TNFα항체)의 투여를 말한다.
"TNFα 관련 질환"은 TNFα가 질환의 징후를 유도하는 주요 매개인자인 국소 및/또는 전신계 생리학적 질환을 말한다. 용어 “TNFα 관련 질환”, “항-TNFα로 치료 가능한 질환” 및 “TNFα의 활성이 유해한 질병”은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
"대상"은 모든 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼 및 흰족제비, 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니아 피그, 조류 종, 예컨대 치킨, 양서류, 및 파충류를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 대상은 포유류, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼, 흰족제비 또는 설치류이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 대상은 인간(사람)이다. 용어 "대상", "환자" 및 "개체"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
"IC50"은 목적한 생물학적 결과를 억제하는데 요구되는, 예를 들면 세포독성 활성을 중화시키는데 요구되는 억제제의 농도를 말하는 것으로 의도된다.
"키트"는 TNFα 관련 질환의 치료를 위한 본 발명의 TNFα 항체를 투여하기 위한 성분들을 포함하는 포장된 제품을 말한다. 당해 키트는 바람직하게는 키트의 성분들을 유지하는 용기 또는 박스를 포함한다. 박스 또는 용기는 식품 의약국이 승인한 프로토콜 또는 표지가 첨부된다. 박스 또는 용기에는 플라스틱, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 또는 프로필렌 용기내에 함유된 본 발명의 성분을 보유한다. 당해 용기는 뚜껑이 있는 튜브 또는 병일 수 있다. 키트는 또한 본 발명의 TNFα 항체를 투여하기 위한 지침서를 포함한다.
본 발명의 다양한 측면을 본원에 추가로 상세히 기술한다.
- 본 발명의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편
본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 재조합 항체, 단일쇄 항체, 하이브리드 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 또는 이들의 단편을 포함할 수 있다. 키메라 항체는 어느 한 종으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열과 다른 종으로부터의 불변 영역 서열을 포함하는 항체를 의미한다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체를 포함할 수 있다. 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체는 마우스 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 이에 결합된 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체는 당해 기술분야에서 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 인플릭시맵의 경우, 미국 특허 제6,284,471호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 TNFα 또는 TNFα의 에피토프에 결합하는 항체를 포함할 수 있다. TNFα 또는 TNFα의 에피토프에 결합하는 항체로서 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 및 이들의 바이오시밀러로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 인플릭시맵을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
- 본 발명의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 조성물
본원에서 용어 “본 발명의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 조성물”은 “안정한 액체 약제학적 제제”와 상호 교환적으로 사용된다.
본 발명에 따른 조성물은 (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; 및 (D) 완충제를 포함한다.
본 출원의 명세서에서 용어 “포함하지 않음”은 해당 성분을 전혀 포함하지 않는 것을 의미한다. 또한, 해당 용어는 해당 성분을 실질적으로 포함하지 않는 것, 즉 항체의 활성, 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 영향을 주지 않는 범위로 포함하는 것, 예를 들어 액체 약제학적 제제의 전체 중량을 기준으로 0 내지 1 %(w/v), 0 내지 1 ppm(w/v) 또는 0 내지 1 ppb(w/v)로 포함하는 것을 의미한다.
(A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편
본 발명에 따른 조성물은 일 구현예에서, 상술한 본 발명의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 본 발명에 따른 조성물의 안정성 및 점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 10 내지 200 mg/mL일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 50 내지 200 mg/mL일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현에에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 80 내지 150 mg/mL일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도가 90 내지 145 mg/mL일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도가 110 내지 130 mg/mL일 수 있다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도가 이 범위내인 경우, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 고함량에 따라 투여 용량 및 투여 주기의 자유도를 높일 수 있고, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(B) 계면활성제
계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 (예를 들면, 폴리소르베이트), 폴리옥시에틸렌알킬에테르 (예들 들면, Brij), 알킬페닐폴리옥시에틸렌에테르 (예를 들면, Triton-X), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 (예를 들면, Poloxamer, Pluronic), 나트륨 도데실 설페이트 (SDS) 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 (폴리소르베이트)를 포함할 수 있다. 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 계면활성제의 농도는 본 발명에 따른 안정한 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 예를 들어, 계면활성제의 농도는 0.001 내지 5 %(w/v), 0.01 내지 1 %(w/v), 또는 0.02 내지 0.1 %(w/v)일 수 있다. 계면활성제의 농도가 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(C) 당 또는 당의 유도체
당은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 단당류의 예로는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 이당류의 예로는 수크로오스, 락토스, 말토스, 트레할로스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 올리고당의 예로는 프룩토올리고당, 갈락토올릭고당, 만난올리고당 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 다당류의 예로는 전분, 글리코겐, 셀룰로스, 키틴, 펙틴 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.
당의 유도체는 당 알코올, 당 산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 당 알코올의 예로는 글리세롤, 에리스리톨, 트레이톨, 아라비톨, 자이리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 아이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 말토테트라이톨, 폴리글리시톨 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 당 산의 예로는 알돈산(글리세르산 등), 울로손산(뉴라민산 등), 우론산(글루쿠론산 등), 알다르산(타르타르산 등) 등이 있으며 이에 제한되지 않는다
본 발명의 일 구현예에서, 당 또는 이의 유도체로서 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 당 또는 이의 유도체의 농도는 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 예를 들어, 당 또는 이의 유도체의 농도는 0.1 내지 30 %(w/v), 1 내지 20 %(w/v) 또는 1 내지 10 %(w/v)일 수 있다. 당 또는 이의 유도체의 농도가 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(D) 완충제
완충제는 산이나 알칼리에 의한 pH의 변화를 최소화시키는 중화성 물질이며, 완충제의 예로는 포스페이트(phosphate), 아세테이트(acetate), 숙시네이트(succinate), 글루코네이트(gluconate), 글루타메이트(glutamate), 시트레이트(citrate), 히스티딘(histidine) 등이 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 완충제는 아세테이트 또는 히스티딘을 포함할 수 있다. 완충제로서 아세테이트 및 히스티딘을 모두 포함하는 경우 안정성이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 완충제는 아세테이트를 포함할 수 있다. 아세테이트의 예로는 아세트산나트륨, 아세트산아연, 아세트산알루미늄, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. pH 조절을 위해 산, 예를 들어 아세트산을 추가로 포함할 수 있다. 완충제로서 아세테이트를 포함하는 것이, pH 조절 및 안정성 면에서 가장 바람직할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 완충제는 히스티딘을 포함할 수 있다. 완충제로서 히스티딘을 사용하는 경우, 히스티딘염, 예를 들어, 히스티딘 클로라이드, 히스티딘 아세테이트, 히스티딘 포스페이트, 히스티딘 설페이트 등이 포함될 수 있다. pH 조절을 위해 산, 예를 들어 염산, 아세트산, 인산, 황산 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 시트레이트(시트르산염), 포스페이트(인산염) 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 완충제(또는 완충제의 음이온)의 함량은 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 예를 들어, 완충제 또는 이의 음이온의 함량은 1 내지 50 mM, 5 내지 30 mM 또는 10 내지 25 mM일 수 있다. 완충제 또는 이의 음이온의 함량이 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(E) pH
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 조성물의 pH는 4.0 내지 5.5 또는 4.7 내지 5.3일 수 있다. pH가 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다. pH는 완충제를 이용하여 조절할 수 있다. 다시 말해서, 완충제를 소정의 함량으로 포함하는 경우 별도의 pH 조절제 없이도 상기 범위의 pH를 나타낼 수 있다. 시트레이트, 포스페이트 또는 이들의 혼합물을 완충제로 사용하는 경우 상기 범위의 pH를 나타내는 것이 어려울 수 있다. 별도의 pH 조절제로서 산(예를 들어, 염산) 또는 염기(예를 들어, 수산화나트륨)를 추가로 포함하는 경우, 항체의 안정성이 저하될 수 있다.
(F) 기타 성분
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 아스파르트산, 리신, 아르기닌 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다. 이들 아미노산을 포함하는 경우, 그 제제가 고체 상태가 될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 상기 3종의 아미노산을 제외한 나머지 아미노산들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 아미노산을 5 %(w/v) 이내의 범위, 예를 들어, 0.001 내지 5 %(w/v)의 범위, 0.001 내지 1 %(w/v)의 범위, 0.01 내지 5%(w/v)의 범위, 0.01 내지 1%(w/v)의 범위, 0.1 내지 5%(w/v)의 범위, 또는 0.1 내지 1%(w/v)의 범위로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 타우린을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 타우린을 5 %(w/v) 이내의 범위, 예를 들어, 0.001 내지 5 %(w/v)의 범위, 0.001 내지 1 %(w/v)의 범위, 0.01 내지 5%(w/v)의 범위, 0.01 내지 1%(w/v)의 범위, 0.1 내지 5%(w/v)의 범위, 또는 0.1 내지 1%(w/v)의 범위로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 금속염으로서 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 등을 포함하지 않을 수 있다. 이들 금속염을 포함하는 경우 침전 현상이 발생하고 그 제제가 젤라틴의 형상을 가질 수 있고 안정성이 열악할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 킬레이트제(예를 들어, EDTA)를 포함하지 않을 수 있다. 킬레이트제를 포함하는 경우 산화율이 증가할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 보존제를 포함하지 않을 수 있다. 보존제의 예로는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 페놀, 부틸 알코올, 벤질 알콜, 알킬 파라벤, 카테콜, 레소르시놀, 시클로헥산올, 3-펜탄올, m-크레졸 등이 있다. 보존제를 포함하는 경우 안정성 개선에 도움이 되지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 안정한 액체 약제학적 제제에 있어서 항체의 활성, 제제의 안정성 및 저점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 당해 기술분야에서 공지된 첨가제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 수성 담체, 산화방지제, 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 수성 담체는 제약상 허용되고(인간에게 투여시 안전하고 무독성이고), 액체 약제학적 제제의 제조에 유용한 담체이다. 수성 담체의 예로는 멸균 주사용수(SWFI), 정균성 주사용수(BWFI), 멸균 염수 용액, 링거 용액, 덱스트로스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 산화방지제는 아스코르브산 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.
(G) “안정한” 액체 약제학적 제제
본 발명의 "안정한" 액체 약제학적 제제에서 용어 “안정한”은 본 발명에 따른 항체가 제조 공정 동안 및/또는 보관/저장 시에 이의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 실질적으로 보유하는 것을 의미한다. 항체의 안정성을 측정하는 다양한 분석학적 기술은 당해 기술분야에서 용이하게 이용할 수 있다.
물리적 안정성은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 평가할 수 있으며, 이러한 방법은 광(흡광 또는 광학 밀도)의 샘플 겉보기 감쇠 측정을 포함한다. 이러한 광 감쇠 측정은 제제의 탁도와 관련된다. 또한, 물리적 안정성에 대해 고분자량 성분 함량, 저분자량 성분 함량, 온전한 단백질량, 불용성 이물 입자수 등을 측정할 수 있다.
화학적 안정성은, 예를 들어, 화학적으로 변화된 형태의 항체를 검출하고 정량함으로써 평가할 수 있다. 화학적 안정성은, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 평가될 수 있는 하전 변화 (예: 탈아미드화 또는 산화의 결과로서 발생)를 포함한다. 화학적 안정성에 대해 전하 변형체(산성 또는 염기성 피크) 등을 측정할 수 있다.
생물학적 활성은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 평가할 수 있으며, 예를 들어 ELISA를 통해 항원 결합 친화도를 측정할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 액체 약제학적 제제는 장기간 동안 안정할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 용어 “안정한” 액체 약제학적 제제는 다음 중 하나 이상을 만족하는 액체 약제학적 제제를 의미한다.
탁도
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 분광 광도계로 측정한 흡광도 A600이 0 내지 0.0300 또는 0 내지 0.0700인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 분광 광도계로 측정한 흡광도 A600이 0 내지 0.0300 또는 0 내지 0.0700인 액체 약제학적 제제;
주성분 함량(메인 피크)
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 주성분이 98% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5% 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 주성분이 98 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
고분자량 성분(메인 피크(온전한 IgG)를 기준으로 체류 시간(retention time)이 앞쪽인 피크)
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 고분자량 성분이 0 내지 1.00%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5℃±3℃, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 고분자량 성분이 0 내지 1.00%인 액체 약제학적 제제;
저분자량 성분(메인 피크(온전한 IgG)를 기준으로 체류 시간(retention time)이 뒷쪽인 피크)
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 저분자량 성분이 0 내지 0.40%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5℃±3℃ 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 저분자량 성분이 0 내지 0.40%인 액체 약제학적 제제;
온전한 면역글로불린 G의 함량
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)이 94.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5℃±3℃ 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)이 94.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)이 94.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5% 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)이 94.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
온전한 중쇄 및 경쇄의 함량
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량(Intact HC+LC%)이 99.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5℃±3℃, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량(Intact HC+LC%)이 99.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량(Intact HC+LC%)이 98.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량(Intact HC+LC%)이 98.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
불용성 이물 입자수
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 HIAC으로 측정한 불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <400.00㎛)의 개수는 0 내지 1,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5℃±3℃, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 HIAC으로 측정한 불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <400.00㎛)의 개수는 0 내지 1,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자(1.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 30,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자(1.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 30,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 200개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 200개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 6주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 500개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 500개인 액체 약제학적 제제;
산화율
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 LC-MS로 측정한 중쇄 Met 255의 산화율이 0% 내지 2.5%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 LC-MS로 측정한 중쇄 Met 255의 산화율이 0% 내지 2.5%인 액체 약제학적 제제;
전하 변형체
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 산성 피크가 20% 내지 35%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 산성 피크가 20% 내지 35%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 염기성 피크가 33% 내지 40%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 염기성 피크가 33% 내지 40%인 액체 약제학적 제제;
TNFα 결합 친화도
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 ELISA로 측정한 TNFα 결합 친화도가 80% 내지 120%인 액체 약제학적 제제; 및
- 온도 5℃±3℃ 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 ELISA로 측정한 TNFα 결합 친화도가 80% 내지 120%인 액체 약제학적 제제.
본 발명의 일 구현예에서, 온도 40℃±2℃에서 1달 후 측정한 점도가 0.5cp 내지 10.0cp일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 온도 5℃±3℃에서 6달 후 측정한 점도가 0.5cp 내지 5.0cp일 수 있다.
(H)안정한 액체 약제학적 제제의 제조방법
본 발명의 안정한 액체 약제학적 제제는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 특정 방법으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 계면활성제 및 당 또는 이의 유도체를 포함하는 용액에 완충제를 첨가하면서 pH를 조절한 후, 이 혼합 용액에 항체를 넣어 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 또한, 정제 공정의 최종 단계에서 일부 부형제를 포함하는 용액을 제조한 후 나머지 성분을 첨가하여 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 예를 들어, 정제 공정의 최종 단계에서 항체, 완충제 및 당 또는 이의 유도체를 포함하는 용액을 제조한 후, 이 용액에 계면활성제를 첨가하여 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다.
또한, 상기 제제는 제조시 동결 건조 공정을 포함하지 않을 수 있거나 동결 건조 공정을 포함할 수 있다.
동결 건조 공정을 포함하지 않은 경우, 예를 들어, 본 발명의 액체 약제학적 제제를 제조하고 멸균 등의 처리 후 바로 밀폐 용기에 담을 수 있다.
동결 건조 공정을 포함하는 경우, 예를 들어, 본 발명의 액체 약제학적 제제를 제조하고 동결 건조한 후, 또는 본 발명의 액체 약제학적 제제를 제조하고 동결 건조하고 보관/저장한 후, 동결 건조 및/또는 보관/저장에 의해 제거되었거나 변형된 성분을 보충하거나 교체하여 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 액체 약제학적 제제 중에서 동결 건조 및/또는 보관/저장에 의해 제거되거나 변형될 수 있는 성분들이 제외된 성분들만을 동결 건조한 후, 또는 그 성분들만을 동결 건조하고 보관/저장한 후, 상기 제외되었던 성분들을 첨가하여 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다.
본 출원인이 기출원한 한국특허출원 제10-2017-0081814호는 본 발명의 명세서에 참조로서 통합된다.
- 본 발명의 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환의 치료 방법
본 발명은 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 약제학적 조성물을 대상에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 항-TNFα로 치료 가능한 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 및 이들의 바이오시밀러로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 인플릭시맵을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 10 내지 200 mg/mL일 수 있다.
본 발명은 또한 (A) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; (D) 완충제를 포함하는 조성물을 대상에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 항-TNFα로 치료 가능한 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머 또는이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제의 농도는 0.02 내지 0.1 %(w/v)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (C) 당은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 포함하고, 당의 유도체는 당 알코올, 당 산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (C) 당 또는 이의 유도체는 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (C) 당 또는 이의 유도체의 농도는 1 내지 10 %(w/v)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (D) 완충제는 아세테이트 또는 히스티딘을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (D) 완충제의 함량은 1 내지 50 mM일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물의 pH가 4.0 내지 5.5일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 아스파르트산, 리신, 아르기닌 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 킬레이트제를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 보존제를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 수성 담체, 산화방지제, 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 온도 40℃±2℃에서 1달 후 측정한 점도가 0.5cp 내지 10.0cp이거나, 5℃±3℃에서 6달 후 측정한 점도가 0.5cp 내지 5.0cp일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 (A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; 및 (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 (A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 90 내지 180 mg/ml; (B) 계면활성제 0.02 내지 0.1 %(w/v); (C) 당 또는 이의 유도체 1 내지 10 %(w/v); 및 (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제 1 내지 50 mM을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물을 피하로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 사용 전에 재용해(reconstitution) 단계, 희석(dilution) 단계 또는 이들 모두를 거치지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 안정한 조성물은 사용 전에 프리-필드 시린지(pre-filled syringe) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 사용 전에 자동 주사기(auto-injector) 내에 포함될 수 있다.
항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환은 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 소아 특발성 관절염, 신생아 용혈성 질환, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 장기이식거부의 예방, 비호지킨 림프종, 전이성 암, 미숙아 망막병증, 난소암, 위암, 두경부암, 골다공증, 발작성 야간혈색 소뇨증, 침습성 칸디다균 감염, 유방암, 흑색종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 신세포암, 결직장암, 천식, 비인두암, 출혈성 쇼크, 황색포도상구균 감염 및 여포성 림프종로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환은 인플릭시맵 정맥투여로 치료 가능한 질환일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환은 인플릭시맵 정맥투여로 치료 가능한 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 또는 강직성 척추염일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 메토트렉세이트를 포함하는, 질환 완화 항류마티스 약제(disease-modifying anti rheumatic drugs, DMARD)에 대한 반응이 불충분한 환자이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 기존에 메토트렉세이트 및 다른 DMARD로 치료받은 적이 없는 환자이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 보편적인 치료에 적정한 반응을 나타내지 않는, 중증 축성증상 및 염증과 관련된 혈청학적 지표의 상승이 나타나는 환자이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 메토트렉세이트, 시클로스포린 또는 피부광화학요법(psoralen ultraviolet A therapy, PUVA)을 포함하는 전신적 요법에 반응하지 않거나, 금기이거나, 불내성을 지닌 환자이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 코르티코스테로이드제, 6-머캅토퓨린, 아자치오프린 또는 면역억제제의 치료에 적절한 반응을 나타내지 않거나, 내약성이 없는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 환자이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 항생제, 배출법 또는 면역억제 치료를 포함하는 보편적인 치료에 반응을 나타내지 않는 환자이다.
투여량 및 투여 간격
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 60 내지 300 mg 투여될 수 있다. 구체적으로는, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300 mg 투여될 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 90 내지 180 mg 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 120 내지 240 mg 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 120 내지 240 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 환자의 체중이 80 kg 미만인 경우 90 내지 180 mg, 80 kg 이상인 경우 190 내지 270 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 1~8주 간격으로 투여될 수 있다. 구체적으로는, 1주, 1.5주, 2주, 2.5주, 3주, 3.5주, 4주, 4.5주, 5주, 5.5주, 6주, 6.5주, 7주, 7.5주, 또는 8주 간격으로 투여될 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 2~4주 간격으로 투여될 수 있다.
사전 투여
항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편의 피하 투여 단계 전에, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 정맥 투여되는 단계가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1 내지 10 mg/kg 정맥 투여되는 단계를 포함될 수 있다. 구체적으로는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg/kg이 정맥 투여되는 단계가 포함될 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 2 내지 8 mg/kg 정맥 투여되는 단계가 포함될 수 있다. 또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 3 내지 5 mg/kg 정맥 투여되는 단계가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1 내지 8주 간격으로 정맥 투여되는 단계가 포함될 수 있다. 구체적으로는, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 또는 8주 간격으로 정맥 투여되는 단계가 포함될 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 2 내지 4주 간격으로 정맥 투여되는 단계가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 정맥 투여되는 단계를 포함하되, 최종 정맥 투여와 최초 피하 투여의 간격이 1 내지 8주인 단계가 포함될 수 있다. 구체적으로는, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 또는 8주 간격으로 투여되는 단계가 포함될 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 상기 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 정맥 투여되는 단계를 포함하되, 최종 정맥 투여와 최초 피하 투여의 간격이 2 내지 4주인 단계가 포함될 수 있다.
병용 투여
본 발명의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 다른 생물제제 또는 화학요법제가 투여될 수 있다.
투여는 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여와 동시, 전 또는 후에 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 생물제제는 에타너셉트(Etanercept), 인플릭시맵(Infliximab), 아달리무맵(Adalimumab), 세토리주맵 페골(Sertolizumab pegol), 골리무맵(Golimumab) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 화학요법제는 질환 완화 항류마티스 약제 (DMARD)를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 화학요법제는 메토트렉세이트(Methotrexate), 레플루노미드(Leflunomide), 설파살라진(Sulfasalazine), 하이드록시클로로퀸(Hydroxychloroquine) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
-제품
본 발명은 또한 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 함유하는 조성물; 및 상기 조성물을 밀폐된 상태로 수용하는 용기를 포함하는 제품을 제공한다.
상기 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 함유하는 조성물은 상술한 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 유리, 폴리머(플라스틱), 금속 등의 물질로부터 형성될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 병, 바이알, 카트리지, 주사기(프리-필드 시린지, 자동 주사기), 또는 튜브이며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 유리 또는 폴리머 바이알, 또는 유리 또는 폴리머 프리-필드 시린지일 수 있다.
상기 바이알, 카트리지, 프리-필드 시린지, 자동 주사기 등의 구체적인 제품형태와 상기 안정한 액체 약제학적 제제를 상기 바이알, 카트리지, 프리-필드 시린지, 자동 주사기 등에 충진하는 방법은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 용이하게 입수하거나 실시할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,861,335호, 제6,331,174호 등은 프리-필드 시린지의 구체적인 제품형태 및 충진방법을 개시한다. 예를 들어, 미국 특허 제5,085,642호, 제5,681,291호 등은 자동 주사기의 구체적인 제품형태 및 조립방법을 개시한다. 상기 바이알, 카트리지, 프리-필드 시린지, 자동 주사기 등으로서 상용화된 제품을 그대로 이용하거나, 상기 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 함유하는 조성물의 물성, 투여부위, 투여량 등을 고려하여 별도로 주문 제작한 제품을 이용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기의 내부에 실리콘 오일이 코팅되어 있지 않을 수 있다. 실리콘 오일이 코팅되어 있는 경우 안정성이 저하될 수 있다. 상기 용기는 1회 투여용 또는 수회 투여용 용기일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제품은 상기 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 함유하는 조성물의 사용방법, 보관방법 또는 이들 모두를 제공하는 지시사항을 더 포함할 수 있다. 상기 사용방법은 TNFα의 활성이 유해한 질병의 치료법을 포함하고, 투여경로, 투여량 및 투여시기를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제품은 상업적 및 사용자 관점에서 필요한 기타 도구, 예를 들어 바늘, 주사기 등을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 류마티스 관절염(RA) 환자에서 인플릭시맵의 피하투여 시 안전성 및 치료 효능 평가
본 인플릭시맵 임상시험은 3개월 이상에 걸쳐 메토트렉세이트 (Methotrexate, MTX) 단독요법에 충분한 반응을 보이고 있지 않는 활동성 류마티스 관절염 환자들에서 MTX 및 엽산과 병용 투여 시 피하투여용 인플릭시맵과 (인플릭시맵 SC) 정맥투여용 인플릭시맵 (인플릭시맵 IV)간의 유효성, 약동학 및 안전성을 평가하도록 설계된 무작위배정, 다기관, 평행군, 제 1/3상 시험이며, 본 임상은 두 파트로 구성되어 있다.
파트 1은 인플릭시맵 SC의 최적 용량을 확인하도록 설계되었으며, 22주와 30주 사이의 항정상태 농도-시간 곡선하면적 (AUCτ)을 통해 첫 30주에 걸친 3 mg/kg 인플릭시맵 IV에 상응하는 인플릭시맵 SC의 최적 용량을 확인하였다. 파트 1 의 경우 임상시험 기간은 스크리닝 (최대 3 주)부터 임상시험 종료 방문까지 포함하여 최대 65 주였다.
파트 2는 인플릭시맵 SC와 인플릭시맵 IV간 유효성의 비열등성을 입증하도록 설계되어있다. 22주에서 28개의 관절 수를 이용한 질병 활성도 점수 (DAS28; Disease Activity Score in 28 joints) (C-반응 단백질[C-Reactive Protein, CRP])의 베이스라인 대비 변화에 따른 임상 반응을 통해, 유효성 측면에서 인플릭시맵 SC가 인플릭시맵 IV보다 열등하지 않음을 입증할 것이다. 파트 2에서의 인플릭시맵 SC 투여 용량 및 투여 간격은 120mg 2주 마다 투여로 설정 하였다.
파트 1
환자들은 다음 기준에 모두 부합해야 본 임상시험에 등록될 수 있었다.
* 28개의 관절 중 적어도 6개 이상의 부종 관절 (swollen joint)과 압통 관절 (tender joint) 및 혈청 C-reactive protein (CRP) 농도 >0.6 mg/dL로 정의된 활동성 질병을 앓는 경우
* 시험약 투여 (0일) 전 최소 3개월 동안 메토트렉세이트 12.5~25 mg/주 (또는 한국 내의 환자들은 10~25 mg/주)의 치료를 받아왔고, 마지막 4주간 동일 용량으로 치료를 받은 경우
환자들은 다음 기준 중 한 가지라도 부합되면 임상시험에 등록될 수 없었다.
* 이전에 RA 의 치료를 위해 생물학적 제제 및/또는 다른 질병의 치료를 위해 TNFα 억제제 투여를 받았던 환자.
* 인플릭시맵 또는 다른 모든 뮤린 및/또는 인간 단백질의 부형제에 대해 알레르기가 있는 환자, 또는 면역글로불린 제품에 과민성이 있는 환자.
본 임상시험은 스크리닝, 투여 기간, 임상시험 종료의 3가지 임상시험 기간으로 구성되었다. 스크리닝은 시험약 첫 투여 전 -21일과 -1일 사이에 실시되었으며, 환자의 연구에 대한 적격성을 평가하였다. B형, C형 및 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV-1, HIV-2) 감염, 가임 여성에 대한 소변 및 혈청 임신검사, 류마티스 인자, 항-사이클릭 시트롤린화 펩티드 (anti-cyclic citrullinated peptide), 12-유도 ECG, 임상 실험실 검사 등을 포함하는 모든 검사를 수행하였다. 또한, 결핵 환자를 배제하기 위한 인터페론감마 분비검사 (IGRA)와 흉부 X-선 검사도 수행하였다.
임상시험에 등록된 모든 환자에게 0주 및 2주에 1회 용량씩 인플릭시맵 IV를 투여하였다. 엽산은 MTX 부작용과 관련된 이상반응 (adverse event)을 최소화하거나 예방하기 위해 MTX, 시험약과 병용 투여 되었으며, MTX 용량은 임상시험 시작부터 종료 시까지 유지하여 복용할 것을 상기시켰다. 또한, 환자는 시험자의 재량으로 시험약에 대한 과민반응을 예방하기 위해 시험약 투여 시작 전 30~60 분 시점에 시험자 재량으로 다음과 같은 예비투약(그러나 이에 한정하지는 않음)을 받을 수 있었다 (예: 항히스타민제 [2~4 mg 클로르페니라민 등가량으로], 히드로코르티손, 파라세타몰 및/또는 진정 작용이 없는 항히스타민제 [10 mg 세티리진 등가량으로]).
2회의 완전한 용량을 투여 받았고 시험자의 재량을 근거로 안전성에 우려가 없는 환자는 6주, 42일 투여 전 인플릭시맵 SC 또는 인플릭시맵 IV 투여군에 무작위로 배정되었다. 투여 배정에 대한 무작위 배정은 국가, 2주 혈청 CRP 농도 (0.6 mg/dL 이하 또는 0.6 mg/dL 초과) 및 6주 체중 (70 kg 이하 또는 70 kg 초과)에 의해 층화되었다. 총 50명의 활동성 류마티스 관절염 환자가 등재 되었고, 그 중 48명의 환자가 4개의 임상시험 코호트에 1:1:1:1 비율로 무작위로 배정되었으며, 54주까지 시험약 투여가 이루어졌다(표 1).
코호트 번호 투여량 임상시험용 의약품 투여 방법 환자 수
코호트 1 3 mg/kg 인플릭시맵 IV 100 mg/바이알 2 시간 IV 주입 13
코호트 2 90 mg 인플릭시맵 SC 90 mg/PFS 단회 SC 주사 11
코호트 3 120 mg 인플릭시맵 SC 120 mg/PFS 단회 SC 주사 12
코호트 4 180 mg 인플릭시맵 SC 90 mg/PFS 2 회 SC 주사 12
PFS, 사전충전 주사기
코호트 1에 배정된 환자의 경우 추가 7회 용량의 인플릭시맵 IV가 6주 및 이후 8주 (14, 22, 30, 38, 46 및 54주)마다 투여되었다. 코호트 2, 3 및 4에 배정된 환자의 경우 첫 인플릭시맵 SC는 6주에 투여되었으며, 추가 인플릭시맵 SC 투여는 54주까지 2주마다 투여되었다. 코호트 2, 3 및 4 의 모든 환자들에게 처음 배정된 용량은 용량 확인 후 최적 용량으로 조절되었다. 이후 최적 용량을 이용한 추가 SC 주사는 54 주까지 투여되었다. 인플릭시맵 SC 는 각 시험기관 방문 (6, 8, 10, 14, 22, 24, 26, 28, 30, 38, 46, 54 주)에서는 의료인이 주사하며, 다른 모든 주 (12, 16, 18, 20, 32, 34, 36, 40, 42, 44, 48, 50, 52 주)에서는 적절한 주사 기법 훈련 후 시험자가 적절하다고 결정하는 경우 환자가 인플릭시맵 SC를 자가 주사할 수 있었다.
환자는 임상 평가 및 채혈을 위해 사전 정의된 시간 간격으로 시험기관에 내원하였다. 각 방문에서, 환자는 이상반응(AE) 및 병용약물에 대한 질문을 받으며 TB 의 임상 징후 및 증상에 대해 모니터링을 받았다. 일차 약동학 평가변수 평가는 22 주와 30 주 사이의 유지 단계 동안 실시되었고, 이차 약동학 평가변수 평가는 54 주까지 투여기간 동안 실시되었으며 분석용 혈액 검체, 유효성, PD 및 안전성 평가는 평가 일정에 명시된 시점에 채취 및 실시 되었다.
임상시험 종료 방문은 유지 단계 종료 시 혹은 환자가 중도 탈락 했을 시에 마지막 투여일로부터 8주 후에 실시 되었다. 환자가 마지막 투여를 받은 후 8주 시점에 모든 임상시험 종료 평가를 완료하기 위한 모든 노력을 기울였다.
파트 2
파트 2는 파트 1에서 확인된 첫 30주에 걸친 PK, 유효성, PD 및 안전성 데이터를 포함하는 PK 모델링 보고서 데이터에 대한 독립데이터안전성모니터링위원회의 검토에 기반하여 개시되었다.
파트 2는 스크리닝, 30주까지의 이중 눈가림 기간 후 24주의 공개 기간을 포함하는 투여 기간 및 임상시험 종료를 포함하는 3가지 임상시험 기간으로 구성되었다. 스크리닝은 시험약 첫 투여 전 -42일과 0일 사이에 실시되고, 환자의 연구에 대한 적격성을 평가하였다. B형, C형 및 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV-1, HIV-2) 감염, 가임 여성에 대한 소변 및 혈청 임신검사, 류마티스 인자, 항-사이클릭 시트롤린화 펩티드 (anti-cyclic citrullinated peptide), 12-유도 ECG, 임상 실험실 검사 등을 포함하는 모든 검사를 수행하였다. 또한, 결핵 환자를 배제하기 위한 인터페론감마 분비검사 (IGRA)와 흉부 X-선 검사도 수행하였다.
임상시험에 등록된 모든 환자에게 0주 및 2주에 1회 용량씩 인플릭시맵 IV를 투여하였다. 엽산은 MTX 부작용과 관련된 이상반응 (adverse event)을 최소화하거나 예방하기 위해 MTX, 시험약과 병용 투여 되었으며, MTX 용량은 임상시험 시작부터 종료 시까지 유지하여 복용할 것을 상기시켰다. 환자는 시험자의 재량으로 시험약에 대한 과민반응을 예방하기 위해 시험약 투여 시작 전 30~60 분 시점에 시험자 재량으로 다음과 같은 예비투약(그러나 이에 한정하지는 않음)을 받을 수 있다 (예: 항히스타민제 [2~4 mg 클로르페니라민 등가량으로], 히드로코르티손, 파라세타몰 및/또는 진정 작용이 없는 항히스타민제 [10 mg 세티리진 등가량으로]).
2회의 완전한 용량을 투여 받았고 시험자의 재량을 근거로 안전성에 우려가 없는 환자는 6주, 42일 투여 전 사전 충전 주사기(PFS, Pre-filled syringe)로 투여되는 인플릭시맵 SC와 위약 IV 또는 인플릭시맵 IV와 위약 SC(PFS) 투여군에 무작위로 배정 되었다. 투여 배정에 대한 무작위 배정은 국가, 2주 혈청 CRP 농도 (0.6 mg/dL 이하 또는 0.6 mg/dL 초과) 및 6주 체중 (100 kg 이하 또는 100 kg 초과)에 의해 층화 되었다. 최소 218명의 활동성 류마티스 관절염 환자가 2개의 임상시험 군에 1:1 비율로 무작위로 배정되었으며, 54주까지 시험 약 투여가 이루어진다. 30주까지 눈가림을 유지하기 위해 이중 위약 설계가 사용되었다(표 2).
군 번호 투여량 임상시험용 의약품 투여 방법 환자수
1군 3 mg/kg 인플릭시맵 IV 100 mg/바이알 2 시간 IV 주입 최소 109명
2군 120 mg 인플릭시맵 SC 120 mg/PFS 단회 SC 주사 최소 109명
PFS, 사전충전 주사기
1군에 배정된 환자의 경우 추가 3회 용량의 인플릭시맵 IV가 6주 및 이후 22주까지 8주 (14 및 22주)마다 투여되었고 위약 SC는 6주 및 이후 28주까지 매 2주마다 투여되었다. 이후 인플릭시맵 IV는 30주에 인플릭시맵 SC(PFS)로 전환되었다. 이후 인플릭시맵 SC(PFS)는 54주까지 투여된다. 2군에 배정된 환자의 경우 첫 인플릭시맵 SC(PFS)가 6주 및 이후 2주마다 투여되었고 54주까지 지속되며, 위약 IV는 6, 14, 그리고 22주에 투여되었다.
인플릭시맵 SC (이중눈가림 기간에는 위약 SC) 는 각 시험기관 방문 (6, 14, 22, 24~28[PK 평가를 위해 방문을 하는 환자], 30, 38, 46, 54 주)에서는 의료인이 주사하며, 다른 모든 주 (8, 10, 12, 16, 18, 20, 24~28[PK 평가를 위한 방문을 하지 않는 환자], 32, 34, 36, 40, 42, 44, 48, 50, 52 주)에서는 적절한 주사 기법 훈련 후 시험자가 적절하다고 결정하는 경우 환자가 인플릭시맵 SC(이중눈가림 기간에는 위약 SC)를 자가 주사할 수 있다.
특정 국가에서는 46주부터 2주마다 인플릭시맵 SC가 오토인젝터(AI, auto-injector)로 자가투여된다. 인플릭시맵 SC (AI)의 사용가능성(Usability)을 평가하기 위하여 자가투약 전과 후 진단 설문지, 자가투약 진단 체크리스트, 잠재적 위험 체크리스트 평가가 수행된다.
파트 2의 임상 평가, 채혈 및 임상시험 종류 방문의 파트 1과 같은 방식으로 이루어 지며 평가 일정에 명시된 시점에 채취 및 실시 한다.
결과
1-1. 안전성 평가
이상사례의 요약
안전성 평가는 파트 1에서의 이차 평가 변수로, 면역원성, 과민반응 모니터링(지연 과민반응 모니터링 포함), 활력징후 측정(혈압, 심박수 및 호흡수, 체온 포함), 체중, 인터페론감마 분비검사, 흉부 X-선, B형, C형 및 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV-1, HIV-2) 감염 상태, 신체검사 소견, 12-유도 ECG, 이상 사례 (중대한 이상 사례 포함), 특별 관심대상 이상반응(주입 관련 반응/과민반응/아나필락시스 반응[투약관련반응], 지연 과민반응, 주사 부위 반응, 감염 및 악성종양), 결핵 징후 및 증상, 임상 실험실 분석, 임신검사, 이전 및 병용약물, 10 cm 시각 아날로그 척도(Visual Analogue Scale, VAS)를 이용한 국소 부위 통증 등에 대해 실시 하였다.
본 연구의 누적 안전성 데이터는 임상시험 종료방문까지 임상약과의 상관 관계 여부와 관련 없이 발생한 이상반응 (그리고 심각한 이상반응)이 포함되었으며, 유지 단계 (6주에서 54주) 동안에 치료 후 발생한 이상사례의 전반적인 요약은 표 3에 제시 되어있다. 전반적으로 109건의 치료 후 이상 사례가 33 (68.8 %)명의 환자에서 발생하였고, IV 코호트 (코호트 1)에서 9 (69.2%)명, 전체 SC 코호트 (코호트 2, 3, 4)에서 24 (68.6%)명 발생하여 전체 SC 코호트에서 IV 코호트와 비슷한 비율을 보였다. 또한 대부분의 치료 후 이상 사례의 강도는 1등급이나 2등급으로 나타났고, 모든 치료 후 이상 사례 중 총 23 (47.9%) 명의 환자에서 발생한 이상 사례가 본제와 관련이 있는 것으로 간주 되었다.
치료 후 중대한 이상 사례는 총 6명 (12.5%) 의 환자에서 발생하였고, 각각 IV 코호트 (코호트 1)에서 1 (7.7%)명, 전체 SC 코호트 (코호트 2, 4) 에서 5 (14.3%)명 발생하였다. SC 코호트 중 코호트 3 에서는 치료 후 중대한 이상 사례가 발생하지 않았다. 치료 후 중대한 이상 사례의 강도는 2등급이나 3등급으로 나타났고, 이 중 본제와 관련 있는 것으로 간주된 환자는 코호트 4 에서 2 (16.7%)명으로 보고되었다. 또한 모든 치료 후 중대한 이상 사례 중 중요한 의학적 사건이라는 연구자의 판단에 따라 코호트 2 에서 1 (9.1%)명이 30 주 투여 이후, 코호트 3에서 2 (16.7%)명이 각각 30주 및 32주 투여 이후 본제 투여가 중단되었다.
투약관련반응으로 인한 치료 후 이상 사례 중 주입관련반응, 과민증 또는 아나필락시스는 총 4명 (8.3%)의 환자에서 발생하였고, IV 코호트 (코호트 1)에서 1 (7.7%)명, 전체 SC 코호트 (코호트 2, 3)에서는 3 (8.6%)명이 발생하였다. SC 코호트 중 코호트 4에서는 투약관련반응으로 인한 치료 후 이상 사례 중 주입관련반응, 과민증 또는 아나필락시스가 발생하지 않았다. 인플릭시맵 투약관련반응은 약물에 대한 항체(ADA)와 관련이 있기 때문에 (Remsima SmPC 2017), 투약관련반응을 보인 환자에게서는 약물에 대한 항체(ADA)의 유무 조사를 실시하였다. 약물에 대한 항체(ADA) 및 중화 항체(NAb)에 양성 반응을 보인 환자는 총 2명 (코호트 1, 2에서 각 한 명씩)이었다. 코호트 2의 환자 1명은 용량부하기간인 0주 및 2주에서 2번의 인플릭시맵 IV 투여를 받고 6주와 8주에 총 2번의 인플릭시맵 SC 투여를 받았다. 투약관련반응은 6주와 8주에서 발생하였고, 6주 그리고 임상시험 종료방문 (8주 방문으로부터 10주 후에 진행되었다)에서 약물에 대한 항체 및 중화항체에서 양성 확인 되었다. 코호트 1의 환자 1명은 투약관련반응이 38주에서 발생하였고, 30주와 38주 그리고 임상시험 종료방문 (38주 방문으로부터 10주 후에 진행되었다)에서 약물에 대한 항체 및 중화항체에서 양성 확인이 되었다.
주사부위반응으로 인한 치료 후 이상사례는 전체 SC 코호트 (코호트 2, 3, 4)에서 총 5명의 환자 (14.3%)가 발생하였고 강도는 모두 1등급 또는 2등급이었다. IV 코호트 (코호트 1)에서는 주사부위반응으로 인한 치료 후 이상사례가 보고되지 않았다. 주사부위반응을 보인 환자들에게서도 약에 대한 항체(ADA)의 유무를 평가 하였고 5명 중에 1명 (코호트 2)에게서 주사부위반응으로 인한 치료 후 이상사례가 발생하기 하루 전 날인 6주 방문에서 약에 대한 항체(ADA) 및 중화 항체(NAb)에 양성 반응을 보였다.
감염으로 인한 치료 후 이상사례는 IV 코호트 (코호트1) 에서 5명 (38.5%), 전체 SC 코호트 (코호트 2, 3, 4) 에서는 13명 (37.1%)에게서 발생하였다.
치료 후 이상 사례 반응으로 인한 본제 투여 중단 케이스는 SC 코호트 (코호트 2, 3, 4) 에서 6명 (17.1%)이 있었고, 보고된 이상 사례 반응은 항인지질항체증후군, 주사부위반응, 투약관련반응, 폐 결핵 그리고 잠복 결핵이었다. IV 코호트에서는 감염으로 인한 치료 후 이상사례가 발생하지 않았다.
임상 시험 기간 동안 보고된 사망사건은 없었다.
코호트 1 IV 3 mg/kg (N=13) 코호트 2 SC 90 mg (N=11) 코호트 3 SC 120 mg (N=12) 코호트 4 SC 180 mg (N=12) SC 총 계 (N=35)
적어도 1건의 치료후 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 9 (69.2) 7 (63.6) 8 (66.7) 9 (75.0) 24 (68.6)
유관 4 (30.8) 5 (45.5) 7 (58.3) 7 (58.3) 19 (54.3)
무관 9 (69.2) 5 (45.5) 2 (16.7) 4 (33.3) 11 (31.4)
적어도 1건의 치료후 중대한 이상 사례를 경험한 환자 수 (%) 1 (7.7) 2 (18.2) 0 3 (25.0) 5 (14.3)
유관 0 0 0 2 (16.7) 2 (5.7)
무관 1 (7.7) 2 (18.2) 0 1 (8.3) 3 (8.6)
적어도 1건의 투약관련반응으로 인한 치료후 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 1 (7.7) 1 (9.1) 2 (16.7) 0 3 (8.6)
적어도 1건의 주사 부위 반응으로 인한 치료후 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 0 2 (18.2) 1 (8.3) 2 (16.7) 5 (14.3)
적어도 1건의 감염으로 인한 치료후 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 5 (38.5) 4 (36.4) 3 (25.0) 6 (50.0) 13 (37.1)
유관 2 (15.4) 1 (9.1) 3 (25.0) 3 (25.0) 7 (20.0)
적어도 1건의 치료후 이상사례를 경험한 환자 중 임상시험 연구약제 투여를 중단한 환자 수 (%) 0 2 (18.2) 2 (16.7) 2 (16.7) 6 (17.1)
* 각 요약부분에서 환자가 1건을 초과하여 사례 보고된 경우 1건으로 산출 및 가장 심각한 경우만 산출되었음. 각 사례는 관계가 '가능한(Possible)', '개연성이 있는(Probable)' 또는 '확실한(Definite)'으로 정의되는 경우만 유관하다고 판단되었음.
면역원성
일반적으로 약물에 대한 항체(ADA)에 양성인 환자의 비율은 SC코호트에서 낮았고 54주에 대부분의 환자들은 약물에 대한 항체(ADA)에 음성을 보였다. 또한 SC용량이 증가할수록 약물에 대한 항체(ADA)에 양성인 비율이 낮은 경향성을 보였다. 54주에 약물에 대한 항체(ADA)에 양성인 환자의 수는 코호트 1에서 4까지 각각 9 (69.2%), 4 (36.4%), 2 (16.7%) 그리고 2 (16.7%)명 이었다 (표 4).
방문 코호트 1 IV 3 mg/kg (N=13) 코호트 2 SC 90 mg (N=11) 코호트 3 SC 120 mg (N=12) 코호트 4 SC 180 mg (N=12) 총 SC (N=35)
0 주
ADA 양성 0 0 0 0 0
NAb 양성 0 0 0 0 0
6 주
ADA 양성 0 2 (18.2) 0 0 2 (5.7)
NAb 양성 0 2 (18.2) 0 0 2 (5.7)
14 주
ADA 양성 5 (38.5) 2 (18.2) 1 (8.3) 1 (8.3) 4 (11.4)
NAb 양성 3 (23.1) 1 (9.1) 1 (8.3) 0 2 (5.7)
22 주
ADA 양성 7 (53.8) 3 (27.3) 2 (16.7) 1 (8.3) 6 (17.1)
NAb 양성 5 (38.5) 2 (18.2) 1 (8.3) 0 3 (8.6)
30 주
ADA 양성 9 (69.2) 4 (36.4) 3 (25.0) 0 7 (20.0)
NAb 양성 6 (46.2) 2 (18.2) 1 (8.3) 0 3 (8.6)
38 주
ADA 양성 9 (69.2) 4 (36.4) 1 (8.3) 1 (8.3) 6 (17.1)
NAb 양성 6 (46.2) 3 (27.3) 1 (8.3) 0 4 (11.4)
46 주
ADA 양성 7 (53.8) 5 (45.5) 2 (16.7) 0 7 (20.0)
NAb 양성 5 (38.5) 2 (18.2) 1 (8.3) 0 3 (8.6)
54 주
ADA 양성 9 (69.2) 4 (36.4) 2 (16.7) 2 (16.7) 8 (22.9)
NAb 양성 5 (38.5) 2 (18.2) 1 (8.3) 1 (8.3) 4 (11.4)
한번이라도 ADA 양성** 11/13 (84.6) 5/9 (55.6) 4/12 (33.3) 3/12 (25.0) 12/33 (36.4)
한번이라도 NAb 양성** 7/13 (53.8) 2/9 (22.2) 1/12 (8.3) 1/12 (8.3) 4/33 (12.1)
* 약어: ADA, 약물에 대한 항체; NAb, 중화 항체
** 6주 투약 전에 한 번도 약물에 대한 항체와 중화 항체에서 양성으로 확인된 바가 없는 환자 중에서 6주 투약 이후에 한 번이라도 약물에 대한 항체와 중화 항체에서 양성으로 확인된 바가 있는 환자로 계산되었다.
시각 아날로그 척도(VAS)를 이용한 국소부위 통증 평가
시각 아날로그 척도(VAS)의 범위는 0에서 100 mm이고 높은 점수는 더 심각한 통증을 나타낸다. 처음 SC투여를 했을 때 (6주) IV 코호트 (코호트 1)보다 SC코호트 (코호트 2, 3, 4)에서 조금 더 높은 수준의 국소 부위 통증이 관찰 되었다. 그러나 SC 투여가 반복되면서 국소부위 통증은 점점 감소되었고 SC 코호트 (코호트 2, 3, 4)에서 IV 코호트 (코호트 1)보다 좀 더 낮은 수준의 통증이 보고 되었다. SC 코호트들 중에서는 SC 90mg 제제를 두 차례 투여 받아야 하는 코호트 4에서 다른 두 SC 코호트에 비해 통증이 높은 것으로 나타났지만 IV 코호트 (코호트 1) 보다는 낮은 수준의 통증이 보고된 경향이 있다 (표 5).
방문 통계 코호트 1 IV 3 mg/kg (N=13) 코호트 2 SC 90 mg (N=11) 코호트 3 SC 120 mg (N=12) 코호트 4 SC 180 mg (N=12)
6 주
명수 8 11 12 12
평균 (표준편차) 9.63 (12.817) 7.09 (9.648) 17.71 (21.922) 11.21 (12.496)
중앙값 5.00 2.00 8.00 7.50
최소값, 최대값 1, 39 0, 30 0, 65 0, 35
14 주
명수 10 10 11 12
평균 (표준편차) 11.70 (14.080) 4.20 (6.210) 7.82 (8.072) 10.21 (13.934)
중앙값 7.00 1.25 6.00 5.00
최소값, 최대값 1, 45 0, 18 0, 23 0, 41
22 주
명수 13 10 11 12
평균 (표준편차) 19.15 (32.080) 5.30 (5.912) 6.86 (10.460) 10.17 (10.100)
중앙값 3.00 2.25 2.00 7.00
최소값, 최대값 0, 84 0, 18 0, 36 1, 31
30 주
명수 13 10 11 12
평균 (표준편차) 13.85 (22.649) 7.55 (10.828) 4.36 (5.446) 6.08 (5.351)
중앙값 3.00 2.25 3.00 3.50
최소값, 최대값 0, 77 0, 35 0, 17 1, 16
54 주
명수 12 9 9 8
평균 (표준편차) 5.58 (7.868) 5.22 (5.974) 5.22 (5.094) 9.63 (6.718)
중앙값 2.00 2.00 3.00 9.50
최소값, 최대값 1, 26 0, 15 0, 17 1, 19
1-2. 치료 효능 평가
DAS28에 의해 측정된 질병 활성도
이차 유효성 평가 변수로 베이스라인과 비교하여 2, 6, 14, 22, 30 및 54주의 DAS28(C reactive protein; CRP), DAS28(erythrocyte sedimentation rate; ESR)를 분석한 결과, 세 개의 상이한 용량의 인플릭시맵 SC 및 인플릭시맵 IV 코호트 간에 임상적으로 큰 차이가 없고, 시간이 지날수록 실제 값이 줄어드는 경향을 확인 하였다.
DAS28에 의해 측정된 질병 활성도의 실제 값과 베이스라인 대비 변화 값이 표 6(CRP)과 표 7(ESR)에 요약 되어 있다. 각 코호트에서 2, 6, 14, 22, 30 와 54주에 DAS28 로 측정한 질병 활성도의 평균점수는 베이스라인 대비 감소했다. DAS28(CRP)의 경우 22주에서부터, DAS28(ESR)의 경우 30주에서부터 모든 SC 코호트가 IV 코호트보다 낮은 DAS28 점수를 보였고, 이는 SC 코호트에서 더 높게 나타난 Ctrough 와 일관성이 있었다.
IV 3mg/kg (N=13) SC 90mg (N=11) SC 120mg (N=12) SC 180mg (N=12)
방문 통계 실제 값 베이스라인 대비 변화 실제 값 베이스라인 대비 변화 실제 값 베이스라인 대비 변화 실제 값 베이스라인 대비 변화
베이스라인
명수 13 11 12 12
평균 5.413 6.273 5.719 5.527
표준편차 0.7776 0.8234 0.9120 0.8185
최소값 4.11 5.13 4.53 4.62
중앙값 5.355 6.265 5.492 5.299
최대값 6.68 7.46 7.31 7.10
2주
명수 13 13 11 11 12 12 12 12
평균 4.328 -1.086 5.030 -1.243 4.421 -1.297 4.230 -1.297
표준편차 1.5161 0.9000 1.3922 1.2509 0.8815 0.5899 1.2647 0.8990
최소값 1.71 -2.41 2.27 -4.09 3.39 -2.10 2.60 -2.94
중앙값 4.661 -1.143 5.367 -1.191 4.067 -1.206 4.317 -1.206
최대값 6.59 0.34 6.35 0.24 6.48 -0.23 6.59 -0.04
6주
명수 13 13 11 11 12 12 11 11
평균 3.902 -1.512 4.600 -1.673 3.921 -1.798 3.419 -2.007
표준편차 1.4765 0.9278 1.0735 0.7104 1.1911 0.8442 1.1775 0.9631
최소값 1.82 -2.75 2.90 -2.37 2.55 -3.25 1.56 -3.97
중앙값 4.414 -1.451 4.663 -1.919 3.323 -1.890 3.370 -2.004
최대값 6.37 -0.28 6.24 -0.03 6.28 -0.43 5.09 -0.27
14주
명수 13 13 10 10 11 11 12 12
평균 3.558 -1.856 3.968 -2.296 3.446 -2.255 2.933 -2.594
표준편차 1.2612 0.8621 1.2485 0.8131 1.3406 1.1376 1.1779 0.8486
최소값 1.92 -2.89 1.84 -3.43 1.39 -4.41 1.50 -4.00
중앙값 3.549 -2.102 3.740 -2.392 3.223 -1.881 2.702 -2.665
최대값 6.15 -0.52 5.58 -1.18 5.83 -0.89 5.63 -1.00
22주
명수 13 13 10 10 11 11 12 12
평균 3.885 -1.529 3.730 -2.534 3.257 -2.444 2.789 -2.738
표준편차 1.6167 1.3228 1.0430 0.8491 1.4077 1.2380 1.3266 0.8753
최소값 1.86 -3.33 1.69 -4.07 1.50 -4.35 1.11 -3.95
중앙값 4.066 -1.404 3.626 -2.324 2.977 -1.989 2.606 -2.922
최대값 6.74 1.38 5.27 -1.45 5.79 -1.07 5.53 -1.10
30주
명수 13 13 10 10 10 10 12 12
평균 3.315 -2.099 3.029 -3.236 3.105 -2.586 2.741 -2.786
표준편차 1.2515 0.8499 1.1446 1.2430 1.0076 0.9749 0.9661 0.5621
최소값 1.80 -3.02 1.35 -6.11 1.77 -4.56 1.15 -3.79
중앙값 3.150 -2.312 2.917 -2.931 3.038 -2.345 2.831 -2.668
최대값 6.41 0.26 4.78 -1.81 4.74 -1.18 4.51 -2.04
54주
명수 12 12 8 8 10 10 10 10
평균 3.548 -1.961 3.025 -3.090 3.167 -2.545 2.911 -2.505
표준편차 1.1928 1.0766 1.0242 0.7390 0.9706 1.3996 0.9929 0.9279
최소값 1.26 -3.60 1.57 -4.44 1.35 -4.46 1.11 -3.51
중앙값 3.685 -1.742 2.770 -3.025 3.463 -2.585 2.877 -2.866
최대값 5.28 0.08 4.58 -1.93 4.60 0.00 4.31 -0.55
IV 3mg/kg (N=13) SC 90mg (N=11) SC 120mg (N=12) SC 180mg (N=12)
방문 통계 실제 값 베이스라인 대비 변화 실제 값 베이스라인 대비 변화 실제 값 베이스라인 대비 변화 실제 값 베이스라인 대비 변화
베이스라인
명수 13 11 12 12
평균 6.031 7.091 6.410 6.362
표준편차 0.8940 0.8481 1.1642 0.8497
최소값 3.85 5.33 4.54 5.04
중앙값 6.009 7.182 6.360 6.318
최대값 7.41 8.18 8.11 7.98
2주
명수 13 13 11 11 12 12 12 12
평균 4.970 -1.061 5.773 -1.317 5.203 -1.207 5.019 -1.343
표준편차 1.7649 0.9720 1.8342 1.4313 1.3003 0.8837 1.3065 0.9234
최소값 1.31 -2.55 1.93 -4.86 3.22 -3.35 3.43 -3.19
중앙값 5.481 -0.816 6.433 -1.116 5.073 -1.014 4.793 -1.285
최대값 7.51 0.44 7.51 0.10 8.04 -0.07 7.61 -0.01
6주
명수 13 13 11 11 12 12 12 12
평균 4.496 -1.535 5.387 -1.704 4.685 -1.725 4.418 -1.944
표준편차 1.5015 0.8285 1.1940 0.6497 1.3766 1.0068 1.4161 1.0233
최소값 2.13 -2.78 2.88 -2.45 3.27 -3.37 2.25 -4.38
중앙값 4.714 -1.151 5.331 -1.775 4.184 -1.551 4.361 -1.919
최대값 7.35 -0.06 7.09 -0.35 7.66 -0.03 7.20 -0.46
14주
명수 13 13 10 10 11 11 12 12
평균 4.236 -1.795 4.830 -2.291 4.306 -2.081 3.740 -2.621
표준편차 1.2772 0.7825 1.4762 0.9005 1.3940 1.3178 1.1732 0.7395
최소값 2.32 -3.14 1.77 -3.56 2.68 -4.16 2.14 -3.94
중앙값 4.065 -1.588 4.821 -2.288 4.220 -1.395 3.417 -2.732
최대값 6.88 -0.53 6.48 -0.97 7.00 -0.32 6.48 -1.19
22 주
명수 13 13 10 10 11 11 12 12
평균 4.354 -1.677 4.515 -2.606 3.875 -2.512 3.380 -2.981
표준편차 1.8065 1.4558 1.2611 0.8066 1.8028 1.7593 1.1641 0.6857
최소값 1.60 -4.02 1.57 -3.76 0.60 -6.28 1.85 -3.96
중앙값 4.267 -1.479 4.483 -2.470 3.890 -1.706 2.989 -2.908
최대값 7.75 1.76 5.90 -1.59 6.67 -0.57 5.97 -1.70
30주
명수 13 13 10 10 10 10 12 12
평균 3.866 -2.165 3.669 -3.452 3.776 -2.562 3.318 -3.044
표준편차 1.3425 0.9643 1.3555 1.1242 1.1186 1.2496 1.0164 0.5380
최소값 1.83 -3.79 1.15 -5.65 2.02 -4.63 1.54 -3.79
중앙값 4.156 -2.226 3.517 -3.239 3.642 -2.401 3.088 -2.992
최대값 6.72 -0.03 5.32 -1.81 5.55 -0.69 5.38 -1.98
54주
명수 12 12 9 9 11 11 10 10
평균 4.134 -2.078 3.984 -3.129 4.067 -2.320 3.434 -2.847
표준편차 1.3522 1.2491 1.1889 0.7665 0.9426 1.7582 1.1128 0.8623
최소값 1.92 -3.67 1.55 -4.68 2.24 -4.34 1.13 -3.91
중앙값 4.112 -2.001 4.305 -3.117 4.337 -2.602 3.284 -2.970
최대값 6.50 0.38 5.47 -2.00 5.45 0.91 4.87 -1.16
EULAR 반응 평가
DAS28(CRP) 기반하여 분류된 EULAR(European League Against Rheumatism) 반응 평가에서 좋은 또는 중증도 반응을 보인 환자의 비율은 각 치료군 간에 비슷하게 나타났다 (표 8). DAS28(ESR) 기반하여 분류된 EULAR 반응 평가 결과 또한 각 치료군 간에 비슷했다 (표 9).
방문 통계 IV 3 mg/kg (N=13) SC 90 mg (N=11) SC 120 mg (N=12) SC 180 mg (N=12)
2 주
반응한 환자, 명 (%) 7 (53.8) 6 (54.5) 10 (83.3) 8 (66.7)
- 중증도 반응 3 (23.1) 4 (36.4) 10 (83.3) 4 (33.3)
- 좋은 반응 4 (30.8) 2 (18.2) 0 4 (33.3)
6 주
반응한 환자, 명 (%) 9 (69.2) 9 (81.8) 10 (83.3) 10 (88.3)
- 중증도 반응 4 (30.8) 8 (72.7) 5 (41.7) 6 (50.0)
- 좋은 반응 5 (38.5) 1 (9.1) 5 (41.7) 4 (33.3)
14 주
반응한 환자, 명 (%) 12 (92.3) 9 (81.8) 10 (83.3) 11 (91.7)
- 중증도 반응 6 (46.2) 7 (63.6) 5 (41.7) 2 (16.7)
- 좋은 반응 6 (46.2) 2 (18.2) 5 (41.7) 9 (75.0)
22 주
반응한 환자, 명 (%) 10 (76.9) 10 (90.9) 10 (83.3) 11 (91.7)
- 중증도 반응 5 (38.5) 8 (72.7) 3 (25.0) 4 (33.3)
- 좋은 반응 5 (38.5) 2 (18.2) 7 (58.3) 7 (58.3)
30 주
반응한 환자, 명 (%) 12 (92.3) 10 (90.9) 10 (83.3) 12 (100.0)
- 중증도 반응 5 (38.5) 5 (45.5) 5 (41.7) 5 (41.7)
- 좋은 반응 7 (53.8) 5 (45.5) 5 (41.7) 7 (58.3)
54주
반응한 환자, 명 (%) 11 (84.6) 8 (72.7) 9 (75.0) 9 (75.0)
- 중증도 반응 7 (53.8) 3 (27.3) 6 (50.0) 3 (25.0)
- 좋은 반응 4 (30.8) 5 (45.5) 3 (25.0) 6 (50.0)
방문 통계 IV 3 mg/kg (N=13) SC 90 mg (N=11) SC 120 mg (N=12) SC 180 mg (N=12)
2 주
반응한 환자, 명 (%) 6 (46.2) 5 (45.5) 7 (58.3) 9 (75.0)
- 중증도 반응 4 (30.8) 3 (27.3) 7 (58.3) 9 (75.0)
- 좋은 반응 2 (15.4) 2 (18.2) 0 0
6 주
반응한 환자, 명 (%) 8 (61.5) 9 (81.8) 10 (83.3) 10 (83.3)
- 중증도 반응 5 (38.5) 8 (72.7) 10 (83.3) 8 (66.7)
- 좋은 반응 3 (23.1) 1 (9.1) 0 2 (16.7)
14 주
반응한 환자, 명 (%) 11 (84.6) 8 (82.7) 9 (75.0) 11 (91.7)
- 중증도 반응 8 (61.5) 7 (63.6) 6 (50.0) 6 (50.0)
- 좋은 반응 3 (23.1) 1 (9.1) 3 (25.0) 5 (41.7)
22 주
반응한 환자, 명 (%) 10 (76.9) 10 (90.9) 10 (83.3) 12 (100.0)
- 중증도 반응 6 (46.2) 9 (81.8) 6 (50.0) 6 (50.0)
- 좋은 반응 4 (30.8) 1 (9.1) 4 (33.3) 6 (50.0)
30 주
반응한 환자, 명 (%) 12 (92.3) 10 (90.9) 10 (83.3) 12 (100.0)
- 중증도 반응 7 (53.8) 6 (54.5) 8 (66.7) 4 (33.3)
- 좋은 반응 5 (38.5) 4 (36.4) 2 (16.7) 8 (66.7)
54 주
반응한 환자, 명 (%) 11 (84.6) 9 (81.8) 9 (75.0) 9 (75.0)
- 중증도 반응 9 (69.2) 8 (72.7) 7 (58.3) 5 (41.7)
- 좋은 반응 2 (15.4) 1 (9.1) 2 (16.7) 5 (41.7)
ACR20에 따른 임상적 반응 달성 환자 비율
14주에서 54주까지의 ACR20(American College of Rheumatology 20% improvement) 분류 기준에 따른 임상적 반응을 만족하는 환자 비율은 IV 코호트 와 (코호트1) SC 코호트 (코호트 2, 3, 4) 간에 비슷하게 나타났다 (표 10).
파라미터 방문 코호트 1 IV 3 mg/kg (N=13) 코호트 2 SC 90 mg (N=11) 코호트 3 SC 120 mg (N=12) 코호트 4 SC 180 mg (N=12)
ACR20
2 주 4 (30.8) 3 (27.3) 4 (33.3) 6 (50.0)
6 주 8 (61.5) 8 (72.7) 7 (58.3) 7 (58.3)
14 주 10 (76.9) 8 (72.7) 8 (66.7) 11 (91.7)
22 주 8 (61.5) 8 (72.7) 9 (75.0) 11 (91.7)
30 주 11 (84.6) 10 (90.9) 10 (83.3) 12 (100.0)
54 주 9 (69.2) 9 (81.8) 8 (66.7) 10 (83.3)
실시예 2. 류마티스 관절염(RA) 환자에서 인플릭시맵의 피하투여에 대한 모델링
PK-PD 모델 구축
인플릭시맵 피하 투여 (SC)에 대한 약동 학-약력학 (PK-PD) 모델은 미래의 투여 용량 및 레지멘의 PK를 시뮬레이션할 뿐만 아니라 인플릭시맵 SC 효능 및 안전성을 시뮬레이션하기 위한 정량적 약동학적 (PK) 모델과의 통합을 위해 확립되었다. 약동학-약력학 모델은 건강한 대상자, 강직성 척추염(Ankylosing Spondylitis, AS) 환자, 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis, RA) 및 크론병 (Crohn's disease, CD) 환자의 인플릭시맵 정맥 투여 데이타와 크론병(CD) 환자, 류마티스 관절염(RA) 환자 및 건강한 대상자 (Healthy volunteer)의 인플릭시맵 피하 투여 데이타를 토대로 했다 (Clinicaltrials.gov 식별기호 NCT01220518, NCT01217086, NCT02096861).
상기와 같은 데이터를 토대로 구축된 PK-PD 모델은 인플릭시맵의 적응증(류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염, 또는 강직성 척추염) 환자에 대한 피하 투여 결과를 시뮬레이션하는 데 사용될 수 있다.
PK-PD 모델링 분석은 비선형 혼합 효과 모델링 접근법을 사용하여 수행되었다. 데이타 분석은 비례 오차 모델의 비례 제거를 포함하는 1-구획 모델로 시작되어, 최종 모델은 중앙 구획으로부터의 선형 제거 (linear elimination)를 갖는 2-구획 모델로 수행되었다. 약동학에 대한 모든 모델은 청소율 (CL) 및 분포 용적 (volumes) 측면에서 변수화 되었다.
최종 PK 모델은 인플릭시맵 임상 시험의 각 농도-시간 곡선하면적(AUCtau; area under the concentration-time curve) 및 최저혈중농도(Ctrough; minimum concentration immediately before the next application) 파라미터에 대한 추정치를 각각의 실제 용량, 용법 및 투여 경로에 적용하여 프로파일을 예상했고, 상기 데이터는 중간 값과 90% 신뢰도 간격으로 서술적으로 요약 되었다. 또한, 고정 된 용량, 용법 및 투여 경로에 대한 각 체중 별 효과를 평가하기 위해 추가 시뮬레이션 수행 되었다. 피하 용량의 PK-PD 모델링 및 시뮬레이션은 NONMEM v7.2으로 수행되었다.
류마티스 관절염(RA) 환자에서 모델링을 위한 피하(SC) 제형의 용량 및 레지맨(regimen) 시나리오
아래와 같은 시뮬레이션(simulation) 시나리오를 바탕으로 약동학 측면을 예측하고, 이를 토대로 유효성(efficacy) 및 안전성(safety)를 예측하여 유지량 3 mg/kg 8주 간격으로 투여하는 인플릭시맵 정맥(IV)주사 용법과 비교 평가 되었다(표 11).
2주마다 피하(SC)로 인플릭시맵 120mg
4주마다 피하(SC)로 인플릭시맵 120mg
4주마다 피하(SC)로 인플릭시맵 180mg
류마티스 관절염 환자의 체중 별 인플릭시맵 SC 용량 용법에 대한 인플릭시맵 노출 파라미터 추정치
인플릭시맵 SC 용량 용법에 대한 노출(exposure) 약동학 파라미터 (AUCτ, Ctrough 및 Cmax)는 50-130 kg 몸무게 범위에 대해 10 kg씩으로 나누어 시뮬레이션 되었으며, 체중 별 인플릭시맵 SC 노출(exposure)의 최저혈중농도(Ctrough), 농도-시간 곡선하면적(AUCτ) 추정치는 약물 투여량과의 상관관계를 보여주었다 (표 12).
Comparison (a) N Parameter C trough AUC τ C max
Geometric LS mean Ratio of Geometric LS means 90% CI of Ratio (%) Geometric LS mean Ratio of Geometric LS means 90% CI of Ratio (%) Geometric LS mean Ratio of Geometric LS means 90% CI of Ratio (%)
Test: 120 mg SC at 2 weekly intervals vs Reference (b)
All weight 1125 SC 13.4 10.13 9.53;10.78 22492 1.37 1.33;1.40 18.8 0.25 0.25;0.26
IV 1.3 16467.2 74.8
50-60 kg 100 SC 16.1 11.67 9.23;14.76 26855.2 1.69 1.54;1.85 22.4 0.33 0.31;0.35
IV 1.4 15893.1 68
60-70 kg 100 SC 15.4 9.14 7.31;11.43 25450.4 1.44 1.32;1.58 21.1 0.29 0.27;0.31
IV 1.7 17660.9 73.3
70-80 kg 100 SC 13.3 8.65 7.01;10.67 22143 1.25 1.15;1.35 18.4 0.24 0.22;0.25
IV 1.5 17751.1 77.6
80-90 kg 100 SC 11.9 8.16 6.61;10.07 20002.3 1.11 1.02;1.20 16.7 0.21 0.19;0.22
IV 1.5 18037 81
90-100 kg 100 SC 11 7.25 5.91;8.90 18518.3 0.99 0.91;1.07 15.5 0.18 0.17;0.20
IV 1.5 18754.6 84
100-110 kg 100 SC 10.3 6.85 5.53;8.49 17386.5 0.9 0.82;0.98 14.5 0.16 0.15;0.18
IV 1.5 19379.7 88.3
110-120 kg 100 SC 10.1 5.74 4.57;7.22 16873 0.82 0.75;0.89 14 0.16 0.15;0.17
IV 1.8 20696.5 89.8
120-130 kg 100 SC 10 4.78 3.99;5.72 16620.2 0.75 0.70;0.81 13.8 0.15 0.14;0.16
IV 2.1 22191.7 94.1
Test: 120 mg SC at 4 weekly intervals vs Reference (b)
All weight 1125 SC 4.3 3.24 3.04-3.46 11280.7 0.69 0.67-0.70 11.6 0.15 0.15;0.16
IV 1.3 16467.2 74.8
50-60 kg 100 SC 5.1 3.8 3.09;4.68 13169.4 0.86 0.79;0.92 13.4 0.2 0.19;0.21
IV 1.3 15378.9 66.3
60-70 kg 100 SC 4.3 3.57 2.81;4.54 11414.3 0.73 0.67;0.79 11.7 0.17 0.16;0.18
IV 1.2 15670.8 70.5
70-80 kg 100 SC 4.2 2.93 2.31;3.72 10878.8 0.63 0.58;0.69 11.1 0.15 0.14;0.16
IV 1.4 17260.6 75.8
80-90 kg 100 SC 4 2.49 2.02;3.07 10230.8 0.55 0.51;0.60 10.4 0.13 0.12;0.14
IV 1.6 18448.9 80.6
90-100 kg 100 SC 3.2 2.56 2.05;3.19 8676.4 0.5 0.46;0.54 9 0.11 0.11;0.12
IV 1.2 17419.8 80.7
100-110 kg 100 SC 3.5 2.01 1.61;2.52 9106.1 0.45 0.41;0.49 9.2 0.1 0.10;0.11
IV 1.8 20263.6 88.3
110-120 kg 100 SC 3.5 1.74 1.38;2.19 8906 0.41 0.38;0.45 8.9 0.1 0.09;0.11
IV 2 21633 89.4
120-130 kg 100 SC 3.2 1.67 1.34;2.07 8200 0.38 0.35;0.41 8.3 0.09 0.08;0.09
IV 1.9 21756.9 94.1
Test: 180 mg SC at 4 weekly intervals vs Reference (b)
All weight 1125 SC 6.4 4.86 4.55-5.18 16904.6 1.03 1.00-1.05 17.3 0.23 0.23;0.24
IV 1.3 16467.2 74.8
50-60 kg 100 SC 7.8 5.77 4.48;7.44 20079.1 1.28 1.17;1.41 20.4 0.31 0.29;0.32
IV 1.3 15688.4 66.7
60-70 kg 100 SC 6.8 4.94 4.04;6.05 17638 1.08 1.01;1.16 18 0.31 0.29;0.32
IV 1.4 16310.1 72.1
70-80 kg 100 SC 5.9 4.66 3.63;5.99 15874.1 0.94 0.86;1.03 16.3 0.22 0.20;0.23
IV 1.3 16812 76
80-90 kg 100 SC 5.6 3.97 3.24;4.87 14770.1 0.83 0.77;0.90 15.2 0.19 0.18;0.20
IV 1.4 17720.6 80.5
90-100 kg 100 SC 5.9 3.11 2.52;3.84 14659.7 0.75 0.69;0.81 14.7 0.18 0.17;0.19
IV 1.9 19596.1 80.4
100-110 kg 100 SC 5.2 3.04 2.37;3.91 13442.9 0.67 0.61;0.74 13.6 0.16 0.15;0.17
IV 1.7 19982.3 85.1
110-120 kg 100 SC 4.4 3.04 2.42;3.83 11861.8 0.61 0.57;0.66 12.2 0.14 0.13;0.15
IV 1.5 19353.4 87.9
120-130 kg 100 SC 4.7 2.58 2.05;3.24 12121.8 0.57 0.52;0.62 12.3 0.13 0.12;0.14
IV 1.8 21419.9 93.4
Note: (a)모든 환자는 제 6주에 시작되는 유지 요법(test 및 reference의 교차 시험) 전에, 제 0주, 2주에서 2시간 동안 정맥주사를 통해 3mg/kg 인플릭시맵을 투여 받았다.(b)Reference 치료는 8주 간격의 3 mg/kg 인플릭시맵이 정맥주사를 통해 2시간 동안 투약 됨(유지 요법)(c)기하 최소제곱 평균(geometric LS means)의 비율(ratio)은 비율(ratio)=test/reference로 계산 됨CI:Confidence Interval, LS:Least Square, SD:Standard Deviation
실시예 3. 크론병(CD) 또는 궤양성 대장염(UC) 환자에서 인플릭시맵의 피하투여 시 안전성 및 치료 효능 평가
본 인플릭시맵 임상시험은 54주까지 활동성 크론병 또는 활동성 궤양성 대장염 환자들에서 인플릭시맵 SC와 인플릭시맵 IV간의 약동학, 유효성 및 안전성을 평가하도록 설계된 공개, 무작위배정, 다기관, 평행군, 제 1상 시험이며, 본 임상은 두 파트로 구성되어 있다.
파트 1은 크론병(CD) 환자에서 인플릭시맵 SC의 최적 용량을 확인하도록 설계되었으며, 22주와 30주 사이의 항정상태 농도-시간 곡선하면적 (AUCτ)을 통해 첫 30주에 걸친 5 mg/kg 인플릭시맵 IV에 상응하는 인플릭시맵 SC의 최적 용량을 확인한다. 파트 1 의 경우 임상시험 기간은 스크리닝 (최대 3 주)부터 임상시험 종료 방문까지 포함하여 최대 65 주 이다.
파트 2는 크론병(CD) 또는 궤양성 대장염(UC) 환자에서 인플릭시맵 SC가 인플릭시맵 IV 보다 약동학적으로 열등하지 않음을 확인하도록 설계되었으며, 22주에서의 투여 전 농도 (Ctrough)를 통해 입증할 것이다. 파트 2에서의 5 mg/kg 인플릭시맵 IV 에 상응하는 인플릭시맵 SC 최적 투여 용량 및 투여 간격은 파트 1의 첫 30주에 걸친 약동학 및 유효성, 약력학, 안전성 데이터를 바탕으로 독립 데이터안전성모니터링위원회 (Data Safety Monitoring Board, DSMB)에 의해 다음과 같이 결정되었다.
● 몸무게 80 kg 미만인 환자: 인플릭시맵 SC 120 mg 2주 간격 투여
● 몸무게 80 kg 이상인 환자: 인플릭시맵 SC 240 mg 2주 간격 투여
파트 1
환자들은 다음 기준에 모두 부합해야 본 임상시험에 등록될 수 있었다.
* 크론병 활동성 지표 (CDAI) 점수 220~450점으로 활동성 질병을 앓는 경우
* 시험약 첫 투여일 전 최소 3개월 이상 전부터 크론병을 진단받은 경우
* 활동성 크론병에 대한 치료를 받았으나 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제제 요법의 적절한 전체 과정을 투여 받았음에도 불구하고 반응을 보이지 않았거나, 그러한 요법에 대해 내약성이 없거나 그에 대한 의학적 금기를 가지고 있는 경우
환자들은 다음 기준 중 한 가지라도 부합되면 임상시험에 등록될 수 없었다.
* 이전에 크론병 또는 궤양성 대장염의 치료를 위해 생물학적 제제 및/또는 다른 질병의 치료를 위해 TNFα 억제제 투여를 받은 경우
* 인플릭시맵, 다른 모든 뮤린 및/또는 인간 단백질의 부형제에 대해 알레르기가 있는 환자, 또는 면역 글로불린 제품에 과민성이 있는 경우
* 시험약 첫 투여 (제 0일) 전 6개월 이내에 활동성 장방광, 장후복막, 장피 및 장질 누공이 있는 경우. 시험자의 견해상 임상적으로 유의한 증상이 없는 장장 누공 및 배액 문제가 없는 항문 누공은 허용됨
* 시험약 첫 투여 (제 0일) 전 3회를 초과하는 소장절제술을 받은 경우
본 임상시험은 스크리닝, 투여 기간, 임상시험 종료의 3가지 임상시험 기간으로 구성되었다. 스크리닝은 시험약 첫 투여 전 -21일과 -1일 사이에 실시되었으며, 환자의 연구에 대한 적격성을 평가하였다. B형, C형 및 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV-1, HIV-2) 감염, 가임 여성에 대한 소변 및 혈청 임신검사, 대장내시경, CRP, 12-유도 ECG, 임상 실험실 검사 등을 포함하는 모든 검사를 수행하였다. 또한, 결핵 환자를 배제하기 위한 인터페론감마 분비(IGRA)검사와 흉부 X-선 검사도 수행하였다.
제 0주, 0일에, 모든 선정 기준에 부합하고 제외 기준 중 어디에도 해당하지 않은 환자가 임상시험에 등록되었으며, 모든 등록 환자에게 0주 및 2주에 2회에 걸쳐 1회 용량씩 인플릭시맵 IV를 투여하였다. 환자는 시험자의 재량으로 시험약에 대한 과민반응을 예방하기 위해 시험약 투여 시작 전 30~60 분 시점에 시험자 재량으로 선택된 다음과 같은 예비투약(그러나 이에 한정하지는 않음)을 받을 수 있었다 (예: 항히스타민제 [2~4 mg 클로르페니라민 등가량으로], 히드로코르티손, 파라세타몰 및/또는 진정 작용이 없는 항히스타민제 [10 mg 세티리진 등가량으로]).
2회의 완전한 용량을 투여 받았고 시험자의 재량을 근거로 안전성에 우려가 없는 환자는 6주, 42일 투여 전 인플릭시맵 SC 또는 인플릭시맵 IV 투여군에 무작위로 배정되었다. 투여 배정에 대한 무작위 배정은 지역 (유럽 또는 비유럽), 현재 아자티오프린 또는 6-머캅토푸린 또는 MTX 치료 사용 여부, 6주 시 CDAI-70에 의한 임상 반응 여부 및 6주 체중 (70 kg 이하 또는 70 kg 초과)에 의해 층화되었다. 총 45명의 활동성 크론병 환자가 등재 되었고, 그 중 44명의 환자가 4개의 임상시험 코호트에 1:1:1:1 비율로 무작위로 배정되었으며, 54주까지 시험약 투여가 이루어진다 (표 13).
코호트 번호 투여량 임상시험용 의약품 투여 방법 환자 수
코호트 1 5 mg/kg 인플릭시맵 IV 100 mg/바이알 2 시간 IV 주입 13
코호트 2 120 mg 인플릭시맵 SC 120 mg/PFS 단회 SC 주사 11
코호트 3 180 mg 인플릭시맵 SC 90 mg/PFS 2 회 SC 주사 12
코호트 4 240 mg 인플릭시맵 SC 120 mg/PFS 2 회 SC 주사 8
PFS, 사전충전 주사기
코호트 1에 배정된 환자의 경우 추가 7회 용량의 인플릭시맵 IV가 6주 및 이후 8주 (14, 22, 30, 38, 46 및 54주)마다 투여된다. 코호트 2, 3 및 4에 배정된 환자의 경우 첫 인플릭시맵 SC는 6주에 투여되었으며, 추가 인플릭시맵 SC 투여는 54주까지 2주마다 투여된다. 코호트 2, 3 및 4 의 모든 환자들에게 처음 배정된 용량은 용량 확인 후 최적 용량으로 조절된다. 이후 최적 용량을 이용한 추가 SC 주사는 54 주까지 투여된다. 인플릭시맵 SC 는 각 시험기관 방문 (6, 8, 10, 14, 22, 24, 26, 28, 30, 38, 46, 54 주)에서는 의료인이 주사하며, 다른 모든 주 (12, 16, 18, 20, 32, 34, 36, 40, 42, 44, 48, 50, 52 주)에서는 적절한 주사 기법 훈련 후 시험자가 적절하다고 결정하는 경우 환자가 인플릭시맵 SC를 자가 주사할 수 있다.
환자는 임상 평가 및 채혈을 위해 사전 정의된 시간 간격으로 시험기관에 내원한다. 각 방문에서, 환자는 이상반응(AE) 및 병용약물에 대한 질문을 받으며 TB 의 임상 징후 및 증상에 대해 모니터링을 받는다. 일차 약동학 평가변수 평가는 22 주와 30 주 사이의 유지 단계 동안 실시하며, 이차 약동학 평가변수 평가는 54 주까지 투여기간 동안 실시하고 분석용 혈액 검체, 유효성, PD 및 안전성 평가는 평가 일정에 명시된 시점에 채취 및 실시 한다.
임상시험 종료 방문은 유지 단계 종료 시로부터 8주 후에 실시한다. 단, 환자가 중도에 임상시험을 중지하게 되는 경우, 마지막 투여 시점으로부터 8 주 후에 실시한다. 중도 탈락한 환자의 경우 중도 탈락일 또는 중도 탈락 후 다음 날에 모든 임상시험 절차를 실시하며, 환자가 마지막 투여를 받은 후 8주 시점에 모든 임상시험 종료 평가를 완료하기 위한 모든 노력을 기울인다.
파트 2
파트 2는 파트 1에서 확인 된 첫 30주에 걸친 PK, 유효성, PD 및 안전성 데이터를 포함하는 PK 모델링 보고서 데이터에 대한 독립데이터안전성모니터링위원회의 검토에 기반하여 개시될 것이다.
환자들은 다음 기준에 모두 부합해야 본 임상시험의 파트 2에 등록될 수 있다.
활동성 크론병 환자
* 크론병 활동성 지표 (CDAI) 점수 220~450점으로 활동성 질병을 앓는 경우
* 시험약 첫 투여일 전 최소 3개월 이상 전부터 크론병을 진단받은 경우
* 활동성 크론병에 대한 치료를 받았으나 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제제 요법의 적절한 전체 과정을 투여 받았음에도 불구하고 반응을 보이지 않았거나, 그러한 요법에 대해 내약성이 없거나 그에 대한 의학적 금기를 가지고 있는 경우
* 아래 항목 한 가지 이상 만족하는 경우
- 혈청 CRP (C-reactive protein)농도가 0.5mg/dL 초과인 경우
- 분변 칼프로텍틴 농도가 100μg/g 초과인 경우
- 회장-결장 크론병 환자에서 대장내시경 검사 (SES-CD) 점수가 6점 이상이거나, 회장 또는 결장 크론병 환자에서 4점 이상이며 최소 한 부분 이상 궤양 점수가 있는 경우
활동성 궤양성 대장염 환자
* Total Mayo 점수 6~12 점이며, 내시경 검사 점수가 2점 이상으로 활동성 질병을 앓는 경우
* 시험약 첫 투여일 전 최소 3개월 이상 전부터 궤양성 대장염을 진단받은 경우
* 활동성 궤양성 대장염에 대한 치료를 받았으나 코르티코스테로이드 및/또는 6-머캅토퓨린 또는 아자치오프린 등 보편적인 치료 약제에 대해 반응을 보이지 않았거나, 내약성이 없거나 그에 대한 의학적 금기를 가지고 있는 경우
환자들은 다음 기준 중 한 가지라도 부합되면 임상시험의 파트 2에 등록될 수 없다.
* 이전에 크론병 또는 궤양성 대장염의 치료를 위해 생물학적 제제 및/또는 다른 질병의 치료를 위해 TNFα 억제제 투여를 받은 경우
* 인플릭시맵, 다른 모든 뮤린 및/또는 인간 단백질의 부형제에 대해 알레르기가 있는 환자, 또는 면역 글로불린 제품에 과민성이 있는 경우
* 시험약 첫 투여 (제 0일) 전 6개월 이내에 활동성 장방광, 장후복막, 장피 및 장질 누공이 있는 크론병 환자. 시험자의 견해상 임상적으로 유의한 증상이 없는 장장 누공 및 배액 문제가 없는 항문 누공은 허용됨
* 시험약 첫 투여 (제 0일) 전 3회를 초과하는 소장절제술을 받은 크론병 환자
* 스크리닝 전 2주 이내에 코르티코스테로이드 또는 5-아미노살리실산을 투여한 궤양성 대장염 환자
파트 2는 스크리닝, 투여 기간, 임상시험 종료의 3가지 임상시험 기간으로 구성될 것이다. 스크리닝은 시험약 첫 투여 전 -42일과 0일 사이에 실시되고, 환자의 연구에 대한 적격성을 평가할 것이다. B형, C형 및 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV-1, HIV-2) 감염, 가임 여성에 대한 소변 및 혈청 임신검사, 대장내시경 (크론병 환자), 직장S상결장경 검사 (궤양성 대장염 환자), CRP, 12-유도 ECG, 임상 실험실 검사 등을 포함하는 모든 검사를 수행 할 것이다. 또한, 결핵 환자를 배제하기 위한 인터페론감마 분비(IGRA)검사와 흉부 X-선 검사도 수행 할 것이다.
제 0주, 0일에, 모든 선정 기준에 부합하고 제외 기준 중 어디에도 해당하지 않은 환자가 임상시험에 등록되며, 모든 등록 환자에게 0주 및 2주에 2회에 걸쳐 1회 용량씩 인플릭시맵 IV를 투여 할 것이다. 환자는 시험자의 재량으로 시험약에 대한 과민반응을 예방하기 위해 시험약 투여 시작 전 30~60 분 시점에 시험자 재량으로 선택된 다음과 같은 예비투약(그러나 이에 한정하지는 않음)을 받을 수 있다 (예: 항히스타민제 [2~4 mg 클로르페니라민 등가량으로], 히드로코르티손, 파라세타몰 및/또는 진정 작용이 없는 항히스타민제 [10 mg 세티리진 등가량으로]).
2회의 완전한 용량을 투여 받았고 시험자의 재량을 근거로 안전성에 우려가 없는 환자는 6주, 42일 투여 전 인플릭시맵 SC 또는 인플릭시맵 IV 투여군에 무작위로 배정 될 것이다. 투여 배정에 대한 무작위 배정은 현재 아자티오프린 또는 6-머캅토푸린 또는 MTX 치료 사용 여부, 질환 (크론병 또는 궤양성 대장염), 6주 시 CDAI-70에 의한 크론병 임상 반응 또는 부분 Mayo 점수에 의한 궤양성 대장염 임상 반응 여부 및 6주 체중 (80 kg 미만 또는 80 kg 이상)에 의해 층화 될 것이다. 최소 130명의 활동성 크론병 환자 또는 활동성 궤양성 대장염 환자가 2개의 임상시험 군에 1:1 비율로 무작위로 배정되며, 54주까지 시험약 투여가 이루어진다 (표 14).
군 번호 투여량 임상시험용 의약품 투여 방법 환자 수
1군 5 mg/kg 인플릭시맵 IV 100 mg/바이알 2 시간 IV 주입 최소 65명
2군 120 mg(<80 kg) 인플릭시맵 SC 120 mg/PFS 단회 SC 주사 최소 65명
240 mg(≥80 kg) 인플릭시맵 SC 120 mg/PFS 2 회 SC 주사
PFS, 사전충전 주사기
1군에 배정된 환자의 경우 추가 인플릭시맵 IV가 6주 및 이후 22주까지 8주 (14 및 22주)마다 투여되고, 이후 30 주부터 인플릭시맵 SC 투여로 전환되며, 30 주의 몸무게를 바탕으로 SC 용량이 결정된다. 이 용량으로 54주까지 2주마다 투여된다. 2군에 배정된 환자의 경우 인플릭시맵 SC는 6주의 몸무게를 바탕으로 SC 용량이 결정되며, 이 용량으로 6주부터 54주까지 2주마다 투여된다. 용량 증량은 시험자 판단에 따라 30주 이후 허용 된다. 인플릭시맵 SC 는 각 시험기관 방문 (6, 14, 22, 24, 26, 28, 30, 38, 46, 54 주)에서는 의료인이 주사하며, 다른 모든 주에서는 적절한 주사 기법 훈련 후 시험자가 적절하다고 결정하는 경우 환자가 인플릭시맵 SC를 자가 주사할 수 있다.
일차 약동학 평가변수 평가는 22주에 실시되며, 이차 약동학 평가변수 평가는 22 주와 30 주 사이의 유지 단계 및 54 주까지 투여기간 동안 실시 한다. 분석용 혈액 검체, 유효성, PD 및 안전성 평가는 평가 일정에 명시된 시점에 채취 및 실시 한다.
임상시험 종료 방문은 유지 단계 종료 시로부터 2 주 후에 실시한다. 단, 환자가 중도에 SC 투여 후 임상시험을 중지하게 되는 경우, 마지막 투여 시점으로부터 2 주 후에 실시한다. 환자가 중도에 IV 투여 후 임상시험을 중지하게 되는 경우, 마지막 투여 시점으로부터 8 주 후에 실시한다. 중도 탈락한 환자의 경우 중도 탈락일 또는 중도 탈락 후 다음 날에 모든 임상시험 절차를 실시하며, 환자가 마지막 투여를 받은 후 정해진 시점에 모든 임상시험 종료 평가를 완료하기 위한 모든 노력을 기울인다.
파트 2의 임상 평가, 채혈 및 임상시험 종류 방문의 파트 1과 같은 방식으로 이루어지며 평가 일정에 명시 된 시점에 채취 및 실시 한다.
결론
3-1. 안전성 평가
이상사례의 요약
안전성 평가는 파트 1의 이차 평가 변수로, 면역원성, 과민반응 모니터링 (지연된 과민 반응 모니터링 포함), 활력징후 측정 (혈압, 심박수 및 호흡수, 체온 포함), 체중, 인터페론감마분비 검사, 흉부 X-선, B형, C형 및 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV-1, HIV-2) 감염 상태, 신체검사 소견, 12-유도 ECG, 이상 사례 (중대한 이상 사례 포함), 특별 관심 대상 이상 사례 (주입 관련 반응/과민 반응/아나필락시스 반응[투약관련반응], 지연된 과민 반응, 주사 부위 반응, 감염 및 악성 종양), 결핵 징후 및 증상, 임상 실험실 분석, 임신 검사, 이전 및 병용 약물, 100 mm 시각 아날로그 척도 (Visual Analogue Scale, VAS) 를 이용한 국소 부위 통증 등에 대해 실시하였다.
본 연구의 누적 안전성 데이터는 30 주까지 포함되었으며, 유지 단계 (6 주에서 30 주) 동안에 치료 후 발생한 이상사례의 전반적인 요약은 표 15에 제시되어 있다. 전반적으로 70 건의 치료 후 이상 사례가 28(63.6%)명의 환자에서 발생하였고, IV 코호트(코호트 1)에서 8(61.5%)명, 전체 SC 코호트(코호트 2-4)에서 20(64.5%)명 발생하여 두 그룹에서 유사한 비율을 보였다. 또한 대부분의 치료 후 이상 사례의 강도는 1 등급 혹은 2 등급으로 나타났고, 모든 치료 후 이상 사례 중 9(20.5%)명의 환자에서 발생한 이상 사례가 본제와 관련이 있는 것으로 간주되었다.
치료 후 중대한 이상 사례는 8(18.2%)명의 환자에서 발생하였고, IV 코호트(코호트 1)에서 2(15.4%)명, 전체 SC 코호트(코호트 2-4)에서 6(19.4%)명 발생하였다. 모든 치료 후 중대한 이상 사례는 본제와 관련이 없는 것으로 간주되었다.
투약 관련 반응으로 인한 치료 후 이상 사례 중 주입관련반응, 과민증 또는 아나필락시스가 IV 코호트(코호트 1)에서 1명 (30 주 투약 당일), SC 코호트(코호트 4)에서 1명 (6 주 투약 2일 후) 보고되었다. 인플릭시맵 투약관련반응은 약물에 대한 항체(ADA)와 관련이 있기 때문에 (Remsima SmPC 2017), 투약관련반응을 보인 환자에게서는 약물에 대한 항체(ADA)의 유무 조사를 실시하였다. 약물에 대한 항체(ADA) 및 중화 항체(NAb)에 양성 반응을 보인 환자는 단 1명(IV 코호트[코호트 1])으로, 용량부하기간 투약 후 유지 단계에서 6 주와 14 주에 IV 제제를 투약 받고 22 주부터 양성 확인되었으며, 30 주에 투약관련반응이 발생하였다.
주사 부위 반응으로 인한 치료 후 이상 사례는 SC 코호트(코호트 2-4)의 4(12.9%)명의 환자에서 발생하였지만 강도는 모두 1 등급 또는 2 등급이었다. 주사 부위 반응을 보인 환자들에게서도 약에 대한 항체(ADA)의 유무를 평가하였고, 4 명 중에 2 명이 임상 기간 동안에 약에 대한 항체(ADA) 및 중화 항체(NAb)에 양성 반응을 보였다.
감염으로 인한 치료 후 이상 사례는 IV 코호트(코호트 1)에서 2(15.4%)명, SC 코호트(코호트 2-4)에서 7(22.6%)명에게서 발생하였다.
치료 후 이상 사례 반응으로 인한 본제 투여 중단 케이스는 IV 코호트(코호트 1)에서 1(7.7%)명, SC 코호트(코호트 2-4)에서 4(12.9%)명이었다. 이 중 코호트 3의 1명만 본제와 관련이 있는 것으로 간주된 치료 후 이상 사례 반응으로 본제 투여를 중단하였으며, 강도 1 등급의 잠복 결핵이었다.
임상 시험 기간 동안 보고된 사망은 2건 (코호트 1과 코호트 3에서 각각 1명) 이었다. IV 코호트(코호트 1)에서 환자 1명이 6 주차 투약 완료 약 한 달 후 돌연 심장사(Sudden cardiac death)로 집에서 사망하였으나, 본제와는 관련이 없는 것으로 보고되었다. 해당 환자는 고혈압과 만성 심부전의 동반 질환을 가지고 있었다. SC 코호트(코호트 3)에서 환자 1명이 30 주차 투약 후 당일 밤에 돌연사(Sudden death)로 집에서 사망하였으나, 본제와는 관련이 없는 것으로 보고되었다. 해당 환자는 만성 대동맥 석회화, 당뇨, 비만 및 대사성 증후군의 동반 질환을 가지고 있었다.
코호트 1 IV 5 mg/kg (N=13) 코호트 2 SC 120 mg (N=11) 코호트 3 SC 180 mg (N=12) 코호트 4 SC 240 mg (N=8) SC 총 계 (N=31)
적어도 1건의 치료후 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 8 (61.5) 8 (72.7) 7 (58.3) 5 (62.5) 20 (64.5)
유관 4 (30.8) 1 (9.1) 1 (8.3) 3 (37.5) 5 (16.1)
무관 6 (46.2) 7 (63.6) 7 (58.3) 4 (50.0) 18 (58.1)
적어도 1건의 치료후 중대한 이상 사례를 경험한 환자 수 (%) 2 (15.4) 2 (18.2) 1 (8.3) 3 (37.5) 6 (19.4)
유관 0 0 0 0 0
무관 2 (15.4) 2 (18.2) 1 (8.3) 3 (37.5) 6 (19.4)
적어도 1건의 투약관련반응 으로 인한 치료후 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 1 (7.7) 0 0 1 (12.5) 1 (3.2)
적어도 1건의 주사 부위 반응 으로 인한 치료후 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 0 1 (9.1) 2 (16.7) 1 (12.5) 4 (12.9)
적어도 1건의 감염으로 인한 치료후 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 2 (15.4) 4 (36.4) 1 (8.3) 2 (25.0) 7 (22.6)
유관 1 (7.7) 0 1 (8.3) 1 (12.5) 2 (6.5)
적어도 1건의 치료후 이상사례를 경험한 환자 중 임상시험 연구약제 투여를 중단한 환자 수 (%) 1 (7.7) 1 (9.1) 2 (16.7) 1 (12.5) 4 (12.9)
* 각 요약 부분에서 환자가 1건을 초과하여 사례 보고된 경우 1건으로 산출 및 가장 심각한 경우만 산출되었음. 각 사례는 관계가 '가능한(Possible)', '개연성이 있는(Probable)' 또는 '확실한(Definite)'으로 정의되는 경우만 유관하다고 판단되었음.
면역원성
일반적으로 약물에 대한 항체(ADA)에 양성인 환자의 비율은 SC 코호트에서 낮았고 30 주에 대부분의 환자들은 약물에 대한 항체(ADA)에 음성을 보였다. 30주에 약물에 대한 항체(ADA)에 양성인 환자의 수는 코호트 1에서 4까지 각각 8 (61.5%), 0 (0.0%), 3 (25.0%) 그리고 1 (12.5%)명 이었다 (표 16).
방문 코호트 1 IV 5 mg/kg (N=13) 코호트 2 SC 120 mg (N=11) 코호트 3 SC 180 mg (N=12) 코호트 4 SC 240 mg (N=8) SC 총 계 (N=31)
0 주
ADA 양성 0 0 0 1 (12.5) 1 (3.2)
NAb 양성 0 0 0 0 0
6 주
ADA 양성 1 (7.7) 0 0 3 (37.5) 3 (9.7)
NAb 양성 1 (7.7) 0 0 2 (25.0) 2 (6.5)
14 주
ADA 양성 4 (30.8) 0 1 (8.3) 2 (25.0) 3 (9.7)
NAb 양성 2 (15.4) 0 1 (8.3) 1 (12.5) 2 (6.5)
22 주
ADA 양성 7 (53.8) 0 1 (8.3) 2 (25.0) 3 (9.7)
NAb 양성 5 (38.5) 0 1 (8.3) 2 (25.0) 3 (9.7)
30 주
ADA 양성 8 (61.5) 0 3 (25.0) 1 (12.5) 4 (12.9)
NAb 양성 4 (30.8) 0 1 (8.3) 1 (12.5) 2 (6.5)
6 주 투약 이후 한번이라도 ADA 양성* 7 (58.3) 0 3 (25.0) 0 3 (9.7)
6 주 투약 이후 한번이라도 NAb 양성* 5 (41.7) 0 1 (8.3) 0 1 (3.2)
약어: ADA, 약물에 대한 항체; NAb, 중화 항체
* 방문 별 퍼센트는 무작위 배정된 환자의 수를 분모로 사용하여 계산되었음.
* 분모: 0 주와 6 주에 ADA 음성인 환자 수; 분자: 14 주와 30 주에 한번이라도 ADA 혹은 NAb 양성인 환자 수
시각 아날로그 척도(VAS)를 이용한 국소 부위 통증 평가
시각 아날로그 척도(VAS)의 범위는 0 에서 100 mm 이고, 높은 점수는 더 심각한 통증을 나타낸다. 방문 당 2회의 주사를 시행해야 했던 코호트 3 및 4 에서는 다른 코호트보다 조금 더 높은 수준의 국소 부위 통증이 관찰되었다. 전반적으로 모든 코호트에서 낮은 수준의 국소 부위 통증이 관찰되었다 (평균 21.05 mm 이하) (표 17).
방문 통계 코호트 1 IV 5 mg/kg (N=13) 코호트 2 SC 120 mg (N=11) 코호트 3 SC 180 mg (N=12) 코호트 4 SC 240 mg (N=8)
6 주
명수 13 11 12 8
평균 (표준편차) 16.32 (18.929) 8.43 (7.807) 21.87 (26.124) 19.31 (18.676)
중앙값 7 7 11.85 11.5
최소값, 최대값 0, 67 0, 25 0, 79.2 6, 63
14 주
명수 12 10 12 6
평균 (표준편차) 6.38 (8.742) 5.60 (4.203) 11.93 (13.145) 18.75 (22.018)
중앙값 2.25 6 6.65 8.5
최소값, 최대값 0, 28 0, 13 0, 39 3, 59
22 주
명수 11 10 11 7
평균 (표준편차) 4.23 (5.574) 10.10 (12.838) 14.15 (13.828) 12.07 (10.675)
중앙값 2 6 9 10
최소값, 최대값 0, 15 0, 45.5 0, 40 3, 34.5
30 주
명수 10 9 11 5
평균 (표준편차) 4.69 (6.872) 9.08 (8.851) 21.05 (21.887) 12.60 (10.158)
중앙값 2.7 9 12 8
최소값, 최대값 0, 23.5 0, 29.1 1, 71 3.5, 29
3-2. 치료 효능 평가
CDAI에 의해 측정된 질병 활성도
이차 유효성 평가 변수로 베이스라인과 비교하여 2, 6, 14, 22 및 30주의 CDAI(Crohn's disease activity index) 점수를 분석한 결과, 각 코호트에서 시간이 지날수록 실제 값이 줄어드는 경향을 확인하였다. 무작위 배정 층화 변수 중 하나인 6 주에서 CDAI-70 기준에 반응한 환자의 비율이 코호트 2에서 다른 코호트 보다 약간 높았으며 이를 고려하여 유효성 결과 해석에 주의를 요했다.
CDAI에 의해 측정된 질병 활성도의 실제 값과 베이스라인 대비 변화 값이 표 18에 요약되어 있다.
IV 5mg/kg (N=12) SC 120mg (N=11) SC 180mg (N=12) SC 240mg (N=7)
방문 통계 실제 값 베이스라인 대비 변화 실제 값 베이스라인 대비 변화 실제 값 베이스라인 대비 변화 실제 값 베이스라인 대비 변화
베이스라인
명수 12 11 12 7
평균 310.13 298.16 302.38 324.36
표준편차 73.353 56.490 73.633 47.866
최소값 221.8 228.8 229.1 249.9
중앙값 279.35 290.10 266.75 317.40
최대값 433.5 409.2 422.5 394.9
2주
명수 12 12 11 11 12 12 7 7
평균 243.01 -67.13 219.88 -78.28 266.96 -35.43 254.59 -69.77
표준편차 97.757 59.875 99.370 72.811 52.401 67.369 90.915 69.656
최소값 48.8 -173.0 120.9 -169.6 175.0 -163.4 117.5 -199.9
중앙값 227.05 -57.10 174.70 -77.70 269.75 -39.25 228.90 -42.00
최대값 394.1 72.0 457.8 48.6 357.8 86.0 381.0 -7.8
6주
명수 12 12 11 11 12 12 7 7
평균 212.20 -97.93 172.58 -125.58 216.43 -85.96 220.34 -104.01
표준편차 92.019 98.599 105.719 115.909 70.507 82.388 79.041 61.204
최소값 56.2 -211.1 47.6 -268.0 28.6 -209.4 103.5 -213.9
중앙값 230.65 -145.40 149.20 -141.70 240.20 -88.25 215.30 -88.40
최대값 371.7 102.2 365.4 102.3 280.5 42.0 340.5 -34.6
14주
명수 12 12 10 10 12 12 7 7
평균 192.33 -117.81 138.86 -156.55 188.41 -113.98 216.24 -108.11
표준편차 96.466 103.053 97.259 128.873 82.635 109.633 108.773 105.399
최소값 5.0 -259.0 49.0 -360.2 27.0 -328.3 54.8 -252.4
중앙값 203.55 -101.95 89.40 -151.00 206.10 -101.70 258.40 -85.30
최대값 346.0 76.5 334.6 61.3 276.5 23.4 355.8 17.6
22 주
명수 11 11 10 10 11 11 7 7
평균 145.25 -168.58 126.86 -168.55 155.41 -136.05 159.67 -164.69
표준편차 103.340 107.225 78.765 109.101 66.512 90.717 124.519 117.773
최소값 -11.8 -369.6 35.6 -312.2 23.6 -314.0 22.6 -293.2
중앙값 154.40 -133.00 107.20 -164.15 164.00 -106.40 158.20 -198.40
최대값 348.1 -32.3 304.2 41.1 252.9 -0.2 317.2 7.3
30주
명수 10 10 9 9 11 11 6 6
평균 138.10 -178.92 83.37 -215.63 121.38 -170.08 136.12 -191.07
표준편차 109.844 105.117 40.112 62.241 70.646 79.501 96.749 87.759
최소값 -16.0 -355.6 21.4 -299.0 17.8 -265.0 19.6 -297.8
중앙값 125.40 -156.95 73.40 -199.50 125.80 -178.40 135.65 -211.70
최대값 397.4 -36.1 138.5 -107.9 274.1 21.0 306.6 -68.4
CDAI-70, CDAI-100 반응 기준에 따른 반응 평가
CDAI 점수를 기반하여 CDAI-70 반응 기준 (베이스라인 값 대비 CDAI 점수 70점 이상 감소가 있는 환자) 에 반응을 보인 환자의 비율은 각 치료군 간에 유사한 수준을 보였다 (표 19). CDAI-100 반응 기준 (베이스라인 값 대비 CDAI 점수 100점 이상 감소가 있는 환자) 에 반응을 보인 환자의 비율 또한 각 치료군 간에 유사한 수준을 보였다 (표 20).
방문 통계 IV 5 mg/kg (N=12) SC 120 mg (N=11) SC 180 mg (N=12) SC 240 mg (N=7)
2 주
반응한 환자, 명 (%) 5 (41.7) 7 (63.6) 3 (25.0) 3 (42.9)
6 주
반응한 환자, 명 (%) 7 (58.3) 9 (81.8) 7 (58.3) 5 (71.4)
14 주
반응한 환자, 명 (%) 8 (66.7) 8 (72.7) 8 (66.7) 4 (57.1)
22 주
반응한 환자, 명 (%) 9 (75.0) 9 (81.8) 9 (75.0) 5 (71.4)
30 주
반응한 환자, 명 (%) 8 (66.7) 9 (81.8) 10 (83.3) 5 (71.4)
방문 통계 IV 5 mg/kg (N=12) SC 120 mg (N=11) SC 180 mg (N=12) SC 240 mg (N=7)
2 주
반응한 환자, 명 (%) 3 (25.0) 5 (45.5) 2 (16.7) 3 (42.9)
6 주
반응한 환자, 명 (%) 7 (58.3) 6 (54.5) 5 (41.7) 3 (42.9)
14 주
반응한 환자, 명 (%) 6 (50.0) 6 (54.5) 6 (50.0) 3 (42.9)
22 주
반응한 환자, 명 (%) 8 (66.7) 7 (63.6) 7 (58.3) 4 (57.1)
30 주
반응한 환자, 명 (%) 7 (58.3) 9 (81.8) 10 (83.3) 5 (71.4)
임상 관해 평가
임상 관해 (절대 CDAI 점수 150점 미만인 환자)를 달성한 환자의 비율은 각 치료군 간에 비슷했다. 투약 유지 기간 (6 주에서 30 주) 동안에 코호트 2에서 임상 관해를 달성한 환자가 비교적 높은 비율로 관찰되었으나, 코호트 2의 6(54.5%)명의 환자가 6 주에 이미 임상 관해를 달성한 상태였으며, 대부분의 환자들이 30 주까지 임상 관해 상태를 유지하였다 (표 21).
방문 통계 IV 5 mg/kg (N=12) SC 120 mg (N=11) SC 180 mg (N=12) SC 240 mg (N=7)
2 주
달성한 환자, 명 (%) 2 (16.7) 2 (18.2) 0 1 (14.3)
6 주
달성한 환자, 명 (%) 3 (25.0) 6 (54.5) 2 (16.7) 1 (14.3)
14 주
달성한 환자, 명 (%) 3 (25.0) 6 (54.5) 4 (33.3) 2 (28.6)
22 주
달성한 환자, 명 (%) 5 (41.7) 7 (63.6) 4 (33.3) 3 (42.9)
30 주
달성한 환자, 명 (%) 7 (58.3) 9 (81.8) 7 (58.3) 5 (71.4)
실시예 4. 크론병(CD) 환자에서 인플릭시맵의 피하투여에 대한 모델링
PK-PD 모델 구축
실시예 2의 방법과 동일하게 수행되었다.
크론병(CD) 환자에서 모델링을 위한 피하(SC) 제형의 용량 및 레지맨(regimen) 시나리오
아래와 같은 시뮬레이션(simulation) 시나리오를 바탕으로 약동학 측면을 예측하고, 이를 토대로 유효성(efficacy) 및 안전성(safety)를 예측하여 유지량 5 mg/kg 8주 간격으로 투여하는 인플릭시맵 정맥(IV)주사 용법과 비교 평가 되었다 (표 22).
2주마다 피하(SC)로 인플릭시맵 120 mg
2주마다 피하(SC)로 인플릭시맵 180 mg
2주마다 피하(SC)로 인플릭시맵 240 mg
크론병(CD) 환자의 체중 별 인플릭시맵 SC 용량 용법에 대한 인플릭시맵 노출 파라미터 추정치
인플릭시맵 SC 용량 용법에 대한 노출(exposure) 약동학 파라미터는 50-130 kg 몸무게에 대해 10 kg씩 나누어 시뮬레이션 되었으며, SC 노출(exposure)의 최저혈중농도(Ctrough), 농도-시간 곡선하면적(AUCτ) 추정치는 약물 투여량과의 상관관계를 보여주었다 (표 23).
Comparison (a) N Parameter C trough AUC τ C max
Geometric LS mean Ratio of Geometric LS means 90% CI of Ratio (%) Geometric LS mean Ratio of Geometric LS means 90% CI of Ratio (%) Geometric LS mean Ratio of Geometric LS means 90% CI of Ratio (%)
Test: 120 mg SC at 2 weekly intervals vs Reference (b)
All weight 265 SC 12.8 7.76 6.57;9.16 21591.7 0.9 0.84;0.95 18 0.18 0.17;0.18
IV 1.7 24093.4 102.3
50-60 kg 100 SC 15.8 8.14 6.39;10.36 26409.1 1.05 0.96;1.15 21.9 0.19 0.18;0.21
IV 1.9 25184.2 112.4
60-70 kg 100 SC 12.8 8.43 6.60;10.75 21721.4 0.88 0.80;0.96 18.2 0.15 0.14;0.16
IV 1.5 24685.5 119.6
70-80 kg 100 SC 12.3 6.68 5.26;8.48 20668.2 0.76 0.70;0.83 17.2 0.13 0.13;0.14
IV 1.8 27245.1 129
80-90 kg 100 SC 11.3 6.18 4.75;8.03 19046.9 0.67 0.61;0.74 15.9 0.12 0.11;0.13
IV 1.8 28287.6 134.3
90-100 kg 100 SC 11.2 4.93 3.82;6.37 18698.2 0.6 0.55;0.66 15.5 0.11 0.10;0.12
IV 2.3 30916.4 139.7
100-110 kg 100 SC 10.3 4.64 3.59;5.99 17331.1 0.54 0.49;0.60 14.4 0.1 0.09;0.10
IV 2.2 31999.9 149
110-120 kg 100 SC 9.9 4.17 3.20;5.42 16654.4 0.5 0.45;0.55 13.9 0.09 0.08;0.10
IV 2.4 33437.4 152.6
120-130 kg 100 SC 9 4.43 3.33;5.90 15388.5 0.46 0.41;0.51 12.9 0.08 0.07;0.09
IV 2 33509.7 161.9
Test: 180 mg SC at 2 weekly intervals vs Reference (b)
All weight 265 SC 19.2 11.62 9.85;13.72 32367.4 1.34 1.26;1.43 26.9 0.26 0.25;0.28
IV 1.7 24093.4 102.3
50-60 kg 100 SC 23.7 12.19 9.57;15.51 39576.4 1.57 1.44;1.72 32.8 0.29 0.27;0.31
IV 1.9 25184.2 112.4
60-70 kg 100 SC 19.2 12.62 9.90;16.11 32541.4 1.32 1.20;1.45 27.2 0.23 0.21;0.24
IV 1.5 24685.5 119.6
70-80 kg 100 SC 18.4 10.01 7.88;12.72 30981 1.14 1.05;1.24 25.8 0.2 0.19;0.21
IV 1.8 27245.1 129
80-90 kg 100 SC 16.9 9.26 7.13;12.04 28541.7 1.01 0.92;1.11 23.8 0.18 0.16;0.19
IV 1.8 28287.6 134.3
90-100 kg 100 SC 16.7 7.39 5.72;9.54 28000.4 0.91 0.82;0.99 23.2 0.17 0.15;0.18
IV 2.3 30916.4 139.7
100-110 kg 100 SC 15.4 6.95 5.38;8.98 25959 0.81 0.74;0.89 21.6 0.14 0.14;0.16
IV 2.2 31999.9 149
110-120 kg 100 SC 14.9 6.25 4.80;8.13 24932.8 0.75 0.68;0.82 20.7 0.14 0.13;0.15
IV 2.4 33437.4 152.6
120-130 kg 100 SC 13.5 6.64 4.98;8.84 23025 0.69 0.62;0.76 19.3 0.12 0.11;0.13
IV 2 33509.7 161.9
Test: 240 mg SC at 2 weekly intervals vs Reference (b)
All weight 265 SC 25.6 15.49 13.12;18.28 43143.1 1.79 1.68;1.91 35.9 0.35 0.33;0.37
IV 1.7 24093.4 102.3
50-60 kg 100 SC 31.6 16.23 12.75;20.66 52743.5 2.09 1.91;2.29 43.7 0.39 0.36;0.42
IV 1.9 25184.2 112.4
60-70 kg 100 SC 25.5 16.81 13.18;21.44 43361.1 1.76 1.60;1.93 36.3 0.3 0.28;0.33
IV 1.5 24685.5 119.6
70-80 kg 100 SC 24.5 13.34 10.50;16.94 41293.8 1.52 1.39;1.65 34.4 0.27 0.25;0.28
IV 1.8 27245.1 129
80-90 kg 100 SC 22.5 12.34 9.49;16.04 38036.3 1.34 1.22;1.48 31.7 0.24 0.22;0.25
IV 1.8 28287.6 134.3
90-100 kg 100 SC 22.3 9.85 7.62;12.72 37302 1.21 1.10;1.32 31 0.22 0.21;0.24
IV 2.3 30916.4 139.7
100-110 kg 100 SC 20.6 9.26 7.17;11.96 34586.7 1.08 0.98;1.19 28.8 0.19 0.18;0.21
IV 2.2 31999.9 149
110-120 kg 100 SC 19.8 8.33 6.40;10.83 33210.9 0.99 0.90;1.10 27.6 0.18 0.17;0.19
IV 2.4 33437.4 152.6
120-130 kg 100 SC 18.0 8.84 6.64;11.78 30661.1 0.91 0.83;1.01 25.7 0.16 0.15;0.17
IV 2 33509.7 161.9
Note: (a)모든 환자는 제 6주에 시작되는 유지 요법(test 및 reference의 교차 시험) 전에, 제 0주, 2주에서 2시간 동안 정맥주사를 통해 5 mg/kg 인플릭시맵을 투여 받았다.(b)Reference 치료는 8주 간격의 5 mg/kg 인플릭시맵이 정맥주사를 통해 2시간 동안 투약 됨(유지 요법)(c)기하 최소제곱 평균(geometric LS means)의 비율(ratio)은 비율(ratio)=test/reference로 계산 됨CI:Confidence Interval, LS:Least Square, SD:Standard Deviation

Claims (30)

  1. 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, TNFα 관련 질환의 치료 방법으로,
    환자에게 60 내지 300 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1 내지 8주 간격으로 피하 투여하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    TNFα 관련 질환은 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    TNFα 관련 질환은 류마티스 관절염인, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    환자에게 90 내지 180 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는, 방법.
  5. 제2항에 있어서,
    TNFα 관련 질환은 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    환자에게 120 내지 240 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    환자에게 80 내지 100 mg, 110 내지 130 mg, 170 내지 190 mg 또는 230 내지 250 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    환자에게 90 mg, 120 mg, 180 mg 또는 240 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는, 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    환자의 체중에 따라 투여량을 결정하는 단계를 추가로 포함하며, 환자의 체중이 80 kg 미만인 경우 90 내지 180 mg, 80 kg 이상인 경우 190 내지 270 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는, 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    환자에게 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 간격으로 투여하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    환자에게 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2 또는 4주 간격으로 투여하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 질환 완화 항류마티스 약제 (DMARD)와 병용 투여되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 질환 완화 항류마티스 약제 (DMARD)는 메토트렉세이트(Methotrexate), 레플루노미드(Leflunomide), 설파살라진(Sulfasalazine) 및 하이드록시클로로퀸(Hydroxychloroquine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    환자는 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 적어도 1회 이상 정맥 투여 받은 환자인, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    환자는 1회당 1 내지 10 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여 받은 환자인, 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    최종 정맥 투여 후, 2 내지 8주째에 최초 피하 투여가 수행되는, 방법.
  17. 제1항에 있어서,
    환자에게 피하 투여한 후, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 3 내지 16 μg/mL로 유지되는, 방법.
  18. 제1항에 있어서,
    환자에게 피하 투여한 후, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 9 내지 32 μg/mL로 유지되는, 방법.
  19. 제1항에 있어서,
    피하 투여 후 환자는 하기 특성 중 하나 이상을 가지는, 방법:
    a) DAS28(Disease Activity Score in 28 joints)이 적어도 2.0 이상 감소; 또는
    b) CDAI(Crohn's disease activity index)가 적어도 70 이상 감소.
  20. 제1항에 있어서,
    피하 투여 전 환자는 하기 특성 중 하나 이상을 가지는, 방법:
    a) 메토트렉세이트를 포함하는 질환 완화 항류마티스 약제(disease-modifying anti rheumatic drugs, DMARD)에 대한 반응이 불충분한 환자;
    b) 기존에 메토트렉세이트 및 다른 DMARD로 치료받은 적이 없는 환자;
    c) 보편적인 치료에 적정한 반응을 나타내지 않는, 중증 축성증상 및 염증과 관련된 혈청학적 지표의 상승이 나타나는 환자; 또는
    d) 메토트렉세이트, 시클로스포린(Cyclosporine) 또는 피부광화학요법(psoralen ultraviolet A therapy, PUVA)을 포함하는 전신적 요법에 반응하지 않거나, 금기이거나, 불내성을 지닌 환자.
  21. 제1항에 있어서,
    피하 투여 전 환자는 하기 특성 중 하나 이상을 가지는, 방법:
    a) 코르티코스테로이드제(Corticosteroid), 6-머캅토퓨린(6-Mercaptopurine), 아자치오프린(Azathioprine) 또는 면역억제제의 치료에 적절한 반응을 나타내지 않거나, 내약성이 없는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 환자; 또는
    b) 항생제, 배출법, 또는 면역억제 치료를 포함하는 보편적인 치료에 반응을 나타내지 않는 환자.
  22. 제1항에 있어서,
    항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
    서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및
    서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는 것인, 방법.
  23. 제1항에 있어서,
    항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
    서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및
    서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는 것인, 방법.
  24. 제1항에 있어서,
    항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
    서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및
    서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인, 방법.
  25. 제1항에 있어서,
    항-TNFα 항체는 인플릭시맵인, 방법.
  26. 제1항에 있어서,
    항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물은 (A) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편 90 내지 180 mg/ml; (B) 폴리소르베이트 0.02 내지 0.1 %(w/v); (C) 소르비톨 1 내지 10 %(w/v); 및 (D) 아세테이트를 포함하는 완충제 1 내지 50 mM을 포함하는, 방법.
  27. 제1항에 있어서,
    항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물은 프리-필드 시린지(pre-filled syringe) 또는 자동 주사기(auto-injector)에 충진되어 환자에게 투여되는, 방법.
  28. 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 TNFα 관련 질환 치료용 약제학적 조성물로,
    60 내지 300 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1 내지 8주 간격으로 피하 투여하는, TNFα 관련 질환 치료용 약제학적 조성물.
  29. (a) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물; 및
    (b) TNFα 관련 질환 환자의 치료를 위해, 60 내지 300 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1 내지 8주 간격으로 피하 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트.
  30. 환자에게 투여되어 TNFα 관련 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도로,
    60 내지 300 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1 내지 8주 간격으로 피하 투여 되는 용도.
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