WO2019235882A1 - 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating allodynia by an anticancer agent, including cinnamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Pain Research Society pain is defined as "unpleasant sensory and emotional experience with actual or potential tissue damage," and this pain symptom can be divided into acute and chronic pain by classifying it into characteristics and duration.
  • Acute pain is pain caused by invasive irritation caused by tissue damage caused by disease or trauma. Pain in childbirth, postoperative pain, pain after tissue damage, etc. are usually lost within 3 to 6 months. It is effectively treated by drugs (narcotics, NSAIDs).
  • Chronic pain is caused by nerve damage and subsequent changes in the nervous system due to a number of unclear causes, lasting longer than the healing period of the disease or injury that causes it, and the boundaries of pain are unclear, constantly dull and deep. It is painful, lasts more than six months, and narcotic analgesics or nonsteroidal anti-inflammatory drugs are of limited use. For example, there are migraines, rheumatic pains, diabetic pains, and cancerous pains, which can drastically reduce the quality of life of the patient, and can involve depression and the like. Narcotic analgesics have moderate effects, but their side effects are difficult to use continuously, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs are less effective (Joshi SK et al., Neuroscience.
  • Tricyclic antidepressant or anti-epileptic drug is used clinically, but the effect is known to be insignificant. Therefore, new drug development is required.
  • Cancer pain in chronic pain disease can be divided into pain caused by tumor itself, bone pain caused by carcinoma metastasized to bone, and treatment related treatment, that is, pain caused by anticancer drugs.
  • the pain caused by anticancer drugs is neuropathic pain, which is spontaneous spontaneous pain that occurs without external stimulation, and is more severe for pain-causing stimulus.
  • Hyperalgesia, or allodynia which causes severe pain for mild irritation that does not cause pain in normal.
  • allodynia There are many types of allodynia, including mechanical stimulation pain (mechanical allodynia) and cold stimulation pain (cold allodynia). Depending on the anticancer agent, the degree of mechanical allodynia and cold allodynia may be different.
  • Korean Patent Registration No. 697212 discloses a hematopoietic accelerator for treating side effects caused by anticancer drug administration, using a mixed herbal extract of Astragalus and Angelica sinensis as an active ingredient
  • Korean Patent Registration No. 1133837 discloses Baekduong Extract.
  • a composition for inhibiting nephrotoxicity due to administration of an anticancer agent comprising as an active ingredient is disclosed
  • Korean Patent Registration No. 1350143 discloses a composition for reducing side effects due to an anticancer agent comprising an anti-half and golden herb extract as an active ingredient.
  • most of these side effects inhibiting effect interferes with the anticancer activity of the anticancer agent, thereby reducing the anticancer activity to some extent.
  • cinnamic acid is one of the components of cinnamon, cinnamic acid or its derivatives are known to have excellent physiological effects such as anti-inflammatory effect, anticancer effect, antibacterial effect, antiviral effect.
  • it is known to be effective in mental disorders affecting the central nervous system (CNS), such as ischemia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, and Huntington's disease.
  • CNS central nervous system
  • ischemia ischemia
  • Parkinson's disease Alzheimer's disease
  • Huntington's disease Huntington's disease
  • the present inventors have made diligent research efforts to prevent or treat allodynia caused by anticancer drugs and to develop a method for promoting safer cancer treatment. As a result, it was confirmed that cinnamic acid can prevent or treat allodynia caused by anticancer drugs.
  • the invention has been completed.
  • One object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating allodynia by an anticancer agent comprising cinnamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a food composition for preventing or improving allodynia by an anticancer agent comprising cinnamic acid or a food acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating allodynia by an anticancer agent, comprising a broiler extract as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a food composition for preventing or improving allodynia by an anticancer agent, comprising a broiler extract as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating allodynia by an anticancer agent, comprising administering to a subject a composition comprising cinnamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Still another object of the present invention is to provide a composition comprising cinnamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a kit for the prevention or treatment of cancer comprising a second composition containing an anticancer agent as an active ingredient.
  • composition comprising the cinnamic acid of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered to an individual scheduled or to be administered an anticancer agent to prevent, ameliorate, or treat allodynia.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of oral administration of cinnamic acid to a group of experimental animals in which neuropathic pain was induced by an oxaliplatin anticancer agent.
  • Figure 2 is a diagram showing the results obtained by oral administration of cinnamic acid to the experimental animal group neuropathic pain induced by paclitaxel anticancer agent.
  • Figure 3 is a diagram showing the results of oral administration of cinnamic acid to the experimental animal group neuropathic pain induced by vincristine anticancer agent.
  • FIG. 4 is a diagram showing that a single oxaliplatin injection induced neuropathic pain behavior and hyperexcitedness of spinal cord neurons.
  • Significant allodynia was induced in rats 4 days after a single injection of oxaliplatin;
  • G Typical atomic odor for excitation of WDR neurons to pinch and acetone lowering stimulation in control and oxaliplatin groups.
  • FIG. 5 shows that intraperitoneal administration of cinnamic acid delays oxaliplatin-induced cold allodynia and mechanical allodynia. Cinnamic acid was injected intraperitoneally at three different concentrations (10, 20, and 40 mg / kg) on day 4 (time 0 min) when significant allergic signs were seen in oxaliplatin treated mice. Behavioral tests for (A) cold allodynia and (B) mechanical allodynia were performed before (cin 0) injections and at 30, 60 and 120 minutes after injection. Vehicle group received 10% DMSO as a control. Data are shown as mean ⁇ S.E.M .; * p ⁇ 0.05, ** p ⁇ 0.01, *** p ⁇ 0.001 vs. 0 min; by Bonferroni post-test after one-way ANOVA (A, B).
  • FIG. 6 shows that intraperitoneal administration of cinnamaldehyde had no effect on oxaliplatin-induced cold allodynia and mechanical allodynia delay. Cinnamic aldehyde was injected intraperitoneally at three different concentrations (10, 20, and 40 mg / kg) on day 4, when significant allergic signs were seen in oxaliplatin treated mice. Behavioral tests for (A) cold allodynia and (B) mechanical allodynia were performed before and 30, 60 and 120 minutes after cinnamic aldehyde injection. The vehicle group received 1% Tween 20 as a control. Data are shown as mean ⁇ S.E.M .; * p ⁇ 0.05, ** p ⁇ 0.01, *** p ⁇ 0.001 vs. 0 min; by Bonferroni post-test after one-way ANOVA (A, B).
  • Figure 7 shows that cinnamic acid inhibits excessive excitation of spinal cord WDR neurons in oxaliplatin treated mice.
  • FIG. 8 is a diagram showing the results of oral administration of broiled hot water extract of each broth containing cinnamic acid to a group of experimental animals in which neuropathic pain was induced by the paclitaxel anticancer agent.
  • YB1, IN and CN are broilers from Vietnam, Indonesia and China respectively.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating allodynia by an anticancer agent comprising cinnamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • 'cinnamic acid (cinnamic acid)' is a compound represented by the following formula (1), one of the components of cinnamon.
  • Cinnamon a raw material of cinnamic acid, refers to bark of a camphor or other constant velocity plant of the camphor tree.
  • an acidic mark (efficacy of removing the cold energy from the surface by sweating) and warm pain vein (using warm drugs)
  • Efficacy of facilitating communication of stagnant cervical meridians) and emulsifying phase (efficacy of nourishing and strengthening energy) are known.
  • a lot of research has been conducted on the effects on nerves, immune and anticancer effects, and antimicrobial activity, and has been traditionally used as a prescription for Ongyeongtang, Gyeji-tang, Gyejibokyeonghwan, Sogeonjungtang, and Socheongryongtang.
  • Cinnamon having the characteristics as described above is a widely used herbal medicine, the side effects rarely occur when applied to the human body, cinnamic acid components of cinnamon can also be used without side effects.
  • the cinnamic acid may be purchased and used already commercially available, it may be extracted and purified from herbal medicines such as cinnamon by a method known in the art, or may be chemically synthesized.
  • Cinnamic acid is used for preventing or treating allodynia by an anticancer agent.
  • Cinnamic acid which represents such use, includes, but is not limited to, any pharmaceutically acceptable forms such as salts, isomers, esters, amides, thioesters, and solvates.
  • compositions of cinnamic acid refer to salts prepared according to conventional methods in the art, and such methods are known to those skilled in the art.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts derived from the following pharmacologically or physiologically acceptable inorganic and organic acids and bases.
  • Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example by dissolving a compound in an excess of aqueous acid solution and precipitating the salt using a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • Equivalent molar amounts of the compound and acid or alcohol (eg, glycol monomethyl ether) in water can be heated and the mixture can then be evaporated to dryness or the precipitated salts can be suction filtered.
  • organic acids and inorganic acids may be used as the free acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, tartaric acid, etc.
  • maleic acid may be used as the inorganic acid, and methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and maleic acid may be used as the organic acid.
  • succinic acid succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid (gluconic acid), galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanic acid, hydroiodic acid, etc. It is not limited to these.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal salts or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and then evaporating and drying the filtrate.
  • the metal salt it is particularly suitable to prepare sodium, potassium, or calcium salt, but is not limited thereto.
  • Corresponding silver salts may also be obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
  • anticancer agent is a prophylactic and therapeutic agent for cancer
  • examples of anticancer agents include lung cancer (eg, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic cancer, pancreatic endocrine tumor), pharynx Cancer, Laryngeal Cancer, Esophageal Cancer, Stomach Cancer (eg Papillary Adenocarcinoma, Mucinous Adenocarcinoma, Adenosquamous Carcinoma), Duodenal Cancer, Small Intestine Cancer, Colorectal Cancer (eg Colon Cancer, Rectal Cancer, Anal Cancer, Familial Colon Cancer, Hereditary Nasal Polyposis Colon Cancer, gastrointestinal stromal tumor), breast cancer (e.g.
  • ovarian cancer e.g. epithelial ovarian carcinoma, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian hypomalignancy Tumors
  • testicular tumor prostate cancer (e.g. hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer), liver cancer (e.g. hepatocellular carcinoma, primary hepatic cancer, extrahepatic bile duct cancer), thyroid cancer (e.g. medullary carcinoma), kidney cancer (Eg renal cell carcinoma, transitional epithelial carcinoma of the renal pelvis and ureter), uterus (E.g.
  • cervical cancer uterine carcinoma, uterine sarcoma
  • brain tumors e.g., medulloblastoma, glioma, pineal glioblastoma, hematopoietic glioma, diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytoma, pituitary adenoma), retinoblastoma, Skin cancer (e.g., basal cell carcinoma, malignant melanoma), sarcoma (e.g., rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, soft tissue sarcoma), malignant bone tumor, bladder cancer, hematoma (e.g., multiple myeloma, leukemia, malignant lymphoma, Hodgkin's disease, chronic Prophylactic and therapeutic agents for cancer causing peripheral neurological disorders as side effects, such as bone marrow proliferative diseases), primary unknown cancer, and the like.
  • hematoma e.g
  • anticancer agents examples include taxane anticancer agents (e.g. paclitaxel (taxol), docetaxel), daily herb alkaloid anticancer agents (e.g. vincristine, vinblastine), platinum-based agents (e.g. cisplatin, carboplatin, oxaliplatin), molecular targets Drugs (molecular targeted drug) (eg bortezomib) and the like.
  • taxane anticancer agents e.g. paclitaxel (taxol), docetaxel
  • daily herb alkaloid anticancer agents e.g. vincristine, vinblastine
  • platinum-based agents e.g. cisplatin, carboplatin, oxaliplatin
  • Drugs molecular targeted drug
  • paclitaxel, vincristine, oxaliplatin, cisplatin, carboplatin and bortezomib are known as agents with allodynia which is neuropathic with significant side effects (J. Clin Oncol. 24: 1633-1642, 2006; Neurotoxicology , 27: 992-1002, 2006; British Journal of Haematology, 127, 165-172, 2004).
  • allodynia refers to a condition, symptom, or disease that causes severe pain even with mild irritation that does not cause pain in normal, and is one of neuropathic pain.
  • mechanical allodynia mechanical stimulation pain
  • cold allodynia cold stimulation pain
  • Oxaliplatin is known to cause cold allodynia with a particularly high frequency (Toxicology 234: 176-184, 2007; Cancer Chemother Pharmacol. 25: 299-303, 1990).
  • cinnamic acid when oral administration of cinnamic acid, it was confirmed to exhibit an excellent effect on cold allodynia, it was confirmed that the alleviation of cold allodynia appearing in the oxaliplatin administration group is particularly strong.
  • intraperitoneal injection of cinnamic acid when intraperitoneal injection of cinnamic acid, the effect of alleviating cold allodynia and mechanical allodynia in the oxaliplatin administration group was excellent. That is, cinnamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be used in combination with a platinum-based anticancer agent that causes cold allodynia or mechanical allodynia.
  • cinnamic acid is not only minimize the side effects by alleviating the allodynia, can be combined with an anticancer agent to maximize anticancer activity. That is, compared with the case of administering an anticancer agent alone, anticancer activity can be improved.
  • compositions of the present invention have the use of "prevention” and / or "treatment” of allodynia by anticancer agents.
  • the pharmaceutical compositions of the invention are administered to a subject having or suspected of having a disease, disorder, or condition described herein.
  • the anticancer agent may be administered or may be administered to an individual at risk of developing allodynia according to the anticancer agent.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be used to treat or at least partially arrest the symptoms of a disease, disorder, or condition described herein in an individual, such as a patient already suffering from the disorder described herein. It is administered in a sufficient amount. The amount effective for such use will depend on the severity and course of the disease, disorder or condition, prior treatment, responsiveness to the individual's medical condition and drug, and the judgment of the physician or veterinarian.
  • compositions of the invention may further comprise suitable carriers, excipients or diluents commonly used in the preparation of the pharmaceutical compositions of the invention.
  • content of Compound 1 included in the composition is not particularly limited, but may be 0.0001 wt% to 10 wt%, preferably 0.001 wt% to 1 wt%, based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition is any one selected from the group consisting of tablets, pills, powders, granules, capsules, suspensions, liquid solutions, emulsions, syrups, sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilizers and suppositories. It can have a formulation of, and can be a variety of oral or parenteral formulations. When formulated, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, and surfactants are usually used.
  • Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, which form at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose (at least one compound). lactose) and gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate, talc and the like are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions, and syrups, and various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. have.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • compositions of the invention can be administered to a subject in a pharmaceutically effective amount.
  • the term “pharmaceutically effective amount” means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and an effective dose level is determined by the type and severity, age, sex, disease of the individual. It may be determined according to the type, activity of the drug, sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and rate of release, duration of treatment, factors including concurrently used drugs, and other factors well known in the medical field.
  • the compositions of the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. And single or multiple administrations.
  • compositions of the present invention depend on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route of administration and the duration of administration, and the administration may be administered once a day or may be divided several times.
  • the composition is not particularly limited as long as it is an individual for the purpose of preventing or treating allodynia with an anticancer agent, and any one may be applied.
  • Modes of administration include, without limitation, any conventional method in the art. For example, it may be administered by oral, abdominal, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or cerebrovascular injections.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be orally administered or injected intraperitoneally in an amount of 5 to 100 mg / kg, specifically, orally administered or in an amount of 10 to 100 mg / kg or an amount of 10 to 40 mg / kg It may be injected intraperitoneally, but is not limited thereto.
  • oral administration of cinnamic acid in an amount of 10 mg / kg to experimental animals induced by allodynia by oxaliplatin according to one embodiment of the present invention confirmed the results of alleviating cold allodynia caused by oxaliplatin.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered to an individual who is scheduled to administer an anticancer agent or to an individual undergoing an anticancer agent, thereby preventing or alleviating the occurrence of allodynia.
  • the present invention provides a food composition for preventing or improving allodynia by an anticancer agent comprising cinnamic acid or a food acceptable salt as an active ingredient.
  • the term "improvement” refers to any action that improves or benefits the suspicion of allodynia by an anticancer agent and the symptoms of the subject of the invention using a composition comprising cinnamic acid or a food acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the food acceptable salt of the present invention is useful for acid addition salts formed by food acceptable acid or free acid or metal salts formed by base.
  • inorganic acids and organic acids may be used as the free acid.
  • the metal salt an alkali metal salt or alkaline earth metal salt, sodium, potassium or calcium salt can be used. However, this is not necessarily the case.
  • the food composition for preventing or improving allodynia by the anticancer agent of the present invention includes forms such as pills, powders, granules, acupuncture, tablets, capsules, or liquids, and as a food to which the composition of the present invention may be added,
  • forms such as pills, powders, granules, acupuncture, tablets, capsules, or liquids
  • a food to which the composition of the present invention may be added for example, there are various foods such as beverages, gums, teas, vitamin complexes, and health supplements.
  • compositions of the present invention are not particularly limited, and various herbal extracts, food supplement additives or natural carbohydrates, etc. It may contain as.
  • the mixing amount of the essential ingredients in the food composition may be appropriately determined depending on the purpose of use (prevention, improvement, health or therapeutic treatment).
  • the food supplement additives include food supplement additives conventional in the art, such as flavoring agents, flavoring agents, coloring agents, fillers, stabilizers and the like.
  • natural carbohydrates examples include monosaccharides such as glucose, fructose, and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • natural flavoring agents for example, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.
  • synthetic flavoring agents sacharin, aspartame, etc.
  • the food composition of the present invention includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavors such as synthetic flavors and natural flavors, colorants and fillers (such as cheese and chocolate), pectic acid and salts thereof, alginic acid and its Salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated beverages, and the like.
  • Others may contain pulp for the production of natural fruit juices and fruit juice drinks and vegetable drinks. These components can be used independently or in combination.
  • the health supplement food in the present invention includes a health functional food and health food.
  • the functional food is the same term as a food for special health use (Food for special health use, FoSHU), in addition to the nutritional supply, the processed food, so that the bioregulatory function appears efficiently, high medical effect Means food.
  • the term "functionality” means obtaining useful effects for health purposes such as nutrient control or physiological action on the structure and function of the human body.
  • the food of the present invention may be prepared by a method commonly used in the art, and the preparation may be performed by adding raw materials and ingredients commonly added in the art.
  • the formulation of the food may also be prepared without limitation as long as the formulation is recognized as a food.
  • Food composition of the present invention can be prepared in various forms of formulation, unlike the general medicine has the advantage that there is no side effect that can occur when taking a long-term use of the drug as a raw material, and excellent portability.
  • the allodynia may be cold allodynia or mechanical allodynia, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating allodynia by an anticancer agent, comprising a broiler extract as an active ingredient.
  • Cinnamomi Cortex in the present invention is a stem bark of Cinnamomum cassia Presl, which is a plant of the family Lauraceae, as it is or has been slightly removed from the bark. Broilers vary in quality from region to region and are produced in Vietnam, China, Indonesia, Taiwan, Turkey and Thailand. In the present invention, the term “chicken” can be used interchangeably with the term “cinnamon”.
  • an extraction method used when preparing the extract but not limited thereto, a method such as hot water extraction, hot water extraction, cold needle extraction, reflux cooling extraction or ultrasonic extraction may be used.
  • the extract can be prepared by extracting with an extraction solvent or by adding a fractional solvent to the extract prepared by extracting with an extraction solvent.
  • the extraction solvent is not limited thereto, but water, an organic solvent or a mixed solvent thereof may be used, and the organic solvent may be a C 1-4 alcohol, a polar solvent such as ethyl acetate or acetone, hexane or dichloro Non-polar solvents of methane or mixed solvents thereof can be used. In addition, more preferably, it may be a hot water extract, but is not limited thereto.
  • the extract may be included in 0.001 to 100% by weight, more preferably 0.1 to 80% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical composition, respectively.
  • the pharmaceutical composition may be one containing cinnamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the broiler hot water extract when the broiler hot water extract is orally administered, it exhibits an excellent alleviating effect on cold allodynia and mechanical allodynia in the paclitaxel-administered group.
  • the broiler extract of the present invention may be used in combination with a taxane-based anticancer agent that causes cold allodynia or mechanical allodynia.
  • broiler extract is not only to minimize the side effects by alleviating the allodynia, can be combined with anticancer drugs to maximize anticancer activity. That is, compared with the case of administering an anticancer agent alone, anticancer activity can be improved.
  • the effect of the broiler extract may be an effect exerted by cinnamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the broiler hydrothermal extract.
  • the oral administration of broiler hot water extract showed superior analgesic effect on cold and mechanical allodynia in Vietnamese broiler hot water extract with high cinnamic acid content than Chinese or Indonesian broiled hot water extract with less cinnamic acid.
  • cinnamic acid plays an important role in reducing allodynia induced by anticancer drugs. That is, cinnamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and broiler extract containing the same may be used in combination with a taxane anticancer agent that causes cold allodynia or mechanical allodynia.
  • the pharmaceutical composition may be orally administered in an amount of 50 to 500 mg / kg, and specifically, may be orally administered in an amount of 200 to 500 mg / kg.
  • the pharmaceutical composition may be administered to an individual who is scheduled to administer an anticancer agent or to an individual who is undergoing an anticancer agent, thereby preventing or alleviating the occurrence of allodynia.
  • the present invention provides a food composition for preventing or improving allodynia by an anticancer agent, comprising a broiler extract as an active ingredient.
  • the broiler extract may contain cinnamic acid or a food acceptable salt thereof.
  • the broiler extract may be a broiler hydrothermal extract, but is not limited thereto.
  • the allodynia may be cold allodynia or mechanical allodynia, but is not limited thereto.
  • the present invention comprises administering to a subject a composition comprising cinnamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preventing or treating allodynia with an anticancer agent To provide.
  • the term "individual” refers to all animals including humans whose anticancer agent is scheduled to be administered or who have or may have allergic pain due to the administration of the anticancer agent, and the pharmaceutical composition of the present invention is suspected of allodynia caused by the anticancer agent. By administering to, the individual can be treated efficiently.
  • the term "administration" refers to the introduction of the pharmaceutical composition of the present invention to a subject suspected of allodynia with an anticancer agent by any suitable method, and the route of administration may be varied orally or parenterally as long as the target tissue can be reached. It can be administered via the route.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered in a pharmaceutically effective amount.
  • the term “pharmaceutically effective amount” means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and an effective dose level is determined by the type and severity, age, sex, disease of the individual. It may be determined according to the type, activity of the drug, sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and rate of release, duration of treatment, factors including concurrently used drugs, and other factors well known in the medical field.
  • the compositions of the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. And single or multiple administrations. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect in a minimum amount without side effects, and can be easily determined by those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is an individual for the purpose of preventing or treating allodynia caused by an anticancer agent, and any one may be applied.
  • humans, non-human animals such as monkeys, dogs, cats, rabbits, morphotes, rats, mice, cattle, sheep, pigs, goats, etc., birds and fish can be used, and the pharmaceutical composition is non- It may be administered orally, subcutaneously, intraperitoneally, pulmonary and nasal, and may be administered by any suitable method, including intralesional administration if necessary for local treatment.
  • Preferred dosages of the pharmaceutical compositions of the present invention vary depending on the condition and weight of the individual, the extent of the disease, the form of the drug, the route of administration and the duration, and may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • it may be administered by oral, intraperitoneal, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or cerebrovascular injections, but is not limited thereto.
  • Suitable total daily doses may be determined by the practitioner within the correct medical judgment and are generally in amounts of 0.001 to 1000 mg / kg, specifically in amounts of 0.05 to 1000 mg / kg, more specifically in the range of 5 to The amount of 500 mg / kg may be administered once to several times daily.
  • composition comprising the cinnamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a broiler extract, but is not limited thereto.
  • the broiler extract may be a broiler hydrothermal extract, but is not limited thereto.
  • the present invention comprises a first composition comprising cinnamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a kit for the prevention or treatment of cancer comprising a second composition containing an anticancer agent as an active ingredient.
  • the first composition may include, but is not limited to, broiler extract containing cinnamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the broiler extract may be a broiler hydrothermal extract, but is not limited thereto.
  • Kit of the present invention means a tool that can be used for the prevention or treatment of cancer, including the first composition and the second composition, respectively.
  • the kit is not particularly limited in kind, and may be a kit in a form commonly used in the art.
  • the kit of the present invention may be packaged in a form in which the first composition and the second composition are each contained in separate containers or in one container divided into one or more compartments, wherein the first composition and the second composition May be packaged in the unit dose form of each single dose.
  • the first composition and the second composition in the kit may be administered separately in combination at an appropriate time according to the health condition of the subject to be administered.
  • the route and frequency of administration of the first composition and the second composition may be independent of each other.
  • the kit of the present invention may further include instructions for describing the dosage, administration method and frequency of administration of each of the first composition and the second composition.
  • Cinnamic acid (Wako) was dissolved in a Tween 80 solvent to prepare a composition at a concentration of 2 mg / ml.
  • mice Six-week-old mice (c57 / bl6 mice) were prepared as experimental animals.
  • Oxaliplatin (Oxaliplatin, Sigma Aldrich) dissolved in 5% glucose solution at a concentration of 2 mg / ml was intraperitoneally administered to the experimental animals in an amount of 6 mg / kg. Significant pain was observed about 3 days after intraperitoneal administration.
  • Paclitaxel (Sigma Aldrich) dissolved at a concentration of 6 mg / ml in a 1: 1 solution of Cremophor EL and ethanol was diluted to a concentration of 2 mg / ml and intraperitoneally injected by 2 mg / kg four times. Doses were taken at 0, 2, 4, and 6 days every other day. Significant pain was observed about 10 days after the first dose.
  • Vincristine at a concentration of 1 mg / ml was intraperitoneally injected at 0.1 mg / kg for 7 consecutive days. Significant pain was observed about 10 days after the first injection.
  • Record-based behaviors include evasion reactions, scooping of the soles of the feet, and sucking on the soles of the feet. The evaluation was repeated three times in total, confirming the average of the number of recorded actions.
  • mice were selected through pre-acting experiments and their effects were confirmed 2 hours after oral administration of 10 mg / kg of cinnamic acid.
  • mice with allodynia were selected as a preliminary behavioral test, and the effects of oral administration of 50 mg / kg and 100 mg / kg of cinnamic acid were checked for 1 hour and 2 hours.
  • FIG. 2 shows the results of oral administration of cinnamic acid to a group of experimental animals in which neuropathic pain was induced by the paclitaxel anticancer agent.
  • Oral administration of 50 mg / kg cinnamic acid did not show significant analgesic effects in both mechanical and cold allodynia.
  • the oral administration of 100 mg / kg cinnamic acid did not show any significant analgesic effect on the mechanical allodynia compared to the control group, but the analgesic effect on the cold allodynia was significant after 1 hour compared to the control group.
  • FIG. 3 shows the results of oral administration of cinnamic acid to the experimental animal group in which neuropathic pain was induced by the vincristine anticancer agent.
  • Oral administration of 50 mg / kg cinnamic acid did not show significant analgesic effects in both mechanical and cold allodynia.
  • the oral administration of 100 mg / kg cinnamic acid did not show any significant analgesic effect on the mechanical allodynia compared to the control group, but the analgesic effect on the cold allodynia was significant after 1 hour compared to the control group.
  • Example 2-Preparation of a composition for intraperitoneal administration comprising cinnamic acid or cinnamic aldehyde
  • Cinnamic acid trans-Cinnamic acid, Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japan
  • cinnamic aldehyde Cinnamaldehyde, Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japan
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Sigma 2M HCl and Adjusted to pH 7 with 5M NaOH
  • 1% Tween 20 Sigma
  • the final volume of 10% DMSO and 1% Tween 20 used in the experiment was 2 L / g rats.
  • Different concentrations of cinnamic acid and cinnamic aldehyde (10, 20, and 40 mg / kg) i.p.
  • acetone (10 ⁇ L) was dropped on the ventral surface of the right hind paw through a pipette connected to a rubber tube and the behavioral response observed for 20 seconds. Acetone was treated 5 times in the right hind paw, and the total frequency of licking and shaking was measured as the average per stroke.
  • the paw withdrawal thresholds were measured in the right hind paw using the bone filament for mechanical allodynia testing.
  • Dixon's up-down method and Chaplan's calculation method were used, and the cut-off threshold of 15 g was measured as cut-off.
  • Behavioral tests were performed at 30, 60 and 120 minutes before and after the injection of cinnamic acid and cinnamic aldehyde (time 0 min) to determine the effects over time of cinnamic aldehyde and cinnamic acid at different concentrations.
  • Oxaliplatin (Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japan) was dissolved in a 5% glucose solution at a concentration of 2 mg / mL and injected intraperitoneally at a dose of 6 mg / kg.
  • the control group was administered the same volume of 5% glucose solution (i.p.).
  • Extracellular single-unit recordings were made using a low-impedance insulated tungsten microelectrode (impedance 10 MW, FHC, Bowdoin, ME, USA).
  • Mechanical stimulation applied rub, pressure and pinch stimulation to the lateral and ventral surfaces of the hind paws.
  • Rub stimulation was given by brushing the receiving area five times with a camel brush.
  • Compression stimulation was given by pressing the receiving site for 4 seconds using a blunt tip of a camel hair brush having a diameter of about 0.5 g and a size of about 20 g.
  • the pinch stimulus was given to pinch the skin for 3 seconds using tooth forceps (11022-14, Fine Science Tool, Heidelberg, Germany).
  • tooth forceps 11022-14, Fine Science Tool, Heidelberg, Germany.
  • 10 ⁇ L of acetone drops were added to the receiving site.
  • Intraperitoneal injection of oxaliplatin caused neuropathic pain in rats.
  • Significant cold allodynia and mechanical allodynia were observed from 3 to 7 days after oxaliplatin injection.
  • 4A and 4B show acetone drop and von Frey stimulation results before and after oxaliplatin injection.
  • Four days after oxaliplatin injection both cold and mechanical allodynia were significantly induced (p ⁇ 0.001). After behavioral signs of neuropathic pain were observed, in vivo extracellular recordings were performed on spinal cord neurons of rats.
  • cinnamic acid 10, 20, 40 mg / kg, ip
  • All three doses of cinnamic acid were found to be effective.
  • the effect of 10 mg / kg cinnamic acid was shorter than 20 and 40 mg / kg as the effect disappeared at 120 minutes.
  • the analgesic effect of 20 mg / kg cinnamic acid was slightly stronger than 40 mg / kg (control vs. 20 mg / kg, p ⁇ 0.001 and 40 mg / kg, p ⁇ 0.05) ( 5A).
  • Cinnamic aldehydes another major component of cinnamon, were tested in the same manner as cinnamic acid for the effects of oxaliplatin-induced cold allodynia and mechanical allodynia.
  • three different doses of cinnamic aldehyde (10, 20, 40 mg / kg, ip) all showed no oxaliplatin-induced cold allodynia and mechanical allodynia alleviating effects (FIG. 6).
  • Cinnamic acid was administered intraperitoneally at a dose of 20 mg / kg, the optimal dose to weaken cold allodynia and mechanical allodynia (FIG. 5), using DMSO (10%, i.p.) as a control. Mechanical (rubbing, pressure and pinching) and cold (acetone dropping) stimuli were given before and after administration of cinnamic acid or the control group.
  • Increased WDR neuronal activity following oxaliplatin injection decreased significantly after intraperitoneal administration of 20 mg / kg cinnamic acid.
  • 10% DMSO did not change the increased activity of WDR neurons (FIGS. 7A-D).
  • Typical raw data in which excessive excitation of WDR neurons to pinch and acetone drop by cinnamsan is reduced is shown in FIG. 7E.
  • mice Six-week-old mice (c57 / bl6 mice) were prepared as experimental animals, and allodynia was induced by the same method as the paclitaxel animal model of Experimental Example 1.

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Abstract

본 발명은 신남산(cinnamic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 항암제 투여가 예정되거나 항암제가 투여된 개체에 투여되어 이질통을 예방, 개선, 또는 치료할 수 있다.

Description

항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 신남산(cinnamic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
인간이 느끼는 통증은 크게 급성통증(acute pain)과 만성통증(chronic pain)으로 구분할 수 있다. 국제통증연구학회에 따르면 통증은 "실제적 또는 잠재적 조직 손상을 동반한 불쾌한 감각적이고 정서적 경험"이라 정의하고, 이 통증 증상을 특징과 기간으로 분류하면 급성과 만성통증으로 나눌 수 있다.
급성통증은 질병이나 외상에 의한 조직 손상으로 인해 발생하는 침해성 자극에 의해 발생하는 통증으로, 출산 통증, 수술 후 통증, 조직손상 후 통증 등이 있으며, 일반적으로 3 내지 6개월이내 소실되며, 여러 약물(마약성 진통제, 비스테로이드성 소염진통제)에 의해 효과적으로 치료가 된다.
만성통증은 여러 불분명한 원인에 의해 신경손상과 이에 따른 신경계의 변화에 의해 유발되며, 원인이 된 질환이나 손상의 치유기간보다 길게 지속이 되며, 통증부위의 경계가 불분명하며, 지속적으로 무디고 깊은 통증을 보이며, 6개월 이상 지속되며, 마약성 진통제나 비스테로이드성 소염진통제는 사용이 제한적이다. 예를 들어, 편두통, 류마티스성 통증, 당뇨병성 통증, 및 암성 통증이 있으며, 이러한 통증은 환자의 삶의 질을 급격히 떨어뜨리고, 우울증 등을 수반할 수 있다. 마약성 진통제는 중등도의 효과가 있으나, 그 부작용이 강해 지속적으로 사용하기가 어려우며, 비스테로이드성 소염제는 효과가 미약하다 (Joshi SK et al., Neuroscience. 2006 Dec 1;143(2):587-96; LaBuda CJ et al., J Neurosci Methods. 2005 Jun 15;144(2):175-81). 현재 임상적으로 삼환계 항우울제(Tricyclic antidepressant)나 항경련제(anti-epileptic drug)를 사용하고 있으나, 효과가 미약하다고 알려져 있으며, 따라서 새로운 약물의 개발이 요구된다.
만성통증 질환 중 암에 의한 통증(cancer pain)은 종양(tumor) 자체에 의한 통증, 뼈에 전이된 암종에 의한 통증(bone pain), 그리고 치료와 관련된 처치 즉 항암제에 의한 통증으로 나눌 수 있다.
이중에서 항암제에 의한 통증은 신경병성 통증(neuropathic pain)으로서, 신경병성 통증에는 외부의 자극이 없이도 자발적으로 발생하는 자발성 통증(spontaneous pain), 통상적으로 통증을 유발하는 자극에 대해 더 심한 통증을 느끼는 통각과민(hyperalgesia), 또한 정상에서 통증을 유발하지 않는 약한 자극에 대해서도 심한 통증을 일으키는 이질통(allodynia)이 있다.
이질통에는 기계적 자극에 의한 통증(기계적 이질통)과 냉 자극에 의한 통증(냉 이질통)　등 여러 종류가 있다. 항암제에 따라 기계적 이질통과 냉 이질통 등을 유발하는 정도가 상이할 수 있다.
한편, 항암제에 의해 유발되는 이질통은 발생하면 치료가 어렵고, 약물사용을 중단하더라도 몇 주 내지 몇 개월간 통증이 지속되며, 때로는 몇 년간 지속되는 경우도 있다.
이에 따라, 항암제를 사용하여 암치료시에는, 이질통을 적절하게 억제하는 것이 상기 약물의 강력한 항암효과를 활용하는데 매우 중요한 관점이 되고 있다.
예를 들어, 한국특허등록 제697212호에는 황기 및 당귀의 혼합 생약재 추출물을 유효성분으로 하는, 항암제 투여에 의해 유발되는 부작용 치료용 조혈 촉진제가 개시되어 있고, 한국특허등록 제1133837호에는 백두옹 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제 투여로 인한 신장독성 억제용 조성물이 개시되어 있으며, 한국특허등록 제1350143호에는 반하 및 황금 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제로 인한 부작용의 경감용 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 이들 대부분의 부작용 억제효과는 항암제의 항암활성에 간섭하여, 상기 항암활성을 일정부분 감소시킨다는 문제점이 있었다.
한편, 신남산은 계피의 성분 중 하나로서, 신남산 또는 이의 유도체들은 항염증 효과, 항암 효과, 항균 효과, 항바이러스 효과와 같은 생리 효능이 우수한 것으로 알려졌다. 나아가 허혈증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 헌팅턴병과 같은 중추신경계(CNS, central nervous system)에 작용하는 정신질환에도 효과가 있는 것으로 알려지고 있다. 그러나, 항암제 투여에 의한 이질통 예방, 개선, 또는 치료 용도에 대해서는 알려진 바 없다.
본 발명자들은 항암제에 의해 유발되는 이질통을 예방 또는 치료 하여, 보다 안전한 암치료를 도모할 수 있는 방법을 개발하고자 예의 연구 노력한 결과, 신남산이 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 신남산(cinnamic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신남산 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 육계 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 육계 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신남산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신남산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1조성물; 및 항암제를 유효성분으로 함유하는 제2조성물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 신남산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 항암제 투여가 예정되거나 항암제가 투여된 개체에 투여되어 이질통을 예방, 개선, 또는 치료할 수 있다.
도 1은 옥살리플라틴 항암제에 의해 신경병증성 통증이 유발된 실험동물 군에게 신남산을 경구 투여한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 파클리탁셀 항암제에 의해 신경병증성 통증이 유발된 실험동물 군에게 신남산을 경구 투여하여 나타난 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 빈크리스틴 항암제에 의해 신경병증성 통증이 유발된 실험동물 군에게 신남산을 경구 투여하여 나타난 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 단일 옥살리플라틴 주입이 신경병증성 통증 행동 및 척수 뉴런의 과도흥분을 유도한 것을 나타낸 도이다. 옥살리플라틴 1회 주입 후 4 일 뒤 유의미한 이질통이 쥐에서 유도되었다; (A) 냉 이질통; n=34. (B) 기계적 이질통; n=31. (C-F) 5% 글루코오스(대조군, n=7) 또는 옥살리플라틴(n=7) 주입 후 문지름(brush), 압력(press), 꼬집기(pinch) 및 아세톤 강하(acetone drop) 자극에 대한 척수 WDR 뉴런의 흥분 빈도. (G) 대조군 및 옥살리플라틴 군에서 꼬집기 및 아세톤 강하 자극에 대한 WDR 뉴런의 흥분에 대한 전형적인 원자취. 데이터는 평균±S.E.M.으로 나타내었다; * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 vs. Before; by paired t-test (A,B) and * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 vs. Control; by unpaired t-test (C-F).
도 5는 신남산의 복강 내 투여가 옥살리플라틴-유도 냉 이질통 및 기계적 이질통을 지연시키는 것을 나타낸 도이다. 옥살리플라틴 처리된 쥐에서 유의미한 이질통 징후가 나타난 4일째(시점 0 분)에 신남산을 세 가지 다른 농도(10, 20, 및 40 mg/kg)로 복강 내 주사하였다. (A) 냉 이질통 및 (B) 기계적 이질통에 대한 행동 테스트는 신남산 주사 전(시점 0) 및 주사 후 30, 60 및 120분 후 수행하였다. Vehicle 군은 대조군으로써 10% DMSO가 투여되었다. 데이터는 평균±S.E.M.으로 나타내었다; * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 vs. 0 min; by Bonferroni post-test after one-way ANOVA (A, B).
도 6은 신남알데히드의 복강 내 투여가 옥살리플라틴-유도 냉 이질통 및 기계적 이질통 지연에 영향이 없음을 나타낸 도이다. 옥살리플라틴 처리된 쥐에서 유의미한 이질통 징후가 나타난 4일째에 신남알데히드를 세 가지 다른 농도(10, 20, 및 40 mg/kg)로 복강 내 주사하였다. (A) 냉 이질통 및 (B) 기계적 이질통에 대한 행동 테스트는 신남알데히드 주사 전 및 주사 후 30, 60 및 120분 후 수행하였다. Vehicle 군은 대조군으로써 1% 트윈 20가 투여되었다. 데이터는 평균±S.E.M.으로 나타내었다; * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 vs. 0 min; by Bonferroni post-test after one-way ANOVA (A, B).
도 7은 신남산이 옥살리플라틴 처리된 쥐에서 척수 WDR 뉴런의 과도흥분을 억제하는 것을 나타낸 것이다. In vivo 세포외 기록을 통해 옥살리플라틴 처리된 쥐(n=6)에 신남산(20 mg/kg, i.p.) 복강 내 주사 후 냉 이질통 및 기계적 이질통에 대한 WDR 뉴런의 흥분 빈도 변화를 측정하였다. (A) 문지름, (B) 압력, (C) 꼬집기 및 (D) 아세톤 강하 자극에 대한 WDR 뉴런의 흥분 빈도 변화. 대조군 쥐(n=6)는 동일 부피의 10% DMSO가 투여되었다. 데이터는 평균±S.E.M.으로 나타내었다; * p < 0.05, *** p < 0.001 vs. time point zero; by Dunnett's multiple comparisons test after two-way ANOVA (A-D), N.S.; non-significant. (E) 신남산 주사 전후 꼬집기 또는 아세톤 강하 자극에 대한 반응에서 WDR 뉴런의 흥분에 대한 전형적인 원자취.
도 8은 파클리탁셀 항암제에 의해 신경병증성 통증이 유발된 실험동물 군에게 신남산을 함유하는 산지별 육계 열수 추출물을 경구 투여하여 나타난 결과를 나타낸 도이다. YB1, IN, CN은 각각 베트남, 인도네시아, 중국산 육계이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 하나의 양태로서 본 발명은 신남산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 '신남산(cinnamic acid)'은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 계피의 성분 중 하나이다.
[화학식 1]
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신남산의 원료인 계피는 녹나무과의 육계 또는 기타 등속 근연식물의 나무껍질을 말하며, 전통적으로 한의학에서는 산한해표(땀을 내서 표면의 차가운 기운을 없애는 효능), 온경통맥(온열한 약물을 사용하여 정체된 경맥의 소통을 원활히 하는 효능) 및 통양화기(양기를 통하고 기운을 강화하는 효능) 등의 효능이 알려져 있다. 이러한 계피를 대상으로 현재까지 신경에 대한 작용, 면역 및 항암작용, 항균작용 등에 대해서 많은 연구가 이루어져있으며, 전통적으로 온경탕, 계지탕, 계지복령환, 소건중탕 및 소청룡탕의 처방으로 사용되어왔다.
상기와 같은 특징을 갖고 있는 계피는 널리 사용되는 한약재로서, 인체에 적용하였을 시 부작용이 거의 발생하지 않으며, 계피의 성분인 신남산 역시 부작용 없이 사용될 수 있다.
상기 신남산은 이미 상용화된 것을 구입하여 사용할 수 있으며, 당업계에 공지된 방법에 의해 계피 등의 생약으로부터 추출하여 정제하거나, 화학적으로 합성된 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 신남산은 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용도를 나타낸다. 상기 용도를 나타내는 신남산은 염, 이성질체, 에스테르, 아마이드, 티오에스테르(thioester) 및 용매화합물(solvates) 등의 약학적으로 허용 가능한 임의의 형태들을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
상기 신남산의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명에서의 용어 "항암제"는 암의 예방제 및 치료제로써, 항암제의 예는 폐암 (예, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 악성 중피종), 중피종, 췌장암 (예, 췌관암, 췌장 내분비 종양), 인두암, 후두암, 식도암, 위암 (예, 유두 선암, 점액성 선암, 선편평상피암종), 십이지장암, 소장암, 대장암 (예, 결장암, 직장암, 항문암, 가족성 대장암, 유전성 비용종증 대장암, 소화관 간질 종양), 유방암 (예, 침윤성 유관암, 비침윤성 유관암, 염증성 유방암), 난소암 (예, 상피성 난소암종, 고환외 배세포 종양, 난소성 배세포 종양, 난소 저악성도 종양), 고환 종양, 전립선암 (예, 호르몬-의존성 전립선암, 호르몬-비의존성 전립선암), 간암 (예, 간세포암, 원발성간암, 간외 담관암), 갑상선암 (예, 갑상선 수질암종), 신장암 (예, 신세포암종, 신우와 요관의 이행 상피암종), 자궁암 (예, 자궁경부암, 자궁체암, 자궁 육종), 뇌종양 (예, 수모세포종, 신경교종, 송과체 성세포종양, 모양세포성 성세포종, 미만성 성세포종, 퇴형성성 성세포종, 뇌하수체 선종), 망막모세포종, 피부암 (예, 기저세포암, 악성 흑색종), 육종 (예, 횡문근육종, 평활근육종, 연조직 육종), 악성 골종양, 방광암, 혈액암 (예, 다발성 골수종, 백혈병, 악성 림프종, 호지킨병, 만성 골수 증식 질환), 원발 미상 암 등, 말초 신경 장애를 부작용으로서 야기하는 암의 예방제 및 치료제를 포함한다.
그러한 항암제의 예는 탁산 항암제 (예, 파클리탁셀 (택솔), 도세탁셀), 일일초 알칼로이드 항암제 (예, 빈크리스틴, 빈블라스틴), 백금계 제제 (예, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴), 분자 표적 약물 (molecular targeted drug) (예, 보르테조밉) 등을 포함한다.
위에서 언급된 항암제 중에서, 파클리탁셀, 빈크리스틴, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 보르테조밉은 현저한 부작용으로서 신경성통증인 이질통을 갖는 작용제로서 알려져 있다 (J. Clin Oncol. 24:1633-1642, 2006; Neurotoxicology, 27:992-1002, 2006; British Journal of Haematology, 127, 165-172, 2004).
본 발명에서 사용되는 용어 "이질통(allodynia)"은 정상에서 통증을 유발하지 않는 약한 자극에 대해서도 심한 통증을 일으키는 상태, 증상, 또는 질환을 의미하며, 신경병성 통증 중에 하나이다. 이질통에는 기계적 자극에 의한 통증(기계적 이질통)과 냉 자극에 의한 통증(냉 이질통)　등 여러 종류가 있다.
항암제에 따라 기계적 이질통과 냉 이질통 등을 유발하는 정도가 상이할 수 있다 (J. Immunol. 249:9-17, 2002). 옥살리플라틴은 냉 이질통을 특이적으로 빈도 높게 유발하는 것으로 알려져 있다 (Toxicology 234:176-184, 2007; Cancer Chemother Pharmacol.　25:299-303, 1990).
본 발명의 일 실시예에서는 항암제 투여 동물모델에 신남산을 투여한 결과, 이질통을 완화시킴을 확인함으로써, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있음이 확인되었다.
구체적으로, 신남산을 경구 투여 시, 냉 이질통에 우수한 효과를 나타내는 것이 확인되었으며, 옥살리플라틴 투여 군에서 나타나는 냉 이질통 완화가 특이적으로 강하게 나타남을 확인하였다. 또한, 신남산을 복강 내 주사 시, 옥살리플라틴 투여 군에서 나타나는 냉 이질통 및 기계적 이질통을 완화하는 효과가 우수하였다. 즉, 본 발명의 신남산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 냉 이질통 또는 기계적 이질통을 유발하는 백금계 항암제와 함께 병용되어 통증 완화 효과를 나타낼 수 있다.
한편, 신남산은 상기 이질통을 완화하여 부작용을 최소화할 뿐만 아니라, 항암제와 병용투여되어 항암활성을 극대화할 수 있다. 즉, 항암제의 단독 투여의 경우와 비교하여 항암 활성을 높일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 항암제에 의한 이질통의 "예방(prevention)" 및/또는 "치료(treatment)"의 용도를 갖는다. 예방적 용도에 있어, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명에 기술된 질환, 장애, 또는 상태를 가지고 있거나 발병 위험이 있는 것으로 의심되는 개체에 투여된다. 즉, 항암제 투여가 예정되어 있거나 항암제 투여에 따라 이질통의 발병 위험이 있는 개체에게 투여될 수 있다. 치료적 용도에 있어, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명에 기술된 장애를 이미 앓고 있는 환자와 같은 개체에 본 발명에 기술된 질병, 장애, 또는 상태의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키기 위해 충분한 양으로 투여된다. 이러한 사용에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 상태의 심각도 및 경과, 이전의 치료, 개체의 건강 상태와 약물에 대한 반응성, 및 의사 또는 수의사의 판단에 따라 달려있을 것이다.
본 발명의 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 화합물 1의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로, 바람직하게는 0.001 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 개체에 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 조성물은 항암제에 의한 이질통의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 것이든 적용 가능하다. 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함한다. 예를 들어, 경구, 복강, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 5 내지 100 mg/kg의 양으로 경구 투여 또는 복강 내 주사되는 것일 수 있으며, 구체적으로, 10 내지 100 mg/kg의 양으로 경구 투여 또는 10 내지 40 mg/kg의 양으로 복강 내 주사될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다. 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 의하면 옥살리플라틴에 의해 이질통이 유도된 실험동물에게 신남산을 10 mg/kg의 양으로 경구 투여한 결과, 옥살리플라틴에 의한 냉 이질통을 완화하는 결과를 확인하였다. 또한, 파클리탁셀 및 빈크리스틴에 의해 이질통이 유도된 실험동물에게 신남산을 100 mg/kg의 양으로 경구 투여한 결과, 파클리탁셀 및 빈크리스틴에 의한 냉 이질통을 완화하는 결과를 확인하였다. 본 발명의 다른 일 실시예에 의하면 옥살리플라틴에 의해 이질통이 유도된 실험동물에게 신남산을 20 mg/kg의 양으로 복강 내 주사한 결과, 옥살리플라틴에 의한 기계적 이질통 및 냉 이질통을 완화하는 결과를 확인하였다.
본 발명의 약학적 조성물은 항암제 투여를 예정하고 있는 개체 또는 항암제 투여가 진행 중인 개체에게 투여되어, 이질통의 발생을 막거나 발생의 정도를 완화할 수 있다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 다른 하나의 양태로서 본 발명은 신남산 또는 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
여기에서 사용되는 용어는 상기에서 설명한 것과 같다.
본 발명에서 용어, "개선"은 신남산 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 항암제에 의한 이질통의 의심 및 발명 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 식품학적으로 허용 가능한 염은 식품학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 유용하다. 하나의 예로, 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 푸마산, 글루콘산, 메탄술폰산 등을 사용할 수 있다. 또한, 금속염으로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 사용할 수 있다. 그러나 반드시 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 항암제에 의한 이질통의 예방 또는 개선용 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물에서 포함할 수 있는 필수 성분으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별히 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러 생약추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 식품 조성물에서 필수 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 개선, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
또한, 상기 식품 보조 첨가제는 당업계에 통상적인 식품 보조 첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외에 향미제로서 천연 향미제(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 건강보조식품은 건강기능식품 및 건강식품 등을 포함한다. 상기 건강 기능(성) 식품(functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나다.
상기 이질통은 냉 이질통 또는 기계적 이질통일 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태로서 본 발명은 육계 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기에서 사용되는 용어는 상기에서 설명한 것과 같다.
본 발명에서의 용어 “육계(Cinnamomi Cortex)”는 녹나무과 (Lauraceae) 식물인 Cinnamomum cassia Presl의 줄기껍질로서 그대로 또는 주피를 약간 제거한 것으로, 특유의 냄새가 있으며 맛이 약간 달고 매운 성질이 있다. 육계는 지역에 따라 그 질이 다를 수 있으며, 베트남, 중국, 인도네시아, 대만, 터키, 태국 등지에서 생산된다. 본 발명에서 상기 용어 “육계”는 용어 “계피”와 혼용하여 사용할 수 있다.
상기 추출물을 제조할 때 사용되는 추출방법으로는, 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게 열탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 방법을 사용할 수 있다.
상기 추출물은 추출용매로 추출하거나 추출용매로 추출하여 제조한 추출물에 분획용매를 가하여 분획함으로써 제조할 수 있다. 상기 추출용매는 이에 제한되지 않으나, 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매 등을 사용할 수 있으며, 상기 유기용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올이나, 에틸아세테이트 또는 아세톤 등의 극성용매, 헥산 또는 디크로로메탄의 비극성용매 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 또한, 보다 바람직하게는 열수 추출물일 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 상기 추출물은 각각 약학 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 100 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 80 중량%로 포함될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 신남산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 것일 수 있다.
상기 용어 “신남산” 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기에서 설명한 것과 같다.
본 발명의 일 실시예에서는 항암제 투여 동물모델에 육계 열수 추출물을 투여한 결과, 이질통을 완화시킴을 확인함으로써, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있음이 확인되었다.
구체적으로, 육계 열수 추출물을 경구 투여 시, 파클리탁셀 투여 군에서 나타나는 냉 이질통 및 기계적 이질통에 우수한 완화 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 즉, 본 발명의 육계 추출물은 냉 이질통 또는 기계적 이질통을 유발하는 탁산계 항암제와 함께 병용되어 통증 완화 효과를 나타낼 수 있다.
한편, 육계 추출물은 상기 이질통을 완화하여 부작용을 최소화할 뿐만 아니라, 항암제와 병용투여되어 항암활성을 극대화할 수 있다. 즉, 항암제의 단독 투여의 경우와 비교하여 항암 활성을 높일 수 있다.
상기 육계 추출물의 효과는 육계 열수 추출물에 함유되어 있는 신남산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 의해 발휘되는 효과일 수 있다. 구체적으로, 육계 열수 추출물을 경구 투여 시, 신남산 함유율이 높은 베트남산 육계 열수 추출물에서 신남산 함량이 베트남산보다 적은 중국산 또는 인도네시아산 육계 열수 추출물보다 냉 이질통 및 기계적 이질통에 대한 진통 효과가 우수한 것으로 나타나, 신남산이 항암제에 의해 유도된 이질통의 저감에 있어 중요한 역할을 함을 시사하였다. 즉, 본 발명의 신남산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 함유하는 육계 추출물은 냉 이질통 또는 기계적 이질통을 유발하는 탁산 항암제와 함께 병용되어 통증 완화 효과를 나타낼 수 있다.
상기 약학적 조성물은 50 내지 500 mg/kg의 양으로 경구 투여되는 것일 수 있으며, 구체적으로 200 내지 500 mg/kg의 양으로 경구 투여되는 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 의하면 파클리탁셀에 의해 이질통이 유도된 실험동물에게 육계 열수 추출물을 200 mg/kg의 양으로 경구 투여한 결과, 파클리탁셀에 의한 냉 이질통 및 기계적 이질통을 완화하는 결과를 확인하였다.
상기 약학적 조성물은 항암제 투여를 예정하고 있는 개체 또는 항암제 투여가 진행 중인 개체에게 투여되어, 이질통의 발생을 막거나 발생의 정도를 완화할 수 있다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태로서 본 발명은 육계 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
여기에서 사용되는 용어는 상기에서 설명한 것과 같다.
상기 식품 조성물에서 포함할 수 있는 필수 성분으로 상기 육계 열수 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별히 제한이 없다.
상기 육계 추출물은 신남산 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 것일 수 있다.
상기 육계 추출물은 육계 열수 추출물일 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
상기 이질통은 냉 이질통 또는 기계적 이질통일 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태로서 본 발명은 신남산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료방법을 제공한다.
여기에서 사용되는 용어는 상기에서 설명한 것과 같다.
본 발명에서 용어 "개체"는 항암제 투여가 예정되어 있거나, 항암제가 투여되어 이질통이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물을 항암제에 의한 이질통의 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 항암제에 의한 이질통의 의심 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 항암제에 의한 이질통을 예방 또는 치료 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 것이든 적용가능하다. 예를 들면, 인간을 비롯하여, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 조류 및 어류 등 어느 것이나 사용할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 비 경구, 피하, 복강 내, 폐 내 및 비강 내로 투여될 수 있고, 국부적 치료를 위해, 필요하다면 병변 내 투여를 포함하는 적합한 방법에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 경구, 복강, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 구체적으로는 0.05 내지 1000 mg/kg의 양, 보다 구체적으로는 5 내지 내지 500 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
상기 신남산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 육계 추출물일 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
상기 육계 추출물은 육계 열수 추출물일 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태로서 본 발명은 신남산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1조성물; 및 항암제를 유효성분으로 함유하는 제2조성물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 키트를 제공한다.
여기에서 사용되는 용어는 상기에서 설명한 것과 같다.
상기 제1조성물은 신남산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 육계 추출물을 포함할 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
상기 육계 추출물은 육계 열수 추출물일 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 키트는 상기 제1조성물 및 제2조성물을 각각 포함하여 암의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있는 도구를 의미한다. 상기 키트는 그 종류가 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 형태의 키트를 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 키트는 상기 제1조성물 및 제2조성물이 각각 개별 용기에 담긴 형태, 또는 하나 이상의 구획으로 나누어진 한 개의 용기 내에 담긴 형태로 포장되어 있을 수 있으며, 상기 제1조성물 및 제2조성물은 각각 1회 투여 용량의 단위 용량 형태로 포장되어 있을 수 있다.
상기 키트 내의 상기 제1조성물 및 제2조성물은 투여 대상 개체의 건강 상태 등에 따라 적절한 시기에 개별적으로 병용 투여될 수 있다.
즉, 상기 제1조성물 및 제2조성물의 투여 경로 및 빈도는 각각 독립적인 것일 수 있다.
본 발명의 상기 키트는 상기 제1조성물 및 제2조성물 각각의 투여량, 투여방법과 투여빈도를 기재한 사용설명서를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 상기 키트를 이용하여 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 - 신남산을 포함하는 복강 내 투여용 조성물의 준비
신남산(Wako)을 Tween 80 용매에 용해하여 2 mg/ml의 농도의 조성물을 준비하였다.
실험예 1 - 항암제 통증 모델에서 신남산 투여시 통증 완화 여부 검정
동물모델의 준비
실험동물로 6주령의 쥐(c57/bl6 mice)를 준비하였다.
(1) 옥살리플라틴(oxaliplatin) 동물 모델
2 mg/ml의 농도로 5% 포도당 용액에 용해된 옥살리플라틴(Oxaliplatin, Sigma Aldrich)을 6mg/kg 양만큼 실험동물에게 단일로 복강 투여하였다. 복강투여 약 3일 후부터 유의미한 통증이 관찰되었다.
(2) 파클리탁셀(paclitaxel) 동물 모델
크레모포르(Cremophor EL)과 에탄올의 1:1 용액에 6 mg/ml의 농도로 용해된 파클리탁셀(Sigma Aldrich)을 2 mg/ml의 농도로 희석하여 2 mg/kg만큼 4회 복강 주사하였다. 격일 간격으로 0, 2, 4, 및 6 일에 투약하였다. 첫 투약 후 약 10 일 후부터 유의미한 통증이 관찰되었다.
(3) 빈크리스틴(vincristine) 동물 모델
1 mg/ml 농도의 빈크리스틴을 0.1 mg/kg씩 7일 연속 복강 주사하였다. 첫 주사 후 약 10 일 후부터 유의미한 통증이 관찰되었다.
냉 이질통 및 기계적 이질통의 평가방법
(1) 냉 이질통(cold allodynia) 평가 방법
실험동물의 양 뒷발바닥에 아세톤 약 20 μl를 도포하여 나타나는 반응을 약 15 초간 관찰 및 기록하였다.
기록 기준이 되는 행동은 회피반응, 발바닥을 떠는 행동, 그리고 발바닥을 빠는 행동이다. 평가를 총 3번 반복하였으며, 기록된 행동의 횟수의 평균을 확인하였다.
(2) 기계적 이질통(mechanical allodynia) 평가 방법
실험동물의 양 뒷발바닥에 0.4 g 압력의 본 프레이(von Frey) 필라멘트를 이용하여 10 회 자극을 하여 나타나는 반응의 횟수를 기록하였다.
기록 기준이 되는 행동은 회피반응 및 발바닥을 빠는 행동이다. 양발의 기록을 평균내어 확인하였다.
실험 스케줄
(1) 옥살리플라틴 투여 군
사전 행동실험을 통해 이질통이 유발된 실험동물들을 선별하여 10 mg/kg 만큼의 신남산을 경구 투여 후 2 시간 후에 그 효과를 확인하였다.
(2) 파클리탁셀 투여 군
사전 행동실험으로 이질통이 유발된 실험동물들에게 50mg/kg 및 100mg/kg 만큼의 신남산을 경구 투여하여 1 시간 그리고 2 시간 후의 효과를 확인하였다.
(3) 빈크리스틴 투여 군
이질통이 유발된 실험동물들을 사전 행동실험으로 선별하여 신남산 50mg/kg 및 100mg/kg을 경구 투여한 후 1 시간과 2 시간 후의 효과를 확인하였다.
실험 결과
(1) 옥살리플라틴 투여 군
옥살리플라틴 항암제에 의해 신경병증성 통증이 유발된 실험동물 군에게 신남산을 경구 투여한 결과를 도 1에 나타내었다. 기계적 이질통에 대해서는 대조군(vehicle)에 비해 유의성 있는 진통 효과가 관찰되지 않았으나, 냉 이질통에 대해서는 대조군에 비해 투여 2 시간째에도 유의성 있는 진통 효과가 나타났다.
(2) 파클리탁셀 투여 군
파클리탁셀 항암제에 의해 신경병증성 통증이 유발된 실험동물 군에게 신남산을 경구 투여하여 나타난 결과를 도 2에 나타내었다. 신남산 50 mg/kg을 경구 투여한 결과 기계적 이질통 및 냉 이질통 모두에서 유의성 있는 진통 효과가 관찰되지는 않았다. 신남산 100 mg/kg을 경구 투여한 결과 기계적 이질통에 대해서는 대조군에 비해 유의성 있는 진통 효과가 관찰되지 않았으나, 냉 이질통에 대해서는 대조군에 비해 1 시간 이후 유의성 있는 진통 효과가 나타났다.
(3) 빈크리스틴 투여 군
빈크리스틴 항암제에 의해 신경병증성 통증이 유발된 실험동물 군에게 신남산을 경구 투여하여 나타난 결과를 도 3에 나타내었다. 신남산 50 mg/kg을 경구 투여한 결과 기계적 이질통 및 냉 이질통 모두에서 유의성 있는 진통 효과가 관찰되지는 않았다. 신남산 100 mg/kg을 경구 투여한 결과 기계적 이질통에 대해서는 대조군에 비해 유의성 있는 진통 효과가 관찰되지 않았으나, 냉 이질통에 대해서는 대조군에 비해 1 시간 이후 유의성 있는 진통 효과가 나타났다.
이와 같이, 3 가지 항암제에 의해 통증이 유도된 동물실험 군에게 신남산을 경구 투여한 결과, 기계적 이질통은 유의성 있게 억제하지 못하는 반면, 냉 이질통에 대해서만 특이적으로 유의성 있는 진통 효과를 나타냄을 알 수 있다.
특히, 옥살리플라틴에 의해 유도된 냉 이질통에 대해서는 저용량(10 mg/kg, p.o.)을 투여해도 투여 후 2 시간까지 진통 효과가 나타나는 반면, 다른 항암제(파클리탁셀 및 빈크리스틴)에 의해 유도된 냉 이질통에 대해 고용량(100 mg/kg, p.o.)을 투여해야 투여 1 시간까지 진통 효과가 나타났다. 즉, 냉 이질통에 대한 진통 효과는 옥살리플라틴 항암제 모델에서 특별히 강하게 나타났고, 다른 항암제(파클리탁셀 및 빈크리스틴)에 의한 냉 이질통 모델에서는 약하게 나타남을 알 수 있다.
실시예 2 - 신남산 또는 신남알데히드를 포함하는 복강 내 투여용 조성물의 준비
신남산(trans-Cinnamic acid, Wako Pure Chemical Industries, 오사카, 일본) 및 신남알데히드(Cinnamaldehyde, Wako Pure Chemical Industries, 오사카, 일본)는 10% 디메틸술폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO, Sigma)(2M HCl 및 5M NaOH를 이용해 pH 7로 조정) 및 1% 트윈 20(Tween 20) (Sigma)에 각각 용해시켰다. 실험에 사용된 10% DMSO 및 1% 트윈 20 최종 부피는 2 L/g rat였다. 다른 농도의 신남산 및 신남알데히드(10, 20, 및 40 mg/kg) (i.p.)가 냉 이질통 및 기계적 이질통을 나타내는 쥐에 투여되었다.
실험예 2 - 신경병증성 통증 모델에서 신남산 투여시 통증 완화 여부 검정
실험동물
7주령 수컷 SD 쥐(Sprague Dawley rats) (180-210 g, 총 95 마리, 영 바이오, 경기, 한국)은 우리에서 사료와 물을 자유롭게 급이하여 사육했다. 실내 온도는 23±2 ℃로 유지하고 12-h/12-h 명암 주기를 유지하였다. 본 발명에 설명된 모든 절차는 경희대학교 동물 보호 및 사용 위원회의 승인을 받았고(KHUASP[SE]-18-153), 국제 통증 연구 협회의 지침을 따랐다.
행동실험 및 실험 프로토콜
냉 이질통(cold allodynia) 및 기계적 이질통(mechanical allodynia)을 측정하기 위해, 이전 방법에 따라(Flatters, S.J.; Bennett, G.J. Ethosuximide reverses paclitaxel-and vincristine-induced painful peripheral neuropathy. Pain 2004, 109, 150-161.), 아세톤 강하 테스트와 본 프레이 필라멘트 테스트(von Frey filament test(up-down method), Linton Instrumentation, Norfolk, UK)를 각각 수행하였다. 쥐는 실험 시작 전 일주일 동안 손길과 실험 절차에 익숙해지도록 길들였다. 쥐는 옥살리플라틴 및 다른 약물 주입을 인지하지 못한 채로, 철망 바닥이 있는 투명한 플라스틱 상자(20 × 20 × 14 cm) 안에서 테스트 전 30분 동안 안정시켰다.
냉 이질통 테스트를 위해 아세톤(10 μL)를 고무 튜브에 연결된 피펫을 통해 오른쪽 뒷발의 복부 표면에 강하 처리하고 20 초 동안 행동 반응을 관찰했다. 아세톤은 오른쪽 뒷발에 5회 강하 처리하였고, 발바닥을 빠는 행동(licking) 및 발바닥을 떠는 행동(shaking)의 총 빈도를 1회당 평균으로 측정하였다.
기계적 이질통 테스트를 위해 본 프레이 필라멘트를 이용해 오른쪽 뒷발에서 발 움츠림 역치(paw withdrawal thresholds)를 측정하였다. Dixon의 up-down 방법과 Chaplan의 계산 방법이 사용되었고 cut-off 로써 15 g의 움츠림 역치가 측정되었다. 다른 농도에서의 신남알데히드 및 신남산의 시간에 따른 효과를 확인하기 위해 신남산 및 신남알데히드 주입 전(시점 0 분), 주입 후 시점 30, 60, 120 분에서 행동실험이 수행되었다.
옥살리플라틴 투여
옥살리플라틴(Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japan)은 2mg/mL의 농도로 5 % 글루코오스(glucose) 용액에 용해시키고 6mg/kg의 용량으로 복강 내 주사 하였다. 대조군에는 같은 부피의 5 % 글루코오스 용액(i.p.)을 투여 하였다.
in vivo 세포외 기록(Extracellular Recording)
냉 이질통 및 기계적 이질통을 나타내는 쥐에 대하여 세포외 기록을 옥살리플라틴 투여 후 4 일째에 수행하였다. 쥐들은 우레탄(urethane, Sigma; 1.5 g/kg, i.p.)으로 마취시키고 스테레오텍식 프레임(Stereotaxic frame)에 고정된 척수(spinal cords)는 38±1℃에서 10-15 mL/min로 흐르는 T13-L2 및 산소화된(95% O2-5% CO2 gas) 크렙스 용액(Krebs solution, in mM: 117 NaCl, 3.6 KCl, 2.5 CaCl2, 1.2 MgCl2, 1.2 NaH2PO4, 11 glucose, 25 NaHCO3)에 노출되었다. 문지름(brush), 압력, 꼬집기(pinch) 및 아세톤 자극에 대한 반응을 토대로 WDR(Wide Dynamic Range) 신경 세포(뉴런)가 확인되었다. 저-임피던스 절연 텅스텐 마이크로 전극(low-impedance insulated tungsten microelectrode) (임피던스 10 MW, FHC, Bowdoin, ME, USA)을 사용하여 세포외 단일-단위 기록을 만들었다. 기계적 자극은 뒷발의 외측 및 복부 표면에 문지름, 압력 및 꼬집기 자극을 가했다. 문지름 자극은 수용 부위를 낙타 털 솔(camel brush)로 5 회 솔질하여 주어졌다. 압박 자극은 약 0.5 g의 직경과 약 20 g의 크기를 갖는 낙타 털 솔의 무딘 팁을 사용하여 4 초 동안 수용 부위를 가압함으로써 주어졌다. 꼬집기 자극은 치아 집게(11022-14, 파인 사이언스 툴, 하이델베르그, 독일)를 사용하여 3 초 동안 피부를 꼬집는 것으로 주어졌다. 차가운 자극을 위해, 10 μL의 아세톤 방울을 수용 부위에 가했다.
통계
모든 데이터는 평균 ±S.E.M.(Standard error of the mean)으로 나타내었다. 도 4의 데이터는 paired t-test(도 4A, 4B) 또는 unpaired t-test(도 4C)로 분석했다. 도 5와 6의 데이터는 평균 ±S.E.M.으로 표시되었으며 그룹 간 통계적 차이를 평가하기 위해 one-way ANOVA 후 Bonferroni post-test로 분석되었다. 도 7A의 데이터는 two-way ANOVA 후 Dunnett's multiple comparisons test를 사용하여 분석되었다. 95 %의 신뢰도가 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다.
실험 결과
(1) 쥐의 옥살리플라틴-유도 신경병증성 통증의 행동 및 전기생리학적 연관성 검정
옥살리플라틴(6 mg/kg)의 복강 내 주사는 쥐에게 신경병증성 통증을 유발하였다. 옥살리플라틴 주사 후 3 일에서 7 일까지 유의한 냉 이질통 및 기계 이질통이 관찰되었다. 도 4A, 4B는 옥살리플라틴 주입 전후의 아세톤 강하 및 본 프레이(von Frey) 자극 결과이다. 옥살리플라틴 주사 후 4 일째 냉 이질통과 기계적 이질통 모두 유의하게 유발되었다(p <0.001). 신경병증성 통증의 행동 징후가 관찰된 후, in vivo 세포외 기록을 쥐의 척수 신경 세포에서 수행하였다. WDR 뉴런의 기계적(문지름, 압력 및 꼬집기) 및 냉(아세톤 강하) 자극에 대한 스파이크 반응의 수는 옥살리플라틴 주사 후 크게 증가하여 피부 자극에 의한 WDR 뉴런의 과도흥분(Hyperexciation)을 나타내었다(도 4C-F). 꼬집기와 아세톤 강하에 대한 WDR 뉴런 반응의 전형적인 원자취(raw trace)를 도 4G에 나타내었다. 이러한 행동 및 전기생리학적 결과를 통해 옥살리플라틴 주입 4 일 후 신경병증성 통증이 나타남을 확인하였다.
(2) 신남산에 의한 옥살리플라틴-유도 냉 이질통 및 기계 이질통 완화 효과 검정
신남산이 옥살리플라틴에 의해 유발된 냉 이질통 및 기계 이질통을 감소시킬 수 있는지 확인하기 위해 세 가지 다른 용량의 신남산(10, 20, 40 mg/kg, i.p.)을 사용하여 행동 검사한 결과, 냉 이질통에서 신남산의 세 가지 용량 모두 효과가 있는 것으로 나타났다. 10 mg/kg 신남산의 효과는 120 분 시점에서 그 효과가 사라짐에 따라 20 및 40 mg/kg보다 짧았다. 20 mg/kg과 40 mg/kg 에서는 20 mg/kg 신남산의 진통 효과가 40 mg/kg보다 약간 강했다(대조군 vs. 20 mg/kg, p <0.001 및 40 mg/kg, p <0.05) (도 5A). 기계적 이질통에서 10 mg/kg 신남산은 주사 후 60 분에서 효과가 현저히 나타남으로써 약간의 효과가 있었으나, 20 mg/kg 신남산은 모든 시점에서 3 가지 복용량 중 가장 강력한 항이질통(anti-allodynic) 효과를 보였다(도 5B). 이러한 결과는 신남산의 복강 내 투여가 쥐의 옥살리플라틴에 의한 냉 이질통 및 기계 이질통을 현저히 완화하며, 이의 최적 용량이 20 mg/kg임을 나타내었다.
(3) 신남알데히드에 의한 옥살리플라틴-유도 냉 이질통 및 기계 이질통 완화 효과 검정
계피의 또다른 주요 성분인 신남알데히드에 대해 옥살리플라틴-유도 냉 이질통 및 기계 이질통 완화 효과에 대하여 신남산과 동일하게 실험한 결과, 신남산과는 대조적으로 세 가지 다른 용량의 신남알데히드(10, 20, 40 mg/kg, i.p.) 모두 어떠한 옥살리플라틴-유도 냉 이질통 및 기계 이질통 완화 효과를 나타내지 않았다(도 6).
(4) 신남산에 의한 척수 WDR 뉴런의 과도흥분 억제 효과 검정
신남산이 옥살리플라틴 주사 후 발생하는 WDR 뉴런의 증가된 활동을 감소시킬 수 있는지 확인하기 위해 신경병증성 통증의 행동 및 전기생리학적 상관 관계가 확립된 네 번째 날에 생쥐의 척수에서 생체외 세포 기록을 수행했다(도 4). 신남산은 냉 이질통 및 기계 이질통을 약화시키는 최적 용량인 20 mg/kg의 용량으로 복강 내 투여되었고(도 5), DMSO (10 %, i.p.)를 대조군으로 사용하였다. 신남산 또는 대조군의 투여 전후에 기계적(문지름, 압력 및 꼬집기) 및 냉(아세톤 강하) 자극이 주어졌다. 옥살리플라틴 주사 후 증가된 WDR 뉴런 활동은 20 mg/kg 신남산을 복강 내 투여한 후 유의하게 감소하였다. 그러나, 10 % DMSO는 WDR 뉴런의 증가된 활성을 변화시키지 않았다(도 7A-D). 신남산에 의해 꼬집기 및 아세톤 강하에 대한 WDR 뉴런의 과도흥분이 감소되는 전형적인 원데이터(raw data)가 도 7E에 도시되어 있다. 이러한 결과는 옥살리플라틴에 의한 냉 이질통 및 기계적 이질통을 가진 쥐에서 척수 WDR 뉴런의 과도흥분을 20 mg/kg 신남산의 복강 내 투여가 강력하게 억제한다는 것을 시사하였다.
상기 실험예 2의 결과들은 신남산의 복강 내 투여가 쥐의 단일 옥살리플라틴 주사에 의해 유도된 냉 이질통 및 기계적 이질통을 완화시킬 수 있음을 나타내었다. 더욱이, 신남산의 이러한 작용은 옥살리플라틴 치료에 의해 증가된 척수 WDR 뉴런의 과도흥분의 감소와 관련이 있다. 이러한 결과를 바탕으로 신남산은 옥살리플라틴 유발 신경병증성 통증 치료에 사용되는 현재 진통제의 대안이 될 수 있는 가능성을 제시하였다.
실시예 3 - 신남산을 포함하는 육계 열수 추출물의 준비
베트남산(YB1), 인도네시아산(IN), 중국산(CN) 육계를 각각 증류수로 세척하고 건조시킨 후 분쇄기로 잘게 분쇄하였다. 분쇄된 시료 200 g에 2 L의 증류수를 넣은 후 95~100℃에서 2시간 동안 환류추출을 2회 반복한 후 여과하였다. 여과한 여액을 60 ℃ 이하에서 감압 농축하고 초저온냉동고에서 동결한 후 냉동건조기(freeze dryer)로 동결 건조하여 최종 추출물 YB1 28.44g, IN 23.72g CN 23.7g을 수득하였다.
상기 각 산지에 따른 각각의 육계 열수 추출물의 성분을 분석한 결과, 하기 표 1과 같았다.
Sample Major Compounds % extract (% material)
Cinnamic acid Cinnamaldehyde
YB1(베트남) 1.53 (0.109) 0.27 (0.019)
IN(인도네시아) 0.64 (0.038) 0.02 (0.0012)
CN(중국) 0.93 (0.055) 0.47 (0.028)
실험예 3 - 항암제 통증 모델에서 신남산을 포함하는 육계 열수 추출물 투여시 통증 완화 여부 검정
동물모델의 준비
실험동물로 6주령의 쥐(c57/bl6 mice)를 준비하고, 실험예 1의 파클리탁셀(paclitaxel) 동물 모델과 같은 방법으로 이질통을 유발시켰다.
실험 스케줄
파클리탁셀로 유발된 이질통이 유의하게 나타나는 10 일째부터 실시예 3의 각 산지별 열수 추출물을 200 mg/kg씩 5일 연속으로 경구 투여한 후, 실험예 1의 냉 이질통 및 기계적 이질통의 평가방법에 따라 투여 전(pre) 및 투여 후 2 일째부터 21 일째까지의 이질통 경감 여부를 확인하였다.
실험 결과
파클리탁셀에 의해 신경병증성 통증이 유발된 실험동물 군에게 각 산지별 열수 추출물 200 mg/kg을 경구 투여한 결과, 도 8과 같이 베트남을 원산지로 하는 YB1이 기계적 이질통과 냉 이질통에 대해 강력한 진통 효과를 나타내었으며, 다른 산지의 육계(중국산 CN, 인도네시아산 IN)는 진통 효과가 일시적 또는 미약하게 나타났다.
상기 실험예 3의 결과는 신남산 함유율이 높은 베트남산 육계 열수 추출물에서 이보다 신남산 함량이 적은 중국산/인도네시아산 육계 열수 추출물보다 우수한 진통 효과가 나타난 것으로, 신남산이 파클리탁셀에 의해 유도된 기계적 이질통과 냉 이질통의 저감에 있어 중요한 역할을 함을 시사하였다.
본 명세서는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 내용은 그 상세한 기재를 생략하였으며, 본 명세서에 기재된 구체적인 예시들 이외에 본 발명의 기술적 사상이나 필수적 구성을 변경하지 않는 범위 내에서 보다 다양한 변형이 가능하다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 예시한 것과 다른 방식으로 실시될 수 있으며, 이는 본 발명의 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자이면 이해할 수 있는 사항이다.

Claims (26)

  1. 신남산(cinnamic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 이질통은 냉 이질통 또는 기계적 이질통인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 항암제는 백금계 항암제인, 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 항암제는 옥살리플라틴인, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 5 내지 100 mg/kg의 양으로 경구 투여 또는 복강 내 주사되는 것인, 약학적 조성물.
  6. 신남산 또는 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 이질통은 냉 이질통 또는 기계적 이질통인, 식품 조성물.
  8. 육계 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 신남산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 것인, 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 50 내지 500 mg/kg의 양으로 경구 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 이질통은 냉 이질통 또는 기계적 이질통인, 약학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 상기 추출물은 육계 열수 추출물인, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 상기 항암제는 탁산계 항암제인, 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 항암제는 파클리탁셀인, 약학적 조성물.
  15. 육계 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 식품 조성물은 신남산 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 것인, 식품 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 이질통은 냉 이질통 또는 기계적 이질통인 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 상기 추출물은 육계 열수 추출물인, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  19. 신남산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 인간을 제외한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 조성물은 육계 추출물인, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 추출물은 육계 열수 추출물인, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 상기 조성물은 5 내지 내지 500 mg/kg의 양으로 경구 투여 또는 복강 내 주사되는 것인, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료방법.
  23. 신남산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1조성물; 및 항암제를 유효성분으로 함유하는 제2조성물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 키트.
  24. 제23항에 있어서, 상기 제1조성물은 육계 추출물인, 암의 예방 또는 치료용 키트.
  25. 제24항에 있어서, 상기 추출물은 육계 열수 추출물인, 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  26. 제23항에 있어서, 제1조성물 및 제2조성물의 투여 경로 및 빈도는 각각 독립적인 것인, 암의 예방 또는 치료용 키트.
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