WO2019092264A1 - Utilisation du 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol dans le traitement des dermatoses inflammatoires - Google Patents

Utilisation du 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol dans le traitement des dermatoses inflammatoires Download PDF

Info

Publication number
WO2019092264A1
WO2019092264A1 PCT/EP2018/081013 EP2018081013W WO2019092264A1 WO 2019092264 A1 WO2019092264 A1 WO 2019092264A1 EP 2018081013 W EP2018081013 W EP 2018081013W WO 2019092264 A1 WO2019092264 A1 WO 2019092264A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenylethyl
benzene
diol
skin
immune response
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2018/081013
Other languages
English (en)
Inventor
Stéphane POIGNY
Nathalie Castex-Rizzi
Marie Françoise ARIES
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Original Assignee
Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA filed Critical Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Publication of WO2019092264A1 publication Critical patent/WO2019092264A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the present invention relates to 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol, for its use in the prevention and / or treatment of inflammation, particularly cutaneous inflammation, particularly in inflammatory dermatoses.
  • the epidermis is a pluristratified epithelium that exerts a protective barrier function against its environment and its aggressions. Among its many physiological functions, the epidermis has the ability to provide a barrier at the same time biological, physical and chemical against the invasion of the body by microorganisms. This physical barrier property of the epidermis is particularly related to its structure.
  • the epidermis is conventionally divided into a basal layer of keratinocytes constituting the germinal layer of the epidermis, a so-called spinous layer consisting of several layers of polyhedral cells and finally, a set of upper layers called stratum corneum (stratum corneum), consisting of end-stage keratinocytes of their differentiation called corneocytes.
  • stratum corneum stratum corneum
  • the chemical barrier properties of the epidermis depend, in particular, on the release on the surface of the latter of numerous antimicrobial proteins.
  • a dysfunction of the epidermal cell structural organization, or a defect in the chemical barrier function of the epidermis, may result in an inflammatory skin condition.
  • Inflammation is one of the body's first stereotyped immune responses to external aggression, such as infection, irritation, burning or injury due to external physicochemical factors, internal aggression, such as cancerous cells or because of innate factors. It is thus possible to distinguish the inflammation resulting from a non-specific cutaneous immune response due to innate factors (stress, autoimmune disease) or physicochemical environmental factors (abrasion, UV, sun, pollution, contaminants, chemical allergens for example). There is also inflammation resulting from a specific cutaneous immune response due to external factors such as bacteria, viruses, fungi that will be able to pass the skin barrier and trigger the inflammatory process. Inflammation is induced by chemical factors released by the altered cells and provides an effective barrier against the spread of possible infectious agents and initiates tissue repair processes after the elimination of pathogens.
  • Cutaneous inflammation is induced by cells initially present in the skin, such as keratinocytes, macrophages, dendritic cells, histiocytes, Kupffer cells or mast cells. These cells express on their surface molecular pattern recognition receptors. These receptors recognize molecules, called molecular patterns associated with pathogens, which are expressed by microbial organisms, but distinct from the molecules of the body. At the onset of infection, burns, or tissue damage, the recognition of molecular patterns associated with pathogens by the molecular pattern recognition receptors expressed by these cells leads to their activation and secretion of different mediators responsible for the clinical signs of inflammation, namely pain, redness, increased local heat and edema.
  • keratinocytes are the first cells to be activated. These cells play an important role in the initialization of the inflammatory reaction through the release of many specific compounds of this reaction such as cytokines, chemokines, complements and vasodilator compounds such as histamine or metabolites of the arachidonic acid pathway that modulate the intensity of the defensive reaction and cellular recruitment. Monocytes are also very quickly mobilized and they also release compounds that participate significantly in the onset of cutaneous reactions associated with this defense response of the body. Arachidonic acid is rapidly metabolized to many highly active compounds, including eicosanoids and prostaglandins.
  • thromboxane and leukotrienes act as local mediators with a short lifespan and are involved in the control of proliferation, differentiation, apoptosis or the formation of edema or osteoarthritis.
  • Monocytes in turn, release leukotriene B4 early.
  • Ka ahara et al. Biochimica and Biophysica Acta 2015, 1851; 414) highlights the importance of prostaglandin E2 in inflammation.
  • the present invention relates to novel applications of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol for treating or ameliorating skin inflammatory diseases resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate, acute factors. or chronic, include in this regard, external inflammatory diseases such as dermatitis.
  • Dermatoses are conditions of the skin and mucous membranes, which are characterized by unsightly manifestations such as redness and desquamation plaques.
  • Several pathologies are grouped under the name of inflammatory dermatoses. Some examples are: Eczema, atopic dermatitis, psoriasis, rosacea, lichen planus, prurigo, seborrheic dermatitis or acne. These dermatoses often result from inflammatory phenomena and / or immune disorders.
  • Atopic dermatitis is the cutaneous manifestation of atopy, it is a chronic inflammatory dermatosis, occurring on a genetically determined ground. It is now considered a major public health concern. Atopic dermatitis is often associated with other atopic disorders such as allergic rhinitis and asthma. This condition occurs most often during early childhood and is characterized by repeated eruptions for several years. It evolves by thrusts interspersed with spontaneous remissions. The lesions are characterized by severe cutaneous dryness and inflammatory lesions: erythematous, papular, vesicular, scaly and very itchy rashes.
  • atopic dermatitis is characterized by many dermatoses, by infiltration of lymphocytes, monocytes and eosinophilic polynuclear cells around small vessels and capillaries. Biochemically, it has been shown that chemokines are strongly implicated in dermatosis and in chronic inflammatory diseases in general.
  • Psoriasis an inflammatory disease of the skin par excellence, is characterized by the appearance of thick skin patches that desquamate. These plaques are present in different parts of the body, most often on the elbows, knees and scalp. This chronic disease evolves in cycles, with periods of remission. Psoriasis can be very uncomfortable or even painful when it is manifested on the palms of the hands, the soles of the feet or in the folds of the skin. There are several types of psoriasis, the most common form is plaque psoriasis or psoriasis vulgaris. Others forms are psoriasis in drops, erythrodermic and pustular.
  • Eczema is a pruritic dermatosis characterized by non-contagious inflammation of the skin that is accompanied by redness, fine vesicles, scales and itching. It can begin very early in life, it is observed even in infants. Sufferers experience periods commonly known as "outbreaks of eczema", during which the symptoms worsen. These outbreaks, of varying duration, are interspersed with periods of remission. Eczema is a disorder of a genetic nature, but environmental factors such as the presence of chemical or innate irritants such as stress would influence its appearance.
  • Rosacea is a chronic and progressive joint inflammatory dermatosis related to vascular relaxation. It is a condition that affects the small vessels of the face. It frequently affects fair-skinned people and can have significant psycho-emotional consequences.
  • the name of this pathology refers to the characteristic color of the face during the illness.
  • Lichen planus is an itchy rash affecting only adults. It is an inflammatory skin disorder of unknown origin. This dermatosis affects the skin, the mucous membranes but also the hair and nails. These last two localizations are generally of chronic evolution and can leave irreversible sequelae, alopecia, destruction of the nails.
  • a prurigo is an intense pruritus of the skin with erythematous and vesicular papules with scratching lesions. It is usually an exaggerated sensitivity to insect bites, sensitivity that is prolonged abnormally long and is common especially in young children.
  • Seborrheic dermatitis is a chronic inflammatory condition of the skin, which reaches areas rich in glands sebaceous, namely the scalp and the face. This affection evolves by thrusts favored by the stress, the absence of sun and the pollution.
  • the acute inflammatory reaction can produce annoying effects (pain, swelling, fever) and it may be necessary to use drugs that limit this inflammatory reaction.
  • the present invention aims to meet these needs.
  • the inventors have surprisingly demonstrated the efficacy of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol in the treatment of acute cutaneous inflammation resulting from a non-specific cutaneous immune response, particularly that resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors.
  • Environmental factors include abrasion, hot temperature, cold temperature, mechanical trauma, pitting, UV, sun, pollution, contaminants, chemical allergens for example.
  • Inborn factors include cancers, stress and autoimmune diseases.
  • the inventors have in fact demonstrated the effect of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol on the non-specific cutaneous immune response, in particular that resulting from a non-specific cutaneous immune response due to various factors. environment or innate.
  • compositions optionally comprising 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol and at least one ingredient promoting solubilization, stabilization and / or activity of the hydroxylated diphenylmethane derivative.
  • Romagnoli et al (Molecules, 21, 2016, 1306) describe fungicide and antidermatophyte properties of resorcinol derivatives.
  • the present invention thus relates to 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol for its use in the prevention and / or treatment of acute cutaneous inflammation resulting from a non-specific cutaneous immune response, in particular that resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors.
  • Environmental factors include abrasion, mechanical trauma, pitting, hot temperature, cold temperature, UV, sun, pollution, contaminants, chemical allergens for example.
  • Inborn factors include cancers, stress and autoimmune diseases.
  • the present invention thus relates to 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol for its use in the prevention and / or treatment of inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors.
  • the present invention relates to 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol for its use in the treatment of inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental factors or innate.
  • the compound is especially useful for preventing and / or treating acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors, chosen from psoriasis, eczema, atopic dermatitis, lichen planus, prurigo and seborrheic dermatitis.
  • 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol is applied topically to the skin of the subject with acute skin inflammation resulting from a non-specific skin immune response due to environmental or innate factors.
  • 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol is applied topically to the skin of the subject having an inflammatory dermatosis resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors, selected from psoriasis, eczema, atopic dermatitis, lichen planus, prurigo and seborrheic dermatitis.
  • the invention also relates to the use of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol for the treatment of acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors.
  • 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol is the only active agent used for the treatment of acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental factors or innate.
  • the invention relates to the use of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol for treating acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors selected from psoriasis, eczema, atopic dermatitis, rosacea, lichen planus, prurigo and seborrheic dermatitis.
  • 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol is the only active agent used for the treatment of acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental factors or innate, selected from psoriasis, eczema, atopic dermatitis, rosacea, lichen planus, prurigo and seborrheic dermatitis
  • Prevention means avoiding or at least delaying the onset of a disease, disorder or one or more signs and / or symptoms.
  • Another subject of the present invention thus relates to a cosmetic or dermatological composition
  • a cosmetic or dermatological composition comprising as active principle at least 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol in combination with a cosmetically or dermatologically acceptable excipient for application on skin, for its use in preventing and / or treating acute skin inflammation resulting from a non-specific skin immune response due to environmental or innate factors.
  • the invention relates to a cosmetic or dermatological composition
  • a cosmetic or dermatological composition comprising as active principle at least 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol in combination with a cosmetically or dermatologically acceptable excipient for application to the skin, for its use in preventing and / or treating acute inflammatory dermatoses resulting from a non specific skin immune response due to environmental or innate factors.
  • the invention relates to a cosmetic or dermatological composition
  • a cosmetic or dermatological composition comprising as active principle at least 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol in combination with a cosmetically or dermatologically acceptable excipient for application to the skin, for its use to treat acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors selected from psoriasis, eczema, atopic dermatitis, rosacea, lichen planus, prurigo and seborrheic dermatitis.
  • 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol is the only active ingredient in the composition for treating acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental factors. or innate.
  • cosmetic or dermatologically acceptable is intended to mean what is useful in the preparation of a cosmetic or dermatological composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for use cosmetic or dermatological, especially by topical application.
  • said composition is a dermatological composition.
  • said composition is of topical application.
  • topical application is meant an application directly to the skin and / or the mucous membranes.
  • composition according to the invention is particularly compatible with keratin materials of human beings, such as the skin, the mucous membranes, the scalp or the hair.
  • compositions are in a form suitable for topical application to keratin materials.
  • compositions suitable for the implementation of the invention contain, for example, 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol at a concentration of 0.01 to 10% by weight relative to the total weight of the composition. , in particular from 0.05 to 8%, more particularly from 0.1 to 5% and even more particularly from 0.3 to 5%, and all particularly less than or equal to 2% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the present invention may further contain active agents intended in particular for the prevention and / or treatment of cutaneous affections.
  • the composition according to the present invention additionally contains at least one active agent intended for the prevention and / or the treatment of acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors.
  • the compositions according to the invention are intended to be applied to the skin. These compositions may be more or less fluid and have the appearance of a cream, a lotion, a milk, a serum, an ointment, a gel or a mousse. They can also be in solid form, as a stick or be applied to the skin in aerosol form. These compositions may especially be in the form of an oily solution; an oil-in-water, water-in-oil emulsion or multiple emulsions.
  • the proportion of the fatty phase can range from 5 to 80% by weight, preferably from 8 to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the emulsifier and the co-emulsifier may be present in a proportion ranging from 0.1 to 50% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention provides a solution for the treatment of acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors, it can be applied daily, or several times a day as needed.
  • the composition may in particular be applied to sensitive, fragile and / or reactive skin, and in particular to baby skin.
  • the composition according to the present invention is used to prevent and / or treat sensitive skin.
  • the sensitive can be defined by a particular reactivity of the skin.
  • This cutaneous reactivity is conventionally translated by the manifestation of signs of discomfort in response to contacting the subject with a triggering element that may have various origins. It can be the application of a cosmetic product on the surface of sensitive skin, food intake, exposure to sudden changes in temperature, air pollution and / or ultra-violet rays. -violets or infrared. There are also associated factors like age and skin type. Sensitive skin is therefore more common among dry or oily skin than normal skin. For the purposes of the present invention, sensitive skin covers irritable skin and intolerant skin. The following example illustrates the invention without limiting its scope.
  • the keratinocyte is the most represented cell in the epidermis.
  • the epidermis releases various biologically active mediators in particular, bioactive lipids, prostaglandins and leukotrienes which play an important role in the initiation and modulation of inflammatory skin reactions but which also participate in the regulation of the immune response.
  • the keratinocyte appears as a good model of pharmacological study of the skin. This cellular model allows to determine in vitro the ability of various compounds to modulate the production of these mediators resulting from the metabolism of arachidonic acid.
  • PG6KFla prostaglandin, 6-keto-PGFla
  • the latter is one of the major metabolites produced by stimulated keratinocytes, and is representative of the production modulation of arachidonic acid metabolites (Dorris and Stokes Peebles, Mediators of Inflammation, vol 2012, article ID 926968, 9 pages).
  • the aim of this study is to investigate the potential anti-inflammatory activity of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol by measuring its effects on prostaglandin PG6KFla release.
  • the cell line used in this study is the HaCat line (human keratinocytes).
  • the cells are cultured on 24-well plates. They are then preincubated for 60 minutes with the products to be tested.
  • a stimulating agent of the arachidonic acid pathway is added for 5 hours, it is the calcium ionophore A23187, used at 5 ⁇ .
  • the culture supernatant of each well is removed, centrifuged at 3000 rpm and then stored at -20 ° C.
  • the production of prostaglandin PG6KFl in the culture supernatant is measured with the Euromedex Elisa kit according to the supplier's instructions. The statistical analysis is performed by an Annova followed by the Dunnett post test. It should be noted that 3 independent experiments were conducted. The results for each product and for each dose are averaged from measurements made on 3 wells.
  • PAR-2 Protease-Activated receptor-2
  • PAR-2 belongs to the superfamily of the 7 trans-membrane domains coupled to G-proteins, but has a unique activation pathway. Indeed, PAR-2 is activated by serine proteases such as trypsin, tryptase, Xa and Vlla factors. The cleavage by these proteases of the extracellular portion of the receptor exposes a new amino terminal domain (SLIGKV) which acts as a ligand attached to the receptor, it binds to itself. even at the level of the extracellular loop 2 and is self-activating.
  • SLIGKV new amino terminal domain
  • PAR-2 is expressed by the different cell types of the skin, such as keratinocytes, myoepithelial cells of the sweat glands, hair follicle, dendritic-like cells of the dermis and the endothelial cells of the lamina intestinal and dermis (Steinhoff et al. Dermatol Exp., 1999; 8: 282-294). Melanocytes do not express this receptor (Seiberg et al, Exp Cell Res 2000, 254 (1) 25-32) although PAR-2 plays an important role in pigmentation by promoting melanin transfer from melanocytes to keratinocytes (Sharlo et al., Cell Sci., 2000, 113 (Pt 17) 3093-3101).
  • serine proteases generated by the epidermis exert chiomiotactic effects inducing the recruitment of leucocytes into the skin. They are also involved in the regulation of homeostasis, mitogenesis and epidermal differentiation and modulate the barrier function of the skin. In addition serine proteases contribute to the pathophysiology of cutaneous diseases related to inflammation, carcinogenesis, fibrosis and nerve stimulation.
  • PAR-2 receptors are overexpressed in the epidermis, dermis and vessels of patients with inflammatory skin diseases such as atopic dermatitis, lichen planus and psoriasis (Steinhoff et al, 1999). PAR-2s also play a role in the development of pruritus in patients with atopic dermatitis.
  • IL8 interleukin-8
  • IL8 chemokine-attractive chemokine for leukocytes
  • Intracellular signaling PAR-2 is partially underpinned by intracellular calcium mobilization.
  • the inventors evaluated the anti-PAR-2 activity of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol on human keratinocytes derived from a HaCaT line, by measuring intracellular calcium influx. induced following specific stimulation by the SLIGKV (Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Val) agonist peptide of PAR-2.
  • SLIGKV Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Val
  • the cell line used in this study is the HaCat line (human keratinocytes).
  • the cells are cultured on 96-well microplates.
  • the fluorescent probe is incorporated for 30 minutes in the seeded cells, then the test products are incubated for 30 minutes.
  • Measurement of the intracellular calcium flux is based on the use of a fluorescent probe esterified by an AM group, facilitating its penetration by passive diffusion into the cell.
  • the probe used is Fluo-4 / AM. Only the de-esterified form is bound to the calcium ions is excitable in fluorescence at 485 nm and emits at 535 nm.
  • the calcium flux is measured well per well in real time according to kinetics before and after injection of SLIGKV (agonist PAR-2).
  • Table 2 represent the inhibitory activity of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol tested at 3 different concentrations on the intracellular calcium flow following SLIGKV stimulation in the cells. HACaT in 3 independent experiments.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La présente invention concerne le 4-(1-phényléthyl)benzène-,3-diol, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'inflammation en particulier l'inflammation cutanée, notamment dans les dermatoses inflammatoires.

Description

Utilisation du 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol dans le traitement des dermatoses inflammatoires
La présente invention concerne le 4- (1-phényléthyl) benzène- 1, 3-diol, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'inflammation en particulier l'inflammation cutanée, notamment dans les dermatoses inflammatoires.
L'épiderme est un épithélium pluristratifié qui exerce une fonction barrière de protection contre son environnement et ses agressions. Parmi ses multiples fonctions physiologiques, l'épiderme possède celle de constituer une barrière à la fois biologique, physique et chimique contre l'invasion de l'organisme par les microorganismes. Cette propriété de barrière physique de l'épiderme est notamment liée à sa structure. Ainsi l'épiderme est conventionnellement divisé en une couche basale de kératinocytes constituant la couche germinative de l'épiderme, une couche dite épineuse constituée de plusieurs couches de cellules polyédriques et enfin, un ensemble de couches supérieures appelée couche cornée (ou stratum corneum) , constituée de kératinocytes au stade terminal de leur différenciation appelés cornéocytes. Les propriétés de barrière chimique de l'épiderme dépendent, notamment, de la libération à la surface de ce dernier de nombreuses protéines antimicrobiennes. Un dysfonctionnement de l'organisation structurelle cellulaire épidermique, ou un défaut de la fonction barrière chimique de l'épiderme, peut se traduire par un état inflammatoire cutané.
L'inflammation est l'une des premières réponses du système immunitaire stéréotypée du corps à une agression externe, comme une infection, une irritation, une brûlure ou une blessure due à des facteurs physico-chimiques externes, une agression interne, par exemple par des cellules cancéreuses ou du fait de facteurs innés. On peut ainsi distinguer l'inflammation résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs innés (stress, maladie autoimmune) ou environnementaux physicochimiques (abrasion, UV, soleil, pollution, contaminants, allergènes chimiques par exemple) . On distingue aussi l'inflammation résultant d'une réponse immunitaire cutanée spécifique due à des facteurs externes tels que bactéries, virus, champignons qui vont pouvoir passer la barrière cutanée et déclencher le processus inflammatoire. L'inflammation est induite par des facteurs chimiques libérés par les cellules altérées et permet d'établir une barrière efficace contre la dissémination d'éventuels agents infectieux et d'initier les processus de réparation tissulaire après l'élimination des agents pathogènes.
L'inflammation cutanée est induite par les cellules initialement présentes dans la peau, comme les kératinocytes , les macrophages, les cellules dendritiques , les histiocytes, les cellules de Kupffer ou les mastocyes. Ces cellules expriment à leur surface des récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires. Ces récepteurs reconnaissent des molécules, appelées motifs moléculaires associés aux pathogènes, qui sont exprimées par les organismes microbiens, mais distinctes des molécules de l'organisme. Au début d'une infection, d'une brûlure, ou d'une altération des tissus, la reconnaissance de motifs moléculaires associés aux pathogènes par les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires exprimés par ces cellules conduit à leur activation et à la sécrétion de différents médiateurs responsables des signes cliniques de l'inflammation à savoir la douleur, la rougeur, l'augmentation de la chaleur locale et l'œdème. Lors d'une agression extérieure, les kératinocytes sont les premières cellules à être activées. Ces cellules jouent un rôle important dans l'initialisation de la réaction inflammatoire à travers la libération de nombreux composés spécifiques de cette réaction comme des cytokines, chimiokines, compléments et des composés vasodilatateurs comme l'histamine ou les métabolites de la voie de l'acide arachidonique qui modulent l'intensité de la réaction défensive et le recrutement cellulaire. Les monocytes sont aussi très rapidement mobilisés et ils libèrent également des composés qui participent de façon importante à l'apparition des réactions cutanées associées à cette réaction de défense de l'organisme. L'acide arachidonique est rapidement métabolisé en de nombreux composés hautement actifs et notamment en eicosanoïdes et prostaglandines . Parmi ces composés, le thromboxane et les leucotriènes agissent comme des médiateurs locaux avec une faible durée de vie et sont impliqués dans le contrôle de la prolifération, de la différentiation, de l'apoptose ou encore de la formation de l'œdème ou de l'activation leucocytaire. Les kératinocytes libèrent de la prostaglandine E2, ainsi que différentes cytokines proinflammatoires telles qu'IL-Ια, IL-6, IL-8, TNFa, IL-Ιβ, TGF-β, GM-CSF. Les monocytes, quant à eux, libèrent le leucotriène B4 de manière précoce. La publication scientifique de Ka ahara et al. (Biochimica et Biophysica Acta 2015, 1851; 414) met en évidence l'importance de la prostaglandine E2 dans l'inflammation.
La présente invention se rapporte à de nouvelles applications du 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol pour traiter ou améliorer des maladies inflammatoires cutanées résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnementaux ou innés, aiguës ou chroniques, on peut citer à cet égard, les maladies inflammatoires chroniques externes comme les dermatoses.
Les dermatoses sont des affections de la peau et des muqueuses, qui se caractérisent par des manifestations inesthétiques comme des rougeurs et des plaques de desquamation. Plusieurs pathologies sont regroupées sous la dénomination de dermatoses inflammatoires. On peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, l'eczéma, la dermatite atopique, le psoriasis, la rosacée, le lichen plan, les prurigos, les dermites séborrhéiques ou encore l'acné. Ces dermatoses résultent bien souvent de phénomènes inflammatoires et/ou de désordres immunitaires.
La dermatite atopique est la manifestation cutanée de l'atopie, c'est une dermatose inflammatoire chronique, survenant sur un terrain génétiquement déterminé. Elle est maintenant considérée comme une préoccupation majeure de la santé publique. La dermatite atopique est souvent associée à d'autres désordres atopiques tels que la rhinite allergique et l'asthme. Cette affection apparaît le plus souvent au cours de la petite enfance et se caractérise par des éruptions répétées pendant plusieurs années. Elle évolue par poussées entrecoupées de rémissions spontanées. Les lésions se caractérisent par une sécheresse cutanée importante et par des lésions inflammatoires : éruptions érythémateuses papuleuses, vésiculeuses , squameuses et très prurigineuses. Sur le plan histologique, la dermatite atopique se caractérise comme bien des dermatoses, par une infiltration de lymphocytes, monocytes et de polynucléaires éosinophiles autour de petits vaisseaux et des capillaires. Sur le plan biochimique, il a été montré que les chimiokines sont fortement impliquées dans les dermatoses et dans les maladies inflammatoires chroniques en général.
Le psoriasis, maladie inflammatoire de la peau par excellence, se caractérise par l'apparition d'épaisses plaques de peau qui desquament. Ces plaques sont présentes à différents endroits du corps, le plus souvent sur les coudes, les genoux et le cuir chevelu. Cette maladie chronique évolue par cycles, avec des périodes de rémission. Le psoriasis peut être très désagréable voire même douloureux lorsqu' il se manifeste sur la paume des mains, la plante des pieds ou dans les plis de la peau. Il existe plusieurs types de psoriasis, la forme la plus courante est le psoriasis en plaques ou psoriasis vulgaire. Les autres formes sont le psoriasis en gouttes, érythrodermique et pustuleux .
L'eczéma est une dermatose prurigineuse caractérisée par une inflammation non contagieuse de la peau qui s'accompagne de rougeurs, de fines vésicules, de squames et de démangeaisons. Il peut commencer très tôt dans la vie, il s'observe même chez le nourrisson. Les personnes atteintes connaissent des périodes communément appelées « poussées d'eczéma », durant lesquelles les symptômes s'aggravent. Ces poussées, de durée variable, sont entrecoupées de périodes de rémission. L'eczéma serait un désordre de nature génétique, mais des facteurs environnementaux tels que la présence d'irritants chimiques ou innés tels que le stress influenceraient son apparition.
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Il s'agit d'une affection qui touche les petits vaisseaux du visage. Elle touche fréquemment les personnes à peau claire et peut avoir des conséquences psycho-affectives importantes. Le nom de cette pathologie fait référence à la couleur caractéristique que prend le visage lors de la maladie.
Le lichen plan est une éruption cutanée prurigineuse ne touchant que les adultes. Il s'agit d'une affection cutanée inflammatoire d'origine inconnue. Cette dermatose touche la peau, les muqueuses mais aussi les cheveux et les ongles. Ces deux dernières localisations sont en général d'évolution chronique et peuvent laisser des séquelles irréversibles, alopécie, destruction des ongles.
Un prurigo est un prurit intense de la peau avec des papules érythèmateuses et vésiculeuses avec lésions de grattage. Il s'agit le plus souvent d'une sensibilité exagérée aux piqûres d'insectes, sensibilité qui se prolonge anormalement longtemps et qui est fréquente surtout chez le jeune enfant.
La dermite séborrhéique est une affection inflammatoire chronique de la peau, qui atteint les zones riches en glandes sébacées, à savoir le cuir chevelu et le visage. Cette affection évolue par poussées favorisées par le stress, l'absence de soleil et la pollution.
La réaction inflammatoire aiguë peut produire des effets gênants (douleur, gonflement, fièvre) et il peut être nécessaire d'utiliser des médicaments qui limitent cette réaction inflammatoire .
Dans le cas des affections légères, des émollients et des kératolytiques sont préconisés. Ces traitements ont pour but de rendre les lésions tolérables pour le malade et ils n'ont souvent qu'un effet suspensif.
Pour les affections plus sévères, ce sont des antiinflammatoires ou des corticoïdes susceptibles de réguler l'inflammation des kératinocytes , qui sont utilisés depuis plusieurs années. Tous ces traitements ont des effets secondaires importants, très lourds pour les patients.
Du fait des effets secondaires importants des traitements existants précités pour les troubles cutanés ou du cuir chevelu résultant de l'état d'activation de la réponse inflammatoire aiguë immunitaire cutanée non spécifique, en tant que mécanisme de l'immunité innée, il existe également un besoin de disposer de nouveaux actifs cosmétiques ou thérapeutiques et de nouvelles compositions cosmétiques ou thérapeutiques utilisables pour le traitement desdits troubles cutanés ou du cuir chevelu.
La présente invention a pour objet de répondre à ces besoins .
Les inventeurs ont de façon surprenante mis en évidence l'efficacité du 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol dans le traitement de l'inflammation aiguë cutanée résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique, en particulier celle résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.
Parmi les facteurs environnementaux on peut citer l'abrasion, la température chaude, la température froide, les traumatismes mécaniques, les piqûres, les UV, le soleil, la pollution, les contaminants, les allergènes chimiques par exemple .
Parmi les facteurs innés on peut citer les cancers, le stress et les maladies autoimmunes.
En effet, les inventeurs ont démontré que le 4- (1- phényléthyl) benzène-1, 3-diol présente un effet inhibiteur dans l'inflammation aiguë et ce par deux voies distinctes, PG6KFla et PAR-2.
Les inventeurs ont en effet mis en évidence l'effet du 4- (1- phényléthyl) benzène-1, 3-diol sur la réponse immunitaire cutanée non spécifique, en particulier celle résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.
Ce composé est déjà connu mais dans des indications vraiment différentes, notamment comme dépigmentant en atténuant les irrégularités visibles et/ou tactiles de la peau, activité décrite dans la demande de brevet N° FR2900046, mais aussi dans les imperfections cutanées des peaux grasses, indication divulguée dans la demande de brevet N° FR2900047. La demande de brevet N° EP1847247 divulgue des compositions comprenant potentiellement le 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol et au moins un ingrédient favorisant la solubilisation, la stabilisation et/ou l'activité du dérivé diphényl méthane hydroxylé.
Romagnoli et al (Molécules, 21, 2016, 1306) décrivent des propriétés fungicides et antidermatophytes de dérivés du résorcinol . La présente invention porte donc sur le 4-(l- phényléthyl) benzène-1, 3-diol pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'inflammation aiguë cutanée résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique, en particulier celle résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.
Parmi les facteurs environnementaux on peut citer l'abrasion, les traumatismes mécaniques, les piqûres, la température chaude, la température froide, les UV, le soleil, la pollution, les contaminants, les allergènes chimiques par exemple .
Parmi les facteurs innés on peut citer les cancers, le stress et les maladies autoimmunes.
Plus particulièrement, la présente invention porte donc sur le 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des dermatoses inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.
D'une façon préférée, la présente invention porte sur le 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol pour son utilisation dans le traitement des dermatoses inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.
Le composé est notamment utile pour prévenir et/ou traiter les dermatoses inflammatoires aiguës résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés, choisies parmi le psoriasis, l'eczéma, la dermatite atopique, le lichen plan, le prurigo et les dermites séborrhéiques .
Selon un mode particulier de l'invention, le 4-(l- phényléthyl) benzène-1, 3-diol est appliqué de façon topique sur la peau du sujet présentant une inflammation cutanée aiguë résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.
Selon un mode particulier de l'invention, le 4-(l- phényléthyl) benzène-1, 3-diol est appliqué de façon topique sur la peau du sujet présentant une dermatose inflammatoire résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés, choisie parmi le psoriasis, l'eczéma, la dermatite atopique, le lichen plan, le prurigo et les dermites séborrhéiques.
L'invention concerne également l'utilisation du 4-(l- phényléthyl) benzène-1, 3-diol pour traiter les dermatoses inflammatoires aiguës résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés .
Dans un mode de réalisation particulier, le 4- (1- phényléthyl) benzène-1, 3-diol est le seul agent actif utilisé pour le traitement des dermatoses inflammatoires aiguës résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.
L'invention concerne l'utilisation du 4- (1- phényléthyl) benzène-1, 3-diol pour traiter les dermatoses inflammatoires aiguës résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés, choisies parmi le psoriasis, l'eczéma, la dermatite atopique, la rosacée, le lichen plan, le prurigo et les dermites séborrhéiques .
Dans un mode de réalisation particulier, le 4- (1- phényléthyl) benzène-1, 3-diol est le seul agent actif utilisé pour le traitement des dermatoses inflammatoires aiguës résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés, choisies parmi le psoriasis, l'eczéma, la dermatite atopique, la rosacée, le lichen plan, le prurigo et les dermites séborrhéiques
Au sens de la présente invention, les termes « prévenir » et
« prévention » signifient éviter ou au moins retarder l'apparition d'une maladie, d'un trouble ou d'un ou plusieurs signes et/ou symptômes.
Un autre objet de la présente invention concerne ainsi une composition cosmétique ou dermatologique comprenant à titre de principe actif au moins le 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol en association avec un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable pour une application sur la peau, pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter l'inflammation cutanée aiguë résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.
Dans un mode particulier, l'invention concerne une composition cosmétique ou dermatologique comprenant à titre de principe actif au moins le 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol en association avec un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable pour une application sur la peau, pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter les dermatoses inflammatoires aiguës résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.
Dans un mode particulier, l'invention concerne une composition cosmétique ou dermatologique comprenant à titre de principe actif au moins le 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol en association avec un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable pour une application sur la peau, pour son utilisation pour traiter les dermatoses inflammatoires aiguës résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés choisies parmi le psoriasis, l'eczéma, la dermatite atopique, la rosacée, le lichen plan, le prurigo et les dermites séborrhéiques. Dans un mode de réalisation particulier, le 4- (1- phényléthyl) benzène-1, 3-diol est le seul principe actif de la composition pour traiter les dermatoses inflammatoires aiguës résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.
Dans la présente invention, on entend désigner par « cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition cosmétique ou dermatologique qui est généralement sûre, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation cosmétique ou dermatologique, notamment par application topique.
De préférence, ladite composition est une composition dermatologique .
De manière particulièrement préférée, ladite composition est d'application topique.
On entend par « application topique » une application directement sur la peau et/ou sur les muqueuses.
La composition selon l'invention est particulièrement compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains, comme la peau, les muqueuses, le cuir chevelu ou les cheveux.
Avantageusement, les compositions sont sous une forme adaptée à une application par voie topique sur les matières kératiniques .
Les concentrations de 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol appliquées seront adaptées par l'homme du métier en fonction de la formulation et de l'effet recherché. Des compositions convenant à la mise en œuvre de l'invention contiennent par exemple le 4- (1-phényléthyl) benzène-1 , 3-diol à une concentration de 0,01 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, notamment de 0,05 à 8%, plus particulièrement de 0,1 à 5% et encore plus particulièrement de 0,3 à 5%, et tout particulièrement inférieure ou égale à 2% en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition selon la présente invention peut en outre contenir des agents actifs destinés notamment à la prévention et/ou au traitement des affections cutanées.
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition selon la présente invention contient en outre au moins un agent actif destiné à la prévention et/ou au traitement des dermatoses inflammatoires aiguës résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés. Les compositions selon l'invention sont destinées à être appliquées sur la peau. Ces compositions peuvent être plus ou moins fluides et avoir l'aspect d'une crème, d'une lotion, d'un lait, d'un sérum, d'une pommade, d'un gel ou d'une mousse. Elles peuvent aussi se présenter sous forme solide, comme un stick ou être appliquées sur la peau sous forme d'aérosol. Ces compositions pourront notamment se présenter sous forme d'une solution huileuse ; d'une émulsion huile-dans-eau, eau-dans-huile ou émulsions multiples.
Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80% en poids, de préférence de 8 à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. L' émulsionnant et le co-émulsionnant peuvent être présents en une proportion allant de 0,1 à 50% en poids, et de préférence de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l'invention apporte une solution pour le traitement des dermatoses inflammatoires aiguës résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés, elle peut être appliquée quotidiennement, ou plusieurs fois par jour selon la nécessité. La composition peut en particulier être appliquée aux peaux sensibles, fragiles et/ou réactives, et notamment aux peaux de bébé .
De préférence, la composition selon la présente invention est utilisée pour prévenir et/ou traiter les peaux sensibles.
D'une manière générale, les peux sensibles se définissent par une réactivité particulière de la peau.
Cette réactivité cutanée se traduit classiquement par la manifestation de signes d' inconfort en réponse à la mise en contact du sujet avec un élément déclenchant qui peut avoir diverses origines. Il peut s'agir de l'application d'un produit cosmétique en surface de la peau sensible, de la prise d'aliments, de l'exposition à des variations brutales de températures, à la pollution atmosphérique et/ou à des rayons ultra-violets ou infrarouges. Il existe également des facteurs associés comme l'âge et le type de peau. Ainsi les peaux sensibles sont plus fréquentes parmi les peaux sèches ou grasses que parmi les peaux normales. Au sens de la présente invention, les peaux sensibles couvrent les peaux irritables et les peaux intolérantes. L'exemple suivant illustre l'invention sans en limiter la portée.
Exemple 1 : Activité du 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol sur la prostaglandine PG6K
Le kératinocyte est la cellule la plus représentée dans l'épiderme. En réponse à plusieurs facteurs extracellulaires présents dans l'environnement, l'épiderme libère divers médiateurs biologiquement actifs en particulier, des lipides bioactifs, des prostaglandines et leucotriènes qui jouent un rôle important dans l'initiation et la modulation des réactions inflammatoires de la peau mais qui participent aussi dans la régulation de la réponse immune .
Le kératinocyte apparaît comme un bon modèle d'étude pharmacologique de la peau. Ce modèle cellulaire permet de déterminer in vitro les capacités de divers composés à moduler la production de ces médiateurs résultant du métabolisme de l'acide arachidonique .
Dans cette étude, les inventeurs ont investigué une prostaglandine en particulier, la 6-kéto-PGFla (PG6KFla) qui est le métabolite stable de la prostacycline. Cette dernière est l'un des métabolites majeurs produits par les kératinocytes stimulés, et est représentatif de la modulation de production des métabolites de l'acide arachidonique (Dorris and Stokes Peebles, Mediators of Inflammation, vol 2012, article ID 926968, 9 pages) .
Le but de cette étude est de rechercher une activité antiinflammatoire potentielle du 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol en mesurant ses effets sur la libération de prostaglandine PG6KFla.
La lignée cellulaire utilisée dans cette étude est la lignée HaCat (kératinocytes humains) .
Les cellules sont mises en culture sur plaques de 24 puits. Elles sont ensuite pré-incubées pendant 60 minutes avec les produits à tester. Un agent stimulant de la voie de l'acide arachidonique est ajouté pendant 5 heures, il s'agit de l'ionophore calcique A23187, utilisé à 5μΜ. Après 5 heures de stimulation, le surnageant de culture de chaque puit est prélevé, centrifugé à 3000 tours/min puis stocké à -20°C. La production de prostaglandine PG6KFladans le surnageant de culture est mesurée avec le kit Euromedex Elisa selon les instructions du fournisseur. L'analyse statistique est réalisée par une Annova suivi du post test de Dunnett. Il est à noter que 3 expériences indépendantes ont été menées . Les résultats pour chaque produit et pour chaque dose sont moyennés à partir des mesures faites sur 3 puits.
Les résultats d'activation de PG6KFla (en pg/ml) sont résumés dans le tableau 1 ci-dessous : Témoin A23187 Indo 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3- diol
Conc 5 μΜ 0,1 μΜ 3 μΜ 10 μΜ 30 μΜ 50 μΜ
Moy 155 1182 570 605 377 150 164
SD 57 112 304 157 181 4 45
Indo : indométacine ; Conc : concentration ; Moy : moyenne ; SD : déviation standart . La stimulation par l'ionophore calcique A23187 stimule fortement la production de PG6KFla, 1 ' indométacine (antiinflammatoire non stéroïdien) inhibe cette production d'environ 50%, ce qui permet de valider la pertinence de ce test. Le 4- (1-phényléthyl) benzène- 1, 3-diol, testé de 3 μΜ à 50 μΜ, montre un effet inhibiteur concentration-dépendant sur la libération de PG6KFla, avec déjà 50% d'inhibition dès 3μΜ, environ 70% à 10μΜ et presque une inhibition totale à 30μΜ.
En conséquence, les inventeurs ont mis en évidence l'efficacité du 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol dans l'inflammation.
Exemple 2 : Activité du 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol sur le PAR-2
Le récepteur « Protease-Activated receptor-2 (PAR-2) » est associé à la phyio-pathologie de plusieurs maladies impliquant des réponses inflammatoires. Le PAR-2 appartient à la superfamille des récpteurs à 7 domaines trans-membranaires couplés aux protéines G, mais possède une voie d'activation unique. En effet, le PAR-2 est activé par des sérine-protéases telles que la trypsine, la tryptase, les facteurs Xa et Vlla. Le clivage par ces protéases de la partie extracellulaire du récepteur expose un nouveau domaine amino terminal (SLIGKV) qui agit comme un ligand attaché au récepteur, il se fixe sur lui- même au niveau de la boucle extracellulaire 2 et s ' auto-active .
Le PAR-2 est exprimé par les différents types cellulaires de la peau, comme les kératinocytes, les cellules myoépithéliales des glandes sudoripares, follicule pileux, cellules dendritiques- like du derme et les cellules endothéliales de la lamina propria et du derme (Steinhoff et al, Exp. Dermatol. 1999 ; 8 :282-294) . Les mélanocytes n'expriment pas ce récepteur (Seiberg et al, Exp. Cell Res. 2000, 254(1) 25-32) bien que le PAR-2 joue un rôle important dans la pigmentation en favorisant le transfert de mélanine des mélanocytes vers les kératinocytes (Sharlo et al, J Cell Sci. 2000, 113 (Pt 17) 3093-3101) .
Les sérine-protéases générées par l'épiderme exercent des effets chiomiotactiques induisant le recrutement des leucocytes dans la peau. Elles sont également impliquées dans la régulation de 1 ' homéostasie, de la mitogenèse et de la différenciation épidermique et modulent la fonction barrière de la peau. De plus les sérines-protéases contribuent à la physiopathologie de maladies cutanées liées à l'inflammation, la cancérogenèse, la fibrose et la stimulation nerveuse.
Les propriétés physiologiques et physio-pathologiques cutanées des sérine-protéases seraient en partie liées aux récepteurs PARs . En effet, les récepteurs PAR-2 sont sur-exprimés dans l'épiderme, le derme et les vaisseaux de patients atteints de maladies inflammatoires de la peau comme la dermatite atopique, le lichen plan et le psoriasis (Steinhoff et al, 1999) . Les PAR-2 joueraient également un rôle dans le développement du prurit chez des patients atteints de dermatite atopique.
L'activation de PAR-2 par une protéase de type trypsine induit la production d' interleukine 8 (IL8) à partir de kératinocytes. Plus récemment, il a été démontré que IL8, chémokine chimio-attractive pour les leucocytes, permettrait l'infiltration de neutrophiles dans l'épiderme de patients atteints de Psoriasis vulgaris (I akiri et al, J. Invest. Dermatol. 122, 937-944, 2004) . La signalisation intracellulaire du PAR-2 est sous-tendue pour partie par une mobilisation de calcium intracellulaire.
Dans cette étude les inventeurs ont évalué l'activité anti- PAR-2 du 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol, sur des kératinocytes humains issus d'une lignée HaCaT, en mesurant l'influx de calcium intracellulaire induit suite à la stimulation spécifique par le peptide agoniste SLIGKV (Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Val) des PAR-2.
La lignée cellulaire utilisée dans cette étude est la lignée HaCat (kératinocytes humains) .
Les cellules sont mises en culture sur microplaques de 96 puits. La sonde fluorescente est incorporée pendant 30 minutes dans les cellules ensemencées, puis les produits à tester sont incubés pendant 30 minutes. La mesure du flux calcique intracellulaire est basée sur l'utilisation d'une sonde fluorescente estérifiée par un groupement AM, facilitant sa pénétration par diffusion passive dans la cellule. La sonde utilisée est le Fluo-4/AM. Seule la forme désestérifiée est liée aux ions calcium est excitable en fluorescence à 485 nm et émet à 535 nm. Le flux calcique est mesuré puits par puits en temps réel selon une cinétique avant et après injection du SLIGKV (agoniste PAR-2) .
Les valeurs indiquées dans le tableau 2 ci-dessous représentent l'activité inhibitrice du 4- (1-phényléthyl) benzène- 1, 3-diol testé à 3 concentrations différentes, sur le flux intracellulaire de calcium suite à une stimulation SLIGKV dans les cellules HACaT dans 3 expérimentations indépendantes.
Figure imgf000018_0001
: p<0,05 la valeur significativement différente des valeurs de la stimulation par le peptide SLIGKV, test de Dunnett .
In vitro, à l'échelle cellulaire, la stimulation spécifique des PAR-2 par le peptide SLIGKV conduit à une mobilisation de calcium intracellulaire détectée à l'aide d'une sonde fluorescente. Le 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol présente une activité inhibitrice sur l'activation du PAR-2 qui semble être concentration-dépendante, avec un début d'activité à 30μΜ avec 10% d'inhibition et une inhibition statistiquement significative à 50μΜ avec près de 30%.
En conséquence, les inventeurs ont mis en évidence l'efficacité du 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol dans l'inflammation et ce par deux voies distinctes, PG6KFla et PAR-2.

Claims

Revendications
Le 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol, pour son utilisation dans le traitement de dermatoses inflammatoires aiguës résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés, lesdites dermatoses étant choisies parmi le psoriasis, l'eczéma, la dermatite atopique, la rosacée, le lichen plan, le prurigo et les dermites séborrhéiques.
Composition cosmétique ou dermatologique comprenant à titre de principe actif au moins le 4- (1-phényléthyl) benzène-1, 3-diol, en association avec au moins un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable pour une application sur la peau, pour son utilisation pour traiter les dermatoses inflammatoires aiguës résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés, lesdites dermatoses étant choisies parmi le psoriasis, l'eczéma, la dermatite atopique, la rosacée, le lichen plan, le prurigo et les dermites séborrhéiques.
Composition cosmétique ou dermatologique pour son utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le 4- (1-phényléthyl) benzène-1 , 3-diol représente de 0,1 à 10% en poids, du poids total de la composition.
PCT/EP2018/081013 2017-11-13 2018-11-13 Utilisation du 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol dans le traitement des dermatoses inflammatoires Ceased WO2019092264A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1760649A FR3073518A1 (fr) 2017-11-13 2017-11-13 Utilisation du 4-(1-phenylethyl)benzene-1,3-diol dans le traitement des dermatoses inflammatoires
FR1760649 2017-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019092264A1 true WO2019092264A1 (fr) 2019-05-16

Family

ID=61521604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2018/081013 Ceased WO2019092264A1 (fr) 2017-11-13 2018-11-13 Utilisation du 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol dans le traitement des dermatoses inflammatoires

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR3073518A1 (fr)
WO (1) WO2019092264A1 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112516116A (zh) * 2019-09-19 2021-03-19 成均馆大学校产学协力团 含有间苯二酚或苯乙基间苯二酚用于预防、治疗或改善由空气污染物诱发的皮肤病的组合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1847247A1 (fr) 2006-04-21 2007-10-24 L'oreal Compositions comprenant un dérivé diphényl-méthane hydroxylé
FR2900047A1 (fr) 2006-04-21 2007-10-26 Oreal Utilisation d'un derive diphenyl-methane pour le soin des peaux grasses
FR2900046A1 (fr) 2006-04-21 2007-10-26 Oreal Compositions anti-age comprenant un derive diphenyl-methane hydroxyle
FR2939685A1 (fr) * 2008-12-17 2010-06-18 Oreal Compositions comprenant un derive diphenyl-methane hydroxyle et un compose phenantrenol.
US20170182069A1 (en) * 2015-12-29 2017-06-29 L'oreal Topically applicable chemical peel composition

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1847247A1 (fr) 2006-04-21 2007-10-24 L'oreal Compositions comprenant un dérivé diphényl-méthane hydroxylé
FR2900047A1 (fr) 2006-04-21 2007-10-26 Oreal Utilisation d'un derive diphenyl-methane pour le soin des peaux grasses
FR2900046A1 (fr) 2006-04-21 2007-10-26 Oreal Compositions anti-age comprenant un derive diphenyl-methane hydroxyle
FR2939685A1 (fr) * 2008-12-17 2010-06-18 Oreal Compositions comprenant un derive diphenyl-methane hydroxyle et un compose phenantrenol.
US20170182069A1 (en) * 2015-12-29 2017-06-29 L'oreal Topically applicable chemical peel composition

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DORRIS; STOKES PEEBLES, MEDIATORS OF INFLAMMATION, vol. 2012, pages 9
GOHARA M1 ET AL: "Allergic contact dermatitis caused by phenylethyl resorcinol [4-(1-phenylethyl)-1,3-benzenediol], a skin-lightening agent in cosmetics", CONTACT DERMATITIS: ENVIRONMENTAL AND OCCUPATIONAL DERMATITIS, WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC, US, vol. 69, no. 5, 1 November 2013 (2013-11-01), pages 319 - 320, XP002745398, ISSN: 0105-1873, [retrieved on 20131012], DOI: 10.1111/COD.12114 *
IWAKIRI ET AL., J. INVEST. DERMATOL., vol. 122, 2004, pages 937 - 944
KAWAHARA ET AL., BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA, vol. 1851, 2015, pages 414
MARÍA-ANTONIA PASTOR-NIETO ET AL: "Allergic contact dermatitis caused by phenylethyl resorcinol, a skin-lightening agent contained in a sunscreen : ALLERGIC DERMATITIS CAUSED BY PHENYLETHYL RESORCINOL", CONTACT DERMATITIS: ENVIRONMENTAL AND OCCUPATIONAL DERMATITIS, vol. 75, no. 4, 12 September 2016 (2016-09-12), US, pages 250 - 253, XP055490361, ISSN: 0105-1873, DOI: 10.1111/cod.12617 *
ROMAGNOLI ET AL., MOLECULES, vol. 21, 2016, pages 1306
SEIBERG ET AL., EXP. CELL RES., vol. 254, no. 1, 2000, pages 25 - 32
SHARLOW ET AL., J CELL SCI., vol. 113, 2000, pages 3093 - 3101
STEINHOFF ET AL., EXP. DERMATOL., vol. 8, 1999, pages 282 - 294

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112516116A (zh) * 2019-09-19 2021-03-19 成均馆大学校产学协力团 含有间苯二酚或苯乙基间苯二酚用于预防、治疗或改善由空气污染物诱发的皮肤病的组合物

Also Published As

Publication number Publication date
FR3073518A1 (fr) 2019-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
C Szepietowski et al. Efficacy and tolerance of the cream containing structured physiological lipids with endocannabinoids in the treatment of uremic pruritus: a preliminary study
EP2364135B1 (fr) Médicament ou compostion dermatologique comprenant un extrait peptidique d&#39;avocat destiné au traitement et à la prévention du prurit interne
WO2020024598A1 (fr) Composition cosmétique hypoallergénique
WO2011000930A1 (fr) L-sérine pour son utilisation en tant que médicament pour prévenir et/ou traiter une réaction inflammatoire de la peau
FR3045385A1 (fr) Composition cosmetique comprenant des inhibiteurs de l&#39;expression du facteur de croissance nerveuse (nerve growth factor) pour le traitement du psoriasis, de la dermatite atopique et du prurit
Yang et al. Potentiation of skin TSLP production by a cosmetic colorant leads to aggravation of dermatitis symptoms
WO2019092264A1 (fr) Utilisation du 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol dans le traitement des dermatoses inflammatoires
FR3015291A1 (fr) Composition antiprurigineuse
ES2983944T3 (es) Extracto de Helichrysum Gymnocephalum para el tratamiento y/o la prevención de dermatosis inflamatorias
FR3015292A1 (fr) Composition a base d&#39;omega 6 amide bourrache
EP3883889A1 (fr) Traitement des affections de la peau à base d&#39;eau électrolysée
WO2020201492A1 (fr) Sulfate de dextran dans les dermatoses inflammatoires
CN1306941C (zh) 包含竹红天牛蛀屑作为活性成分的外用皮肤制剂
Lee et al. Effects of Torilis japonica Extract on DNCB-induced Contact Dermatitis in BALB/c Mice
EP1077064A1 (fr) Utilisation de lipides peroxydés comme agants destinés à former un film lipidique sur la peau
FR3095591A1 (fr) Association d’un extrait de liane Uncaria tomentosa et d’un extrait de plantule d’avoine pour moduler les voies de la nociception
KR101137086B1 (ko) 혼합이성화당과 은행잎 추출물을 함유하는 피부 외용제조성물
EP3962600A1 (fr) Nouvelle formulation topique modulant les voies de la nociception
WO2020234439A1 (fr) Composition et son utilisation pour le traitement de la mastocytose cutanée
Makdisi et al. Oats and skin health
KR20150050983A (ko) 당화된 위타놀라이드를 유효성분으로 포함하는 항염 화장료 조성물 또는 항염 피부 외용제
Esmat et al. Propolis Extract Attenuates Sepsis-Induced Hepatotoxicity and Neurotoxicity in Male Rats
US20220110888A1 (en) Composition for the treatment of psoriasis
KR20040065864A (ko) 피부알러지 완화 및 예방용 조성물
EP4076488A1 (fr) Extrait de curcuma longa sans curcuminoïde, dans les dermatoses inflammatoires

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18799546

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18799546

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1