WO2020022237A1 - 縮環ラクタム誘導体 - Google Patents

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英史 吉永
洋平 井熊
淳哉 池田
智史 安達
治信 三ッ沼
佳典 相原
ベスナルド・ジェレミー
ベル・アンドリュー・シモン
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Definitions

  • the present invention provides a fused-ring lactam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an antagonist activity on serotonin 5-HT 2A receptor and an agonist activity on serotonin 5-HT 1A receptor, and the derivative as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for a neuropsychiatric disorder.
  • Serotonin (5-hydroxytryptamine) (hereinafter sometimes referred to as “5-HT”), which is known as one of the major neurotransmitters in the central nervous system, is used in various brains including emotional response and cognitive function. It is known to be involved in functions.
  • the 5-HT 1A receptor is a Gi / o protein-coupled receptor and is expressed in the cerebral cortex, hippocampus, raphe nucleus, amygdala, and the like.
  • Examples of the compound having an agonist activity for the 5-HT 1A receptor include tandospirone and buspirone.
  • Tandospirone is used as a therapeutic drug for depression, fear, and psychosomatic disorders in neuropathy (autonomic imbalance, essential hypertension, peptic ulcer), as well as depression, anxiety, pyromania, and sleep disorders.
  • buspirone is used as a therapeutic drug for generalized anxiety disorder (Non-Patent Document 1).
  • the 5-HT 2A receptor is a Gq / 11 protein-coupled receptor, and is highly expressed in the cerebral cortex, hippocampus, raphe nucleus and the like.
  • Drugs having antagonist activity against the 5-HT 2A receptor include mianserin and mirtazapine, which are antidepressants.
  • all atypical antipsychotics have antagonist activity against 5-HT 2A receptor and are used as therapeutics for schizophrenia, bipolar disorder, major depression, autism spectrum disorder, and the like ( Non-Patent Document 2, Non-Patent Document 3).
  • agonists at the 5-HT 1A receptor and antagonists at the 5-HT 2A receptor have each been shown to be useful alone in neuropsychiatric disorders, while selective agonists at the 5-HT 1A receptor have been shown. There is no report of a drug that simultaneously and strongly exhibits agonist activity and 5-HT 2A receptor antagonist activity.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having both antagonistic activity on serotonin 5-HT 2A receptor and agonistic activity on serotonin 5-HT 1A receptor, and useful as a therapeutic agent for neuropsychiatric disorders.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, have found that a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as “the compound of the present invention” Is found to have both an antagonistic activity on serotonin 5-HT 2A receptor and an agonistic activity on serotonin 5-HT 1A receptor, and completed the present invention.
  • the compound of the present invention Is found to have both an antagonistic activity on serotonin 5-HT 2A receptor and an agonistic activity on serotonin 5-HT 1A receptor, and completed the present invention.
  • Equation (1) [Where, V represents CR A R B; n represents 1 or 2; Z represents a nitrogen atom, a carbon atom or —CR J —; t represents 1, 2 or 3; Bond (a) containing a dashed line represents a single or double bond; R A and R B each independently represent a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 3-10 cycloalkyl when there are a plurality of R A or R B; Wherein the alkyl, the alkoxy and the cycloalkyl are each independently substituted with the same or different 1 to 3 halogens; R 1a , R 1b , R 1c and R 1d each independently represent a hydrogen atom, halogen or C 1-6 alkyl optionally substituted with the same or different 1 to 3 halogens; Ring Q 1 has the following formula (2): ⁇ Ring Q 3 represents an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocycl
  • Alkyl, said alkoxy and said cycloalkyl each independently may be substituted by the same or different one to three halogens, wherein R F and R G are C 1-6 alkyl In some cases, they may together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered saturated carbocycle; put it here, (I) when ring Q 3 is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle, R 2a , R 2b , R 2c , and R 2d are all hydrogen atoms; (II) when ring Q 3 is an optionally substituted 6-membered aromatic heterocyclic ring, m is 0; (III) when bond (a) containing a dashed line is a double bond, Z is a carbon atom; (IV) when bond (b) containing the dashed line is a single bond, X is -CR F R G- ; (V) When the bond (b) containing a broken line is a double bond, X is -CR E
  • ring Q 3 is a hydrogen atom, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl (the alkyl and the cycloalkyl are each independently the same or different 1 to 3 Which may be substituted with halogen), and C 1-6 alkoxy, which may be substituted with the same or different 1 to 3 halogens or a 4 to 8 membered saturated heterocyclic group.
  • Item 5 The compound according to item 1, which is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt.
  • Equation (1) is calculated by equation (1a): [Wherein, the bond (a) containing Q 1 , Q 2 , V, Z, n, R 1a , R 1b , R 1c , R 1d and the broken line is the same as the above] or the term 1 or the term 2.
  • Equation (1) is the following equation (1b): 3.
  • ring Q 1 is represented by the following formula (4a), (4b), (4c), (4d), (4e) or (4f): [Where, R 3a and R 3b are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy (the alkyl and the alkoxy are each independently the same or different 1 to 3 Or an amino which may be substituted with 1 to 2 same or different C 1-6 alkyl]]. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • ring Q 1 is represented by the following formula (5a), (5b), (5c), (5d), (5e), (5f) or (5g): [Where, R 4a represents C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, R 4b represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, R 4c and R 4d each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, wherein when either R 4c or R 4d is a hydrogen atom, the other represents C 1-6 alkyl. And R 4c and R 4d may be taken together with the carbon atom to which they are attached to form a 3- to 6-membered saturated carbocyclic ring]. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Claim 15] salts ring Q 2 is, to an expression (3a), is a compound or a pharmaceutically acceptable according to any one of claim 14 to claim 1.
  • [Claim 16] ring Q 2 is formula (3b), the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claim 14 to claim 1.
  • a medicament comprising the compound according to any one of Items 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for a mental disease or a central nervous system disease comprising the compound according to any one of Items 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a mental or central nervous system disorder is an organic mental disorder including symptomatic; mental and behavioral disorders due to use of a psychoactive substance; schizophrenia, schizophrenia type disorder and delusional disorder; ] Disorders; neurotic disorders, stress-related disorders and somatoform disorders; non-organic sleep disorders; not due to sexual dysfunction, constitutional disorders or illness; pervasive developmental disorders; usually onset in childhood and adolescence Item 21.
  • the therapeutic agent according to Item 20 which is a disorder of behavior and emotions; extrapyramidal disorders and abnormal movements; other degenerative diseases of the nervous system; or sleep disorders.
  • Mental or central nervous system diseases are schizophrenia, positive symptoms of schizophrenia, negative symptoms of schizophrenia, bipolar disorder with psychotic features, depressive disorder with psychotic features, Psychotic symptoms associated with dementia, Psychotic symptoms associated with Alzheimer's disease, Psychotic symptoms associated with Lewy Body Dementia, Psychotic symptoms associated with Parkinson's disease dementia, Psychotic symptoms associated with Parkinson's disease, or frustration, agitation or aggression associated with Alzheimer's disease 21.
  • the psychiatric disorder or central nervous system disorder is schizophrenia, a psychotic symptom associated with dementia, a psychotic symptom associated with Alzheimer's disease, a psychotic symptom associated with Lewy body dementia, or the agitation, excitement or Item 21.
  • a psychiatric method comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound according to any one of Items 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent comprising the compound according to any one of Items 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, for treating a disease.
  • the compound of the present invention has antagonist activity on 5-HT 2A receptor and agonist activity on 5-HT 1A receptor. Further, in a preferred embodiment, excellent metabolic stability, loss of human half-life (T1 / 2) is long, and dopamine D 2 receptors is another GPCR (hereinafter, may be referred to as "D 2 receptor" Is high) and its inhibitory effect on hERG channel is high. Therefore, preferred compounds of the present invention are useful as long-lasting and highly safe therapeutic agents for neuropsychiatric disorders in human organisms.
  • FIG. 14 shows the results of the test of the compound of Example 37 for suppressing MK-801-induced hyperactivity (Test Example 7).
  • FIG. 9 is a view showing the results of an MK-801-induced hypermobility inhibition test (Test Example 7) of the compound of Example 103.
  • C 1-6 alkyl has the same meaning as an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • preferably “C 1-4 alkyl” is used, and more preferably “C 1-3 alkyl” is used.
  • Specific examples of “C 1-3 alkyl” include, for example, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl and the like.
  • Specific examples of “C 1-4 alkyl” include, for example, those exemplified as the specific examples of the above “C 1-3 alkyl”, and butyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methyl Propyl and the like.
  • C 1-6 alkyl include, in addition to those mentioned as specific examples of the above “C 1-4 alkyl”, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, -Methylbutyl, 2-methylbutyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, hexyl and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and includes those having a partially unsaturated bond and those having a crosslinked structure. “C 3-10 cycloalkyl” preferably includes “C 3-7 cycloalkyl”. Specific examples of “C 3-7 cycloalkyl” include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl include, for example, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, adamantyl and the like in addition to those mentioned as specific examples of “C 3-7 cycloalkyl”.
  • C 1-6 alkoxy means “C 1-6 alkyloxy”, and the “C 1-6 alkyl” moiety has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”.
  • C 1-6 alkoxy preferably includes “C 1-4 alkoxy”, and more preferably “C 1-3 alkoxy”.
  • Specific examples of “C 1-3 alkoxy” include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy and the like.
  • Specific examples of “C 1-4 alkoxy” include, for example, butoxy, 1,1-dimethylethoxy, 1-methylpropoxy, 2-methyl, in addition to those exemplified as the aforementioned “C 1-3 alkyl”. And propoxy.
  • C 1-6 alkoxy include, in addition to those mentioned as specific examples of the above “C 1-4 alkyl”, pentoxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, -Methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, hexyloxy and the like.
  • the term “4- to 8-membered saturated heterocyclic group” means, in addition to carbon atoms, 1 to 2 atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, And includes those having a partially unsaturated bond and those having a crosslinked structure.
  • the “4- to 8-membered saturated heterocyclic group” is preferably a “4- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group”, and more preferably a “5- or 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group”. Ring group ".
  • the “5- or 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group” include, for example, tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, hexamethyleneiminyl, oxazolidinyl , Thiazolidinyl, oxoimidazolidinyl, dioxoimidazolidinyl, oxooxazolidinyl, dioxooxazolidinyl, dioxothiazolidinyl, tetrahydrofuranyltetrahydropyranyl and the like.
  • the “4- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group” for example, in addition to those exemplified as the aforementioned “5- or 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group”, oxetanyl, azetidinyl and the like can be mentioned. Is mentioned.
  • the “4- to 8-membered saturated heterocycle” includes, for example, azepinyl, oxepanyl and the like in addition to those exemplified as the aforementioned “4- to 8-membered monocyclic saturated heterocycle”.
  • 3- to 6-membered saturated carbocycle means a cyclic saturated hydrocarbon having 3 to 6 carbon atoms, and includes those having a partially unsaturated bond and those having a crosslinked structure.
  • the “3- to 6-membered saturated carbocycle” preferably includes a “5- or 6-membered monocyclic saturated carbocycle”. Specific examples of "5- or 6-membered monocyclic saturated carbocycle” include, for example, cyclopentane, cyclohexane and the like.
  • 3- to 6-membered saturated carbocycle include, for example, cyclopropane, cyclobutane and the like, in addition to those exemplified as the aforementioned “5- or 6-membered monocyclic saturated carbocycle”.
  • “5- or 6-membered aromatic heterocycle” is a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1-3 atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. It means an aromatic heterocycle.
  • pyrrole, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, pyridine and pyrimidine are mentioned. More preferably, pyrrole, pyrazole and pyridine are mentioned.
  • 5- or 6-membered aromatic heterocycle include, for example, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine And the like.
  • halogen As the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocycle”, (A) halogen, (B) hydroxy, (C) cyano, (D) halogen and C 1-6 is selected from the group consisting of alkoxy, same or different one to three optionally substituted with a substituent C 1-6 alkyl, (E) C 1-6 alkoxy optionally substituted with the same or different 1 to 3 halogens, and (f) amino optionally substituted with 1 or 2 same or different 1 to 2 C 1-6 alkyls , And a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of More preferably, is selected from the group consisting of halogen and C 1-6 alkoxy, same or different one to three optionally substituted with a substituent C 1-6 alkyl; the same or different 1 to 3 A C 1-6 alkoxy optionally substituted with halogen; and a 5- or 6-membered aromatic
  • a 6-membered aromatic heterocyclic ring is exemplified.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocycle optionally substituted with C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy is mentioned.
  • n, t, Z a bond containing a broken line (a), R A , R B , R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , Q 3 , m , X, Y, a bond containing a broken line (b), Q 2 , R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R C , R D , R E , R F , R G , R H and R J
  • the compounds are as follows, but the technical scope of the present invention is not limited to the compounds listed below.
  • ⁇ n is preferably 2.
  • Z includes a nitrogen atom.
  • Another example of Z includes —CH—.
  • ⁇ t is preferably 2.
  • the bond (a) containing the broken line is preferably a single bond.
  • R A and R B preferably include a hydrogen atom or C 1-6 alkyl. More preferred are a hydrogen atom and C 1-3 alkyl. More preferably, a hydrogen atom, methyl or ethyl is used. Most preferably, it is a hydrogen atom.
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d preferably include a hydrogen atom or C 1-6 alkyl. More preferred are a hydrogen atom and C 1-3 alkyl. More preferably, a hydrogen atom, methyl or ethyl is used. Most preferably, it is a hydrogen atom.
  • Q 3 aromatic heterocyclic 5-membered optionally substituted.
  • Another embodiment of Q 3 includes a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring which may be substituted.
  • Another one embodiment of Q 3 the same or different 1 to 3 halogen or C 1-6 optionally substituted alkoxy C 1-6 alkyl; with 1-3 halogen same or different
  • a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of optionally substituted C 1-6 alkoxy; and halogen.
  • Q 3 includes a 5-membered member optionally selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy, which may be substituted with 1 to 2 same or different substituents. And a nitrogen-aromatic heterocycle. As one aspect of Q 3, and aromatic heterocyclic rings may also be 6 membered substituted. Another embodiment of Q 3 includes a 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring which may be substituted.
  • Q 3 the same or different 1 to 3 halogen or C 1-6 optionally substituted alkoxy C 1-6 alkyl; with 1-3 halogen same or different And a 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of optionally substituted C 1-6 alkoxy; and halogen.
  • Q 3 includes a 6- membered member optionally selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy, which may be substituted with 1 to 2 same or different substituents. And a nitrogen-aromatic heterocycle.
  • m is 0.
  • m is 1.
  • ⁇ Y is preferably a nitrogen atom.
  • the bond (b) containing the broken line is preferably a single bond.
  • R 2a , R 2b , R 2c and R 2d preferably include a hydrogen atom or C 1-6 alkyl. More preferred are a hydrogen atom and C 1-3 alkyl. More preferably, a hydrogen atom, methyl or ethyl is used. Most preferably, it is a hydrogen atom.
  • a hydrogen atom or C 1-6 alkyl is preferred. More preferred are a hydrogen atom and C 1-3 alkyl. More preferably, a hydrogen atom, methyl or ethyl is used. Most preferably, it is a hydrogen atom.
  • One embodiment of the compound of the present invention represented by the formula (1) includes the following (A).
  • (A) Equation (1) is equation (1b), Z is -CH-, Ring Q 2 is of the formula (3a): R 2a , R 2b , R 2c and R 2d are all hydrogen atoms; Ring Q 1 is formula (4c) or formula (4f), R 3a and R 3b are each independently a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Equation (1) is equation (1b), Z is a nitrogen atom, Ring Q 2 is of the formula (3a): R 2a , R 2b , R 2c and R 2d are all hydrogen atoms; Ring Q 1 is formula (4a), R 3a and R 3b are each independently a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • FIG. 1 Another embodiment of the compound of the present invention represented by the formula (1) includes the following (C).
  • (C) Equation (1) is equation (1b), Z is a nitrogen atom, Ring Q 2 is of the formula (3b) R 2a , R 2b , R 2c and R 2d are all hydrogen atoms; Ring Q 1 is formula (4a) or formula (4c), R 3a and R 3b are each independently a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (1) may exist as a tautomer. Therefore, the compound of the present invention also includes tautomers of the compound represented by the formula (1).
  • the compound represented by the formula (1) may have at least one asymmetric carbon atom. Therefore, the compounds of the present invention include not only racemic forms of the compound represented by the formula (1) but also optically active forms of these compounds. When the compound represented by the formula (1) has two or more asymmetric carbon atoms, stereoisomers may occur. Accordingly, the compounds of the present invention also include stereoisomers of these compounds and mixtures thereof.
  • a compound represented by the formula (1) also includes a deuterium conversion product obtained by converting one or more 1 H of the compound represented by the formula (1) into 2 H (D). .
  • the compound represented by the formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a hydrate and / or a solvate, these hydrates or ethanol solvates may be used. And the like are also included in the compound of the present invention. Furthermore, the compound of the present invention includes all forms of crystalline forms.
  • the pharmaceutically acceptable salt when the compound represented by the formula (1) has an acidic group, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth salts such as calcium salt and magnesium salt Inorganic metal salts such as zinc salts; organic base salts such as triethylamine, triethanolamine, trihydroxymethylaminomethane, and amino acids.
  • examples thereof include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and nitrate; and acetate and propionate Organic such as succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, ascorbate Acid salts and the like.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and nitrate
  • acetate and propionate Organic such as succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, ascorbate Acid salts and the like.
  • the compound of the present invention is synthesized by a method combining the following production methods and known synthesis methods.
  • Each of the compounds in the reaction formulas may form a salt, and examples of the salt include those similar to the salt of the compound represented by the formula (1). Note that these reactions are merely examples, and the compounds of the present invention can be appropriately produced by other methods based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.
  • Examples of the protecting group include ordinary protecting groups described in literatures (TW Greene and PGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)). Can be used. More specifically, examples of the amino-protecting group include benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like. Examples of hydroxy protection include trialkylsilyl, acetyl, benzyl and the like.
  • the introduction and elimination of the protecting group can be performed by a method commonly used in organic synthetic chemistry (for example, TW Greene and PGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)). )) Or a method analogous thereto.
  • Manufacturing method 1 The compound represented by the formula (1) is produced, for example, by the following method. [Wherein, V, n, Z, t, a bond containing a broken line (a), R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , ring Q 1 and ring Q 2 have the same meaning as item 1 and LG 1 Represents a leaving group (for example, iodine, bromine, chlorine, substituted sulfonyl (for example, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl and the like) and the like). ]
  • a leaving group for example, iodine, bromine, chlorine, substituted sulfonyl (for example, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl and the like) and the like.
  • Compound (5) is commercially available or can be produced according to a known method, for example, a method described in European ⁇ Journal of Medicinal ⁇ Chemistry 2002, 37 (9), 721-730, or the like. Can be.
  • the compound (6) may be a commercially available one, or can be produced according to a known method, for example, a method described in European ⁇ Journal ⁇ of Medicinal Chemistry 2012, 55, 58-66 and the like.
  • Compound (1) is produced by reacting compound (5) with compound (6) in a suitable inert solvent in the presence of a suitable base.
  • the reaction may be carried out in the presence of a suitable phase transfer catalyst if necessary.
  • Reaction temperatures are usually in the range from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the base used, the starting materials and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • the phase transfer catalyst include, for example, tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; Lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • Lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • the compound represented by the formula (1c) is produced, for example, by the following method. [Wherein, V, n, Z, t, a bond containing a broken line (a), R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , ring Q 1 and ring Q 2 are as defined in the item 1, and R 4 Represents an optionally substituted C 1-6 alkyl. ]
  • Compound (7) is commercially available or can be produced according to a known method, for example, a method described in Journal of Medicinal Chemistry 1985, 28 (6), 761-769, or the like. it can.
  • Compound (1c) is reductively aminated in a suitable inert solvent using compound (7) and an aldehyde represented by formula (8a) or a hemiacetal represented by formula (8b) and a suitable reducing agent. It is produced by reacting.
  • the reaction may be performed in the presence of a suitable base or acid, if necessary.
  • the reaction temperature is usually in a range from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the reducing agent used, the raw material, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the reducing agent include, for example, complex hydrogen compounds such as sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride; and borane complexes (borane-dimethylsulfide complex or borane-tetrahydrofuran). And the like).
  • complex hydrogen compounds such as sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride
  • borane complexes borane-dimethylsulfide complex or borane-tetrahydrofuran. And the like).
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydro
  • the acid include organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, and methanesulfonic acid; and inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as water, chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
  • System solvents alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol
  • aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, and N-methyl-2-pyrrolidinone; and mixed solvents thereof.
  • Manufacturing method 3 The compound represented by the formula (5) is produced, for example, by the following method.
  • V, n, Z, t, bond (a) containing a broken line, R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , and ring Q 2 have the same meanings as in item 1, and LG 1 and LG 2 Represents a leaving group (eg, iodine, bromine, chlorine, substituted sulfonyl (eg, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.)).
  • a leaving group eg, iodine, bromine, chlorine, substituted sulfonyl (eg, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.)
  • Compound (9) is commercially available or can be produced according to a known method, for example, a method described in Organic Process Research & Development 2005, 9 (6), 774-781, or the like. Can be.
  • Compound (10) is commercially available, or is produced according to a known method, for example, a method described in Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2001, 10, 1204-1211 and the like. be able to.
  • Compound (5) is produced by reacting compound (7) with an alkylating agent represented by formula (9) in a suitable inert solvent. This reaction may be carried out in the presence of a suitable base, if necessary, or in the presence of a suitable phase transfer catalyst. Reaction temperatures are usually in the range from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the base used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • the phase transfer catalyst include, for example, tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; Lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • Lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • Compound (5) is produced by converting the hydroxyl group of compound (11) to halogen or a substituted sulfonyloxy such as p-toluenesulfonyloxy or methanesulfonyloxy in a suitable inert solvent by a conventional method.
  • the compound (5) in which LG 1 is a halogen can be prepared by reacting the compound (11) with carbon tetrachloride or carbon tetrabromide in the presence of triphenylphosphine in a suitable inert solvent.
  • Compound (5) in which LG 1 is substituted sulfonyloxy can be prepared by reacting compound (11) with, for example, p-toluenesulfonyl chloride or methanesulfonyl chloride in an inert solvent in the presence of a suitable base.
  • Reaction temperatures are usually in the range from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the base used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; acetonitrile, dimethylformamide, Aprotic polar solvents such as N-methyl-2-pyrrolidone and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine and pyridine; and inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydroxide.
  • Compound (5) in which LG 1 is halogen can also be obtained by reacting compound (5) in which LG 1 is substituted sulfonyloxy with, for example, lithium bromide or lithium chloride in a suitable inert solvent. Manufactured.
  • Compound (11) is produced by reacting compound (7) with an alkylating agent represented by formula (10) in a suitable inert solvent. This reaction may be carried out in the presence of a suitable base, if necessary, or in the presence of a suitable phase transfer catalyst. Reaction temperatures are usually in the range from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the base used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • the phase transfer catalyst include, for example, tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; Lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • Lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • the compound represented by the formula (7a) is produced, for example, by the following method.
  • R 2a , R 2b , R 2c and R 2d have the same meaning as in item 1, and A represents halogen such as iodine, bromine, chlorine and the like.
  • Compound (13) can be a commercially available compound or can be produced according to a known method, for example, a method described in Chemical Communication 2016, 52 (5), 958-961.
  • Compound (7a) is produced by treating compound (16) with a suitable acid in a suitable inert solvent. Processing temperatures are usually in the range from -20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the acid used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane.
  • Ether solvents lower alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • Specific examples of the acid include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • Compound (16) is produced by treating compound (15) with a suitable base in a suitable inert solvent. Processing temperatures are usually in the range from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the base used, the starting materials and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydro
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; Lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • Lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • Compound (15) is produced by reacting compound (14) with hydroxylamine or a salt thereof in a suitable inert solvent, if necessary, in the presence of a suitable base. Processing temperatures are usually in the range from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the base used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide; sodium acetate And the like.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate,
  • the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; lower solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol. Alcohols; aprotic polar solvents such as dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidinone; water; and mixed solvents thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • lower solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol.
  • Alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol.
  • aprotic polar solvents such as dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidinone
  • water and mixed solvents thereof.
  • Compound (14) is produced by reacting compound (12) with a lithiated compound generated by treating compound (13) with an organolithium such as n-butyllithium in a suitable inert solvent. Processing temperatures are usually in the range from about -78 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the reagents used, the starting materials and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; and mixed solvents thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • THF tetrahydrofuran
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane
  • Compound (12) is obtained by reacting 1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid with N, O-dimethylhydroxyamine or a hydrochloride thereof in a suitable inert solvent in the presence of a suitable condensing agent. It is produced by reacting.
  • the reaction may be performed in the presence of a suitable base, if necessary.
  • the reaction temperature is usually in a range from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the condensing agent used, the raw materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • Compound (12) is derived from N, O-dimethylhydroxyamine or a salt thereof from 1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid in the presence of a suitable base and in a suitable inert solvent. It is also produced by reacting with an acid halide or an acid anhydride.
  • the reaction temperature is usually in a range from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the condensing agent and the starting solvent used, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the condensing agent include, for example, dicyclohexyl carbodiimide (DCC), diisopropyl carbodiimide (DIPC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (WSC), benzotriazol-1-yl- Tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphide (BOP), diphenylphosphonyldiamide (DPPA), N, N-carbonyldimimidazole (CDI), benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N '-Tetramethyluronium hexafluorophosphide (HBTU) and the like.
  • DCC dicyclohexyl carbodiimide
  • DIPC diisopropyl carbodiimide
  • WSC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide
  • N-hydroxysuccinimide HSu
  • 1-hydroxybenzotriazole HBt
  • 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine HOOBt
  • the reaction can be carried out by adding the above-mentioned additive.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydro
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; Aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and dimethyl sulfoxide; basic solvents such as pyridine; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • Aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone
  • the compound represented by the formula (7b) is produced, for example, by the following method. [Wherein, R 2a , R 2b , R 2c and R 2d have the same meaning as in item 1.] ]
  • Compound (17) may be a commercially available product, or can be produced according to a known method, for example, a method described in European ⁇ Journal ⁇ of Organic Chemistry 2018, 40, 5520-5523, or the like.
  • Compound (7b) is produced by treating compound (18) with a suitable acid in a suitable inert solvent. Processing temperatures are usually in the range from -20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the acid used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxy.
  • Ether solvents such as ethane; lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • the acid include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • Compound (18) is obtained by converting compound (17) into a phosphoryl halide such as phosphoryl chloride, a sulfonylating agent such as methanesulfonyl chloride, or bromotri (pyrrolidin-1-yl) phosphonium hexafluorophospho in an appropriate inert solvent. It is produced by reacting with a reagent such as fate (V) to activate, and then reacting with tert-butylpiperazine-1-carboxylate in the presence of a suitable base.
  • the reaction temperature is usually in a range from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the reagent used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydro
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane. Ether solvents; aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • diethyl ether diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane.
  • Ether solvents aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and di
  • the compound represented by the formula (7c) is produced, for example, by the following method. [Wherein, R 2a , R 2b , R 2c and R 2d have the same meaning as in item 1.] ]
  • Compound (7c) is produced by treating compound (20) with a suitable acid in a suitable inert solvent. Processing temperatures are usually in the range from -20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the acid used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxy.
  • Ether solvents such as ethane; lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • the acid include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • Compound (20) is produced by treating compound (19) with sulfuryl chloride in a suitable inert solvent and then reacting with ammonia.
  • the reaction temperature is usually in the range from -20 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, raw materials, and solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like. Ether solvents; lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; and mixed solvents thereof.
  • Compound (19) is produced by reacting compound (14) with sodium sulfide in a suitable inert solvent, and then treating with a benzyl halide such as benzyl bromide in the presence of a suitable base.
  • Compound (19) can also be produced by reacting compound (14) with benzyl mercaptan in a suitable inert solvent in the presence of a suitable base.
  • the reaction temperature is usually in the range from -20 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the reagent used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydro
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane. Ether solvents; aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • diethyl ether diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane.
  • Ether solvents aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and di
  • Manufacturing method 7 The compound represented by the formula (8a) or (8b) is produced, for example, by the following method.
  • V, n and ring Q 1 have the same meanings as item 1
  • R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl
  • LG 1 represents a leaving group (eg, iodine, Represents bromine, chlorine, substituted sulfonyl (eg, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, and the like).
  • a leaving group eg, iodine, Represents bromine, chlorine, substituted sulfonyl (eg, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, and the like.
  • Compound (21) can be commercially available or can be produced according to a known method, for example, the method described in Organic & Biomolecular Chemistry 2018, 16 (41), 7775-7759, and the like. it can.
  • Compound (8a) or compound (8b) is produced by reacting compound (22) with a catalytic amount of osmium tetroxide in a suitable inert solvent in the presence of an oxidizing agent such as sodium periodate.
  • Reaction temperatures are usually in the range from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the reagents used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; acetonitrile, acetone, dimethylformamide, N-methyl Aprotic polar solvents such as -2-pyrrolidinone; water; and mixed solvents thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • acetonitrile acetone
  • dimethylformamide dimethylformamide
  • N-methyl Aprotic polar solvents such as -2-pyrrolidinone
  • water and mixed solvents thereof.
  • Compound (22) is produced by reacting compound (6) with an alkylating agent represented by formula (21) in a suitable inert solvent in the presence of a suitable base.
  • Reaction temperatures are usually in the range from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the reagents used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydro
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane. Ether solvents; aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • diethyl ether diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane.
  • Ether solvents aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and di
  • the compound (2a) is produced, for example, by the following method.
  • R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl
  • LG represents a leaving group (eg, iodine, bromine , Chlorine, substituted sulfonyls (eg, trifluoromethanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.)
  • BG is a boronic acid (—B (OH) 2 ), boronic ester (eg, pinacol boronic ester, etc.), Represents trifluoroborate.
  • boronic acid —B (OH) 2
  • boronic ester eg, pinacol boronic ester, etc.
  • Compound (23) may be a commercially available compound, or can be produced according to a known method, for example, a method described in Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54 (2), 635-654 and the like. it can.
  • Compounds (24a) and (24b) are commercially available or are produced according to a known method, for example, a method described in Tetrahedron Letters 2004, 45 (11), 2467-2471 and the like. be able to.
  • Compound (2a) is produced by treating compound (25a) with a suitable acid in a suitable inert solvent and then subjecting it to intramolecular cyclization in the presence of a suitable base as required. Processing temperatures are usually in the range from -20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the acid used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane.
  • Ether solvents lower alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • the acid include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • Compound (2a) is obtained by subjecting compound (25b) to hydrogenolysis in a suitable inert solvent under normal or pressurized hydrogen atmosphere, followed by intramolecular cyclization in the presence of a suitable base as necessary. It is also manufactured by Specific examples of the catalyst used in the hydrogenolysis reaction include palladium-based catalysts such as palladium-carbon and palladium hydroxide-carbon.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the catalyst used, the starting material, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the inert solvent include ester solvents such as ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • Ether solvents include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydro
  • Compound (25a) is produced by coupling reaction between compound (23) and compound (24a) in the presence of a suitable transition metal catalyst in a suitable inert solvent.
  • the reaction can be carried out in the presence of a suitable ligand, a suitable base, a suitable additive, and the like, if necessary.
  • Reaction temperatures are usually in the range from -10 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the transition metal catalyst used, the raw materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • transition metal catalyst examples include, for example, palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenyl) (Phosphine) palladium chloride (II), dichlorobis (tri-O-tolylphosphine) palladium (II), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), or [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene ] Dichloropalladium (II) and the like.
  • ligand examples include, for example, triphenylphosphine, tri-O-tolylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tri-2-furylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylarsine, 1,1′-bis (Diphenylphosphino) ferrocene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl and the like.
  • triphenylphosphine tri-O-tolylphosphine
  • tri-tert-butylphosphine tri-2-furylphosphine
  • tricyclohexylphosphine trihenylarsine
  • 1,1′-bis (Diphenylphosphino) ferrocene 2-dicy
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine; and inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium phosphate.
  • specific examples of the additive include, for example, inorganic salts such as lithium chloride, cesium fluoride, copper (I) iodide, and copper (I) bromide.
  • the inert solvent include water, acetonitrile, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane.
  • Ether solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidinone; and mixed solvents thereof.
  • Compound (25b) is produced by coupling reaction between compound (23) and compound (24b) in a suitable inert solvent in the presence of a suitable transition metal catalyst.
  • the reaction can be carried out in the presence of a suitable ligand, a suitable base, a suitable additive, and the like, if necessary.
  • Reaction temperatures are usually in the range from -10 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the transition metal catalyst used, the raw materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • transition metal catalyst examples include, for example, palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenyl) (Phosphine) palladium chloride (II), dichlorobis (tri-O-tolylphosphine) palladium (II), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), or [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene ] Dichloropalladium (II) and the like.
  • ligand examples include, for example, triphenylphosphine, tri-O-tolylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tri-2-furylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylarsine, 1,1′-bis (Diphenylphosphino) ferrocene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl and the like.
  • triphenylphosphine tri-O-tolylphosphine
  • tri-tert-butylphosphine tri-2-furylphosphine
  • tricyclohexylphosphine trihenylarsine
  • 1,1′-bis (Diphenylphosphino) ferrocene 2-dicy
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine; and inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium phosphate.
  • specific examples of the additive include, for example, inorganic salts such as lithium chloride, cesium fluoride, copper (I) iodide, and copper (I) bromide.
  • the inert solvent include water, acetonitrile, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane.
  • Ether solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidinone; and mixed solvents thereof.
  • the compound represented by the formula (2b) is produced, for example, by the following method. [Wherein, W and m have the same meaning as in item 1, and R 3a and R 3b have the same meaning as in item 13. ]
  • the compound (26) can be a commercially available one or can be produced according to a known method, for example, a method described in Organic Letters 2009, 11 (10), 2133-2136 and the like.
  • Compound (2b) is reacted with compound (26) and an alkylhydrazine such as hydrazine or methylhydrazine in a suitable inert solvent, if necessary, in the presence of a suitable acid, and then reacted with dimethylformamide dimethyl acetal or the like. It is produced by reacting with an amide acetal such as dimethylacetamide dimethyl acetal. Alternatively, compound (2b) is also produced by reacting compound (26) with an amide acetal such as dimethylformamide dimethyl acetal or dimethylacetamide dimethyl acetal and then reacting with an alkylhydrazine such as hydrazine or methylhydrazine. Reaction temperatures are usually in the range from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the reagents used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, 2- Lower alcohols such as propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • the acid include an organic acid such as acetic acid.
  • the compound represented by the formula (1d) is produced, for example, by the following method.
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d, and ring Q 2 are as defined in item 1
  • LG 1 represents a leaving group (eg, iodine, bromine, chlorine, substituted sulfonyl (eg, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.)
  • R 5a and R 5b represent optionally substituted C 1-6 Represents an alkyl, which together may form a 5- to 7-membered cyclic acetal.
  • Compound (1d) is produced by reacting compound (29) with 2,2-dimethoxy-N-methylethane-1-amine in a suitable inert solvent in the presence of compound (29), a suitable dehydrating agent and a suitable acid. Is done. Reaction temperatures are usually in the range from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the reagents used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, 2- Lower alcohols such as propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • the dehydrating agent include, for example, magnesium sulfate, sodium sulfate, and the like.
  • Specific examples of the acid include organic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • Compound (29) is produced by treating compound (28) with a suitable acid in a suitable inert solvent. Processing temperatures are usually in the range from -20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the acid used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane.
  • Ether solvents lower alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetone, acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • the acid include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • Compound (28) is produced by reacting compound (5) with compound (27) in a suitable inert solvent in the presence of a suitable base.
  • the reaction may be performed in the presence of a suitable phase transfer catalyst, if necessary.
  • Reaction temperatures are usually in the range from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the base used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • the phase transfer catalyst include, for example, tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; Lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • Lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • Compound (27) is produced by reacting compound (26) with a suitable alcohol in a suitable inert solvent in the presence of a suitable acid.
  • the reaction may be carried out, if necessary, under azeotropic dehydration conditions using a Dean-Stark apparatus.
  • Reaction temperatures are usually in the range from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the base used, the starting materials, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; Lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • Lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • the acid include organic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • Specific examples of the alcohol include lower alcohols such as methanol, ethanol, and ethane-1,2-diol.
  • a compound of the present invention having a desired substituent at a desired position can be obtained.
  • Isolation and purification of intermediates and products in the above production method can be performed by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various types of chromatography, and the like. it can.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without particular purification.
  • some of the starting compounds or intermediates in the above-mentioned production methods may be present, for example, in the form of salts such as hydrochlorides, but they can be used as they are or in free form.
  • the starting compound or intermediate is obtained in the form of a salt and the starting compound or intermediate is to be used or obtained in a free form, the starting compound or intermediate is dissolved or suspended in an appropriate solvent, and a base such as an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is used. It can be converted to the free form by neutralizing with, for example.
  • the optical isomer can be separated by performing a known separation step such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method in an appropriate step of the production method. Further, an optically active substance can be used as a starting material.
  • the compound represented by the formula (1) when it is desired to obtain a salt of the compound represented by the formula (1), when a salt of the compound represented by the formula (1) is obtained, the compound may be purified as it is. When it is obtained in a free form, the compound represented by the formula (1) may be dissolved or suspended in a suitable solvent, and an acid or a base may be added to form a salt.
  • the compound of the present invention has an agonist activity for 5-HT 1A receptor and an antagonist activity for 5-HT 2A receptor and has a different mechanism of action from existing therapeutic agents for psychiatric disorders. New treatment options can be provided. That is, the compound of the present invention is effective for treating mental disorders. The compounds of the present invention are also effective for central nervous system diseases.
  • Examples of the mental disease or central nervous system disease expected to be effective include F00-F09: organic mental disorder including symptom, F10-F19: psychiatric effect in International Classification of Diseases 10th Edition (ICD-10).
  • Mental and behavioral disorders due to substance use F20-F29: schizophrenia, schizophrenia and paranoid disorders, F30-F39: mood [emotional] disorders, F40-F48: neurotic disorders, stress-related disorders and Somatoform disorder, F51: non-organic sleep disorder, F52: sexual dysfunction, non-organic disorder or non-disease, F84: pervasive developmental disorder, F90-F98: behaviors usually occurring in childhood and adolescence And emotional disorders, G20-G26: extrapyramidal disorders and abnormal movements, G30-G32: other degenerative diseases of the nervous system, G47: sleep disorders and the like. It is.
  • F00-F09 Specific examples of organic mental disorders including symptomatic disorders include, for example, dementia of Alzheimer's disease, vascular dementia, Lewy body dementia, dementia of Parkinson's disease, and mental disorders associated with diseases such as brain injury. Disorders, cerebral dysfunction and other mental disorders due to physical illness.
  • F10-F19 Specific examples of mental and behavioral disorders due to the use of psychoactive substances include tremor delirium, psychotic disorder, amnesia syndrome and the like caused by use of various substances.
  • F20-F29 Specific examples of schizophrenia, schizophrenia type disorder and paranoid disorder include, for example, delusional schizophrenia, simple schizophrenia, paranoid disorder and the like.
  • F30-F39 Specific examples of mood [emotional] disorders include manic episodes, bipolar affective disorders, and depressive episodes.
  • F40-F48 Specific examples of neurotic disorders, stress-related disorders, and somatic expressive disorders include, for example, phobic anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder, and somatic expressive disorders.
  • F51 Specific examples of non-organic sleep disorders include, for example, non-organic insomnia, sleepwalking, and nightmares.
  • F52 Specific examples of those that do not depend on sexual dysfunction, organic disorders or diseases include, for example, lack of libido or loss of libido, sexual dysfunction with unspecified details, and the like.
  • F84 Specific examples of pervasive developmental disorders include, for example, autism, mental retardation, and hyperactivity disorders associated with stereotyped movement.
  • F90-F98 Hyperactivity Disorder Specific examples of behavioral and emotional disorders that usually develop in childhood and adolescence include, for example, hyperactivity disorder, behavioral disorders, mixed behavioral and emotional disorders, and the like.
  • G20-G26 Specific examples of extrapyramidal disorders and abnormal movements include, for example, Parkinson's disease, secondary Parkinson's syndrome, dyskinesia, spinocerebellar degeneration and the like.
  • G30-G32 Specific examples of other degenerative diseases of the nervous system include, for example, Alzheimer's disease, frontotemporal lobar dementia, frontotemporal lobar degeneration, Lewy body dementia, senile cerebral degeneration, progressive Supranuclear palsy and the like.
  • G47 Specific examples of sleep disorders include, for example, disorders of sleep introduction and maintenance [insomnia], sleep / wake schedule disorders, narcolepsy, and cataplexy.
  • the compound of the present invention is useful for treating or preventing recurrence of various symptoms associated with these diseases (psychotic symptoms, restlessness, aggression, irritability and anger, sleep disorders, depression symptoms, anxiety symptoms, cognitive dysfunction, etc.). Is also useful.
  • the psychiatric or central nervous system diseases expected to be effective are preferably schizophrenia, positive symptoms of schizophrenia, negative symptoms of schizophrenia, bipolar disorder with psychotic features, and psychotic Depressive disorder with features, psychosis with dementia, psychosis with Alzheimer's disease, psychosis with Lewy body dementia, psychosis with Parkinson's disease dementia, psychosis with Parkinson's disease, or Alzheimer's disease Accompanied by irritation, excitement or aggression, more preferably schizophrenia, psychotic symptoms associated with dementia, psychotic symptoms associated with Alzheimer's disease, psychotic symptoms associated with Lewy body dementia, or agitation associated with Alzheimer's disease, Excitement or aggression.
  • the compound of the present invention shows a strong binding affinity for 5-HT 1A receptor and 5-HT 2A receptor (Test Example 1), and exhibits agonist activity for 5-HT 1A receptor and 5-HT 2A Has antagonist activity at the receptor.
  • a compound having a binding affinity to 5-HT 1A receptor and 5-HT 2A receptor which is 100 times or more stronger than the binding affinity to D 2 receptor can be mentioned. Therefore, 5-HT 1A receptor agonistic activity and 5-HT 2A receptor antagonist activity at blood concentrations at which side effects such as extrapyramidal symptoms and hyperprolactinemia, which are considered to be caused by D 2 receptor antagonist activity, do not occur.
  • the hERG channel inhibitory concentration which is an index for the expression of arrhythmia due to QT prolongation, and the expression concentration of a pharmacological action based on 5-HT 1A receptor agonist activity and 5-HT 2A receptor antagonist activity (Test Example 5)
  • the influence on the cardiovascular system is small. That is, the expression concentration of the pharmacological action and the expression concentration of the side effect are different.
  • T1 / 2 The elimination half-life of a drug (hereinafter, sometimes referred to as “T1 / 2”) is a factor that determines the number of doses for maintaining the effect.
  • T1 / 2 is short, multiple doses are required per day, which leads to forgetting to drink or leaving it unchecked, which hinders appropriate drug treatment.
  • the tolerability may decrease due to an increase in the incidence of side effects or restriction to high-dose administration as the number of administrations increases. From the above viewpoints, achieving long T1 / 2 can be expected to create a long-acting drug with a small concern and lead to a reduction in the burden on patients taking the drug.
  • the predicted human elimination half-life (hereinafter sometimes referred to as “predicted human T1 / 2”) is as long as 8 hours or more (Test Example 4). That is, in a preferred embodiment of the compound of the present invention, it is expected that the drug efficacy will be maintained for a long period of time in a human living body, thereby improving the adherence of the drug-treated patient and showing high tolerability at the time of drug administration.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal, nasal, and the like.
  • topical administration examples include capsules, tablets, pills, powders, cachets, suppositories, and liquid preparations.
  • injection include a sterile solution or suspension.
  • agent for topical administration include creams, ointments, lotions, transdermal agents (ordinary patches, matrix agents) and the like.
  • compositions are formulated in a conventional manner together with pharmaceutically acceptable excipients and additives.
  • Pharmaceutically acceptable excipients, additives include carriers, binders, flavors, buffers, thickeners, coloring agents, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, and the like.
  • Can be Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter And the like.
  • Capsules can be formulated by incorporating a compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds of the present invention can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or placed in a capsule without excipients. Cachets can be prepared in a similar manner.
  • liquid preparation for injection examples include solutions, suspensions, and emulsions.
  • an aqueous solution, a water-propylene glycol solution and the like can be mentioned.
  • Solutions can also be prepared in the form of solutions of polyethylene glycol or / and propylene glycol, which may contain water.
  • Liquid preparations suitable for oral administration can be prepared by adding the compound of the present invention to water and adding a colorant, flavor, stabilizer, sweetener, solubilizer, thickener and the like as necessary.
  • a liquid preparation suitable for oral administration can be produced by adding the compound of the present invention to water together with a dispersant to make the compound viscous.
  • the thickener include a pharmaceutically acceptable natural or synthetic gum, resin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or a known suspending agent.
  • the dose varies depending on the individual compound and on the disease, age, weight, sex, symptom, administration route and the like of the patient.
  • the compound of the present invention is administered to an adult (50 kg body weight) in an amount of 0.1 to 1000 mg. / Day, preferably 1 to 300 mg / day, once or twice or three times a day. It can also be administered once every several days to several weeks.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs for the purpose of enhancing its effect and / or reducing side effects.
  • drugs that can be used in combination with the compound of the present invention are abbreviated as concomitant drugs.
  • concomitant drug examples include, for example, antidepressants, anxiolytics, schizophrenia drugs, dopamine replacement drugs, dopamine receptor agonists, Parkinson's disease drugs, antiepileptics, anticonvulsants, analgesics, hormones Preparations, therapeutic agents for migraine, adrenaline ⁇ receptor antagonists, therapeutic agents for dementia, therapeutic agents for mood disorders, antiemetic agents, sleep-inducing agents, anticonvulsants and the like.
  • the concomitant drug preferably includes an anxiolytic drug such as a selective serotonin reuptake inhibitor.
  • the administration period of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and they may be administered to the administration subject simultaneously or at an interval. Further, the compound of the present invention and a concomitant drug may be used in combination.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately determined based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • a drug such as an antiemetic, a sleep inducer, and an anticonvulsant.
  • LC-MS was measured under the following conditions.
  • the retention time (RT) indicates a time at which a mass spectrum peak appears in LC-MS measurement.
  • the proton nuclear magnetic resonance spectrum was measured using an FT-NMR measuring device (300 MHz or 400 MHz) manufactured by JEOL. Chemical shift values are described in terms of ⁇ values (ppm).
  • s is a singlet
  • d is a doublet
  • dd is a doublet
  • dt is a doublet
  • t is a triplet
  • q is a quadruple
  • m is a multiplet.
  • the line, br means broad
  • brs means wide singlet
  • J means coupling constant.
  • Example 1 7- ⁇ 2- [4- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -6,7-dihydro-1,7-naphthyridin-8 (5H) -one
  • a toluene solution (5.0 mL) of 6,7-dihydro-1,7-naphthyridin-8 (5H) -one (240 mg) was added at room temperature to the compound of Reference Example 1 (452 mg) and potassium hydroxide (136). mg) and tetrabutylammonium bromide (172 mg).
  • Example 2 2- ⁇ 2- [4- (1,2-Benzoisothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -6-methoxy-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-1 (2H) -on
  • a toluene solution (3.7 mL) of the compound of Reference Example 10 (99.0 mg), at room temperature, the compound of Reference Example 2 (164 mg), potassium hydroxide (46.8 mg), and tetrabutylammonium bromide (59). .1 mg).
  • water was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 3 2- ⁇ 2- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -6-methyl-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-1 (2H) -on
  • a toluene solution (8.4 mL) of the compound of Reference Example 19 (684 mg) was added at room temperature the compound of Reference Example 1 (1.18 g), potassium hydroxide (355 mg), and tetrabutylammonium bromide (449 mg).
  • a saturated saline solution was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Examples 4 to 21 According to the method described in Example 3, the compounds of Examples 4 to 21 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Example 22 7- ⁇ 2- [4- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl ⁇ -6,7-dihydro-1,7-naphthyridin-8 (5H) -one
  • a dichloromethane solution (20 mL) of 3- (piperidin-4-yl) benzo [d] isoxazole (1.44 g) was added the compound of Reference Example 22 (1.58 g) and sodium triacetoxyborohydride (1.96 g). g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Examples 23 to 31 According to the method described in Example 22, the compounds of Examples 23 to 31 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Example 32 5- ⁇ 2- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -3-methyl-6,7-dihydro [1,2] oxazolo [4,5- c] pyridin-4 (5H) -one
  • Compound of Reference Example 1 (40.0 mg), 3-methyl-6,7-dihydro [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-4 (5H) -one (22.9 mg), carbonic acid
  • a mixture of cesium (98.0 mg), potassium iodide (12.0 mg) and acetonitrile (2.0 mL) was stirred at 150 ° C. for 2 hours under microwave irradiation.
  • Examples 33 to 34 According to the method described in Example 32, compounds of Examples 33 to 34 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Example 35 5- ⁇ 2- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl ⁇ -2-methyl-6,7-dihydro [1,3] oxazolo [5,4- c] pyridin-4 (5H) -one
  • sodium hydride 34.4 mg
  • N-dimethylformamide 1.0 mL
  • the compound of Reference Example 26 100 mg
  • the compound of Reference Example 3 (209 mg) and potassium iodide (54.6 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • Example 36 5- ⁇ 2- [4- (1,2-Benzoisothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -2-methyl-2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo [4 3-c] pyridin-4-one
  • sodium hydride 61.9 mg
  • N, N-dimethylformamide 8.0 mL
  • the compound of Reference Example 13 156 mg
  • the compound of Reference Example 2 (349 mg) and potassium iodide (86.0 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 16 hours.
  • Example 37 5- ⁇ 2- [4- (1,2-benzoisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl ⁇ -2,3-dimethyl-2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo [ 4,3-c] pyridin-4-one
  • sodium hydride 23.2 mg
  • N-dimethylformamide 1.6 mL
  • the compound of Reference Example 38 80.0 mg
  • the compound of Reference Example 3 141 mg
  • potassium iodide 40.2 mg
  • Examples 38 to 87 According to the method described in Example 37, the compounds of Examples 38 to 87 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • a mixture of the compound of Reference Example 3 (852 mg), the compound of Reference Example 42 (500 mg), 55% sodium hydride (134 mg) and N, N-dimethylformamide (15 mL) was added at 60 ° C. for 3.5 hours. Stirred. Then, water (5.0 mL) was added to the reaction mixture, extracted with chloroform / methanol (90/10), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • N-dimethylformamide was azeotropically removed with toluene, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate), and further recrystallized from ethanol (12 mL) to give the title compound (710). mg).
  • Examples 89 to 92 According to the method described in Example 88, compounds of Examples 89 to 92 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol), and further separated and purified by amino silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (92.7 mg).
  • Examples 94 to 95 According to the method described in Example 93, the compounds of Examples 94 to 95 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Example 97 5- ⁇ 2- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl ⁇ -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [4,3-c] azepine- 4 (1H) -ON
  • N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (0.250 mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. did.
  • Toluene (30 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Hydrazine monohydrate (14.3 mg) was added to an ethanol solution (10 mL) of the concentrated residue. After heating under reflux for 24 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by preparative thin-layer chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (13.0 mg).
  • a solution of the compound of Reference Example 50 (9.00 mg) in trifluoroacetic acid (1.0 mL) was heated under reflux for 2 hours. Thereafter, the reaction mixture was concentrated, and tetrahydrofuran (1.0 mL) and triethylamine (0.50 mL) were added.
  • Example 99 5- ⁇ 2- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl ⁇ -3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo [4 3-c] pyridin-4-one
  • 48% hydrobromic acid (1.50 mL) was added at room temperature.
  • a 4 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the reaction mixture was adjusted to pH 7, and then extracted with chloroform / methanol (4/1).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 100 5- ⁇ 2- [4- (1,2-Benzoisothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -5,6,7,8-tetrahydroimidazo [4,5-c] azepine-4 (3H) -ON
  • a mixture of the compound of Reference Example 51 (401 mg), 20% palladium hydroxide-carbon (1.25 g) and methanol (4.5 mL) was stirred in a hydrogen atmosphere (1 atm) at 60 ° C. for 1.5 hours. did. Thereafter, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was concentrated, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol).
  • the obtained purified product was dissolved in dichloromethane (0.37 mL), and trifluoroacetic acid (0.37 mL) was added. After stirring the mixture at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was concentrated. Thereafter, the reaction mixture was separated and purified by reversed-phase liquid chromatography (water / acetonitrile) to obtain the title compound (0.87 mg).
  • Example 101 5- ⁇ 2- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl ⁇ -1-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [4,5-c Azepine-4 (1H) -one
  • a mixture of the compound of Reference Example 51 (697 mg), 20% palladium hydroxide-carbon (3310 mg) and methanol (7.9 mL) was stirred at 60 ° C. for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere (1 atm). Thereafter, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. A mixture of the obtained residue (492 mg), triethylamine (2.18 mL) and ethanol (7.9 mL) was heated under reflux for 72 hours.
  • the reaction mixture was concentrated, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol).
  • the obtained purified product (5.9 mg) was dissolved in dichloromethane (0.42 mL), and trifluoroacetic acid (0.42 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, the residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (0.42 mL), and at 0 ° C., an 8 mol / L aqueous potassium hydroxide solution (2.88 ⁇ L) and iodomethane (3.27 mg) were added. added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours and concentrated.
  • Example 102 7- ⁇ 2- [4- (1,2-Benzoisothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2,7-naphthyridine- 3-carbonitrile
  • a solution of the compound of Example 62 (24.0 mg) in N, N-dimethylformamide (0.25 mL) was added at room temperature to zinc cyanide (25.1 mg) and tetrakistriphenylphosphine palladium (11.7 mg). was added. After stirring at 100 ° C. for 1.5 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Example 103 5- ⁇ 2- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl ⁇ -1-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo [3,2-c Azepine-4 (1H) -one
  • N-methylpyrrolidone (0.53 mL)
  • 2,2-dimethoxy-N-methylethane-1-amine (251 mg)
  • methanesulfonic acid 27.4
  • ⁇ L magnesium sulfate (152 mg) were added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 1 hour. Thereafter, the mixture was stirred at 150 ° C.
  • Example 104 2- ⁇ 2- [4- (1,2-Benzoisothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -6-ethyl-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-1 (2H) -on
  • a 1.1 mol / L diethylzinc-hexane solution (0.329 mL) at room temperature was added to a tetrahydrofuran solution (6.0 mL) of the compound of Example 62 (114 mg), and [1,1′-bis (diphenylphospho) [Fino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (17.7 mg) was added.
  • Example 105 5- ⁇ 2- [4- (1,2-benzoisothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -1,3-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo [ 4,3-c] pyridin-4-one
  • potassium carbonate 54.1 mg
  • trimethylboroxine 0.0500 mL
  • tetrakistridium tetrakistridium
  • Example 106 5- ⁇ 2- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -3-methoxy-2-methyl-2,5,6,7-tetrahydro-4H- Pyrazolo [4,3-c] pyridin-4-one
  • Sodium methoxide (15.9 mg) was added to a methanol solution (1.0 mL) of the compound of Example 73 (14.0 mg) at room temperature. After stirring at 120 ° C. for 5 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (2.1 mg).
  • Example 107 2- ⁇ 2- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -6 - [(2 H 3 ) methyloxy] (4,4-2 H 2) -3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-1 (2H) -one
  • a heavy methanol solution (0.50 mL) of the compound of Example 62 (60.0 mg) was added 55% sodium hydride (16.6 mg) under ice-cooling. After stirring at 80 ° C. for 4 hours, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • potassium carbonate 98.0 mg
  • trimethylboroxine 0.0820 mL
  • tetrakistri room temperature
  • Phenylphosphine palladium 41.1 mg
  • Example 109 5- ⁇ 2- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -1-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo [3,2-c Azepine-4 (1H) -one
  • the compound of Reference Example 49 (0.790 g), sodium sulfate (8.00 g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.422 g) were combined with 2,2-dimethoxy-N-methylethanamine (25%). mL) and stirred at 150 ° C. for 12 hours. Thereafter, the reaction mixture was filtered through celite and washed with chloroform.
  • Example 110 2- ⁇ 2- [4- (1,2-benzoisothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-2,7-naphthyridin- 1 (2H) -ON
  • a mixture of the compound of Reference Example 53 (70.0 mg), the compound of Reference Example 52 (86.0 mg), triethylamine (0.082 mL) and dichloromethane (2.0 mL) was added to sodium triacetoxyborohydride (78%). 0.0 mg) and stirred at room temperature for 1 hour.
  • N-dimethylformamide (0.21 mL) of oxetan-3-ol (83.0 mg) 55% sodium hydride (36.9 mg) was added under ice-cooling. After stirring at room temperature for 15 minutes, the compound of Example 62 (50.0 mg) was added to the reaction mixture. After stirring at 80 ° C.
  • Example 112 5- ⁇ 2- [4- (1,2-Benzoisothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -2-fluoro-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H- Pyrrolo [3,2-c] pyridin-4-one
  • fumaric acid 84.0 mg
  • Example 113 2- ⁇ 2- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -6-methyl-2,7-naphthyridin-1 (2H) -one 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (60.3 mg) was added to a solution of the compound of Example 3 (104 mg) in 1,4-dioxane (1.0 mL). After stirring at 100 ° C. for 1 hour, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was filtered, extracted with chloroform, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the title compound was obtained from the compound of Reference Example 3 and 2,4-dimethyl-pyrido [4,3-d] pyrimidin-5 (6H) -one in the same manner as in Example 1.
  • Examples 115 to 139 According to the method described in Example 3, the compounds of Examples 115 to 139 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Examples 140 to 152 According to the method described in Example 22, the compounds of Examples 140 to 152 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Example 153 6- ⁇ 2- [4- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5 (6H) -one According to the method described in Example 32, the title compound was obtained from the corresponding compound of Reference Example.
  • Examples 154 to 175 According to the method described in Example 37, the compounds of Examples 154 to 175 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Examples 176 to 179 According to the method described in Example 88, the compounds of Examples 176 to 179 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Examples 180 to 182 According to the method described in Example 93, the compounds of Examples 180 to 182 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Examples 183 to 185 According to the method described in Example 108, the compounds of Examples 183 to 185 were obtained from the corresponding compounds of Example 144 or Example 146.
  • Examples 186 to 187 According to the method described in Example 106, the compounds of Examples 186 to 187 were obtained from the corresponding compounds of Example 144 or Example 146.
  • Example 188 7- ⁇ 2- [4- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl ⁇ -2-fluoro-6,7-dihydro-1,7-naphthyridin-8 (5H) -on Cesium fluoride (18.5 mg) was added to a solution of the compound of Example 146 (10.0 mg) in N, N-dimethylformamide (0.5 mL). After stirring at 200 ° C. for 2 hours under microwave irradiation, water was added to the reaction mixture, extracted with chloroform, and the combined organic layers were concentrated. The concentrated residue was separated and purified by preparative thin-layer chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (1.6 mg).
  • Example 189 5- ⁇ 2- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl ⁇ -1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo [4,3-c] Pyridin-4-one
  • tetrahydrofuran 6.0 mL
  • hydrochloric acid 1.2 mL
  • a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, extracted with chloroform, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the concentrated residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / methanol), and further purified by reversed-phase liquid chromatography (acetonitrile / water, containing 0.05% trifluoroacetic acid) to give the title compound (96.0 mg). ) Got.
  • Example 190 5- ⁇ 2- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl ⁇ -6,7-dihydro [1,3] oxazolo [4,5-c] pyridine- 4 (5H) -ON
  • the title compound was obtained from 3- (piperidin-4-yl) benzo [d] isoxazole hydrochloride in the same manner as in Example 110 and Reference Example 52.
  • Tetrabutylammonium bromide (7.62 mg) and potassium hydroxide (6.03) were added to a toluene solution (0.4 mL) of the obtained solid (17.0 mg) and the compound of Reference Example 3 (19.9 mg). mg) and stirred at room temperature for 6 hours. Thereafter, 4 mol / L hydrochloric acid-ethyl acetate (0.5 mL) was added. After stirring at room temperature for 24 hours, the reaction mixture was separated and purified by amino silica gel column chromatography and silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (14.4 mg).
  • Example 193 6- ⁇ 2- [4- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -2-methylpyrido [4,3-d] pyrimidin-5 (6H) -one
  • Dimethyldioxirane 37.8 mg was added to a solution of the compound of Example 179 (100 mg) in 1,4-dioxane (0.7 mL).
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) was added to the reaction mixture, extracted with chloroform (30 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol), and further separated and purified by preparative thin-layer column chromatography (ethyl acetate / methanol) to obtain the title compound (8.10 mg).
  • Example 194 6- ⁇ 2- [4- (1,2-benzoisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl ⁇ -2-methylpyrido [4,3-d] pyrimidin-5 (6H) -one
  • the title compound was obtained from the compound of Example 150 in the same manner as in Example 193.
  • Reference Examples 4 and 5 The compounds of Reference Examples 4 to 5 were obtained according to the method described in Reference Example 3 and using the corresponding starting materials.
  • tert-butylpiperazine-1-carboxylate (6.61 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 48 hours. Thereafter, water was added to the reaction mixture, extracted with chloroform, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (0.260 g).
  • reaction mixture was concentrated and purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / methanol).
  • Ethanol 60 mL was added to the obtained solid, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour, gradually cooled to room temperature, stirred at 0 ° C. for 1 hour, and filtered.
  • the obtained solid was washed with ethanol: hexane (1: 1, 10 mL) and dried to obtain the title compound (5.52 g).
  • Reference Examples 23 to 25 The compounds of Reference Examples 23 to 25 were obtained according to the method described in Reference Example 22 and using the corresponding starting materials.
  • Reference Examples 27 to 30 According to the method described in Reference Example 26 and using the corresponding starting materials, the compounds of Reference Examples 27 to 30 were obtained.
  • Reference Example 36 1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo [3,2-c] pyridin-4-one
  • 2,4-piperidinedione 200 mg
  • methylaminoacetaldehyde dimethyl acetal 253 mg
  • p-toluenesulfonic acid monohydrate 33.6 mg
  • toluene 8.8 mL
  • the mixture was stirred at 140 ° C. for 1 hour in the presence of the apparatus. Thereafter, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and trifluoroacetic acid (1.6 mL) was added at room temperature.
  • Reference Example 39 and Reference Example 40 3-bromo-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-4-one (Reference Example 39) 3-bromo-2-methyl-2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-4-one (Reference Example 40)
  • Reference Example 41 2-methyl-3- (trifluoromethyl) -2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-4-one
  • a mixture of the compound of Reference Example 13 (100 mg), bis (((trifluoromethyl) sulfinyl) oxy) zinc (439 mg), dichloromethane (3.0 mL) and water (1.2 mL) was added to a mixture of 70% 2-
  • An aqueous solution of hydroperoxide-2-methylpropane (0.362 mL) was added dropwise under ice cooling.
  • Test Example 1 Evaluation of binding activity to human 5-HT 1A receptor, human 5-HT 2A receptor and human D 2 receptor
  • Human compound 5-HT 1A receptor, human 5-HT of the compound of the present invention the binding affinity 2A receptor and human D 2 receptors was measured by the following method.
  • CHO cell membrane fractions expressing human type 5-HT 1A receptor, human type 5-HT 2A receptor and human type D 2 receptor were purchased from PerkinElmer.
  • the test compound dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), various receptor membrane specimens diluted with a buffer, and [3-H] 8-OH-DPAT, 5-HT for 5-HT 1A receptor were used.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • 5-HT 1A receptor binding inhibition rate (%) 100-100 ⁇ ⁇ ([ 3 H] 8-OH-DPAT binding amount in the presence of test substance) ⁇ ⁇ (10 ⁇ mol / L 8-OH-DPAT present [3 H] 8-OH- DPAT binding amount) ⁇ / ⁇ (test substance in the absence [3 H] 8-OH- DPAT binding amount) ⁇ under - (10 ⁇ mol / L 8-OH -DPAT present [ 3 H] 8-OH-DPAT binding amount) ⁇
  • 5-HT 2A receptor binding inhibition rate (%) 100-100 ⁇ ⁇ ([ 3 H] Ketanserin binding amount in the presence of test substance) ⁇ ⁇ ([ 3 H] Ketanserin in the presence of 10 ⁇ mol / L Mianserin) Binding amount) ⁇ / ⁇ ([ 3 H] Ketanserin binding amount in the absence of test substance) ⁇ ⁇ ([ 3 H] Ketanserin binding amount in the presence of 10 ⁇ mol / L Mianserin) ⁇
  • D 2 binding inhibition rate to the receptor (%) 100-100 ⁇ ⁇ ( [3 H] Spiperone binding amount under test substance exists) ⁇ - ([3 H] Spiperone binding amount in the presence of 10 .mu.mol / L spiperone ) ⁇ / ⁇ ([ 3 H] Siperone binding amount in the absence of test substance) ⁇ -([ 3 H] Siperone binding amount in the presence of 10 ⁇ mol / L Siperone) ⁇
  • the IC 50 value was calculated by Hill analysis (Physiology, 1910, 40, 190-200).
  • S represents the concentration of the added ligand.
  • the Kd value represents the binding dissociation constant of the ligand with respect to the membrane, and a value calculated from a saturation binding experiment separately performed using the same cell membrane was used. The smaller the Ki value, the stronger the binding to the receptor.
  • Test Example 2 was purchased CHO membrane fraction was expressed similar human 5-HT 1A receptor as used in agonistic activity Evaluation Test Example 1 for the human 5-HT 1A receptor.
  • a test compound dissolved in DMSO in a buffer containing Guanosine diphosphate, various receptor membrane specimens diluted with the buffer, and [ 35 S] Guanosine 5′-O- [gamma-thio] triphosphate (GTP ⁇ S) were mixed. After incubation at room temperature for 60 minutes, the mixture was quickly added to a glass fiber filter plate (Multiscreen FB, manufactured by Millipore) and suction-filtered. Radioactivity bound to the receptor was measured using a liquid scintillation counter. The agonist activity was calculated by the following equation.
  • Agonist activity for 5-HT 1A receptor (%) 100 ⁇ ⁇ ([ 35 S] GTP ⁇ S binding amount in the presence of test substance) ⁇ ⁇ ([ 35 S] GTP ⁇ S binding amount in the presence of 20 ⁇ mol / L GTP ⁇ S) ⁇ / ⁇ ([ 35 S] GTP ⁇ S binding amount in the presence of 100 ⁇ mol / L 5-HT) ⁇ ([ 35 S] GTP ⁇ S binding amount in the presence of 20 ⁇ mol / L GTP ⁇ S) ⁇
  • the agonist activity in the presence of 10 ⁇ M of each compound was defined as the maximum activity (E max ) of each compound, and the concentration showing half the activity of E max was calculated as EC 50 .
  • Test Example 3 Evaluation of Antagonistic Activity for Human 5-HT 2A Receptor Aequorin, G ⁇ 16 protein, and each receptor were transiently expressed in CHO-K1 cells (Chinese hamster ovary) and allowed to stand overnight in a CO 2 incubator. After culturing at °C, the cells were seeded on a 384-well plate and allowed to stand at room temperature for 2 hours or more. Various compounds dissolved in DMSO were added, and the change in the amount of luminescence was measured with an FDSS / ⁇ CELL drug discovery screening support system (Hamamatsu Photonics). The antagonist activity was calculated by the following equation.
  • Antagonist activity (%) ⁇ (light emission amount of well in the presence of 1 nmol / L 5-HT-light emission amount of solvent-added well)-(light emission amount of well in the presence of test substance and 1 nmol / L 5-HT- Emission amount of solvent-added well) ⁇ / (Emission amount of well in the presence of 1 nmol / L 5-HT-Emission amount of solvent-added well)
  • concentration of the test substance when the antagonist activity became 50% was calculated as IC 50 . The results are shown in the table below.
  • Test Example 5 Human half-life prediction test The elimination half-life of the compound of the present invention in humans was predicted by the following method.
  • the compound of the present invention was intravenously administered to a cynomolgus monkey with a 0.01 mol / L aqueous hydrochloric acid solution, and blood was collected at 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours and 24 hours after administration. Collected. Plasma was obtained from the collected blood, and the drug concentration in plasma was measured by LC-MS, and the monkey distribution volume was calculated from this concentration transition. The unbound fraction of the compound of the present invention in human and monkey serum was measured using an equilibrium dialysis method.
  • -Human distribution volume Monkey distribution volume x unbound fraction in human serum / unbound fraction in monkey serum
  • -Human liver clearance (human hepatic blood flow x unbound fraction in human serum x 56.7 x Human liver microsomal metabolic stability)
  • -Human half-life 0.693 x human distribution volume / human liver clearance
  • Test Example 6-1 Evaluation of hERG channel inhibitory activity
  • the hERG channel inhibitory effect of the compound of the present invention was determined by using a CHO cell in which a hERG channel involved in human rapid-acting delayed rectifier potassium current (I Kr ) was forcibly expressed. It was measured by the whole cell patch clamp method using a patch clamp system.
  • HERG-CHO cells purchased from ChanTest were cultured at 37 ° C. in a CO 2 incubator, and immediately before measurement of the hERG current, detached from the flask using trypsin to prepare a cell suspension.
  • Solution preparation An extracellular solution and an intracellular solution used for the measurement were prepared as follows.
  • Extracellular solution 2 mmol / L CaCl 2 , 1 mmol / L MgCl 2 , 10 mmol / L HEPES, 4 mmol / L KCl, 145 mmol / L NaCl, 10 mmol / L Glucose
  • Intracellular solution 5.4 mmol / L CaCl 2 , 1.8 mmol / L MgCl 2 , 10 mmol / L HEPES, 31 mmol / L KOH, 10 mmol / L EGTA, 120 mmol / L KCl, 4 mmol / L Na 2 -ATP
  • Test substance solution The test substance was dissolved in DMSO at a concentration of 2 mmol / L or 20 mmol / L to prepare a test substance solution.
  • test substance solution was diluted 200-fold with the extracellular solution, and serially diluted with the extracellular solution to prepare test substance solutions at various concentrations necessary for calculating the hERG inhibition IC 50 value, and applied.
  • a cell suspension, an extracellular solution, an intracellular solution, and a measurement plate were set in an auto-patch clamp system, and hERG current measurement was performed by the whole-cell patch clamp method.
  • the voltage protocol was such that the holding potential was -80 mV, a depolarizing pulse was applied from -50 mV to +20 mV for 5 seconds, and then a repolarizing pulse was applied at -50 mV for 5 seconds to return to the holding potential. Each pulse interval was 15 seconds.
  • Assay software for Qpatch system (Biolin Scientific) was used for data analysis. Four concentrations were gradually applied to each test substance, and the average value of the maximum outward current (Tail peak current) obtained by the last three stimulations at each applied concentration was used as evaluation data. Further, the IC 50 value was calculated from the inhibition rate of the current at each concentration of each test substance with respect to the value before application by the Hill equation using the software. The results are shown in the table below.
  • Test Example 6-2 Evaluation of hERG channel inhibitory activity
  • the hERG channel inhibitory effect of the compound of the present invention was determined by using a CHO cell in which a hERG channel involved in a human rapidly activated delayed rectifier potassium current (I Kr ) was forcibly expressed. It was measured by the whole cell patch clamp method using a patch clamp system.
  • HERG-CHO cells purchased from ChanTest were cultured at 37 ° C. in a CO 2 incubator, and immediately before measurement of the hERG current, detached from the flask using trypsin to prepare a cell suspension.
  • Solution preparation An extracellular solution and an intracellular solution used for the measurement were prepared as follows.
  • Extracellular solution 2 mmol / L CaCl 2 , 1 mmol / L MgCl 2 , 10 mmol / L HEPES, 4 mmol / L KCl, 145 mmol / L NaCl, 10 mmol / L Glucose
  • Intracellular solution 10 mmol / L HEPES, 10 mmol / L EGTA, 20 mmol / L KCl, 130 mmol / L KF
  • Test substance solution The test substance was dissolved in DMSO at a concentration of 2 mmol / L or 20 mmol / L to prepare a test substance solution.
  • test substance solution was diluted 200-fold with the extracellular solution, and serially diluted with the extracellular solution to prepare test substance solutions at various concentrations necessary for calculating the hERG inhibition IC 50 value, and applied.
  • a cell suspension, an extracellular solution, an intracellular solution, and a measurement plate were set in an auto-patch clamp system, and hERG current measurement was performed by the whole-cell patch clamp method.
  • the voltage protocol was such that the holding potential was -80 mV, a depolarizing pulse was applied from -50 mV to +20 mV for 5 seconds, and then a repolarizing pulse was applied at -50 mV for 5 seconds to return to the holding potential. Each pulse interval was 15 seconds.
  • Test Example 7 MK-801-induced hyperactivity reduction test Seven-week-old SD male rats were used. A 0.5% methylcellulose solution was used as a solvent to prepare a solution for administration of the test compound and used as turbidity, and a solution for MK-801 was prepared by dissolving and using physiological saline as a solvent.
  • the MK-801-induced hyperactivity reduction test was carried out as follows using SuperMex, a data acquisition program CompACT AMS, and a transparent plastic cage manufactured by Muromachi Kikai Co., Ltd. The animals were placed in the cage described above, and the locomotion measurement was started.
  • the rat was gently taken out of the cage together with the cage, and the compound administration solution (solvent or test compound suspension) and MK-801 administration solution (solvent or MK-801 solution) were orally and subcutaneously administered, and the cage was measured. Returned to position. The measurement was completed 2 hours and 30 minutes after the start of the exercise amount measurement. The 90-minute data from 1 hour (15 minutes after administration of the compound, MK-801) to 2 hours and 30 minutes after the start of exercise measurement was used as a test result, and the individual 90-minute exercise amounts were totaled. Analysis of the test results was performed as follows. In the test compound administration group and the solvent administration group, a parametric Dunnett type multiple comparison (significant level: 5% on both sides) was performed. When the test compound administration group showed a significant reduction in the amount of exercise compared to the solvent administration group, it was determined to have an antipsychotic effect. The results of the above test are shown in FIGS.
  • Test Example 8 Evaluation of binding activity to a side effect-related receptor
  • a side effect-related receptor for example, an adrenergic ⁇ receptor, a histamine receptor, a muscarinic receptor, etc.
  • a binding evaluation test is performed as follows. A test compound dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO), various receptor membrane specimens diluted with a buffer solution, and [3H] -labeled ligand having strong binding activity to each target receptor were mixed and incubated at room temperature.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • [3H] -labeled ligand having strong binding activity to each target receptor were mixed and incubated at room temperature.
  • Inhibition rate (%) of binding to target receptor 100-100 ⁇ ⁇ (amount of [ 3 H] -labeled ligand bound in the presence of test substance) ⁇ ⁇ (10 ⁇ mol / L [ 3 H] -labeled ligand in the presence of control compound Binding amount) ⁇ / ⁇ ([ 3 H] -labeled ligand binding amount in the absence of test substance) ⁇ ⁇ ([ 3 H] -labeled ligand binding amount in the presence of 10 ⁇ mol / L control compound) ⁇
  • Test Example 9 Evaluation of P-gp substrate property NFR (Net Flux Ratio) which is an index of P-gp substrate property can be calculated by the following method. Appearance from lumen side (A side) to basement membrane side (B side) using MDCKII (Madin-Darby canine kidney strain II) cells and MDR1-MDCKII cells overexpressing MDR1 (multidrug resistance protein 1) (Papp AB) and apparent permeability coefficient (Papp BA) from the basement membrane side (B side) to the luminal side (A side) were measured for MDCKII cells and MDR1-MDCKII cells, respectively. did.
  • MDCKII Mesdin-Darby canine kidney strain II
  • MDR1-MDCKII cells overexpressing MDR1 (multidrug resistance protein 1)
  • Papp BA apparent permeability coefficient
  • the NFR (Net Flux Ratio) was calculated from the ratio of the ratio of the apparent permeability coefficient of MDR1-MDCKII cells (Papp BA / Papp AB) to the ratio of the apparent permeability coefficient of MDCKII cells.
  • Test Example 9 The results of Test Example 9 are shown in the table below.
  • Test Example 10 Evaluation of brain migration (rat brain migration test)
  • the compound of the present invention is subcutaneously administered in a physiological saline solution or orally in a methylcellulose suspension solution to a 7-week-old SD or WKY rat, and 0.5 hour, 1 hour, or 2 hours after administration.
  • Plasma and brain drug concentrations were measured by LC-MS.
  • Serum and brain protein binding rates of the compound of the present invention were measured using an equilibrium dialysis method.
  • Kp, uu, and brain (brain / plasma unbound drug concentration ratio) Can be calculated.
  • Kp, uu, brain (compound concentration in brain ⁇ (100 ⁇ brain protein binding ratio (%)) / 100) / (plasma compound concentration ⁇ (100 ⁇ plasma protein binding ratio (%)) / 100)
  • Test Example 10 The results of Test Example 10 are shown in the table below.
  • Test Example 11 Evaluation of hepatotoxicity risk (dansylated glutathione (dGSH) trapping assay)
  • the compound of the present invention was metabolized in liver microsomes, and a reactive metabolite reacting with dansylated glutathione (dGSH) was detected and quantified from the generated metabolite.
  • the metabolic reaction was measured using a screening robot (manufactured by Tecan), and the metabolite-dGSH conjugate concentration was measured using a fluorescence detection UPLC system (manufactured by Waters).
  • a cofactor solution was prepared by dissolving 80.9 mg of NADPH in 30 mL of pure water.
  • a reaction termination solution was prepared by dissolving 33 mg of Tris (2-carboxyethyl) phosphin (TECP) in 115 mL of methanol.
  • TECP Tris (2-carboxyethyl) phosphin
  • reaction 12 ⁇ L of the test substance solution was mixed with 388 ⁇ L of pure water, and the mixture was dispensed into a 96-well plate at 50 ⁇ L per 6 wells.
  • the above 6 wells were divided into 3 groups of 2 wells, which were referred to as “reaction group”, “unreacted group”, and “dGSH-free group”, respectively.
  • the microsome (dGSH (+)) solution was added to the “reaction group” and the “unreacted group”, and 50 ⁇ L of the microsome (dGSH ( ⁇ )) was added to the “dGSH-free group”.
  • the cofactor solution was added to the “reaction group” and the “dGSH-free group”, and 50 ⁇ L of pure water was added to the “unreacted group”.
  • reaction was stopped by adding 450 ⁇ L of a reaction stop solution. Pure water was added to the “reaction group” and “dGSH-free group”, and 50 ⁇ L of the cofactor solution was added to the “unreacted group”. After cooling the plate at ⁇ 20 ° C. for 1 hour, centrifugation (4000 rpm, 10 minutes) was performed. went. The supernatant was collected on another plate and used for analysis.
  • Test Example 11 The results of Test Example 11 are shown in the table below.
  • Test Example 12 Evaluation of enzyme inducing ability The enzyme inducing ability of the compound of the present invention was measured by the following method. Preparation of induction medium A DMSO solution (10 mmol / L) of the test compound was diluted with HepaRG serum-free Induction Medium to prepare a 1 ⁇ mol / L or 10 ⁇ mol / L induction medium (containing 0.1% DMSO). -Cell culture After HepaRG cells are thawed, diluted with HepaRG Thawing Medium to 1.25 x 106 viable cells / mL, and seeded at 1.0 x 10 5 cells / well in each well of a collagen I-coated 96-well plate. did. After incubating for 6 hours at 37 ° C.
  • Test Example 12 The results of Test Example 12 are shown in the table below.
  • the compound of the present invention exhibits antagonist activity on serotonin 5-HT 2A receptor and agonist activity on serotonin 5-HT 1A receptor, and is therefore useful as a therapeutic agent for neuropsychiatric disorders.

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Abstract

本発明は、式（１）： で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする精神神経疾患の治療剤に関する。

Description

縮環ラクタム誘導体
　本発明は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性およびセロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体に対するアゴニスト活性を有する縮環ラクタム誘導体またはその製薬学的に許容される塩、および該誘導体を有効成分とする精神神経疾患の治療剤に関する。
　中枢神経系における主要な神経伝達物質の一つとして知られるセロトニン（5-hydroxytryptamine）（以下、「５－ＨＴ」と称することがある。）は、情動反応、認知機能をはじめとする様々な脳機能に関与することが知られている。
　５－ＨＴ受容体のサブタイプの一つである５－ＨＴ１Ａ受容体は、Ｇｉ／ｏ蛋白共役型受容体であり、大脳皮質、海馬、縫線核、扁桃体などに発現している。５－ＨＴ１Ａ受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物としては、例えば、タンドスピロン、ブスピロンなどが挙げられる。そして、タンドスピロンは、神経症における抑うつ、恐怖、心身症(自律神経失調症、本態性高血圧症、消化性潰瘍)における身体症候ならびに抑うつ、不安、焦躁、睡眠障害の治療薬として用いられている。また、ブスピロンは、全般性不安障害の治療薬として用いられている(非特許文献１)。
　５－ＨＴ２Ａ受容体は、Ｇｑ／１１蛋白共役型受容体であり、大脳皮質、海馬、縫線核などに高発現している。５－ＨＴ２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を有する薬剤としては、抗うつ薬であるミアンセリンやミルタザピンが挙げられる。また、非定型抗精神病薬はいずれも５－ＨＴ２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を有し、統合失調症、双極性障害、大うつ病、自閉症スペクトラム障害などの治療薬として使用されている（非特許文献２、非特許文献３）。
　上述の通り、５－ＨＴ１Ａ受容体に対するアゴニストおよび５－ＨＴ２Ａ受容体に対するアンタゴニストはそれぞれ単独で精神神経疾患において有用であることが示されているが、選択的な５－ＨＴ１Ａ受容体に対するアゴニスト活性と５－ＨＴ２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を同時に、かつ、強力に示す薬剤の報告例はない。
D. P. Taylor著、Neuropeptides. 19 Suppl:15-9, 1991 Jul P. Seeman著、Can. J. Psychiatry.4:27-38, 2002 C. J. Schmidt著、Life Science.56(25):2209-2222, 1995
　本発明の課題は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性およびセロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体に対するアゴニスト活性を併せ持ち、精神神経疾患の治療剤として有用な新規化合物を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することがある。）がセロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性およびセロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体に対するアゴニスト活性を併せ持つことを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、以下の通りである。
［項１］式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 [式中、
　Ｖは、ＣＲＡＲＢを表し；
　ｎは、１または２を表し；
　Ｚは、窒素原子、炭素原子または－ＣＲJ－を表し；
　ｔは、１、２または３を表し；
　破線を含む結合（ａ）は、単結合または二重結合を表し；
　ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、また、ＲＡまたはＲＢが複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ３－１０シクロアルキル（該アルキル、該アルコキシおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる１～３個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し；
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは同一もしくは異なる１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；
　環Ｑ1は、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ｛式中、
　環Ｑ３は、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環を表し；
　Ｗは、ＣＲＣＲＤを表し；
　ｍは、０または１を表し；
　Ｘは、－ＣＲＥ－または－ＣＲＦＲＧ－を表し；
　Ｙは、窒素原子または－ＣＲＨ－を表し；
　破線を含む結合（ｂ）は、単結合または二重結合を表す｝で表される基を表し；
　環Ｑ２は、下記式（３ａ）または（３ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ｛式中、
　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ独立して、同一または異なる１～３個のハロゲンで置換されていてもよい）または同一もしくは異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す｝で表される基を表し；
　ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨおよびＲＪは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ３－１０シクロアルキル（該アルキル、該アルコキシおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる１～３個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、ＲＦおよびＲＧがＣ１－６アルキルである場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって３～６員の飽和炭素環を形成していてもよい；
　ここにおいて、
（Ｉ）環Ｑ３が置換されていてもよい５員の芳香族複素環であるとき、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは、ともに水素原子であり；
（ＩＩ）環Ｑ３が置換されていてもよい６員の芳香族複素環であるとき、ｍは０であり；
（ＩＩＩ）破線を含む結合（ａ）が二重結合であるとき、Ｚは炭素原子であり；
（ＩＶ）破線を含む結合（ｂ）が単結合であるとき、Ｘは－ＣＲＦＲＧ－であり；
（Ｖ）破線を含む結合（ｂ）が二重結合であるとき、Ｘは－ＣＲＥ－である]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項２］環Ｑ３が、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル（該アルキルおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる１～３個のハロゲンで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシ（該アルコキシは、同一もしくは異なる１～３個のハロゲンまたは４～８員の飽和複素環基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１～３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい、５または６員の芳香族複素環である、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項３］式（１）が、式（１ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、Ｑ１、Ｑ2、Ｖ、Ｚ、ｎ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよび破線を含む結合（ａ）は、前記と同義である］である、項１または項２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項４］Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、ともに水素原子である、項１から項３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項５］ＲＡおよびＲＢが、ともに水素原子である、項１から項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項６］ｎが２である、項１から項５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項７］破線を含む結合（ａ）が単結合である、項１から項６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項８］式（１）が下記式（１ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、Ｑ１、Ｑ２およびＺが、前記と同義である］で表される、項１または項２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項９］Ｚが窒素原子である、項１から項８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１０］Ｚが－ＣＨ－である、項１から項８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１１］Ｙが窒素原子である、項１から項１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１２］破線を含む結合（ｂ）が単結合であり、Ｘが－ＣＨ２－である、項１から項１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１３］環Ｑ1が、下記式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）または（４ｆ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 [式中、
　Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ独立して、同一または異なる１～３個のハロゲンで置換されていてもよい）、または同一もしくは異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］である、項１から項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１４］環Ｑ1が、下記式（５ａ）、（５ｂ）、（５ｃ）、（５ｄ）、（５ｅ）、（５ｆ）または（５ｇ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 [式中、
　Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシを表し、
　Ｒ４ｂは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ４ｃまたはＲ４ｄのいずれかが水素原子のとき、もう一方はＣ１－６アルキルを表し、また、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄはこれらが結合する炭素原子と一緒になって３～６員の飽和炭素環を形成していてもよい］である、項１から項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１５］環Ｑ２が、式（３ａ）である、項１から項１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１６］環Ｑ２が、式（３ｂ）である、項１から項１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１７］Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、ともに水素原子である、項１から項１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１８］下記式のいずれかで表される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［項１９］項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
［項２０］項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤。
［項２１］精神疾患または中枢神経系疾患が、症状性を含む器質性精神障害；精神作用物質使用による精神および行動の障害；統合失調症、統合失調症型障害および妄想性障害；気分[感情]障害；神経症性障害、ストレス関連障害および身体表現性障害；非器質性睡眠障害；性機能不全、器質性障害または疾病によらないもの；広汎性発達障害；小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害；錐体外路障害および異常運動；神経系のその他の変性疾患；または睡眠障害である、項２０に記載の治療剤。
［項２２］精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、精神病性の特徴を伴う双極性障害、精神病性の特徴を伴う抑うつ障害、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、項２０に記載の治療剤。
［項２３］精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、項２０に記載の治療剤。
［項２４］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１から項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、精神疾患または中枢神経系疾患を治療するための方法。
［項２５］精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤を製造するための、項１から項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩の使用。
［項２６］精神疾患または中枢神経系疾患の治療に使用するための、項１から項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項２７］項１から項１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤を組み合わせてなる、精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤。
［項２８］抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤と併用して、精神疾患または中枢神経系疾患を治療するための、項１から項１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する治療剤。
　本発明化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性および５－ＨＴ１Ａ受容体に対するアゴニスト活性を有する。また、好ましい態様においては、代謝安定性に優れ、ヒトにおける消失半減期（Ｔ１／２）が長く、かつ他のＧＰＣＲであるドパミンＤ２受容体（以下、「Ｄ２受容体」と称することがある。）やｈＥＲＧチャネルへの阻害作用との選択性が高い。したがって、本発明化合物のうち好ましいものは、ヒトの生体内において長い持続性を有し、かつ安全性の高い精神神経疾患の治療剤として有用である。
実施例３７の化合物のＭＫ－８０１誘発運動亢進抑制試験（試験例７）の結果を示す図である。 実施例１０３の化合物のＭＫ－８０１誘発運動亢進抑制試験（試験例７）の結果を示す図である。
　以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１－６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
　「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～６の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１－６アルキルとして、好ましくは「Ｃ１－４アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルキル」が挙げられる。「Ｃ１－３アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチルなどが挙げられる。「Ｃ１－４アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブチル、１、１－ジメチルエチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピルなどが挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル、１、１－ジメチルプロピル、１、２－ジメチルプロピル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２-メチルペンチル、１－メチルペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
　「Ｃ３－１０シクロアルキル」とは、炭素原子数３～１０の環状の飽和炭化水素基を意味し、一部不飽和結合を有するものおよび架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３－１０シクロアルキル」として、好ましくは「Ｃ３－７シクロアルキル」が挙げられる。「Ｃ３－７シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。「Ｃ３－１０シクロアルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ３－７シクロアルキル」の具体例として挙げたものに加え、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチルなどが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」とは「Ｃ１－６アルキルオキシ」のことであり、「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。「Ｃ１－６アルコキシ」としては、好ましくは「Ｃ１－４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１－３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチルエトキシなどが挙げられる。「Ｃ１－４アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブトキシ、１，１－ジメチルエトキシ、１－メチルプロポキシ、２－メチルプロポキシなどが挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、１，２－ジメチルプロポキシ、１－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、４－メチルペンチロキシ、３－メチルペンチロキシ、２-メチルペンチロキシ、１－メチルペンチロキシ、ヘキシロキシなどが挙げられる。
　「４～８員の飽和複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１～２個の原子を含む、４～８個の原子で構成される飽和環を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものを含む。「４～８員の飽和複素環基」として、好ましくは、「４～６員の単環式の飽和複素環基」であり、より好ましくは、「５又は６員の単環式の飽和複素環基」が挙げられる。「５員又は６員の単環式の飽和複素環基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニルなどが挙げられる。「４～６員の単環式の飽和複素環基」としては、例えば、前記「５員又は６員の単環式の飽和複素環」の具体例として挙げたものに加え、オキセタニル、アゼチジニルなどが挙げられる。「４～８員の飽和複素環」としては、例えば、前記「４～８員の単環式の飽和複素環」の具体例として挙げたものに加え、アゼピニル、オキセパニルなどが挙げられる。
　「３～６員の飽和炭素環」とは、炭素原子数３～６の環状の飽和炭化水素を意味し、一部不飽和結合を有するものおよび架橋された構造のものを含む。「３～６員の飽和炭素環」として、好ましくは「５または６員の単環式の飽和炭素環」が挙げられる。「５または６員の単環式の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどが挙げられる。「３～６員の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、前記「５または６員の単環式の飽和炭素環」の具体例として挙げたものに加え、シクロプロパン、シクロブタンなどが挙げられる。
　「５または６員の芳香族複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１～３個の原子を含む、５または６員の単環式の芳香族複素環を意味する。好ましくは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジンおよびピリミジンが挙げられる。より好ましくは、ピロール、ピラゾールおよびピリジンが挙げられる。「５または６員の芳香族複素環」の具体例としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。
　「置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環」として、好ましくは、
　（ａ）ハロゲン、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）ハロゲンおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｅ）同一または異なる１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、および
　（ｆ）同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノ、
からなる群から選択される、同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環が挙げられる。
　より好ましくは、ハロゲンおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；同一または異なる１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；ならびにハロゲンからなる群から選択される、同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環が挙げられる。さらに好ましくは、１～４個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは１～４個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環が挙げられる。とくに好ましくは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環が挙げられる。
　式（１）で表される本発明化合物の中でも、ｎ、ｔ、Ｚ、破線を含む結合（ａ）、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｑ３、ｍ、Ｘ、Ｙ、破線を含む結合（ｂ）、Ｑ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨおよびＲＪで好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　ｎとして好ましくは、２である。
　Ｚの１態様としては、窒素原子が挙げられる。また、Ｚの別の１態様としては、－ＣＨ－が挙げられる。
　ｔとして好ましくは、２である。
　破線を含む結合（ａ）として好ましくは、単結合である。。
　ＲＡおよびＲＢとして好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子またはＣ１－３アルキルが挙げられる。更に好ましくは、水素原子、メチルまたはエチルが挙げられる。最も好ましくは、水素原子である。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄとして好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子またはＣ１－３アルキルが挙げられる。更に好ましくは、水素原子、メチルまたはエチルが挙げられる。最も好ましくは、水素原子である。
　Ｑ３の１態様としては、置換されていてもよい５員の芳香族複素環が挙げられる。Ｑ３の別の１態様としては、置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環が挙げられる。Ｑ３の別の１態様としては、同種または異種の１～３個のハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル；同種または異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；およびハロゲンからなる群から選択される、同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環が挙げられる。Ｑ３の別の１態様としては、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１～２個の置換基で置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環が挙げられる。
　Ｑ３の１態様としては、置換されていてもよい６員の芳香族複素環が挙げられる。Ｑ３の別の１態様としては、置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環が挙げられる。Ｑ３の別の１態様としては、同種または異種の１～３個のハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル；同種または異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；およびハロゲンからなる群から選択される、同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環が挙げられる。Ｑ３の別の１態様としては、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１～２個の置換基で置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環が挙げられる。
　ｍの１態様としては、０が挙げられる。また、ｍの別の１態様としては、１が挙げられる。
　Ｙとして好ましくは、窒素原子である。
　破線を含む結合（ｂ）として好ましくは、単結合である。
　Ｑ２の１態様としては、式（３ａ）が挙げられる。また、Ｑ２の別の１態様としては、式（３ｂ）が挙げられる。
　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄとして好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子またはＣ１－３アルキルが挙げられる。更に好ましくは、水素原子、メチルまたはエチルが挙げられる。最も好ましくは、水素原子である。
　ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨおよびＲＪとして好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子またはＣ１－３アルキルが挙げられる。更に好ましくは、水素原子、メチルまたはエチルが挙げられる。最も好ましくは、水素原子である。
　式（１）で表される本発明化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
　式（１）が、式（１ｂ）であり、
　Ｚが、－ＣＨ－であり、
　環Ｑ２が、式（３ａ）であり、
　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、ともに水素原子であり、
　環Ｑ１が、式（４ｃ）または式（４ｆ）であり、
　Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシである、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される本発明化合物の別の１態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
　式（１）が、式（１ｂ）であり、
　Ｚが、窒素原子であり、
　環Ｑ２が、式（３ａ）であり、
　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、ともに水素原子であり、
　環Ｑ１が、式（４ａ）であり、
　Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシである、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される本発明化合物の別の１態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
　式（１）が、式（１ｂ）であり、
　Ｚが、窒素原子であり、
　環Ｑ２が、式（３ｂ）であり、
　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、ともに水素原子であり、
　環Ｑ１が、式（４ａ）または式（４ｃ）であり、
　Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシである、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
　式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式（１）で表される化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
　また、式（１）で表される化合物のいずれか１つまたは２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
　式（１）で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物などの溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
　製薬学的に許容される塩としては、式（１）で表される化合物が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；亜鉛塩などの無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸などの有機塩基塩などが挙げられる。
　式（１）で表される化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。
　以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
製造法
　本発明化合物は、下記に示す製造法および公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
　反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、式（１）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
　下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
　保護基としては、文献（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)）などに記載されている通常の保護基を用いることができる。より具体的には、アミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどが挙げられる。また、ヒドロキシの保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジルなどが挙げられる。
　保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)に記載されている方法など）またはそれに準じた方法により行うことができる。
製造法１
　式（１）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 〔式中、Ｖ、ｎ、Ｚ、ｔ、破線を含む結合（ａ）、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、環Ｑ１および環Ｑ２は、項１と同義であり、ＬＧ１は、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ-トルエンスルホニルなど）など）を表す。〕
　化合物（５）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、European Journal of Medicinal Chemistry 2002, 37(9), 721-730等に記載されている方法に準じて製造することができる。
　化合物（６）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、European Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 58-66等に記載されている方法に準じて製造することができる。
　化合物（１）は、適当な不活性溶媒中で適当な塩基の存在下、化合物（５）と化合物（６）とを反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じ適当な相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法２
　式（１）で表される化合物のうち、式（１ｃ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 〔式中、Ｖ、ｎ、Ｚ、ｔ、破線を含む結合（ａ）、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、環Ｑ１および環Ｑ２は、項１と同義であり、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す。〕
　化合物（７）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Journal of Medicinal Chemistry 1985, 28(6), 761-769等に記載されている方法に準じて製造することができる。
　化合物（１ｃ）は、化合物（７）と式（８ａ）で表されるアルデヒドまたは式（８ｂ）で表されるへミアセタールおよび適当な還元剤を用い、適当な不活性溶媒中で還元的アミノ化反応することにより製造される。当該反応は、必要に応じて、適当な塩基または酸の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される還元剤、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　還元剤の具体例としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化合物；ボラン錯体（ボラン－ジメチルスルフィド錯体またはボラン－テトラヒドロフラン錯体など）などが挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸；塩酸、硫酸などの無機酸などが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、水、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどのアルコール系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法３
　式（５）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 〔式中、Ｖ、ｎ、Ｚ、ｔ、破線を含む結合（ａ）、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、および環Ｑ２は、項１と同義であり、ＬＧ１およびＬＧ２は、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルなど）など）を表す。〕
　化合物（９）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Organic Process Research & Development 2005, 9(6), 774-781等に記載されている方法に準じて製造することができる。
　化合物（１０）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 2001, 10, 1204-1211等に記載されている方法に準じて製造することができる。
　化合物（５）は、適当な不活性溶媒中で化合物（７）を式（９）で表されるアルキル化剤と反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、適当な塩基の存在下、さらには適当な相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　化合物（５）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１１）の水酸基を常法によりハロゲンまたはｐ－トルエンスルホニルオキシもしくはメタンスルホニルオキシなどの置換スルホニルオキシに変換することにより製造される。
　具体的には、例えば、ＬＧ１がハロゲンである化合物（５）は、化合物（１１）を適当な不活性溶媒中でトリフェニルホスフィン存在下、四塩化炭素や四臭化炭素と反応させることによって製造される。
　また、ＬＧ１が置換スルホニルオキシである化合物（５）は、化合物（１１）を、不活性溶媒中で適当な塩基の存在下、例えばｐ－トルエンスルホニルクロライドまたはメタンスルホニルクロライドなどと反応させることにより製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。
　また、ＬＧ１がハロゲンである化合物（５）は、ＬＧ１が置換スルホニルオキシである化合物（５）を、適当な不活性溶媒中で、例えば臭化リチウムまたは塩化リチウムなどと反応させることによっても製造される。
　化合物（１１）は、適当な不活性溶媒中で化合物（７）を式（１０）で表されるアルキル化剤と反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、適当な塩基の存在下、さらには適当な相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法４
　式（７）で表される化合物のうち、式（７ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 〔式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、項１と同義であり、Ａはヨウ素、臭素、塩素などのハロゲンを表す。〕
　化合物（１３）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Chemical Communications 2016, 52(5), 958-961等に記載されている方法に準じて製造することができる。
　化合物（７ａ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（１６）を適当な酸で処理することにより製造される。処理温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
　化合物（１６）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１５）を適当な塩基で処理することにより製造される。処理温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　化合物（１５）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１４）をヒドロキシルアミンまたはその塩と、必要に応じて、適当な塩基存在下で反応させることにより製造される。処理温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシド；酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒；水、およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　化合物（１４）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１３）をｎ－ブチルリチウムなどの有機リチウムで処理することで発生されるリチオ化物と化合物（１２）を反応させることにより製造される。処理温度は通常約－７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　化合物（１２）は、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボキシリックアシッドを、適当な縮合剤の存在下、適当な不活性溶媒中、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミンまたはその塩酸塩と反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、適当な塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　化合物（１２）は、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミンまたはその塩を、適当な塩基の存在下、適当な不活性溶媒中、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボキシリックアシッドから誘導される酸ハロゲン化物または酸無水物などと反応させることによっても製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１－エチル-３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ－カルボニルジミイダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＨＢＴＵ）などが挙げられる。必要に応じて、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）などの添加剤を加えて当該反応を行うことができる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；ピリジンなどの塩基性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法５
　式（７）で表される化合物のうち、式（７ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 〔式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、項１と同義である。〕
　化合物（１７）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、European Journal of Organic Chemistry 2018, 40, 5520-5523等に記載されている方法に準じて製造することができる。
　化合物（７ｂ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（１８）を適当な酸で処理することにより製造される。処理温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
　化合物（１８）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（１７）を塩化ホスホリルなどのハロゲン化ホスホリルや塩化メタンスルホニルなどのスルホニル化剤やブロモトリ（ピロリジン－１－イル）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト（Ｖ）などの試薬と反応させ活性化した後に、適当な塩基存在下、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートと反応させることにより製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法６
　式（７）で表される化合物のうち、式（７ｃ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 〔式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、項１と同義である。〕
　化合物（７ｃ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（２０）を適当な酸で処理することにより製造される。処理温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
　化合物（２０）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（１９）を塩化スルフリルで処理した後、アンモニアと反応させることにより製造される。反応温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　化合物（１９）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（１４）と硫化ナトリウムを反応させた後、適当な塩基存在下、臭化ベンジルなどのハロゲン化ベンジルで処理することで製造される。また、化合物（１９）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（１４）とベンジルメルカプタンを適当な塩基存在下で反応させることによっても製造される。反応温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法７
　式（８ａ）または式（８ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 〔式中、Ｖ、ｎおよび環Ｑ１は、項１と同義であり、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ＬＧ１は、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルなど）など）を表す。〕
　化合物（２１）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Organic & Biomolecular Chemistry 2018, 16(41), 7753-7759等に記載されている方法に準じて製造することができる。
　化合物（８ａ）または化合物（８ｂ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（２２）を過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤存在下、触媒量の四酸化オスミウムと反応させることにより製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒；水、およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　化合物（２２）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（６）を適当な塩基存在下、式（２１）で表されるアルキル化剤と反応させることにより製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法８
　式（２）で表される化合物のうち、化合物（２ａ）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 〔式中、Ｗ、ｍおよび環Ｑ３は、項１と同義であり、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ＬＧは、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素、置換スルホニル（例えば、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ-トルエンスルホニルなど）など）を表し、ＢＧは、ボロン酸（－Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル（例えば、ピナコールボロン酸エステルなど）、トリフルオロボレートを表す。〕
　化合物（２３）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54(2), 635-654等に記載されている方法に準じて製造することができる。
　化合物（２４ａ）及び（２４ｂ）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Tetrahedron Letters 2004, 45(11), 2467-2471等に記載されている方法に準じて製造することができる。
　化合物（２ａ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（２５ａ）を適当な酸で処理した後、必要に応じて適当な塩基の存在下、分子内環化することにより製造される。処理温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
　化合物（２ａ）は、適当な不活性溶媒中で、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、化合物（２５ｂ）を加水素分解した後、必要に応じて適当な塩基の存在下、分子内環化することによっても製造される。この加水素分解反応に用いる触媒の具体例としては、パラジウム－炭素や水酸化パラジウム－炭素などのパラジウム系の触媒などが挙げられる。反応温度は通常０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、酢酸エチルなどのエステル系溶媒；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどのアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　化合物（２５ａ）は、適当な遷移金属触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で、化合物（２３）と化合物（２４ａ）をカップリング反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、適当な配位子、適当な塩基、適当な添加剤などの存在下で行うことができる。反応温度は通常－１０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される遷移金属触媒、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ－Ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。
　配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－Ｏ－トリルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリ－２－フリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルアルシン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルなどが挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
　添加剤の具体例としては、例えば、塩化リチウム、フッ化セシウム、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）などの無機塩が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、水、アセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノールなどのアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　化合物（２５ｂ）は、適当な遷移金属触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で、化合物（２３）と化合物（２４ｂ）をカップリング反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、適当な配位子、適当な塩基、適当な添加剤などの存在下で行うことができる。反応温度は通常－１０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される遷移金属触媒、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ－Ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。
　配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－Ｏ－トリルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリ－２－フリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルアルシン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルなどが挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
　添加剤の具体例としては、例えば、塩化リチウム、フッ化セシウム、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）などの無機塩が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、水、アセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノールなどのアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法９
　式（２）で表される化合物のうち、式（２ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 〔式中、Ｗおよびｍは、項１と同義であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、項１３と同義である。〕
　化合物（２６）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Organic Letters 2009, 11(10), 2133-2136等に記載されている方法に準じて製造することができる。
　化合物（２ｂ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（２６）とヒドラジンやメチルヒドラジンなどのアルキルヒドラジンと、必要に応じて、適当な酸存在下、反応させた後、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールやジメチルアセトアミドジメチルアセタールなどのアミドアセタールと反応させることにより製造される。あるいは、化合物（２ｂ）は、化合物（２６）とジメチルホルムアミドジメチルアセタールやジメチルアセトアミドジメチルアセタールなどのアミドアセタールと反応させた後、ヒドラジンやメチルヒドラジンなどのアルキルヒドラジンと反応させることによっても製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、酢酸などの有機酸などが挙げられる。
製造法１０
　式（１）で表される化合物のうち、式（１ｄ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 〔式中、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、Ｚ、ｔ、破線を含む結合（ａ）、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよび環Ｑ２は、項１と同義であり、ＬＧ１は、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ-トルエンスルホニルなど）など）を表し、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、これらが一緒になって５～７員の環状アセタールを形成していてもよい。〕
　化合物（１ｄ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（２９）、適当な脱水剤および適当な酸の存在下、２，２－ジメトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンと反応させることで製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　脱水剤の具体例としては、例えば、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など有機酸が挙げられる。
　化合物（２９）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（２８）を適当な酸で処理することにより製造される。処理温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
　化合物（２８）は、適当な不活性溶媒中で適当な塩基の存在下、化合物（５）を化合物（２７）と反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、適当な相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　化合物（２７）は、適当な不活性溶媒中で適当な酸の存在下、化合物（２６）を適当なアルコールと反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を用いた共沸脱水条件下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
　アルコールの具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、エタン－１，２－ジオールなどの低級アルコールが挙げられる。
　上記の製造法を適宜組み合わせることにより、所望の位置に所望の置換基を有する本発明化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィーなどを適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
　上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件などにより、例えば塩酸塩などの塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液などの塩基などで中和することにより遊離の形へ変換できる。
　式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
　また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
　式（１）で表される化合物の塩を取得したい場合は、式（１）で表される化合物の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また式（１）で表される化合物が遊離の形で得られる場合は、式（１）で表される化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
　本発明化合物は、５－ＨＴ１Ａ受容体に対するアゴニスト活性と５－ＨＴ２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を併せ持ち、既存の精神疾患治療薬とは異なる作用機序を有することから、種々の精神疾患において薬物治療の新たな選択肢を提供することができる。すなわち、本発明化合物は精神疾患の治療に有効である。また、本発明化合物は中枢神経系疾患にも有効である。
　有効性が期待される精神疾患または中枢神経系疾患としては、例えば、国際疾病分類第１０版（ＩＣＤ－１０）における、Ｆ００－Ｆ０９：症状性を含む器質性精神障害、Ｆ１０－Ｆ１９：精神作用物質使用による精神および行動の障害、Ｆ２０－Ｆ２９：統合失調症，統合失調症型障害および妄想性障害、Ｆ３０－Ｆ３９：気分[感情]障害、Ｆ４０－Ｆ４８：神経症性障害，ストレス関連障害および身体表現性障害、Ｆ５１：非器質性睡眠障害、Ｆ５２：性機能不全，器質性障害または疾病によらないもの、Ｆ８４：広汎性発達障害、Ｆ９０－Ｆ９８：小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害、Ｇ２０－Ｇ２６：錐体外路障害および異常運動、Ｇ３０－Ｇ３２：神経系のその他の変性疾患、Ｇ４７：睡眠障害などが挙げられる。
　Ｆ００－Ｆ０９：症状性を含む器質性精神障害の具体例としては、例えば、アルツハイマー病の認知症血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病の認知症、脳損傷などの疾患に伴う精神障害、脳機能不全および身体疾患による他の精神障害などが挙げられる。
　Ｆ１０－Ｆ１９：精神作用物質使用による精神および行動の障害の具体例としては、例えば、種々の物質使用による振戦せん妄、精神病性障害、健忘症候群などが挙げられる。
　Ｆ２０－Ｆ２９：統合失調症，統合失調症型障害および妄想性障害の具体例としては、例えば、妄想型統合失調症、単純統合失調症、妄想性障害などが挙げられる。
　Ｆ３０－Ｆ３９：気分[感情]障害の具体例としては、例えば、躁病エピソード、双極性感情障害、うつ病エピソードなどが挙げられる。
　Ｆ４０－Ｆ４８：神経症性障害，ストレス関連障害および身体表現性障害の具体例としては、例えば、恐怖症性不安障害、強迫性障害、身体表現性障害などが挙げられる。
　Ｆ５１：非器質性睡眠障害の具体例としては、例えば、非器質性不眠症、睡眠性遊行症、悪夢などが挙げられる。
　Ｆ５２：性機能不全，器質性障害または疾病によらないものの具体例としては、例えば、性欲欠如、または性欲喪失、詳細不明の性機能障害などが挙げられる。
　Ｆ８４：広汎性発達障害の具体例としては、例えば、自閉症、精神遅滞および常同運動に関連した過動性障害などが挙げられる。
　Ｆ９０－Ｆ９８：多動性障害小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害の具体例としては、例えば、多動性障害、行為障害、行為および情緒の混合性障害などが挙げられる。
　Ｇ２０－Ｇ２６：錐体外路障害および異常運動の具体例としては、例えば、パーキンソン病、続発性パーキンソン症候群、ジスキネジア、脊髄小脳変性症などが挙げられる。
　Ｇ３０－Ｇ３２：神経系のその他の変性疾患の具体例としては、例えば、アルツハイマー病、前頭側頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、レビー小体型認知症、老人性脳変性、進行性核上性麻痺などが挙げられる。
　Ｇ４７：睡眠障害の具体例としては、例えば、睡眠の導入および維持の障害[不眠症]、睡眠・覚醒スケジュール障害、ナルコレプシー、およびカタプレキシーなどが挙げられる。
　本発明化合物は、これらの疾患に伴う種々の症状（精神病症状、不穏、攻撃性、易刺激性および易怒性、睡眠障害、うつ症状、不安症状、認知機能障害など）の治療または再発予防にも有用である。
　有効性が期待される精神疾患または中枢神経系疾患としては、好ましくは、統合失調症、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、精神病性の特徴を伴う双極性障害、精神病性の特徴を伴う抑うつ障害、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性が挙げられ、より好ましくは、統合失調症、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性が挙げられる。
　本発明化合物は、５－ＨＴ１Ａ受容体と５－ＨＴ２Ａ受容体に対して強い結合親和性を示し（試験例１）、５－ＨＴ１Ａ受容体に対してアゴニスト活性を、５－ＨＴ２Ａ受容体に対してアンタゴニスト活性を有する。本発明化合物の好ましい態様においては、５－ＨＴ１Ａ受容体および５－ＨＴ２Ａ受容体への結合親和性が、Ｄ２受容体の結合親和性と比較して１００倍以上強いものが挙げられる。このため、Ｄ２受容体アンタゴニスト活性に起因すると考えられる錐体外路症状や高プロラクチン血症といった副作用が発現しない血中濃度において、５－ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト活性および５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト活性に基づく薬理作用を発揮することができる。すなわち、薬理作用の発現濃度と副作用の発現濃度が乖離している。
　また、本発明化合物の好ましい態様においては、ＱＴ延長による不整脈の発現指標であるｈＥＲＧチャネル阻害濃度と、５－ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト活性および５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト活性に基づく薬理作用の発現濃度とが乖離しているため（試験例５）、心血管系に対する影響が小さいことが期待できる。すなわち、薬理作用の発現濃度と副作用の発現濃度が乖離している。
　薬剤における消失半減期（以下、「Ｔ１／２」と称することもある。）は、その効果を持続させるための服薬回数を決定する要素である。Ｔ１／２が短い場合、１日複数回の投薬が必要となり、飲み忘れや飲み残しに繋がり、適切な薬物治療の妨げになる。また、投薬回数が増えることで、副作用発現率の上昇または高用量投与への制限に伴って、忍容性が低下することが懸念される。以上の観点から、長いＴ１／２を達成することで、上記懸念の小さい長時間作用型薬剤を創出し、服薬する患者の負担軽減に繋がることが期待できる。
　本発明化合物の好ましい態様においては、予測ヒト消失半減期（以下、「予測ヒトＴ１／２」と称することがある。）が８時間以上と長い（試験例４）。すなわち、本発明化合物の好ましい態様においては、ヒトの生体内において、薬効が長時間持続することにより、薬物治療患者の服薬アドヒアランスを改善させ、投薬時に高い忍容性を示すことが期待される。
　本発明化合物は、経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤などの形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、坐剤、液剤などが挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液などが挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ－ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）などが挙げられる。
　上記の剤形は、通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤などが挙げられる。
　薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ－ス、低融点ワックス、カカオバターなどが挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
　注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤などが挙げられる。例えば、水溶液、水－プロピレングリコール溶液などが挙げられる。液剤は、水を含んでもよいポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤などを必要に応じて加え製造することができる。また、経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘稠にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤などが挙げられる。
　用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路などにより変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１～１０００ｍｇ／日、好ましくは１～３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日～数週に１回投与することもできる。
　本発明化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を、併用薬剤と略記する。
　併用薬剤の具体例としては、例えば、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、片頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などが挙げられる。併用薬剤として、好ましくは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤などの抗不安薬が挙げられる。
　本発明化合物および併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。
　以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。また、化合物の同定は、プロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）、ＬＣ－ＭＳなどを用いて行った。
　ＬＣ－ＭＳは、以下の条件を用いて測定を行った。リテンションタイム（Ｒ.Ｔ.）は、ＬＣ－ＭＳ測定におけるマススペクトルピークが現れた時間を表す。
条件Ａ
分析装置：島津ＬＣＭＳ－２０２０
カラム：Phenomenex Kinetex 1.7 μm C18（50 mm × 2.10 mm）
溶出溶媒：Ａ液：ＭｅＯＨ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
グラジエント条件：
　０．０ ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝３０：７０
　０．０－１．９０ ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝９９：１
　１．９１－３．００ ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝３０：７０
流速：０．５ ｍＬ／ｍｉｎ
波長：２２０ ｎｍ
カラム温度：４０℃
　本明細書において以下の略号を使用することもある。
Ｍｅ：メチル
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔｅｒｔ－：ターシャリー
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
　プロトン核磁気共鳴スペクトルは、ＪＥＯＬ社製ＦＴ－ＮＭＲ測定装置（３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）を用いて測定した。ケミカルシフト値はδ値（ｐｐｍ）にて記載した。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｄｔは二重の三重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、およびＪは結合定数を意味する。
実施例１
７－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－６，７－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－８（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　６，７－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－８（５Ｈ）－オン（２４０ ｍｇ）のトルエン溶液（５．０ ｍＬ）に、室温で参考例１の化合物（４５２ ｍｇ）、水酸化カリウム（１３６ ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１７２ ｍｇ）を加えた。１.５時間の還流加熱撹拌後、室温にて反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３７７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.71 (6H, m), 3.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.55 (4H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.19 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.41-7.50 (2H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.67 (1H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz).
実施例２
２－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　参考例１０の化合物（９９．０ ｍｇ）のトルエン溶液（３．７ ｍＬ）に、室温で参考例２の化合物（１６４ ｍｇ）、水酸化カリウム（４６．８ ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（５９．１ ｍｇ）を加えた。１５時間の還流加熱撹拌後、室温にて反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、さらに、２－プロパノールで再結晶することにより、表題化合物（１６０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.75 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.51 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.95 (3H, s), 6.49 (1H, s), 7.31-7.36 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.80 (1H, s).
実施例３
２－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　参考例１９の化合物（６８４ ｍｇ）のトルエン溶液（８．４ ｍＬ）に、室温で参考例１の化合物（１．１８ ｇ）、水酸化カリウム（３５５ ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４４９ ｍｇ）を加えた。２時間の還流加熱撹拌後、室温にて反応混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．２０ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.56 (3H, s), 2.65-2.85 (6H, m), 2.96 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.60-3.66 (4H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.70-3.85 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.05 (1H, s).
実施例４～２１
　実施例３に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例４～２１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
実施例２２
７－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－６，７－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－８（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　３－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（１．４４ ｇ）のジクロロメタン溶液（２０ ｍＬ）に参考例２２の化合物（１．５８ ｇ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．９６ ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（２．３０ ｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.16 (4H, m), 2.27 (2H, td, J = 11.4, 2.9 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.00-3.17 (5H, m), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.28-7.37 (2H, m), 7.49-7.60 (3H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 8.70 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz).
実施例２３～３１
　実施例２２に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例２３～３１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
実施例３２
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－３－メチル－６，７－ジヒドロ［１，２］オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　参考例１の化合物（４０．０ ｍｇ）、３－メチル－６，７－ジヒドロ［１，２］オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン（２２．９ ｍｇ）、炭酸セシウム（９８．０ ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１２．０ ｍｇ）とアセトニトリル（２．０ ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１５０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した後、さらに分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１０．０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.73 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.56 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例３３～３４
　実施例３２に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例３３～３４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
実施例３５
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－２－メチル－６，７－ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　５５％水素化ナトリウム（３４．４ ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（１．０ ｍＬ）に氷冷下、参考例２６の化合物（１００ ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、参考例３の化合物（２０９ ｍｇ）とヨウ化カリウム（５４．６ ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製後、さらに、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１６０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.11 (4H, m), 2.19-2.28 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.03-3.13 (3H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.72 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例３６
　５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－２－メチル－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　５５％水素化ナトリウム（６１．９ ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（８．０ ｍＬ）に氷冷下、参考例１３の化合物（１５６ ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、参考例２の化合物（３４９ ｍｇ）とヨウ化カリウム（８６．０ ｍｇ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（２０５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.85-2.87 (4H, br m), 2.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.59-3.60 (4H, m), 3.66-3.73 (4H, m), 3.89 (3H, s), 7.36 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 0.8 Hz), 7.47 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 0.8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例３７
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－２，３－ジメチル－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　５５％水素化ナトリウム（２３．２ ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（１．６ ｍＬ）に氷冷下、参考例３８の化合物（８０．０ ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、参考例３の化合物（１４１ ｍｇ）とヨウ化カリウム（４０．２ ｍｇ）を加え、５０℃で１５時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、さらに、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で分離精製し、表題化合物（８７．０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.04-2.10 (4H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.04-3.16 (3H, m), 3.61-3.67 (4H, m), 3.75 (3H, s), 7.26-7.29 (1H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例３８～８７
　実施例３７に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例３８～８７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
実施例８８
６－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－２－メチル－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　参考例３の化合物（８５２ ｍｇ）、参考例４２の化合物（５００ ｍｇ）、５５％水素化ナトリウム（１３４ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）の混合物を６０℃で３．５時間攪拌した。その後、反応混合物に水（５．０ ｍＬ）を加え、クロロホルム／メタノール（９０／１０）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残留したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドをトルエンにより共沸除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離精製し、さらに、エタノール（１２ ｍＬ）で再結晶することにより、表題化合物（７１０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.15 (4H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.78 (3H, s), 3.05-3.17 (5H, m), 3.70-3.79 (4H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.15 (1H, s).
実施例８９～９２
　実施例８８に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例８９～９２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
実施例９３
６－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－２－エチル－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　参考例４３の化合物（１００ ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（１．０ ｍＬ）に水酸化カリウム（３８．０ ｍｇ）と参考例２の化合物（１５９ ｍｇ）を順に加え、室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、さらに、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（９２．７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.69-2.80 (6H, m), 3.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.14 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.72-3.79 (4H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.0, 0.7 Hz), 9.17 (1H, s).
実施例９４～９５
　実施例９３に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例９４～９５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
実施例９６
６－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　参考例４５の化合物（１００ ｍｇ）のジクロロメタン懸濁液（２．１ ｍＬ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１０ ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。その後、参考例４６の化合物（３８．３ ｍｇ）と酢酸（０．０２４１ ｍＬ）を加えた後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８９．０ ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（４．６０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.15 (4H, m), 2.23-2.33 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.05-3.16 (3H, m), 3.64-3.71 (4H, m), 4.18 (3H, s), 7.27-7.32 (2H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例９７
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　参考例４７の化合物（０．１０２ ｇ）、トリエチルアミン（０．１４５ ｍＬ）、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．０７００ ｍＬ）とジクロロメタン（５．０ ｍＬ）の混合物を室温で６０時間撹拌した。その後、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１００ ｍＬ）を加え、３時間加熱還流後、さらに、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２５０ ｍＬ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応混合物にトルエン（３０ ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。濃縮残渣のエタノール溶液（１０ ｍＬ）にヒドラジン一水和物（１４．３ ｍｇ）を加えた。２４時間加熱還流後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１３．０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.20 (6H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.05-3.20 (3H, m), 3.52 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 8.07 (1H, s).
実施例９８
６－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－１，４，５，６－テトラヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　参考例５０の化合物（９．００ ｍｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（１．０ ｍＬ）を２時間加熱還流した。その後、反応混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）とトリエチルアミン（０．５０ ｍＬ）を加えた。７８時間加熱還流後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、さらに、分取薄層カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（２．３０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.03-2.16 (4H, m), 2.20-2.34 (2H, m), 2.62-2.73 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.03-3.19 (3H, m), 3.67-3.75 (4H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.51-7.58 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例９９
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　参考例４８の化合物（１０３ ｍｇ）に、室温で４８％臭化水素酸（１．５０ ｍＬ）を加えた。室温にて２時間撹拌後、反応混合物に４ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物をｐＨ７に調整後、クロロホルム／メタノール（４／１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣（８４．７ ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１．２ ｍＬ）に、室温でピリジン（０．０４０１ ｍＬ）、塩化マグネシウム（２３．６ ｍｇ）、無水酢酸（０．０２５７ ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール（４／１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣（８１．７ ｍｇ）のエタノール溶液（０．７１ ｍＬ）に、室温でヒドラジン（１０．７ ｍｇ）の水溶液（０．３５５ ｍｌ）を加えた。室温で４８時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.14 (4H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.61-2.69 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.05-3.18 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例１００
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］アゼピン－４（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　参考例５１の化合物（４０１ ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム－炭素（１．２５ ｇ）とメタノール（４．５ ｍＬ）の混合物を水素雰囲気化（１気圧）、６０℃で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣（２８３ ｍｇ）、トリエチルアミン（９１５ ｍｇ）とエタノール（４．５ ｍＬ）の混合物を８０℃で７２時間撹拌した。濃縮後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製した。得られた精製物（１０．５ ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．３７ ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（２．９８ ｍｇ）を加えた。氷冷下、３０分撹拌後、参考例２の化合物（１１．０ ｍｇ）とヨウ化カリウム（３．１０ ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製した。得られた精製物をジクロロメタン（０．３７ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３７ ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。その後、反応混合物を逆相液体クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）で分離精製し、表題化合物（０．８７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.11-2.18 (2H, m), 2.63-2.84 (6H, m), 2.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.40-3.62 (6H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.64 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１０１
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－１－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　参考例５１の化合物（６９７ ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム－炭素（３３１０ ｍｇ）とメタノール（７．９ ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（１気圧）、６０℃で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣（４９２ ｍｇ）、トリエチルアミン（２．１８ ｍＬ）とエタノール（７．９ ｍＬ）の混合物を７２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製した。得られた精製物（５．９ ｍｇ）をジクロロメタン（０．４２ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４２ ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．４２ｍＬ）に溶解し、０℃にて８ ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２．８８ μＬ）、ヨードメタン（３．２７ ｍｇ）を加えた。この混合物を０℃で３時間撹拌後、濃縮した。得られた残渣（３．４７ ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．２１ ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（１．６８ ｍｇ）を加えた。氷冷下、３０分撹拌後、参考例３の化合物（５．８４ ｍｇ）とヨウ化カリウム（１．７４ ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（０．６４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.00-2.14 (2H, m), 2.20-2.34 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.05-3.19 (2H, m), 3.33-3.45 (2H, m), 3.54-3.74 (6H, m), 3.92 (3H, s), 7.26-7.32 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.49-7.59 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１０２
７－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　実施例６２の化合物（２４．０ ｍｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶液（０．２５ ｍＬ）に、室温でシアノ化亜鉛（２５．１ ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１．７ ｍｇ）を加えた。１００℃にて１．５時間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（９．５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.66-2.71 (6H, m), 3.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.44-3.48 (4H, m), 3.65-3.74 (4H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.1 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.0, 7.1 Hz), 7.49 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.19 (1H, s).
実施例１０３
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－１－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピロロ［３，２－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　参考例４７の化合物（７５．０ ｍｇ）のＮ－メチルピロリドン溶液（０．５３ ｍＬ）に、２，２－ジメトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（２５１ ｍｇ）、メタンスルホン酸（２７．４ μＬ）と硫酸マグネシウム（１５２ ｍｇ）を加え、１１０℃で１時間攪拌した。その後、１５０℃で２時間攪拌し、反応混合物に１０％水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物ｐＨが９以上になるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣に酢酸エチル／ヘキサン（２／１）を加え、水で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル／ヘキサン（２／１）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた固体に酢酸エチル（０．９１ ｍＬ）を加え、７０℃ですべて溶解したことを確認後、徐々に室温に冷却し、固体の析出を確認後、氷冷下で２時間攪拌後、ろ取し、０℃で冷却した酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（４６．０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.18 (6H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.01-3.14 (3H, m), 3.43-3.51 (5H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.47-7.56 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１０４
２－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－６－エチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　実施例６２の化合物（１１４ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６．０ ｍＬ）に、室温で１．１ ｍｏｌ／Ｌ ジエチル亜鉛－ヘキサン溶液（０．３２９ ｍＬ）、[１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（１７．７ ｍｇ）を加えた。７０℃にて２時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（６２．３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (3H, t, J = 6.4 Hz), 2.67-2.71 (4H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.44-3.47 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.91 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.04 (1H, s).
実施例１０５
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－１，３－ジメチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　実施例６９の化合物（６２．０ ｍｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶液（０．５０ ｍＬ）に、室温で炭酸カリウム（５４．１ ｍｇ）、トリメチルボロキシン（０．０５００ ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１５．１ ｍｇ）を加えた。マイクロウェーブ照射下１５０℃にて撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸含）にて精製し、表題化合物（１２．３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.44 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.74 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.51 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, d J = 6.9 Hz), 3.70 (3H, s), 7.31-7.35 (1H, ddd, J = 8.3, 7.8 0.9 Hz), 7.44 (1H, ddd, J =7.8, 7.8, 0.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１０６
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－３－メトキシ－２－メチル－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　実施例７３の化合物（１４．０ ｍｇ）のメタノール溶液（１．０ ｍＬ）に、室温でナトリウムメトキシド（１５．９ ｍｇ）を加えた。１２０℃にて５時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２．１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.76 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (2H, J = 6.6 Hz), 3.67 (2H, J = 6.6 Hz), 4.34 (3H, s), 7.35 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例１０７
２－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－６－［（２Ｈ３）メチルオキシ］（４，４－２Ｈ２）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　実施例６２の化合物（６０．０ ｍｇ）の重メタノール溶液（０．５０ ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（１６．６ ｍｇ）を加えた。８０℃にて４時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３２．２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.75 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.51 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.60 (2H, s), 3.71 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.49 (1H, s), 7.33 (1H, 1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.79 (1H, s).
実施例１０８
２－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　実施例６２の化合物（８４．０ ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン溶液（１．６ ｍＬ）に、室温で炭酸カリウム（９８．０ ｍｇ）、トリメチルボロキシン（０．０８２０ ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４１．１ ｍｇ）を加えた。マイクロウェーブ照射下１００℃にて３時間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（７．０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.56 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.75 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.51 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.96 (1H, s), 7.32-7.36 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.06 (1H, s).
実施例１０９
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－１－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピロロ［３，２－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　参考例４９の化合物（０．７９０ ｇ）、硫酸ナトリウム（８．００ ｇ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．４２２ ｇ）を２，２－ジメトキシ－Ｎ－メチルエタナミン（２５ ｍＬ）に溶解させ、１５０℃で１２時間攪拌した。その後、反応混合液をセライトろ過しクロロホルムで洗浄した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、逆相精製を行うことで、表題化合物（０．１６１ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.15-2.16 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.74 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.48-3.49 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.56 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 8.3, 8.0, 0.9 Hz), 7.43-7.48 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１１０
２－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　参考例５３の化合物（７０．０ ｍｇ）、参考例５２の化合物（８６．０ ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８２ ｍＬ）とジクロロメタン（２．０ ｍＬ）の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７８．０ ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２．２０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.72-2.81 (6H, m), 3.11 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.72-3.81 (4H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.29 (1H, s).
実施例１１１
２－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－６－［（オキセタン－３－イル）オキシ］－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　オキセタン－３－オール（８３．０ ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２１ ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（３６．９ ｍｇ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、反応混合物に実施例６２の化合物（５０．０ ｍｇ）を加えた。８０℃にて１時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（１１．４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 2.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.77 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.71 (2H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 5.00 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.63-5.69 (1H, m), 6.58 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.47 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 0.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.71 (1H, s).
実施例１１２
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－２－フルオロ－１－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　実施例６１の化合物（２８６ ｍｇ）のメタノール溶液（３．６ ｍＬ）にフマル酸（８４．０ ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した固体をろ取することで、固体（３００ ｍｇ）を得た。得られた固体（３００ ｍｇ）、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（３７０ ｍｇ）とアセトニトリル（２．９ ｍＬ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、さらに、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製することで、表題化合物（３．７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.72-2.79 (6H, m), 3.41 (3H, s), 3.54 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.61-3.74 (4H, m), 5.86 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１１３
２－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－６－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　実施例３の化合物（１０４ｍｇ）の１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）に、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン（６０．３ｍｇ）を加えた。１００℃で１時間攪拌後、反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ろ過した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、さらに、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１０．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.64 (3H, s), 2.73 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.17-7.22 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41-7.50 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.49 (1H, s).
実施例１１４
６－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－２，４－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　実施例１と同様の手法により、参考例３の化合物と２，４－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オンより表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.08 (4H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.98 (3H, s), 2.99-3.10 (3H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１１５～１３９
　実施例３に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例１１５～１３９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
実施例１４０～１５２
　実施例２２に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例１４０～１５２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
実施例１５３
６－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　実施例３２に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、表題化合物を得た。
LC-MS: R.T. = 1.22 min, ObsMS = 379 [M+1]
実施例１５４～１７５
　実施例３７に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例１５４～１７５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
実施例１７６～１７９
　実施例８８に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例１７６～１７９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
実施例１８０～１８２
　実施例９３に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例１８０～１８２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
実施例１８３～１８５
　実施例１０８に記載の方法に準じ、対応する実施例１４４または実施例１４６の化合物より、実施例１８３～１８５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
実施例１８６～１８７
　実施例１０６に記載の方法に準じ、対応する実施例１４４または実施例１４６の化合物より、実施例１８６～１８７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
実施例１８８
７－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－２－フルオロ－６，７－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－８（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　実施例１４６の化合物（１０．０ ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．５ ｍＬ）にフッ化セシウム（１８．５ ｍｇ）を加えた。マイクロウェーブ照射下、２００℃で２時間攪拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、合わせた有機層を濃縮した。濃縮残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１．６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.16 (4H, m), 2.29 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.09-3.18 (3H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 3.2 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.66-7.74 (2H, m).
実施例１８９
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　参考例５４の化合物（２１０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６．０ ｍＬ）に５ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（１．２ ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製後、さらに、逆相液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸含）にて精製し、表題化合物（９６．０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.12 (4H, m), 2.19-2.31 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.04-3.18 (3H, m), 3.64-3.73 (4H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 (1H, s).
実施例１９０
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－６，７－ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　実施例１１０および参考例５２と同様の手法により、３－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩から表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.92-2.09 (4H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.98-3.09 (5H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, s).
実施例１９１
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－６，７－ジヒドロ［１，３］イミダゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　６，７－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン（７８．５ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２．０ ｍＬ）にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネイト（１８７ ｍｇ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製した。得られた固体（１７．０ ｍｇ）と参考例３の化合物（１９．９ ｍｇ）のトルエン溶液（０．４ ｍＬ）にテトラブチルアンモニウムブロマイド（７．６２ ｍｇ）と水酸化カリウム（６．０３ ｍｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。その後、４ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸－酢酸エチル（０．５ ｍＬ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、反応混合物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１４．４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.13 (4H, m), 2.25-2.37 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.00-3.16 (3H, m), 3.61 (2H, td, J = 7.1, 2.6 Hz), 4.44 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.23 (1H, s), 7.26-7.32 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１９２
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－３－ブロモ－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　５５％水素化ナトリウム（３１．６ ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（１．３ ｍＬ）に、３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン（１７７ ｍｇ）を氷冷下で加えた。氷冷下１時間攪拌後、ヨウ化カリウム（４３．７ ｍｇ）と参考例３の化合物（１４６ ｍｇ）を加え、室温で７２時間攪拌した。その後、反応混合物に水（３０ ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ ｍＬ×２）で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離精製した。得られた生成物にトリフルオロ酢酸（１．０ ｍＬ）を加え、７５℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（４７．８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.14 (4H, m), 2.24-2.32 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.06-3.14 (1H, m), 3.14-3.21 (2H, m), 3.65-3.73 (4H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例１９３
６－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　実施例１７９の化合物（１００ ｍｇ）の１，４－ジオキサン溶液（０．７ ｍＬ）にジメチルジオキシラン（３７．８ ｍｇ）を加えた。１００℃で２時間攪拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製後、さらに、分取薄層カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で分離精製し、表題化合物（８．１０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.67 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.77 (3H, s), 3.49 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12-7.17 (1H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.49 (1H, s).
実施例１９４
６－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　実施例１９３と同様の手法により、実施例１５０の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.91-2.08 (4H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.77 (3H, s), 2.95-3.08 (3H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.49 (1H, s).
参考例１
３－［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－イル］－１，２－ベンゾイソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　３－（ピペラジン－1－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（５．４４ ｇ）、水酸化カリウム（３．８２ ｇ）、１－ブロモ－２－クロロエタン（９．４１ ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）と水（１００ ｍＬ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３．４５ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.56-2.92 (6H, m), 3.42-3.76 (6H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz).
参考例２
３－［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－イル］－１，２－ベンゾイソチアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　３－（ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（２５．０ ｇ）、水酸化カリウム（１２．８ ｇ）、テトラヒドロフラン（６０ ｍＬ）と水（７．５ ｍＬ）の混合物に、１－ブロモ－２－クロロエタン（３７．８ ｍＬ）を加え、室温で７２時間撹拌した。その後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２２．３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.76 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.33-7.39 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 7.88-7.92 (1H, m).
参考例３
３－［１－（２－クロロエチル）ピペリジン－４－イル］－１，２－ベンゾイソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　３－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（２．０１ ｇ）、テトラヒドロフラン（４．０ ｍＬ）と水（２．４ ｍＬ）の混合物に水酸化カリウム（１．４２ ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、１－ブロモ－２－クロロエタン（２．７９ ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１．１０ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.04-2.20 (4H, m), 2.27-2.36 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.04-3.15 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.74-7.78 (1H, m).
参考例４～５
　参考例３に記載の方法に準じ、対応する出発原料を用い、参考例４～５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
参考例６
３－［１－（２－クロロエチル）ピペリジン－４－イル］－６－フルオロ－５－メチル－１，２－ベンゾイソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物ＩＮ－１－１）の製造
　１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（５．００ ｇ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（３．１９ ｇ）、Ｎ１－（（エチルイミノ）メチレン）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（５．０２ ｇ）、トリエチルアミン（４．４１ ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ ｍＬ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルでで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、表題化合物（４．５２ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.63-1.76 (4H, m), 2.70-2.86 (3H, m), 3.19 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.03-4.24 (2H, m).
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２，４－ジフルオロ－５－メチルベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物ＩＮ－１－２）の製造
　１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－メチルベンゼン（２．２８ ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３６ ｍＬ）に－７８℃で１．６３ ｍｏｌ／Ｌ ｎ－ブチルリチウム／ヘキサン（７．４３ ｍＬ）を３分間で滴下した。－７８℃で１時間攪拌後、化合物ＩＮ－１－１（１．５０ｇ）を加え、－７８℃で２．５時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２．０１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 6.80-6.87 (1H, m), 7.17-7.25 (1H, m).
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－フルオロ－５－メチル－１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物ＩＮ－１－３）の製造
　化合物ＩＮ－１－２（７３１ ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５９９ ｍｇ）、酢酸ナトリウム（７０７ ｍｇ）とエタノール（１０ ｍＬ）の混合物を６０℃で４時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られた生成物（３３５ ｍｇ）、炭酸セシウム（６１５ ｍｇ）とアセトニトリル（９．０ ｍＬ）の混合物を封管中１３０℃で３．５時間攪拌した。その後、反応混合物をろ過し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（９０．８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87-1.99 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.38 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.89-3.03 (2H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 4.11-4.36 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.1 Hz).
ｄ）３－［１－（２－クロロエチル）ピペリジン－４－イル］－６－フルオロ－５－メチル－１，２－ベンゾイソオキサゾール（参考例６）の製造
　化合物ＩＮ－１－３（１３１ ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ ｍＬ）に４ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸／酢酸エチル（１．０ ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、固形物（１１４ ｍｇ）を得た。得られた固形物（１１４ ｍｇ）、炭酸カリウム（２３２ ｍｇ）、１－ブロモ－２－クロロエタン（３０１ ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１．７ ｍＬ）と水（０．４２ ｍＬ）の混合物を室温で、終夜撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（４１．８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.45 (9H, m), 2.76-2.88 (2H, m), 3.00-3.15 (3H, m), 3.58-3.75 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz).
参考例７
３－［１－（２－クロロエチル）ピペリジン－４－イル］－５－メチル－１，２－ベンゾイソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　参考例６と同様の手法により、１－フルオロ－２－ヨード－４－メチルベンゼンから表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.25 (4H, m), 2.27-2.42 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.71-2.97 (2H, m), 2.99-3.22 (3H, m), 3.58-3.80 (2H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例８
３－（ピペリジン－４－イル）－１，２－ベンゾイソチアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－（ベンジルスルファニル）ベンゾイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物ＩＮ－２－１）の製造
　ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－フルオロベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６６４ ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（５．０ ｍＬ）に無水硫化ナトリウム（５５４ ｍｇ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。その後、さらに無水硫化ナトリウム（５６０ ｍｇ）を加え、１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム（８９５ ｍｇ）とベンジルブロマイド（０．２７０ ｍＬ）を加えた。室温で５時間攪拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３９１ ｍｇ）を得た。
LC-MS: R.T. = 2.12 min ObsMS = 412 [M+1]
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物ＩＮ－２－２）の製造
　化合物ＩＮ－２－１（３９１ ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５．０ ｍＬ）に氷冷下塩化スルフリル（０．０８１ ｍＬ）を加え、氷冷下、１時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）に、２ｍｏｌ／Ｌ　アンモニア－エタノール（４．７５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１８７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.86-2.10 (4H, m), 2.85-3.04 (2H, m), 3.31-3.44 (1H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz).
ｃ）３－（ピペリジン－４－イル）－１，２－ベンゾイソチアゾール（参考例８）の製造
　化合物ＩＮ－２－２（１７３ ｍｇ）のクロロホルム溶液（５．０ ｍＬ）に、４ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸－酢酸エチル（５．０ ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、表題化合物（１１９ ｍｇ）を得た。
LC-MS: R.T. = 1.28 min ObsMS ＝ 219 [M+1]
参考例９
６－フルオロ－３－（ピペラジン－１－イル）－１，２－ベンゾイソチアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－フルオロ－１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物ＩＮ－３－１）の製造
　６－フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン（２．００ ｇ）、トリエチルアミン（８．２２ ｍＬ）と１，４－ジオキサン（５９ ｍＬ）の混合物にブロモトリ（ピロリジン－１－イル）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト（Ｖ）（６．０６ ｇ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物にｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．６１ ｇ）を加え、８０℃で４８時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（０．２６０ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.46 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.65 (4H, t, J = 5.0 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.7, 8.7, 2.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.9, 4.8 Hz).
ｂ）６－フルオロ－３－（ピペラジン－１－イル）－１，２－ベンゾイソチアゾール（参考例９）の製造
　化合物ＩＮ－３－１（９１２ ｍｇ）のジクロロメタン溶液（６．８ ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（６．８ ｍＬ）を加え、室温で１３時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（６３９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.12 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.50 (4H, t, J = 4.8 Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 8.7, 8.7, 2.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.9, 4.8 Hz).
参考例１０
６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　２８％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液（５０．０ ｍＬ）に、室温下６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（５．００ ｇ）を加えた。７０℃にて２時間撹拌後、０℃にて反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（３．６８ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.53 (2H, td, J = 6.5, 3.1 Hz), 3.96 (3H, s), 6.06 (1H, br s), 6.53 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.80 (1H, s).
参考例１１
５－メチル－６，７－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－８（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
ａ）メチル ３－（シアノメチル）ピリジン－２－カルボキシレート（化合物ＩＮ－４－１）の製造
　メチル ３－メチルピコリネイト（１．００ ｇ）のクロロホルム溶液（２７ ｍＬ）に、室温でＮ―ブロモスクシンイミド（１．５３ ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．２１４ ｇ）を加えた。７０℃にて１６時間撹拌後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した。得られた生成物（０．３０４ ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３．３ ｍＬ）に、室温でシアン化ナトリウム（０．０７１２ ｇ）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．０４４０ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.01 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.55 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.73 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz).
ｂ）メチル ３－（１－シアノエチル）ピリジン－２－カルボキシレート（化合物ＩＮ－４－２）の製造
　化合物ＩＮ－４－１（６３．０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．２ ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（１５．６ ｍｇ）を加えた。０℃にて３０分間撹拌後、ヨウ化メチル（０．０２９１ ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（０．３０ ｍＬ）を滴下した。０℃にて３０分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３５．０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.66 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.00 (3H, s), 5.09 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.6, 4.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.70 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz).
ｃ）５－メチル－６，７－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－８（５Ｈ）－オン（参考例１１）の製造
　化合物ＩＮ－４－２（３５．０ ｍｇ）のエタノール溶液（２．１７ ｍＬ）に、氷冷下ラネーニッケル（１５．８ ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下５０℃にて５時間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２２．３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.10-3.21 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.80 (1H, br s), 8.64 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz).
参考例１２
１－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
ａ）１－メチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン（化合物ＩＮ－５－１）の製造
　４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－Ｃ］ピリジン（１００ ｍｇ）とギ酸（１．４０ ｍＬ）の混合物を５時間加熱還流した。その後、反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（１２７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 4.03 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.07 (1H, s), 9.20 (1H, s).
ｂ）１－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン（参考例１２）の製造
　化合物ＩＮ－５－１（０．１０６ ｇ），２０％水酸化パラジウム－炭素（１．２５ ｇ）と酢酸（７．１ ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（１気圧）、７０℃で８時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１３．９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 3.01-2.91 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.66-3.57 (2H, m), 7.97 (1H, s).
参考例１３
２－メチル－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　ピペリジン－２，４－ジオン（１９．０ ｇ）、酢酸（１．０１ ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ ｍＬ）の混合物にメチルヒドラジン（７．７４ ｇ）を０℃で加え２０分間した。その後、室温で１時間攪拌後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４４．０ ｇ）を加えた。６０℃で２時間攪拌後、反応混合物を室温へ冷却し、ジエチルエーテル（１００ ｍＬ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。析出した固体をろ取することで、表題化合物（１４．４ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (2H, td, J = 6.6, 2.6 Hz), 3.90 (3H, s), 5.85 (1H, s), 7.78 (1H, s).
参考例１４
２－シクロプロピル－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　参考例１３と同様の手法により、シクロプロピルヒドラジン一塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03-1.15 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.55-3.60 (2H, m), 5.56 (1H, brs), 7.87 (1H, s).
参考例１５
１－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　ピペリジン－２，４－ジオン（５００ ｍｇ）のエタノール溶液（９．０ ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６３２ ｍｇ）を加えて２時間還流させた。その後、氷冷下メチルヒドラジン（２２４ ｍｇ）を滴下して２時間室温で撹拌した。その後８０℃で１時間攪拌した後、ジエチルエーテル（１５ ｍＬ）を加えてトリチュレーションし固体をろ取することで、表題化合物（５６５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.63 (2H, td, J = 6.8, 2.4 Hz), 3.84 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7.87 (1H, s).
参考例１６
１，７－ジメチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　参考例１５と同様の手法により、５－メチル－２，４－ピペリジンジオンを用いて表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.06-3.14 (1H, m), 3.29 (1H, dq, J = 12.5, 2.2 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 12.4, 5.0 Hz), 3.85 (3H, s), 5.29 (1H, brs), 7.86 (1H, s).
参考例１７
１－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
ａ）Ｎ－（１－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インダゾール－４－イリデン）ヒドロキシルアミン（化合物ＩＮ－６－１）の製造
　１－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４（５Ｈ）－オン（８５５ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４７５ｍｇ）、酢酸ナトリウム（５６０ｍｇ）とエタノール（２８ｍＬ）の混合物を６０℃で１４時間攪拌した。その後、反応混合物をろ過し、濃縮した。濃縮残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：１）でトリチュレーションした後、ろ取し乾燥することで、表題化合物（６３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.00-2.08 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.81 (3H, s), 8.19 (1H, s).
ｂ）１－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン（参考例１７）の製造
　化合物ＩＮ－６－１（７．８６ ｇ）、トリエチルアミン（９．９５ ｍＬ）とジクロロメタン（９５ ｍＬ）の混合物にｐ－トルエンスルホニルクロライド（１０．４ ｇ）を加え、３０分間加熱還流した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣に酢酸エチル（１８ ｍＬ）を加え、８０℃で加熱し、固体がすべて溶解したことを確認後、室温へ徐々に冷却し、ヘキサン（１８ ｍＬ）と酢酸エチル（３．０ ｍＬ）を順に加えた。室温で１時間攪拌後、析出した固体をろ取し、ヘキサン：酢酸エチル（２：３，５０ ｍＬ）とヘキサン（２０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで固体（１３．６ ｇ）を得た。得られた固体（１３．６ ｇ）とトリフルオロ酢酸（２２．９ ｍＬ）の混合物を３０分間加熱還流した。その後、反応混合物を濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた固体にエタノール（６０ ｍＬ）を加え、８０℃で１時間攪拌後、徐々に室温へ冷却し、０℃で１時間攪拌後、ろ取した。得られた固体をエタノール：ヘキサン（１：１，１０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで、表題化合物（５．５２ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13-2.20 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.38 (2H, td, J = 5.0, 5.0 Hz), 3.79 (3H, s), 6.10 (1H, brs), 7.99 (1H, s).
参考例１８
１，３－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　参考例１７と同様の手法により、１，３－ジメチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インダゾール－４－オンから表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.06-2.13 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.26-3.33 (2H, m), 3.69 (3H, s), 6.18 (1H, brs).
参考例１９
６－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
ａ）メチル ４－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボキシレート（化合物ＩＮ－７－１）の製造
　４－ヒドロキシ－６－メチルニコチン酸（１．００ ｇ）のトルエン溶液（６．５ ｍＬ）に、室温でＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０２００ ｍＬ）を加え、続いて塩化オキサリル（３．００ ｍＬ）を滴下した。室温で３時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にトルエン（３．０ ｍＬ）を加え、その後０℃でメタノール（１０ ｍＬ）を加えた。室温で３０分撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（１．２０ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.57 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.27 (1H, s), 8.92 (1H, s).
ｂ）メチル ４－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－６－メチルピリジン－３－カルボキシレート（化合物ＩＮ－７－２）の製造
　化合物ＩＮ－７－１（５．０３ ｇ）とトルエン／水（３：１，５４ ｍＬ）の混合物に、室温でカリウム ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバメイト（１０．２ ｇ）、炭酸セシウム（２２．１ ｇ）、１、１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド ジクロロメタン付加物（１．９８ ｇ）を加えた。窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌後、反応混合物に水（５５ ｍＬ）、酢酸エチル（３０ ｍＬ）を加えた後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（７．８４ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (9H, s), 2.57 (3H, s), 3.11-3.17 (2H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 3.90 (3H, s), 7.08 (1H, s), 8.97 (1H, s).
ｃ）６－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（参考例１９）の製造
　化合物ＩＮ－７－２（１．２５ ｇ）の酢酸エチル／メタノール溶液（１：１，４．２ ｍＬ）に、室温で４ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸－酢酸エチル（２１．２ ｍＬ，８５．０ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール（５．０ ｍＬ）に溶解させ、室温で２８％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液（３．２７ ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に２ ｍｏｌ/Ｌ 塩酸（１０．０ ｍｌ）を加え、酢酸エチルで水層を洗浄した。水層に１ ｍｏｌ/Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルム／メタノール（４：１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をエタノール／ヘキサンにてトリチュレーションし、表題化合物（５１９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.60 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.59 (2H, td, J = 6.6, 2.9 Hz), 6.36 (1H, s), 7.03 (1H, s), 9.08 (1H, s).
参考例２０
６’－メチル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－［２，７］ナフチリジン］－１’－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
ａ）メチル ６－クロロ－４－（シアノメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（化合物ＩＮ－８－１）の製造
　メチル ４，６－ジクロロニコチネイト（５．００ ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（４９ ｍＬ）に、室温で炭酸カリウム（６．７１ ｇ）とｔｅｒｔ－ブチル シアノアセテイト（３．７７ ｇ）を加えた。１００℃で２時間撹拌後、反応混合物に水（１００ ｍＬ）を加えた後、２ ｍｏｌ/Ｌ 塩酸（３５ ｍＬ）で中和し、トルエン（１００ ｍＬ×４）で抽出した。有機層を０．１ ｍｏｌ/Ｌ 塩酸（５０ ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒が３００ ｍＬになるまで減圧濃縮し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．４６２ ｇ）を加えた。１００℃で１時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４．３５ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.97 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.65 (1H, s), 9.02 (1H, s).
ｂ）メチル ４－（シアノメチル）－６－メチルピリジン－３－カルボキシレート（化合物ＩＮ－８－２）の製造
　化合物ＩＮ－８－１（２．５５ ｇ）の１，２－ジメトキシエタン溶液（１７ ｍＬ）に、室温で炭酸カリウム（２．５１ ｇ）、トリメチルボロキシン（５．０８ ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．４０ ｇ）を加えた。１００℃で２時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４６５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.66 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.44 (1H, s), 9.11 (1H, s).
ｃ）メチル ４－（１－シアノシクロプロピル）－６－メチルピリジン－３－カルボキシレート（化合物ＩＮ－８－３）の製造
　化合物ＩＮ－８－２（１０１ ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１．８ ｍＬ）に、室温で１，２－ジブロモエタン（０．０５５４ ｍＬ）、炭酸カリウム（２２０ ｍｇ）を加えた。７０℃で４８時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６７．１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (2H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 1.76 (2H, t, J = 3.7 Hz), 2.60 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.18 (1H, s), 9.05 (1H, s).
ｄ）６’－メチル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－［２，７］ナフチリジン］－１’－オン（参考例２０）の製造
　化合物ＩＮ－８－３（６１．０ ｍｇ）のエタノール溶液（３．３ ｍＬ）に、氷冷下５０％ラネーニッケル－水懸濁液（０．１７ ｍＬ）を加えた。水素雰囲気下室温で２時間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３５．４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.07 (2H, t, J = 2.9 Hz), 1.12 (2H, t, J = 2.9 Hz), 2.55 (3H,s), 3.39 (2H, d, J = 2.7 Hz), 6.59 (1H, s), 7.40 (1H, brs), 9.06 (1H, s).
参考例２１
４，４，６－トリメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　参考例２０と同様の手法により、化合物ＩＮ－８－２からヨウ化メチルを用いて表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (6H, s), 2.62 (3H, s), 3.34 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.52 (1H, brs), 7.09 (1H, s), 9.09 (1H, s).
参考例２２
７－（２－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）－６，７－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－８（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
ａ）７－（プロプ－２－エン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－８（５Ｈ）－オン（化合物ＩＮ－９－１）の製造
　６，７－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－８（５Ｈ）－オン（１．２９ ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２０ ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（０．４５６ ｇ）を加え、１時間攪拌した。その後、ヨウ化アリル（０．９４９ ｍＬ）を氷冷下加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣にトルエンを加え、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１．９７ ｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.23-4.29 (2H, m), 5.20-5.32 (2H, m), 5.80-5.95 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 7.7, 4.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.71 (1H, d, J = 4.6 Hz).
ｂ）７－（２－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）－６，７－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－８（５Ｈ）－オン（参考例２２）の製造
　化合物ＩＮ－９－１（１．６９ ｇ）、テトラヒドロフラン（４４ ｍＬ）と水（２２ ｍＬ）の混合物に、氷冷下過ヨウ素酸ナトリウム（４．８０ ｇ）と四酸化オスミウム（０．１８３ ｇ）を加えた。氷冷下６時間攪拌後、反応混合物をセライトろ過し、クロロホルム／メタノール（４／１）で洗浄した。ろ液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール（４／１，５０ ｍＬ×１２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１．６５ ｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.02-3.11 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.68 (2H, dd, J = 13.8, 5.1 Hz), 3.75-3.89 (2H, m), 4.61-4.72 (1H, m), 4.80-4.88 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 8.68-8.72 (1H, m).
参考例２３～２５
　参考例２２に記載の方法に準じ、対応する出発原料を用い、参考例２３～２５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
参考例２６
２－メチル－６，７－ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
ａ）エチル ５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－オキソペンタノエート（化合物ＩＮ－１０－１）の製造
　３－（［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ）プロピオン酸（１０．０ ｇ）をテトラヒドロフラン（１８０ ｍＬ）に溶解し、カルボニル－１，１’－ジイミダゾール（７．９９ ｇ）を加えた。室温で１．５時間撹拌後、マロン酸エチルカリウム（９．９１ ｇ）を加えた後、塩化マグネシウム（５．５４ ｇ）をゆっくり加えた。１５分間撹拌後、５０℃で１．５時間加熱攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（８．５８ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.08-2.20 (2H, m), 3.22-3.34 (2H, m), 3.98 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.72 (1H, s), 5.00 (2H, s), 5.25 (1H, brs), 7.27-7.37 (5H, m).
ｂ）エチル ５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－クロロ－３－オキソペンタノエート（化合物ＩＮ－１０－２）の製造
　化合物ＩＮ－１０－１（８．５８ ｇ）を塩化メチレン（１５０ ｍＬ）に溶解し、塩化スルフリル（２．３８ ｍＬ）を０℃で滴下した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（９．４７ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.96-3.03 (2H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.77 (1H, s), 5.09 (2H, s), 5.16 (1H, brs), 7.29-7.43 (5H, m).
ｃ）エチル ２－（アセチルオキシ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－オキソペンタノエート（化合物ＩＮ－１０－３）の製造
　化合物ＩＮ－１０－２（１．５０ ｇ）をアセトニトリル（５．０ ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．７８６ ｍＬ）とトリエチルアミン（３．１９ ｍＬ）を加えて室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（１．５７ ｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 2.89-2.97 (2H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.08 (2H, s), 5.18 (1H, brs), 5.47 (1H, s), 7.30-7.37 (5H, m).
ｄ）エチル ４－（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）－２－メチル－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（化合物ＩＮ－１０－４）の製造
　化合物ＩＮ－１０－３（９．１１ ｇ）と酢酸アンモニウム（４．００ｇ）を酢酸（４０ ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（８．７４ ｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.47 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.53 (2H, td, J = 6.1, 6.1 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.06 (2H, s), 5.30 (1H, s), 7.26-7.36 (5H, m).
ｅ）エチル ４－（２－アミノエチル）－２－メチル－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（化合物ＩＮ－１０－５）の製造
　化合物ＩＮ－１０－４（３．４４ ｇ）と５％Ｐｄ－Ｃ（２．００ ｇ）をエタノール（２５ ｍＬ）に溶解した。その後、水素雰囲気下室温で２０時間攪拌し、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（１．７８ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.99 (2H, dd, J = 10.1, 3.7 Hz), 3.05-3.08 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz).
ｆ）２－メチル－６，７－ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン（参考例２６）の製造
　化合物ＩＮ－１０－５（０．７４９ ｇ）、炭酸カリウム（０．６２７ｇ）、ジメトキシエタン（１．０ ｍＬ）と水（１．０ ｍＬ）の混合物を３日間室温にて撹拌後、溶媒を留去した。その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（０．３２２ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.55 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.65 (2H, td, J = 7.1, 2.3 Hz), 5.96 (1H, s).
参考例２７～３０
　参考例２６に記載の方法に準じ、対応する出発原料を用い、参考例２７～３０の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
参考例３１
２－メチル－６，７－ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
ａ）エチル ５－（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート（化合物ＩＮ－１１－１）の製造
　３－（［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ）プロピオン酸（５．００ ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ ｍＬ）に、室温下カルボニル－１，１’－ジイミダゾール（４．００ ｇ）を加えた。室温にて１．５時間撹拌後、トリエチルアミン（４．０６ ｍＬ）、イソシアノ酢酸エチル（３．２０ ｍＬ）を加えた。６５℃にて２４時間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３．９９ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.53 (2H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.05 (2H, s), 7.29-7.33 (5H, m), 7.74 (1H, s).
ｂ）エチル ５－（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）－２－ヨード－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート（化合物ＩＮ－１１－２）の製造
　化合物ＩＮ－１１－１（４４６ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２．１ ｍＬ）に、－４０℃にて１．０ ｍｏｌ／Ｌ ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム－テトラヒドロフラン溶液（３．０８ ｍＬ）を加えた。－４０℃にて１５分撹拌後、０．５ ｍｏｌ／Ｌ 塩化亜鉛－テトラヒドロフラン溶液（６．１７ ｍＬ）を加え、４５分間で０℃まで昇温させた後、ヨウ素（４６２ ｍｇ）を加えた。室温にて１時間撹拌後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（５１０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.52 (2H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.07 (2H, s), 7.32 (5H, dd, J = 10.1, 8.3 Hz).
ｃ）エチル ５－（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）－２－メチル－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート（化合物ＩＮ－１１－３）の製造
　化合物ＩＮ－１１－２（２６５ ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．５ ｍＬ）に、室温下炭酸カリウム（２４７ ｍｇ）、トリメチルボロキシン（９７．０ ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６８．９ ｍｇ）を加えた。マイクロウェーブ照射下１２０℃にて１．５時間反応させた後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１００ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (3H, s), 3.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.46 (2H, dd, J = 6.3, 6.3 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.00-5.03 (1H, br s) 7.27-7.35 (5H, m).
ｄ）２－メチル－６，７－ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン（参考例３１）の製造
　化合物ＩＮ－１１－３（７１０ ｍｇ）のエタノール溶液（１１ ｍＬ）に、室温下パラジウム炭素（２２７ ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下室温にて１５時間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣（４２３ ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン／水溶液（１／１，１．９ ｍＬ）に、室温下炭酸カリウム（３８４ ｍｇ）を加えた。室温にて２日間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２０９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.48 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.64 (2H, td, J = 7.1, 2.5 Hz), 5.40 (1H, brs).
参考例３２
２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］オキサゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　参考例３１と同様の手法により、４－（［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ）ブタン酸から表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.07-2.13 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.37 (2H, dd, J = 9.8, 5.4 Hz), 6.12 (1H, brs).
参考例３３
１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］アゼピン－８（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
ａ）メチル ４－（３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロプ－１－イン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（化合物ＩＮ－１２－１）の製造
　メチル４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（６００ ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５．０ ｍＬ）に、ベンジルプロプ－２－イン－１－イルカルバメイト（６４０ ｍｇ）、トリエチルアミン（２．２０ ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１５８ ｍｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（４３．０ ｍｇ）を加え、９０℃で３時間攪拌した。その後、反応混合物に水（５０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル／トルエン（１／１）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（６１０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.24 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.99 (1H, brs), 5.15 (2H, s), 7.29-7.43 (5H, m), 7.54 (1H, s).
ｂ）１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］アゼピン－８（１Ｈ）－オン（参考例３３）の製造
　化合物ＩＮ－１２－１（６１０ ｍｇ）のメタノール溶液（１０ ｍＬ）に１０％パラジウム－炭素（６００ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（０．３ＭＰａ）で６時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、濃縮した。得られた残渣のエタノール溶液（１０ ｍＬ）にトリエチルアミン（０．５１９ ｍＬ）を加え、１４０時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１３０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.07 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.28-3.34 (2H, m), 4.14 (3H, s), 5.93 (1H, brs), 7.31 (1H, s).
参考例３４
２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］アゼピン－８（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　参考例３３と同様の手法により、メチル４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートから表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.00-2.09 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.33-3.40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.11 (1H, brs), 7.23 (1H, s).
参考例３５
３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］アゼピン－４（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
ａ）メチル ４－（３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロプ－１－イン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（化合物ＩＮ－１３－１）の製造
　メチル ４－イミダゾールカルボキシレート（３７５ ｍｇ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５２９ ｍｇ）とアセトニトリル（１５ ｍＬ）の混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製した。得られた精製物（０．２６７ ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（６．５ ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（０．０６８０ ｇ）を加えた。氷冷下、３０分間撹拌後、ヨードメタン（０．２７７ ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製した。得られた精製物（１７６ ｍｇ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）プロパルギルアミン（２２８ ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５．３ ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５６９ ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（５６．４ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１０１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.79-3.91 (5H, m), 4.27 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.13 (3H, s), 7.28-7.42 (5H, m), 7.49-7.61 (1H, m).
ｂ）３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］アゼピン－４（３Ｈ）－オン（参考例３５）の製造
　化合物ＩＮ－１３－１（１０１ ｍｇ），２０％水酸化パラジウム－炭素（０．１７３ ｇ）とメタノール（１．７ ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過後、濃縮した。得られた残渣（６０．９ ｍｇ）、トリエチルアミン（１２５ ｍｇ）とエタノール（１．６ ｍＬ）の混合物を１００℃で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（６．６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.97-2.08 (2H, m), 2.91-3.00 (2H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 3.87 (3H, s), 7.71 (1H, s).
参考例３６
１－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　２，４－ピペリジンジオン（２００ ｍｇ）、メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２５３ ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３３．６ ｍｇ）とトルエン（８．８ ｍＬ）の混合物をＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置存在下、１４０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、室温にてトリフルオロ酢酸（１．６ ｍＬ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、トルエンを加え、溶媒を共沸して留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１９４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.81 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.55-3.62 (5H, m), 5.34 (1H, brs), 6.54 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 4.6 Hz).
参考例３７
１，７－ジメチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　参考例３６と同様の手法により、５－メチル－２，４－ピペリジンジオンを用いて表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.01-3.09 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.82 (1H, dd, J = 13.1, 5.3 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.82 (1H, brs).
参考例３８
２，３－ジメチル－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　ピペリジン－２，４－ジオン（１０．０ ｇ, ８８．０ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶液（４４ ｍＬ）に、氷冷下メチルヒドラジン（４．７０ ｍＬ，８８．０ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（６５．４ ｍＬ，４４２ ｍｍｏｌ）を加えた。１３０℃にて３時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（１１．２ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.51 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.51 (2H, td, J = 6.6, 2.8 Hz), 3.74 (3H, s), 5.34 (1H, s).
参考例３９と参考例４０
３－ブロモ－１－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（参考例３９）
３－ブロモ－２－メチル－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（参考例４０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
ａ）３－ブロモ－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（化合物ＩＮ－１４－１）の製造
　１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（６００ ｍｇ）、酢酸ナトリウム（１．４４ ｇ）、エタノール（２１ ｍＬ）および水（１４ ｍＬ）の混合物に、氷冷下臭素（０．４５１ ｍＬ）を加えた。氷冷下２時間撹拌後、さらに酢酸ナトリウム（１．４４ ｇ）と臭素（０．４５１ ｍＬ）を加えた。さらに、氷冷下２時間撹拌後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．０２ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.96 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.9 Hz).
ｂ）３－ブロモ－１－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（参考例３９）および３－ブロモ－２－メチル－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（参考例４０）の製造
　化合物ＩＮ－１４－１（１．０２ ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶液（１０ ｍＬ）に、室温で炭酸カリウム（１．３１ ｇ）、ヨウ化メチル（０．３５４ ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、参考例３９（３４１ ｍｇ）および参考例４０（２０５ ｍｇ）を得た。
参考例３９：1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.88 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.37 (2H, td, J = 6.9, 2.6 Hz), 3.73 (3H, s), 7.34 (1H, brs).
参考例４０：1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.34 (2H, td, J = 6.6, 3.1 Hz), 3.78 (3H, s), 7.47 (1H, brs).
参考例４１
２－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　参考例１３の化合物（１００ ｍｇ）、ビス（（（トリフルオロメチル）スルフィニル）オキシ）ジンク（４３９ ｍｇ）、ジクロロメタン（３．０ ｍＬ）と水（１．２ ｍＬ）の混合物に７０％ ２－ヒドロペルオキシド－２－メチルプロパン水溶液（０．３６２ ｍＬ）を氷冷下滴下した。室温で１６時間撹拌後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（０．０４００ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.56 (2H, td, J = 6.6, 3.2 Hz), 4.04 (3H, q, J = 1.4 Hz), 5.79 (1H, brs).
参考例４２
２－メチル－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
ａ）（３Ｅ）－３－［（ジメチルアミノ）メチリデン］ピペリジン－２，４－ジオン（化合物ＩＮ－１５－１）の製造
　ピペリジン－２，４－ジオン（２．５０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．５２ｍＬ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、表題化合物（３．７２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.28 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.05 (3H, s), 3.12-3.18 (2H, m), 3.28 (3H, s), 7.12 (1H, brs), 7.82 (1H, s).
ｂ）２－メチル－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（参考例４２）の製造
　化合物ＩＮ－１５－１（１５０ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３００ ｍｇ）、アセトアミジン一水和物（１０１ ｍｇ）とエタノール（４．５ ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（８７．９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.78 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, td, J = 6.6, 2.8 Hz), 5.97 (1H, s), 9.15 (1H, s).
参考例４３～４４
　参考例４２に記載の方法に準じ、対応する試薬を用い、参考例４３～４４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
参考例４５
２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エタン－１－アミン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝カルバメート（化合物ＩＮ－１６－１）の製造
　３－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（３．００ ｇ）、テトラヒドロフラン（５６ ｍＬ）と水（１８ ｍＬ）の混合物にｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメイト（６．６５ ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．９５６ ｇ）と炭酸カリウム（１０．３ ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で分離精製し、表題化合物（５．７０ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.05-2.13 (4H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.00-3.16 (3H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 5.05 (1H, brs), 7.28-7.33 (1H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz).
ｂ）２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エタン－１－アミン 二塩酸塩（参考例４５）の製造
　参考例８の製造と同様の手法により、化合物ＩＮ－１６－１から表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.16-2.32 (2H, m), 2.33-2.46 (2H, m), 3.15-3.29 (1H, m), 3.30-3.44 (4H, m), 3.45-3.59 (2H, m), 3.63-3.78 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.46 (3H, brs), 11.35 (1H, brs).
参考例４６
メチル １－メチル－４－（２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
ａ）メチル ４－［（Ｚ）－２－エトキシエテニル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（化合物ＩＮ－１７－１）の製造
　化合物ＩＮ－１２－１の製造と同様の手法により、メチル４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 3.99 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13 (3H, s), 5.79 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.24 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.02 (1H, s).
ｂ）メチル １－メチル－４－（２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（参考例４６）の製造
　化合物ＩＮ－１７－１（９５．８ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．１ ｍＬ）に、１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．１ ｍＬ）を氷冷下加え、４０℃で３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（７９．２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.78 (2H, d, J = 1.4 Hz), 3.88 (3H, s), 4.19 (3H, s), 7.42 (1H, s), 9.68 (1H, t, J = 1.6 Hz).
参考例４７
１－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝アゼパン－２，４－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
ａ）１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．６］ウンデカン－７－オン（化合物ＩＮ－１８－１）の製造
　アゼパン－２，４－ジオン（１．０７ ｇ）のトルエン溶液（１５ ｍＬ）にエタン－１，２－ジオール（０．５７０ ｍＬ）とメタンスルホン酸（０．０２７０ ｍＬ）を加え、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置下、４時間加熱還流した。反応混合物を室温へ冷却し、ヘキサン（１５ ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌後、析出した固体をろ取しトルエン／ヘキサン＝１／１（２．０ ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（１．３７ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.82-1.90 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.83 (2H, s), 3.24-3.31 (2H, m), 3.93-4.11 (4H, m), 5.95 (1H, brs).
ｂ）１－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝アゼパン－２，４－ジオン（参考例４７）の製造
　化合物ＩＮ－１８－１（３７５ ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（４．４ ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（９６．０ ｍｇ）を加えた。氷冷下、２０分間攪拌後、参考例３の化合物（５８０ ｍｇ）とヨウ化カリウム（１０９ ｍｇ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残留したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを留去するため、残渣にトルエン添加による濃縮作業を２回繰り返した。得られた濃縮残渣にテトラヒドロフラン（７．３ ｍＬ）と６ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７．３０ ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物に２ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ７以上に調整後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（６３０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.15 (6H, m), 2.17-2.29 (2H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02-3.14 (3H, m), 3.55 (2H, s), 3.62 (4H, t, J = 5.8 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz).
参考例４８
８－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－７－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　実施例４７と同様の手法により、ピペリジン－２，４－ジオンを用いて表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.89-1.97 (2H, m), 2.01-2.08 (4H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.59 (2H, s), 3.04-3.08 (3H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.92-4.00 (4H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m).
参考例４９
１－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝アゼパン－２，４－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　化合物ＩＮ－１８－１（１．２０ ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２０ ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（０．４２１ ｇ）を加えた。氷冷下、３０分撹拌後、参考例１の化合物（１．８６ ｇ）とヨウ化カリウム（０．５８２ ｇ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。その後、反応混合物に２ ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて９０℃で１時間攪拌した。その後、反応液に４ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ９になるまで加えて、クロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１．１７ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.06-2.11 (1H, m), 2.62-2.73 (7H, m), 3.54 (4H, t, J = 10.3 Hz), 3.64 (4H, tt, J = 8.3, 4.8 Hz), 4.81 (4H, s), 7.22 (1H, ddd, J = 8.3, 8.0, 0.9 Hz), 7.44-7.51 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.3, 0.9 Hz).
参考例５０
メチル ４－［２－（｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝アミノ）エチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
ａ）メチル ４－ヨード－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（化合物ＩＮ－１９－１）の製造
　メチル ４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（４１３ ｍｇ）とアセトニトリル（８．２ ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（３３９ ｍｇ）と４－メトキシベンジルクロリド（０．２６８ ｍＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（４６７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, s).
ｂ）メチル １－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－（２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（化合物ＩＮ－１９－２）の製造
　参考例４６と同様の手法により、化合物ＩＮ－１９－１より表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 0.9 Hz), 3.93 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, s), 9.72 (1H, t, J = 1.4 Hz).
ｃ）メチル ４－［２－（｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝アミノ）エチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（参考例５０）の製造
　参考例４５の化合物（１０５ ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．７ ｍＬ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４４ ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。その後、化合物ＩＮ－１９－２（４７．６ ｍｇ）と酢酸（０．０２８３ ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０．０ ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（２６．２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.23 (6H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.75 (2H, t, J = 10.0 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.98-3.12 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.50-7.59 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例５１
メチル ４－（３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロプ－１－イン－１－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　メチル ４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（４５０ ｍｇ）、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（５．４９ ｇ）、トリエチルアミン（３．３３ ｇ）とアセトニトリル（１１ ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られた精製物（５２８ ｍｇ）、Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）プロパルギルアミン（５９６ ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０．０ ｍｇ）、トリエチルアミン（１．５９ ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２２１ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．９ ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（４０１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.08-0.01 (9H, m), 0.81-0.99 (2H, m), 1.99-2.08 (3H, m), 3.42-3.65 (2H, m), 3.77-3.96 (2H, m), 4.04-4.18 (2H, m), 4.96-5.22 (2H, m), 7.28-7.42 (5H, m), 7.72 (1H, s).
参考例５２
［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］アセトアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
ａ）３－［４－（２，２－ジエトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－１，２－ベンゾイソチアゾール（化合物ＩＮ－２０－１）の製造
　３－（ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（２．００ ｇ）のアセトニトリル溶液（９．１ ｍＬ）に２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（２．１６ ｇ）、炭酸カリウム（２．５２ ｇ）とヨウ化カリウム（０．１５１ ｇ）を加えた。１３時間加熱還流後、酢酸エチル（３０ ｍＬ）を反応混合物に加え、ろ過し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３．０４ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (6H, t, J = 6.9 Hz), 2.63 (2H, d, J = 5.0 Hz), 2.77 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.50-3.61 (6H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 4.69 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz).
ｂ）［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル］アセトアルデヒド（参考例５２）の製造
　化合物ＩＮ－２０－１（３．０４ ｇ）に４７％臭化水素酸（１５．０ mＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を氷水（４０ ｍＬ）に注ぎ、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２７ ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（２．４８ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.77 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.27 (2H, d, J = 1.4 Hz), 3.61 (4H, t, J = 5.0 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.75 (1H, t, J = 1.4 Hz).
参考例５３
メチル ４－（２－アミノエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート 一塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
ａ）メチル ４－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（化合物ＩＮ－２１－１）の製造
　化合物ＩＮ－７－２の製造と同様の手法により、メチル ４－ヨード－６－トリフルオロメチルピリジン－３－カルボキシレートから表題化合物を得た。
LC-MS: R.T. = 1.693 min ObsMS = 249 [M+1]
ｂ）メチル ４－（２－アミノエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート 一塩酸塩（参考例５３）の製造
　化合物ＩＮ－２１－１（１．１３ ｇ）、酢酸エチル（３．０ ｍＬ）とメタノール（６．０ ｍＬ）の混合物に４ ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル（２０ ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、表題化合物（０．９４２ ｇ）を得た。
LC-MS: R.T. = 1.002 min ObsMS = 249 [M+1]
参考例５４
５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－２－（トリフェニルメチル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
ａ）２－（トリフェニルメチル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（化合物ＩＮ－２２－１）の製造
　６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン（０．５００ ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（７．０ ｍＬ）にトリエチルアミン（０．７６２ ｍＬ）、トリチルクロライド（１．０２ ｇ）を加えた。室温で１８時間攪拌後、反応混合物に水とヘキサンを加え、析出した固体をろ取することで、表題化合物（０．７９６ ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.36-3.41 (2H, m), 7.03-7.09 (6H, m), 7.33-7.41 (9H, m), 7.46-7.50 (2H, m).
ｂ）５－｛２－［４－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－２－（トリフェニルメチル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（参考例５４）の製造
　実施例３と同様の手法により、参考例３の化合物と化合物ＩＮ－２１－１から、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.76-1.88 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.50-2.54 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.99-3.06 (2H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.04-7.10 (6H, m), 7.32-7.41 (10H, m), 7.49 (1H, s), 7.59-7.64 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz).
試験例１：ヒト型５－ＨＴ １Ａ 受容体、ヒト型５－ＨＴ ２Ａ 受容体およびヒト型Ｄ ２ 受容体に対する結合活性評価
　本発明化合物のヒト型５－ＨＴ１Ａ受容体、ヒト型５－ＨＴ２Ａ受容体およびヒト型Ｄ２受容体に対する結合親和性を、以下の方法により測定した。
　ヒト型５－ＨＴ１Ａ受容体、ヒト型５－ＨＴ２Ａ受容体およびヒト型Ｄ２受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜画分はパーキンエルマー社より購入した。結合評価試験においては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈した各種受容体膜標本、および５－ＨＴ１Ａ受容体については[３Ｈ]８－ＯＨ－ＤＰＡＴ、５－ＨＴ２Ａ受容体については[３Ｈ]Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ、Ｄ２受容体については[３Ｈ]Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（以上、全てパーキンエルマー社製）を混合し、それぞれ室温にて６０分インキュベーションした後、０．３％ ポリエチレンイミン溶液でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート（Multiscreen FB, ミリポア社製）上に速やかに添加し吸引濾過した。液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー社製）を用いてフィルター上に残存する放射活性を測定した。次式により、結合阻害率を算出した。
　５－ＨＴ１Ａ受容体に対する結合阻害率（％）＝１００－１００×{(被験物質存在下での[３Ｈ]８－ＯＨ－ＤＰＡＴ結合量)}－（１０μｍｏｌ／Ｌ ８－ＯＨ－ＤＰＡＴ存在下での[３Ｈ]８－ＯＨ－ＤＰＡＴ結合量）}／{(被験物質非存在下での[３Ｈ]８－ＯＨ－ＤＰＡＴ結合量)}－（１０μｍｏｌ／Ｌ ８－ＯＨ－ＤＰＡＴ存在下での[３Ｈ]８－ＯＨ－ＤＰＡＴ結合量）}
　５－ＨＴ２Ａ受容体に対する結合阻害率（％）＝１００－１００×{(被験物質存在下での[３Ｈ]Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ結合量)}－（１０μｍｏｌ／Ｌ Ｍｉａｎｓｅｒｉｎ存在下での[３Ｈ]Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ結合量）}／{(被験物質非存在下での[３Ｈ]Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ結合量)}－（１０μｍｏｌ／Ｌ Ｍｉａｎｓｅｒｉｎ存在下での[３Ｈ]Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ結合量）}
　Ｄ２受容体に対する結合阻害率（％）＝１００－１００×{(被験物質存在下での[３Ｈ]Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ結合量)}－（１０μｍｏｌ／Ｌ Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ存在下での[３Ｈ]Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ結合量）}／{(被験物質非存在下での[３Ｈ]Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ結合量)}－（１０μｍｏｌ／Ｌ Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ存在下での[３Ｈ]Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ結合量）}
　ＩＣ５０値は、Ｈｉｌｌ解析（Physiology, 1910, 40, 190-200）により算出した。また、各化合物のＫｉは次式により算出した。
結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
　ここにおいて、Ｓは添加したリガンドの濃度を表す。Ｋｄ値はリガンドの膜に対する結合解離定数を表し、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値を用いた。Ｋｉ値が小さいほど、受容体に対する結合性が強いことを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
試験例２：ヒト型５－ＨＴ １Ａ 受容体に対するアゴニスト活性評価
　試験例１で用いたものと同様のヒト型５－ＨＴ１Ａ受容体を発現させたＣＨＯ膜画分を購入した。Ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅを含んだ緩衝液にＤＭＳＯに溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈した各種受容体膜標本、および[３５Ｓ] Ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ５’－Ｏ－[ｇａｍｍａ-ｔｈｉｏ]ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＧＴＰγＳ）を混合し、室温にて６０分インキュベーションした後、ガラス繊維フィルタープレート（Multiscreen FB, ミリポア社製)上に速やかに添加し吸引濾過した。液体シンチレーションカウンターを用いて受容体に結合した放射活性を測定した。アゴニスト活性は次式により算出した。
　５－ＨＴ１Ａ受容体に対するアゴニスト活性（％）＝１００×{（被験物質存在下での[３５Ｓ] ＧＴＰγＳ結合量）}－（２０μｍｏｌ／Ｌ ＧＴＰγＳ存在下での[３５Ｓ] ＧＴＰγＳ結合量）}／{（１００μｍｏｌ／Ｌ ５－ＨＴ存在下での[３５Ｓ] ＧＴＰγＳ結合量)－（２０μｍｏｌ／Ｌ ＧＴＰγＳ存在下での[３５Ｓ] ＧＴＰγＳ結合量）}
　ここにおいて、各化合物１０μＭ存在下でのアゴニスト活性を各化合物の最大活性（Ｅｍａｘ）とし、Ｅｍａｘの半分の活性を示す濃度をＥＣ５０として算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
試験例３:ヒト型５－ＨＴ ２Ａ 受容体に対するアンタゴニスト活性評価
　エクオリン、Ｇα１６蛋白、各々の受容体を一過的にＣＨＯ－Ｋ１細胞（Chinese hamster ovary）に発現させ一晩ＣＯ２インキュベータ内で３７℃にて培養した後に、３８４穴プレートに播種し、室温にて２時間以上静置した。ＤＭＳＯに溶解した各種化合物を添加し、発光量の変化をＦＤＳＳ／μＣＥＬＬ創薬スクリーニング支援システム（浜松ホトニクス社製）で測定した。アンタゴニスト活性は、次式により算出した。
　アンタゴニスト活性（％）＝{（１ｎｍｏｌ／Ｌ ５－ＨＴ存在下でのウェルの発光量－溶媒添加ウェルの発光量）－（被験物質と１ｎｍｏｌ／Ｌ ５－ＨＴ存在下でのウェルの発光量－溶媒添加ウェルの発光量）}／（１ｎｍｏｌ／Ｌ ５－ＨＴ存在下でのウェルの発光量－溶媒添加ウェルの発光量）
　ここにおいて、アンタゴニスト活性が５０％になる時の被験物質の濃度をＩＣ５０として算出した。結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
試験例４：ヒト肝ミクロソーム代謝安定性試験
　本発明化合物のヒト肝ミクロソーム代謝安定性を、以下の方法により評価した。ヒト肝ミクロソームはＸｅｎｏｎｔｅｃｈ社製を使用した。ヒト肝ミクロソーム、ＮＡＤＰＨ、被験物質を２５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で以下の濃度になるように混合し、３７℃で３０分間インキュベーションした。
・ヒト肝ミクロソーム：０．１ｍｇ／ｍＬ
・ＮＡＰＤＨ：３．２ｍｍｏｌ／Ｌ、
・被験物質：０．１μｍｏｌ／Ｌ
　３０分後のサンプル中の被験物質の残存率をＬＣ－ＭＳにて測定し、以下の式からヒト肝ミクロソーム代謝安定性を算出した。
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性（ｍＬ／ｍｉｎ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）＝－ＬＮ(残存率)／３０／０．１
　結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
試験例５：ヒト半減期予測試験
　本発明化合物のヒトにおける消失半減期を、以下の方法により予測した。
　カニクイザルに対して、本発明化合物を０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液にて静脈投与し、投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間で血液を採取した。採取した血液から血漿を得、ＬＣ－ＭＳにて血漿中薬物濃度を測定し、この濃度推移からサル分布容積を算出した。
　本発明化合物のヒトおよびサルの血清中非結合形分率を、平衡透析法を用いて測定した。
　サル分布容積、ヒトおよびサルの血清中非結合形分率、試験例３により得たヒト肝ミクロソーム代謝安定性の結果を用いてヒトにおける半減期を以下の式に当てはめることにより算出した。
・ヒト分布容積＝サル分布容積×ヒト血清中非結合形分率／サル血清中非結合形分率
・ヒト肝クリアランス
＝(ヒト肝血流量×ヒト血清中非結合形分率×５６．７×ヒト肝ミクロソーム代謝安定性)／(ヒト肝血流量＋ヒト血清中非結合形分率×５６．７×ヒト肝ミロソーム代謝安定性)
・ヒト半減期＝０．６９３×ヒト分布容積／ヒト肝クリアランス
　結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
試験例６－１：ｈＥＲＧチャネル阻害活性の評価
　本発明化合物のｈＥＲＧチャネル阻害作用を、ヒト急速活性型遅延整流カリウム電流（ＩＫｒ)に関与するｈＥＲＧチャネルを強制発現させたＣＨＯ細胞を用い、オートパッチクランプシステムを用いたホールセルパッチクランプ法により測定した。
（細胞懸濁液の調製）
　ＣｈａｎＴｅｓｔ社より購入したｈＥＲＧ－ＣＨＯ細胞を、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃にて培養し、ｈＥＲＧ電流測定直前にトリプシンを用いてフラスコから剥離し、細胞懸濁液を調製した。
（溶液調製）
　測定に使用する細胞外液、細胞内液を以下の通り調製した。
細胞外液：２ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、４ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、１４５ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｇｌｕｃｏｓｅ
細胞内液：５．４ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、１．８ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、３１ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＯＨ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＧＴＡ、１２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、４ｍｍｏｌ／Ｌ Ｎａ２－ＡＴＰ
被験物質溶液：被験物質を２ｍｍｏｌ／Ｌもしくは２０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳＯに溶解し、被験物質溶液を調製した。さらに被験物質溶液は細胞外液で２００倍希釈し、それを細胞外液で段階希釈することによりｈＥＲＧ阻害ＩＣ５０値の算出に必要な各濃度の被験物質溶液を調製し、適用した。
（電流値測定およびデータ解析）
　オートパッチクランプシステムに、細胞懸濁液、細胞外液、細胞内液、および測定用プレートを設置し、ホールセルパッチクランプ法によるｈＥＲＧ電流測定を実施した。電圧プロトコールは、保持電位を－８０ｍＶとし、脱分極パルスを－５０ｍＶから＋２０ｍＶで５秒間加えた後、再分極パルスを－５０ｍＶで５秒間加え、保持電位に戻した。各パルス間隔は１５秒とした。データ解析には、Ｑｐａｔｃｈシステム用Ａｓｓａｙソフトウェア(Biolin Scientific社製)を使用した。各被験物質ごとに４濃度を漸増的に適用し、各適用濃度の最終３回の刺激で得られる最大外向き電流（Tail peak current）の平均値を評価データとした。また、適用前値に対する各被験物質の各濃度における電流の阻害率から、当該ソフトウェアを用いてヒルの式（Hill equation）によりＩＣ５０値を算出した。
　結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
試験例６－２：ｈＥＲＧチャネル阻害活性の評価
　本発明化合物のｈＥＲＧチャネル阻害作用を、ヒト急速活性型遅延整流カリウム電流（ＩＫｒ)に関与するｈＥＲＧチャネルを強制発現させたＣＨＯ細胞を用い、オートパッチクランプシステムを用いたホールセルパッチクランプ法により測定した。
（細胞懸濁液の調製）
　ＣｈａｎＴｅｓｔ社より購入したｈＥＲＧ－ＣＨＯ細胞を、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃で培養し、ｈＥＲＧ電流測定直前にトリプシンを用いてフラスコから剥離し、細胞懸濁液を調製した。
（溶液調製）
　測定に使用する細胞外液、細胞内液を以下の通り調製した。
細胞外液：２ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、４ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、１４５ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｇｌｕｃｏｓｅ
細胞内液：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＧＴＡ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、１３０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＦ
被験物質溶液：被験物質を２ｍｍｏｌ／Ｌもしくは２０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳＯに溶解し、被験物質溶液を調製した。さらに被験物質溶液は細胞外液で２００倍希釈し、それを細胞外液で段階希釈することによりｈＥＲＧ阻害ＩＣ５０値の算出に必要な各濃度の被験物質溶液を調製し、適用した。
（電流値測定およびデータ解析）
　オートパッチクランプシステムに、細胞懸濁液、細胞外液、細胞内液、および測定用プレートを設置し、ホールセルパッチクランプ法によるｈＥＲＧ電流測定を実施した。電圧プロトコールは、保持電位を－８０ｍＶとし、脱分極パルスを－５０ｍＶから＋２０ｍＶで５秒間加えた後、再分極パルスを－５０ｍＶで５秒間加え、保持電位に戻した。各パルス間隔は１５秒とした。データ解析には、Ｑｕｂｅ用解析ソフトウェア（Sophion Sophion社製）を使用した。各被験物質ごとに４濃度を漸増的に適用し、各適用濃度の最終３回の刺激で得られる最大外向き電流（Tail peak current）の平均値を評価データとした。また、適用前値に対する各被験物質の各濃度における電流の阻害率から、当該ソフトウェアを用いてヒルの式（Hill equation）によりＩＣ５０値を算出した。
　結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
試験例７：ＭＫ－８０１誘発運動亢進抑制試験
　７週齢のＳＤ系雄性ラットを使用した。試験化合物の投与液調製には溶媒として０．５％メチルセルロース溶液を用い混濁して使用、ＭＫ－８０１の投与液調製には溶媒として生理食塩水を用い、溶解して使用した。
　ＭＫ－８０１誘発運動亢進抑制試験は、室町機械社製のスーパーメックス、データ集録プログラム ＣｏｍｐＡＣＴ ＡＭＳと透明プラスチック製ケージを利用し、以下のように実施した。
　前述のケージに動物を入れ、運動量測定を開始した。その４５分後、静かにラットをケージごと取り出し、化合物投与液（溶媒または試験化合物混濁液）とＭＫ－８０１投与液（溶媒またはＭＫ－８０１溶解液）をそれぞれ経口投与および皮下投与しケージを測定位置に戻した。運動量測定開始から２時間３０分後に測定を終了した。運動量測定開始して１時間後（化合物、ＭＫ－８０１投与１５分後）から２時間３０分後までの９０分間のデータを試験結果として用い、それぞれ個体の９０分間の運動量を総計した。
　試験結果の解析は以下の通り実施した。
　試験化合物投与群と溶媒投与群において、パラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較（有意水準：両側５％）を行った。試験化合物投与群において、溶媒投与群と比較して有意な運動量の抑制を示した場合、抗精神病作用を有すると判断した。
上記試験の結果を図１および図２に示す。
試験例８：副作用関連受容体に対する結合活性評価
　本発明化合物の副作用関連受容体（例えば、アドレナリンα受容体、ヒスタミン受容体、ムスカリン受容体など）に対する結合親和性は、以下の方法により測定することができる。
　ヒト型の標的受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜画分を用い、以下の通り結合評価試験を実施する。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈した各種受容体膜標本、および各標的受容体に強い結合活性を有する[３Ｈ]標識リガンドを混合し、それぞれ室温にてインキュベーションした後、ガラス繊維フィルタープレート（Multiscreen FB, ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過する。液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー社製）を用いてフィルター上に残存する放射活性を測定する。結合阻害率は次式による算出する。受容体膜標本に対する非特異的結合量の算出には、被験物質の代わりに標的受容体に強い結合活性を有するコントロール化合物を用いる。
　標的受容体に対する結合阻害率（％）＝１００－１００×{(被験物質存在下での[３Ｈ]標識リガンド結合量)}－（１０μｍｏｌ／Ｌ コントロール化合物存在下での[３Ｈ]標識リガンド結合量）}／{(被験物質非存在下での[３Ｈ]標識リガンド結合量)}－（１０μｍｏｌ／Ｌ コントロール化合物存在下での[３Ｈ]標識リガンド結合量）}
試験例９：Ｐ－ｇｐ基質性評価
　Ｐ－ｇｐ基質性の指標であるＮＦＲ（Net Flux Ratio）は、以下の方法により算出することができる。ＭＤＣＫＩＩ（Madin-Darby canine kidney strain II）細胞およびＭＤＲ１（multidrug resistance protein 1）を過剰発現させたＭＤＲ１－ＭＤＣＫＩＩ細胞を用いて、管腔側（Ａ側）から基底膜側（Ｂ側）への見かけの透過係数（Ｐａｐｐ Ａ－Ｂ）及び基底膜側（Ｂ側）から管腔側（Ａ側）への見かけの透過係数（Ｐａｐｐ Ｂ－Ａ）を、ＭＤＣＫＩＩ細胞とＭＤＲ１－ＭＤＣＫＩＩ細胞のそれぞれについて測定した。ＭＤＲ１－ＭＤＣＫＩＩ細胞の見かけの透過係数のＲａｔｉｏ（Ｐａｐｐ Ｂ－Ａ／Ｐａｐｐ Ａ－Ｂ）とＭＤＣＫＩＩ細胞の見かけの透過係数のＲａｔｉｏの比から、ＮＦＲ（Ｎｅｔ Ｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ）を算出した。
　試験例９の結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
試験例１０：脳内移行性の評価（ラット脳内移行性試験）
　本試験では、本発明化合物の脳内移行性を以下の方法により評価できる。ＳＤ系あるいはＷＫＹ系７週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて皮下投与またはメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、投与後０．５時間後あるいは１時間後あるいは２時間に血漿及び脳を採取し、ＬＣ－ＭＳにて血漿中及び脳内薬物濃度を測定した。
　本発明化合物の血清及び脳タンパク結合率を、平衡透析法を用いて測定した。
　上記の試験により得られた血漿中および脳内化合物濃度および血漿中および脳内タンパク結合率を下記の式にあてはめることにより、Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ（脳／血漿間非結合型薬物濃度比）を算出することができる。
Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ＝（脳内化合物濃度×（１００－脳内タンパク結合率（％））／１００）／（血漿中化合物濃度×（１００－血漿中タンパク結合率（％））／１００）
　試験例１０の結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
試験例１１：肝毒性リスクの評価（ダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）トラッピングアッセイ）
　以下の方法により、本発明化合物を肝ミクロソームで代謝させ、生成した代謝物からダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）と反応する反応性代謝物を検出し定量した。代謝反応はスクリーニングロボット（Tecan社製）を用い、代謝物－ｄＧＳＨ結合物濃度は蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Waters社製）を用いて測定した。
（溶液調製）
　本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌの被験物質溶液を調製した。リン酸カリウムバッファー（５００ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７．４）７．６ｍＬ、ヒト肝ミクロソーム（Xenotech社製、２０ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）１．９ｍＬ、および純水１．２７ｍＬを混合して、ミクロソーム溶液を調製した。ミクロソーム溶液３．７８ｍＬに純水０．６７ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（－）)溶液を調製した。ミクロソーム溶液６．４８ｍＬにｄＧＳＨ溶液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）１．１４ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を調製した。ＮＡＤＰＨ８０．９ｍｇを純水３０ｍＬに溶解してｃｏｆａｃｔｏｒ液を調製した。Tris(2-carboxyethyl)phosphin（ＴＥＣＰ）３３ｍｇをメタノール １１５ｍＬに溶解して反応停止液を調製した。
（反応）
　被験物質溶液１２μＬを純水３８８μＬと混合し、９６ウェルプレートに５０μＬずつ６ウェルに分注した。上記６ウェルを２ウェルずつ３群に分け、それぞれ「反応群」、「未反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」とした。「反応群」及び「未反応群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を、「ｄＧＳＨ未添加群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（－））を５０μＬずつ添加した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を、「未反応群」に純水を５０μＬずつ添加した。３７℃で６０分間インキュベートした後、反応停止液を４５０μＬずつ添加して反応を停止した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」に純水を、「未反応群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を５０μＬずつ添加し、プレートを－２０℃で１時間冷却後、遠心分離（４０００ｒｐｍ、１０分間）を行った。上清を別プレートに回収し、分析に供した。
（分析）
　蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Waters社製）を用いて、以下の条件で代謝物－ｄＧＳＨ結合物濃度を測定した。
カラム：Waters ACQUITY UPLC BEHC18 1.7μm 2.1 × 10 mm
溶出溶媒： Ａ, ０．２％ギ酸水溶液；Ｂ, ０．２％ギ酸／アセトニトリル
グラジエント：Ｂ, ２０％（０ ｍｉｎ）→７０％（９．３３ ｍｉｎ）→９０％（１０．６３ ｍｉｎ）→２０％（１１ ｍｉｎ）→２０％（１４ ｍｉｎ）
　蛍光強度は有機溶媒組成によって変化するため、溶出時の有機溶媒組成で補正を行った。
　試験例１１の結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
試験例１２：酵素誘導能の評価
　本発明化合物の酵素誘導能を以下の方法により測定した。
・誘導培地調製
　被験化合物のＤＭＳＯ溶液（１０ ｍｍｏｌ／Ｌ）をHepaRG serum-free Induction Mediumで希釈し、１μｍｏｌ／Ｌまたは１０μｍｏｌ／Ｌの誘導培地（０．１％ＤＭＳＯ含有）を調製した。
・細胞培養
　ＨｅｐａＲＧ細胞を融解後、HepaRG Thawing Mediumで１．２５×１０６ ｖｉａｂｌｅ ｃｅｌｌｓ/ｍＬに希釈し、コラーゲンＩコート９６ウェルプレートの各ウェルに１．０×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種した。３７°Ｃ、５％ＣＯ２条件下で６時間インキュベートし、細胞接着を確認後フレッシュなＨｅｐａＲＧ Ｔｈａｗｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍに交換し、３７°Ｃ，５%ＣＯ２条件下で３日間インキュベートした。その後、HepaRG Thawing Mediumを除去し、各濃度の被験物質を含有した誘導培地を加え４８時間インキュベートした。誘導培地の交換は２４時間ごとに行った。
・ｍＲＮＡ発現変動解析
　ＲＮｅａｓｙ ９６を用いてＲＮＡを精製し、SuperScript IV VILO Master Mix を用いてｃＤＮＡを合成した。ｍＲＮＡ発現量の測定はTaqMan Gene Expression Assays及びTaqMan Fast Advanced Master Mixを用い、リアルタイムＰＣＲにて行った。
・誘導倍率（Ｆｏｌｄ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）の算出
各ＣＹＰ分子種の誘導倍率は以下の通り算出した。
誘導倍率 ＝ ２ ＾（－ΔΔＣｔ）
ΔΔＣｔ ＝ ΔＣｔ（被験物質処置）－ΔＣｔ（溶媒コントロール処置）
ΔＣｔ ＝ Ｃｔ（標的遺伝子）－Ｃｔ（内在性コントロール遺伝子）
Ｃｔ：ある一定数の蛍光強度の時のサイクル数（Threshold Cycle）
　試験例１２の結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
　本発明化合物は、セロトニン５－ＨＴ2Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性およびセロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体に対するアゴニスト活性を示すことから、精神神経疾患の治療剤として有用である。

Claims (28)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、
    　Ｖは、ＣＲＡＲＢを表し；
    　ｎは、１または２を表し；
    　Ｚは、窒素原子、炭素原子または－ＣＲJ－を表し；
    　ｔは、１、２または３を表し；
    　破線を含む結合（ａ）は、単結合または二重結合を表し；
    　ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、また、ＲＡまたはＲＢが複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ３－１０シクロアルキル（該アルキル、該アルコキシおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる１～３個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し；
    　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは同一もしくは異なる１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；
    　環Ｑ1は、下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ｛式中、
    　環Ｑ３は、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環を表し；
    　Ｗは、ＣＲＣＲＤを表し；
    　ｍは、０または１を表し；
    　Ｘは、－ＣＲＥ－または－ＣＲＦＲＧ－を表し；
    　Ｙは、窒素原子または－ＣＲＨ－を表し；
    　破線を含む結合（ｂ）は、単結合または二重結合を表す｝で表される基を表し；
    　環Ｑ２は、下記式（３ａ）または（３ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ｛式中、
    　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ独立して、同一または異なる１～３個のハロゲンで置換されていてもよい）または同一もしくは異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す｝で表される基を表し；
    　ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨおよびＲＪは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ３－１０シクロアルキル（該アルキル、該アルコキシおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる１～３個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、ＲＦおよびＲＧがＣ１－６アルキルである場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって３～６員の飽和炭素環を形成していてもよい；
    　ここにおいて、
    （Ｉ）環Ｑ３が置換されていてもよい５員の芳香族複素環であるとき、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは、ともに水素原子であり；
    （ＩＩ）環Ｑ３が置換されていてもよい６員の芳香族複素環であるとき、ｍは０であり；
    （ＩＩＩ）破線を含む結合（ａ）が二重結合であるとき、Ｚは炭素原子であり；
    （ＩＶ）破線を含む結合（ｂ）が単結合であるとき、Ｘは－ＣＲＦＲＧ－であり；
    （Ｖ）破線を含む結合（ｂ）が二重結合であるとき、Ｘは－ＣＲＥ－である]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  2. 　環Ｑ３が、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル（該アルキルおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる１～３個のハロゲンで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシ（該アルコキシは、同一もしくは異なる１～３個のハロゲンまたは４～８員の飽和複素環基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１～３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい、５または６員の芳香族複素環である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  3. 　式（１）が、式（１ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｑ１、Ｑ2、Ｖ、Ｚ、ｎ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよび破線を含む結合（ａ）は、前記と同義である］である、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、ともに水素原子である、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  5. 　ＲＡおよびＲＢが、ともに水素原子である、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  6. 　ｎが２である、請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  7. 　破線を含む結合（ａ）が単結合である、請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  8. 　式（１）が下記式（１ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｑ１、Ｑ２およびＺが、前記と同義である］で表される、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｚが窒素原子である、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  10. 　Ｚが－ＣＨ－である、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｙが窒素原子である、請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  12. 　破線を含む結合（ｂ）が単結合であり、Ｘが－ＣＨ２－である、請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  13. 　環Ｑ1が、下記式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）または（４ｆ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     [式中、
    　Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ独立して、同一または異なる１～３個のハロゲンで置換されていてもよい）、または同一もしくは異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］である、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  14. 　環Ｑ1が、下記式（５ａ）、（５ｂ）、（５ｃ）、（５ｄ）、（５ｅ）、（５ｆ）または（５ｇ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     [式中、
    　Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシを表し、
    　Ｒ４ｂは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し、
    　Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ４ｃまたはＲ４ｄのいずれかが水素原子のとき、もう一方はＣ１－６アルキルを表し、また、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄはこれらが結合する炭素原子と一緒になって３～６員の飽和炭素環を形成していてもよい］である、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  15. 　環Ｑ２が、式（３ａ）である、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  16. 　環Ｑ２が、式（３ｂ）である、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  17. 　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、ともに水素原子である、請求項１から請求項１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  18. 　下記式のいずれかで表される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  19. 　請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  20. 　請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤。
  21. 　精神疾患または中枢神経系疾患が、症状性を含む器質性精神障害；精神作用物質使用による精神および行動の障害；統合失調症、統合失調症型障害および妄想性障害；気分[感情]障害；神経症性障害、ストレス関連障害および身体表現性障害；非器質性睡眠障害；性機能不全、器質性障害または疾病によらないもの；広汎性発達障害；小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害；錐体外路障害および異常運動；神経系のその他の変性疾患；または睡眠障害である、請求項２０に記載の治療剤。
  22. 　精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、精神病性の特徴を伴う双極性障害、精神病性の特徴を伴う抑うつ障害、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、請求項２０に記載の治療剤。
  23. 　精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、請求項２０に記載の治療剤。
  24. 　治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、精神疾患または中枢神経系疾患を治療するための方法。
  25. 　精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤を製造するための、請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩の使用。
  26. 　精神疾患または中枢神経系疾患の治療に使用するための、請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  27. 　請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤を組み合わせてなる、精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤。
  28. 　抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤と併用して、精神疾患または中枢神経系疾患を治療するための、請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する治療剤。
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