WO2019054606A1 - 폴마콕시브 및 트라마돌을 포함하는 급, 만성 통증 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

폴마콕시브 및 트라마돌을 포함하는 급, 만성 통증 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to a composition comprising pomacoxib and tramadol, and more particularly to a composition comprising pomacoxib and an opioid analgesic agent which can be effectively used as a non-steroidal anti-inflammatory agent exhibiting excellent effects with excellent stability and low content
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating acute or chronic pain containing tramadol.
  • Pain is defined as an unpleasant sensory and emotional experience associated with, or described by, actual or potential tissue damage. It may also refer to nociceptive and sensory disturbances that occur by stimulating areas of the cerebral cortex and marginal areas through the nerve passages, which consist of nociceptive receptors and nerve fibers. It is a warning response to transmit an abnormality inside or outside the body as a defense against the body. Since pain itself is not a disease, removing it does not cure the underlying disease.
  • Perceptual pain includes skin pain, visceral pain, somatic pain, perceptual neuralgia, neuromuscular pain, and somatosensory pain.
  • neuropathic pain pain is caused by peripheral nerve or central nervous system dysfunction. If the pain persists for a long period of time or if the stimulus is too severe, it may interfere with daily life and may cause anxiety and fear. Because of this, people with chronic pain often have depression, so these characteristics should be considered when treating.
  • Morphine derivatives are therapeutic agents for relieving human pain. Analgesic effects are obtained through the action of morphine receptors, preferably mu-opioid receptors.
  • morphine receptors preferably mu-opioid receptors.
  • One of the widely used morphine derivatives that exerts excellent effects upon oral administration is tramadol.
  • Tramadol is an analgesic that works by activating opioid receptors and enhancing the concentration of monoaminergic synapses in neurons.
  • Tramadol having the chemical name of 2- (dimethylaminomethyl) -1- (3-methoxyphenyl) has the following structure (1).
  • tramadol pain relief which prevents pain from attaching to mu receptors that make you feel pain, is similar to some narcotic pain relievers, so you may have drug dependence if you take long-term tramadol or if you inject it.
  • common symptoms of tramadol side effects include constipation, insomnia, and irritability.
  • side effects such as dizziness, drowsiness, and nausea can occur.
  • the US FDA has classified tramadol as a narcotic analgesic and, in consideration of the risk of dyspnea, recommends prescribing to prescribe to the under-12s. Because of these shortcomings, opioid drugs, which were used as analgesics in the treatment of pain, were not always available in high doses or repeatedly.
  • Parmacoxib which is currently being sold as a product called AceIcle Capsule, and its structure is shown in the following formula (2).
  • the active compound used in the pharmaceutical composition of the present invention is 5- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2,2-dimethyl-4- (3-fluorophenyl) -3- 2H) -furanone. ≪ / RTI > As a selective inhibitor of COX-2, it has reduced gastrointestinal toxicity compared to conventional NSAIDs and is effective against inflammatory diseases, inflammation related diseases, pain, solid tumors, angiogenesis related diseases, Alzheimer's disease, seizures and convulsions, strokes, (Korean Patent No. 10-0495389).
  • COX-2 (cyclooxygenase) is responsible for the production of prostaglandins.
  • Two isoforms of the isoforms, COX-1 and COX-2 have been identified and COX-2 has been shown to be induced by pro-inflammatory stimuli and is believed to be involved in the synthesis of prostanoid regulators of pain, It is the homologous protein of the enzyme which is supposed to be the main charge in the.
  • COX-2 inhibitor such as paemacoxib and tramadol
  • the focus of the application is on a pharmaceutical composition in which the combination of paemacoxib and tramadol can provide additional effects in the treatment of severe or moderate pain, in particular with inflammatory factors, and to demonstrate the combination thereof.
  • the present inventors paid attention to synergistic effects on the pain of pomacoxib and tramadol combination and excellent stability against existing products, and in order to further improve the convenience of taking each drug, two different active ingredients were formulated into a single formulation Respectively.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment of acute and chronic pain comprising pamoccoxib and tramadol.
  • the pain may be indicative of neurogenic pain including diabetic neuropathy, cancer pain, osteoarthritis, moderate pain, rheumatoid arthritis, spondylitis and sciatica.
  • the pomacoxib and tramadol may be in the form of a double-layered bimodal form separated into individual layers.
  • the composition may further comprise a coating agent.
  • the composition may be a microcapsulated dual-release formulation (DRM) containing a core-shell form of tramadol in the inner core, pomacoxib in the outer core, or a pamoccycibe coating layer in the outer layer in the tramadol layer in the inner layer.
  • DRM microcapsulated dual-release formulation
  • the ratio of pomacoxib to tramadol may be 1: 1 to 500 by weight.
  • the ratio of pomacoxib to tramadol may be 1: 1 to 300: 1.
  • the ratio of pomacoxib to tramadol may be 2: 1 to 300: 1.
  • the composition may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising pomacoxib and tramadol in a single formulation, wherein the pomacoxib is composed of immediate release, the tramadol is composed of sustained release, and the interaction of each drug in the formulation is minimized, It is a combination drug that is designed so that the effects of each drug can be sustained complementarily and only once or twice a day.
  • the multi-layered tablets prepared according to the present invention are excellent in flowability of particles and have appropriate hardness for easy packing, transportation and handling of the tablets, and are less likely to cause capping or laminating of tablets in the manufacturing process It is suitable for mass production.
  • 1 to 12 are graphs showing the dissolution patterns of the respective Examples.
  • 13 is a graph showing weight change in an animal model.
  • 14 is a graph showing the pain index in an animal model.
  • 15 is a graph showing anti-inflammatory agent activity in animal models.
  • Figures 16 and 17 show the histopathological autopsy results.
  • composition can be used interchangeably with a " pharmaceutical composition " and " pharmaceutically acceptable composition ", and refers to a composition that is relatively non- Refers to any organic or inorganic compound formulation that does not degrade the efficacy of the drug and does not cause serious irritation to the subject to which the compound is administered and does not impair the biological activity and properties of the compound have.
  • &quot subject to be administered " as used in the present invention means all animals including humans, which can be described in combination with 'administration subject' and 'administration organism' and which can cause or cause acute or chronic pain have.
  • the present invention provides a composition for treating acute, chronic pain comprising pomacoxib and tramadol.
  • pomacoxib and tramadol When combined with other pharmaceutically acceptable additives, the combination of pomacoxib and tramadol may have the effect of reducing the deformation of the active ingredient and increasing the stability to the change over time.
  • the ratio of pomacoxib to tramadol in the pharmaceutical composition according to the invention is in the range of 1 to 500: 1 to 500: 1, for example 1 to 300: 1 to 300, for example 1 to 2: 1 to 300 weight ratio, for example, 1: 1 to 300 weight ratio, for example, 2: 1 to 300 weight ratio.
  • the content ratio of pomacoxib to tramadol may be 1: 500 and the mass ratio may be 1: 500.
  • the present invention may comprise from 0.1 to 10% by weight of pomacoxib and from 10 to 50% by weight of tramadol, based on the total weight of the composition, for example 0.3 to 1% by weight of pomacoxib and 20 to 30% 40% by weight.
  • pomacoxib may be included in the composition in an amount of 1 to 5 mg, for example 1 to 2 mg
  • tramadol may be included in the composition in an amount of 30 to 300 mg, for example, 37.5 to 200 mg.
  • the present invention may further comprise pharmaceutically acceptable, physiologically compatible additives.
  • pharmaceutically acceptable, physiologically compatible additives for example, it is usually used for each formulation such as a filler, an extender, a binder, a disintegrant, a lubricant, an antiseptic, a buffer, a coating agent, a sweetener, a solubilizer, a suspending agent, a colorant, a water-soluble additive, an excipient, a carrier, a filler, Any pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as an additive.
  • the additive may be included in an amount of 5 to 90% by weight, for example, 40 to 90% by weight based on the total weight of the composition.
  • the present invention can be divided into a pomacoxib compartment and a tramadol compartment.
  • the pomacoxic compartment may be composed of microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, povidone, magnesium stearate, but is not limited thereto.
  • the paulmacoxib compartment contains a small amount of active ingredient, it is possible to use microcrystalline cellulose microcrystalline, which is a water-insoluble polymer, in order to increase the uniformity of the drug mixture in the mixture and improve the saturation property.
  • microcrystalline cellulose microcrystalline which is a water-insoluble polymer
  • the tramadol layer exhibiting sustained release may be composed of microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, povidone, silicon dioxide, and magnesium stearate, but is not limited thereto.
  • a drug is coated with a water-insoluble substance, or a gel-forming substance capable of controlling the release of the active ingredient by forming a hydrogel by contact with water, such as hydroxypropylcellulose, methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium and the like, or a carboxyvinyl polymer.
  • the tramadol layer can be made to release sustained release by using hydroxypropyl methylcellulose, but is not limited thereto.
  • the present invention may further comprise a coater agent for securing long-term stability of the light sensitive macromyciv.
  • the coating agent may be a coating agent comprising a polyvinyl alcohol derivative, a methacrylic acid derivative and a polyacrylic acid derivative in a water-soluble coating agent, and a coating agent such as Opadry®, Kollicoat®, Methylcellulose (HPMC).
  • Opadry (R) may be used as a coating agent.
  • the present invention may be provided in an oral dosage form and may be formulated in solid or liquid form.
  • the compositions according to the present invention may be provided in any convenient form such as in the form of tablets, pellets, granules, capsules, suspensions, emulsions or powders suitable for reconstitution with water or other suitable liquid medium.
  • the compositions of the present invention may be provided in tablet form and may be in the form of single layer and multilayer tablets and may be provided in the form of a dual release micro-coating (DRM).
  • DRM dual release micro-coating
  • the composition of the present invention may be a microcoated dual release formulation (DRM) formulation containing an outer layer of a pamoacoxib coating layer in the tramadol layer of the inner layer.
  • DRM microcoated dual release formulation
  • the composition of the present invention can be prepared in the form of a core, a dendritic, a multi-layered, a fixed, a capsule, a suspension, and physically separating pomacoxib and tramadol, And the tramadol compartment is preferably produced so as to exhibit a sustained drug release pattern.
  • it may be manufactured as a double-layered double-layered structure having a state of being separated into the paomacoxib layer and the tramadol layer.
  • the method for preparing the double layer may be prepared by forming a lower layer with tramadol and a mixture thereof, forming an upper layer with pomacoxib and a mixture thereof, and then using a tablet machine, but the present invention is not limited thereto.
  • the final formulation of the composition according to the present invention may comprise a core consisting of an inner core consisting of an inner core and a quick-release compartment consisting of a sustained release compartment, a particle consisting of a sustained release compartment, a granule, a pellet, A capsule comprising a granule, a pellet or a suspension, or a multi-layered tablet in which a layer composed of a sustained-release compartment and a layer composed of a quick-release compartment are stacked.
  • the present invention may exhibit an effective effect as an analgesic agent for treating pain, in particular, acute pain, chronic pain, wherein the pain is selected from the group consisting of neurogenic pain including diabetic neuropathy, hyperalgesia, And cancer pain and osteoarthritis, as well as severe pain to moderate pain, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, sciatica and scabies.
  • the present invention may be used for the treatment of severe or moderate pain of inflammatory factors such as rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, sciatica and scabies.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition according to the present invention may be in any form suitable for application to humans including infants, children and adult animals, and may be manufactured by standard processes known to those skilled in the art.
  • Pomacoxib and tramadol as the main ingredients were combined, dried, sized, mixed and purified in the form of wet granules using the excipients shown in Table 1 below.
  • Porphyromycin was cited as a conventional tablets tablet, and prescription studies were conducted focusing on the tramadol layer with sustained release.
  • a double layer tablet tablet for oral administration was prepared using HPMC K100M (METHOCEL TM K100M Premium Hydroxypropylmethylcellulose, DOW Chemical Company) as a sustained release formulation.
  • HPMC K100M MENU TM K100M Premium Hydroxypropylmethylcellulose, DOW Chemical Company
  • a double layer tablet tablet for oral administration was prepared by addition of HPMC K100M and carbomer, which is a sustained release agent, to post-mix.
  • the binding between the excipients was increased and the double-layer tablet tablet for oral administration was prepared by increasing PVP K-30 as the binding agent.
  • the target doses of the tramadol layer were reduced as shown in Table 5 to prepare oral tablet tablets for oral administration.
  • a double-layer tablet tablet for oral administration was prepared using a low molecular weight HPMC base.
  • the amounts of the three types of HPMC having different molecular weights were prepared as shown in Table 7 below to prepare a double-layer tablet tablet for oral administration.
  • HPMC K100M The amount of HPMC K100M was increased to prepare a double layer tablets tablet for oral administration.
  • a double layer tablet tablet for oral administration was prepared by adding HPCO K100M and another sustained release agent, PEO (POLYOXtm WSR, DOW Chemical Company).
  • PEO POLYOXtm WSR, DOW Chemical Company
  • a double layer tablet tablet for oral administration was prepared by increasing or decreasing the excipient of the pomacoxib layer to two folds.
  • preparations were prepared with tablet hardnesses of 7, 10 and 13 kp, respectively, in order to confirm the pattern of elution change according to the hardness of the tablet for oral administration.
  • a thin layer may be formed to cause problems such as mass deviation and uneven content in the preparation, 2 fold increase.
  • Example 15 showed a higher dissolution rate than that of the control solution, and a composition was prepared by changing Carbomer 71G, which is a sustained release agent, to Carbomer 974P in post-mixing.
  • the flowability of the particles is lower than that of 71G, but since it shows a high sustained release property, the composition was prepared by adding the appropriate amount in consideration of the flowability.
  • Example 16 Although the dissolution rate of Example 16 was close to that of the control, the compositions were prepared by adding PEO, another sustained release agent, because the flowability of the carbomer was not good during the preparation of the composition and the mass deviation and production were difficult.
  • Example 17 In order to reduce the high dissolution rate of Example 17, the composition was prepared by excluding PEO and adding high molecular weight HPMC K200M and HPMC K100M CR.
  • the sustained release agent exhibiting the closest dissolution rate to the reference drug was selected as the carbomer, and the composition was prepared by adding the carbomer to both the granule and the postmixture. An appropriate amount of carbomer was added to the post-mixing in consideration of flowability.
  • Example 21 was produced with a circular punch, while Example 22 was purified by using a rectangular punch.
  • the dissolution test was carried out according to the dissolution test method of Table 19 below.
  • Ultraset Korean Jansen, Ultraset ER Tab. Acetaminophen 650 mg, Tramadol hydrochloride 75 mg
  • AceIlex Tablets Cistal Genomics, Aceplex Tablets, 2 mg-Polmacoxib
  • Zitramex XL Zitramex XL (Korean Kantiparma, Zytram XL, Zytram XL, Tramadol hydrochloride 150 mg) were used as Comparative Example 3.
  • Example 10 The results of the elution tests of Examples 10 and 11 are shown in Table 24 and FIG. 5, and it was confirmed that the elution pattern of Example 10 was similar to that of Comparative Example 1 as shown in FIG.
  • the results of elution evaluation according to the pH of Example 10 are shown in Table 25 and FIG.
  • the unit of dissolution rate is%.
  • Example 22 The results of the elution evaluation of Example 22 are shown in Table 28 and FIG. 9, and the unit of dissolution rate is%.
  • MIA Monosodium iodoacetate
  • the group separation was performed only for animals determined to have no abnormality in the quarantine period during the purification period.
  • the weight bearing was measured on a total of 100 subjects who were administered MIA on the 6th day, 70 individuals were selected out of the high individuals sequentially. The selected individuals were randomly divided into groups in such a manner that the body weight and the body weight were evenly distributed.
  • an individual identification card (test name, test group, individual number, sex, start date, etc.) was attached to each breeding box. A total of 7 groups were separated. Details of each group are shown in Table 30 below.
  • G6 and G7 show that the content ratio of pomacoxab and tramadol hydrochloride is 1: 100, and the dose of G7 is 1.5 times higher than that of G6. That is, G6 was administered with 0.2 mg / kg of pomacoxib and 20 mg / kg of tramadol hydrochloride, and G7 was administered with 0.3 mg / kg of pomacoxib and 30 mg / kg of tramadol hydrochloride. Specific administration information of each group is as follows.
  • G1 Normal group, no substance to be administered during the test period
  • G2 Trigger group, no substance to be administered during the test period
  • G3 acetaminophen 300 mg / kg + tramadol hydrochloride 30 mg / kg
  • Each group was orally administered at 3 mL once a day for 3 weeks.
  • the mean weight range of the group corresponds to 332.58 ⁇ 22.92 g to 335.93 ⁇ 25.62 g, and the result of the weight change measurement is shown in FIG. G3 (24.5%), G3 (13.8%), and G3 (20.5%) were compared with the mean body weight at the start of the study.
  • the mean body weight of each group was 378.38 ⁇ 40.03g to 415.26 ⁇ 30.11g , G4 (24.4%), G5 (18.5%), G6 (18.6%) and G7 (18.4%) showed a weight gain of about 13.8% to 24.5%.
  • test group showed no significant difference compared to the normal group G1 group, whereas the G3 group showed the slowest weight gain, and the 21-day body weight and post-fasting pre-test body weight result showed a significant decrease ). Clinical signs and mortality associated with the administration of the test substance during the study period were not observed in all test groups.
  • Paw withdrawal threshold PWT, g was measured and dynamic planter aesthesiometer (Ugo Basile S.R.L., Italy) was used to evaluate analgesic efficacy.
  • the von Frey filament used in this experiment has a constant pressure at the time of bending, so that the same stimulus can be applied.
  • Physical allodynia is a avoidance reaction, and the pain index can be quantitatively objectively quantified.
  • the aesthesiometer was set to 0 ⁇ 50g, 0 ⁇ 20s. Stimulator stimulation was used to measure the hindpaw withdraw threshold of the foot withdrawal response at the bottom of the affected foot from 0 g to 50 g strength at the interval of 5 minutes Respectively.
  • the avoidance response threshold (PWT) was measured at two time points within 2 weeks (10 days) and within 3 weeks (17 days) after administration of the test substance.
  • the negative control group G1 showed 32.1 ⁇ 39.5 g, whereas the G2 group showed 10.5. To 18.9 g, indicating that the mechanical threshold value is remarkably reduced (Fig. 14).
  • the positive control group G3 acetaminophen + tramadol combination group
  • pawmacoxib alone group G4 and tramadol hydrochloride monotherapy group G5 were 30.3 g, 24.2g and 26.3g, respectively, and 25.5g and 29.5g of G6 and G7 were significantly increased compared to G2 (14.7g in all treatment groups) ).
  • the analgesic effect on mechanical allodynia in this evaluation system was confirmed to be higher in the avoidance response threshold than in the high dose combination group G7 group than the low dose combination group of paromacoxib and tramadol hydrochloride.
  • the threshold value of the mean avoidance response in the test group was similar to that of the positive control group G3 and the combination of pomacoxib and high tramadol hydrochloride group G7.
  • G6 pomacoxib 0.2 mg / kg + tramadol 20 mg / kg
  • MMPs matrix metalloproteinases
  • MMP-3 matrix metalloproteinases that regulate cellular degradation in a normal physiological environment. When the action is not regulated and overexpressed, the cell matrix degrades to a large extent, Reported as an effector.
  • the results of MMP-3 active ingredient in serum obtained after 3 weeks of test substance showed lower values in all treatment groups compared to induced group (G2). Compared with G3 and G5 in the treatment group, lower MMP-3 levels were found in the paemarkoxib and paemacoxib + tramadol combination treatment groups. From this, it can be expected that Parmacoxib, a powerful anti-inflammatory agent, can inhibit the activity of the mating factor (MMP-3) and inhibit damage to joints, thereby synergizing the pain relief.
  • MMP-3 mating factor
  • the combination of paemarcoxib and tramadol can be used as an excellent pain treatment agent that exhibits excellent pain relief and antiinflammatory effects and low incidence of side effects compared with acetaminophen + tramadol and tramadol alone, which are comparative drugs.
  • Tissue sections were stained for histological evaluation of the preparation.
  • liver and stomach tissues were fixed in 10% neutral buffered formalin and then subjected to general tissue treatment such as digestion, dehydration and paraffin embedding to prepare tissue sections, (Hematoxylin & Eosin (H & E)) staining.
  • Safranin-O fast green (SOFG) staining of the left knee was performed by reacting the knee slices with a solution of Weigert's iron hematoxylin (HT110232, Sigma, St Louis, USA) And stained with 0.02% fastgreen (FCF) solution (F7258, Sigma, St Louis, USA) for 5 minutes. The cells were then stained with 0.1% Safranin O (S2255, Sigma, St. Louis), washed with 1% acetic acid solution and stained with Safranin O-fastgreen for 5 minutes to make the nuclei clear. And then sealed.
  • FCF fastgreen
  • the score is the sum of each index.
  • Hepatic cells in the negative control group G1 maintained a normal lobular structure centered on the central vein, and radial hepatic cell cords and oriental blood vessels were arranged side by side to the edge of the hepatic lobule in the negative control group G1 , And the test group showed similar findings to the negative control group G1, indicating that there were no abnormal findings associated with the test substance administration.

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Abstract

본 발명은 폴마콕시브 및 트라마돌을 포함하는 복합제에 관한 것이다. 본 발명은 폴마콕시브 및 트라마돌 2가지의 활성성분 대한 약학적 조성물 및 약제 또는 진통제, 좀더 구체적으로 염증성 및 여러 요소에 기인한 중등도의 급, 만성 통증을 치료하기 위한 약제 또는 진통제로서 그들의 효과 및 용도에 관한 것이다.

Description

폴마콕시브 및 트라마돌을 포함하는 급, 만성 통증 치료용 약제학적 조성물
본 발명은 폴마콕시브와 트라마돌을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 보다 상세하게는 우수한 안정성 및 저함량으로 우수한 효과를 보이는 비스테로이드성 항염증제로서 유용하게 사용될 수 있는 폴마콕시브와 오피오이드(opioid)계　진통제인 트라마돌을 함유하는 급성 또는 만성 통증 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
통증은 실제적이거나 잠재적인 조직손상과 관련되거나 또는 그러한 손상으로 기술된 불쾌한 감각적이고 감정적인 경험으로 정의되고 있다. 통각수용기와 신경섬유로 구성된 신경로를 통하여 대뇌피질과 가장자리 계통영역과 맞닿은 부위를 자극함으로써 일어나는 통각 및 감각장애를 말하기도 한다. 이는 신체를 보호하기 위한 방어수단으로서 신체의 안이나 밖에서 이상을 전달하는 경고 반응이라고 할 수 있다. 통증 그 자체는 질병이 아니기 때문에 이것을 제거한다고 해도 원인이 되는 질병이 치료되는 것은 아니다.
원인은 크게 체성조직 또는 내장조직의 손상이나 염증으로 인한 지각적인 경우, 신경손상 후 생기는 신경병증성인 경우로 나눌 수 있다. 지각적인 경우 통증으로는 피부통각, 내장통, 체성통, 지각적 신경통, 신경근연관통, 체성연관통 등을 들 수 있으며, 신경병증성인 경우에는 말초신경 또는 중추신경 기능 이상으로 인한 통증이 있다. 통증이 장기간 지속되거나 그 자극이 너무 심한 경우에는 일상생활을 하는데 지장이 생기며, 불안과 공포를 느끼기도 한다. 이 때문에 만성 통증을 가진 사람은 우울증을 가진 경우가 많으므로 치료할 때에도 이러한 특성을 고려해야 한다.
통증 치료에 유용한 것으로 알려진 많은 약물들이 있는데, 이 중 오피오이드(opioid)는 통증에 대한 진통제로 사용된다. 모르핀(morphine) 유도체는 인간의 통증을 완화시키는 치료제로서 진통 효과는 모르핀 수용체, 바람직하게는　뮤 오피오이드 수용체(μ-opioid receptor)의 작용을 통해 얻어진다. 경구 투여 시 우수한 효과를 보이는 광범위하게 사용되고 있는 모르핀 유도체들 중 하나는 트라마돌이다. 트라마돌은 오피오이드 수용체의 활성화 및 뉴런의 모노아민성 시냅스의 농도를 향상시킴으로써 효력이 발휘되어 작용을 하는 진통제이다. 화학물 명칭이 2-(다이메틸아미노메틸)-1-(3-메톡시페닐)인 트라마돌은 다음 화학식 1의 구조를 가진다.
Figure PCTKR2018006504-appb-C000001
통증을 느끼게 하는 뮤 수용체에 붙어 통증을 느끼지 못하게 하는 트라마돌의 통증 억제 기전은 일부 마약성 진통제와 유사하여 장기간 트라마돌을 복용하거나 주사로 맞는 경우 약물에 대한 의존성이 생길 수 있다. 또한, 트라마돌 부작용 중 흔한 증상으로 변비, 불면, 초조 증상이 발생할 수 있으며 이밖에도 어지러움, 졸림, 메스꺼움 등의 부작용들이 발생할 수 있다. 이러한 이유들로 미국 FDA에서는 트라마돌을 마약성 진통제로 분류하였으며, 호흡곤란의 위험을 고려하여 12세 미만, 수유부에게 처방을 자제하도록 권유하고 있다. 이러한 결점 때문에, 통증의 치료에 진통제로 사용되었던 오피오이드 약물은 고용량으로 또는 반복해서 항상 사용할 수는 없었다.
결과적으로 이러한 부작용을 유발하는 오피오이드의 양을 줄이기 위해, 오피오이드 진통제가 아닌 다른 약물과 오피오이드를 조합하여 제공하는 경우가 종종 있다. 이들 조합 중에서 비스테로이드성 항-염증제(NSAIDs)와 트라마돌을 조합한 약물 조성에 관심이 대두되어 있는 것으로 보고되어 왔다(유럽 공개특허 제0546676호).
미국 등록특허 제6558701호에서 중등도 내지 심각한 통증을 치료하기 위해, 국제보건기구는 효과적인 통증완화를 나타내고, 가능한 투여에 필수적인 진통제의 양을 최대한 줄이기 위하여 오피오이드 진통제와 비스테로이드계 진통제를 조합하는 것을 제안하였다고 밝힌 바 있으며, COX-2 선택적 억제제의 진통 효과를 증대시킬 수 있는 대안으로서, 대한민국 등록특허공보 제10-0444195호에서는 COX-2 선택적 억제제와 오피오이드제의 병용투여에 의한 시너지 효과에 대하여 언급했다. 해당 문헌에 의하면, COX-2 저해제와 오피오이드제 조합 시 진통 활성의 증가가 나타났으며, 동일한 통증에 대해 두 약제를 단독으로 사용했을 때보다 그 복용량을 감소시킬 수 있어, 각 약제로 인한 부작용의 종류 및 정도를 경감시킬 수 있을 것으로 전망했다.
트라마돌과 조합되는 NSAIDs 중 하나는 폴마콕시브로 현재 아셀렉스캡슐이라는 제품으로 판매가 이루어지고 있는 약물로, 그 구조는 하기 화학식 2와 같다.
Figure PCTKR2018006504-appb-C000002
본 발명의 약학적 조성물에 사용된 유효성분인 폴마콕시브의 화합물 이름은 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2H)-퓨라논이다. COX-2의 선택적 저해제로서, 통상적인 NSAIDs와 비교하여 경감된 위장관 독성을 가지며, 염증성 질병, 염증 관련 질병, 통증, 고형암, 혈관신생 관련 질환, 알츠하이머병, 발작 및 경련, 뇌졸중, 또는 간질 등에 효과가 있는 것으로 알려져 있다(대한민국 등록특허 제10-0495389호).
현재 트라마돌과의 조합으로 아세트아미노펜(acetaminophen) 및 세레콕시브(celecoxib)가 개발되어 있는데 상기 제시된 폴마콕시브는 이러한 약물들에 비해 적은 양의 활성성분으로도 최대의 효과, 최소의 부작용을 보이는 장점을 가지고 있다.
COX-2(사이클로옥시게나아제)는 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성을 담당한다. 두 가지 동형 단백질(isoform), COX-1 및 COX-2가 확인되며, COX-2는 프로-염증 자극에 의하여 유도된다고 보여지고 있으며, 통증, 염증, 및 열의 프로스타노이드(prostanoid) 조절자의 합성에 주요한 담당을 한다고 가정되고 있는 효소의 동형 단백질이다.
이러한 작용을 하는 COX-2 저해제인 폴마콕시브와 트라마돌의 조합으로 급,만성 통증치료에 적용하고자 한다.
출원의 초점은 폴마콕시브와 트라마돌의 조합이 심각한 통증 내지 중등도의 통증, 특히 염증성 요소가 있는 통증에 있어서 부가적인 효과를 얻을 수 있는 약학적 조성물에 관한 것이며 그것의 조합을 실증하는 것에 있다.
본 발명자는 폴마콕시브와 트라마돌 조합의 통증에 대한 시너지 효과 및 기존 제품에 대비한 우수한 안정성에 주목하여, 각 약물의 복용 편의성을 보다 증진시키기 위해 서로 다른 2가지의 활성성분을 단일 제형으로 제제화하고자 하였다.
본 발명은,
폴마콕시브와 트라마돌을 포함하는 급·만성 통증 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
일구현예에 따르면, 상기 통증은 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증, 암 통증, 골관절염, 중등도의 통증, 류마티스 관절염, 척추염 및 좌골신경통을 적응증으로 할 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기 폴마콕시브와 트라마돌은 각각의 층으로 분리된 상태인, 이중층 구조의 이중정 형태일 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기 조성물은 코팅기제를 더 포함할 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기 조성물은 내핵의 트라마돌에 외핵의 폴마콕시브를 포함하는 핵정 제형 또는 내층의 트라마돌 층에 외층의 폴마콕시브 코팅층을 함유하는 마이크로 코팅 이중방출제형(DRM)일 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기 폴마콕시브 대 트라마돌의 비율은 1:1 내지 500 중량비일 수 있다.
또한, 상기 폴마콕시브 대 트라마돌의 비율은 1:1 내지 300 중량비일 수 있다.
또한, 상기 폴마콕시브 대 트라마돌의 비율은 2:1 내지 300 중량비일 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
기타 본 발명의 구현예들의 구체적인 사항은 이하의 상세한 설명에 포함되어 있다.
본 발명은 폴마콕시브와 트라마돌을 하나의 단일제형으로 제제화한 것으로서, 폴마콕시브는 속방출성으로 구성하고, 트라마돌은 서방출성으로 구성하며, 제형 내에서의 각 약물의 상호작용은 최소화함으로써, 1일 1회 또는 2회 복용만으로 각 약물의 효과가 상호 보완적으로 지속 가능하게 발휘될 수 있도록 설계한 복합제이다.
본 발명에 따라 제조된 다층정제는 입자의 흐름성이 우수하며 정제의 포장, 운반 및 취급이 용이하도록 적당한 경도를 갖고, 제조 공정 시 정제의 캡핑(capping)이나 라미네이팅(lamination) 등의 발생도 적어 대량생산에 적합하다.
도 1 내지 12는 각각의 실시예 용출패턴을 나타낸 그래프이다.
도 13은 동물모델에서의 체중변화를 나타낸 그래프이다.
도 14는 동물모델에서의 통증지수를 나타낸 그래프이다.
도 15는 동물모델에서의 항염증 인자 활성을 나타낸 그래프이다.
도 16 및 17은 조직병리 부검 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예를 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
이하, 본 발명의 구현예에 따른 약제학적 조성물에 대하여 보다 상세하게 설명한다.
본 명세서에 사용되는 용어, "약제학적 조성물"은 "약학적 조성물" 및 "약학적으로 허용 가능한 조성물"과 혼용하여 기재할 수 있고, 투여 대상에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 할수 있는 조성물로서, 상기 조성물로부터 기인하는 부작용이 약물의 효능을 저하시키지 않고, 화합물이 투여되는 대상에 심각한 자극을 유발하지 않고, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 임의의 유기 또는 무기 화합물 제형을 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 '투여 대상'이란, '투여 개체' 및 '투여 유기체'와 혼용하여 기재할 수 있고, 급성 또는 만성 통증이 유발되었거나, 유발될 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다.
본 발명은 폴마콕시브 및 트라마돌을 포함하는 급, 만성 통증 치료용 복합제 조성물을 제공한다. 폴마콕시브와 트라마돌 복합제제는 다른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제들과 혼합될 경우, 활성성분의 변형을 감소시켜 경시적 변화에 대한 안정성을 증가시키는 효과를 나타낼 수 있다.
일구현예에 따르면, 본 발명에 따르는 약학적 조성물의 폴마콕시브 대 트라마돌의 비율은 1 내지 500:1 내지 500 중량비, 예를 들어 1 내지 300:1 내지 300 중량비, 예를 들어 1 내지 2:1 내지 300 중량비, 예를 들어 1:1 내지 300 중량비, 예를 들어 2:1 내지 300 중량비일 수 있다. 구체적으로 예를 들어, 폴마콕시브 대 트라마돌의 함량비가 1:500이고, 질량비가 1:500일 수 있다.
일구현예에 따르면, 본 발명은 조성물 총 중량에 대하여 폴마콕시브 0.1 내지 10 중량% 및 트라마돌 10 내지 50 중량%를 포함할 수 있으며, 예를 들어 폴마콕시브 0.3 내지 1 중량% 및 트라마돌 20 내지 40 중량%를 포함할 수 있다.
일구현예에 따르면, 폴마콕시브는 조성물 중 1 내지 5mg, 예를 들어 1 내지 2mg으로 포함될 수 있으며, 트라마돌은 조성물 중 30 내지 300mg, 예를 들어 37.5 내지 200mg으로 포함될 수 있다.
일구현예에 따르면, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능하며, 생리학적으로 적합한 첨가제를 추가로 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 방부제, 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 현탁제, 착색제, 수용성 첨가제, 부형제, 담체, 필러, 활택제, 흡습제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 것이면 어느 것이나 첨가제로 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 첨가제는 조성물 총 중량에 대하여 5 내지 90중량%, 예를 들어 40 내지 90중량%로 포함될 수 있다.
일구현예에 따르면, 본 발명은 폴마콕시브 구획 및 트라마돌 구획으로 구분될 수 있다. 구체적으로, 폴마콕시브 구획은 규화미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 포비돈, 스테아르산마그네슘으로 이루어질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 폴마콕시브 구획은 소량의 활성성분이 함유되어 있기 때문에 혼합물에서의 약물의 혼합 균일성을 높이며 타정성을 좋게 하기 위하여 수불용성 고분자인 규화미결정셀룰로오스를 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 서방형 방출을 보이는 트라마돌 층은 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 이산화규소, 스테아르산마그네슘으로 이루어질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일반적으로 약물의 방출을 지연시키는 수단으로 약물을 수불용성 물질로 코팅하거나, 물과 접촉시켜 히드로겔을 형성함으로써 약효성분의 방출을 제어할 수 있는 겔 형성 물질인 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 유도체 또는 카르복시비닐폴리머를 사용할 수 있다. 예를 들어, 트라마돌 층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 서방출성을 구현할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일구현예에 따르면, 본 발명은 빛에 민감한 폴마콕시브의 장기적인 안정성 확보를 위해 코팅기제를 더 포함할 수 있다. 통상적으로 사용되는 코팅기제를 이용할 수 있으나, 예를 들어 상기 코팅기제는 수용성 코팅기제 중 폴리비닐 알코올 유도체, 메타크릴산 유도체 및 폴리아크릴산 유도체를 포함하는 코팅기제 및 Opadry®, Kollicoat®, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으며, 예를 들어 Opadry®를 코팅기제로 이용할 수 있다.
일구현예에 따르면, 본 발명은 경구 투여 형태로 제공될 수 있으며, 고체 또는 액체 형태로 제형화될 수 있다. 구체적으로는, 본 발명에 따른 조성물은 물 또는 다른 적당한 액체 매질과 함께 재구성이 적합한 태블릿, 펠렛, 과립, 캡슐, 현탁액, 에멀젼 또는 분말의 형태와 같은 어떠한 편리한 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물을 태블릿 형태로 제공될 수 있으며, 단층 및 다층 태블릿 형태일 수 있고, 2중 약물방출코팅 DRM(Dual release micro-coating) 형태로 제공될 수 있다.
일구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 내층의 트라마돌 층에 외층의 폴마콕시브 코팅층을 함유하는 마이크로 코팅 이중방출제형(DRM) 제형일 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 핵정, 이중정, 다층정, 단일정, 캡슐제, 현탁제 형태로 제조될 수 있으며, 폴마콕시브와 트라마돌을 물리적으로 분리시켜 폴마콕시브 구획은 속방출 형태의 약물 방출 형태를, 트라마돌 구획은 서방형 약물 방출 형태를 보이도록 제조하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 상기 폴마콕시브 층 및 트라마돌 층으로 분리된 상태를 가지는 이중층 구조의 이중정으로 제조될 수 있다. 상기 이중층의 제조방법은 트라마돌 및 그 혼합물 과립으로 하층을 형성하여 다진 후, 폴마콕시브 및 그 혼합물 과립으로 상층을 형성하고, 타정기를 이용하여 제조될 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
또한, 내핵의 트라마돌 층에 외핵의 폴마콕시브를 포함하는 핵정 제형으로 제조될 수 있다. 또 다른 예로, 본 발명에 따른 조성물의 최종 제형은 서방출성 구획으로 이루어진 내핵과 속방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성되는 핵정, 서방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 속방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛 또는 저제를 포함하는 캡슐제, 또는 서방출성 구획으로 이루어진 층과 속방출성 구획으로 이루어진 층이 적층된 다층정제 등에서 선택 가능하다.
일구현예에 따르면, 본 발명은 통증, 구체적으로, 급성 통증, 만성 통증을 치료하기 위한 진통제로서 유효한 효과를 나타낼 수 있으며, 상기 통증은 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증, 하이퍼알제시아, 이질통 및 암 통증 및 골관절염뿐만 아니라 심각한 통증 내지 중등도의 통증, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 좌골신경통 및 오십견을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 좌골신경통 및 오십견과 같은 염증성 요소의 심각한 통증 내지 중등도의 통증에 대한 치료를 용도로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제 또는 약학적 조성물은 유아, 어린이 및 어른 동물을 포함한 인간에게 적용이 적합한 어떠한 형태여도 무방하고 이 분야의 지식을 가진 자들에게 알려진 표준 공정에 의하여 제조될 수 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1
폴마콕시브와 트라마돌을 주성분으로 하기 표 1의 부형제를 이용하여 습식과립형태로 연합, 건조, 정립, 혼합 및 정제화하였다.
폴마콕시브 층은 기존의 아사 제품인 정제 처방을 인용하여 진행하였으며, 서방형 방출을 보이는 트라마돌 층을 중점으로 처방연구를 진행하였다.
실시예 1의 트라마돌 층에 대한 초기 서방형 방출을 위하여, 서방화기제로 HPMC K100M(METHOCEL™ K100M Premium Hydroxypropylmethylcellulose, DOW Chemical Company)을 사용하여 경구투여용 이중층 타블렛 정을 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000001
실시예 2
초기의 높은 방출량을 줄이기 위하여, HPMC K100M 및 후혼합에 서방화기제인 카보머를 추가로 첨가하여 경구투여용 이중층 타블렛 정을 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000002
실시예 3
후혼합에 에틸셀룰로스(ethylcellulose)를 첨가하여 경구투여용 이중층 타블렛 정을 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000003
실시예 4
후혼합의 서방화기제 대신 과립 과정에 결합제 함량을 증가시켜 부형제 간의 결합을 높였으며, 결합제로는 PVP K-30을 증가시켜 경구투여용 이중층 타블렛 정을 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000004
실시예 5
트라마돌 층의 target dose를 하기 표 5와 같이 감소시켜 경구투여용 이중층 타블렛 정을 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000005
실시예 6
하기 표 6과 같이, 저분자 HPMC 기제를 사용하여 경구투여용 이중층 타블렛 정을 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000006
실시예 7
분자량이 다른 3 종류의 HPMC 첨가량을 하기 표 7과 같이 하여 경구투여용 이중층 타블렛 정을 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000007
실시예 8
HPMC K100M의 함량비를 증가시켜 경구투여용 이중층 타블렛 정을 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000008
실시예 9
HPMC K100M와 함께 다른 서방화기제인 PEO(POLYOXtm WSR, DOW Chemical Company)를 첨가하여 경구투여용 이중층 타블렛 정을 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000009
실시예 10
타정성을 고려하여, PEO를 제거하고, HPMC의 함량을 감소시켜 경구투여용 이중층 타블렛 정을 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000010
실시예 11
트라마돌 층 대비 폴마콕시브 층의 질량이 낮기 때문에 층간 함량 불균일 현상의 발생을 예방하기 위하여, 폴마콕시브 층의 부형제를 2배수로 증감하여 경구투여용 이중층 타블렛 정을 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000011
실시예 12 내지 14
실시예 11과 동일하게 제제를 제조한 후, 경구투여용 이중층 타블렛 정제의 경도에 따른 용출변화의 양상을 확인하기 위하여 정제 경도를 각각 7, 10 및 13kp로 하여 제제를 제조하였다.
실시예 15
1일 2회(bis in die, BID) 투여를 목적으로 하는 정제의 개발과 동시에 1일 1회(quaque die, QD) 투여를 목적으로 하는 정제를 개발하기 위하여, 트라마돌 150mg 및 폴마콕시브 2mg을 함유하는 정제 조성물을 제조하였다.
BID 정제에서 폴마콕시브 속방층의 총 중량을 실시예 11과 같이 99mg으로 하여 정제를 제조하는 경우, 얇은 층을 형성하여 질량 편차 및 제조 시 함량 불균일 등의 문제가 발생할 소지가 있어, 속방층을 2배수 증가시켜 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000012
실시예 16
실시예 15의 용출률이 대조약에 비하여 높은 용출률을 보여, 후혼합에 서방화기제인 카보머 71G를 카보머 974P로 변경하여 조성물을 제조하였다.
974P의 경우 71G에 비하여 입자의 흐름성이 떨어지는 반면에 높은 서방출성을 보이므로 흐름성을 고려하여 적량 첨가하여 조성물을 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000013
실시예 17
실시예 16의 용출률이 대조약과 근접한 결과를 보였지만, 조성물 제조 시 카보머의 흐름성이 좋지 않아, 질량 편차 및 생산에 어려움이 있어 다른 서방화기제인 PEO를 첨가하여 조성물을 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000014
실시예 18 및 실시예 19
실시예 17의 높은 용출률을 줄이기 위하여 PEO를 제외시키고, 분자량이 높은 HPMC K200M 및 HPMC K100M CR를 첨가하여 조성물을 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000015
Figure PCTKR2018006504-appb-T000016
실시예 20
용출률을 줄이기 위해 식물성 경화유 및 HPMC K200M을 첨가하여 조성물을 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000017
실시예 21 및 22
상기 실시예들의 용출 결과를 토대로 대조약과 가장 근접한 용출률을 보이는 서방화기제를 카보머로 선정하였으며, 카보머를 과립과 후혼합에 모두 첨가하여 조성물을 제조하였다. 흐름성을 고려하여 후혼합에 적량의 카보머를 첨가하였다. 정제 모양에 의한 용출률 차이를 비교하기 위하여 실시예 21은 원형의 펀치로 정제를 제조하였으며, 실시예 22는 동일한 조성물을 장방형의 펀치로 정제 제조하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000018
실험예 1: 용출평가
실시예에 따른 제제의 용출 평가를 위하여 하기 표 19의 용출시험법에 따라 용출평가를 진행하였다.
대조군으로는 비교예 1로 울트라셋(한국얀센, 울트라셋이알서방정, ultracet ER Tab.Acetaminophen 650mg, Tramadol hydrochloride 75mg), 비교예 2로 아셀렉스정제(크리스탈지노믹스, 아셀렉스정, 2mg-Polmacoxib)및 비교예 3으로 지트람엑스엘(한국먼티파마, 지트람엑스엘서방정, Zytram XL, Tramadol hydrochloride 150mg)을 사용하였다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000019
실시예 1 내지 4의 용출평가 결과는 표 20 및 도 1에 나타내었으며, 용출률의 단위는 %이다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000020
실시예 5의 트라마돌 층의 용출 결과는 표 21 및 도 2에 나타내었고, 실시예 5의 폴마콕시브 층의 용출 결과는 표 22 및 도 3에 나타내었으며, 용출률의 단위는 %이다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000021
Figure PCTKR2018006504-appb-T000022
실시예 6 내지 9의 용출 평가 결과는 하기 표 23 및 도 4에 나타내었으며, 용출률의 단위는 %이다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000023
실시예 10 및 11의 용출 평가 결과는 하기 표 24 및 도 5에 나타내었으며, 도 5에 나타난 바와 같이 실시예 10은 비교예 1과 유사한 용출 패턴을 나타내는 것을 확인하였다. 또한, 실시예 10의 pH에 따른 용출 평가 결과는 표 25 및 도 6에 나타내었다. 용출률의 단위는 %이다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000024
Figure PCTKR2018006504-appb-T000025
실시예 12 내지 14의 용출 평가 결과는 표 26 및 도 7에 나타내었으며, 용출률의 단위는 %이다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000026
실시예 15 내지 21 및 비교예 3의 용출평가 결과는 표 27 및 도 8에 나타내었으며, 용출률의 단위는 %이다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000027
실시예 22의 용출평가 결과는 표 28 및 도 9에 나타내었으며, 용출률의 단위는 %이다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000028
실시예 22 및 비교예 3의 pH6.8, pH4.0 및 물에서의 용출평가 결과는 표 29 및 도 10 내지 12에 나타내었으며, 용출률의 단위는 %이다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000029
실험예 2: 골관절염 치료 평가
골관절염 치료 효과를 평가하기 위하여, 랫(Sprague Dawley rat, 각 군당 n = 10)에 골관절염을 유발시킨 동물모델을 준비하였다.
1) 모노소듐 아이도아세테이트(monosodium iodoacetate, MIA, I2512, Sigma, Poole, UK)를 0.9% 주사용 멸균 saline에 60mg/ml 농도로 용해하여 실험개시 당일(day 0) 조제하였다.
2) 군 분리 후 실험 개시일에 동물(랫, Sprague Dawley rat)은 마취 챔버(Matrix, US/VME-2)에 놓고 diethly ether를 이용하여 마취한 후, 유발군(G2~G9) 개체에 대하여 MIA를 인슐린 주사기(BDTM insulin syringe with Ultra-Fine™™ Short Needle, 31gage)을 사용하여 좌측 슬관절강 내로 슬개건(patellar tendon)을 경유하여 각 개체당 시료 50 ul (MIA 3 mg/head)를 1회 주사하였다. 각 군당 동물 수는 10마리로 하고, 음성 대조군 (G1)은 좌측 슬관절 동일한 위치에 동량의 살린(saline) 50 ul를 1회 주사하였다.
군 분리는 순화기간 중 검역상 이상이 없다고 판정된 동물만을 대상으로 MIA 투여 후, 6일차에 MIA투여한 개체 총 100수 대상으로 후지 체중부하율(weight bearing)을 측정하여 이환된 좌측 후지의 체중 부하율이 높은 개체를 순차적으로 제외하고 70수를 선별하였다. 선별된 개체는 체중 부하치와 체중이 고루 분포하도록 무작위로 군 분리를 실시하였다. 군 분리 완료 후 각각의 사육상자에 개체 식별카드(시험명, 시험군, 개체번호, 성별, 시험개시일 등 기재)를 부착하였다. 총 7개 군으로 분리하였으며, 각 군에 대한 상세 설명은 아래 표 30과 같다.
Figure PCTKR2018006504-appb-T000030
상기 표 30에서 G6 및 G7은 폴마콕시브와 트라마돌염산염의 함량비를 1:100으로 한 것이고, G7의 투여량은 G6의 투여량보다 1.5배 더 높다. 즉, G6은 폴마콕시브 0.2mg/kg 및 트라마돌염산염 20mg/kg을 투여한 것이고, G7은 폴마콕시브 0.3mg/kg 및 트라마돌염산염 30mg/kg을 투여한 것이다. 구체적인 각 군의 투여 정보는 다음과 같다.
G1: 정상군으로, 시험 기간 동안 투여 물질 없음
G2: 유발군으로, 시험 기간 동안 투여 물질 없음
G3: 아세트아미노펜 300mg/kg + 트라마돌염산염 30mg/kg
G4: 폴마콕시브 0.3mg/kg
G5: 트라마돌염산염 30mg/kg
G6: 폴마콕시브 0.2mg/kg + 트라마돌염산염 20mg/kg
G7: 폴마콕시브 0.3mg/kg + 트라마돌연산염 30mg/kg
각각의 군은 3주 동안 매일 1회 일정 시간에 3mL 경구 투여하였다.
실험 시작 시 군별 평균체중 범위는 332.58 ± 22.92g ~ 335.93 ± 25.62g에 해당되며, 체중변화 측정 결과는 도 8에 나타내었다. 3주차 경과 후 시험종료일의 군별 평균체중은 378.38 ± 40.03g ~ 415.26 ± 30.11g으로 확인되어 각 군 별로 시험 시작 시의 평균체중 대비 G1(20.5%), G2(24.5%), G3(13.8%), G4(24.4%), G5(18.5%), G6(18.6%), G7(18.4%)로 약 13.8% 내지 24.5%의 체중 증가를 확인할 수 있었다. 3주 동안의 체중변화에서 시험군은 정상군인 G1군 대비 유의차를 나타내지 않은데 비해 G3군은 체중 증가가 가장 더디게 진행되었고 21일차 체중과 절식 후 부검 전 체중 결과에서 유의적 저하를 보였다(도 13). 모든 시험군에서 시험 기간 동안 시험물질 투여와 관련된 임상증상 및 폐사개체의 발생은 확인되지 않았다.
실험예 3: 진통 효능 평가
진통 효능을 평가하기 위하여 paw withdrawal threshold(PWT, g)를 측정하였으며 dynamic planter aesthesiometer(Ugo Basile S.R.L, Italy)를 사용하였다.
본 실험에서 사용한 본 프레이 필라멘트(Von Frey filament)는 구부러질 때의 압력이 일정하여 동일한 자극을 가할 수 있으며, 이때 물리적 이질통이 회피반응으로 나타나 통증지수를 객관적으로 정량화할 수 있어 많이 사용되고 있다.
1) Dynamic plantar aesthesiometer(UGO BASILE 37450, Italy)를 이용하여 본 프레이 필라멘트(Von Frey filament)를 통해 물리적 자극을 주어 동통억제 효과를 측정하였다.
2) 아크릴 케이지 한 칸에 한 마리씩 넣고 랫드(rat)가 새로운 환경에 적응할 수 있도록 15분간 머무를 수 있도록 하였다.
3) 적응(habituation) 후 촉각계(aesthesiometer)를 0 ~ 50g, 0 ~ 20s로 셋팅하였다. 자극계(stimulator) 자극에 의한 이질통 측정방법은 0g에서부터 50g 강도까지 환측 발 바닥 부위에 자극하여 발의 철회반응의 hindpaw withdraw threshold(실험체가 자극계를 피한 순간의 힘: gram)를 5분 간격으로 3회 측정하였다.
4) 회피반응역치(PWT) 측정 시기는 시험물질 투여 후 2주 이내(10일차), 3주 이내(17일차)에 걸쳐 총 2회 일정 시각에 측정하였다.
측정 결과는 도 14에 나타내었다. Dynamic plantar aesthesiometer를 이용하여 물리적으로 이질통을 발생시킨 후 회피반응을 관찰한 결과 회피반응의 자극강도의 변화에 있어서 3주 평가 기간 동안 음성대조군 G1은 32.1 ~ 39.5g을 보인데 반해 유발군 G2은 10.5 ~ 18.9g을 나타내어 기계적 역치의 현격한 감소상태를 유지하는 것으로 확인되었다(도 14). 시험군 모두에서 G2군 대비 회피반응의 역치는 증가된 양상으로 확인되었고, 10일차 평가에서 양성대조군 G3(아세트아미노펜 + 트라마돌 병용투여군), 폴마콕시브 단독투여군 G4, 트라마돌염산염 단독투여군 G5은 각각 30.3g, 24.2g, 26.3g으로 확인되었고 복합제로서 병용투여군 G6 및 G7은 25.5g, 29.5g을 보여 모든 처치군에서 14.7g 수준을 보인 유발군 G2과 비교시 유의한 증가를 나타내었다(p<0.05). 회피반응역치(PWT) 측정 결과, 17일차 평가에서 양성대조군 G3, 트라마돌 단독투여군 G5, 병용투여군 G6 및 G7은 은 각각 30.0g, 26.3g, 26.2g, 31.8g을 나타내고, 폴마콕시브 단독투여군 G4군은 24.2g으로 유발군 G2대비 유의한 증가를 나타내었다(p<0.05).
본 평가계에서 기계적 이질통에 대한 진통효능은 폴마콕시브 및 트라마돌염산염 저용량 병용투여군 G6군보다 고용량 병용투여군 G7군에서 회피반응 역치가 더 증가하는 경향으로 확인되었다. 시험군 중 평균 회피반응의 역치는 양성대조군 G3와 폴마콕시브 및 트라마돌염산염 고함량 병용투여군 G7이 비슷한 값을 보였으며, 이는 유사한 진통 효과를 나타낼 것으로 유추된다. G6(폴마콕시브 0.2mg/kg + 트라마돌 20mg/kg)의 경우 트라마돌 사용량을 1/3 감소시켰음에도 불구하고 트라마돌(30mg/kg)을 단독으로 사용한 경우와 유사한 통증 완화 효과를 보임을 알 수 있다 이는 트라마돌 장기 복용시 발현될 수 있는 부작용 및 중독의 위험성을 감소시킬 것으로 기대할 수 있는 결과이다.
실험예 4: 항염증 효과 평가
MMPs(matrix metalloproteinase)는 기질 금속 단백 분해효소로서 정상적인 생리환경에서 세포 기질의 조절된 분해를 담당하는데, 그 작용이 조절되지 않고 과도하게 표현되는 경우 세포의 기질 성분을 광범위하게 분해하여 조직의 손상을 초래하는 인자로 보고되어 있다. 본 연구에서는 시험물질 3주 처지 후 획득한 혈청 내의 MMP-3 활성성분 결과에서 유발군(G2) 대비 모든 치료군에서 낮은 수치를 보였다. 치료군 비교에서 G3 및 G5에 비하여 폴마콕시브 및 폴마콕시브 + 트라마돌 병용 치료군에서 보다 낮은 MMP-3 수치를 보였다. 이로부터, 강력한 항염증 치료제인 폴마콕시브가 이화인자(MMP-3)의 활성을 억제하여 관절의 손상을 억제시킴으로써 통증 완화에 시너지 효과를 가져올 수 있음을 기대할 수 있다(도 15).
결론적으로, 폴마콕시브와 트라마돌의 복합은 비교 약물인 아세트아미노펜 + 트라마돌 및 트라마돌 단독 대비 우수한 통증완화효과 및 항염증 작용을 발현 및 부작용 발현율이 매우 낮은 우수한 통증치료제로서 사용될 수 있다.
실험예 5: 조직학적 평가
제제의 조직학적 평가를 위하여 조직절편을 염색하여 관찰하였다.
1) 적출된 장기 중, 간과 위 조직은 10% 중성 완충 포르말린 용액(neutral buffered formalin)에 충분히 고정시킨 다음, 삭정, 탈수 및 파라핀 포매 등의 일반적인 조직 처리 과정을 거쳐 조직 절편을 제작하고 약 4 um 정도로 박절한 후, Hematoxylin & Eosin (H&E) 염색 하에 검경하였다.
2) 채취한 슬관절은 10% 포르말린 (formalin)에 24시간 고정하고, 조직 처리 과정 전 10% formic acid로 24시간 간격으로 72시간 동안 용액을 교환하면서 탈회(decalcification)를 실시하였다. 대퇴골 및 경골의 내외측과(medial & lateral condyle) 관절면이 잘 확인될 수 있도록 관상절단(coronal section)을 통해 슬관절 시상단면을 만들었다.
3) 이어서 일반적인 탈수, 투명 및 침투의 조직 처리 과정을 거친 후 파라민 포매 작업을 하고 회전식 미세 박절기를 사용하여 5 ㎛ 두께의 슬관절 박절편을 제작하여 탈파라핀, 함수과정을 거쳐 hematoxylin & eosin(H&E) 염색을 실시하였다.
4) 좌측 슬관절의 Safranin-O fast green(SOFG) 염색은 슬관절 박절편을 탈파라핀과 함수처리 과정을 거친 후 Weigert's iron hematoxylin (HT110232, Sigma, StLouis, USA)용액에 10분간 반응시킨 후 수세하고, 0.02% fastgreen(FCF)용액 (F7258, Sigma, St Louis, USA)에 5분간 염색하였다. 이어 1% acetic acid 용액에 반응시킨 후 0.1% Safranin O(S2255, Sigma, St Louis)용액에 염색하고, Safranin O-fastgreen으로 염색된 슬라이드는 5분 동안 세척하여 핵이 청명한 색이 되도록 하고, 탈수 및 청명화 과정을 거친 후 봉입하였다.
5) 광학현미경 하에 연골과 뼈의 파괴수준, 관절연골의 손상여부와 병리조직학적 변화를 관찰하고, 퇴행성관절염의 진행 정도를 평가하기 위하여 하기와 같은 Mankin score (max=19)를 실시하여 관절연골의 표면 손상정도, safranin O 염색 정도 등에 대한 정도를 구분하여 계수화하였다.
골관절염 병변의 조직병리학적 스코어 기준
- 수정된 만킨 점수 평가법(Modified-Mankin scoring system)
Variable score (Max 19)
Surface
0 = Intact surface
1 = Surface fissures
2 = Surface fissures to midzone
3 = Surface fissures to deep zone
4 = Complete disorganization
Hypocellularity
0 = Inta
1 = slightdecrease in chondrocytes
2 = moderatedecrease in chondrocytes
3 = severe decrease in chondrocytes
4 = no cells
Clone/Osteophyte formations
0 = normal
1 = occasional duos
2 = duos or trios
3 = multiple nested cells
Stain intensity for safranin o
0 = normal
1 = slight reduction
2 = moderate reduction
3 = severe reduction
4 = no dye noted
Structure
0= normal
1 = erosion in < 15% surface
2 = erosion in < 50% surface
3 = ulceration in < 75% surface
4 = ulceration in ≥ 75% surface
만킨 점수는 각 지수의 합계임.
6) 각각의 시료가 치료 목적 부위 외에 다른 부위에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 부검 후 육안 관찰하였다. 결과는 도 15 및 16에 나타내었다.
도 15에 나타난 바와 같이, 시험종료 후 계획부검 결과 육안상 소견으로서 음성대조군 G1과 폴마콕시브 단독투여군 G4에서는 특이할 만한 이상소견이 확인되지 않았으며, 유의적 체중저하를 보인 양성대조군 G3은 위벽비후 5례, 위점막 점상출혈 4례, 위점막충혈 3례, 위궤양 1례가 확인되어 처치군 중 이상소견 발생이 가장 많은 군으로 확인되었다. 트라마돌염산염 단독투여군 G5에서는 간 표면에 작은 결절 1례, 위벽 비후 3례, 위점막 점상 출혈 3례가 확인되었으며, 폴마콕시브 및 트라마돌염산염 고함량 병용투여군 G7에서는 위점막 점상 출혈이 2례에서 확인되었다.
도 16에 나타난 바와 같이, 조직병리 소견에서 대조물질인 양성대조군 G3에서는 cardiac gland의 상피 탈락 소견이 경도 수준으로 4례에서 관찰되었고, 폴마콕시브 단독투여군 G4투여군도 양성대조군 G3과 비슷한 특징으로 경도 수준의 cardiac gland 상피탈락 소견이 4례에서 확인되었으며, 트라마돌염산염 단독투여군 G5은 cardiac gland의 2례의 상피 탈락소견뿐만 아니라 cardiac gland와 fundic gland의 미란(erosion) 형성이 4례에서 관찰되었다. 폴마콕시브 및 트라마돌 고함량 병용투여군 G7은 음성대조군 G1과 마찬가지로 이상소견이 확인되지 않았다. 간 조직 결과에서 음성대조군 G1에서는 간세포들이 중심정맥을 중심으로 정상적인 소엽구조를 유지하면서 간소엽의 가장자리를 향해 방사상의 간세포삭(hepatic cell cords)과 동양혈관이 나란히 코드모양의 배열을 보이는 것으로 확인되었으며, 전 시험군은 음성대조군 G1과 비슷한 소견을 나타내어 시험물질 투여와 연관된 특별한 이상소견은 없는 것으로 확인되었다.
이상의 결과를 종합할 시 시험물질인 폴마콕시브 및 트라마돌염산염 병용투여시, 각각의 물질을 단독으로 투여할 때보다 MIA 유도 골관절염랫드(rat) 모델에서 통증을 완화시켜 이환된 후지의 사용증가로 인한 체중 분배비를 향상시키고 기계적 이질통의 지각 과민도를 완화시키는 시너지 효능을 발휘하였다. 전반적으로 이러한 효과는 양성 대조물질 투여군(아세트아미노펜과 트라마돌염산염 병용투여) G3과 비교 시 폴마콕시브 및 트라마돌염산염 병용 투여군 G6 및 G7은 유사하거나 더 우수한 진통효과를 발휘하는 것으로 확인되었다. 또한, 조직학적 평가 결과에서 관절면 손상, 연골세포 감소 및 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan)의 감소 정도는 전 시험군이 비슷한 것으로 관찰되었으나, 또 다른 손상 지표인 연골세포의 클러스터(cluster) 형성에서는 트라마돌염산염 단독투여군 G5, 폴마콕시브 및 트라마돌염산염 병용투여군 G6 및 G7 투여가 양성 대조물질인 아세트아미노펜 및 트라마돌 병용투여 군 G3에 비해서 개선 효과를 나타내는 것으로 판단되었다. 위 조직 분석 결과에서 폴마콕시브 단독투여군 G4는 위 유문부의 상피탈락 소견을 보였고 트라마돌 단독투여군 G5는 위 분문부 및 유문부 상피 탈락 소견과 함께 미란 형성이 관찰되어 위 자극성을 나타내는 것으로 확인되었기에, 본 시험조건 하 모노소듐 아이도아세테이트(MIA) 골관절염 랫드 모델에서 양성 대조물질 아세토아미노펜 및 트라마돌염산염 병용투여군 G3에 비해서 폴마콕시브 및 트라마돌염산염 병용투여군 G6 및 G7이 위 자극성 없이 동등한 수준의 진통 효능을 발휘하는 것으로 확인되었다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 또한, 본 발명에 개시된 실시 예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시 예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 폴마콕시브 및 트라마돌을 포함하는 급성 또는 만성 통증 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 통증은 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증, 암 통증, 골관절염, 중등도의 통증, 류마티스 관절염, 척추염 및 좌골신경통을 적응증으로 하는 것인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 폴마콕시브와 트라마돌이 각기 다른 층으로 분리된 상태인, 이중층 구조의 이중정인 것인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    코팅기제를 더 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 내핵의 트라마돌에 외핵의 폴마콕시브를 포함하는 핵정 제형 또는 내층의 트라마돌 층에 외층의 폴마콕시브 코팅층을 함유하는 마이크로 코팅 이중방출제형(DRM)인 것을 특징으로 하는 것인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 폴마콕시브 대 트라마돌의 비율이 1:1 내지 500 중량비인 것인, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 폴마콕시브 대 트라마돌의 비율이 1:1 내지 300 중량비인 것인, 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 폴마콕시브 대 트라마돌의 비율이 2:1 내지 300 중량비인 것인, 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 것인,약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    태블릿, 펠렛, 과립, 캡슐, 현탁액, 에멀젼 또는 분말의 형태인 것인, 약제학적 조성물.
PCT/KR2018/006504 2017-09-15 2018-06-08 폴마콕시브 및 트라마돌을 포함하는 급, 만성 통증 치료용 약제학적 조성물 Ceased WO2019054606A1 (ko)

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