WO2019059557A2 - Sglt-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물 - Google Patents

Sglt-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutic agent for diabetes such as an SGLT-2 inhibitor and a therapeutic agent for hypertension such as an angiotensin receptor blocker.
  • a therapeutic agent for diabetes and a therapeutic agent for hypertension can be used as a single pharmaceutical composition to improve the blood pressure lowering effect and improve the patient's compliance with medicines.
  • antihypertensive agents include diuretics, sympathomimetics, calcium channel blockers (CCBs), angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin receptor blockers (ARBs) Inhibitors, and vasodilators have been used.
  • CBs calcium channel blockers
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • ARBs angiotensin receptor blockers
  • vasodilators have been used.
  • ARB angiotensin receptor blocker
  • oral hypoglycemic agent As a therapeutic agent for diabetes, which is a metabolic disorder disease, besides insulin injection, oral hypoglycemic agent is used, and AMP-activated protein kinase activator (for example, metformin etc.), DPP (dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (e.g., sytagliptin, linagliptin, saxagliptin, valdagliptin, etc.), sodidum-dependent glucose cotransporter-2 inhibitors (e. g., dapagliflozin, Amphoglyplogin, canagliprozine, etc.) have been used as oral hypoglycemic agents.
  • AMP-activated protein kinase activator for example, metformin etc.
  • DPP dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (e.g., sytagliptin, linagliptin, saxagliptin, valdaglip
  • the present invention aims at enhancing the therapeutic effect of hypertension and enhancing patient compliance with SGLT-2 inhibitor, which is a therapeutic agent for diabetes, and ARB, which is a therapeutic agent for hypertension.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes an SGLT-2 inhibitor which is a therapeutic agent for diabetes and an ARB which is a therapeutic agent for hypertension.
  • the SGLT-2 inhibitor and the ARB synergize with each other, thereby increasing the blood pressure lowering effect and improving the patient's compliance with the medication.
  • the therapeutic effect of diabetes mellitus and the therapeutic effect of hypertensive mellitus are shown as a single composition so as to exhibit a blood pressure lowering effect, thereby greatly improving the compliance of patients with hypertension or patients having hypertension and diabetes together.
  • FIG. 1 is a graph showing measured blood pressures in a group administered with various kinds of ARB drugs alone and a control group in Experimental Example 1.
  • FIG. 1 is a graph showing measured blood pressures in a group administered with various kinds of ARB drugs alone and a control group in Experimental Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing blood pressures measured in Experimental Example 1 in a group administered with various kinds of ARB drugs and a SGLT-2 inhibitor drug and a control group.
  • Fig. 3 is a graph showing the results of blood pressure lowering in each experimental group of Experimental Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of systolic blood pressure lowering in each experimental group of Experimental Example 2.
  • FIG. 5 is a graph showing the results of diastolic blood pressure lowering in each experimental group of Experimental Example 2.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, an SGLT-2 inhibitor which is a therapeutic agent for diabetes and an angiotensin receptor blocker (ARB) which is a therapeutic agent for hypertension.
  • an SGLT-2 inhibitor which is a therapeutic agent for diabetes
  • an angiotensin receptor blocker ARB
  • dapagliflozin empaglirplogene, canagliprofine, and the like, among which dapaglifloin is preferably used.
  • losartan As the ARB in the present invention, losartan, valsartan, candesartan, irbesartan, telmisartan, efrosartan, olmesartan and the like can be used. Of these, olmesartan is preferably used.
  • the therapeutic agent for diabetes and the therapeutic agent for hypertension which the pharmaceutical composition of the present invention can contain may be in the form of a free base form of a compound exhibiting its activity or a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof or a pharmaceutically acceptable ester form thereof May be included in the pharmaceutical composition.
  • a dapagliprozin or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an SGLT-2 inhibitor. It is also possible to use, for example, olmesartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof (for example, olmesartan medoxomil, olmesartan cilexetil, etc.) as a therapeutic agent for hypertension
  • olmesartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof for example, olmesartan medoxomil, olmesartan cilexetil, etc.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention has an effect of raising the blood pressure lowering effect as shown in the examples. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be usefully used as a therapeutic agent for hypertension.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is effective for treatment of diabetes as well as treatment for hypertension. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can treat hypertension and diabetes together, and therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be usefully administered to not only hypertensive patients but also patients having both hypertension and diabetes.
  • hypertension patients are often treated with hypertension treatment agents of different mechanisms as hypertension treatment agents.
  • hypertension treatment agents of different mechanisms as hypertension treatment agents.
  • patients with hypertension or patients with hypertension and diabetes mellitus have many medications that need to be taken, resulting in compliance problems.
  • patients suffering from hypertension or diabetes should continuously take medicines for treating hypertension and / or diabetes for a long period of time. Therefore, the problem of adherence of medicines due to the large number of medicines to be taken should be seriously considered for hypertension or diabetes patients.
  • the therapeutic effect of diabetes mellitus and the therapeutic effect of hypertensive mellitus are shown as a single composition so as to exhibit a blood pressure lowering effect, thereby greatly improving the compliance of patients with hypertension or patients having hypertension and diabetes together.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into various forms of oral formulations.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into various oral forms such as tablets, capsules, liquids, granules, powders, emulsions, suspensions, syrups and the like, solid preparations or liquid preparations, Can be formulated.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated as a delayed release tablet or an enteric preparation so as to provide various drug release profiles and can be formulated into various forms such as single-layer tablets, multi-layer tablets of two or more layers, .
  • the pharmaceutical composition in tablets according to the present invention can be tableted by using commonly used additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, and the like.
  • usable additives include lactose, starch, white sugar, mannitol, sorbitol, inorganic salts, crystalline cellulose and the like as excipients (diluents).
  • the binder include saccharin, glucose, starch, gelatin, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, gum arabic, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and the like.
  • disintegrant for example, sodium croscarmellose, camelose calcium, polyvinylpyrrolidone and the like can be used.
  • lubricant for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, and the like may be used.
  • each active ingredient of the present invention can be determined by known dosages of the respective active ingredients. However, considering that the two active ingredients of the present invention exhibit a synergistic effect with each other, each dose can be reduced as compared with when administered alone.
  • composition of the present invention may be formulated so as to be suitable for administering, for example, 0.1 to 200 mg of SGLT-2 inhibitor on day 1 and 1 to 200 mg of ARB drug to an adult patient.
  • SHR Sesaneously Hypertensive Rat
  • SHR rat is a line isolated from Wistar Kyoto Rat (WKY rat) with normal blood pressure and is a system in which hypertension spontaneously develops with aging without any artificial treatment.
  • SHR congenital hypertensive rats are the optimal animal model for human primary hypertension (essential hypertension) with systolic blood pressure of about 200 mmHg or more.
  • the blood pressure of the test animals was measured using a CODA-6 apparatus (Kent Scientific Corp.), which is a non-invasive blood pressure (NIBP) apparatus.
  • NIBP non-invasive blood pressure
  • the hypertensive rats were placed in a fixed mold and stabilized for 15 minutes. The blood pressure was measured 6 times, and the average value was used as a blood pressure measurement.
  • blood pressure in the tail was measured for each experimental animal, and only hypertensive rats whose systolic blood pressure was 190 mHg or higher were used in this experiment.
  • Each drug administration group is as follows.
  • the drug administration was orally administered to rats once a day according to a predetermined dose of each drug at the same time every morning at the same time.
  • the dose of the antihypertensive drug was administered differently according to each drug, taking into account the difference in the dose used for human use.
  • the drug was repeatedly administered once a day for 2 weeks (14 days), and the blood pressure was measured 2 hours after the daily administration of the drug.
  • the mean blood pressure was measured six times before the administration of the drug and when the hypertensive drug alone was administered on days 3, 7, and 14 after administration of the hypertensive drug alone, and an average value of 5 mice per group was calculated. .
  • FIG. 3 shows the results of blood pressure lowering in comparison with the initial blood pressure by measuring the blood pressure on the 14th day after drug administration in each experimental group.
  • control group (Cont) in which no drug was administered showed little blood pressure lowering effect
  • hypertensive drug alone group showed blood pressure lowering effect
  • Table 1 shows the blood pressures immediately before administration and the systolic blood pressure values at 14 days after administration of each group.
  • FIG. 3 shows the blood pressure lowering effect in comparison with the initial blood pressure immediately before the administration of the drug, after the administration of the drug for 14 days. As a result of comparison, it can be seen that the blood pressure lowering effect is further increased when the compound is administered together with dapaglifloin, rather than when the ARB drug is administered alone.
  • the blood pressure lowering effect is greater than when ARB alone is administered.
  • olmesartan medoxomil can be administered in combination with dapagliflozin, a diabetic drug that can be orally administered, to show a greater blood pressure lowering effect in the treatment of hypertension.
  • the blood pressure lowering effect can be further elevated by using the combination of the diabetic agent and the hypertensive agent.
  • the blood pressure measurement method is as follows: An excipient (0.5% methylcellulose aqueous solution) or drug was administered about 30 minutes before the measurement of each measurement day (only the vehicle was administered in the normal control and the negative control) The restainer was heated to an infrared lamp and a warm mat for about 10 minutes. The correction frame was placed in an animal heating unit of a blood pressure monitor. When the animal was determined to be stable, the blood pressure in the tail was measured 3 to 5 times with a non-wetting blood pressure meter, and the average value was determined.
  • Each drug administration group is as follows.
  • Comparative substance 2 administration group 2 (G7): Dapagliflozin 3 mg / kg / day alone administration group
  • Dapagliflozin is administered in an anhydrous form, not in the form of a solvate
  • the drug administration was forcibly administered in the stomach of a rat with a disposable syringe with an oral zonde once a day according to a predetermined dose of each drug at the same time every day.
  • the test substance was dosed with olmesartan medoxomil immediately followed by dapagliflozin.
  • the dose of antihypertensive drug and diabetes treatment drug was set considering the clinical application capacity.
  • the drug was repeatedly administered once a day for 4 weeks (total 29 times), and blood pressure was measured once a week.
  • the mean variation range of the normal control group (G1) was 113 to 130 mmHg.
  • the negative control group (G2) showed an average variation range of 171 ⁇ 228 mmHg and a tendency to increase with time. Compared with the normal control group (G1), blood pressure was significantly increased at all measurement points (p ⁇ 0.01).
  • the mean range of variation in the 2: 1 mixed group (G3) and 2: 3 mixed group (G4) of olmesartan medoxomil and dapagliflozin was 160 to 179 mmHg and 156 to 177 mmHg, respectively, (P ⁇ 0.01: 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks after administration).
  • the mean variation range of the olmesartan medoxomil 2 mg / kg / day dose alone group (G5) was 159 to 190 mmHg and statistically significantly lower than the negative control group (p ⁇ 0.01 : 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks after administration).
  • the mean range of change in the 2: 1 mixed group (G3) of olmesartan medoxomil and da-paglylofloxine was statistically significantly lower than that of the olmesartan medoxomel 2 mg / kg / day dose alone group (G5) (P ⁇ 0.05: 4 weeks after administration).
  • the mean variation range of the 2: 3 mixed group (G4) of olmesartan medoxomil and da-paglyloflozin was statistically significantly lower than that of the olmesartan medoxomel 2 mg / kg / day dose alone group (G5) (P ⁇ 0.01: 2 weeks after administration, 4 weeks).
  • the mean variation range of the 2: 1 mixed group (G3) of olmesartan medoxomil and da-paglyloflozin was statistically significantly lower than that of the group administered alone (G6) with 1 mg / kg / day of bilaglobulin (p ⁇ 0.05: 3 weeks after administration, p ⁇ 0.01: 1 week, 2 weeks, 4 weeks after administration).
  • the mean variation range of the 2: 3 mixed group (G4) of olmesartan medoxomil and da-paglyloflozin was statistically significantly lower than that of the group administered alone (G7) with 3 mg / kg / day of bilagliptin (p ⁇ 0.01: 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks after administration).
  • Diastolic blood pressure measurements for each group are shown in Figure 5 and Table 3 below.
  • Diastolic blood pressure measurements in each group Group classification Immediately after administration of blood pressure At 1 week after the administration, blood pressure At 2 weeks after administration, blood pressure At 3 weeks after administration, blood pressure At 4 weeks after the administration, blood pressure
  • the normal control group (G1) Average 91 86 102 107 101 Standard Deviation 11 12 9 7 14 Negative control (G2) Average 138 164 185 187 200 Standard Deviation 13 12 10 9 9 Olmesartan Medoxomil 2 mg + Dapagliflozoline 1 mg (G3) Average 140 134 146 152 156 Standard Deviation 12 9 8 15 10 Olmesartan Medoxomil 2 mg + Dapagliflozoline 3 mg (G4) Average 141 128 140 152 149 Standard Deviation 13 10 13 7 8 Olmesartan medoxomil 2mg (G5) Average 140 127 153 153 172 Standard Deviation 12 9 12 10 8 Dapagliflozin 1 mg (G6) Average 142 154 179 175 187 Standard Deviation 11 10 23
  • the mean variation range of the normal control group (Gl) was 81 to 107 mmHg.
  • the negative control group (G2) showed an average variation range of 138 to 200 mmHg and a tendency to increase with time. Compared with the normal control group (G1), blood pressure was significantly increased at all measurement points (p ⁇ 0.01).
  • the mean ranges of the 2: 1 mixed group (G3) and the 2: 3 mixed group (G4) of olmesartan medoxomil and dapagliflozin were 134 to 156 mmHg and 128 to 152 mmHg, respectively, (P ⁇ 0.01: 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks after administration).
  • the mean variation range of the olmesartan medoxomal 2 mg / kg / day dose alone group (G5) was 127-172 mmHg and statistically significantly lower than the negative control group (p ⁇ 0.01 : 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks after administration).
  • the mean ranges of the 2: 1 mixed group (G3) and 2: 3 mixed group (G4) of olmesartan medoxomil and dapagliflozin were all administered alone or in combination with 2 mg / kg / day of olmesartan medoxomil ) (P ⁇ 0.01: 4 weeks after administration).
  • the mean variation range of the 2: 1 mixed group (G3) of olmesartan medoxomil and da-paglyloflozin was statistically significantly lower than that of the group administered alone (G6) with 1 mg / kg / day of bilaglobulin (p ⁇ 0.05: 3 weeks after administration, p ⁇ 0.01: 1 week, 2 weeks, 4 weeks after administration).
  • the mean variation range of the 2: 3 mixed group (G4) of olmesartan medoxomil and da-paglyloflozin was statistically significantly lower than that of the group administered alone (G7) with 3 mg / kg / day of bilagliptin (p ⁇ 0.01: 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks after administration).
  • the granules were prepared by mixing the polyglycated propylene glycol hydrate, olmesartan methoxysilicate, microcrystalline cellulose, and mannitol as described above, dissolving the hydroxypropylmethylcellulose in ethanol, and mixing the resulting mixture with a binder to prepare granules Then, the mixture is mixed with carboxymethylcellulose calcium salt and magnesium stearate and tableted to obtain tablets.
  • the granules were prepared by mixing dapagliflozin, olmesartan medoxomil, microcrystalline cellulose and mannitol as described above, dissolving hydroxypropylmethylcellulose in ethanol and mixing with a binding agent to obtain granules by wet granulation, Ecarvocetylmethylcellulose calcium salt and magnesium stearate are mixed and tableted to obtain tablets.
  • a therapeutic agent for diabetes and a therapeutic agent for hypertension can be used as a single pharmaceutical composition to improve the blood pressure lowering effect and improve the patient's compliance with medicines.

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Abstract

유효성분으로서 당뇨병 치료제 및 고혈압 치료제를 포함하는 의약 조성물이 제공된다.

Description

SGLT-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물
본 발명은 SGLT-2 저해제와 같은 당뇨병 치료제 및 안지오텐신 수용체 차단제와 같은 고혈압 치료제를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의하면 당뇨병 치료제와 고혈압 치료제를 하나의 의약 조성물로 하여 혈압 강하 효과를 향상시키고, 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다.
현재 고혈압 치료제로는 이뇨제, 교감신경 기능 억제 약물, 칼슘 통로 봉쇄제(CCB: calcium channel blocker), 안지오텐신 전환 효소(ACE: angiotensin converting enzyme) 억제제, 안지오텐신 수용체 봉쇄제(ARB: angiotensin receptor blocker), 레닌 억제제, 혈관 확장제 등이 사용되고 있다.
이러한 고혈압 치료제 중에서 안지오텐신 수용체 봉쇄제(이하, "ARB"라 칭한다)는 혈압 강하 효과 뿐만 아니라, 심실 기능 보존, 섬유화 방지 및 예방 등의 효과가 있기 때문에, 고혈압 치료제로서의 사용이 점차 확대되고 있다. ARB 약물로는 로사르탄(losartan)이 개발된 이후에, 발사르탄(valsartan), 칸데사르탄(candesartan), 이르베사르탄(irbesartan), 텔미사르탄(telmisartan), 에프로사르탄(eprosartan), 올메사르탄(olmesartan) 등이 개발되어 혈압 강하제로서 사용되고 있다.
한편, 대사 장애 질환인 당뇨병의 치료제로는 인슐린 주사 외에도 경구용 혈당강하제가 사용되며, AMP-의존성 단백질 키나제(AMPK: AMP-activated protein kinase) 활성화제(예를 들어, 메트포르민 등), DPP(dipeptidyl peptidase)-4 억제제(예를 들어, 시타글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴 등), SGLT(sodidum-dependent glucose cotransporter)-2 저해제(예를 들어, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진 등) 등의 약물들이 경구용 혈당강하제로 사용되고 있다.
그러나, SGLT-2 저해제 또는 SGLT-2 저해제와 ARB 약물의 병용투여에 의한 혈압 강하 효과에 대해서는 보고된 바가 없다.
본 발명은 당뇨병 치료제인 SGLT-2 저해제 및 고혈압 치료제인 ARB를 병용 투여함으로써 고혈압 치료 효과를 향상시키고, 환자의 복약순응도를 높이기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하는 수단으로서, 본 발명의 의약 조성물은 당뇨병 치료제인 SGLT-2 저해제와 고혈압 치료제인 ARB를 포함한다.
본 발명에 의하면, SGLT-2 저해제 및 ARB가 서로 상승 작용을 하여 혈압 강하 효과를 증대시키고, 환자의 복약순응도를 향상시킨다.
당뇨병과 고혈압은 환자에게 함께 나타나는 경우가 많고, 또한 고혈압 환자에게는 고혈압 치료제로서 서로 다른 기전의 고혈압 치료제를 병용 투여하는 경우가 많다. 이에 따라, 고혈압 환자 또는 고혈압과 당뇨병이 함께 있는 환자에게는 복용하여야 할 약제가 많기 때문에 복약순응도의 문제가 발생하게 된다.
특히, 고혈압 또는 당뇨병 환자는 고혈압 치료제 및/또는 당뇨병 치료제를 장기간에 걸쳐 지속적으로 복용하여야 하기 때문에, 복용하여야 할 약제가 많아서 생기는 복약 순응도의 문제점은 고혈압 또는 당뇨병 환자에게는 심각하게 고려하여 할 요소이다.
본 발명에서는 당뇨병 치료제와 고혈압 치료제를 하나의 조성물로 하여 혈압 강하 효과를 나타내도록 함으로써, 고혈압 환자 또는 고혈압과 당뇨병을 함께 가지고 있는 환자의 복약 순응도를 크게 향상시킬 수 있다.
도 1은 실험예 1에서 다양한 종류의 ARB 약물을 단독으로 투여한 군 및 대조군에서의 측정 혈압을 그래프로 도시한 것이다.
도 2는 실험예 1에서 다양한 종류의 ARB 약물과 SGLT-2 저해제 약물을 병용 투여한 군 및 대조군에서의 측정 혈압을 그래프로 도시한 것이다.
도 3은 실험예 1의 각 실험군에서의 혈압 강하의 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 4는 실험예 2의 각 실험군에서의 수축기 혈압 강하의 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 5는 실험예 2의 각 실험군에서의 이완기 혈압 강하의 결과를 그래프로 도시한 것이다.
본 발명은 당뇨병 치료제인 SGLT-2 저해제 및 고혈압 치료제인 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 유효성분으로서 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 SGLT-2 저해제로는 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진 등을 사용할 수 있으며, 이 중에서 다파글리플로진을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 ARB로는 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 올메사르탄 등이 사용될 수 있으며, 이 중에서 올메사르탄을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물이 함유할 수 있는 당뇨병 치료제 및 고혈압 치료제는, 그 활성을 나타내는 화합물의 유리염기 형태, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 형태로 의약 조성물에 포함될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에서 SGLT-2 저해제로서 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 사용 가능함을 통상의 기술자는 이해할 수 있다. 또한, 예를 들어, 고혈압 치료제로서 올메사르탄 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르(예를 들어, 올메사르탄 메독소밀, 올메사르탄 실렉세틸 등)가 사용 가능함을 통상의 기술자는 이해할 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 실시예에서 확인되는 바와 같이 혈압 강하 효과를 상승시키는 효과가 있다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물은 고혈압 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
특히, SGLT-2 저해제는 본래 당뇨병 치료용으로 사용되고 있으므로, 본 발명의 의약 조성물은 고혈압 치료뿐만 아니라 당뇨병 치료에도 효과가 있다. 그러므로, 본 발명의 의약 조성물은 고혈압 및 당뇨병을 함께 치료할 수 있고, 따라서 본 발명의 의약 조성물은 고혈압 환자 뿐만 아니라, 고혈압과 당뇨병을 모두 가지고 있는 환자에게 유용하게 투여될 수 있다.
일반적으로, 당뇨병과 고혈압은 환자에게 함께 나타나는 경우가 많고, 또한 고혈압 환자에게는 고혈압 치료제로서 서로 다른 기전의 고혈압 치료제를 병용 투여하는 경우가 많다. 이에 따라, 고혈압 환자 또는 고혈압과 당뇨병이 함께 있는 환자에게는 복용하여야 할 약제가 많기 때문에 복약순응도의 문제가 발생하게 된다. 또한, 고혈압 또는 당뇨병 환자는 고혈압 치료제 및/또는 당뇨병 치료제를 장기간에 걸쳐 지속적으로 복용하여야 하기 때문에, 복용하여야 할 약제가 많아서 생기는 복약 순응도의 문제점은 고혈압 또는 당뇨병 환자에게는 심각하게 고려하여 할 요소이다.
본 발명에서는 당뇨병 치료제와 고혈압 치료제를 하나의 조성물로 하여 혈압 강하 효과를 나타내도록 함으로써, 고혈압 환자 또는 고혈압과 당뇨병을 함께 가지고 있는 환자의 복약 순응도를 크게 향상시킬 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 다양한 형태의 경구 제형으로 제제화할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 의약 조성물은 정제, 캡슐제, 액제, 과립제, 산제, 유제, 현탁제, 시럽제 등과 같이 고형 제제 또는 액상 제제 등의 다양한 경구 형태로 제제화할 수 있으며, 바람직하게는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 다양한 약물 방출 프로파일을 제공할 수 있도록, 지연 방출형 제제나 장용성 제제로서 제제화할 수 있으며, 단일층 정제나, 2층 이상의 다층정, 핵정 등의 다양한 형태로 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 정제 형태의 의약 조성물은 통상적으로 사용되는 첨가제, 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등을 사용하여 정제로 타정할 수 있다. 사용 가능한 첨가제로서, 예를 들어, 부형제(희석제)로는 유당, 전분, 백당, 만니톨, 소르비톨, 무기염, 결정 셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 결합제로는 예를 들어, 백당, 포도당, 전분, 젤라틴, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 아라비아 고무, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 붕해제로는 예를 들어, 크로스 카멜로오스 나트륨, 카멜로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등이 사용될 수 있다. 활택제로는 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탈크 등이 사용될 수 있다.
정제 제조 시에는 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법, 예를 들어 직접분말타정법, 습식과립압축법, 건식과립압축법 등의 방법으로 통상의 기술자가 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 각 활성성분의 투여량은 각각의 활성성분의 공지된 투여량으로 결정될 수 있다. 그러나, 본 발명의 두 활성성분이 서로 상승효과를 나타내는 점을 고려할 때 각각의 투여량은 단독으로 투여될 때보다 감소될 수 있다.
본 발명의 조성물은 예를 들어, 성인 환자에 대하여 1일에 SGLT-2 저해제를 0.1 내지 200mg 투여하고, ARB 약물은 1 내지 200mg 투여하는데 적합하도록 제제화할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 사상이나 보호범위가 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예
실험예 1. 약물에 의한 2주간 혈압 강하 효과 확인
가. 실험 방법
실험 동물로는 고혈압 질병 모델인 SHR (Spontaneously Hypertensive Rat) 선천성 고혈압 래트 10주령을 사용하였다. SHR 래트는 혈압이 정상인 위스타 교토 래트(Wistar Kyoto Rat: WKY rat)로부터 분리된 계통으로서, 어떠한 인위적인 처치 없이 노화되면서 고혈압이 자연발증하는 계통이다. SHR 선천성 고혈압 래트는 수축기 혈압이 약 200mmHg 이상 발생하는 인간의 일차성 고혈압(본태성 고혈압)에 대한 최적의 동물 모델이다.
실험 동물에 대한 혈압측정은 비침투성 혈압측정 장치(NIBP: non-invasive blood pressure)인 CODA-6 장치(Kent Scientific Corp.)를 이용하여 측정하였다. 고혈압 래트를 고정틀에 넣어 15분간 안정화시킨 후, 6번 혈압을 측정하고, 그 평균값을 혈압 측정치로 하였다. 본 실험 전에 각 실험동물에 대하여 꼬리에서의 혈압을 측정하여, 수축기 혈압이 190 mHg 이상인 고혈압 래트만을 본 실험에 사용하였다.
투여하는 약물의 종류에 따라 실험군은 총 7군으로 하였으며, 각 군당 랫트 5마리를 무작위로 배정하였다. 각 약물 투여군은 다음과 같다.
(1) 약물을 투여하지 않은 대조군
(2) 올메사르탄메독소밀 1 mg/kg/day 단독 투여군
(3) 발사르탄 4 mg/kg/day 단독 투여군
(4) 텔미사르탄 4 mg/kg/day 단독 투여군
(5) 올메사르탄메독소밀 1 mg/kg/day + 다파글리플로진 1 mg/kg/day 혼합 투여군
(6) 발사르탄 4 mg/kg/day + 다파글리플로진 1 mg/kg/day 혼합투여군
(7) 텔미사르탄 4 mg/kg/day + 다파글리플로진 1 mg/kg 혼합투여군
(* 본 실시예에서 실제로는 다파글리플로진 1 mg에 상응하는 다파글리플로진 프로필렌글리콜 수화물을 투여함)
약물 투여는 매일 오전 동일한 시간에 각 약물의 미리 정해진 용량에 따라 1일 1회 랫트에 경구투여 하였다. 항고혈압 약물의 투여량은, 사람에 사용하는 상용량이 서로 다른 점을 고려하여 각 약물에 따라 다르게 투여하였다.
약물은 1일 1회 2주(14일)간 반복 투여하였으며, 혈압측정은 매일 약물 투여 후 2시간 후에 측정하였다.
나. 혈압 측정 결과
고혈압 약물 단독 투여군에 대하여 약물투여 전과, 고혈압 약물을 단독 투여한 후 3일, 7일, 14일째의 혈압을 6회 측정하여 평균을 내고, 각 군마다 5마리의 평균값을 산출하여 도 1에 나타내었다.
또한, 고혈압 약물과 다파글리플로진을 병용 투여한 군에 대하여 약물투여 전과, 병용 투여한 후 3일, 7일, 14일째의 혈압을 6회 측정하여 평균을 내고, 각 군마다 5마리의 평균값을 산출하여 도 2에 나타내었다.
도 3은 각 실험군에서 약물투여 14일 째에 혈압을 측정하여 이를 초기혈압과 대비하여 혈압 강하 결과를 도시한 것이다.
도 1에서 보이는 바와 같이, 약물을 투여하지 않은 대조군(Cont)은 혈압강하 효과가 거의 없는 반면, 고혈압 약물 단독 투여군은 혈압 강하 결과를 나타내었다.
도 2에서 보이는 바와 같이, 다파글리플로진과 고혈압 약물을 병용 투여한 경우, 시간이 지남에 따라 고혈압 약물 단독투여군보다 혈압이 전반적으로 더 하강하였음을 알 수 있었다.
즉, 올메사르탄 메독소밀, 발사르탄 및 텔미사르탄을 단독으로 14일간 투여하는 경우에는, 약물 투여 전에 비하여 투여후 14일째에 각각 39mmHg, 30mmHg 및 35mmHg의 혈압 강하 효과가 있었는데, 올메사르탄 메독소밀, 발사르탄 및 텔미사르탄을 다파글리플로진과 함께 14일간 투여하는 경우에는 약물 투여 전에 비하여 투여 후 14일째에 각각 50mmHg, 37mmHg 및 42mmHg의 현저한 혈압 강하 효과를 나타내었다.
아래 표 1은 각 군의 투여직전 혈압 및 투여 후 14일째의 수축기 혈압의 측정값을 나타낸 것이다.
각 군의 수축기 측정 혈압 측정치(단위 mmHg)
군 분류 투여 직전 혈압 투여 후 14일째 혈압 혈압 강하 크기
대조군 206 204 2
올메사르탄 메독소밀 단독 202 163 39
발사르탄 단독 200 170 30
텔미사르탄 단독 203 168 35
올메사르탄 메독소밀 + 다파글리플로진 198 148 50
발사르탄 + 다파글리플로진 202 165 37
텔미사르탄 + 다파글리플로진 204 162 42
도 3은 14일간 약물 투여 후 혈압 측정값을 약물 투여 직전의 초기 혈압과 대비하여 혈압 강하 효과를 각 군 별로 나타낸 것이다. 비교 결과, ARB 약물을 단독으로 투여하였을 때보다 다파글리플로진과 함께 투여하였을 경우에 혈압 강하 효과가 더욱 커졌음을 알 수 있다.
특히, 올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진을 병용 투여하였을 경우에는 동일기전의 다른 고혈압 약물(즉, 발사르탄, 텔미사르탄)과 다파글리플로진의 병용 투여한 경우와 대비할 때에 더욱 현저하게 혈압 강하 효과가 증가하였음을 알 수 있다.
즉, 경구투여 가능한 고혈압 치료제인 ARB 약물과 당뇨병 치료제인 SGLT-2 저해제를 병용 투여한 경우 ARB를 단독으로 투여한 경우에 비하여 혈압 강하 효과가 크다. 특히, ARB 약물 중에서도 올메사르탄 메독소밀을 경구투여 가능한 당뇨병 치료제인 다파글리플로진과 병용 투여하였을 때, 고혈압 치료에 있어서 더 큰 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있다.
따라서, 고혈압과 당뇨병을 동시에 가진 환자에 동시에 두 약물을 조합하여 복합제로 투여할 경우, 당뇨병 치료와 고혈압치료가 동시에 가능할 뿐 아니라 고혈압 치료 효과도 현저히 증가될 것이다.
또한, 환자는 다른 고혈압 치료제를 더 병용하여 투여하지 않더라도, 당뇨 치료제와 고혈압 치료제를 병용 투여함으로써 더욱 상승된 혈압 강하 효과를 볼 수 있다.
실험예 2: 4주간 혈압 강하 효과 확인
가. 실험 방법
실험 동물로는 SHR 래트 6주령 수컷을 사용하였다(다만, 정상대조군으로는 WKY 래트를 사용하였다).
혈압 측정 방법은 다음과 같다: 각 측정 일의 측정 약 30분 전에 부형제(0.5% 메틸 셀룰로오스 수용액) 또는 약물을 투여하고(정상대조군 및 음성대조군은 부형제만을 투여하였다), 혈압 측정 전에 동물이 들어있는 보정틀(restainer)을 적외선램프 및 온열매트로 약 10분간 가온시켰다. 상기 보정틀을 혈압측정기의 동물 가온 유닛(animal heating unit)에 위치시키고, 동물이 안정된 것으로 판단되면 비침습식 혈압측정기로 꼬리에서의 혈압을 3~5회 측정하여 평균값으로 결정하였다.
투여하는 약물의 종류에 따라 실험군은 총 7군으로 하였으며, 각 군당 랫트 8마리를 무작위로 배정하였다. 각 약물 투여군은 다음과 같다.
(1) 정상대조군(G1): 정상동물군
(2) 음성대조군(G2): 약물을 투여하지 않은 대조군
(3) 시험물질1 투여군(G3): 올메사르탄 메독소밀 2 mg/kg/day + 다파글리플로진 1 mg/kg/day 혼합 투여군
(4) 시험물질2 투여군(G4): 올메사르탄 메독소밀 2 mg/kg/day + 다파글리플로진 3 mg/kg/day 혼합 투여군
(5) 비교물질1 투여군(G5): 올메사르탄 메독소밀 2 mg/kg/day 단독 투여군
(6) 비교물질2 투여군1(G6): 다파글리플로진 1 mg/kg/day 단독 투여군
(7) 비교물질2 투여군2(G7): 다파글리플로진 3 mg/kg/day 단독 투여군
(* 본 실험예에서는 다파글리플로진을 용매화물 형태가 아닌, 무수물 형태로 투여함)
약물 투여는 매일 동일한 시간에 각 약물의 미리 정해진 용량에 따라 1일 1회 경구투여용 존데(oral zonde)를 부착한 1회용 주사기로 랫트의 위 내에 강제 투여하였다. 시험물질은 올메사르탄 메독소밀을 투여한 후, 곧바로 다파글리플로진을 투여하였다. 항고혈압 약물 및 당뇨병 치료 약물의 투여량은, 임상 적용 예정 용량을 고려하여 설정하였다.
약물은 1일 1회 4주 간(총 29회) 반복 투여하였으며, 혈압측정은 주 1회 측정하였다.
나. 수축기 혈압 측정 결과
각 군에 대한 수축기(systolic) 혈압 측정치를 도 4 및 하기 표 2로 나타내었다.
각 군의 수축기 측정 혈압 측정치(단위 mmHg)
군 분류 투여 직후 혈압 투여 후 1주일째 혈압 투여 후 2주일째 혈압 투여 후 3주일째 혈압 투여 후 4주일째 혈압
정상대조군 (G1) 평균 121 113 120 126 130
표준편차 9 11 7 8 7
음성대조군 (G2) 평균 171 195 216 220 228
표준편차 11 9 12 9 11
올메사르탄 메독소밀 2mg + 다파글리플로진 1mg (G3) 평균 172 160 176 178 179
표준편차 10 10 6 14 10
올메사르탄 메독소밀 2mg + 다파글리플로진 3mg (G4) 평균 172 156 164 177 169
표준편차 10 12 12 5 10
올메사르탄 메독소밀 2mg (G5) 평균 171 159 181 178 190
표준편차 9 9 11 13 8
다파글리플로진 1mg (G6) 평균 172 185 213 204 211
표준편차 9 13 18 22 11
다파글리플로진 3mg (G7) 평균 172 189 219 228 212
표준편차 8 19 8 7 13
정상대조군(G1)은 평균 변동 범위가 113~130mmHg이었다.
음성대조군(G2)은 평균 변동 범위가 171~228mmHg로서 시간 추이적으로 증가되는 경향을 나타냈다. 정상대조군(G1)과 비교할 때 모든 측정시점에서 혈압이 유의하게 증가하였다(p<0.01).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:1 혼합 투여군(G3) 및 2:3 혼합 투여군(G4)의 평균 변동 범위는 각각 160~179 mmHg 및 156~177mmHg 인 것으로 나타났고, 각각 음성대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 3주째, 4주째).
올메사르탄 메독소밀 2mg/kg/day 용량의 단독투여군(G5)의 평균 변동 범위는 159~190mmHg인 것으로 나타났고, 음성대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 3주째, 4주째).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:1 혼합 투여군(G3)의 평균 변동 범위는 올메사르탄 메독소밀 2mg/kg/day 용량의 단독투여군(G5)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.05: 투여 후 4주째).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:3 혼합 투여군(G4)의 평균 변동 범위는 올메사르탄 메독소밀 2mg/kg/day 용량의 단독투여군(G5)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 2주째, 4주째).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:1 혼합 투여군(G3)의 평균 변동 범위는 빌다글립틴 1mg/kg/day 용량의 단독투여군(G6)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.05: 투여 후 3주째, p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 4주째).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:3 혼합 투여군(G4)의 평균 변동 범위는 빌다글립틴 3mg/kg/day 용량의 단독투여군(G7)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 3주째, 4주째).
다. 이완기 혈압 측정 결과
각 군에 대한 이완기(diastolic) 혈압 측정치를 도 5 및 하기 표 3으로 나타내었다.
각 군의 이완기 측정 혈압 측정치(단위 mmHg)
군 분류 투여 직후 혈압 투여 후 1주일째 혈압 투여 후 2주일째 혈압 투여 후 3주일째 혈압 투여 후 4주일째 혈압
정상대조군 (G1) 평균 91 86 102 107 101
표준편차 11 12 9 7 14
음성대조군 (G2) 평균 138 164 185 187 200
표준편차 13 12 10 9 9
올메사르탄 메독소밀 2mg + 다파글리플로진 1mg (G3) 평균 140 134 146 152 156
표준편차 12 9 8 15 10
올메사르탄 메독소밀 2mg + 다파글리플로진 3mg (G4) 평균 141 128 140 152 149
표준편차 13 10 13 7 8
올메사르탄 메독소밀 2mg (G5) 평균 140 127 153 153 172
표준편차 12 9 12 10 8
다파글리플로진 1mg (G6) 평균 142 154 179 175 187
표준편차 11 10 23 22 8
다파글리플로진 3mg (G7) 평균 139 149 188 204 186
표준편차 14 17 7 8 15
정상대조군(G1)은 평균 변동 범위가 81~107mmHg이었다.
음성대조군(G2)은 평균 변동 범위가 138~200mmHg로서 시간 추이적으로 증가되는 경향을 나타냈다. 정상대조군(G1)과 비교할 때 모든 측정시점에서 혈압이 유의하게 증가하였다(p<0.01).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:1 혼합 투여군(G3) 및 2:3 혼합 투여군(G4)의 평균 변동 범위는 각각 134~156 mmHg 및 128~152mmHg 인 것으로 나타났고, 각각 음성대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 3주째, 4주째).
올메사르탄 메독소밀 2mg/kg/day 용량의 단독투여군(G5)의 평균 변동 범위는 127~172mmHg인 것으로 나타났고, 음성대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 3주째, 4주째).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:1 혼합 투여군(G3) 및 2:3 혼합 투여군(G4)의 평균 변동 범위는 모두 올메사르탄 메독소밀 2mg/kg/day 용량의 단독투여군(G5)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 4주째).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:1 혼합 투여군(G3)의 평균 변동 범위는 빌다글립틴 1mg/kg/day 용량의 단독투여군(G6)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.05: 투여 후 3주째, p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 4주째).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:3 혼합 투여군(G4)의 평균 변동 범위는 빌다글립틴 3mg/kg/day 용량의 단독투여군(G7)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 3주째, 4주째).
상기 실험예들의 결과로부터, 올메사르탄 약물을 단독으로 투여하였을 때보다 다파글리플로진과 함께 투여하였을 경우에 시너지 효과를 발휘하여 혈압 강하 효과가 더욱 커졌음을 알 수 있다.
제제 제조예 1: 정제의 제조
1정 중 함량
다파글리플로진 프로필렌글리콜 수화물 6.15mg
올메사르탄 메독소밀 40mg
미결정 셀룰로오스 100mg
만니톨 100mg
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 10mg
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘염 10mg
스테아르산 마그네슘 3mg
위 조성과 같이 다파글리플로진 프로필렌글리콜 수화물, 올메사르탄 메독소밀, 미결정 셀룰로오스, 및 만니톨을 혼합하고, 여기에 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 에탄올에 녹여 결합제로 혼합하여 습식과립법으로 과립을 제조하고, 여기에 카르복세메틸 셀룰로오스 칼슘염 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 타정하여 정제를 얻는다.
제제 제조예 2: 정제의 제조
1정 중 함량
다파글리플로진 무수물 10mg
올메사르탄 메독소밀 40mg
미결정 셀룰로오스 100mg
만니톨 100mg
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 10mg
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘염 10mg
스테아르산 마그네슘 3mg
위 조성과 같이 다파글리플로진, 올메사르탄 메독소밀, 미결정 셀룰로오스, 및 만니톨을 혼합하고, 여기에 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 에탄올에 녹여 결합제로 혼합하여 습식과립법으로 과립을 제조하고, 여기에 카르복세메틸 셀룰로오스 칼슘염 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 타정하여 정제를 얻는다.
본 발명에 의하면 당뇨병 치료제와 고혈압 치료제를 하나의 의약 조성물로 하여 혈압 강하 효과를 향상시키고, 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다.

Claims (7)

  1. SGLT-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 SGLT-2 저해제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 안지오텐신 수용체 차단제는 올메사르탄 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 의약 조성물은 고혈압 치료제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 의약 조성물은 고혈압 및 당뇨병 치료제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 의약 조성물은 고혈압 환자 또는 고혈압과 당뇨병을 모두 가지고 있는 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 의약 조성물은 고형 제제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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