WO2020004247A1 - 流行性角結膜炎の治療用点眼剤、当該点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置、及び流行性角結膜炎の治療方法 - Google Patents

流行性角結膜炎の治療用点眼剤、当該点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置、及び流行性角結膜炎の治療方法 Download PDF

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正行 高須
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    • H05H1/2441—Generating plasma using dielectric barrier discharges, i.e. with a dielectric interposed between the electrodes characterised by the physical-chemical properties of the dielectric, e.g. porous dielectric

Definitions

  • the present invention relates to a novel and effective ophthalmic solution for epidemic keratoconjunctivitis, a plasma active ophthalmic solution generating apparatus for producing the eye drop, and a method for treating epidemic keratoconjunctivitis.
  • Conjunctivitis has been known as a disease that causes inflammation by congestion of the white of the eyes and the back of the eyelids red.
  • conjunctivitis There are various types of conjunctivitis, including bacterial conjunctivitis caused by infection, viral conjunctivitis, and allergic conjunctivitis caused by allergy.
  • EKC epidemic conkeratoconjunctivitis
  • Patent Literature 1 (WO2009 / 041049) discloses a technique of sterilizing bacteria in a liquid by irradiating plasma to a liquid adjusted to have a pH of 4.8 or less. Patent Document 1 describes that superoxide anion radicals, hydroperoxy radicals, and the like may have a bactericidal effect.
  • the plasma sterilization technology is also disclosed in Non-Patent Document 1 (H. Yasuda, M. Hashimoto, M. M. Rahman, K. Takashima, A. Mizuno, Plasma Process. Polym. 2010, 7, 7, 301-308.). Have been.
  • the non-equilibrium discharge plasma (low-temperature plasma) in the open air can generate a large amount of radicals due to the atmospheric pressure, and does not thermally damage the sterilization target because the gas temperature is low.
  • This non-equilibrium discharge plasma is capable of performing a plasma process at around room temperature, and effects of inactivating microorganisms and inactivating viruses have been assumed.
  • the pandemic of the virus due to the new influenza and foot-and-mouth disease is expected to become a serious problem, and sterilization using atmospheric pressure low-temperature plasma that can inactivate the virus in a short time without using drugs and inducing drug resistance is expected.
  • Technology is expected.
  • epidemic keratoconjunctivitis caused by adenovirus.
  • the current treatment method for epidemic keratoconjunctivitis is to apply an anti-inflammatory drug in a symptomatic treatment, and to add a steroid to the cornea when inflammation and cloudiness are observed.
  • antimicrobial agents are instilled.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned problems, and is a novel and effective therapeutic eye drop for epidemic keratoconjunctivitis, a plasma active eye drop generating apparatus for producing the eye drop, and a method for treating epidemic keratoconjunctivitis
  • the purpose is to provide.
  • the present invention is a plasma active eye drop generating apparatus for generating an eye drop for treating epidemic keratoconjunctivitis, comprising a power supply unit and a container body for hermetically sealing a predetermined liquid in an aseptic state.
  • a plasma generation electrode disposed around an insertion space into which an eyedropper having a portion is inserted; and a high voltage generation unit connected to the power supply unit for receiving power supply and applying a high voltage current to the plasma generation electrode.
  • the plasma generating electrode is a plasma-activated eye drop for treating epidemic keratoconjunctivitis, which is plasma-activated by receiving high-voltage current from the high-voltage generator and irradiating the predetermined liquid with plasma.
  • An apparatus for generating plasma-activated eye drops for generating eye drops for treating epidemic keratoconjunctivitis characterized by generating eye drops.
  • the high voltage generator is an LF (low frequency) band AC high voltage generator
  • the plasma generation electrode has a higher current than the LF band AC high voltage generator. It is preferable to irradiate the eye drop container with atmospheric pressure non-thermal equilibrium plasma in response to this.
  • the predetermined liquid in the eye drop container is a plasma irradiation solution capable of plasma activation, and about half of the container volume of the container body is filled with gas or air.
  • the high-voltage generating unit applies AC power having a driving voltage of 2 kV to 10 kV, a driving current of 0.1 to 0.5 A, and a frequency of 30 KHz to 80 KHz between the plasma generation electrodes to thereby generate the plasma activation electrode. It is preferable to produce eye drops.
  • the plasma irradiation solution is preferably any of ultrapure water, a sodium hyaluronate solution and a silver nitrate solution, or a mixed solution using these.
  • the plasma generating electrode is constituted by an electrode wire serving as a core material and a dielectric covering the periphery of the electrode wire, is processed into a spiral shape, and has a hollow space.
  • the eyedropper is inserted into the eyedropper.
  • the plasma generating electrode has a planar electrode formed at two places on an inner surface and an outer surface of a planar thin film dielectric, and the plasma generating electrode is rounded into a cylindrical shape. It is preferable that the eye drop container is inserted into a hollow space of the cylindrical plasma generating electrode.
  • the material of the electrode wire is a flexible copper wire, a stainless wire, an aluminum wire, an iron wire, a gold wire or any of these alloy wires, and the dielectric material. Is preferably a polymer having a siloxane bond or a polymer having a plurality of aromatic imide bonds.
  • the plasma active ophthalmic solution generating apparatus it is preferable that the plasma generating electrode and the eye dropping container are in close contact with each other.
  • the plasma activated eye drop generating apparatus further includes an insulated casing, the casing having an insertion opening into which the eye drop container is inserted, and a switch for starting plasma irradiation. And at least an indicator indicating the completion of the plasma irradiation.
  • the present invention has a container main body that is inserted into the plasma-activated eye drop generation device and hermetically seals at least a predetermined liquid to be irradiated with plasma in an aseptic state, and is connected to the container main body. And a bottle cap.
  • the predetermined liquid is a plasma irradiation solution capable of plasma activation, and about half of the container volume of the container body is filled with gas or air, and the eyedropper is made of low-density polyethylene. It is preferable to be formed.
  • the plasma irradiation solution is preferably any one of ultrapure water, a sodium hyaluronate solution and a silver nitrate solution, or a mixed solution using these.
  • the present invention provides an ophthalmic solution for treating epidemic keratoconjunctivitis, wherein the plasma activated ophthalmic solution-generating device is used to convert a plasma irradiation solution capable of plasma activation into an atmospheric pressure non-thermal equilibrium plasma. And is generated by irradiating.
  • the plasma irradiation solution is one of ultrapure water, a sodium hyaluronate solution and a silver nitrate solution, or a mixed solution using these. .
  • the present invention provides a method for producing a plasma active eye drop using a plasma active eye drop generating apparatus for generating an eye drop for treating epidemic keratoconjunctivitis, which is supplied with power and receives high pressure.
  • the present invention provides a method for treating epidemic keratoconjunctivitis, wherein the ophthalmic container according to claim 1 is placed before the instillation space of the plasma activated ophthalmic solution generating apparatus according to claim 1 before instillation.
  • the predetermined period be within 10 minutes.
  • the present invention is an eye drop kit for treating epidemic keratoconjunctivitis, comprising the plasma active eye drop generator and a package of the eye drop container.
  • the present invention is a plasma-activated eye drop generating apparatus for generating an eye drop for treating epidemic keratoconjunctivitis, wherein an eye drop container having a power supply unit and a container body for hermetically sealing and sealing a predetermined liquid in an aseptic state is inserted.
  • a plasma generating electrode disposed around the insertion space to be inserted, and a high voltage generating unit connected to the power supply unit for receiving power supply and applying a high voltage current to the plasma generating electrode;
  • the generating electrode receives a high-voltage current from the high-voltage generating unit and irradiates the predetermined liquid with plasma to generate a plasma-activated eye drop, which is a plasma-activated eye drop for treating epidemic keratoconjunctivitis.
  • the present invention can produce a novel and effective therapeutic eye drop for epidemic keratoconjunctivitis.
  • FIG. 1A is an explanatory diagram of an eye drop container to be inserted into the plasma activated eye drop generation device according to the embodiment of the present invention
  • FIG. 1B is an image diagram of a package of the eye drop container.
  • FIG. 2A is a front view illustrating an example of the above-described plasma active eye drop generating apparatus
  • FIG. 2B is a right side view illustrating an example of the above-described plasma active eye drop generating apparatus
  • FIG. FIG. 2 is a functional block diagram of the plasma activated eye drop generation device.
  • FIG. 2 is a conceptual diagram showing an example of an AC high voltage application circuit provided in the plasma active eye drop generator.
  • FIG. 4A and 4B are explanatory views of an electrode structure of a plasma generation electrode according to a first modification of the embodiment
  • FIG. 4C is a cross section of the plasma generation electrode according to the first modification
  • FIG. 5A is a diagram showing a chemical structure of polysiloxane, which is a dielectric material coated on the surface of the plasma generation electrode according to the first modification
  • FIG. 5B is a diagram showing a plasma according to the first modification. It is a polyimide which is a dielectric material coated on the surface of the generation electrode.
  • FIG. 6A is an explanatory view of an electrode structure (inner surface) of a plasma generation electrode according to a second modification of the embodiment
  • FIG. 6B is an electrode structure (outer surface) of the plasma generation electrode according to the second modification.
  • FIG. 6C is a cross-sectional view of a plasma generation electrode according to the second modification, and
  • FIG. 6D is a perspective view of the plasma generation electrode according to the second modification.
  • FIG. 7 is a flowchart showing a procedure of a method for treating epidemic keratoconjunctivitis using the plasma active eye drop producing apparatus.
  • FIG. 8 is a diagram showing a spectrum waveform of light generated from a plasma generation electrode of the plasma active eye drop generation device.
  • FIG. 9 is a diagram showing experimental results for verifying the bactericidal activity of the plasma active eye drops.
  • FIG. 10 is a figure which shows the experimental result for verifying the bactericidal activity of a plasma active eye drop.
  • Adenovirus causing epidemic keratoconjunctivitis (EKC) will be described.
  • Adenovirus (AD, ⁇ Adenovirus) is a small spherical particle virus having a diameter of 70 nm to 90 nm, a DNA gene, and a capsid (icosahedral) structure.
  • Adenovirus cells have twelve antenna-like protrusions on the surface, and do not retain the envelope composed of proteins and lipids.
  • Adenovirus is a relatively common type of virus that causes conjunctivitis, pharyngitis, and high fever.
  • 51 serotypes of adenovirus have been registered.
  • the serotypes that cause conjunctivitis are Ad3, 4, 7, 8, 11, 19, 37, 54, 56.
  • These serotypes have an affinity for conjunctival epithelial cells and infection begins when viral fibers adhere to host cell receptors. Thereafter, inclusion bodies are formed in the nucleus and the infected cells are destroyed. The speed of destruction differs for each serotype.
  • the present inventor has focused on a plasma phenomenon having a virus inactivating action for the treatment of adenovirus-based epidemic keratoconjunctivitis.
  • the present invention was found by finding out the necessary pharmaceutical composition for this purpose.
  • FIG. 1a is a conceptual diagram of an eye drop container 1 (UDDC, ⁇ Unit ⁇ Dose ⁇ ophthalmic ⁇ Dropper ⁇ Container), which includes a container body 1a and a bottle cap 1b connected to the container body 1a.
  • the container body 1a of the eye drop container 1 has a size of, for example, about 50 mm in width ⁇ 10 mm in depth ⁇ 10 mm in height, and has a structure and a size that can be mounted inside a plasma active eye drop generating apparatus described later.
  • a plasma irradiation solution (Plasma irradiating solution) to be irradiated with plasma is hermetically sealed in an aseptic condition (for example, about 0.5 ml of liquid) inside the container body 1a, and about half of the volume of the container is gas or air. be satisfied.
  • This plasma irradiation solution is filled with, for example, any one of ultrapure water, sodium hyaluronate solution and silver nitrate solution, or a mixed solution using these, and sterilized. Of course, another liquid having a plasma activating effect may be used.
  • the material of the eyedropper 1 is, for example, low density polyethylene (LDPE) or a resin similar to this.
  • the eyedropper container 1 is sold as a part of an eyedrop kit for treating epidemic keratoconjunctivitis, for example, as a package as shown in FIG. 1b.
  • a plasma activated ophthalmic solution ophthalmic solution generating device (Plasma Activated Ophthalmic Solution Device) (hereinafter referred to as a generating device) for treatment of EKC will be described with reference to FIG.
  • the generator 2 irradiates the eyedropper 1 with plasma, and generates an eyedrop for treating epidemic keratoconjunctivitis by using the plasma irradiation solution inside as a plasma active solution.
  • the generator 2 is very small, lightweight and portable, for example, about 50 mm wide ⁇ 20 mm deep ⁇ 100 mm high and weighs about 10 g.
  • the generator 2 includes a housing 2a that is insulated to irradiate the eyedropper 1 with plasma. As shown in FIGS. 2A and 2B, a switch 2b for starting plasma irradiation, an indicator 2c indicating plasma irradiation conditions (e.g., irradiation completion), and an eyedropper 1 are inserted into the exterior of the housing 2a. 2d.
  • a switch 2b for starting plasma irradiation As shown in FIGS. 2A and 2B, a switch 2b for starting plasma irradiation, an indicator 2c indicating plasma irradiation conditions (e.g., irradiation completion), and an eyedropper 1 are inserted into the exterior of the housing 2a. 2d.
  • the generating device 2 includes a plasma generating electrode 2e, a power supply unit 2f connected to an AC power supply, an LF (low frequency) band AC high voltage generating unit (high voltage generating unit) 2g, Is provided.
  • the plasma generating electrode 2e is arranged around an insertion space S into which the eye drop container 1 having the container main body 1a for hermetically sealing and sealing a predetermined liquid is aseptically inserted, and irradiates the liquid in the eye drop container 1 with plasma.
  • the power supply 2f is housed inside the housing 2a and connected to a battery or a commercial power supply.
  • the generation device 2 is driven by a battery or a commercial power supply.
  • the LF band AC high voltage generating unit 2g is connected to the power supply unit 2f to receive power supply, and applies a high voltage current to the plasma generation electrode 2e.
  • the LF band AC high voltage generator 2g applies an electric field intermittently to the plasma generating electrode 2e so that electrons can selectively receive energy, and ⁇ electron temperature ⁇ (electron energy) is higher than the gas temperature. Can create a state. This state is called atmospheric pressure non-thermal equilibrium plasma (low-temperature plasma).
  • the plasma generation electrode 2e is characteristically composed of a metal and a dielectric, is connected to the LF band AC high voltage generator 2g, receives a high voltage current, and generates plasma between the electrodes.
  • the eye drop container 1 is arranged between the electrodes of the plasma generation electrode 2e.
  • the generator 2 has an optimum plasma generation method and conditions for generating a plasma active eye drop that inactivates adenovirus.
  • FIG. 3 is a conceptual diagram of the plasma generation circuit, which basically requires a power supply unit 2f and a plasma generation electrode 2e.
  • the plasma generation circuit has a pair of plasma generation electrodes 2e and a power supply 2f for applying an AC voltage to the pair of electrodes 2e.
  • the pair of electrodes 2e has a dielectric film such as polysiloxane formed on the surface, and when an AC voltage is applied from the power supply unit 2f to the pair of electrodes 2e, the inside of the discharge space is reduced. , A plasma state is generated.
  • the plasma generation electrode 2e shown in FIG. 3 has electrodes 21 and 22 using two parallel plate electrodes, and a voltage of, for example, AC 4 kV pp and a resonance frequency of about 40 kHz is applied between the electrodes. It is applied from the power supply unit 2f.
  • the eye drop container 1 is placed between the high voltage electrode 21 and the ground electrode 22, and there is an insulating barrier 2 h having a gap of about 2 mm between the high voltage electrode 21 and the ground electrode 22 and the eye drop container 1.
  • This insulating barrier 2h becomes the plasma irradiation distance, and this irradiation distance is also important in order to produce a plasma active eye drop exhibiting an optimal adenovirus bactericidal effect. Therefore, it is conceivable to make the high-voltage electrode 21 and the ground electrode 22 and the eyedropper container 1 as close as possible.
  • the type of gas to be used is air, helium, argon, nitrogen, a mixed gas thereof, or a mixed gas of oxygen and nitrogen diluted with argon or helium.
  • Low-temperature plasma is generated between the electrodes 21 and 22 via the insulating barrier 2h, and the radicals generated therein are injected into the liquid in the eyedropper 1 to generate plasma-activated eye drops.
  • the generated radical species varies depending on the type of gas used, and is, for example, an oxygen radical, a hydroxyl radical, or an ozone radical.
  • Plasma Activated Ophthalmic Solution is a solution that is generated by irradiating the ophthalmic container 1 in which sterilized ophthalmic solution is sealed with plasma by the generator 2.
  • oxygen radicals, nitrogen radicals, hydroxyl radicals, nitric oxide and the like are generated by reacting with electrons, ions, radicals, light, electric field and the like, and oxygen, nitrogen, water vapor and the like in the atmosphere.
  • hydrogen peroxide, nitrate ions, nitrite ions, and the like are generated in the plasma active eye drop solvent. It also reacts with the components in the solution to produce reaction products, which oxidatively degrade the adenovirus capsid.
  • the viral DNA in the oxidatively degraded capsid is attacked by oxygen radicals and ultraviolet rays, and finally the adenovirus is inactivated.
  • the inventors described in FIG. 8 below how the virus was damaged by using ⁇ phage, which is an E. coli virus irradiated with plasma by a dielectric barrier discharge method. was examined.
  • the plasma generation electrode 2e for generating the plasma is of a dielectric barrier discharge type, thereby enabling downsizing.
  • a dielectric barrier discharge in which a dielectric is formed on a surface of an electrode with a material such as glass or ceramic to generate plasma is known. Nitrogen molecules and the like present in the atmosphere are present in the atmosphere in a stable state, and it is necessary to apply an extremely high voltage to ionize these molecules into a plasma state.
  • the degree of freedom of the electrode shape is limited, which is not suitable for miniaturization of the device, the shape stability generated by high-temperature firing is low, the manufacturing cost is high, and the weight is high.
  • the use environment is limited, for example, the dielectric barrier discharge using ceramics still requires a high voltage and consumes a large amount of power.
  • the plasma generating electrode 2e used in the first modification solves such a conventional problem, and has a high degree of freedom in mounting, low cost, low power consumption, and high productivity and freedom in use environment. It is possible to provide a high plasma generator.
  • the electrode structure of the plasma generation electrode 2e according to the first modification will be described with reference to FIG. 4A and 4B are conceptual views from the front of the plasma generating electrode 2e.
  • the cross-sectional shape has a circular linear shape, and a pair of electrodes is processed into a twisted structure.
  • the plasma generation electrode 2e has an electrode wire 23 as a core material and a dielectric 24 covering the periphery of the electrode wire 23.
  • the plasma generating electrode 2e is formed into a spiral shape and has a structure in which the eye drop container 1 is inserted into the hollow space, so that the space between the plasma generating electrode 2e and the eye drop container 1 is as small as possible. Can adhere.
  • the structure of the plasma generating electrode 2e is not limited to this, and may be a plate material, a tube material, or a conductor formed in a film shape.
  • the ⁇ electrode wire 23 is covered with a film of a dielectric 24 on its periphery.
  • the thickness of the dielectric 24 is about 50 to 200 ⁇ m with respect to the cross-sectional diameter of the electrode wire 23 of 5 mm. It should be noted that if the thickness of the dielectric 24 is increased, the strength is increased, but on the other hand, it is difficult to discharge, so that a high discharge voltage needs to be applied. It is desirable to make it as thin as possible within.
  • the electrode wire 23 As the material of the electrode wire 23, a flexible copper wire, a SUS wire (stainless steel wire), an aluminum wire, an iron wire, a gold wire, an alloy wire thereof, or the like can be used.
  • the electrode wire 23 does not necessarily need to be formed in a spiral shape from a straight one, and may be formed in a ring shape, for example, and is not limited to the form shown in FIG.
  • a dielectric film may be formed on the flat plate electrode.
  • the material of the dielectric 24 is a polymer (polysiloxane) having a siloxane bond in which silicon and oxygen are linearly connected as shown in FIG. 5A, or a polymer having a plurality of aromatic imide bonds (FIG. 5B). Polyimide). (4) The dielectric strength and the gap between the electrode and the dielectric are proportional, and the thickness of the dielectric is inversely proportional. By eliminating the gap and reducing the thickness as much as possible, plasma can be generated with low power and high efficiency.
  • FIG. 5 a shows the chemical formula of silicon.
  • R, R 'or the degree of polymerization n it can be variously changed to oily (silicone oil), rubbery (silicone rubber), or resinous (silicon resin in a narrow sense, silicone resin).
  • FIG. 5b shows a polyimide chemical formula. A case where R and ⁇ R ′ ⁇ are aromatic is called an aromatic polyimide, and most of those industrially used are the aromatic polyimides. Then, using these polymers as the material of the dielectric 24, it is applied to the electrode wires 23, dried after application, and a film of the dielectric 24 having a constant thickness is formed on the surface of the electrode wires 23.
  • the film of the dielectric 24 can be formed by coating and drying on the surface of the electrode wire 23, the degree of freedom of the shape of the electrode wire 23 can be increased.
  • the method of forming the film of the dielectric 24 is not limited to this, and for example, a method of dipping, printing, spraying, or screen printing is also possible.
  • the formation of the dielectric 24 can be performed by a step of coating and drying, and the thickness of the dielectric 24 formed after drying is about 100 ⁇ m. This is very advantageous for reducing the effective discharge distance regardless of the shape of the electrode. If the effective discharge distance can be reduced, the energy required for discharge can be reduced, and plasma can be generated with power consumption of about several watts. Furthermore, since the degree of freedom in forming the dielectric 24 is high, plasma can be generated with a simple electrode configuration, and the shape of the stranded wire can be changed by bending.
  • the LF band AC high voltage generator 2g applies AC power of 2 to 10 kV as a driving voltage, 0.1 to 0.5 A as a driving current, and a frequency of 30 kHz to 80 kHz between the pair of electrodes.
  • the plasma generation electrode 2e may have an electrode structure as shown in FIG.
  • the plasma generating electrode 2e has planar electrodes 23a and 23b formed at two locations on the inner surface and the outer surface of a planar thin film dielectric 24 made of polysiloxane or polyimide. 2e is formed by being rounded into a cylindrical shape as shown in FIG. 6d. The eye drop container 1 is inserted into the hollow space of the cylindrical plasma generating electrode 2e.
  • a user such as an EKC-infected patient sets the eye drop container 1 in the insertion space S of the generating device 2 before instillation (S101).
  • the switch 2b for starting plasma irradiation on the eye drop container 1 of the generation device 2 is turned ON (S102).
  • the generation switch 2b is used as a trigger to start plasma irradiation on the ophthalmic container 1 in which the sterilized ophthalmic solution is sealed, and the plasma active ophthalmic solution is generated in the ophthalmic container 1 (S103).
  • the indicator 2c of the generation device 2 is turned on or blinks to notify the user of the completion of the generation of the plasma active eye drops.
  • the user removes the eye drop container 1 from the generating device 2 and removes and instills the cap 1b of the eye drop container 1 within a predetermined time after the generation is completed (for example, about 10 minutes immediately after the generation is completed) (S105).
  • a predetermined time after the generation is completed for example, about 10 minutes immediately after the generation is completed
  • the inventors have found that it is most stable to generate the plasma active ophthalmic solution shortly before instillation. I discovered that it was a method that could be instilled in the state, and found the necessary configuration for that. And finally, for complete cure of adenovirus disease, it is instilled several times a day every several hours and is continued for several days (S106).
  • the plasma active eye drop generating apparatus 2 for generating the eye drop for treating epidemic keratoconjunctivitis hermetically seals the power supply unit 2f and a predetermined liquid in an aseptic state.
  • a high voltage generator 2g a high voltage generator 2g.
  • the plasma generating electrode 2e receives a high-voltage current from the high-voltage generating unit 2g and irradiates the predetermined liquid with plasma to generate a plasma-activated eye drop, which is a plasma-activated eye drop for treating epidemic keratoconjunctivitis. .
  • the generator 2 irradiates the plasma irradiation solution in the eye dropper 1 (or the solution in the generator 2) with plasma under predetermined conditions to generate a plasma-activated eye drop, and the plasma-activated eye drops are produced under the predetermined conditions.
  • the generator 2 irradiates the plasma irradiation solution in the eye dropper 1 (or the solution in the generator 2) with plasma under predetermined conditions to generate a plasma-activated eye drop, and the plasma-activated eye drops are produced under the predetermined conditions.
  • the present inventor administers plasma-activated eye drops, which are plasma-irradiated liquids, to the surface of a living body (cells).
  • plasma-activated eye drops which are plasma-irradiated liquids
  • it has succeeded in obtaining an effect of inactivating viruses such as adenovirus.
  • reactive oxygen species generated by irradiation with atmospheric pressure non-thermal equilibrium plasma enhances virus inactivation (infectivity) by oxidatively decomposing a virus capsid.
  • Plasma (radical) at a density that does not affect normal cells can destroy capsids and exert antiviral activity.
  • the supply form of the present invention can be an eye drop kit for treating epidemic keratoconjunctivitis comprising a package of the plasma active eye drop generator 2 and the eye drop container 1.
  • FIG. 8 shows an emission spectrum when plasma is generated in the atmosphere by a plasma generator, in which ultraviolet light having a strong luminance in the ultraviolet region having a wavelength of about 10 to 400 nm, light emission of N 2 plasma, and light emission of O 2 plasma are observed. Have been. It is considered that radicals are generated from these ultraviolet rays, N 2 plasma, O 2 plasma and the like from the plasma active ophthalmic solution, which is a factor of killing adenovirus.
  • FIGS. 9 and 10 show the results of experiments verifying the bactericidal activity of the plasma-active eye drops according to the present embodiment.
  • Escherichia coli ⁇ E. coli ⁇ ATCC13706 ⁇ and phage (virus infecting bacteria): ⁇ X174 ⁇ phage were used.
  • the CFU in the figure is an abbreviation of Colony @ Forming @ Unit and represents a unit of the amount of bacteria. For example, $ 20 CFU / ml indicates that there are 20 bacteria in 1 ml. Since Escherichia coli and phages are sterilized after plasma irradiation, the vertical axis indicates the number of surviving bacteria at the time and the relative value with the value immediately before irradiation as 1.
  • an adenovirus inactivating effect can be imparted by a plasma-activated solution using a different solution or a container material.
  • radically active solutions can be used as a disinfectant or disinfecting method for bacteria and viruses present on the surface of body organs.
  • the present invention can be realized not only as such a generating device, but also as a method for generating a plasma-activated eye drop having the characteristic means of such a generating device as steps.

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Abstract

流行性角結膜炎の治療用点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置２は、電源供給部２ｆと、所定の液体を無菌状態で密閉封入する容器本体部を有する点眼容器が挿入される挿入空間の周囲に配置されたプラズマ生成電極２ｅと、電源供給部２ｆに接続されて電源供給を受けると共に、高圧電流をプラズマ生成電極２ｅに印加する高電圧発生部２ｇとを備える。プラズマ生成電極２ｅは、高電圧発生部２ｇから高圧電流を受け、前記所定の液体にプラズマ照射することでプラズマ活性化された流行性角結膜炎の治療用点眼剤であるプラズマ活性点眼剤を生成する。この構成により、流行性角結膜炎に対する新規かつ有効な治療用点眼剤、当該点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置を提供できる。

Description

流行性角結膜炎の治療用点眼剤、当該点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置、及び流行性角結膜炎の治療方法
　本発明は、流行性角結膜炎の新規かつ有効な治療用点眼剤、当該点眼剤を生成するためのプラズマ活性点眼剤生成装置、及び流行性角結膜炎の治療方法に関する。
　従来より、結膜炎は、白目（しろめ）やまぶたの裏側が赤く充血して炎症を起す病気として知られている。結膜炎の種類には色々あり、感染で起こる細菌性結膜炎、ウィルス性結膜炎、アレルギーで起こるアレルギー性結膜炎などさまざまな種類がある。
　結膜炎のうち流行性角結膜炎（EKC：epidemic keratoconjunctivitis）は、ウイルス感染症で、主にD種およびE種のアデノウイルスによる疾患で、主として手を介した接触やくしゃみなどの飛沫により感染する。本疾患は、職場や家庭などの人が濃密に接触する場所、また本患者を扱う医療機関からの感染が多い流行性感染症である。
　流行性角結膜炎の臨床的症状としては、潜伏期が8～14日であり急に発症し眼瞼の浮腫、痛み、流涙を伴う。アデノウイルスは感染力が強いので両眼に感染しやすいが初発眼の症状がより強い。角膜に炎症が及ぶと角膜の透明度が低下し混濁は数年に及ぶことがある。ときに結膜炎が出血性となり、出血性結膜炎や咽頭結膜熱との鑑別を要することがある。流行性角結膜炎の患者数は軽微なケースを含むと日本だけで年間数十万人、世界中では年間二千万人に到ると推測されている。
　ところで、従来より細菌やウイルスを殺菌又は減菌する方法は、熱や圧力による物理的手法と薬剤を用いる化学的手法の2種類に大別されるが、近年、安全性が高く、短時間で殺菌処理のできるプラズマ殺菌技術が普及している。
　プラズマ技術は、電気、化学、材料の各分野に応用され近年、医療応用研究が活発になっている。プラズマの内部では、電子やイオン等の荷電粒子の他に、紫外線やラジカルが発生する。これらには、生体組織の殺菌をはじめとして、生体組織に対する種々の効果があることが分かってきている。例えば、特許文献1（WO2009/041049）には、ｐＨが４．８以下となるように調整された液体にプラズマを照射することにより、液体中の菌を殺菌する技術が開示されている。この特許文献１においては、スーパーオキシドアニオンラジカルやヒドロペルオキシラジカル等が殺菌効果を担っている可能性があると記載されている。また、非特許文献１（H. Yasuda, M. Hashimoto, M. M. Rahman, K. Takashima, A. Mizuno, Plasma Process. Polym. 2010, 7, 301-308.）においてもプラズマ殺菌技術は開示されている。
　特に、解放大気中における非平衡放電プラズマ（低温プラズマ）は大気圧のために多量のラジカルを生成でき、ガス温度が低いために殺菌対象部に熱的ダメージを与えない、排気装置が不要で装置が簡単でコストを要しないなど汎用性が高い。この非平衡放電プラズマは、室温付近でのプラズマプロセスが可能であり、微生物死活化やウィルスの不活化効果も想定され始めている。今後、新型インフルエンザや口蹄疫などによるウイルスの大流行は深刻な問題になると予想され、薬品を使用せずかつ薬品耐性を誘起する事なく短時間でウイルスを不活化できる大気圧低温プラズマを利用した殺菌技術に期待が持たれている。
　このような状況下、現状では、アデノウイルスが引き起こす流行性角結膜炎などのウイルス感染症の全般についても有効な薬剤はない。現状の流行性角結膜炎の対処法は、対症療法的に抗炎症剤の点眼を行い、さらに角膜に炎症がおよび混濁がみられるときにはステロイド剤を点眼する。細菌の混合感染の可能性がある場合には抗菌剤の点眼を行うのが実情である。
　本発明は上記の課題に鑑みてなされたものである、流行性角結膜炎に対する新規かつ有効な治療用点眼剤、当該点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置、及び流行性角結膜炎の治療方法を提供することを目的とする。
　上記目的を達成するために本発明は、流行性角結膜炎の治療用点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置であって、電源供給部と、所定の液体を無菌状態で密閉封入する容器本体部を有する点眼容器が挿入される挿入空間の周囲に配置されたプラズマ生成電極と、前記電源供給部に接続されて電源供給を受けると共に、高圧電流を前記プラズマ生成電極に印加する高電圧発生部と、を備え、前記プラズマ生成電極は、前記高電圧発生部から高圧電流を受けて前記所定の液体にプラズマ照射することでプラズマ活性化された流行性角結膜炎の治療用点眼剤であるプラズマ活性点眼剤を生成する、ことを特徴とする流行性角結膜炎の治療用点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置である。
　本発明に係るプラズマ活性点眼剤生成装置において、前記高電圧発生部は、LF (low frequency)帯交流高電圧発生部であり、前記プラズマ生成電極は、前記LF帯交流高電圧発生部より高圧電流を受けて大気圧非熱平衡プラズマを前記点眼容器に照射することが好ましい。
　本発明に係るプラズマ活性点眼剤生成装置において、前記点眼容器の所定の液体はプラズマ活性化が可能なプラズマ照射溶液であり、前記容器本体部の容器体積の約半分はガスや空気で満たされおり、前記高電圧発生部は、駆動電圧として２ｋＶ～１０ｋＶ、駆動電流として０．１～０．５A、周波数３０ＫＨｚから８０KHｚの交流電力を、前記プラズマ生成電極の電極間に印加することで前記プラズマ活性点眼剤を生成することが好ましい。
　本発明に係るプラズマ活性点眼剤生成装置において、前記プラズマ照射溶液は、超純水、ヒアルロン酸ナトリウム溶液及び硝酸銀溶液のいずれか、又はこれらを用いた混合液であることが好ましい。
　本発明に係るプラズマ活性点眼剤生成装置において、前記プラズマ生成電極は、芯材である電極線と、当該電極線の周囲を被覆する誘電体とから構成され、螺旋状に加工され、その中空空間に前記点眼容器が挿入されることが好ましい。
　本発明に係るプラズマ活性点眼剤生成装置において、前記プラズマ生成電極は、平面薄膜状の誘電体の内面及び外面の２か所に平面状の電極が形成され、当該プラズマ生成電極が円筒状に丸められて形成され、前記点眼容器は当該円筒状に形成されたプラズマ生成電極の中空空間に挿入されることが好ましい。
　本発明に係るプラズマ活性点眼剤生成装置において、前記電極線の材料は、柔軟性のある銅線、ステンレス線、アルミ線、鉄線、金線及びこれらの合金線の何れかであり、前記誘電体の材料は、シロキサン結合を有するポリマー又は複数の芳香族がイミド結合したポリマーであることが好ましい。
　本発明に係るプラズマ活性点眼剤生成装置において、前記プラズマ生成電極と、前記点眼容器との間は密着されることが好ましい。
　本発明に係るプラズマ活性点眼剤生成装置において、さらに、絶縁処理された筐体部を備え、当該筐体部には、前記点眼容器が挿入される挿入口と、プラズマ照射を開始するためのスイッチと、少なくともプラズマ照射の完了を示すインジケータとが形成されることが好ましい。
　上記目的を達成するために本発明は、前記プラズマ活性点眼剤生成装置に挿入され、少なくともプラズマが照射される所定の液体を無菌状態で密閉封入する容器本体部と、当該容器本体部に接続されたボトルキャップとを有することを特徴とする点眼容器である。
　本発明に係る点眼容器において、前記所定の液体はプラズマ活性化が可能なプラズマ照射溶液であり、前記容器本体部の容器体積の約半分はガスや空気で満たされ、前記点眼容器は低密度ポリエチレンで形成されることが好ましい。
　本発明に係る点眼容器において、前記プラズマ照射溶液は、超純水、ヒアルロン酸ナトリウム溶液及び硝酸銀溶液のいずれか、又はこれらを用いた混合液であることが好ましい。
　上記目的を達成するために本発明は、流行性角結膜炎の治療用点眼剤であって、前記プラズマ活性点眼剤生成装置を用いて、プラズマ活性化が可能なプラズマ照射溶液に大気圧非熱平衡プラズマを照射して生成されたことを特徴とする。
　本発明に係る流行性角結膜炎の治療用点眼剤において、前記プラズマ照射溶液は、超純水、ヒアルロン酸ナトリウム溶液及び硝酸銀溶液のいずれか、又はこれらを用いた混合液であることを特徴とする。
　上記目的を達成するために本発明は、流行性角結膜炎の治療用点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置を用いたプラズマ活性点眼剤の生成方法であって、電源供給を受けると共に、高圧電流をプラズマ生成電極に印加する高電圧発生ステップと、所定の液体を無菌状態で密閉封入する容器本体部を有する点眼容器内の液体にプラズマ照射することでプラズマ活性化された流行性角結膜炎の治療用点眼剤であるプラズマ活性点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成ステップと、を含むことを特徴とする。
　上記目的を達成するために本発明は、流行性角結膜炎の治療方法であって、前記請求項１に記載の点眼容器を点眼前に前記請求項1記載のプラズマ活性点眼剤生成装置の挿入空間にセットする装着ステップと、前記プラズマ活性点眼剤生成装置の前記点眼容器に対するプラズマ照射を開始するためのスイッチをＯＮとする開始ステップと、プラズマ照射の完了した前記点眼容器を取り出すステップと、前記点眼容器のキャップを外して、前記点眼容器内でプラズマ活性された流行性角結膜炎の治療用点眼剤を、前記プラズマ照射の完了後の所定期間以内に点眼する点眼ステップと、を含むことを特徴とする。
　本発明に係る流行性角結膜炎の治療方法において、前記所定期間内は１０分以内であることが好ましい。
　上記目的を達成するために本発明は、前記プラズマ活性点眼剤生成装置と、前記点眼容器のパッケージとから成る、ことを特徴とする流行性角結膜炎の治療用点眼キットである。
　本発明は、流行性角結膜炎の治療用点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置であって、電源供給部と、所定の液体を無菌状態で密閉封入する容器本体部を有する点眼容器が挿入される挿入空間の周囲に配置されたプラズマ生成電極と、前記電源供給部に接続されて電源供給を受けると共に、高圧電流を前記プラズマ生成電極に印加する高電圧発生部と、を備え、前記プラズマ生成電極は、前記高電圧発生部から高圧電流を受けて前記所定の液体にプラズマ照射することでプラズマ活性化された流行性角結膜炎の治療用点眼剤であるプラズマ活性点眼剤を生成する。この構成により、本発明では、流行性角結膜炎に対する新規かつ有効な治療用点眼剤を生成することができる。
図１（ａ）は、本発明の実施の形態に係るプラズマ活性点眼剤生成装置に挿入される点眼容器の説明図、図１（ｂ）は、同上点眼容器のパッケージのイメージ図である。 図２（ａ）は、同上プラズマ活性点眼剤生成装置の一例を示す正面図、図２（ｂ）は、同上プラズマ活性点眼剤生成装置の一例を示す右側面図、図２（ｃ）は、同上プラズマ活性点眼剤生成装置の機能ブロック図である。 同上プラズマ活性点眼剤生成装置に備わる交流高電圧印加回路の一例を示す概念図である。 図４（ａ）及び図４（ｂ）は、実施の形態の変形例１に係るプラズマ生成電極の電極構造の説明図、図４（ｃ）は、同上変形例１に係るプラズマ生成電極の断面図である。 図５（ａ）は、同上変形例１に係るプラズマ生成電極の表面に被覆される誘電体であるポリシキロヘキサンの化学構造を示す図、図５（ｂ）は、同上変形例１に係るプラズマ生成電極の表面に被覆される誘電体であるポリイミドである。 図６（ａ）は、実施の形態の変形例２に係るプラズマ生成電極の電極構造（内面）の説明図、図６（ｂ）は、同上変形例２に係るプラズマ生成電極の電極構造（外面）の説明図、図６（ｃ）は、同上変形例２に係るプラズマ生成電極の断面図、図６（ｄ）は、同上変形例２に係るプラズマ生成電極の斜視図である。 図７は、同上プラズマ活性点眼剤生成装置を用いた流行性角結膜炎の治療方法の手順を示すフローチャートである。 図８は、同上プラズマ活性点眼剤生成装置のプラズマ生成電極から生じる光のスペクトル波形を示す図である。 図９は、プラズマ活性点眼剤の殺菌力を実証するための実験結果を示す図である。 図１０は、プラズマ活性点眼剤の殺菌力を実証するための実験結果を示す図である。
（実施の形態１）
　本発明の実施の形態に係る流行性角結膜炎の治療用点眼剤、当該点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置、及び流行性角結膜炎の治療方法について図面を参照しながら説明する。
　最初に流行性角結膜炎（EKC：epidemic keratoconjunctivitis）を引き起こすアデノウイルスに関して説明する。アデノウイルス(AD, Adenovirus)は、大きさが直径70nm～90nmであり、DNA遺伝子をもち、カプシド(正20面体)構造体をもっている小さな球形粒子状のウイルスである。アデノウイルス細胞の表面には12本のアンテナ様の突起が見られ、たんぱく質と脂質で構成されるエンベロープは保持しない。
　アデノウイルスは結膜炎、咽頭炎、高熱などの症状を引き起こす原因となり、比較的多く見られるウイルスの一種である。アデノウイルスは、現時点において51種類の血清型が登録されている。これらの中で結膜炎の原因になる血清型は，Ad3，4，7，8，11，19，37, 54, 56型である。これらの血清型は、結膜の上皮細胞に親和性を持ちウイルスのファイバーが宿主細胞のレセプターに接着することにより感染が始まる。その後、核内に封入体が形成され，感染細胞が破壊される。その破壊スピードはそれぞれの血清型によって異なる。
　本発明者は、アデノウイルスに基づく流行性角結膜炎の治療の為にウイルスの不活化作用を有するプラズマ現象に着目した。そして、ある条件下で生成したプラズマを溶液（液体）に照射して、この溶液を角結膜上に点眼することで、角膜や結膜に存在するアデノウイルスを不活化させる可能性に着目し、この為の必要な医薬品構成を見出して本発明に至った。
　次に、本実施の形態に係るＥＫＣの治療に用いる点眼容器の構成に関して図１を参照しながら説明する。図１ａは、点眼容器１（UDDC, Unit Dose ophthalmic Dropper Container）の概念図を示しており、容器本体部１ａ及び容器本体部１ａに接続されたボトルキャップ１ｂを備える。点眼容器１の容器本体部１ａは例えば、横幅５０ｍｍ×奥行１０ｍｍ×高さ１０ｍｍ程度の大きさであり、後述するプラズマ活性点眼剤生成装置の内部に装着出来る構造・大きさを有している。
　容器本体部１ａの内部には、プラズマが照射されるプラズマ照射溶液(Plasma irradiating solution)が、無菌状態で密閉封入（例えば0.5ml程度の液体封入）され、容器体積の約半分はガスや空気で満たされている。このプラズマ照射溶液は、例えば超純水、ヒアルロン酸ナトリウム溶液及び硝酸銀溶液のいずれか、又はこれらを用いた混合液が封入され滅菌処理されている。当然、プラズマ活性化効果を有する他の液体でも良い。点眼容器１の材料は、例えば低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）やこれに類似する樹脂である。点眼容器１は、流行性角結膜炎の治療用点眼キットの一部として、例えば図１ｂに示すようなパッケージとして販売される。
　次に、ＥＫＣの治療用の点眼剤のプラズマ活性点眼剤生成装置（Plasma Activated Ophthalmic Solution Generation Device）（以下、生成装置と記載）に関して図２を参照しながら説明する。生成装置２は、点眼容器１にプラズマ照射をして、内部のプラズマ照射溶液をプラズマ活性溶液とすることで流行性角結膜炎の治療用点眼剤を生成する。生成装置２は、非常に小さく、軽量で持ち運び可能な形態を有し、例えば幅50ｍｍ×奥行20ｍｍ×高さ100ｍｍ程度、重量10ｇ程度のものである。
　生成装置２は、点眼容器１をプラズマ照射するために絶縁処理された筐体部２ａを備える。この筐体部２ａの外装には、図２ａ及び図２ｂに示すように、プラズマ照射を開始するためのスイッチ２ｂ、プラズマ照射条件（照射完了など）を示すインジケータ２ｃと、点眼容器１が挿入される挿入口２ｄとを備える。
　生成装置２の機能を説明する。生成装置２は、図２ｃに示すように、プラズマ生成電極２ｅと、交流電源に接続された電源供給部２ｆと、LF (low frequency)帯交流高電圧発生部（高電圧発生部）２ｇと、を備える。プラズマ生成電極２ｅは、所定の液体を無菌状態で密閉封入する容器本体部１ａを有する点眼容器１が挿入される挿入空間Ｓの周囲に配置され、点眼容器１内の液体にプラズマ照射することでプラズマ活性化された流行性角結膜炎の治療用点眼剤を生成する。電源供給部２ｆは、筐体部２ａの内部に収容されてバッテリーや商用電源に接続される。生成装置２は、バッテリー又は商用電源で駆動される。LF帯交流高電圧発生部２ｇは、電源供給部２ｆに接続されて電源供給を受けると共に、高圧電流をプラズマ生成電極２ｅに印加する。なお、LF帯交流高電圧発生部２ｇは、プラズマ生成電極２ｅに間欠的に電界を印加して電子が選択的にエネルギーを受けられる状態とさせ、 電子温度 (電子エネルギー) がガス温度よりも高い状態を作り出すことが出来る。そしてこの状態は、大気圧非熱平衡プラズマ（低温プラズマ）と呼ばれている。
　プラズマ生成電極２ｅは、金属と誘電体により特徴的に構成され、LF帯交流高電圧発生部２ｇに接続されて高圧電流を受けて電極間にプラズマを生成する。なお、プラズマ生成電極２ｅの電極間に点眼容器１が配置される。生成装置２は、アデノウイルスを不活化するプラズマ活性点眼剤を生成するための最適なプラズマ生成方法と条件を有している。
　次に、プラズマ活性点眼剤生成装置２に備わるプラズマ生成回路の概念に関して図３を参照しながら説明する。図３は、このプラズマ生成回路の概念図であり、基本的には、電源供給部２ｆと、プラズマ生成電極２ｅとが必要とされる。
　本実施の形態において、プラズマ生成回路は、一対のプラズマ生成電極２ｅと、この一対の電極２ｅに交流電圧を印加する電源供給部２ｆとを有する。ここで、一対の電極２ｅは、後述するように、表面にポリシロキサン等の誘電体膜が形成されており、電源供給部２ｆから一対の電極２ｅに交流電圧が印加されたとき、放電空間内にプラズマ状態が生成される。
　より具体的には、図３に示すプラズマ生成電極２ｅは、２つの並行平板電極を用いた電極２１,２２を有しており、電極間には例えばAC 4kV p-p、共振周波数40kHz程度の電圧が電源供給部２ｆより印加される。高圧電極２１と接地電極２２との間に点眼容器１を置き、高圧電極２１及び接地電極２２と点眼容器１との間には2mm程度の空隙たる絶縁バリア２ｈがある。この絶縁バリア２ｈがプラズマ照射距離となり、最適なアデノウイルスの殺菌効果を発揮するプラズマ活性点眼剤を生成するにはこの照射距離も重要となる。このため、高圧電極２１及び接地電極２２と点眼容器１との間をできるだけ密着することも考え得る。
　なお、この絶縁バリア２ｈに、ガスを封入することも可能であり、例えば、使用するガス種は、空気・ヘリウム・アルゴン・窒素やそれら混合ガス、酸素と窒素の混合ガスをアルゴンやヘリウムで希釈したガスである。絶縁バリア２ｈを介した電極２１,２２の間に低温プラズマを発生させ、その中で生成するラジカルが点眼容器１中の液体に注入され、プラズマ活性化された点眼剤が生成される。この際、生成するラジカル種は、使用するガス種により異なるが、例えば酸素ラジカル、ヒドロキシルラジカル、オゾンラジカルである。
　プラズマ活性点眼剤（PAOS; Plasma Activated Ophthalmic Solution）は、滅菌した点眼液を封入した点眼容器１に、生成装置２でプラズマ照射され、生成された溶液である。プラズマ中には、電子，イオン，ラジカル，光，電界等、及び雰囲気中の酸素，窒素，水蒸気等と反応して酸素ラジカル，窒素ラジカル，ヒドロキシルラジカル，一酸化窒素等が生成される。そしてプラズマ活性点眼溶剤の中には、過酸化水素，硝酸イオン，亜硝酸イオン等が生成される。また、溶液中の成分とも反応して反応生成物も生成され、これら生成物がアデノウイルスのカプシドを酸化分解する。酸化分解されたカプシド内のウイルスＤＮＡは酸素ラジカルや紫外線の攻撃を受け、最終的にアデノウイルスが不活性化する。なお、アデノウイルスの不活性化を確かめるため、発明者らは、後述の図８において、誘電体バリア放電方式でプラズマ照射した大腸菌ウイルスであるλファージを用いてウイルスがどのように損傷を受けるかを調べた。
　＜変形例１＞
　次に、本実施の形態に係る生成装置２に備わるプラズマ生成電極２ｅの変形例１に関して図4を参照しながら説明する。本変形例１においては、プラズマを発生させるプラズマ生成電極２ｅを誘電体バリア放電型とし、小型化を可能としている。
　従来より、プラズマを発生させる装置は様々な形態がある。その一つとして電極の表面にガラスやセラミック等の材料で誘電体を形成してプラズマを発生させる誘電体バリア放電が知られている。大気中に存在する窒素分子等は、安定した状態で大気中に存在しており、これらの分子を電離させてプラズマ状態にするには、極めて高い電圧を印加する必要がある。従来のセラミックを用いる方法では、電極形状の自由度が制限され装置の小型化には不適である事、高温焼成にて生成され焼成後の形状安定性が低い事、製造コストが高い事、重量が重くなり軽量化が難しくなる事、さらにセラミックを用いた誘電体バリア放電では、依然として高電圧が必要で消費電力が大きくなるなど使用環境が限られてしまう事などの課題がある。
　一方、本変形例１で使用するプラズマ生成電極２ｅは、このような従来の課題を解決するものであり、実装自由度が大きく、安価で消費電力の少なく量産性と使用環境への自由度が高いプラズマ発生装置を提供する事が可能となる。
　具体的に、本変形例１に係るプラズマ生成電極２ｅの電極構造に関して図４を参照しながら説明する。図４ａ及び図４ｂは、プラズマ生成電極２ｅの正面からの概念図であり、例えば、断面形状が円形の線状を有し、一対の電極は撚った構造に加工される。プラズマ生成電極２ｅは、図４ｃの断面図に示すように、芯材である電極線２３と、電極線２３の周囲を被覆する誘電体２４とを有する。プラズマ生成電極２ｅは、図４ａ及び図４ｂで示すように螺旋状に加工され、その中空空間に点眼容器１が挿入される構造となるため、プラズマ生成電極２ｅと点眼容器１との間をできるだけ密着できる。但し、プラズマ生成電極２ｅの構造は、これに限らず、板材、管材であってもよく、フィルム状に形成された導電体であってもよい。
　電極線２３は、図４ｃに示すように、その周囲に誘電体２４の膜が被覆されている。この際、電極線２３の断面直径５ｍｍに対して、誘電体２４の膜厚は、５０～２００μｍ程度である。なお、誘電体２４の膜厚を大きくすれば、強度的には高くなるが、その反面、放電し難くなるため高い放電電圧を印加する必要があり、誘電体２４の膜厚は可耐性許容範囲内で可能な限り薄くする事が望ましい。
　電極線２３の材料は、柔軟性のある銅線、ＳＵＳ線（ステンレス線）、アルミ線、鉄線、金線及びこれらの合金線等を用いることができる。また、電極線２３は、必ずしも直線状のものを螺旋状にする必要はなく、例えば、リング状に形成されていてもよく、図４に示すような形態に限られるものではなく、例えば一対の平板電極でこの平板電極に誘電体膜が形成されていてもよい。
　誘電体２４の材料は、図５ａに示すようなシリコンと酸素が直鎖状に連なったシロキサン結合を有するポリマー（ポリシロキサン）、又は図５ｂに示すような複数の芳香族がイミド結合したポリマー（ポリイミド）である。 絶縁耐力と電極と誘電体とのギャップは比例、誘電体の厚みは反比例にあり、可能な限りギャップを無くしかつ厚みを薄くする事で低電力高効率にプラズマを生成出来る事になる。
　図５ａはシリコン化学式を示す。R,R′あるいは重合度nを変えることによって，油状(シリコン油)，ゴム状(シリコンゴム)，樹脂状(狭義のケイ素樹脂，シリコン樹脂)と多様に変化する。図５ｂはポリイミド化学式を示す。R および R' が芳香族である場合を芳香族ポリイミドと呼び、工業的に利用されるほとんどのものがこの芳香族ポリイミドである。そして、これらポリマーを誘電体２４の材料として用いて、電極線２３に塗布し塗布後に乾燥させ電極線２３の表面に一定の膜厚の誘電体２４の膜を形成する。本変形例１では、誘電体２４の膜を電極線２３の表面上に塗布乾燥することにより形成できるため、電極線２３の形状の自由度を高めることが可能になる。なお、誘電体２４の膜の生成方法は、これに限らず、例えば、ディッピング、印毛塗り、スプレーによる吹付け、スクリーン印刷による方法も可能である。
　なお、従来の大気圧プラズマ発生装置は、誘電体材料にセラミックやガラスといった固形物が用いられていたために小型化、フレキシブル化、軽量化が困難であり、ひいてはセラミックやガラスを用いるため、放電させるには高電圧を必要としていた。これに対し、本変形例１に係る発生装置２に用いるプラズマ生成電極２ｅでは、誘電体２４の形成を塗布乾燥という工程で行うことができ、乾燥後に形成される誘電体２４の厚みは約１００μｍ程度であり、電極の形状にこだわらず実行放電距離を小さくすることに非常に有利となる。実行放電距離を小さくすることが出来れば、放電に要するエネルギーも少なくでき、数Ｗ程度の消費電力でプラズマ発生をすることができる。さらに、誘電体２４の形成に自由度が高いため、単純な電極構成でプラズマ発生が可能であり、撚線は曲げて形状を変化させることも可能である。
　次に、本変形例１に係る生成装置２を動作させるときの電気的特性について説明する。LF帯交流高電圧発生部２ｇは、駆動電圧として２～１０ｋＶ、駆動電流として０．１～０．５A、周波数３０ＫＨｚから８０KHｚの交流電力を一対の電極間に印加する。
　＜変形例２＞
　なお、変形例２として、プラズマ生成電極２ｅを図６に示すような電極構造とすることも考え得る。この変形例２の場合、プラズマ生成電極２ｅは、ポリシロキサンやポリイミドから成る平面薄膜状の誘電体２４の内面及び外面の２か所に平面状の電極２３ａ，２３ｂが形成され、このプラズマ生成電極２ｅが図６ｄに示すように円筒状に丸められて形成される。点眼容器１はこの円筒状に形成されたプラズマ生成電極２ｅの中空空間に挿入される。
　次に、本実施の形態に係る生成装置２を用いたＥＫＣの治療方法の手順に関して図７に示すフローチャートを参照しながら説明する。
　最初に、ＥＫＣ感染患者などのユーザは、点眼容器１を点眼前に生成装置２の挿入空間Ｓにセットする（Ｓ１０１）。次に、生成装置２の点眼容器１に対するプラズマ照射を開始するためのスイッチ２ｂをＯＮとする（Ｓ１０２）。すると、生成装置２では、生成スイッチ２ｂをトリガとして、滅菌した点眼液を封入した点眼容器１に対するプラズマ照射を開始して、プラズマ活性点眼剤が点眼容器１内に生成される（Ｓ１０３）。そして、プラズマ活性点眼剤の生成が完了すると（Ｓ１０４でＹｅｓ）、生成装置２にあるインジケータ２ｃが点灯又は点滅などしてプラズマ活性点眼剤の生成完了をユーザに伝える。
　次に、ユーザが点眼容器１を生成装置２から取り出し、生成完了後の所定時間（例えば、生成完了直後から１０分程度）以内に点眼容器１のキャップ１ｂを取り外して点眼する（Ｓ１０５）。これは、プラズマ活性点眼溶液のラジカルやイオン等の状態は時間に依存して変化するためであり、この為、発明者らは、点眼少し前にプラズマ活性点眼剤を生成する事が最も安定した状態で点眼出来る方法であると発見し、その為に必要な構成を見出した。そして、最後に、アデノウイルスの疾患の完治治療の為に、数時間ごとに一日数回点眼しこれを数日継続する（Ｓ１０６）。
　以上の説明のように、本実施の形態に係る流行性角結膜炎の治療用点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置２は、電源供給部２ｆと、所定の液体を無菌状態で密閉封入する容器本体部１ａを有する点眼容器１が挿入される挿入空間の周囲に配置されたプラズマ生成電極２ｅと、電源供給部２ｆに接続されて電源供給を受けると共に、高圧電流をプラズマ生成電極２ｅに印加する高電圧発生部２ｇとを備える。プラズマ生成電極２ｅは、高電圧発生部２ｇから高圧電流を受け、前記所定の液体にプラズマ照射することでプラズマ活性化された流行性角結膜炎の治療用点眼剤であるプラズマ活性点眼剤を生成する。
　この構成により、流行性角結膜炎に対する新規かつ有効な治療用点眼剤、当該点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置を提供することができる。すなわち、生成装置２は、所定の条件のもとで点眼容器１中のプラズマ照射溶液（或いは生成装置２内の溶液）にプラズマ照射してプラズマ活性点眼剤を生成し、それを所定の条件内で細菌やアデノウイルスに直接投与することで、殺菌とウィルス不活化効果を与えることができる。
　また、本発明者は、眼表面にプラズマを直接照射する事による角膜障害等のリスクを排除する為に、プラズマを照射した液体であるプラズマ活性点眼剤を生体（細胞）の表面に投与して、特にアデノウイルスなどのウイルス不活化効果を得る事を成功したものである。特に、大気圧非熱平衡プラズマを照射して生じる活性酸素種は、ウィルスのカプシドを酸化分解することによりウィルスの不活化（感染能）を亢進する。正常細胞に影響を与えない密度のプラズマ（ラジカル）はカプシドを破壊して抗ウィルス活性を発揮する事が出来る。
　なお、本願発明の供給形態は、プラズマ活性点眼剤生成装置２と、点眼容器１のパッケージから成る流行性角結膜炎の治療用点眼キットとすることができる。
　＜実験結果＞
　次に、本実施の形態に係るプラズマ活性点眼剤生成装置２のプラズマ発生電極２ｅの発光レベルに関して検証する。図８は、プラズマ発生装置により大気中でプラズマを発生させたときの発光スペクトルを示し、波長が10-400nm程度の紫外線域に強い輝度の紫外線発光、Ｎ２プラズマ、Ｏ２プラズマの発光が観測されている。プラズマ活性点眼剤からはこれらの紫外線、Ｎ２プラズマ、Ｏ２プラズマなどからラジカルが発生してアデノウイルスの殺菌要因となっていると考えられる。
　図９及び図１０は、本実施の形態に係るプラズマ活性点眼剤の殺菌力を検証した実験結果を示す。なお、試験資料には、大腸菌: E. coli ATCC13706 とファージ（細菌に感染するウイルス）: ΦX174 phageを使用した。なお、図中のCFUとは、Colony Forming Unitの略称で菌量の単位を現している。例えば 20CFU/mlとは１ml中に菌が２０個存在することを表している。大腸菌やファージはプラズマ照射後に殺菌されるので縦軸は時間経緯時点で生き残った菌数を照射直前の値を１としてその相対値で示している。
　＜実験例１＞
　この実験では直接照射における効果確認を目的している。条件としては、MilliQ水に、大腸菌（E.coli ATCC13706） 1.E+08を含む懸濁液 0.5mL をシャーレに入れ、試料溶液濃度を2×108/mLとして、放電装置の電極を懸濁液と2mmの距離に置き、照射時間後 0,1,2,4,8,16,32分に菌数を計測した。その結果を図９(〇)に示す。
　次に、同様な条件で、ΦX174 phageにて行いファージを計測した結果が図１０(〇)となる。
　本図に示すように、直接照射においては高速の滅菌効果が確認された。これは、生成装置２で試料溶液に生成されたラジカルにより大腸菌やΦX174 phageの細胞壁やカプシドが破壊され、内部のＤＮＡが破壊されて結果として菌やウイルスの不活性化に至っていることが分かる。
　＜実験例２＞
　この実験では間接照射における効果確認を目的としている。指定した照射時間照射したPTW(Milli-Q水にプラズマ照射したもの)から135uL採取し、大腸菌（E.coli ATCC13706）を含む菌液(約 2×108/mL) 15uLと混合（約10倍希釈）し、混合後20分間、20℃で保存し寒天培地で段階的希釈し、照射時間後 0,1,2,4,8,16分に菌数を計測した。その結果を図９(×)に示す。 
　次に、同様な条件で、ΦX174 phageにて行いファージを計測した結果が図１０(×)となる。
　本図に示すように、間接照射においても、直接照射よりは遅いが高速での滅菌効果が確認された。即ち、本実施の形態に係るプラズマ活性点眼剤が、アデノウイルスの不活性化に非常に有効な効果があることがこの実験により確認された。
　なお、本発明は、上記各実施の形態の構成に限られず、発明の趣旨を変更しない範囲で種々の変形が可能である。例えば、ＥＫＣに対する抗アデノウイルス剤としての使用例以外の方法でも、異なる溶液や容器材料を用いてプラズマ活性された溶液でアデノウィルス不活効果を与える事ができる。また、特にラジカル活性溶液は、体の器官の表面に存在する細菌やウイルスの殺菌剤や殺菌方法として用いることができ、別な用途として口内にPTWを含む事で口内細菌を殺菌する事も考え得る。
　また、本発明は、このような生成装置として実現することができるだけでなく、このような生成装置が備える特徴的な手段をステップとするプラズマ活性点眼剤の生成方法として実現したり、それらのステップをコンピュータに実行させるプログラムとして実現できることはいうまでもない。
　１　点眼容器
　１ａ　容器本体部
　１ｂ　ボトルキャップ
　２　プラズマ活性点眼剤生成装置
　２ａ　筐体部
　２ｂ　スイッチ
　２ｃ　インジケータ
　２ｄ　挿入口
　２ｅ　プラズマ生成電極
　２ｆ　電源供給部
　２ｇ　LF (low frequency)帯交流高電圧発生部
　２３，２３ａ，２３ｂ　電極部
　２４　誘電体

Claims (18)

  1. 　流行性角結膜炎の治療用点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置であって、
    　電源供給部と、
    　所定の液体を無菌状態で密閉封入する容器本体部を有する点眼容器が挿入される挿入空間の周囲に配置されたプラズマ生成電極と、
    　前記電源供給部に接続されて電源供給を受けると共に、高圧電流を前記プラズマ生成電極に印加する高電圧発生部と、を備え、
    　前記プラズマ生成電極は、前記高電圧発生部から高圧電流を受けて前記所定の液体にプラズマ照射することでプラズマ活性化された流行性角結膜炎の治療用点眼剤であるプラズマ活性点眼剤を生成する、ことを特徴とする流行性角結膜炎の治療用点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置。
  2. 　前記高電圧発生部は、LF (low frequency)帯交流高電圧発生部であり、
    　前記プラズマ生成電極は、前記LF帯交流高電圧発生部より高圧電流を受けて大気圧非熱平衡プラズマを前記点眼容器に照射する、ことを特徴とする請求項１記載のプラズマ活性点眼剤生成装置。
  3. 　前記点眼容器の所定の液体はプラズマ活性化が可能なプラズマ照射溶液であり、
    　前記容器本体部の容器体積の約半分はガスや空気で満たされおり、
    　前記高電圧発生部は、駆動電圧として２ｋＶ～１０ｋＶ、駆動電流として０．１～０．５A、周波数３０ＫＨｚから８０KHｚの交流電力を、前記プラズマ生成電極の電極間に印加することで前記プラズマ活性点眼剤を生成する、ことを特徴とする請求項２記載のプラズマ活性点眼剤生成装置。
  4. 　前記プラズマ照射溶液は、超純水、ヒアルロン酸ナトリウム溶液及び硝酸銀溶液のいずれか、又はこれらを用いた混合液である、ことを特徴とする請求項３記載のプラズマ活性点眼剤生成装置。
  5. 　前記プラズマ生成電極は、芯材である電極線と、当該電極線の周囲を被覆する誘電体とから構成され、螺旋状に加工され、その中空空間に前記点眼容器が挿入される、ことを特徴とする請求項１記載のプラズマ活性点眼剤生成装置。
  6. 　前記プラズマ生成電極は、平面薄膜状の誘電体の内面及び外面の２か所に平面状の電極が形成され、当該プラズマ生成電極が円筒状に丸められて形成され、
    　前記点眼容器は当該円筒状に形成されたプラズマ生成電極の中空空間に挿入される、ことを特徴とする請求項１記載のプラズマ活性点眼剤生成装置。
  7. 　前記電極線の材料は、柔軟性のある銅線、ステンレス線、アルミ線、鉄線、金線及びこれらの合金線の何れかであり、前記誘電体の材料は、シロキサン結合を有するポリマー又は複数の芳香族がイミド結合したポリマーである、ことを特徴とする請求項５又は６記載のプラズマ活性点眼剤生成装置。
  8. 　前記プラズマ生成電極と、前記点眼容器との間は密着される、ことを特徴とする請求項５又は６記載のプラズマ活性点眼剤生成装置。
  9. 　前記プラズマ活性点眼剤生成装置は、さらに、絶縁処理された筐体部を備え、
    　当該筐体部には、前記点眼容器が挿入される挿入口と、プラズマ照射を開始するためのスイッチと、少なくともプラズマ照射の完了を示すインジケータとが形成される、ことを特徴とする請求項１記載のプラズマ活性点眼剤生成装置。
  10. 　前記請求項１記載のプラズマ活性点眼剤生成装置に挿入され、少なくともプラズマが照射される所定の液体を無菌状態で密閉封入する容器本体部と、当該容器本体部に接続されたボトルキャップとを有する、ことを特徴とする点眼容器。
  11. 　前記所定の液体はプラズマ活性化が可能なプラズマ照射溶液であり、前記容器本体部の容器体積の約半分はガスや空気で満たされ、前記点眼容器は低密度ポリエチレンで形成される、ことを特徴とする請求項１０記載の点眼容器。
  12. 　前記プラズマ照射溶液は、超純水、ヒアルロン酸ナトリウム溶液及び硝酸銀溶液のいずれか、又はこれらを用いた混合液である、ことを特徴とする請求項１１記載の点眼容器。
  13. 　流行性角結膜炎の治療用点眼剤であって、
    　前記請求項１記載のプラズマ活性点眼剤生成装置を用いて、プラズマ活性化が可能なプラズマ照射溶液に大気圧非熱平衡プラズマを照射して生成された、ことを特徴とする流行性角結膜炎の治療用点眼剤。
  14. 　前記プラズマ照射溶液は、超純水、ヒアルロン酸ナトリウム溶液及び硝酸銀溶液のいずれか、又はこれらを用いた混合液である、ことを特徴とする請求項１３記載の流行性角結膜炎の治療用点眼剤。
  15. 　流行性角結膜炎の治療用点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成装置を用いたプラズマ活性点眼剤の生成方法であって、
    　電源供給を受けると共に、高圧電流をプラズマ生成電極に印加する高電圧発生ステップと、
    　所定の液体を無菌状態で密閉封入する容器本体部を有する点眼容器内の液体にプラズマ照射することでプラズマ活性化された流行性角結膜炎の治療用点眼剤であるプラズマ活性点眼剤を生成するプラズマ活性点眼剤生成ステップと、を含むことを特徴とする流行性角結膜炎の治療用のプラズマ活性点眼剤の生成方法。
  16. 　流行性角結膜炎の治療方法であって、
    　前記請求項１に記載の点眼容器を点眼前に前記請求項１記載のプラズマ活性点眼剤生成装置の挿入空間にセットする装着ステップと、
    　前記プラズマ活性点眼剤生成装置の前記点眼容器に対するプラズマ照射を開始するためのスイッチをＯＮとする開始ステップと、
    　プラズマ照射の完了した前記点眼容器を取り出すステップと、
    　前記点眼容器のキャップを外して、前記点眼容器内でプラズマ活性された流行性角結膜炎の治療用点眼剤を、前記プラズマ照射の完了後の所定期間以内に点眼する点眼ステップと、を含むことを特徴とする流行性角結膜炎の治療方法。
  17. 　前記所定期間内は１０分以内である、ことを特徴とする請求項１６に記載の流行性角結膜炎の治療方法。
  18. 　前記請求項１記載のプラズマ活性点眼剤生成装置と、前記点眼容器のパッケージとから成る、ことを特徴とする流行性角結膜炎の治療用点眼キット。
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