WO2020005113A1 - Средство, обладающее противоинсультным действием - Google Patents

Средство, обладающее противоинсультным действием Download PDF

Info

Publication number
WO2020005113A1
WO2020005113A1 PCT/RU2019/050067 RU2019050067W WO2020005113A1 WO 2020005113 A1 WO2020005113 A1 WO 2020005113A1 RU 2019050067 W RU2019050067 W RU 2019050067W WO 2020005113 A1 WO2020005113 A1 WO 2020005113A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
stroke
brain
ischemic
lithium ascorbate
experimental
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2019/050067
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Евгений Владимирович ПЛОТНИКОВ
Максим Михайлович ЛИТВАК
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Federalnoe Gosudarstvennoe Avtonomnoe Obrazovatelnoe Uchrezhdenie Vysshego Obrazovaniya "natsionalnyj Issledovatelskij Tomskij Politekhnicheskij Universitet"
Original Assignee
Federalnoe Gosudarstvennoe Avtonomnoe Obrazovatelnoe Uchrezhdenie Vysshego Obrazovaniya "natsionalnyj Issledovatelskij Tomskij Politekhnicheskij Universitet"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Federalnoe Gosudarstvennoe Avtonomnoe Obrazovatelnoe Uchrezhdenie Vysshego Obrazovaniya "natsionalnyj Issledovatelskij Tomskij Politekhnicheskij Universitet" filed Critical Federalnoe Gosudarstvennoe Avtonomnoe Obrazovatelnoe Uchrezhdenie Vysshego Obrazovaniya "natsionalnyj Issledovatelskij Tomskij Politekhnicheskij Universitet"
Publication of WO2020005113A1 publication Critical patent/WO2020005113A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof

Definitions

  • the invention relates to the pharmaceutical industry, namely to a medicinal substance with anti-stroke action.
  • the proposed tool has an anti-stroke effect and helps to reduce the volume of the zone of brain damage in strokes.
  • the invention relates to medicine, namely to medicinal substances with anti-stroke action.
  • 2,4,6-trimethyl-3-hydroxypyridine succinate is known as an anti-stroke agent [RU 2326665 C1, IPC (2006.01) A61K31 / 4412, A61P 9/10, A61P 25/00, A61P 7/00, publ. . 06/20/2008].
  • a means is known that has an anti-stroke effect and is an amino acid glycine immobilized on detonation nanodiamond particles of 2-10 nm in size [RU 2521404 C1, IPC (2006.01) A61K31 / 195, B82B3 / 00, B82Y5 / 00, publ. 06/27/2014].
  • the invention consists in the use of lithium ascorbate dihydrate as an anti-stroke agent.
  • the anti-stroke effect of lithium ascorbate was established for the first time.
  • the combination of the well-known psychostabilizing and antioxidant and immunostimulating properties of lithium ascorbate with its new property of reducing the area of brain infarction in ischemic stroke is promising for practical use.
  • An object of the present invention is to expand the arsenal of anti-stroke agents.
  • the technical result is achieved by the use of lithium ascorbate dihydrate with the formula Li ⁇ 6 ⁇ 7 ⁇ 6 ⁇ 2 ⁇ 2 O for a new purpose as an anti-stroke agent.
  • Lithium ascorbate has an anti-stroke effect, expressed in the ability to reduce the volume of the zone of brain damage during strokes.
  • rat brain sections are shown after administration of lithium ascorbate.
  • On successive sections of the brain there is a significant decrease in the size of foci of cerebral infarction. Zones of the brain without ischemic damage turn bright pink.
  • the decrease in white necrosis zones is a consequence of the protective effect of lithium ascorbate in ischemia.
  • the filament was passed through the external and common into the internal carotid artery to a level corresponding to the discharge of the middle cerebral artery, which leads to its occlusion and ischemia of the corresponding part of the brain.
  • the filament was left in the vascular system for 1 hour, then gradually removed, first from the intracranial section (partial reperfusion), and after 15 minutes completely, tearing off blood flow through the system of general-internal carotid arteries (complete reperfusion).
  • This methodology corresponds to the chronology of generally accepted tactics for providing emergency medical care to patients with ischemic stroke.
  • mice were placed under normal conditions with unlimited access to food and drink. Experimental animals were observed during the day after the experimental intervention, and survival was assessed.
  • the volume of ischemic cerebral infarction was determined according to the classical method with staining of brain sections of 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride [Mishima K, Ikeda T, Yoshikawa T. Brain & development. 1997; 19: 326.].
  • Brain sections were placed in a 1% solution of 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride and incubated for 15 min at 37 ° C.
  • Indicator ⁇ Group Mortality of animals within 24 hours after a stroke,% of the total The volume of the zone of cerebral infarction, mm cube The first (experimental rats) 0% 62 ⁇ 27 Second (control rats) thirty% 248 ⁇ 41
  • the anti-stroke effect of lithium dihydrate ascorbate has reduced the area of brain damage by more than four times (Fig. 1, 2).
  • the invention can be used to create new drugs in various dosage forms, including in the form of a solution for intravenous use and in the form of tablets for oral administration.
  • Lithium ascorbate can be used as an active substance in the creation of new combination preparations for the treatment and prevention of strokes and to reduce the degree of brain damage in ischemia. It is possible to use lithium ascorbate as an individual anti-stroke drug, as well as its inclusion in existing treatment and prophylaxis of ischemic stroke.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Предложено применение аскорбата лития дигидрата, в качестве средства, обладающего противоинсультным действием. Средство представляет собой кристаллический аскорбат лития дигидрат с формулой LiС 6Н 7О 6·2Н 2O. Изобретение расширяет арсенал средств обладающих противоинсультным действием, и может быть использовано в медицине.

Description

Средство, обладающее противоинсультным действием
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному веществу, обладающему противоинсультным действием. Применение аскорбата лития дигидрата в качестве средства, обладающего противоинсультным действием. Предлагаемое средство обладает противоинсультным действием и способствует уменьшению объема зоны поражения мозга при инсультах.
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным веществам, обладающим противоинсультным действием.
Известно применение 2,4,6-триметил-3-оксипиридин сукцината в качестве средства, обладающего противоинсультным действием [RU 2326665 C1, МПК (2006.01) A61K31/4412, A61P 9/10, A61P 25/00, A61P 7/00, опубл. 20.06.2008].
Известно средство, обладающее противоинсультным действием и представляющее собой аминокислоту глицин, иммобилизованную на частицах детонационного наноалмаза размером 2-10 нм [RU 2521404 C1, МПК (2006.01) A61K31/195, B82B3/00, B82Y5/00, опубл. 27.06.2014].
Известно применение генетического материала, состоящего из гена сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF, гена глиального нейротрофического фактора GDNF и гена нейрональной молекулы адгезии NCAM в качестве средства для сдерживания гибели нейронов при ишемическом инсульте головного мозга [RU 2017142047 A, МПК A61K48/00 (2006.01), опубл. 17.01.2018].
Известно использование 4-6%-ного водного раствора гептапептида Met-GLu-His-Phe-Pro-GLy-Pro в качестве средства для лечения ишемического инсульта [RU 2124365 С1, МПК A61K38/08 (1995.01), опубл. 10.01.1999].
Все известные средства лечения ишемического инсульта объединяет недостаточная эффективность, что обусловливает актуальность поиска новых фармакологических средств.236).
Изобретение заключается в применении аскорбата лития дигидрата в качестве противоинсультного средства. Противоинсультное действие аскорбата лития установлено впервые. Сочетание известных психостабилизирующих и антиоксидантных и иммуностимулирующих свойств аскорбата лития с его новым свойством уменьшать зону инфаркта мозга при ишемическом инсульте перспективно для практического применения.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала средств, обладающих противоинсультным действием.
Технический результат достигается применением аскорбата лития дигидрата с формулой LiС 6Н 7О 6·2Н 2O по новому назначению в качестве средства, обладающего противоинсультным действием.
Аскорбат лития оказывает противоинсультное действие, выражающееся в способности уменьшать объем зоны поражения мозга при инсультах.
Изобретение поясняется следующими рисунками.
показаны срезы мозга крысы без введения аскорбата лития (контроль). Зона инфаркта мозга наблюдается в виде обширных белых очагов погибшей ткани на последовательных срезах.
показаны срезы мозга крысы после введения аскорбата лития. На последовательных срезах мозга наблюдается значительное уменьшение размера очагов инфаркта мозга. Зоны мозга без ишемических повреждений окрашиваются в ярко-розовый цвет. Уменьшение зон некроза белого цвета является следствием защитного действия аскорбата лития при ишемии.
Примеры
Была проведена серия экспериментов на двух группах крыс: первая группа – опытные крысы линии SD (Sprague Dawley), вторая группа – контрольные крысы линии SD.
Брали 500 мг (точная навеска) аскорбата лития дигидрата и растворяли его в 10 мл дистиллированной воды. Из полученного раствора отбирали аликвоту в объеме 1 мл и вводили опытной крысе линии SD из расчета 200 мг/кг веса внутрижелудочно с помощью зонда.
Контрольным крысам линии SD вводили 1 мл дистиллированной воды внутрижелудочно.
Далее всем животным выполняли операцию моделирования ишемического инсульта по методике филаментной окклюзии средней мозговой артерии [Koizumi J, Yoshida Y, Nakazawa T, Ooneda G. Experimental studies of ischemic brain edema, I: a new experimental model of cerebral embolism in rats in which recirculation can be introduced in the ischemic area. Jpn J Stroke. 1986; 8: 1-8].
Под общим ингаляционным наркозом с использованием 100% кислорода и 2% изофлурана, микрохирургическим способом выделяли общую, наружную и внутренную сонные артерии слева. После перевязки и отсечения наружной сонной артерии в образованную «культю» вводили фирменный нейлоновый филамент, покрытый медицинским силиконом (Doccol, США) и подобранный по размеру в соответствии с весом животного.
Филамент проводили через наружную и общую во внутреннюю сонную артерию до уровня, соответствующего отхождению средней мозговой артерии, что приводит к ее окклюзии и ишемии соответствующего участка мозга.
Филамент оставляли в сосудистой системе на 1 час, затем постепенно извлекали, сначала из внутричерепного отдела (частичная реперфузия), а через 15 минут полностью, отрывая кровоток по системе общей-внутренней сонных артерий (полная реперфузия).
Эта методология соответствует хронологии общепринятой тактики оказания экстренной медицинской помощи больным с ишемическим инсультом.
После операции крыс помещали в обычные условия с неограниченным доступом к еде и питью. Подопытных животных наблюдали в течение суток после экспериментального вмешательства, и оценивали выживаемость.
После 24 часов с момента филаментной окклюзии животное выводилось из эксперимента. Эвтаназию экспериментального животного проводили при помощи передозировки ингаляционного наркозного препарата.
Далее извлекали мозг, из которого готовили срезы толщиной 2 мм. Определение объема ишемического инфаркта мозга проводили по классической методике с окраской срезов мозга 2,3,5-трифенилтетразолия хлоридом [Mishima K, Ikeda T, Yoshikawa T. Brain & development. 1997;19:326.].
Срезы мозга помещали в 1% раствор 2,3,5- трифенилтетразолия хлорида и инкубировали в течение 15 мин при 37˚С.
В результате зона инфаркта мозга оставалась неокрашенной, остальные ткани мозга приобретали розовую окраску.
Далее измеряли площадь зоны инфаркта у каждого среза и рассчитывали общий объем зоны инфаркта мозга. Затем рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение (n=10, М+σ, p<0,001).
Для оценки статистических параметров данных при сравнении групп животных использовали параметрический критерий Стьюдента. Результаты расчета объема зоны инфаркта мозга после ишемического инсульта при воздействии заявленного средства представлены в таблице 1.
Показатель\ Группа Смертность животных в течение 24 часов после инсульта, % от общего количества Объем зоны инфаркта мозга, мм куб.
Первая (опытные крысы) 0% 62±27
Вторая (контрольные крысы) 30% 248±41
[Как видно из таблицы 1, объем зоны инфаркта мозга в опытной группе был статистически значимо меньше по сравнению с группой контроля (p<0,001). Смертность животных составила 30% в группе контроля, в экспериментальной группе гибели животных не отмечалось.
Противоинсультное действие аскорбата лития дигидрата позволило уменьшить зону повреждения мозга более чем в четыре раза (фиг. 1, 2).
Изобретение может быть использовано для создания новых лекарственных средств в различных лекарственных формах, в том числе в виде раствора для внутривенного применения и в виде таблетки для перорального приема. Аскорбат лития может быть использован в качестве действующего вещества при создании новых комбинированных препаратов для лечения и профилактики инсультов и уменьшения степени повреждения мозга при ишемии. Возможно применение аскорбата лития в качестве индивидуального противоинсультного препарата, а также его включение в существующие схемы лечения и профилактики ишемического инсульта.
RU 2326665 C1
RU 2521404 C1
RU 2017142047 A
RU 2124365 С1
Koizumi J, Yoshida Y, Nakazawa T, Ooneda G. Experimental studies of ischemic brain edema, I: a new experimental model of cerebral embolism in rats in which recirculation can be introduced in the ischemic area. Jpn J Stroke. 1986;8:1-8.
Mishima K, Ikeda T, Yoshikawa T. Brain & development. 1997;19:326.

Claims (1)

  1. Применение аскорбата лития дигидрата LiС 6Н7О 6·2Н 2O, в качестве средства, обладающего противоинсультным действием.
PCT/RU2019/050067 2018-06-26 2019-05-28 Средство, обладающее противоинсультным действием Ceased WO2020005113A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018123138A RU2675601C1 (ru) 2018-06-26 2018-06-26 Средство, обладающее противоинсультным действием
RU2018123138 2018-06-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020005113A1 true WO2020005113A1 (ru) 2020-01-02

Family

ID=64753509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2019/050067 Ceased WO2020005113A1 (ru) 2018-06-26 2019-05-28 Средство, обладающее противоинсультным действием

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2675601C1 (ru)
WO (1) WO2020005113A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2699039C1 (ru) * 2019-03-25 2019-09-03 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Средство, обладающее кардиопротекторной активностью
RU2720455C1 (ru) * 2019-11-06 2020-04-30 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет» Радиосенсибилизирующее средство

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070049565A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Neurotech Pharmaceuticals Co., Ltd. Combination of cell necrosis inhibitor and lithium for treating neuronal death or neurological dysfunction
US20070298129A1 (en) * 2005-08-24 2007-12-27 Neurotech Pharmaceuticals Co., Ltd. Compounds and compositions for treating neuronal death or neurological dysfunction
RU2521404C1 (ru) * 2013-01-25 2014-06-27 Николай Борисович Леонидов Средство, обладающее противоинсулитным действием, и способ его получения
RU2614697C1 (ru) * 2016-04-12 2017-03-28 Общество с ограниченной ответственностью "Нормофарм" Нейропротекторное средство

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070049565A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Neurotech Pharmaceuticals Co., Ltd. Combination of cell necrosis inhibitor and lithium for treating neuronal death or neurological dysfunction
US20070298129A1 (en) * 2005-08-24 2007-12-27 Neurotech Pharmaceuticals Co., Ltd. Compounds and compositions for treating neuronal death or neurological dysfunction
RU2521404C1 (ru) * 2013-01-25 2014-06-27 Николай Борисович Леонидов Средство, обладающее противоинсулитным действием, и способ его получения
RU2614697C1 (ru) * 2016-04-12 2017-03-28 Общество с ограниченной ответственностью "Нормофарм" Нейропротекторное средство

Also Published As

Publication number Publication date
RU2675601C1 (ru) 2018-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kuluz et al. The effect of nitric oxide synthase inhibition on infarct volume after reversible focal cerebral ischemia in conscious rats.
JP5243428B2 (ja) 神経細胞の損傷を減少させるための薬学的組成物
KR20090027689A (ko) 허혈의 치료를 위한 저체온 유도제로서 카나비노이드 수용체 아고니스트의 용도
CN116688025A (zh) 水溶性番茄浓缩物在制备治疗脑缺血—再灌注损伤的组合物中的应用
CN105943530B (zh) 铁死亡抑制剂在制备治疗铁过载疾病的药物中的应用
JP2018508479A (ja) 虚血性脳卒中を予防・治療するための薬物の調製におけるビフェノールの使用
JP2018503637A (ja) ビフェニル誘導体及びその使用
WO2020005113A1 (ru) Средство, обладающее противоинсультным действием
ES2689042T3 (es) Uso de 3-n-butil isoindolina cetona en la preparación de fármacos para prevenir y tratar el infarto cerebral
CN113244241A (zh) 一种防治出血性脑卒中的药物组合物及其应用
CN113069458A (zh) 哌唑嗪用于制备治疗和/或预防脑血管疾病药物中的应用
EP4205734B1 (en) Alpha-asarone for use in the treatment of hemorrhagic stroke
KR100985449B1 (ko) 옥시톡신 및/또는 바소프레신 길항제의 용도
Reyes-García et al. B vitamins increase the anti-hyperalgesic effect of diclofenac in the rat
CN112516285A (zh) 一种预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物组合物及应用
CN111939158A (zh) 光千金藤碱及其衍生物在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用
WO2009135432A1 (zh) 丹酚酸b的抗血栓应用
RU2737731C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая противоинсультным действием
KR102645209B1 (ko) 항스트레스, 항불안, 및 항우울 활성을 갖는 작용제 및 이를 기반으로 하는 조성물
WO2024007684A1 (zh) 一种新型Nrf2激活剂及用途
CN110934856A (zh) 一类n-苄基苯胺衍生物的药用新用途
CN102526035B (zh) 一种用于制备抗脑血管疾病药物的组合物
CN108295082A (zh) 三叶苷在防治脑缺血再灌注损伤药物中的应用
WO2022213230A1 (zh) 一种药物组合及其在制备防治缺血性脑卒中药物中的应用
CN114831985A (zh) 一种含有利鲁唑和冰片组合物在制备治疗脑血管药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19825096

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19825096

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1