WO2020004393A1 - 粒子サイズが不揃いな原薬粒子の処理方法 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a pretreatment method such as a tableting step or a granulating step in the production of a pharmaceutical preparation using a drug substance having irregular powder physical properties (particle diameter, particle shape, density, etc.).
  • a dry direct compression method of tableting a mixture of an active substance and an excipient without preparing granules dry direct compression method
  • dry granulation method dry roller compactor method, roll granulator method
  • wet granulation method wet granulation method
  • the drug substance and the excipient powder are continuously supplied quantitatively into the manufacturing process, and the mixing, binder addition, granulation, drying, sizing, and tableting are performed in the same continuous production system.
  • Continuous granulation systems capable of producing solid pharmaceutical preparations of high quality have been developed. For example, an additive is blended with the drug substance and supplied to a continuous granulation system via a quantitative feeder, and then a binder solution is added.
  • a process analysis system PAT system
  • a method is recommended that facilitates scale-up of granulated products of the same quality by monitoring and controlling the situation.
  • the powder physical properties (particle size, shape, particle density, etc.) of the drug substance particles to be processed fluctuate depending on the season (summer and winter) and lots even among the same drug manufacturers, as well as between different drug substance manufacturers. It is well known. Then, if the powder physical properties of the drug substance particles fluctuate, the product quality in the post-process fluctuates, and it becomes difficult to manufacture a product having the same quality. However, a pretreatment method such as homogenization of drug substance particles for eliminating variation caused by seasonal variation or the like has not been known.
  • the particle size of drug substances and additives before about 1970 was relatively large, and there were many drug substances with high solubility and irregular particle sizes, and there was no problem in solubility and dissolution rate. Furthermore, the air conditioning equipment in the working environment of pharmaceutical manufacturing at that time was undeveloped and the humidity was high (probable), so there was almost no adverse effect such as secondary aggregation of the drug substance and additives, and the force acting on those particles was gravity. (Mass) was dominant. On the other hand, recent drug substances have become hardly soluble, and drug substance manufacturers have used pin mills, hammer mills, jet mills, etc. to finely convert drug substances to improve solubility etc. In many cases, the drug substance is supplied (commercially available) with pulverized and irregular powder properties.
  • the drug substance As the drug substance is finely pulverized, electrostatic charging, intermolecular force (Van der Waals force), surface energy, and the like act strongly. In addition, even when a drug substance with extremely high solubility is formulated with an insoluble additive, the drug substance with high solubility selectively binds to the binder mist by spray addition of a binder solution. There is a case where the particles are aggregated to form a gel (pulverized powder) on the surface and dissolution is delayed. In particular, a drug substance having a low content and a unique color tone may cause a problem in uniformity such as color spots and spots when formulated.
  • Powder physical properties (particle size distribution, particle shape / density, etc.) in drug substance synthesis also differ depending on the installation environment of facilities at each drug substance maker. It is well known that the same equipment of the same manufacturer is affected by seasonal fluctuations (temperature and humidity in summer and winter) and the environment in which the equipment is installed. For example, plants for the synthesis and crystallization processes of drug substances have been installed. In many cases, the environment is not an environment where air conditioning is complete and temperature control is carefully performed, as in the manufacturing process of pharmaceuticals, but an environment close to outdoors. In particular, the temperature control in the cooling step at the end of the synthesis of the drug substance is almost complete, and there are still few cases of production in an environment with complete air conditioning equipment.
  • the cooling rate in the cooling process varies greatly depending on the size of the equipment and the environment of the equipment.
  • the powder properties particle size, particle size distribution, particle shape, particle density, chargeability, intermolecular force
  • Etc. are inevitable to fluctuate.
  • the synthesized drug substance contains large-sized crystals generated in the crystallization step in the manufacturing process, lumps due to secondary aggregation, etc., and contains many large particles of 500 ⁇ m or more.
  • the particle size is not uniform.
  • drug substance manufacturers supply the drug substance by pulverizing it using a jet mill, pin mill, hammer mill or the like (commercially available).
  • Pharmaceutical (pharmaceutical) manufacturers that produce fine granules, granules, capsules, tablets, and the like are suffering because of easy aggregation.
  • the obtained fine granules, granules, capsules can be obtained.
  • the physical properties (particle size, shape, density, etc.) of the preparations and tablets fluctuate, and it has been difficult to produce a final product having the same quality at all times.
  • Drug substance fine particles having a particle size of 50 to 60 ⁇ m or less have extremely strong electrostatic charge and exist as secondary aggregated particles.
  • Large and irregular particles having a particle size of 500 ⁇ m or more look like single particles, but are actually particles in which needle-like crystals, flake-like crystals, and the like are accumulated and stacked (Photo 1 (FIG. 1) and Photo 1). 2 (see FIG. 2: enlarged photograph in the center of photograph 1). If these are pulverized with a strong impact force, they become fine particles having a size of 50 to 60 ⁇ m or less, so that secondary aggregated particles are generated.
  • ibuprofen has a melting point of 74 ° C. to 77 ° C.
  • a strong impact force such as a pin mill or a hammer mill
  • it is stuck to the pulverizing pin or the inner wall due to heat generation.
  • continuous operation becomes difficult.
  • acetaminophen drug substance is supplied (commercially available) with particles pulverized by a strong impact force such as a pin mill or a hammer mill, so that there are many secondary aggregated particles and many needle-like particles. As a result, the liquidity is reduced.
  • the present invention provides a pretreatment method for preparing a drug substance having powder properties, particularly, irregular particle sizes.
  • the pretreatment method according to the present invention (hereinafter, sometimes referred to as “the pretreatment method”) is required to have better fluidity and homogeneity of powder than those obtained by other production methods.
  • a pretreatment method such as a tableting step or a granulation step in the production of pharmaceutical preparations, which can be a powder having high applicability to a dry direct compression method or a production method using a continuous granulation system. Make it an issue.
  • this pretreatment method is a sizing method, it is not always performed before the tableting step or the granulating step.
  • APIs with high pharmacological activity, poor solubility and high cohesiveness are finely pulverized using a jet mill, pin mill, hammer mill or the like to improve the solubility.
  • fine particles having a particle size of 50 to 60 ⁇ m or less may be excessively pulverized when pulverized by a pin mill, a hammer mill, or the like.
  • electrostatic charging, intermolecular force (Van der Waals force), surface energy, and the like is strong. Acts and secondary aggregates to form a drug substance with extremely poor fluidity.
  • the secondary agglomerated drug substance particles and the like tend to be non-uniformly dispersed in the binder solution, as a result, the secondary agglomerated partly reduces the elution rate and small lumps are present. In some cases, it became a granulated material, and the uniformity of the content became somewhat difficult. Further, the pulverization step may cause a decrease in yield and an increase in cost due to adhesion to the wall surface of the apparatus. In addition, there is a problem that some drugs become unstable due to mechanically strong force such as pulverization or pressure, impact, heat generation and the like during compression molding and tableting.
  • the present inventors have improved the fluidity of the drug, and by controlling the particle size by the action of selectively crushing only large particles without overcrushing, the solubility and homogeneity are improved, and the productivity is improved. It has been studied as an object of the present invention to provide a pretreatment method in the production of a pharmaceutical preparation for enhancing the pharmaceutical preparation.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, when formulating a drug, powder physical properties (particle size, shape, particle density, etc.) are not only between different drug substance manufacturers, Even for the same drug substance manufacturer, if the drug substance fluctuates depending on the season (summer and winter) or lots, additives such as dispersants are blended, and the mixture is crushed and sized once or multiple times. It has been found that it is important to disperse and adhere an additive such as a dispersant on the surface of the drug particles, and to obtain a powder having a specific particle size distribution.
  • An additive such as a dispersant added to the drug substance only needs to be able to improve fluidity and suppress secondary aggregation, and it is not always necessary to form a continuous layer.
  • a dispersing agent is added to a drug substance containing 1% by weight or more of particles of 500 ⁇ m or more and 10% by weight or more of particles of 60 ⁇ m or less based on 100% by weight of the drug substance.
  • crushing and sizing to disperse and adhere an additive containing at least a dispersant on the surface of the drug substance particles, and to 100% by weight of the powder.
  • a powder containing 25% by weight or less of particles of 180 ⁇ m or more and 25% by weight or less of particles of 60 ⁇ m or less was prepared.
  • the particles were dispersed in a drug substance containing 1% by volume or more of particles of 500 ⁇ m or more and 10% by volume or more of particles of 50 ⁇ m or less based on 100% by volume of the drug substance.
  • the mixture is crushed and sized to disperse and adhere an additive containing at least a dispersant to the surface of the drug substance particles.
  • a powder containing 50% by volume or less of particles of 200 ⁇ m or more and 70% by volume or less of particles of 50 ⁇ m or less was prepared.
  • fluidity, solubility, and homogeneity are improved without using a large amount of various additives, and the fluctuation range of powder physical properties (particle size, particle size distribution, particle shape, density, etc.) is improved.
  • the dispersant and, if desired, the solubilizing agent and the other additives are blended with the drug substance, using a crushing and sizing machine, crystals or aggregates having a large particle size of the drug substance are used.
  • the lumps are selectively crushed and sized, and the dispersant and other additives are dispersed and adhered to the surface of the drug substance particles, thereby improving the cohesion and low fluidity of the drug, improving dissolution and moldability. It has been found that preparations such as miniaturized tablets and sustained-release tablets that are excellent in taste and bitterness masking can be produced.
  • Pulverization, crushing, sizing, and dispersion are described as follows.
  • 1) Pulverization is a unit operation to apply a strong impact to large particles using a hammer mill, pin mill, jet mill, or the like to adjust the particles to a small size.
  • Sizing / dispersion is a process in which the drug substance particles, in which aggregated particles and crystals (needle, columnar, flake, etc.) are accumulated and laminated, are slightly disintegrated to disintegrate, disperse, and regulate the size. It is a unit operation that is partially overlapped with the operation similar to the pulverization and is easily confused, but is clearly divided in the field of powder engineering.
  • the present invention relates to, for example, the following (1) to (13), but is not limited thereto.
  • the particles are dispersed in a drug substance containing 1% by weight or more of particles of 500 ⁇ m or more and 10% by weight or more of particles of 60 ⁇ m or less based on 100% by weight of the drug substance.
  • a pretreatment method in the production of a pharmaceutical preparation wherein the powder contains particles having a size of 180 ⁇ m or more and 25% by weight or less and particles having a size of 60 ⁇ m or less and 25% by weight or less.
  • the particle size distribution is measured by a laser diffraction method, based on 100% by volume of the drug substance, 1% by volume or more of particles of 500 ⁇ m or more, and 10% by volume or more of particles of 50 ⁇ m or less.
  • a pretreatment method in the production of a pharmaceutical preparation wherein the powder contains 50% by volume or less of particles of 200 ⁇ m or more and 70% by volume or less of particles of 50 ⁇ m or less.
  • a water-soluble additive and at least one selected from 0 to 15% by weight of sugar alcohols are blended and crushed and sized at least once to disperse and adhere the additive to the surface of the drug substance particles.
  • additives other than the dispersant are aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer L, aminoalkyl methacrylate copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, ammonium alkyl methacrylate copolymer, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, Crospovidone, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, calcium silicate, sodium carboxymethyl starch, titanium oxide, iron oxide, talc, starch, lubricant, carboxyvinyl polymer, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol Acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer, copolybid , Hydroxypropyl methylcellulose, lactose, sugars, sugar alcohols and trehalose, and at least one
  • a powder containing a wide range of drug content (0.5 to 98% by weight) can be prepared, and by using this powder, the drug content uniformity is excellent and commercial production is possible from a trial scale. Since the scale-up is easy and the manufacturing process can be simplified, the production cost can be reduced. Further, according to the pretreatment method, it is not necessary to use a large amount of various kinds of additives in order to improve fluidity and solubility, so that it is possible to produce a tablet that is smaller than before. it can.
  • the powder prepared by this pretreatment method even in the case of a drug substance where tableting failure is likely to occur due to direct contact with the metal surface of a die or punch of a tableting machine, the surface of the drug substance particles has a dispersing agent. Since it is coated with additive particles such as an insoluble additive, a surfactant (solubiliser), and a water-soluble polymer, it also has a secondary effect such as reduction in occurrence of tableting trouble. Furthermore, when the powder prepared by this pretreatment method is subjected to a dry direct compression method, the water content is adjusted to a value suitable for tableting (the total amount of the powder is 100% by weight, depending on the physical properties and the mixing ratio of the drug substance and the additives). On the other hand, by adding approximately 0.5 to 3.0% by weight of water), secondary aggregation can be reduced and high tablet hardness can be ensured.
  • additive particles such as an insoluble additive, a surfactant (solubiliser), and a water-soluble polymer
  • FIG. 1 is a SEM photograph ( ⁇ 100) of lot A of bulk ibuprofen powder (Photo 1).
  • FIG. 2 is an enlarged SEM photograph ( ⁇ 200) of the central part of photograph 1 (primary powder A of ibuprofen) (photo 2).
  • FIG. 3 is an SEM photograph ( ⁇ 100) of lot B of ibuprofen bulk powder (a lot manufactured by the same manufacturer with a different season from lot A) (photo 3).
  • FIG. 4 is an SEM photograph ( ⁇ 100) of a crushed and sized product of ibuprofen (Photo 4).
  • the present invention relates to a method of adding an additive containing at least a dispersant to a drug substance (A) having a specific particle size distribution, and then pulverizing and sizing once or more times to form an additive on the surface of the drug substance particles.
  • the present invention relates to a pretreatment method such as a tableting step or a granulating step in the production of a pharmaceutical preparation, wherein a powder (B) having a specific particle size distribution is dispersed and adhered.
  • the weight distribution is evaluated by a sieving method (apparatus: low tap sieve shaker or the like), and a laser diffraction method (also referred to as “laser diffraction scattering method”).
  • a sieving method apparatus: low tap sieve shaker or the like
  • a laser diffraction method also referred to as “laser diffraction scattering method”.
  • the powder prepared by the pretreatment method has high productivity because the fluidity and the like are improved, and the fluctuation range of the physical properties of the powder is small and the uniformity is high. Therefore, when using the powder obtained by the pretreatment method to formulate tablets, etc., it can be applied to the dry direct punching method in which the granulation step is omitted, or to a continuous granulation system in which quality control is difficult, and To reduce the cost and the production of small, high-content tablets, etc.
  • the powder obtained by mixing the drug substance and the additive having the specific particle size distribution described above is crushed and sized using a crushing and sizing machine, and is applied to the surface of the drug substance particles. It is important that additives such as a dispersant and a solubilizer are dispersed and adhered to obtain a powder having the above-mentioned specific particle size distribution.
  • the apparatus used for crushing and sizing is not particularly limited, but may be a stone mill (grinder) or a rod-shaped or impeller-type rotating body (rotation speed: about 800 to 3000 rpm).
  • a crusher / sizing machine that adjusts the particle size by the action of selectively crushing large particles is suitable.
  • the charged raw material powder is fed between two upper and lower non-porous grinders whose spacing can be freely adjusted, and is crushed by the compression, shearing, rolling friction, etc. generated there, gradually becoming rounder and more smoothly.
  • a milling mill Supermascolloider (registered trademark) or the like
  • the clearance (grinding wheel gap) of the milling mill is usually 30 to 5000 ⁇ m, preferably 500 to 3000 ⁇ m, more preferably 1000 to 2000 ⁇ m.
  • the raw material powder is discharged from a number of openings provided in the screen.
  • an impeller-type pulverizer / granulator such as Comill having the following.
  • the screen diameter (diameter of the opening of the screen) of the crushing and sizing machine is preferably about 0.5 mm to 4 mm.
  • FIGS. 1 and 2 show electron micrographs of ibuprofen drug substance particles before crushing and sizing (Photo 1: ⁇ 100 times, Photo 2: magnification of central part ⁇ 200 times) and FIG. 4 show ibuprofen drug substances after crushing and sizing.
  • 1 shows an electron micrograph (photograph 4: ⁇ 100) of the sample.
  • Photo 1 the ibuprofen drug substance particles are each seen as a single large particle, but in Photo 2, an enlarged central part of Photo 1, the crystals are stacked and aggregated.
  • Photo 4 the stacked and aggregated particles are large. It can be confirmed that they are crushed and dispersed. Further, by comparing Photo 1 and Photo 3, it can be confirmed that even in the same manufacturer, the particle size, particle shape, and the like are different due to the different seasons (summer and winter) in which each lot is manufactured.
  • the melting point of ibuprofen is about 74-77 ° C.
  • a pin mill, hammer mill, etc. When crushed by a pin mill, hammer mill, etc., it generates heat due to impact and adheres to the inner wall of the device, crushing pins, hammer, etc., making continuous crushing (operation) for a long time difficult.
  • Some drugs, such as pregabalin and candesartan are unstable due to strong mechanical shock such as pulverization or heat generation.
  • the present pretreatment method for selectively adjusting the particle size is useful with less instability.
  • the coarse crystals and lumps of the drug are selectively loosened and finely divided, and the particles in the fine powder region are uniformly dispersed without being excessively pulverized.
  • the additive such as a dispersant is uniformly attached to the particle surface, that is, the powder having a specific particle size distribution is obtained by crushing and sizing.
  • the elongated needle-like crystals can be more uniformly dispersed by crushing and sizing to adjust the particle diameter so that the ratio of major axis / minor axis becomes 3 or less. .
  • the crushing and sizing step is preferably performed not only once, but also as many times as necessary, depending on the mixing ratio and amount of the drug substance and the additives, and the working environment.
  • the particle size of the additive for example, crystalline cellulose or disintegrant
  • the powder may be displayed larger than the particle size of the drug substance.
  • This pretreatment method prepares a powder that can be supplied to a dry direct punching method or a wet granulation system, and a drug substance having the above particle size distribution is added to a dispersant (hydrous silicon dioxide (carplex) or light anhydrous silicic acid).
  • a dispersant hydrous silicon dioxide (carplex) or light anhydrous silicic acid.
  • (Aerosil) 0.1 to 6.0% by weight, crushed and sized and dispersed, and further added with other additives, for example, water-soluble polymer binder, sugar alcohol, trehalose , A carboxyvinyl polymer or the like is crushed and sized to be dispersed and adhered to the surface of drug substance particles to prepare a powder having a specific particle size distribution.
  • the hard-flowing drug substance and the dispersant such as hydrated silicon dioxide and light anhydrous silicic acid
  • the dispersant such as hydrated silicon dioxide and light anhydrous silicic acid
  • the water content is adjusted to a value suitable for tableting
  • an insoluble additive such as crystalline cellulose or a disintegrant
  • a water-soluble polymer binder such as carboxyvinyl polymer or hydroxypropyl cellulose
  • API can be obtained.
  • an intermediate layer may be provided to avoid contact.
  • the water content of drug substances and excipients received from drug substance manufacturers and excipient manufacturers is lower than the water level (0.5 to 3.0% by weight) suitable for tableting because the shipping standards of each company have become stricter. It is often over-dried. For this reason, the electrostatic charge, the intermolecular force (Van der Waals force), and the surface energy of the drug substance are increased, and secondary aggregation is likely to occur. Furthermore, tablet hardness tends to be low. Therefore, in the present pretreatment method, if necessary, the water content is adjusted to a value suitable for tableting (0.5 to 3.0% by weight of water is added to 100% by weight of the total amount of powder). In addition, since electrostatic charge, intermolecular force (Van der Waals force) and surface energy of the drug substance can be suppressed, problems related to content uniformity due to secondary agglomeration and the like and tablet hardness related to formulation can be solved.
  • surface modification with a surfactant may be effective to improve its solubility
  • a powdery surfactant for example, Add powdered macrogol, sodium lauryl sulfate, etc. as it is or after dissolving it in water for water adjustment, crush and size once or multiple times, and uniformly disperse and adhere to the surface of drug substance particles. You may.
  • a single kind or a plurality of kinds may be blended, and the kind is not limited to a specific range as long as it is used for the prevention or treatment of a disease as a medicament.
  • the compounding ratio of the drug in the present invention is not particularly limited, but the drug can be contained in a wide range of 0.5 to 98% by weight based on 100% by weight of the preparation.
  • the insoluble additive and the water-soluble polymer additive are crushed and adjusted on the surface of the drug substance particles even in the dry direct punching method in which the granulation step is omitted.
  • the granulation step is omitted.
  • uniformly dispersing (glazing) and adhering to prepare a powder having a specific particle size distribution, binding and sustained release properties can be produced.
  • water also acts as a binder, and tablets having a hardness of 30N or more can be manufactured.
  • the pretreatment method is excellent in dispersion of the drug substance particles present in the secondary aggregated small agglomerates, even when formulated by a dry direct punching method or a wet continuous granulation system following the pretreatment method, Tablets and granules having excellent content uniformity can be obtained.
  • the sizing method which is the pretreatment method, can be used not only in the production of tablets and granules, but also in the production of powders and the like.
  • a dispersant (Carplex or Aerosil) is used for the large-sized crystals produced in the crystallization step of the drug substance synthesis and the drug substance that has undergone secondary aggregation with respect to 100% by weight of the drug substance.
  • a dispersant is dispersed and adhered to the surface of the drug substance particles by a crushing and sizing machine, whereby the particle diameter of the mixed powder is adjusted and the Properties and dispersibility can be improved.
  • 0.0 to 25.0% by weight of a carboxyvinyl polymer, a water-soluble polymer, etc. and 1.0 to 35.0% by weight of crystalline cellulose, sugar alcohols, disintegrant, etc.
  • crystalline cellulose, a disintegrant, etc., and a surfactant (solubiliser) powder are blended with the mixed powder, water content is adjusted if necessary, and water-soluble additives (for example, , Sugar alcohol, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, etc.) in an amount of 0.0 to 35.0% by weight, and uniformly dispersed and adhered thereto. Not only content uniformity but also solubility can be improved.
  • additives used in the present pretreatment method various additives commonly used in the production of general preparations can be appropriately blended according to the purpose, and disintegrants, binders, flavoring agents, coloring agents , Tonics, surfactants (solubilisers), antioxidants, preservatives, plasticizers, pH adjusters, sweeteners, flavors and the like.
  • Examples of the dispersant used in this pretreatment method include hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, heavy anhydrous silicic acid, magnesium aluminate hydroxide, magnesium aluminate metasilicate, and calcium hydrogen phosphate granules. And the like. Preferred are hydrated silicon dioxide and light anhydrous silicic acid, and more preferred are hydrated silicon dioxide. These dispersants may be used alone or in any combination of two or more.
  • the mixing ratio of the dispersant in the present invention is not particularly limited, but is 0.1 to 6.0% by weight, preferably 0.3 to 2.0% by weight, based on 100% by weight of the preparation. Yes, it is not necessary to completely cover the surface of the drug substance particles.
  • the particle size of the dispersant is preferably 1/10 or less, more preferably 1/100 or less, of the drug substance particles.
  • a surfactant such as liquid horisorbate 80
  • a solubilizing agent such as liquid horisorbate 80
  • a surfactant (solubilizing agent) used in the production method of the present invention in powder form, for example, macrogol powder such as Macrogol 4000, Macrogol 6000 or Macrogol 20000, sodium lauryl sulfate, and the like can be mentioned.
  • a liquid for example, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 80, macrogol 200, macrogol 400 and the like can be mentioned.
  • surfactants preferred are polysorbate, macrogol (polyethylene glycol), sodium lauryl sulfate, etc., which are used for improving elution and the like.
  • These surfactants may be used alone or in any combination of two or more.
  • the mixing ratio of the surfactant (solubiliser) in the present invention is not particularly limited, but is 0 to 6.0% by weight, preferably 0.5 to 3.0% by weight, based on 100% by weight of the preparation. 0% by weight.
  • excipient used in the pretreatment method examples include sugars (lactose, glucose, fructose, sucrose, etc.), sugar alcohols (D-mannitol), crystalline cellulose, powdered cellulose, corn starch, potato starch, partially pregelatinized Starch, sodium carboxymethyl starch, dextrin, ⁇ -cyclodextrin, carmellose sodium, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, silicon dioxide, precipitated calcium carbonate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium oxide, titanium oxide, calcium lactate, Examples thereof include magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite, talc, kaolin and the like, and preferred is crystalline cellulose.
  • excipients may be used alone or in any combination of two or more.
  • the mixing ratio of the excipient in the present invention is not particularly limited, but is 0.0 to 85.0% by weight, preferably 2.0 to 60.0% by weight with respect to 100% by weight of the preparation. It is.
  • disintegrants used in the present pretreatment method include carboxymethyl celluloses (eg, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crystalline cellulose carmellose sodium, etc.), carboxymethyl starches (eg, , Carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxymethyl starch sodium, starches (partially pregelatinized starch, corn starch, potato starch, etc.) ), Alginic acid or bentonite.
  • carboxymethyl celluloses eg, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crystalline cellulose carmellose sodium, etc.
  • carboxymethyl starches eg, Carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), crospovidone, low-substituted hydroxypropy
  • crospovidone low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, and more preferably, crospovid or low-substituted hydroxypropylcellulose, particularly preferably low-substituted hydroxypropyl Cellulose.
  • These disintegrants may be used alone or in any combination of two or more.
  • the mixing ratio of the disintegrant in the present invention is not particularly limited, but is 0.0 to 30.0% by weight, preferably 1.5 to 20.0% by weight based on 100% by weight of the preparation. It is.
  • sustained-release base used in the present pretreatment method for example, those capable of forming a hydrogel upon contact with water to control the release of the drug are preferable, such as hydroxypropylcellulose (high-viscosity grade), methylcellulose, and hypromellose.
  • hydroxypropylcellulose high-viscosity grade
  • methylcellulose methylcellulose
  • hypromellose hydroxypropylcellulose
  • carboxymethylcellulose carboxymethylcellulose sodium
  • cellulose derivatives such as carboxymethylethylcellulose, carboxyvinyl polymers, sodium alginate and the like, preferably, hypromellose, sodium carboxymethylcellulose or carboxyvinyl polymer, more preferably, Hypromellose or carboxyvinyl polymer.
  • sustained-release bases may be used alone, but it is preferable to use two or more of them in combination so as to adjust the preparation so as to exhibit a desired sustained-release property.
  • the amount of the sustained-release base in the present invention is not particularly limited, but is 0.0 to 20.0% by weight, preferably 1.0 to 15. 0% by weight.
  • Lubricants used in the present pretreatment method include, for example, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, hardened oil, polyethylene glycol, dimethylpolysiloxane, carnauba wax, lauryl sulfate Sodium, beeswax, beeswax and the like can be mentioned, and preferred is magnesium stearate.
  • These lubricants may be used alone or in any combination of two or more.
  • the blending ratio of the lubricant in the present invention is not particularly limited, but is 0.05 to 3.0% by weight, preferably 0.1 to 2.5% by weight based on 100% by weight of the preparation. It is.
  • binder used in this pretreatment method examples include polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer (POVACOAT), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone, Solution or powder binders such as polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, copolyvidone (trade name: Kollidon), and the like.
  • POVACOAT polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • Solution or powder binders such as polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, copolyvidone (trade name: Kollidon), and the like.
  • a water-soluble polymer binder having a small molecular weight has an effect of lowering the interfacial tension by adhering to the surface of drug substance particles, and can improve the solubility of a poorly soluble drug substance.
  • a water-soluble polymer binder having a large molecular weight forms a gel due to adhesion of water, delays elution, and has a sustained release effect.
  • the blending ratio of the binder in the present invention is not particularly limited, but is 0.1 to 5.0% by weight, preferably 0.5 to 3.0% by weight based on 100% by weight of the preparation. is there.
  • copolydone as the binder in the present invention because moldability is further improved.
  • the particle size distribution analyzer is a low tap sieve shaker (Iida Manufacturing Co., Ltd.) [Examples 1 to 10 and Comparative Examples 1 and 2] or Mastersizer 2000 (Malvern Co., Ltd., dispersed compressed air pressure: 2 to 4 Bar) [ Examples 11 to 14], the crushing and sizing machine was a stone mill type grinder Supermass Colloider MKCA6-5JR or MKZA10-15J (manufactured by Masuyuki Sangyo Co., Ltd.) or Comil QC-197S or QC-U20 (manufactured by Powrex),
  • the tableting machine used was a rotary tableting machine VEL5 type (manufactured by Kikusui Seisakusho) or an HT-CVX-MS type tableting machine (Hata Iron Works).
  • % (percentage) represents “% by weight (percentage by weight)” unless otherwise specified.
  • additives crystalline cellulose, disintegrant, etc.
  • Example 1 200.0 g of pregabalin powder having irregular particle diameters containing 31% of particles having a particle size of 500 ⁇ m or more and 14.5% of particles having a particle size of 60 ⁇ m or less and 1.5 g of a carplex were crushed and sieved with a mill and mill (stone mill type grinder, trade name: 35.0 g of crystalline cellulose (KG-1000), 2.5 g of a surfactant (solubiliser) powder, and D-mannitol (commercially available) (Name: Mannit P Mitsubishi Foodtech Co., Ltd.) was added, and the mixture was crushed and sized and uniformly dispersed to obtain 264.0 g of powder for direct compression.
  • a mill and mill stone mill type grinder, trade name: 35.0 g of crystalline cellulose (KG-1000), 2.5 g of a surfactant (solubiliser) powder, and D-mannitol (commercially available) (Name: Mannit P Mitsubishi Foodtech Co., Ltd.) was added, and the mixture was crushed and sized and
  • This powder was tableted with a tableting machine manufactured by Kikusui Seisakusho (VEL5 type, tableting pressure: 14 kN) to obtain a tablet having a tablet hardness of 119 N. Further, the dissolution rate at 15 minutes of this tablet was 89%.
  • Example 2 300.0 g of pregabalin powder having irregular particle diameters containing 31% of particles having a particle size of 500 ⁇ m or more and 14.5% of particles having a particle size of 60 ⁇ m or less and 1.6 g of carplex are crushed using a crushing and sizing machine (supermass colloider). After sizing and uniformly dispersing, 5.0 g of disintegrant (L-HPC), lactose hydrate 22.0 g and macrogol powder 5.5 g were added, and the mixture was crushed, sieved and uniformly dispersed, and 334.1 g of powder was obtained. Obtained.
  • disintegrant L-HPC
  • This powder was tableted with a tableting machine manufactured by Kikusui Seisakusho (VEL5 type, tableting pressure: 14 kN) to obtain a tablet having a tablet hardness of 117 N. Further, the dissolution rate at 15 minutes of this tablet was 89%.
  • Pregabalin (300.0 g) 89.8% (Based on 100% of pregabalin, 31% of particles of 500 ⁇ m or more, 14.5% of particles of 60 ⁇ m or less) Carplex (1.6g) 0.5% Crushing and sizing 1 (Super Mass Colloider) (9.8% of particles having a size of 180 ⁇ m or more and 3.5% of particles having a size of 60 ⁇ m or less with respect to 100% of the powder after crushing and sizing 1) Lactose hydrate (22.0 g) 6.5% Disintegrant (L-HPC) (5.0 g) 1.5% Macrogol 6000 (5.5g) 1.6% Crushing and sizing 2 (Comil) (Based on 100% of the powder after crushing and sizing 2, 7.2% of particles of 180 ⁇ m or more, 12.4% of fine particles of 60 ⁇ m or less)
  • Example 3 1.5 g of carplex and 15.0 g of disintegrant (L-HPC) were added to 200.0 g of celecoxib powder having irregular particle diameters containing 32.1% of particles of 500 ⁇ m or more and 18.5% of particles of 60 ⁇ m or less. Lactose hydrate 45.5 g, Macrogol 4000 powder 5.5 g, HPC-SSL 9.0 g, and lubricant 2 in a powder crushed and sized and uniformly dispersed using a crushing and sizing machine (Super Mass Colloider). After adding 0.0 g, the mixture was pulverized, sized, and uniformly dispersed to obtain 281.0 g of a powder for direct compression.
  • L-HPC disintegrant
  • This powder was tableted with a tableting machine manufactured by Kikusui Seisakusho (VEL5 type, tableting pressure: 14 kN) to obtain a tablet having a tablet hardness of 121 N. Further, the dissolution rate at 15 minutes of the tablet was 91%.
  • Example 4 0.3 g of carplex is added to 60.0 g of acetaminophen containing 14% of particles of 500 ⁇ m or more and 32.9% of particles of 60 ⁇ m or less, and crushed using a crushing and sizing machine (supermass colloider). The resulting mixture was sized and uniformly dispersed, and 400.0 g of crystalline cellulose (Seolas KG-1000) and 130.0 g of a disintegrant (low-substituted hydroxypropylcellulose: L-HPC) were added. % Water was added to adjust the water content to a water value suitable for tableting, followed by pulverization and sizing and uniform dispersion with a co-mill.
  • Example 5 96.0 g of acetaminophen powder containing 14% of particles having a particle size of 500 ⁇ m or more and 32.9% of particles having a particle size of 60 ⁇ m or less and 0.4 g of Aerosil are crushed and sized and uniformly dispersed by a crushing and sizing machine (supermass colloider). To the powder thus obtained, 300.0 g of crystalline cellulose (Seolas KG-1000; Asahi Kasei Chemicals) and 160.0 g of a carboxyvinyl polymer were added, and the mixture was crushed and sized and uniformly dispersed to obtain 556.4 g of a powder to be supplied to a wet continuous granulation system. Obtained.
  • This powder was tableted with a tableting machine manufactured by Kikusui Seisakusho (VEL5 type, tableting pressure: 14 kN) to obtain tablets having a tablet hardness of 52N. Further, the dissolution rate at 15 minutes of the tablet was 92%.
  • Example 6 Water is added to 700.0 g of acetaminophen powder containing 14% of particles having a particle size of 500 ⁇ m or more and 32.9% of particles having a particle size of 60 ⁇ m or less and 3.2 g of carplex to adjust the water content, and crystalline cellulose (KG-1000) 18. 0 g and 20.0 g of disintegrant (NBD-21) were added, and the mixture was crushed and sized using a crushing and sizing machine (Supermass Colloider). This was dispersed to obtain 743.2 g of a powder for direct compression.
  • NBD-21 disintegrant
  • This powder was tableted with a tableting machine manufactured by Kikusui Seisakusho (VEL5 type, tableting pressure: 14 kN) to obtain a tablet having a tablet hardness of 49N. Further, the dissolution rate at 15 minutes of this tablet was 89.5%.
  • Example 7 300.0 g of acetaminophen powder containing 14% of particles having a particle size of 500 ⁇ m or more and 32.9% of particles having a particle size of 60 ⁇ m or less and 1.5 g of carplex are crushed and sized by a crushing and sizing machine (supermass colloider). The dispersed powder is adjusted to a water value suitable for tableting, 55.0 g of a carboxyvinyl polymer is added, crushed and sized and uniformly dispersed, and 7.0 g of hydroxypropylcellulose (HPC) and 3.0 g of trehalose are further added.
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • Example 8 To 200.0 g of acetaminophen powder containing 14% of particles having a particle size of 500 ⁇ m or more and 32.9% of particles having a particle size of 60 ⁇ m or less, 3.0 g of Aerosil was added and crushed and sized using a crushing and sizing machine (supermass colloider). To the uniformly dispersed powder, 350.0 g of crystalline cellulose (Seolas KG-1000) and 130.0 g of trehalose were added, and the mixture was crushed and sized and uniformly dispersed to obtain 683.0 g of a powder for direct compression.
  • a crushing and sizing machine supermass colloider
  • This powder was tableted with a tableting machine manufactured by Kikusui Seisakusho (VEL5 type, tableting pressure: 14 kN) to obtain a tablet having a tablet hardness of 51N. Further, the dissolution rate at 15 minutes of the tablet was 91%.
  • Microcrystalline cellulose (KG-1000) (350.0 g) 51.24% Trehalose (130.0 g) 19.03% Crushed granulation 2 (Comil) (Based on 100% of the powder after crushing and sizing 2, 5.8% of particles of 180 ⁇ m or more and 19.3% of fine particles of 60 ⁇ m or less)
  • Example 9 To 300.0 g of ibuprofen powder containing 11% of particles having a particle size of 500 ⁇ m or more and 27.2% of particles having a particle size of 60 ⁇ m or less, 3.0 g of carplex was added, and the resulting mixture was crushed and sized and uniformly dispersed using a crushing and sizing machine ( Komil). 11.0 g of Macrogol 4000 powder, 350.0 g of crystalline cellulose (KG-1000), and 26.0 g of HPC-SSL were further added, and the mixture was crushed and sized using a crushing and sizing machine (Komil). 0 g of powder was obtained.
  • Komil crushing and sizing machine
  • This powder was tableted with a tableting machine manufactured by Kikusui Seisakusho (VEL5 type, tableting pressure: 14 kN) to obtain a tablet having a tablet hardness of 51N. Further, the dissolution rate at 15 minutes of this tablet was 87.5%.
  • Example 10 To 300.0 g of ibuprofen powder containing 11% of particles of 500 ⁇ m or more and 27.2% of particles of 60 ⁇ m or less, 6.20 g of crystalline cellulose (Seolas KG-1000) and a disintegrant (low-substituted hydroxypropylcellulose: L-HPC) ) 16.40 g was added and mixed, adjusted to a moisture value suitable for tableting, and 2.25 g of carplex was further added and mixed, followed by crushing and sizing using a crushing and sizing machine (Comil), and uniformly dispersed. A powder for direct compression was obtained.
  • Comil crushing and sizing machine
  • a lubricant magnesium sterate
  • a tableting machine VEL5, tableting pressure 14 kN
  • Kikusui Seisakusho. 54N tablets were obtained. Further, the dissolution rate at 15 minutes of the tablet was 86%.
  • Example 11 To 25,000 g of acetaminophen, about 2% by weight of water (543 g) based on the total amount of the powder was added and mixed. 867 g of crystalline cellulose (Seolas KG-1000), 675 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC NBD-021) and 275 g of copolyvidone (Kollidon VA64 Fine) were added and mixed. After adding and mixing 242 g of hydrous silicon dioxide (carplex), the mixture was crushed and sized and uniformly dispersed by a crushing and sizing machine (Comil: screen diameter 0.8 mm).
  • Comil screen diameter 0.8 mm
  • Example 12 250 g of water-containing silicon dioxide (carplex) was added to 25,000 g of acetaminophen and mixed, and then crushed and sized with a crushing and sizing machine (supermass colloider: clearance 1500 ⁇ m). After about 2% by weight of water (537 g) was added and mixed, the mixture was crushed and sized and uniformly dispersed by a crushing and sizing machine (Comil: screen diameter: 1.6 mm). To this, 858 g of crystalline cellulose (Seolas KG-1000), 668 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC NBD-021) and 272 g of copolyvidone (Kollidon VA64 Fine) were added and mixed.
  • Example 13 2.9 g of hydrous silicon dioxide (carplex) was added to 300.0 g of acetaminophen and mixed, and then crushed and sized with a crushing and sizing machine (Comil: screen diameter: 0.8 mm), uniformly dispersed, and powdered. After adding and mixing about 2% by weight of water (6.5 g) with respect to the total amount, the mixture was crushed and sized and uniformly dispersed by a crushing and sizing machine (Comil: screen diameter: 1.6 mm).
  • Example 14 2.9 g of hydrous silicon dioxide (carplex) was added to 300.0 g of acetaminophen and mixed, and then crushed and sized with a crushing and sizing machine (supermass colloider: clearance 1500 ⁇ m), uniformly dispersed, and dispersed in the entire amount of powder. On the other hand, about 2% by weight of water (6.5 g) was added and mixed, followed by crushing and sizing and uniform dispersion by a sieving and sizing machine (Comil: screen diameter: 1.6 mm).
  • a sieving and sizing machine Comil: screen diameter: 1.6 mm
  • the particle size distribution of two lots different from the acetaminophen drug substance lot used in Examples 11 to 14 was similarly measured by a diffraction method. The results were 3.57% by volume, 25.11% by volume of particles of 50 ⁇ m or less, 5.82% by volume of particles of 500 ⁇ m or more, and 21.08% by volume of particles of 50 ⁇ m or less.
  • Comparative Example 1 (Comparison with Example 1 ) 200.0 g of pregabalin powder, which is irregular and contains 31% or more of particles of 500 ⁇ m or more, has 1.5 g of carplex, 35.0 g of crystalline cellulose (KG-1000), 2.5 g of powder of surfactant (solubiliser), and 22.0 g of D-mannitol (trade name: Mannit P Mitsubishi Foodtech Co., Ltd.) and magnesium stearate were added and mixed with a container rotary mixer to obtain 264.0 g of powder.
  • This powder was tableted using a tableting machine (VEL5, tableting pressure: 14 kN) manufactured by Kikusui Seisakusho to obtain a tablet having a tablet hardness of 35N.
  • Comparative Example 2 (Comparison with Example 6) Water was added to 700.0 g of acetaminophen powder containing 14% of particles of 500 ⁇ m or more and 3.2 g of carplex to adjust the water content, and 18.0 g of crystalline cellulose (KG-1000) and 20 g of disintegrant (NBD-21) were added. 0.0g and 2.0 g of a lubricant were mixed and mixed by a container rotary mixer to obtain 743.2.0 g of a premix drug substance for direct compression. The premixed drug substance was tableted with a tableting machine manufactured by Kikusui Seisakusho (VEL5 type, tableting pressure: 14 kN) to obtain tablets having a tablet hardness of 27N.
  • a tableting machine manufactured by Kikusui Seisakusho
  • the dissolution rate at 15 minutes of this tablet was 65%.
  • Components (Blending amount)] [Blending ratio (% by weight)] Acetaminophen (700.0 g) 94.19% Carplex (3.2g) 0.43% Water-regulated crystalline cellulose (KG-1000) (18.0 g) 2.42% Disintegrant (NBD-21) (20.0 g) 2.69% Lubricant (2.0 g) 0.27%
  • Container rotation type mixer Simple crushing, sizing and dispersing processes are not required. Therefore, the particle size was slightly larger but not measured.
  • Recent drug substances are often poorly soluble or hardly flowable, and have problems in operability in formulation, uniformity of formulation content, tablet hardness, etc., but according to the pretreatment method of the present invention, A powder mixture containing the drug substance and additives with excellent solubility, solubility, and homogeneity can be obtained, so that formulation can be achieved by simplified and efficient manufacturing processes such as direct tableting and continuous granulation systems. As a result, the manufacturing time and the manufacturing cost are reduced, which is very useful and practical.

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Abstract

本発明は粒子サイズが不揃いな原薬を製造性の優れた製造方法により製剤化するための前処理方法に関する。　本発明前処理方法によれば、特定の粒度分布を有する原薬に少なくとも分散剤を含む添加剤を配合し、解砕整粒することにより、原薬粒子の表面に添加剤を分散・付着させ、特定の粒度分布を有する粉末とすることで、直接打錠法又は湿式連続式造粒システム等により、優れた製造性、製造効率、製造コストで医薬製剤を製造できるため、非常に有用である。

Description

粒子サイズが不揃いな原薬粒子の処理方法
　本発明は、粉体物性（粒子径・粒子形状・密度等）が不揃いな原薬を用いた医薬製剤の製造における打錠工程又は造粒工程等の前処理方法に関する。
　医薬製剤を製造するに際し、固形製剤における錠剤の製造方法として、例えば、造粒物を調製せずに原薬と添加剤の混合物を打錠する乾式直接打錠法（「乾式直打法」、あるいは単に「直打法」ともいう。）や、乾式造粒法（乾式ローラーコンパクター法、ロールグラニュレータ法）又は湿式造粒法（撹拌造粒法、押出し造粒法、噴霧造粒法、流動層造粒法）等のいくつかの方法で造粒物を調製した後に打錠する方法がある。これらのいずれの方法においても、ごく一部の例外を除いて、商用生産に移る際にはスケールアップが必要となる。医薬品はその性格上、安全性と有効性が最優先され、この安全性と有効性は小規模試製、中規模試製、商用生産と移行する間の開発ステージにおいてに確定される。商用生産で大量に製造する製品についてもスケールアップの前後で品質は同等でなければならないが、品質管理等に関する手法に課題が有るとの指摘もあった。
　医薬品製造においては、今までバッチ生産（回分式）が一般的であり連続生産の導入は遅れていた。しかし、最近の潮流として、米国においては、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）等から連続式造粒システムの開発が求められており、ガイドライン等も提示され、連続生産を導入した医薬品が承認されている。同様に日本においても、医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）から連続生産の導入の方向性が求められている。また、連続造粒装置及び連続顆粒製造システムに関する特許文献（特開２０１５－８５２２５号公報）も公開されている。この連続生産のメリットの１つとして、スケールアップが必要ない、或いは容易であるということが挙げられる。このような潮流の中、原薬と添加剤粉末を連続的に製造工程内に定量供給し、混合⇒結合剤添加⇒造粒⇒乾燥⇒整粒⇒打錠と進む連続生産システムにおいて、同等の品質の医薬品固形製剤が製造できる連続式造粒システムの開発がなされている。例えば、原薬に添加剤を配合し、定量フィーダーを介して連続式造粒システムに供給した後、ここに結合剤溶液を添加するが、各ポイントにおいて工程解析システム（ＰＡＴシステム）等を用いて状況を監視・制御することにより、同一品質の造粒製品のスケールアップが容易になる方法が推奨されている。しかし、スケールアップにおいて、例えば回分式流動層造粒においては、大型機になるほど、単位面積当たりの仕込み量（ｋｇ／ｍ2：積載密度）が大きくなり、積載厚みが増加するため、造粒中の粒子に加わる厚密が大きくなるという問題があった。このような状況下において、スケールアップの前後で同等品質の製剤を生産するためには様々な課題があった。
　処理される原薬粒子の粉体物性（粒子径・形状・粒子密度等）は、異なる原薬メーカー間はもちろんのこと、同一メーカーであっても季節（夏期と冬期）やロット間により変動することは周知である。そして、原薬粒子の粉体物性が変動すれば後工程の製品品質が変動し、同等の品質が保たれた製品を製造することは困難になる。しかしながら、季節変動等に起因するバラツキの解消のための原薬粒子の均質化等の前処理方法については知られていなかった。
　１９７０年頃以前の原薬や添加剤の粒子径は比較的大きく、また、溶解度の高い原薬が多く不揃いな粒子サイズでも溶解性や溶出率に支障はなかった。さらに、当時の医薬品製造の作業環境における空調設備は未整備で、湿度は高い（成り行き）ため、原薬や添加剤の二次凝集等の弊害はほとんどなく、それらの粒子に作用する力は重力（質量）が主であった。
　これに対して、最近の原薬は難溶性のものが多くなったことから、原薬メーカーでは、溶解性等の改善等のために原薬をピンミル、ハンマーミル、ジェットミル等を用いて微粉砕しているケースが多く、粉体物性が不揃いな原薬を供給（市販）している。原薬を微粉砕するに伴い、静電気帯電、分子間力（ファンデルワールス力）、表面エネルギー等が強く作用することになる。また、溶解性の極めて高い原薬は、不溶性添加剤を配合した場合であっても、結合剤溶液のスプレー添加により、溶解性の高い原薬が選択的に先行して結合剤ミストと結合・凝集し、その表面にゲル（継粉）を生成して溶解が遅延するケースがある。特に、低含量で固有の色調を有する原薬においては、製剤化した場合に色斑や斑点等均一性に問題を生じることがある。
　原薬合成における粉体物性（粒度分布や粒子形状・密度等）は、各原薬メーカーにおける設備の設置環境によっても異なる。同じメーカー内の同一設備においても、季節変動（夏期と冬期の温度・湿度）や設備の設置環境等が影響することは周知で、例えば、原薬の合成・晶析工程のプラントが設置されている環境は、製剤の製造工程等のように空調が完備され、温度管理等が周到に行われている環境ではなく、屋外に近い環境であるケースが多い。特に、原薬合成最終の冷却工程の温度管理については、殆どが成り行きで、空調設備の完備した環境で生産しているケースはまだ少ない。従って、冷却工程における冷却速度は、装置サイズ、設備環境により大幅に変動し、この結果、得られる原薬の粉体物性（粒子径・粒度分布・粒子形状・粒子密度・帯電性・分子間力等）は変動することを免れない。
　上記のような理由により、合成された原薬には製造過程における晶析工程で生成された大きなサイズの結晶や、二次凝集による塊等が含まれており、５００μｍ以上の大きな粒子を多く含有することもあるため、粒子サイズが不揃いである。特に、難溶性原薬において粒子サイズが不揃いで季節変動が大きいと、最終製品（錠剤等）の溶出率の均一性は期待できない。これらを改善するため、原薬メーカーは、ジェットミル、ピンミルやハンマーミル等を用いて原薬を微粉砕して供給(市販)しているが、５０～６０μｍ以下の微粒子は過粉砕され二次凝集しやすいため、細粒、顆粒、カプセル剤、錠剤等を製造する医薬品(製剤)メーカーは苦慮している。例えば、二次凝集した小塊は撹拌式混合器を用いても分散することは極めて困難である。また、この小塊は振動ふるいを用いて除去することもあるが、振動することでさらに静電気帯電を助長して二次凝集を進行させることになるので不適切である。このため、倍散工程（単純な混合工程）を行った後に混合するケースもあるが、本願のように、二次凝集した原薬粒子を解砕整粒・分散する工程は今までに行われていない。このように、粉体物性が季節により変動する原薬に添加剤を混合して得られた混合粉末を、打錠機や湿式造粒システムに投入しても、得られる細粒、顆粒、カプセル剤や錠剤の物性（粒子径、形状、密度等）は変動して、常に品質が同等である最終製品を製造することは困難であった。
　粒子サイズが５０～６０μｍ以下の原薬微粒子は静電気帯電が極めて強く、二次凝集粒子となって存在する。また、粒子サイズが５００μｍ以上の大きく不揃いな粒子は単一粒子のように見えるが、実際には針状結晶や片状結晶等が集積・積層した粒子である（写真１（図１）及び写真２（図２：写真１の中央部拡大写真）参照）。これらを強い衝撃力で粉砕すると５０～６０μｍ以下の微粒子になるため、二次凝集粒子を生成してしまう。
　さらに、薬物を過粉砕することによる弊害としては、例えば、イブプロフェンは融点が７４℃～７７℃であるため、ピンミルやハンマーミル等の強い衝撃力で粉砕すると発熱のために粉砕ピンや内壁に固着して連続運転が困難となることは周知である。また、市販のアセトアミノフェン原薬は、ピンミルやハンマーミル等の強い衝撃力で粉砕した粒子が供給（市販）されているため、二次凝集粒子が多く存在し、且つ、針状粒子も多くなり、その結果、流動性が低下している。このため、回分式流動層造粒において、他の添加剤を配合して流動層造粒しても、流動不良や吹き抜け現象が生じ、円滑な流動状態は期待できない。さらに、このような状況にもかかわらず、無理に流動させるために過大風量で操作しているケースが多いが、流動初期の過大風量は微粉末状の原薬粒子が先行して浮遊・流動し、上部に敷設した飛散防止用バグフィルターに付着する。静電気帯電の強いこれら原薬粒子はシェーキング等の払い落とし操作を行ってもスプレーゾーンに環流させることは極めて困難で、含量均一性を損なう要因となり易い。また、回分式撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター：パウレック製等）で撹拌・混合しても、全体として均一ではあるが局所的に二次凝集した小塊が存在する。この二次凝集した小塊の分散は極めて困難であるため、二次凝集した小塊のままで造粒が進行し、結果的に色斑や斑点等の含量均一性に問題が生じることがあった。
　本発明は、粉体物性、特に粒子サイズが不揃いな原薬を製剤化するための前処理方法を提供するものである。特に、本発明に係る前処理方法（以下、「本前処理方法」ということがある。）は、他の製造方法によるものよりも、粉体の流動性や均質性が優れていることが要求される乾式直打法や連続式造粒システム等による製造方法に適用性が高い粉末とすることができる、医薬製剤の製造における打錠工程又は造粒工程等の前処理方法を提供することを課題とする。なお、本前処理方法は、すなわち整粒方法であることから、打錠工程や造粒工程の前に行われるものとは限らない。
　最近の薬理活性が高く、難溶性で凝集性の強い原薬は、その溶解性を改善するために、ジェットミル、ピンミルやハンマーミル等を用いて微粉砕されている。しかし、５０～６０μｍ以下の微粒子はピンミルやハンマーミル等で粉砕すると過剰に粉砕されることがあり、その結果として、静電気帯電、分子間力（ファンデルワールス力）、表面エネルギー等の影響が強く作用し、二次凝集して流動性が極めて悪い原薬となる。このため、製剤化の過程において、原薬の流動性を改善して混合均一性を向上させるために、予め倍散工程（単純な混合工程）を行った後でその他添加剤と混合することがあり、一段階のみならず、二段階、三段階の倍散工程を行っているケースもあるが、製造工程が増えることにより製造効率が低下してしまう。また、造粒操作等で添加剤を多く配合して原薬の流動性等の改善を図ることもあるが、二次凝集した原薬微粒子の分散は困難であり、これらの問題に対処する優れた方法はなかった。また、二次凝集した原薬粒子等は結合剤溶液中での分散が不均質になり易いため、結果として、部分的に二次凝集して溶出率が低下することや、小塊が存在する造粒物になり含量均一性にやや難点が生じることがあった。さらに、微粉砕工程は装置壁面への付着等による収率低下やコストアップの要因となることがあった。また、薬物によっては、粉砕等の機械的な強い力や圧縮成形・打錠時における圧力、衝撃、発熱等により不安定化するという問題もあった。そこで、本発明者等は薬物の流動性を改善させると共に、過粉砕せずに大きな粒子のみを選択的に押しつぶすような作用で粒度調整することにより、溶解性や均質性が改善され、製造性を高めるための医薬製剤の製造における前処理方法を提供することを本発明の課題として検討した。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、薬物の製剤化に際して、粉体物性（粒子径・形状・粒子密度等）が、異なる原薬メーカー間のみならず、同一の原薬メーカーにおいても季節（夏期と冬期）やロット間により変動する不揃いな原薬には、分散剤等の添加剤を配合し、一回又は複数回解砕整粒することにより、原薬粒子の表面に分散剤等の添加剤を分散・付着させると共に、特定の粒度分布を有する粉末とすることが重要であることを見出した。なお、原薬に添加する分散剤等の添加剤は流動性を改善して二次凝集を抑制できれば良く、連続層を形成することは必ずしも必要とされない。例えば、ふるい分け法により粒度分布を測定したとき、原薬１００重量％に対して、５００μｍ以上の粒子を１重量％以上、且つ、６０μｍ以下の粒子を１０重量％以上含有する原薬に、分散剤、及び、所望により、その他の添加剤を加えた後、解砕整粒することにより、原薬粒子の表面に少なくとも分散剤を含む添加剤を分散・付着させ、当該粉末１００重量％に対して１８０μｍ以上の粒子を２５重量％以下、且つ、６０μｍ以下の粒子を２５重量％以下含有する粉末に調製した。また、レーザー回折法により粒度分布を測定したとき、原薬１００体積％に対して、５００μｍ以上の粒子を１体積％以上、且つ、５０μｍ以下の粒子を１０体積％以上含有する原薬に、分散剤、及び、所望により、その他の添加剤を加えた後、解砕整粒することにより、原薬粒子の表面に少なくとも分散剤を含む添加剤を分散・付着させ、当該粉末１００体積％に対して２００μｍ以上の粒子を５０体積％以下、且つ、５０μｍ以下の粒子を７０体積％以下含有する粉末に調製した。これにより、多種類の添加剤を多量に使用せずとも、流動性、溶解性、均質性が改善され、また、粉体物性（粒子径・粒度分布・粒子形状・密度等）の変動幅を少なくできることを見出した。
　また、溶解性の改善には、一般的に比表面積を大きくすることに重点が置かれているが、原薬粒子の表面改質も重要なポイントであり、比表面積は変わらずとも原薬粒子表面に可溶化剤や高分子結合剤を付着し、レイアリングすることで溶出率が改善できることを見出した。
　これらの知見により、医薬製剤の製造工程において、本前処理方法を行うことで、従来、粒子サイズが不揃いで、流動性が悪い薬物では難しいとされていた最も簡単な乾式直打法による製錠化することを可能とした。また、本前処理方法により調製された粉末を連続式造粒システムに供給することで、優れた均質性の造粒物が得られ、さらには、安定した品質の医薬品固形製剤を製造することを可能とした。また、回分式流動層造粒法や回分式撹拌造粒法においても含量均一性に優れた製品品質の造粒物や錠剤が得られる。
　原薬中に含まれる大きな結晶（針状又は柱状結晶等）等は、選択的に解砕して、長径／短径比が３以下、望ましくは球状の粒子になるように、石臼式摩砕機〔商品名：スーパーマスコローダー（登録商標、増幸産業株式会社）等〕や棒状又はインペラー型解砕整粒機〔商品名：コーミル（登録商標、株式会社パウレック）等〕の粒子を押しつぶすような作用で、衝撃力が弱く、発熱も少ない、解砕、整粒、分散できる装置を用いることが重要である。原薬に分散剤、及び、所望により、可溶化剤を配合した段階や、さらにその他の添加剤を配合した段階において、解砕整粒機を用いて、原薬の粒子径が大きな結晶や凝集した塊を選択的に解砕整粒して、原薬粒子の表面に分散剤等添加剤を分散・付着さることで、薬物の凝集性や低流動性が改善されて、溶出性や成形性に優れ、苦味マスキングが施された小型化錠や徐放錠等の製剤を製造できることを見出した。
　粉砕と解砕・整粒・分散について記述すると、１）粉砕とは大きな粒子にハンマーミル、ピンミル、ジェットミル等を用い強い衝撃を与え粒子を小さく調整する単位操作であり、２）解砕・整粒・分散は凝集した粒子や結晶（針状、柱状・片状等）が集積・積層した原薬粒子に、やや弱い衝撃を与え解砕・分散・整粒するもので、その作用は、粉砕と同様な操作で一部重複しており、混同されやすいが粉体工学分野においては明確に区分されている単位操作である。
　一方、錠剤の小型化のために添加剤の量を少なくすると、成形性が悪く、硬度が不足する場合があるが、製造過程において若干量の水分を添加して、粉体の水分を調整することで、これを打錠した場合、優れた硬度を有する錠剤が得られることを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、例えば、下記（１）～（１３）に関するものであるが、これらに限定されるものではない。
（１）ふるい分け法により粒度分布を測定したとき、原薬１００重量％に対して、５００μｍ以上の粒子を１重量％以上、且つ、６０μｍ以下の粒子を１０重量％以上含有する原薬に、分散剤、及び、所望により、その他の添加剤を加え、解砕整粒することにより、原薬粒子の表面に少なくとも分散剤及びその他添加剤を分散・付着させ、当該粉末１００重量％に対して、１８０μｍ以上の粒子を２５重量％以下、且つ、６０μｍ以下の粒子を２５重量％以下含有する粉末とする、医薬製剤の製造における前処理方法。
（２）レーザー回折法により粒度分布を測定したとき、原薬１００体積％に対して、５００μｍ以上の粒子を１体積％以上、且つ、５０μｍ以下の粒子を１０体積％以上含有する原薬に、分散剤、及び、所望により、その他の添加剤を加え、解砕整粒することにより、原薬粒子の表面に少なくとも分散剤及びその他添加剤を分散・付着させ、当該粉末１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子を５０体積％以下、且つ、５０μｍ以下の粒子を７０体積％以下含有する粉末とする、医薬製剤の製造における前処理方法。
（３）製剤１００重量％に対して、０～８５重量％の結晶セルロース、０～３０重量％の崩壊剤、０～６重量％の界面活性剤（可溶化剤）、０～４０重量％の水溶性添加剤及び０～１５重量％の糖アルコール類から選ばれる少なくとも１種を配合して、少なくとも１回解砕整粒することにより、原薬粒子の表面に添加剤を分散・付着させる上記（１）又は（２）に記載の方法。
（４）必要に応じて、製剤１００重量％に対して、０．５～３．０重量％の水を添加する上記（１）～（３）のいずれかに記載の方法。
（５）乾式直接打錠法の前処理方法である上記（１）～（４）のいずれかに記載の方法。
（６）造粒工程の前処理方法である上記（１）～（４）のいずれかに記載の方法。
（７）造粒工程が連続式造粒システムによるものである上記（６）に記載の方法。
（８）原薬が難流動性、難溶解性又はゲル（継粉）を形成しやすい高溶解性である上記（１）～（７）のいずれかに記載の方法。
（９）原薬がプレガバリン、セレコキシブ、アセトアミノフェン又はイブプロフェンである上記（１）～（８）のいずれかに記載の方法。
（１０）分散剤が含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸又はケイ酸カルシウムである上記（１）～（９）のいずれかに記載の方法。
（１１）分散剤以外の添加剤が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＬ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、カルボシキメチルスターチナトリウム、酸化チタン、酸化鉄、タルク、澱粉、滑沢剤、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、糖類、糖アルコール類及びトレハロースから選ばれる水溶性添加剤、並びにマクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベートから選ばれる界面活性剤（可溶化剤）から選ばれる少なくとも１種である上記（１）～（１０）のいずれかに記載の方法。
（１２）解砕整粒を石臼式摩砕機及び／又は棒状若しくはインペラー型解砕整粒機により行う上記（１）～（１１）のいずれかに記載の方法。
（１３）石臼式摩砕機による解砕整粒及び棒状又はインペラー型解砕整粒機による解砕整粒を各々少なくとも１回行う上記（１）～（１２）のいずれかに記載の方法。
　本前処理方法によれば、薬物を広範囲な配合率（０．５～９８重量％）で含有する粉末が調製でき、本粉末を用いることで、薬物含量均一性に優れ、試製規模から商用生産規模へのスケールアップが容易で、製造工程を簡略化できるため、生産コストを低減できる。また、本前処理方法によれば、流動性や溶解性の改善のために、多種類の添加剤を多量に使用する必用がないので、従来と比べて小型化された錠剤を製造することができる。本前処理方法により調製された粉末は、打錠機の臼や杵の金属表面に直接接触することで打錠障害が発現しやすい原薬の場合でも、その原薬粒子の表面が、分散剤、不溶性添加剤、界面活性剤（可溶化剤）、水溶性高分子等の添加剤粒子で被覆されているため、打錠障害の発生が低減できる等の副次的な効果も併せ持っている。さらに、本前処理方法により調製された粉末を乾式直打法に供する場合、打錠に適した水分値に調整（原薬や添加剤の物性や配合割合にもよるが、粉末全量１００重量％に対して、概ね０．５～３．０重量％の水を添加）することで、二次凝集が低減でき、且つ、高い錠剤硬度を確保することができる。
図１は、イブプロフェン原末のロットＡのＳＥＭ写真（×１００倍）である（写真１）。 図２は、写真１（イブプロフェンの原末Ａ）の中央部拡大ＳＥＭ写真（×２００倍）である（写真２）。 図３は、イブプロフェン原末のロットＢ（ロットＡとは製造した季節が異なる同一メーカーのロット）のＳＥＭ写真（×１００倍）である（写真３）。 図４は、イブプロフェンの解砕整粒品のＳＥＭ写真（×１００倍）である（写真４）。
　本発明は、特定の粒度分布を有する原薬（Ａ）に少なくとも分散剤を含む添加剤を配合した後、一回又は複数回、解砕整粒することにより、原薬粒子の表面に添加剤を分散・付着させ、特定の粒度分布を有する粉末（Ｂ）とする、医薬製剤の製造における打錠工程又は造粒工程等の前処理方法に関する。本発明における原薬（Ａ）及び粉末（Ｂ）の粒度分布については、ふるい分け法（装置：ロータップ型ふるい振とう機等）による重量分布評価、及びレーザー回折法（「レーザー回折散乱法」ともいう）（測定装置：マスターサイザー２０００又はマスターサイザー３０００〔マルバーン社〕等、分散圧縮空気圧：２～４Ｂａｒ）を用いた体積分布評価により求められ、各々の方法において、下記［１］又は［２］の通り測定粒径範囲（上限／下限）が設定される。
［１］ふるい分け法により粒度分布を測定したとき、原薬（Ａ）１００重量％に対して、５００μｍ以上の粒子を１重量％以上、且つ、６０μｍ以下の粒子を１０重量％以上、好ましくは、５００μｍ以上の粒子を１０重量％以上、且つ、６０μｍ以下の粒子を１３重量％以上含有する原薬（Ａ）、及び粉末（Ｂ）１００重量％に対して、１８０μｍ以上の粒子を２５重量％以下、且つ、６０μｍ以下の粒子を２５重量％以下、好ましくは、１８０μｍ以上の粒子を２０重量％以下、且つ、６０μｍ以下の粒子を２０重量％以下含有する粉末（Ｂ）。
［２］レーザー回折により粒度分布を測定したとき、原薬（Ａ）１００体積％に対して、５００μｍ以上の粒子を１体積％以上、且つ、５０μｍ以下の粒子を１０体積％以上、好ましくは、５００μｍ以上の粒子を３体積％以上、且つ、５０μｍ以下の粒子を１５体積％以上含有する原薬（Ａ）、及び粉末（Ｂ）１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子を５０体積％以下、且つ、５０μｍ以下の粒子を７０体積％以下、好ましくは、２００μｍ以上の粒子を４０体積％以下、且つ、５０μｍ以下の粒子を５０体積％以下含有する粉末（Ｂ）。
　本前処理方法により調製される粉末は、流動性等が改善されている上に、粉体の物性の変動幅が少なく均一性が高いことから、製造性が高いものである。従って、本前処理方法による粉末を用いて、錠剤等に製剤化する場合、造粒工程を省略した乾式直打法や、品質管理が難しい連続式造粒システムにも適用でき、また、添加剤の種類や量を低減して小型で高含量の錠剤等の製造やその製造コストの低減を可能とする。
　さらに、本前処理方法においては、上記の特定の粒度分布を有する原薬と添加剤を混合した粉末を、解砕整粒機を使用して解砕・整粒し、原薬粒子の表面に分散剤や可溶化剤等の添加剤を分散・付着させて、上記の特定の粒度分布を有する粉末とすることが重要である。本前処理方法において、解砕整粒するために使用する装置としては、特に限定されるものではないが、石臼（グラインダー）や棒状又はインペラー型の回転体（回転数：約８００～３０００ｒｐｍ）により、大きな粒子を選択的に押しつぶすような作用で粒度調整する解砕整粒機が適している。例えば、投入した原料粉末は間隔を自由に調製できる上下２枚の無気孔グラインダーの間に送り込まれて、そこで生じる圧縮、剪断、転がり摩擦等によってすり潰されて、次第に丸みを帯び、より滑らかになるという機能を有する石臼式摩砕機（スーパーマスコロイダー〔登録商標〕等）が挙げられる。本前処理方法においては、石臼式摩砕機のクリアランス（砥石間隙）は、通常３０～５０００μｍであるが、５００～３０００μｍが好ましく、１０００～２０００μｍがさらに好ましい。また、投入した原料粉末を回転するインペラ（回転羽根）による遠心力で円筒状のスクリーンに押し付けで解砕、整粒した後、スクリーンに設けられた多数の開口部から原料粉末を排出するという機能を有する棒状又はインペラー型解砕整粒機（コーミル等）が挙げられる。解砕整粒機のスクリーン径（スクリーンの開口部の直径）は０．５ｍｍ～４ｍｍ程度が好ましい。
　一方、「解砕」と同様に粒子を細かくする処理として「粉砕」があるが、粉砕機はハンマーやピンが高速回転（回転数：約５０００～１５０００ｒｐｍ）して、原料粉末粒子を圧縮、衝撃、摩擦、せん断等の強い衝撃を与えて粒子を細かくするもので、特に粒子の大きさに関係なく処理する。従って、例えば、アセトアミノフェンの場合、ピンミル、ハンマーミル、ジェットミル等の粉砕機を用いて微粉砕すると、小さい粒子が過粉砕され、比表面積が大きくなり、静電気帯電や分子間力の影響が強くなることから、流動性が低下して二次凝集が生じるため、装置内壁面への付着等が起こり、作業性が低下する。
　図１及び図２に解砕整粒前イブプロフェン原薬粒子の電子顕微鏡写真（写真１：×１００倍、写真２：中央部拡大×２００倍）及び図４に解砕整粒後イブプロフェン原薬粒子の電子顕微鏡写真（写真４：×１００倍）を示す。写真１では、イブプロフェン原薬粒子は各々大きな単一粒子に見えるが、写真１の中央部を拡大した写真２では、結晶が積層・集積していることが、写真４では積層・集積した粒子が解砕・分散されていることが、各々確認できる。また、写真１と写真３を比較することにより、同一メーカーにおいてでも、各ロットの製造された季節（夏期と冬期）が異なることで粒子サイズや粒子形状等が異なることが確認できる。
　イブプロフェンの融点は約７４～７７℃であり、ピンミル、ハンマーミル等で粉砕すると衝撃による発熱のため、装置内壁面、粉砕ピン、ハンマー等に固着するので、長時間の連続粉砕（運転）が困難なことが知られている。このように融点が低くハンドリング（生産性）に難点のある原薬でも、解砕整粒することにより、発熱が抑えられつつ、やや丸い形状の粒子が多くなることで流動性が改善できる。また、プレガバリンやカンデサルタン等、薬物によっては、粉砕等の機械的な強い衝撃や発熱により不安定化するものもあるので、解砕整粒機により衝撃や発熱を抑えて過粉砕せずに大きな粒子を選択的に粒度調整する本前処理方法は不安定化も少なく有用である。
　以上のことから、本前処理方法においては、一般的な粉砕処理ではなく、薬物の粗大結晶や塊を選択的にほぐして細かくし、微粉領域の粒子については過粉砕せずに均一に分散させ、粒子表面に分散剤等添加剤を均一に付着させる、すなわち、解砕整粒により特定の粒度分布を有する粉末とすることが重要である。特に、薬物の結晶の中でも細長い形状の針状結晶については、長径／短径比が３以下になるように解砕整粒して粒子径を調整することで、より均一に分散させることができる。これにより、薬物の静電気帯電や分子間力は抑えられて流動性や凝集性が改善するため、より製造性が向上する。特に、製造過程における晶析工程において生成された大きな結晶や、二次凝集による塊等が含まれているような粒子径が不揃いである薬物を使用する場合は、小さな粒子径の薬物をさらに過粉砕して二次凝集の原因とならないように、大きい粒子径の薬物を選択的に細かくして粒子径を調整できる解砕整粒処理が好ましい。また、本前処理方法において、解砕整粒工程は、原薬や添加剤の配合割合や量等、又、作業環境等に応じて、１回のみならず、必要な回数実施することが好ましい。原薬に添加剤を配合した粉末では、添加剤（例えば：結晶セルロースや崩壊剤）の粒子径が支配的になるため原薬の粒子径よりも大きく表示されることもある。
　最近は、原薬メーカーにおいて、原薬合成の晶析工程で生成する結晶を平均粒子径が５０～６０μｍ以下に微粉砕しているケースが多く、このため難溶性の原薬は二次凝集力が強く、流動性、均一性に難点が生じ、また、粉砕装置内壁面への付着により収率も低下する。しかし、原薬と分散剤（カープレックスやアエロジル）、必要に応じて、界面活性剤（可溶化剤）等の添加剤を混合し、衝撃力の弱い石臼式摩砕機やインペラー型解砕整粒機を用いて、大きな粒子を選択的に解砕整粒し均一分散することで、再凝集は防止でき、流動性や溶出性を改善できる。
　本前処理方法は、乾式直打法や湿式造粒システムに供給できる粉末を調製するものであり、上記の粒度分布を有する原薬に分散剤（含水二酸化ケイ素（カープレックス）や軽質無水ケイ酸（アエロジル）等）を０．１～６．０重量％配合し、解砕整粒して分散させ、さらに、その他の添加剤を加えて、例えば、水溶性高分子結合剤、糖アルコール、トレハロース、カルボキシビニルポリマー等を、解砕整粒して原薬粒子の表面に分散・付着させ、特定の粒度分布を有する粉末を調製するものである。本粉末を用いることで、乾式直打法においては不具合が生じやすい、難流動性で、且つ帯電性の強い原薬であっても、含量均一性に優れた錠剤を製造することができる。
　また、本前処理方法では、１）難流動性原薬と分散剤（含水二酸化ケイ素や軽質無水ケイ酸等）を一回又は複数回、解砕整粒して均一分散させ、２）必要に応じて、打錠に適した水分値に調整し、さらに、３）不溶性添加剤（結晶セルロースや崩壊剤等）を配合し、４）水溶性高分子結合剤（カルボキシビニルポリマーやヒドロキシプロピルセルロース等）を難流動性原薬粒子の表面に一回又は複数回、解砕整粒して分散・付着（まぶす）させることで、帯電性や流動性が改善され、二次凝集を防止できるプレミックス原薬を得ることができる。さらに、複数種の原薬を配合する場合において、接触により原薬が変質するケースでは、中間層を設けて接触を回避させることもある。
　また、原薬メーカーや添加剤メーカーより入荷した原薬や添加剤の水分は、各社の出荷規格が厳しくなったため、打錠に適した水分値（０．５～３．０重量％）よりも過乾燥されていることが多くなっている。このため、原薬の静電気帯電、分子間力（ファンデルワールス力）及び表面エネルギーが高くなって二次凝集しやすくなることから、製剤化した際に含量均一性に問題が生じることがある。さらには、錠剤硬度も低くなりやすい。そこで、本前処理方法においては、必要に応じて、打錠に適した水分値に調整（粉末全量１００重量％に対して、０．５～３．０重量％の水を添加）することにより、原薬の静電気帯電、分子間力（ファンデルワールス力）及び表面エネルギーを抑えられるため、製剤化した場合の二次凝集等による含量均一性に関わる問題や錠剤硬度に関わる問題を解消できる。
　難溶性原薬の場合は、その溶解性を改善するために界面活性剤（可溶化剤）による表面改質が効果を奏することがあり、粉末状の界面活性剤（可溶化剤）、例えば、粉末状のマクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム等をそのまま、又は、水分調整のための水に溶解して添加し、一回又は複数回解砕整粒して原薬粒子の表面に均一分散・付着してもよい。
　本前処理方法で使用可能な薬物の種類については、単一種又は複数種を配合しても良く、医薬品として疾患の予防や治療に供されるものであれば特定の範囲に限定されず、例えば、プレガバリン、デュロキセチン、セレコキシブ、カンデサルタン、バルサルタン、オルメサルタンメドキソミル、ベジル酸アムロジピン、フェニトイン、ニザチジン、ブシラミン、アゼルニジピン、ロキソプロフェンナトリウム水和物、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ノスカピン、カフェイン、ファモチジン、レボフロキサチン水和物、エテンザミド、トラマドール塩酸塩等が挙げられる。これらの薬物は、静電気帯電・分子間力・表面エネルギーが大きく、二次凝集しやすい粉体物性を有するものであり、本前処理方法の効果を発揮するのに適した薬物である。本発明における薬物の配合割合は、特に制限されるものではないが、製剤１００重量％に対して０．５～９８重量％と広範囲の割合で薬物を含有することができる。
　本前処理方法を行って錠剤を製造する場合、造粒工程が省略された乾式直打法であっても、原薬粒子の表面に、不溶性添加剤と水溶性高分子添加剤を解砕整粒して均一分散（まぶす）・付着させ、特定の粒度分布を有する粉末に調製することで、結合性、徐放性を生じさせることができる。さらに、本前処理方法の過程において、打錠に適した水分値に調整することで、水も結合剤として作用することとなり、硬度が３０Ｎ以上の錠剤を製造できる。また、本前処理方法は、二次凝集した小塊で存在する原薬粒子の分散に優れるため、本前処理方法に引き続き乾式直打法や湿式連続式造粒システムにより製剤化した場合でも、含量均一性に優れた錠剤や造粒物が得られる。また、本前処理方法である整粒方法は、錠剤や造粒物の製造に限らず、散剤等の製造においても使用することができるものである。
　このため、本前処理方法のように、製剤１００重量％に対して、原薬合成の晶析工程で産出された大きな粒子径の結晶や二次凝集した原薬に分散剤（カープレックスやアエロジル等）を、０．１～３．０重量％程度配合して、解砕整粒機により原薬粒子の表面に分散剤を分散・付着させることで、混合粉末の粒子径が調整されて流動性や分散性を改善することができる。この混合粉末にカルボキシビニルポリマーや水溶性高分子等を０．０～２５．０重量％、さらに結晶セルロース、糖アルコール類、崩壊剤等を１．０～３５．０重量％配合して分散・付着させた後、湿式連続造粒システムに供給することもできる。一方、この混合粉末に、結晶セルロース、崩壊剤等を０．５～４５重量％、界面活性剤（可溶化剤）粉末を配合し、必要に応じて水分調整し、さらに水溶性添加剤（例えば、糖アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等）を０．０～３５．０重量％配合して均一分散・付着させた後、直接打錠法により打錠することで、錠剤の含量均一性のみならず、溶解性についても改善できる。
　本前処理方法で使用する添加剤としては、通常、一般製剤の製造に使用されている種々の添加剤を目的に応じて適宜配合することができ、崩壊剤、結合剤、矯味剤、着色剤、張化剤、界面活性剤（可溶化剤）、抗酸化剤、保存剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、香料等が挙げられる。
　本前処理方法で使用する分散剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム造粒物等が挙げられ、好ましくは、含水二酸化ケイ素又は軽質無水ケイ酸で、より好ましくは、含水二酸化ケイ素である。これらの分散剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
　本発明における分散剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、製剤１００重量％に対して０．１～６．０重量％であり、好ましくは０．３～２．０重量％であり、原薬粒子の表面を完全に被覆する必要はない。また、分散剤の粒子径は、原薬粒子に対して、好ましくは１／１０以下であり、より好ましくは１／１００以下である。
　本前処理方法において界面活性剤（可溶化剤）を配合する場合は、基本的には、分散剤と一緒に粉末状の可溶化剤を配合することができるが、水分調整をする場合には、可溶化剤（液状であるホリソルベート８０等）を水に溶解させて、水分調整と同時に添加することもできる。本発明製造方法で使用する界面活性剤（可溶化剤）としては、粉末状では、例えば、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００又はマクロゴール２００００等のマクロゴール粉末、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。また、液状では、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、マクロゴール２００、マクロゴール４００等が挙げられる。これらのうち、好ましくは、溶出改善等に用いられる、ポリソルベート、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、ラウリル硫酸ナトリウム等である。これらの界面活性剤（可溶化剤）は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
　本発明における界面活性剤（可溶化剤）の配合割合は、特に制限されるものではないが、製剤１００重量％に対して０～６．０重量％であり、好ましくは０．５～３．０重量％である。
　本前処理方法で使用する賦形剤としては、例えば、糖類（乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖など）、糖アルコール（Ｄ－マンニトール）、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、βーシクロデキストリン、カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降性炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、酸化チタン、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、タルク、カオリン等が挙げられるが、好ましくは、結晶セルロースである。これらの賦形剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
　本発明における賦形剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、製剤１００重量％に対して０．０～８５．０重量％であり、好ましくは２．０～６０．０重量％である。
　本前処理方法で使用する崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース類（例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等）、カルボキシメチルスターチ類（例えば、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）等）、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシメチルスターチナトリウム、デンプン類（部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等）、アルギン酸、又はベントナイト等が挙げられる。好ましくは、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプンであり、また、より好ましくは、クロスポビド又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースで、特に好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。これらの崩壊剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
　本発明における崩壊剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、製剤１００重量％に対して、０．０～３０．０重量％であり、好ましくは１．５～２０．０重量％である。
　本前処理方法で使用する徐放性基剤としては、例えば、水と接触してヒドロゲルを形成して薬物の放出を制御し得るものが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース（高粘度グレード）、メチルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボキシビニルポリマーで、より好ましくは、ヒプロメロース又はカルボキシビニルポリマーである。これらの徐放性基剤は、一種単独で使用してもよいが、二種以上を組み合わせて、製剤が所望の徐放性を示すように調整して使用するのが好ましい。
　本発明における徐放性基剤の配合量は、特に制限されるものではないが、製剤１００重量％に対して、０．０～２０．０重量％であり、好ましくは１．０～１５．０重量％である。
　本前処理方法で使用する滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコール、ジメチルポリシロキサン、カルナウバロウ、ラウリル硫酸ナトリウム、ミツロウ、サラシミツロウ等が挙げられ、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。これらの滑沢剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
　本発明における滑沢剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、製剤１００重量％に対して０．０５～３．０重量％であり、好ましくは０．１～２．５重量％である。
　本前処理方法で使用する結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、コポリビドン（商品名:Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）等の溶液又は粉末状の結合剤が挙げられる。これらのうち、水溶性高分子結合剤でも分子量の小さいものは、原薬粒子の表面に付着して界面張力を下げる効果もがあり、難溶性原薬の溶解性を改善することができる。また、水溶性高分子結合剤の分子量の大きいものは、水分の付着によりゲルを形成して溶出を遅延させ、徐放性作用がある。
　本発明における結合剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、製剤１００重量％に対して０．１～５．０重量％であり、好ましくは０．５～３．０重量％である。また、本発明における結合剤として、より成形性が向上することから、コポリドンを使用することが好ましい。
　以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は以下に何ら限定されるものではない。
　なお、粒度分布測定機はロータップ式ふるい振とう機（飯田製作所・局方）〔実施例１～１０及び比較例１及び２〕又はマスターサイザー２０００（マルバーン社、分散圧縮空気圧：２～４Ｂａｒ）〔実施例１１～１４〕、解砕整粒機は石臼式摩砕機スーパーマスコロイダーＭＫＣＡ６－５ＪＲ若しくは同ＭＫＺＡ１０－１５Ｊ（増幸産業社製）又はコーミルＱＣ‐１９７Ｓ若しくは同ＱＣ‐Ｕ２０（パウレック社製）、及び打錠機はロータリー打錠機ＶＥＬ５型（菊水製作所製）又はＨＴ-ＣＶＸ-ＭＳ型打錠機（畑鐵工所）を使用した。本実施例において、「％（百分率）」は特記したもの以外は全て「重量％（重量百分率）」を表す。
　また、添加剤（結晶セルロースや崩壊剤等）を配合すると、これらの添加剤粒子径が支配的になるため表示される粒子径は大きく表示されることがある。
実施例１
　５００μｍ以上の粒子を３１％、６０μｍ以下の粒子を１４．５％含有する粒子径が不揃いなプレガバリン粉末２００．０ｇとカープレックス　１．５ｇを解砕整粒機（石臼式摩砕機・商品名：スーパーマスコロイダー：増幸産業）を用い解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）３５．０ｇ、界面活性剤（可溶化剤）粉末２．５ｇ、さらにＤ－マンニトール（商品名：マンニットＰ　三菱フードテック社）２５．０ｇを加え、解砕整粒・均一分散し、直接打錠用粉末２６４．０ｇを得た。この粉末を菊水製作所製打錠機（ＶＥＬ５型・打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、錠剤硬度：１１９Ｎの錠剤を得た。さらに、この錠剤の１５分時溶出率は８９％であった。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　　[配合率（重量％）]
プレガバリン　　　　　　　　　　（２００．０ｇ）　　　　７４．７５％
（プレガバリン１００％に対して、５００μｍ以上の粒子３１％、６０μｍ以下の粒子１４．５％）
カープレックス　　　　　　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　０．５６％
解砕整粒１　（スーパーマスコロイダー）
　（解砕整粒１後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子１２．５％、６０μｍ以下の微粒子１．５％）
結晶セルロース（ＫＧ－１０００）（１３５．０ｇ）　　　　１３．２５％
マクロゴール４０００　　　　　　　　（２．５ｇ）　　　　　０．９４％
マンニットＰ　　　　　　　　　　　（２５．０ｇ）　　　　　９．４７％
解砕整粒２（コーミル）
　（解砕整粒２後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子１６．１％で、６０μｍ以下の微粒子９．５％）
実施例２
　５００μｍ以上の粒子を３１％、６０μｍ以下の粒子を１４．５％含有する粒子径が不揃いなプレガバリン粉末３００．０ｇとカープレックス１．６ｇを解砕整粒機（スーパーマスコロイダー）を用い解砕整粒・均一分散し、崩壊剤（Ｌ－ＨＰＣ）５．０ｇ、乳糖水和物２２．０ｇ及びマクロゴール粉末５．５ｇを加え、解砕整粒・均一分散し、３３４．１ｇの粉末を得た。この粉末を菊水製作所製打錠機（ＶＥＬ５型・打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、錠剤硬度：１１７Ｎの錠剤を得た。さらに、この錠剤の１５分時溶出率は８９％であった。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　　[配合率（重量％）]
プレガバリン　　　　　　　　　　　（３００．０ｇ）　　　　８９．８％
　（プレガバリン１００％に対して、５００μｍ以上の粒子３１％、６０μｍ以下の粒子１４．５％）
カープレックス　　　　　　　　　　　　（１．６ｇ）　　　　　０．５％
解砕整粒１　（スーパーマスコロイダー）
　（解砕整粒１後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子９．８％、６０μｍ以下の微粒子３．５％）
乳糖水和物　　　　　　　　　　　　　（２２．０ｇ）　　　　　６．５％
崩壊剤（Ｌ－ＨＰＣ）　　　　　　　　　（５．０ｇ）　　　　　１．５％
マクロゴール６０００　　　　　　　　　（５．５ｇ）　　　　　１．６％
解砕整粒２（コーミル）
　（解砕整粒２後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子７．２％、６０μｍ以下の微粒子１２．４％）
実施例３
　５００μｍ以上の粒子を３２．１％、６０μｍ以下の粒子を１８．５％含有する粒子径が不揃いなセレコキシブ粉末２００．０ｇにカープレックス１．５ｇ及び崩壊剤（Ｌ－ＨＰＣ）１５．０ｇを加え、解砕整粒機（スーパーマスコロイダー）を用い解砕整粒・均一分散した粉末に、乳糖水和物４８．０ｇ、マクロゴール４０００粉末５．５ｇ、ＨＰＣ－ＳＳＬ９．０ｇ及び滑沢剤２．０ｇを加え解砕整粒・均一分散し、直接打錠用粉末２８１．０ｇを得た。この粉末を菊水製作所製打錠機（ＶＥＬ５型・打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、錠剤硬度：１２１Ｎの錠剤を得た。さらに、この錠剤の１５分時溶出率は９１％であった。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　　[配合率（重量％）]
セレコキシブ　　　　　　　　　　（２００．０ｇ）　　　　　７１．２％
　（セレコキシブ１００％に対して、５００μｍ以上の粒子３２．１％、６０μｍ以下の粒子１８．５％）
崩壊剤（Ｌ－ＨＰＣ）　　　　　　　（１５．０ｇ）　　　　　　５．３％
カープレックス　　　　　　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　０．５％
解砕整粒１　（スーパーマスコロイダー）
　（解砕整粒１後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子４．９％、６０μｍ以下の微粒子１３．９％）
乳糖水和物　　　　　　　　　　　　（４８．０ｇ）　　　　　　１７．０％
マクロゴール４０００粉末　　　　　　（５．５ｇ）　　　　　　１．９％
ＨＰＣ－ＳＳＬ　　　　　　　　　　　（９．０ｇ）　　　　　　３．２％
滑沢剤　　　　　　　　　　　　　　　（２．０ｇ）　　　　　　０．７％
解砕整粒２（コーミル）
　（解砕整粒２後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子５．５％、６０μｍ以下の微粒子１５．５％）
実施例４
　５００μｍ以上の粒子を１４％、６０μｍ以下の粒子を３２．９％を含有するアセトアミノフェン６０．０ｇにカープレックス０．３ｇを加え、解砕整粒機（スーパーマスコロイダー）を用い、解砕整粒・均一分散させ、さらに、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）４００．０ｇ及び崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：Ｌ－ＨＰＣ）１３０．０ｇを加え、錠剤１００％に対して１．８％の水を添加して打錠に適した水分値に水分調整した後、コーミルで解砕整粒・均一分散し、さらに、ＰＶＡＣＯＡＴ１３．０ｇ及びパーテックＭ１２０．０ｇを加え、解砕整粒機（コーミル：(株)パウレック）を用い解砕整粒・均一分散し、打錠機に供給する粉末７２３．３０ｇを得た。この粉末を菊水製作所製打錠機（ＶＥＬ５型・打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、錠剤硬度：６４．５Ｎの錠剤を得た。さらに、この錠剤の１５分時溶出率は８８％であった。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　　[配合率（重量％）]
アセトアミノフェン　　　　　　　　（６０．０ｇ）　　　　　８．３０％
　（アセトアミノフェン１００％に対して、５００μｍ以上の粒子１４％、６０μｍ以下の粒子３２．９％）
カープレックス　　　　　　　　　　　（０．３ｇ）　　　　　０．０４％
解砕整粒１　（スーパーマスコロイダー）
　（解砕整粒１後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子４．９％、６０μｍ以下の微粒子９．５％）
結晶セルロース（ＫＧ－１０００）（４００．０ｇ）　　　　５５．３０％
Ｌ－ＨＰＣ（崩壊剤）　　　　　　（１３０．０ｇ）　　　　１７．９８％
水分調整
ＰＯＶＡＣＯＡＴ　　　　　　　　　（１３．０ｇ）　　　　　１．８０％
パーテックＭ　　　　　　　　　　（１２０．０ｇ）　　　　１６．５９％
解砕製粒２（コーミル）
　（解砕整粒２後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子４．５％、６０μｍ以下の微粒子１７．５％）
実施例５
　５００μｍ以上の粒子を１４％、６０μｍ以下の粒子を３２．９％含有するアセトアミノフェン粉末９６．０ｇとアエロジル０．４ｇを解砕整粒機（スーパーマスコロイダー）で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００；旭化成ケミカルズ）３００．０ｇ及びカルボキシビニルポリマー１６０．０ｇを加え、解砕整粒・均一分散し、湿式連続造粒システムに供給する粉末５５６．４ｇを得た。この粉末を菊水製作所製打錠機（ＶＥＬ５型・打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、錠剤硬度：５２Ｎの錠剤を得た。さらに、この錠剤の１５分時溶出率は９２％であった。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　　[配合率（重量％）]
アセトアミノフェン　　　　　　　　（９６．０ｇ）　　　　１７．２７％
　（アセトアミノフェン１００％に対して、５００μｍ以上の粒子１４％、６０μｍ以下の粒子３２．９％）
アエロジル　　　　　　　　　　　　　（０．４ｇ）　　　　　０．０７％
解砕整粒１（スーパーマスコロイダー）
　（解砕整粒１後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子５．８％、６０μｍ以下の微粒子９．３％）
結晶セルロース（ＫＧ－１０００）（３００．０ｇ）　　　　５３．９２％
カルボキシビニルポリマー　　　　（１６０．０ｇ）　　　　２８．７６％
解砕製粒２（コーミル）
　（解砕整粒２後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子５．９％、６０μｍ以下の微粒子１３．５％）
実施例６
　５００μｍ以上の粒子を１４％、６０μｍ以下の粒子を３２．９％含有するアセトアミノフェン粉末７００．０ｇとカープレックス３．２ｇに水を加えて水分調整し、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）１８．０ｇ及び崩壊剤（ＮＢＤ－２１）２０．０ｇを加え、解砕整粒機（スーパーマスコロイダー）を用い解砕整粒・均一分散した粉末に、滑沢剤を配合し解砕整粒・均一分散し、直接打錠用粉末７４３．２ｇを得た。この粉末を菊水製作所製打錠機（ＶＥＬ５型・打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、錠剤硬度：４９Ｎの錠剤を得た。さらに、この錠剤の１５分時溶出率は８９．５％であった。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　　[配合率（重量％）]
アセトアミノフェン　　　　　　　　（７００．０ｇ）　　　９４．１９％
　（アセトアミノフェン１００％に対して、５００μｍ以上の粒子１４％、６０μｍ以下の粒子３２．９％）
カープレックス　　　　　　　　　　　　（３．２ｇ）　　　　０．４３％
水分調整
結晶セルロース（ＫＧ－１０００）　　（１８．０ｇ）　　　　２．４２％
崩壊剤（ＮＢＤ-21）　　　　　　　　　（２０．０ｇ）　　　　２．６９％
解砕整粒１（スーパーマスコロイダー）
　（解砕整粒１後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子５．８％、６０μｍ以下の微粒子９．３％）
滑沢剤　　　　　　　　　　　　　　　　　（２．０ｇ）　　　０．２７％
解砕整粒２（コーミル）
　（解砕整粒２後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子５．８％、６０μｍ以下の微粒子１４．３％）
実施例７
　５００μｍ以上の粒子を１４％、６０μｍ以下の粒子を３２．９％含有するアセトアミノフェン粉末３００．０ｇとカープレックス　１．５ｇを解砕整粒機（スーパーマスコロイダー）で解砕整粒・均一分散した粉末を、打錠に適した水分値に調整し、カルボキシビニルポリマー５５．０ｇを加え解砕整粒・均一分散し、さらにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）７．０ｇ及びトレハロース３．０ｇを加え解砕整粒・均一分散し、さらに滑沢剤（ステリン酸マグネシウム）８．５ｇを配合して、直接打錠用粉末３７５．０ｇを得た。この粉末を菊水製作所製打錠機（ＶＥＬ５型・打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、錠剤硬度：４９Ｎの錠剤を得た。さらに、この錠剤の１５分時溶出率は９１．２％であった。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　　[配合率（重量％）]
アセトアミノフェン　　　　　　（３００．０ｇ）　　　　　　８０．０％
　（アセトアミノフェン１００％に対して、５００μｍ以上の粒子１４％、６０μｍ以下の粒子３２．９％）
カープレックス　　　　　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　　　０．４％
解砕整粒１（スーパーマスコロイダー）
　（解砕整粒１後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子５．８％、６０μｍ以下の微粒子９．３％）
水分調整
カルボキシビニルポリマー　　　　（５５．０ｇ）　　　　　　１４．７％
ＨＰＣ（ＳＳＬ）　　　　　　　　　（７．０ｇ）　　　　　　　１．９％
トレハロース　　　　　　　　　　　（３．０ｇ）　　　　　　　０．８％
解砕整粒２（コーミル）
　（解砕整粒２後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子６．１％、６０μｍ以下の微粒子１６．３％）
滑沢剤　　　　　　　　　　　　　　（８．５ｇ）　　　　　　　２．３％
実施例８
　５００μｍ以上の粒子を１４％、６０μｍ以下の粒子を３２．９％含有するアセトアミノフェン粉末２００．０ｇにアエロジル３．０ｇを加え、解砕整粒機（スーパーマスコロイダー）を用い解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）３５０．０ｇとトレハロース１３０．０ｇを加え、解砕整粒・均一分散し、直接打錠用粉末６８３．０ｇを得た。この粉末を菊水製作所製打錠機（ＶＥＬ５型・打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、錠剤硬度：５１Ｎの錠剤を得た。さらに、この錠剤の１５分時溶出率は９１％であった。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　　[配合率（重量％）]
アセトアミノフェン　　　　　　　（２００．０ｇ）　　　　２９．２９％
　（アセトアミノフェン１００％に対して、５００μｍ以上の粒子１４％、６０μｍ以下の粒子３２．９％）
アエロジル　　　　　　　　　　　　　（３．０ｇ）　　　　　０．４４％
解砕整粒１（スーパーマスコロイダー）
　（解砕整粒１後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子６．８％、６０μｍ以下の微粒子９．９％）
結晶セルロース（ＫＧ－１０００）（３５０．０ｇ）　　　　５１．２４％
トレハロース　　　　　　　　　　（１３０．０ｇ）　　　　１９．０３％
解砕製粒２（コーミル）
（解砕整粒２後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子５．８％、６０μｍ以下の微粒子１９．３％）
実施例９
　５００μｍ以上の粒子１１％、６０μｍ以下の粒子２７．２％含有するイブプロフェン粉末３００．０ｇにカープレックス３．０ｇを加え解砕整粒機（コーミル）を用い、解砕整粒・均一分散し、マクロゴール４０００粉末１１．０ｇ及び結晶セルロース（ＫＧ－１０００）３５０．０ｇ、さらに、ＨＰＣ-ＳＳＬ２６．０ｇを加え、解砕整粒機（コーミル）を用い解砕整粒・均一分散して６９０．０ｇの粉末を得た。この粉末を菊水製作所製打錠機（ＶＥＬ５型・打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、錠剤硬度：５１Ｎの錠剤を得た。さらに、この錠剤の１５分時溶出率は８７．５％であった。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　　[配合率（重量％）]
イブプロフェン　　　　　　　　　　（３００．０ｇ）　　　４３．４８％
　（イブプロフェン１００％に対して、５００μｍ以上の粒子１１％、６０μｍ以下の粒子２７．２％）
カープレックス　　　　　　　　　　　（３．０ｇ）　　　　　０．４３％
解砕整粒１（コーミル）
　（解砕整粒１後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子５．１％以下、６０μｍ以下の微粒子１３．３％）
マクロゴール」４０００　　　　　　（１１．０ｇ）　　　　　１．５９％
結晶セルロース（ＫＧ－１０００）（３５０．０ｇ）　　　　５０．７２％
ＨＰＣ－ＳＳＬ　　　　　　　　　　（２６．０ｇ）　　　　　３．７７％
解砕製粒２（コーミル）
　（解砕整粒２後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子５．８％、６０μｍ以下の微粒子１５．９％）
実施例１０
　５００μｍ以上の粒子を１１％、６０μｍ以下の粒子を２７．２％含有するイブプロフェン粉末３００．０ｇに結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）６．２０ｇ及び崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：Ｌ－ＨＰＣ）１６．４０ｇを加え混合し、打錠に適した水分値に調整し、さらにカープレックス２．２５ｇを加え混合後、解砕整粒機（コーミル）を用い解砕整粒・均一分散し、直接打錠用粉末を得た。この粉末に滑沢剤（ステリン酸マグネシウム）１．０ｇを配合し、解砕整粒・均一分散した後、菊水製作所製打錠機（ＶＥＬ５型・打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、錠剤硬度：５４Ｎの錠剤を得た。さらに、この錠剤の１５分時溶出率は８６％であった。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　　[配合率（重量％）]
イブプロフェン　　　　　　（３００．０ｇ）　　　　　　　　９２．１％
　（イブプロフェン１００％に対して、５００μｍ以上の粒子１１％、６０μｍ以下の粒子２７．２％）
結晶セルロース　　　　　　　　（６．２０ｇ）　　　　　　　　１．９％
Ｌ－ＨＰＣ　　　　　　　　　（１６．４０ｇ）　　　　　　　　５．０％
水分調整
カープレックス　　　　　　　　（２．２５ｇ）　　　　　　　　０．７％
解砕整粒１（コーミル）
　（解砕整粒１後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子４．８％、６０μｍ以下の微粒子７．５％）
滑沢剤　　　　　　　　　　　　（１．００ｇ）　　　　　　　　０．３％
解砕整粒２（コーミル）
　（解砕整粒２後の粉末１００％に対して、１８０μｍ以上の粒子７．８％、６０μｍ以下の微粒子９．７％；滑沢剤の分散、水分調整等のための時間の経過により粒子径はやや大きくなる。）
実施例１１
　アセトアミノフェン２５,０００ｇに、粉末全量に対して約２重量％の水（５４３ｇ）を加えて混合した。これに、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）８６７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＮＢＤ‐０２１）６７５ｇ及びコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４ Ｆｉｎｅ）２７５ｇを加えて混合した。これに、含水二酸化ケイ素（カープレックス）２４２ｇを加えて混合した後、解砕整粒機（コーミル：スクリーン径０．８ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した。これに、ステアリン酸マグネシウム８３ｇを加えて混合した後、解砕整粒機（コーミル：スクリーン径１．６ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した。得られた混合粉末をＨＴ-ＣＶＸ-ＭＳ型打錠機（打錠圧１５Ｎ）で直接打錠し、３００ｍｇ錠（硬度４６Ｎ、摩損度０．６６％、１５分時溶出率８１％）を得た。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　　　[配合率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　　（２５,０００ｇ）　　　　９２．１％
　（アセトアミノフェン１００体積％に対して、５００μｍ以上の粒子４．５３体積％、５０μｍ以下の粒子２１．２０体積％）
水分調整
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　（８６７ｇ）　　　　　３．２％
Ｌ－ＨＰＣ　　　　　　　　　　　　　　（６７５ｇ）　　　　　２．５％
コポリビドン　　　　　　　　　　　　　（２７５ｇ）　　　　　１．０％
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　　　　（２４２ｇ）　　　　　０．９％
解砕整粒１（コーミル）
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　（８３ｇ）　　　　　０．３％
解砕整粒２（コーミル）
　（解砕整粒２後の粉末１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子３１．５０体積％、５０μｍ以下の粒子３０．３９体積％）
実施例１２
　アセトアミノフェン２５,０００ｇに含水二酸化ケイ素（カープレックス）２５０ｇを加えて混合した後、解砕整粒機（スーパーマスコロイダー：クリアランス１５００μｍ）で解砕整粒・均一分散し、粉末全量に対して約２重量％の水（５３７ｇ）を加えて混合した後、解砕整粒機（コーミル：スクリーン径：１．６ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した。これに、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）８５８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＮＢＤ‐０２１）６６８ｇ及びコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４ Ｆｉｎｅ）２７２ｇを加えて混合し、解砕整粒機（コーミル：スクリーン径：１．６ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した。これに、ステアリン酸マグネシウム８３ｇを加えて混合した後、解砕整粒機（コーミル：スクリーン径：１．６ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した。得られた混合粉末をＨＴ-ＣＶＸ-ＭＳ型打錠機（打錠圧１５Ｎ）で直接打錠し、３００ｍｇ錠（硬度７１Ｎ、摩損度０．３１％、１５分時溶出率９３％）を得た。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　　　[配合率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　　（２５,０００ｇ）　　　　９２．１％
　（アセトアミノフェン１００体積％に対して、５００μｍ以上の粒子４．５３体積％、５０μｍ以下の粒子２１．２０体積％）
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　　　　（２５０ｇ）　　　　　０．９％
解砕整粒１（スーパーマスコロイダー）
水分調整
解砕整粒２（コーミル）
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　（８５８ｇ）　　　　　３．２％
Ｌ－ＨＰＣ　　　　　　　　　　　　　　（６６８ｇ）　　　　　２．５％
コポリビドン　　　　　　　　　　　　　（２７２ｇ）　　　　　１．０％
解砕整粒３（コーミル）
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　（８３ｇ）　　　　　０．３％
解砕整粒４（コーミル）
　（解砕整粒４後の粉末１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子１５．９９体積％、５０μｍ以下の粒子４５．０５体積％）
実施例１３
　アセトアミノフェン３００．０ｇに含水二酸化ケイ素（カープレックス）２．９ｇを加えて混合した後、解砕整粒機（コーミル：スクリーン径：０．８ｍｍ）で解砕整粒・均一分散し、粉末全量に対して約２重量％の水（６．５ｇ）を加えて混合した後、解砕整粒機（コーミル：スクリーン径：１．６ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した。これに、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）１０．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＮＢＤ‐０２１）８．１ｇ及びコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４ Ｆｉｎｅ）３．３ｇを加えて混合し、解砕整粒機（コーミル：スクリーン径：１．６ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した。これに、ステアリン酸マグネシウム１．０ｇを加えて混合した後、解砕整粒機（コーミル：スクリーン径：１．６ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した。得られた混合粉末を打錠機（打錠圧１０Ｎ）で直接打錠し、３００ｍｇ錠（１５分時溶出率７７％）を得た。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　　　[配合率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　　（３００．０ｇ）　　　　９２．１％
　（アセトアミノフェン１００体積％に対して、５００μｍ以上の粒子４．５３体積％、５０μｍ以下の粒子２１．２０体積％）
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　　　（２．９ｇ）　　　　　０．９％
解砕整粒１（コーミル）
水分調整
解砕整粒２（コーミル）
結晶セルロース　　　　　　　　　　（１０．４ｇ）　　　　　３．２％
Ｌ－ＨＰＣ　　　　　　　　　　　　　（８．１ｇ）　　　　　２．５％
コポリビドン　　　　　　　　　　　　（３．３ｇ）　　　　　１．０％
解砕整粒３（コーミル）
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　（１．０ｇ）　　　　　０．３％
解砕整粒４（コーミル）
　（解砕整粒４後の粉末１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子３６．５３体積％、５０μｍ以下の粒子２３．１０体積％）
実施例１４
　アセトアミノフェン３００．０ｇに含水二酸化ケイ素（カープレックス）２．９ｇを加えて混合した後、解砕整粒機（スーパーマスコロイダー：クリアランス１５００μｍ）で解砕整粒・均一分散し、粉末全量に対して約２重量％の水（６．５ｇ）を加えて混合した後、解砕整粒機（コーミル：スクリーン径：１．６ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した。これに、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）１０．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＮＢＤ‐０２１）８．１ｇ及びコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４ Ｆｉｎｅ）３．３ｇを加えて混合し、解砕整粒機（コーミル：スクリーン径：１．６ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した。これに、ステアリン酸マグネシウム１．０ｇを加えて混合した後、解砕整粒機（コーミル：スクリーン径：１．６ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した。得られた混合粉末を打錠機（打錠圧１０Ｎ）で直接打錠し、３００ｍｇ錠（１５分時溶出率９２％）を得た。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　　　[配合率(重量％)]
アセトアミノフェン　　　　　　　（３００．０ｇ）　　　　９２．１％
　（アセトアミノフェン１００体積％に対して、５００μｍ以上の粒子４．５３体積％、５０μｍ以下の粒子２１．２０体積％）
含水二酸化ケイ素　　　　　　　　　　（２．９ｇ）　　　　　０．９％
解砕整粒１（スーパーマスコロイダー）
水分調整
解砕整粒２（コーミル）
結晶セルロース　　　　　　　　　　（１０．４ｇ）　　　　　３．２％
Ｌ－ＨＰＣ　　　　　　　　　　　　　（８．１ｇ）　　　　　２．５％
コポリビドン　　　　　　　　　　　　（３．３ｇ）　　　　　１．０％
解砕整粒３（コーミル）
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　（１．０ｇ）　　　　　０．３％
解砕整粒４（コーミル）
　（解砕整粒４後の粉末１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子１８．０３体積％、５０μｍ以下の粒子４４．７０体積％）
　なお、上記実施例１１～１４で用いたアセトアミノフェン原薬ロットと異なる２ロットについて、同様に、回折法により粒度分布を測定したところ、アセトアミノフェン１００体積％に対して、５００μｍ以上の粒子３．５７体積％、５０μｍ以下の粒子２５．１１体積％、及び、５００μｍ以上の粒子５．８２体積％、５０μｍ以下の粒子２１．０８体積％の結果が得られた。
比較例１（実施例1との比較）
　不揃いで、５００μｍ以上の粒子を３１％以上含有するプレガバリン粉末２００．０ｇにカープレックス１．５ｇ、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）３５．０ｇ、界面活性剤（可溶化剤）粉末２．５ｇ、さらにＤ－マンニトール（商品名：マンニットＰ　三菱フードテック社）２２．０ｇ及びステアリン酸マグネシウムを加え容器回転型混合器で混合し、２６４．０ｇの粉末を得た。この粉末を菊水製作所製打錠機（ＶＥＬ５型・打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、錠剤硬度：３５Ｎの錠剤を得た。さらに、この錠剤の１５分時溶出率は５４％であった。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　[配合率（重量％）]
プレガバリン　　　　　　　　　　（２００．０ｇ）　　　　７５・７５％
カープレックス　　　　　　　　　　　（１．５ｇ）　　　　　０．５７％
結晶セルロース（ＫＧ－１０００）（１３５．０ｇ）　　　　１３．２６％
マクロゴール４０００　　　　　　　　（２．５ｇ）　　　　　０．９５％
マンニットＰ　　　　　　　　　　　（２２．０ｇ）　　　　　８．３３％
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　（３．０ｇ）　　　　　１．１４％
容器回転型混合器
比較例２（実施例６との比較）
　５００μｍ以上の粒子を１４％含有するアセトアミノフェン粉末７００．０ｇとカープレックス３．２ｇに水を加えて水分調整し、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）１８．０ｇ、崩壊剤（ＮＢＤ－２１）２０．０ｇ及び滑沢剤２．０ｇを配合し容器回転型混合器で混合し、直接打錠用プレミックス原薬７４３．２．０ｇを得た。このプレミックス原薬を菊水製作所製打錠機（ＶＥＬ５型・打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、錠剤硬度：２７Ｎの錠剤を得た。この錠剤の１５分時溶出率は６５％であった。
　[成分（配合量）]　　　　　　　　　　　　　　　[配合率（重量％）]
アセトアミノフェン　　　　　　　　（７００．０ｇ）　　　９４．１９％
カープレックス　　　　　　　　　　　　（３．２ｇ）　　　　０．４３％
水分調整
結晶セルロース（ＫＧ－１０００）　　（１８．０ｇ）　　　　２．４２％
崩壊剤（ＮＢＤ-２１）　　　　　　　　（２０．０ｇ）　　　 ２．６９％
滑沢剤　　　　　　　　　　　　　　　　（２．０ｇ）　　　　０．２７％
容器回転型混合器
　単純な混合工程で解砕整粒・分散工程はなし。従って粒子径はやや大きくなるが未測定。
　最近の原薬は、難溶性や難流動性のものが多く、製剤化での操作性、製剤の含量均一性や錠剤硬度等に課題があったが、本発明前処理方法によれば、流動性、溶解性、均質性に優れた原薬及び添加剤を含有する混合粉末が得られるため、直接打錠法や連続式造粒システム等の簡略化・効率化された製造工程により製剤化が可能となり、製造時間や製造コストが低減され、非常に有用で実用的である。

Claims (13)

  1. 　ふるい分け法により粒度分布を測定したとき、原薬１００重量％に対して、５００μｍ以上の粒子を１重量％以上、且つ、６０μｍ以下の粒子を１０重量％以上含有する原薬に、分散剤、及び、所望により、その他の添加剤を加え、解砕整粒することにより、原薬粒子の表面に少なくとも分散剤及びその他添加剤を分散・付着させ、当該粉末１００重量％に対して、１８０μｍ以上の粒子を２５重量％以下、且つ、６０μｍ以下の粒子を２５重量％以下含有する粉末とする、医薬製剤の製造における前処理方法。
  2. 　レーザー回折法により粒度分布を測定したとき、原薬１００体積％に対して、５００μｍ以上の粒子を１体積％以上、且つ、５０μｍ以下の粒子を１０体積％以上含有する原薬に、分散剤、及び、所望により、その他の添加剤を加え、解砕整粒することにより、原薬粒子の表面に少なくとも分散剤及びその他添加剤を分散・付着させ、当該粉末１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子を５０体積％以下、且つ、５０μｍ以下の粒子を７０体積％以下含有する粉末とする、医薬製剤の製造における前処理方法。
  3. 　製剤１００重量％に対して、０～８５重量％の結晶セルロース、０～３０重量％の崩壊剤、０～６重量％の界面活性剤（可溶化剤）、０～４０重量％の水溶性添加剤及び０～１５重量％の糖アルコール類から選ばれる少なくとも１種を配合して、少なくとも１回解砕整粒することにより、原薬粒子の表面に添加剤を分散・付着させる請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　必要に応じて、製剤１００重量％に対して、０．５～３．０重量％の水を添加する請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 　乾式直接打錠法の前処理方法である請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 　造粒工程の前処理方法である請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 　造粒工程が連続式造粒システムによるものである請求項６に記載の方法。
  8. 　原薬が難流動性、難溶解性又はゲル（継粉）を形成しやすい高溶解性である請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 　原薬がプレガバリン、セレコキシブ、アセトアミノフェン又はイブプロフェンである請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 　分散剤が含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸又はケイ酸カルシウムである請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 　分散剤以外の添加剤が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＬ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、カルボシキメチルスターチナトリウム、酸化チタン、酸化鉄、タルク、澱粉、滑沢剤、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、糖類、糖アルコール類及びトレハロースから選ばれる水溶性添加剤、並びにマクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベートから選ばれる界面活性剤（可溶化剤）から選ばれる少なくとも１種である請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 　解砕整粒を石臼式摩砕機及び／又は棒状若しくはインペラー型解砕整粒機により行う請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 　石臼式摩砕機による解砕整粒及び棒状又はインペラー型解砕整粒機による解砕整粒を各々少なくとも１回行う請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
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