JPH0543582A - チオフエン縮合化合物およびその用途 - Google Patents

チオフエン縮合化合物およびその用途

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JPH0543582A
JPH0543582A JP3191087A JP19108791A JPH0543582A JP H0543582 A JPH0543582 A JP H0543582A JP 3191087 A JP3191087 A JP 3191087A JP 19108791 A JP19108791 A JP 19108791A JP H0543582 A JPH0543582 A JP H0543582A
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JP
Japan
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thieno
butyl
piperazinyl
pyrimidinyl
tetrahydro
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Application number
JP3191087A
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English (en)
Inventor
Tatsu Nakao
達 中尾
Hiroshi Tanaka
寛 田中
Hirotake Yamato
裕武 大和
Takeshi Akagi
猛志 赤城
Shuzo Takehara
修造 竹原
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
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Publication date
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）、更に特定すれば式（Ｉ）にお
いてＥ３がＳでＥ１及びＥ２が共にＣＨである一般式
（I'）により表わされるチオフェン縮合化合物またはそ
の酸付加塩およびその合成中間体。 〔式（Ｉ）及び式（I'）において、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３の
うち一つはＳで他の２つはＣＲ１、ＣＲ２を示し、
Ｒ１、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、Ｏ
Ｈ、ＮＯ２ＮＨ２等の基を表わす。Ａ、ＢはＣＯ、Ｃ
Ｓ、ＣＨ２または直結を示すが、何れか一方は必ずＣＯ
又はＣＳである。ＤはＣＨ２又はＳ（Ｏ）ｍを示し、ｍ
はＯ、１または２である。Ｑはアルキレン鎖を示しＴは
第一級、第２級又は第３級アミノ基を示す。ｎは（ＣＨ
２）ｎを含む環が７員環または８員環を形成するよう
に、１〜３の整数の中から選ばれる〕 【効果】 本発明化合物はセロトニン１Ａ受容体に対し
て選択的に高い親和性を有し、抗不安薬、抗精神病薬あ
るいは循環器疾患治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規かつ中枢神経系お
よび循環器系の医薬として有用なチオフェン縮合化合物
またはその薬学的に許容される酸付加塩、その医薬用途
およびその合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗不安薬として、ベンゾジアゼピン系化
合物が広く用いられている。これら化合物はすぐれた抗
不安作用を示すが、一方では筋弛緩作用、鎮静作用、依
存性などの副作用を併せ持つことから、日常活動時にお
いて心身症等の不安症に罹患した患者（通常、daytime
anxiety と呼ばれている）に対する使用には慎重を要す
るなどの問題がある。近年、不安に選択的に作用する抗
不安薬の開発を意図し、非ベンゾジアゼピン構造を有す
る化合物の開発が進められている。その代表化合物がブ
スピロンであり、従来のベンゾジアゼピン系化合物とは
異なり、ベンゾジアゼピン受容体とは結合せず、セロト
ニン１Ａ受容体への高い親和性を持ち、セロトニン１Ａ
受容体を介して抗不安作用を発揮することが知られてい
る。これら化合物は安全性が高く、習慣性がなく、また
乱用の可能性がないなどのすぐれた特徴を有し、新しい
抗不安薬として期待が持たれている。一方、作用発現に
時間を要することおよび錐体外路系の副作用を有するな
どの解決すべき問題などもある。また、現在知られてい
る抗精神病薬においては、幻覚妄想など一般的に陽性症
状と呼ばれる症状や精神運動興奮には効果があるが、感
情鈍麻や無為、認知の障害など陰性症状にはほとんど効
果を示さない。また、薬物開始当初にみられる急性ジス
トニア、アカシジア、パーキンソン症状や長期間の服薬
時にみられる遅発性ジスキネジアなどの錐体外路症状は
抗精神病薬治療において忌避しがたい副作用であり、こ
こに今日の抗精神病治療薬の限界があり、陰性症状に有
効で、副作用の軽減された抗精神病薬の開発が待たれて
いる。このような観点からセロトニン受容体およびドー
パミン受容体を介するが、よりセロトニン受容体に対
し、選択性の高い新しい抗精神病薬の開発が求められて
いる。また、近年セロトニン１Ａ受容体と降圧作用との
関連が指摘されている。セロトニン１Ａ受容体に高い親
和性を持つ８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテト
ラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）は延髄のセロトニン１Ａ
受容体を介して血圧を下げることが知られている。この
事実を背景にセロトニン１Ａ受容体に親和性が高い薬剤
の降圧剤としての開発が進められている。これらは交感
神経を介すが、反発現象、唾液分泌の阻害を起こさな
い、あるいは交感神経の緊張がない（頻脈が起こらな
い、むしろbradycardic ）など、有用な降圧剤として期
待されている。これら薬剤として、特開昭６０−１０４
０６３号公報には中枢作用機序により降圧作用を示すピ
ぺラジン誘導体が知られている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、セロトニ
ン１Ａ受容体に選択的に作用することにより従来の化合
物よりも強く、かつ選択的に抗不安作用を示し、さらに
副作用のない化合物を提供することを目的として鋭意検
討を行なった。また本発明者らは、セロトニン受容体お
よびドーパミン受容体、殊にセロトニン受容体により選
択的に高い親和性を示し、抗精神病薬として有用な化合
物を見出すべく研究を行なった。さらに、セロトニン１
Ａ受容体を介することにより、頻脈を引き起こさないす
ぐれた降圧剤を見出すべく研究を行なった。
【課題を解決するための手段】その結果、本発明者らは
上記目的に合致する新規チオフェン縮合化合物を見出し
て、本発明を完成した。よって、本発明はすぐれた抗不
安薬、抗精神病薬あるいは降圧剤として有用なチオフェ
ン縮合化合物、その新規合成中間体を提供する。
【０００４】本発明は、一般式（Ｉ）
【化１３】 により表わされるチオフェン縮合化合物またはその薬学
的に許容される酸付加塩に関する。式中、Ｅ1,Ｅ2,Ｅ3
の１つは硫黄原子を示し、他の２つはそれぞれＣ−
Ｒ1 ，Ｃ−Ｒ2 を示す。Ｒ1 ，Ｒ2 は同一または異なっ
て水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、水酸基、
ホルミル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリ
ールアルキル、アシル、アルコキシアルキル、アシルオ
キシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアル
カノイル、アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカ
ノイル、アリールオキシアルカノイル、ハロアルカノイ
ル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリ
ールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、ハロスルホニ
ル、スルファモイル、置換スルファモイル、カルボキシ
ル、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、置換カルバモイルまたは置換アミノを示す。Ｄは−
ＣＨ2 −または−Ｓ（Ｏ）m −（ｍは０，１または２を
示す）を示す。Ｑは直鎖アルキレンまたは分枝鎖状アル
キレンを示す。Ｔは第１級アミノ、第２級アミノまたは
第３級アミノを示す。Ａ，Ｂはそれぞれ同一または異な
ってカルボニル基またはチオカルボニル基を示すか、
Ａ，Ｂの一方が存在せず、他方がカルボニル基またはチ
オカルボニル基を示すか、あるいはＡが−ＣＨ2 −であ
り、Ｂはカルボニル基またはチオカルボニル基を示す。
ｎはＡ，Ｂの一方が存在せず、他方がカルボニル基また
はチオカルボニル基のとき２または３を示し、その他の
ときは１または２を示す。上記定義中、（ヘテロ）芳香
族環、複素環にあっては１〜３個の置換基を有していて
もよい。
【０００５】また、本発明は一般式
【化１４】 により表わされるチオフェン縮合化合物をも提供する。
式中、Ｘは水酸基、水酸基から誘導される反応性の原子
または基（ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、パラト
ルエンスルホニルオキシなど）、式−ＣＯ−R3（Ｒ3 は
水素またはアルキルを示す）で表わされる基、シアノ
基、カルバモイル基またはニトロ基を示し、他の各記号
は上記に定義した通りである。なお、本明細書におい
て、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物は、次のように
一般式（II−ａ）から一般式（II−ｅ）まで、５つの化
合物のグループに細分される。 一般式（II−ａ）の化合物：Ｘは水酸基または水酸基か
ら誘導される反応性の原子または基を示す。 一般式（II−ｂ）の化合物：Ｘは式−ＣＯ−Ｒ3 （Ｒ3
は水素またはアルキルを示す）で表わされる基を示す。 一般式（II−ｃ）の化合物：Ｘはシアノ基を示す。 一般式（II−ｄ）の化合物：Ｘはカルバモイル基を示
す。 一般式（II−ｅ）の化合物：Ｘはニトロ基を示す。 さらに、本発明は一般式
【化１５】 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされるチ
オフェン縮合化合物も提供する。一般式（ＩＩ）および
一般式（ＩＶ）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物の合成
中間体である。
【０００６】上記一般式における各記号および本明細書
において、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
を、アルキルとは、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシ
ル、ヘキサデシル、オクタデシルなどを、アルコキシと
は、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オ
クチルオキシなどを、ハロアルキルとは、ハロゲン置換
のアルキルであって、たとえばブロモメチル、クロロメ
チル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２−ク
ロロエチル、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエ
チル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−ブロモプ
ロピル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチルなど
を、アリールアルキルとは、たとえばベンジル、１−フ
ェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、ナフチルメチル、２−ナフ
チルエチル、３−ナフチルプロピル、４−ナフチルブチ
ル、ジフェニルメチル、ビス（４−フルオロフェニル）
メチルなどを、アシルとは、たとえばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキ
サノイル、オクタノイルなどのアルカノイル、ベンゾイ
ル、ナフトイルなどのアロイルおよびニコチノイル、テ
ノイル、フロイルなどのヘテロアリールカルボニルを示
す。アルコキシアルキルとは、たとえばメトキシメチ
ル、１−または２−メトキシエチル、１−，２−または
３−メトキシプロピル、１−，２−，３−または４−メ
トキシブチル、エトキシメチル、１−または２−エトキ
シエチル、１，２−または３−エトキシプロピル、１
−，２−，３−または４−エトキシブチルなどを、アシ
ルオキシアルキルとは、たとえばアセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、１−または２−アセトキシエ
チル、１−または２−プロピオニルオキシエチル、１
−，２−または３−アセトキシプロピル、１−，２−ま
たは３−プロピオニルオキシプロピル、ベンゾイルオキ
シメチル、１−または２−ベンゾイルオキシエチル、１
−，２−または３−ベンゾイルオキシプロピル、１−，
２−，３−または４−ベンゾイルオキシブチルなどを、
ヒドロキシアルキルとは、たとえばヒドロキシメチル、
１−または２−ヒドロキシエチル、１−，２−または３
−ヒドロキシプロピル、１−，２−，３−または４−ヒ
ドロキシブチルなどを、アシルオキシアルカノイルと
は、たとえばアセトキシアセチル、アセトキシプロピオ
ニル、アセトキシブチリル、ベンゾイルオキシアセチ
ル、ベンゾイルオキシプロピオニル、ベンゾイルオキシ
ブチリルなどを、アルコキシアルカノイルとは、たとえ
ばメトキシアセチル、エトキシアセチル、プロポキシア
セチル、ブトキシアセチル、メトキシプロピオニル、エ
トキシプロピオニル、プロポキシプロピオニル、ブトキ
シプロピオニルなどを、ヒドロキシアルカノイルとは、
たとえばヒドロキシアセチル、ヒドロキシプロピオニ
ル、ヒドロキシブチリルなどを、アリールオキシアルカ
ノイルとは、たとえばフェノキシアセチル、フェノキシ
プロピオニル、フェノキシブチリルなどを、ハロアルカ
ノイルとは、たとえばブロモアセチル、クロロアセチ
ル、ブロモプロピオニル、クロロプロピオニル、ブロモ
ブチリル、クロロブチリルなどを示す。アルキルチオと
は、たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第３
級ブチルチオなどを、アルキルスルホニルとは、たとえ
ばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスル
ホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、
イソブチルスルホニル、第３級ブチルスルホニルなど
を、ハロスルホニルとは、たとえばクロロスルホニル、
ブロモスルホニル、ヨードスルホニルなどを、置換スル
ファモイルとは、たとえばジメチルスルファモイル、ジ
エチルスルファモイル、ジプロピルスルファモイル、ジ
ブチルスルファモイル、ピぺリジノスルホニル、モルホ
リノスルホニルなどを、アルキルスルフィニルとはメチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフ
ィニル、ブチルスルフィニルなどを、アリールチオとは
フェニルチオ、ナフチルチオなどを、アリールスルフィ
ニルとはフェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル
などを、アリールスルホニルとはフェニルスルホニル、
ナフチルスルホニルなどを、アシルアミノとはアセチル
アミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ベンゾ
イルアミノなどを、アルコキシカルボニルとはメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニルなどを、置換カルバモイルとは
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ピペリ
ジノカルボニルなどを、置換アミノとはメチルアミノ、
ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロ
ピルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベン
ジルアミノ、ピぺリジノなどを、直鎖アルキレンとは、
たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ぺンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチ
レン、オクタメチレン、デカメチレンなどを、分枝鎖状
アルキレンとは少なくとも１個の、好ましくは１〜４個
のアルキルにより置換されているアルキレン、たとえば
プロピレン、１−メチルトリメチレン、３−メチルトリ
メチレン、１−メチルテトラメチレン、４−メチルテト
ラメチレン、１，４−ジメチルテトラメチレン、６−メ
チルヘキサメチレン、４，４−ジメチルテトラメチレン
などを示す。
【０００７】一般式（Ｉ）において、Ｔは−ＮＨ2 の第
１級アミノ、−ＮＨＲａで表わされる第２級アミノまた
は−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）で表わされる第３級アミノを示
す。ここで、Ｒａとしてはアルキル（前記と同義）、シ
クロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）、ア
リールアルキル（前記と同義）、ヘテロアリールアルキ
ル（水素添加されていてもよく、たとえばピリジルメチ
ル、フリルメチル、チエニルメチル、（１，４−ベンゾ
ジオキサン−２−イル）メチルなど）を示す。Ｒｂ，Ｒ
ｃは同一または異なってアルキル（前記と同義）、シク
ロアルキル（前記と同義）、アリールアルキル（前記と
同義）ヘテロアリールアルキル（前記と同義）などであ
り、これらの例としてはジアルキルアミノ（ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロ
ピルアミノ、ジブチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジオ
クチルアミノなど）、Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキ
ルアミノ（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ、Ｎ
−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロペンチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロプロ
ピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロペンチルアミノ、
Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−プロピル
−Ｎ−シクロプロピルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノなど）、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアルキルアミ
ノ（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−フェニルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−
（３−フェニルプロピル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）アミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−
プロピル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ、Ｎ−ブ
チル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フ
ェニルエチル）アミノなどであって、芳香環上に置換基
を有していてもよい）、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリ
ールアルキルアミノ（Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジルメチル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−チエニルメチルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−フリルメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ピ
リジルメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−チエニルメチル
アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フリルメチルアミノ、Ｎ−メ
チル−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ
ル）アミノなど）を示す。またはＲｂ，Ｒｃは結合して
隣接する窒素原子とともに式：
【化１６】 により表わされる環状アミノを形成することもできる。
式中、ｑは１〜４の整数を示し、Ｚはメチレン、酸素原
子、硫黄原子またはＮ−Ｒ5 を示す。置換基のＶは水
素、水酸基、アミノ、カルバモイル、モノまたはジ置換
されたアミノ（メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル
アミノ、ジエチルアミノ、アニリノ、Ｎ−アセチルアニ
リノ、Ｎ−プロピオニルアニリノ、ピロリジニルアミノ
など）、環状アミノ（ピロリジニル、ピぺリジノ、ヘキ
サメチレンイミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピぺ
ラジニル、ホモピぺラジニル、４−置換ピぺラジニル、
４−置換ホモピぺラジニルなど）、アシル（前記と同
義）、アリール（フェニル、ナフチルなど）、アリール
アルキル（前記と同義）、アリールアルキルアミノ（ベ
ンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、ナフチルメチル
アミノ、ナフチルエチルアミノなど）、アルキル（前記
と同義）、アルコキシ（前記と同義）、ヒドロキシアル
キル（前記と同義）、アルコキシカルボニル（前記と同
義）、ヘテロアリール（ピリジル、チエニル、フリル、
ピリミジニル、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル、１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル、ベン
ゾチオフェン−３−または４−イル、ベンゾフラン−３
または４−イル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキ
サゾール−２−イル、ピラジニル、ピリダジニル、イミ
ダゾリル、チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル、
フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル、２−オキソ−
１−ベンズイミダゾリル、２−チオキソ−１−ベンズイ
ミダゾリル、２，４−ジオキソヘキサヒドロピリミジン
−１−イル、ヒダントイン−１−イルなど）、フェノキ
シアルキル（フェノキシメチル、２−フェノキシエチ
ル、３−フェノキシプロピルなど）、アニリノアルキル
（アニリノメチル、２−アニリノエチル、３−アニリノ
プロピルなど）、アルキルアミノアルキル（Ｎ−メチル
アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エ
チル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルなど）、
アルカノイルアミノアルキル（Ｎ−アセチルアミノメチ
ル、Ｎ−プロピオニルアミノメチル、Ｎ−ブチリルアミ
ノメチル、２−（Ｎ−アセチルアミノ）エチルなど）、
ビスアリールメチレン（ビス（４−フルオロフェニル）
メチレン、ビス（４−クロロフェニル）メチレンなど）
などがあげられ、Ｖは同一または異なって１〜４個が置
換することができる。Ｎ−Ｒ5 のＲ5 としては水素、ア
ルキル（前記と同義）、シアノアルキル（シアノメチ
ル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、４−シア
ノブチルなど）、ヒドロキシアルキル（前記と同義）、
アリール（前記と同義）、アリールアルキル（前記と同
義）、アルコキシカルボニル（前記と同義）、ジアリー
ルアルキル（ジフェニルメチル、ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル、２，２−ジフェニルエチル、２，２−
ビス（４−フルオロフェニル）エチルなど）、ヘテロア
リール（前記と同義）、ヘテロアリールアルキル（前記
と同義）、シクロアルキル（前記と同義）、シクロアル
キルアルキル（シクロプロピルメチル、シクロブチルメ
チル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルな
ど）、アシル（前記と同義）、シンナミル、アダマンタ
ンメチルなどがあげられる。式（１）の環状アミノは環
中にカルボニル基を含むことができ、さらにアリールま
たはヘテロアリールと縮合していてもよく、それらはベ
ンゼン、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピリジン、
キノリンなどとの縮合環状アミノであり、たとえば１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、フ
タルイミドなどがあげられる。式（２）の環Ａｍは環中
にアミド結合を有し、さらに酸素原子、硫黄原子、カル
ボニルおよび／またはＮ−Ｒ6 （Ｒ6 は水素、アルキル
またはフェニルを示す）を有していてもよい。環中にア
ミド結合を有する環Ａｍとしてはチアゾリジノン、イミ
ダゾリジノン、ピラゾリジノン、ピロリジノンなどがあ
げられる。また、環Ａｍはさらに５〜７員の飽和または
不飽和環と縮合することもでき、このような例として
は、２−オキソ−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−
オクタヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−ス
ピロ−４’−ピペリジノなどがあげられる。上記定義
中、（ヘテロ）芳香族環、複素環にあっては１〜３個の
置換基（ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアル
キル、水酸基、アルキル、アルコキシ、アルケニルな
ど）を有していてもよい。
【０００８】一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され
る酸付加塩とは塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩などの塩
が含まれる。また、本発明は一般式（Ｉ）の化合物の水
和物、溶媒和物も含む。本発明の一般式（Ｉ）、（II−
ａ）〜（II−ｅ）の化合物が不斉炭素原子を有する場合
にはラセミ体混合物または光学異性体の形で得ることが
でき、さらに少なくとも２個の不斉原子を有する場合に
は、個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物とし
て得られる。本発明はこれらの混合物および個々の異性
体をも包含する。また、本発明は立体異性体をも包含す
る。
【０００９】本発明の好ましい化合物は、一般式（Ｉ）
においてＴが−ＮＨＲａ（Ｒａは水素添加されていても
よく、また１〜３個の置換基を有していてもよいヘテロ
アリールアルキルを示す）またはＴが−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ
ｃ）〔式中、Ｒｂ，Ｒｃは同一または異なってアルキ
ル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを
示すかまたはＲｂ，Ｒｃは結合して隣接する窒素原子と
ともに式：
【化１７】 により表わされる環状アミノを形成することもできる。
式中、ｑは１〜４の整数を示し、ＺはメチレンまたはＮ
−Ｒ5 （Ｒ5 はアリール、ジアリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキルまたはアシル）を示
す。置換基のＶは水素、水酸基、カルバモイル、環状ア
ミノ、アリール、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリ
ールまたはビスアリールメチレンであって、同一または
異なる１〜４個が置換することができる。式（１）の環
状アミノは環中にカルボニル基を含むことができ、さら
にアリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよ
い。式（２）の環Ａｍは環中にアミド結合を有し、さら
に硫黄原子および／またはＮ−Ｒ6 （Ｒ6 はフェニルを
示す）を有していてもよい。環Ａｍはさらに５〜７員の
飽和または不飽和環と縮合することもできる。上記定義
中、芳香族環、複素環にあっては１〜３個の置換基を有
していてもよい。〕である化合物である。Ｔの好ましい
定義は式
【化１８】 〔式中、ＺはＮ−Ｒ5 （Ｒ5 は置換基を有していてもよ
いピリミジニルを示す）を、置換基Ｖは水素を、ｑは２
を示す。〕により表わされる環状アミノ、すなわち、式
【化１９】 （式中、Ｒ3'は水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シア
ノ、水酸基、アルキル、アルコキシまたはハロアルキル
を示す。）で表わされる基である。Ｅ1 ，Ｅ2 ，Ｅ3 の
好ましい定義はＥ1 がＣ−Ｒ1 、Ｅ2 がＣ−Ｒ2 、Ｅ3
が硫黄原子の場合であり、ここでＲ1 ，Ｒ2 は前記と同
義であるが、好ましくは同一または異なって水素、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、水酸基、ホルミル、ア
ルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキ
ル、アシル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルカノイル、
アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、ア
リールオキシアルカノイルまたはハロアルキルを示す。
Ａ，Ｂおよびｎの好ましい定義は、ＡとＢがカルボニル
でｎが１または２であるか、もしくはＡとＢの一方が存
在せず、他方がカルボニル、ｎが２または３の場合であ
る。より好ましくはＡとＢの一方が存在せず、他方がカ
ルボニルで、かつｎが２を示す。Ｑの好ましい定義は、
炭素数が１〜１０個の直鎖または分枝アルキレンであ
り、より好ましくは炭素数が１〜８個のアルキレンであ
る。Ｄのより好ましい定義としては−ＣＨ2 −があげら
れる。
【００１０】また、本発明は一般式
【化２０】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、シアノ、水酸基、ホルミル、アル
キル、アルコキシ、ハロアルキル、アラルキル、アシ
ル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、ヒド
ロキシアルキル、アシルオキシアルカノイル、アルコキ
シアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アリールオ
キシアルカノイルまたはハロアルカノイルを示し、Ｒ3'
は前記に記載の通りであり、ＡおよびＢはともにカルボ
ニル基であるか、またはＡ，Ｂの一方が存在せず、他方
がカルボニル基を示し、ｎ’はＡ，Ｂともにカルボニル
基であるとき２または３を、それ以外のときは３または
４を示し、Ｑは炭素数１〜１０個の直鎖アルキレンまた
は分枝鎖状アルキレンを示す。）により表わされる化合
物またはその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
さらに、本発明は一般式
【化２１】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3'は前記に記載の通りであり、
ｔは１〜８の整数を示し、ＡおよびＢは存在しないかま
たはカルボニル基を表わすが、Ａが存在しないときＢは
カルボニル基であり、Ａがカルボニル基の場合、Ｂは存
在しない。）により表わされる化合物またはその薬学的
に許容される酸付加塩も提供する。さらに、また、本発
明はＴが式
【化２２】 〔式中、ＺはメチレンまたはＮ−Ｒ5 （Ｒ5 はアリー
ル、ジアリールアルキル、ピリミジニル以外のヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキルまたはアシルを示す）
を示す。置換基Ｖは水素、水酸基、カルバモイル、環状
アミノ、アリール、アリールアルキルアミノ、ヘテロア
リールまたはビスアリールメチレンであって１〜４個が
置換することができる。ｑは２を示す。上記定義中、芳
香族環、複素環にあっては１〜３個の置換基を有してい
てもよい。〕である一般式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に許容される酸付加塩をも提供する。
【００１１】好ましい一般式（Ｉ）の化合物としては、
２−ブロモ−５−〔４−（４−（２−ピリミジニル）−
１−ピぺラジニル）ブチル〕−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オ
ン、２−メチル−５−〔４−（４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕−５，６，７，８−
テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−
４−オン、２−エチル−５−〔４−（４−（２−ピリミ
ジニル）−１−ピぺラジニル）ブチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン
−４−オン、２−アセチル−５−〔４−（４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピぺラジニル）ブチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ア
ゼピン−４−オン、２−（１−ヒドロキシエチル）−５
−〔４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピぺラジニ
ル）ブチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン、５−〔４−
（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
１−ピぺラジニル）ブチル〕−２−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ア
ゼピン−４−オン、５−〔４−〔（１，４−ベンゾジオ
キサン−２−イル）メチルアミノ〕ブチル〕−２−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン、２，３−ジヒドロ
−４−〔４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピぺラ
ジニル）ブチル〕チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チア
ゼピン−５（４Ｈ）−オン、７−ブロモ−2,3 −ジヒド
ロ−４−〔４−(4−(2−ピリミジニル）−１−ピぺラジ
ニル）ブチル〕チエノ〔3,2−ｆ〕−1,4 −チアゼピン
−５（４Ｈ）−オン、７−アセチル−２，３−ジヒドロ
−４−〔４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピぺラ
ジニル）ブチル〕チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チア
ゼピン−５（４Ｈ）−オン、７−エチル−２，３−ジヒ
ドロ−４−〔４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ぺラジニル）ブチル〕チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−
チアゼピン−５（４Ｈ）−オン、４−〔４−（４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ぺラジニル）ブチル〕−２，３−ジヒドロチエノ〔３，
２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オン、５
−〔４−〔４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル）−１−ピぺラジニル〕ブチル〕−２−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−
ｃ〕アゼピン−４−オン、２−メチル−５−〔４−（４
−（２−ピリミジニル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，
２−ｃ〕アゼピン−４，６−ジオン、７−メチル−４−
〔４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピぺラジニ
ル）ブチル〕−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−３，５−ジオン、５−
〔４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１
−ピぺラジニル）ブチル〕−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オ
ン、５−〔４−（４−（２，３−ジメチルフェニル）−
１−ピぺラジニル）ブチル〕−２−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ア
ゼピン−４−オン、５−〔４−（４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕−２−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２
−ｃ〕アゼピン−４−オン、２，３−ジヒドロ−４−
〔４−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピぺラジ
ニル）ブチル〕−７−メチルチエノ〔３，２−ｆ〕−
１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オンおよび４−〔４
−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピ
ぺリジノ）ブチル〕−２，３−ジヒドロ−７−メチルチ
エノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）
−オンなどがあげられる。
【００１２】より好ましい一般式（Ｉ）の化合物として
は、２−ブロモ−５−〔４−（４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕−５，６，７，８−
テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−
４−オン、２−メチル−５−〔４−（４−（２−ピリミ
ジニル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕−５，６，７，
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピ
ン−４−オン、２−エチル−５−〔４−（４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ア
ゼピン−４−オン、２−アセチル−５−〔４−（４−
（２−ピリミジニル）−１−ピぺラジニル）ブチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２
−ｃ〕アゼピン−４−オン、２−（１−ヒドロキシエチ
ル）−５−〔４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ぺラジニル）ブチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ
−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン、
２，３−ジヒドロ−４−〔４−（４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピぺラジニルブチル〕チエノ〔３，２−ｆ〕
−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オン、７−ブロモ
−２，３−ジヒドロ−４−〔４−（４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕チエノ〔３，２−
ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オン、７−ア
セチル−２，３−ジヒドロ−４−〔４−（４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕チエノ
〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オ
ン、７−エチル−２，３−ジヒドロ−４−〔４−（４−
（２−ピリミジニル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕チ
エノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）
−オン、２−メチル−５−〔４−（４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン
−４，６−ジオンおよび７−メチル−４−〔４−（４−
（２−ピリミジニル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン−３，５−ジオンなどがあげられる。
【００１３】本発明の好ましい中間体としては、一般式
（ＩＩ）および（ＩＶ）において、Ｅ1 がＣ−Ｒ1 、Ｅ
2 がＣ−Ｒ2 、Ｅ3 が硫黄原子である化合物、すなわ
ち、一般式
【化２３】 （式中、各記号は一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＶ）
で定義した通りである。）により表わされる化合物があ
げられる。本発明は、一般式（Ｉ）のチオフェン縮合化
合物またはその薬学的に許容される酸付加塩と医薬用添
加剤とからなる医薬組成物、特に抗不安薬、抗精神病薬
または循環器疾患治療薬を提供する。
【００１４】本発明化合物の合成法は次の通りである。 方法（１） 一般式（Ｉ）の化合物は一般式（II−ａ）の化合物と一
般式 Ｈ−Ｔ （III) （式中、Ｔは前記と同義である。）により表わされる化
合物またはその酸付加塩とを反応させることによって得
られる。反応は適当な溶媒、たとえばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
アセトンなどの反応を阻害しない溶媒中、適当な脱酸剤
（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ピリジン、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢
酸カリウムなど）の存在下、２０〜１５０℃にて３０分
間から３０時間反応させることにより進行する。なお、
一般式（II−ａ）のＸが水酸基である場合、反応は適当
な溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、ベンゼンなど
の反応を阻害しない溶媒中、アミノホスホニウム試薬
（Ｎ，Ｎ−メチルフェニルアミノトリフェニルホスホニ
ウム ヨーダイドなど）の存在下、２０〜１５０℃にて
３０分間から５時間反応させることにより進行する。 方法（２） 一般式（Ｉ）の化合物は一般式（ＩＶ）の化合物と一般
式 Ｘ−Ｑ−Ｔ （Ｖ） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物またはその酸付加塩とを反応させることによっ
て得られる。反応は方法（１）と同様の条件下で進行す
る。 方法（３） 一般式（Ｉ）の化合物は一般式（II−ｂ）の化合物を一
般式（III)の化合物により還元的にアミノ化することに
よって得られる。反応は適当な溶媒、たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール溶媒
中、適当な還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化シ
アノホウ素ナトリウムなど）の存在下、０℃から溶媒の
沸点にて１時間から２４時間反応させることにより進行
する。
【００１５】一般式（Ｉ）の化合物のうち、たとえば一
般式（Ｉ’)
【化２４】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物において、Ｒ2 がアシルである化合物、および
Ｒ2 がアシルから誘導される基である化合物は以下の方
法によって合成できる。 方法（４） 一般式（Ｉ’) において、Ｒ2 がアシルである化合物
は、一般式（ＶＩ）
【化２５】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式（ＶＩＩ） Ｒ4 ＣＯＯＨ （ＶＩＩ） （式中、Ｒ4 はアルキル、アリール、ハロアルキル、ピ
リジル、チエニル、フリルを示す。）により表わされる
化合物とを反応させることによって得られる。反応は、
適当な溶媒、たとえばベンゼン、トルエンなどの反応を
阻害しない溶媒中あるいは無溶媒で、脱水剤（ポリリン
酸、五酸化リンなど）の存在下、１０℃から１５０℃に
て行なわれる。 方法（５） 一般式（Ｉ’) において、Ｒ2 がアシルである化合物
は、一般式（ＶＩ）の化合物と一般式 Ｒ4 ＣＯＺ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｚはハロゲンを示し、Ｒ4 は前記と同義であ
る。）により表わされる化合物とを反応させることによ
り得られる。反応は、適当な溶媒、たとえばベンゼン、
トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエ
タンなどの反応を阻害しない溶媒中、適当なルイス酸
（塩化スズ、塩化鉄、塩化アルミニウム、塩化亜鉛な
ど）の存在下、−１０℃から１００℃にて３０分間から
５時間で行なわれる。
【００１６】方法（６） 一般式（Ｉ’) において、Ｒ2 がアルキル、アラルキル
または１−ヒドロキシアルキルである化合物は、一般式
（ＩＸ）
【化２６】 （式中、Ｒ5 はアルキル、アラルキルまたはアリールを
示し、他の各記号は前記と同義である。）により表わさ
れる化合物を適当な還元剤、たとえば水素化ホウ素ナト
リウム、水素化アルミニウムリチウム、トリエチルシラ
ンなどを用いる化学的還元法、あるいは適当な触媒（二
酸化白金、パラジウム、ロジウムなど）の存在下、接触
還元することによって得られる。反応は適当な溶媒（メ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢
酸など）中、−１０℃から１５０℃で進行し、一般式
（Ｘ）
【化２７】 （式中、Ｙは−ＣＨＯＨ−または−ＣＨ2 −を示し、他
の各記号は前記と同義である。）により表わされる化合
物が得られる。 方法（７） 一般式（Ｉ’) において、Ｒ2 がアシルオキシアルカノ
イルである化合物は一般式（ＸＩ）
【化２８】 （式中、ｐは１〜４の整数を示し、他の各記号は前記と
同義である。）により表わされる化合物と一般式（ＶＩ
Ｉ）の化合物の金属塩（ナトリウム、カリウム、リチウ
ムなど）を反応させることによって得られる。反応は適
当な溶媒、たとえばクロロホルム、塩化メチレン、ベン
ゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどの反応を阻
害しない溶媒中、室温から１５０℃にて１時間から２０
時間保つことにより進行し、一般式（ＸＩＩ）
【化２９】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物が得られる。 方法（８） 一般式（Ｉ’) において、Ｒ2 がアルコキシアルカノイ
ルまたはアリールオキシアルカノイルである化合物は、
一般式（ＸＩ）の化合物と一般式 Ｒ6 ＯＨ （ＸＩＩＩ） （式中、Ｒ6 はアルキルまたはアリールを示す。）によ
り表わされるアルコールの金属塩（ナトリウム、カリウ
ム、リチウムなど）を反応させることによって得られ
る。反応は適当な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、
ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどの反応
を阻害をしない溶媒中、室温から１５０℃にて１時間か
ら２０時間保つことにより進行し、一般式（ＸＩＶ）
【化３０】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物が得られる。
【００１７】方法（９） 一般式（Ｉ’）において、Ｒ2 がヒドロキシアルカノイ
ルである化合物は、一般式（XII)の化合物を加水分解す
ることによって得られる。反応は適当な溶媒、たとえば
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、
水などの反応を阻害しない溶媒中、酸、たとえば塩酸、
硫酸、燐酸、硝酸など、またはアルカリ、たとえば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸
化バリウム、炭酸カリウムなどの水溶液の存在下、−１
０℃から１５０℃にて１時間から２０時間反応させるこ
とにより進行し、一般式（XV)
【化３１】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物が得られる。 方法（１０） 一般式（Ｉ')において、Ｒ2 がアシルオキシアルキル、
アルコキシアルキルである化合物は、方法（6)によって
得られる一般式（XVI)
【化３２】 （式中、Ｒ7 はアルキルを示し、他の記号は前記と同義
である。）により表わされる化合物と一般式 Ｒ8 Ｚ （XVII) （式中、Ｒ8 はアシルまたはアルキルを示し、Ｚは前記
と同義である。）により表わされる化合物を反応させる
ことによって得られる。反応は適当な溶媒、たとえばメ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ベンゼン、トルエンなどの反応を阻害しない溶媒中、脱
酸剤、たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウムなどの存在下、室温から１
５０℃にて１時間から２０時間反応させることにより進
行し、一般式（XVIII)
【化３３】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物が得られる。 方法（１１） 一般式（Ｉ')において、Ｒ2 がヒドロキシスルホニル、
ハロスルホニルである化合物は、一般式（VI) の化合物
と硫酸あるいはハロスルホン酸とを反応させることによ
って得られる。反応は無溶媒あるいは適当な溶媒、たと
えばベンゼン、トルエンなどの反応を阻害しない溶媒
中、−１０℃から１００℃にて進行し、一般式（XIX)
【化３４】 （式中、Ｗは水酸基あるいはハロゲンを示し、他の各記
号は前記と同義である。）により表わされる化合物が得
られる。 方法（１２） 一般式（Ｉ')において、Ｒ2 がスルファモイル、置換ス
ルファモイルである化合物は、一般式（XIX)の化合物と
一般式 ＨＮ（Ｒ10)(Ｒ11) （XX) （式中、Ｒ10、Ｒ11は同一または異なって水素、アルキ
ル、アリールアルキルまたはアリールを示す。）により
表わされる化合物とを反応させることによって得られ
る。反応は適当な溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランな
どの反応を阻害しない溶媒中、脱酸剤、たとえば水素化
ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウムなどの存在下、−１０℃から１５０℃にて１時
間から２０時間反応させることにより進行し、一般式
（XXI)
【化３５】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物が得られる。上記（4)〜(12)の方法は一般式
（Ｉ')以外の一般式（Ｉ）（式中、Ｅ1 ＝Ｃ−Ｒ1 、Ｅ
2 ＝硫黄原子、Ｅ3 ＝Ｃ−Ｒ2 ；またはＥ1 ＝硫黄原
子、Ｅ2 ＝Ｃ−Ｒ1 、Ｅ3 ＝Ｃ−Ｒ2 ）の化合物にも適
用できる。
【００１８】方法（１３） 一般式（Ｉ）において、Ｔがアミノ基（−ＮＨ2)である
化合物は、上記方法によって得られる一般式（Ｉ−ａ）
【化３６】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を、反応を阻害しない溶媒（メタノールなど）
中、ヒドラジン水和物の存在下、２０℃から１５０℃に
て１時間から２０時間保つことにより得られる。 方法（１４） 一般式（Ｉ）において、Ｔがアミノ基（−ＮＨ2)である
化合物は、一般式（II−ｃ）または一般式（II−ｅ）の
化合物を、反応を阻害しない溶媒（メタノール、エタノ
ール、プロパノールなどの低級アルコール、水、酢酸、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、ラネーニッ
ケルなどのニッケル触媒の存在下、０℃から溶媒の沸点
にて１時間から２４時間反応させることにより得られ
る。 方法（１５） 一般式（Ｉ）において、Ｔがアミノ基（−ＮＨ2)である
化合物は、一般式（II−ｄ）の化合物を、反応を阻害し
ない溶媒（水など）中、臭素と水酸化ナトリウムあるい
は水酸化カリウムの存在下、０℃から１００℃にて１時
間から２４時間反応させることにより得られる。
【００１９】本発明の合成中間体である一般式（II−
ａ）の化合物は新規化合物であり、以下の方法によって
合成することができる。 方法（１６） 一般式（II−ａ）の化合物は一般式（IV) の化合物と一
般式 Ｘ1 −Ｑ−Ｘ2 （XXII) 〔式中、Ｘ1 、Ｘ2 は水酸基または水酸基から誘導され
る反応性の原子または基（ハロゲン、メタンスルホニル
オキシ、パラトルエンスルホニルオキシなど）である
が、同時に水酸基ではない。Ｑは前記と同義である。〕
により表わされる化合物とを反応させることによって得
られる。反応は、適当な溶媒、たとえばメタノール、エ
タノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリルなどの反応を阻害しない溶媒中、適当な塩基
（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなど）の存在下、−２０℃から１５
０℃で３０分間から５時間で進行する。また、本発明の
合成中間体である一般式（II−ｂ）の化合物も新規化合
物であり、次の方法によって合成することができる。 方法（１７） 一般式（II−ｂ）の化合物は一般式（IV) の化合物と一
般式 Ｘ3 −Ｑ−ＣＯＲ4 （XXIII) （式中、Ｘ3 は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル
オキシ、パラトルエンスルホニルオキシなどの脱離基
を、他の各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを反応することにより得られるが、好ましく
はカルボニル基を有機化学上知られた方法にて保護した
のち反応を行い、反応終了後、保護基を除去することに
よって好収率で得ることができる。反応は適当な溶媒、
たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルなどの反
応を阻害しない溶媒中、適当な塩基（ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
など）の存在下、−２０℃から１５０℃で３０分間から
５時間で進行する。一般式（II−ａ）の合成中間体につ
いて、上記方法 (4)〜(12)と同様の反応を行うことによ
り、Ｒ2 がアシル、アルキル、アラルキル、１−ヒドロ
キシアルキル、アシルオキシアルカノイル、アルコキシ
アルカノイル、アリールオキシアルカノイル、ヒドロキ
シアルカノイル、アシルオキシアルカノイル、アルコキ
シアルキル、ヒドロキシスルホニル、ハロスルホニル、
スルファモイルまたは置換スルファモイルである一般式
（II−ａ）の合成中間体を合成することができる。ま
た、一般式（II−ｂ）の合成中間体についても、前記
(4)〜(12)の方法を適用することができる。
【００２０】本発明の合成中間体である一般式（II−
ｃ）、（II−ｄ）、（II−ｅ）の化合物も新規化合物で
あり、次の方法によって合成することができる。 方法（１８） 一般式（II−ｃ）の化合物は、一般式（IV) の化合物と
一般式 Ｘ3 −Ｑ−ＣＮ （XXIV) （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを反応することにより得られる。反応は適当
な溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、メタノール、
エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ベン
ゼン、トルエン、アセトニトリルなどの反応を阻害しな
い溶媒中、適当な塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど）の存在下、−２０℃から１５０℃で
３０分間から５時間で進行する。 方法（１９） 一般式（II−ｄ）の化合物は一般式（IV) の化合物と一
般式（XXV) Ｘ3 −Ｑ−ＣＯＮＨ2 （XXV) （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを反応することにより得られる。反応は方法
(18) と同様の条件下で進行する。 方法（２９） 一般式（II−ｅ）の化合物は一般式（IV) の化合物と一
般式（XXVI) Ｘ3 −Ｑ−ＮＯ2 （XXVI) （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを反応することによって得られる。反応は方
法 (18) と同様の条件下で進行する。 方法（２１） 一般式（Ｉ）において、Ａ、Ｂが共にカルボニル基であ
る化合物は、たとえば一般式（XXVII)
【化３７】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式 Ｈ2 Ｎ−Ｑ−Ｔ （XXVIII) （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを脱水反応に付すことによって得られる。反
応は反応を阻害しない適当な溶媒（無水酢酸、トルエ
ン、ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、ピリジ
ン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）
中あるいは無溶媒で、２０℃から沸点で３０分間から１
０時間で進行する。
【００２１】方法（２２） 一般式（XXVII)の化合物は新規化合物であり、たとえば
一般式（XXIX)
【化３８】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とオゾンとを反応させ、酸化的処理により得ら
れる一般式（XXX)
【化３９】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を脱水剤（五酸化リン、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、酸無
水物、酸ハロゲン化物、ベンゼンスルホニルクロライド
など）により閉環することによって得られる。一般式
（XXIX) の化合物とオゾンとの反応は適当な溶媒、たと
えばメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒ
ドロフランなどの反応を阻害しない溶媒中、−２０℃か
ら１５０℃で３０分間から１０時間で進行する。一般式
（XXX)の化合物と脱水剤との反応は無溶媒あるいは反応
を阻害しない適当な溶媒（エーテル、ジクロロメタン、
テトラヒドロフランなど）中、１０℃から１５０℃で３
０分間から１０時間で進行する。 方法（２３） 一般式（XXVII)の化合物は、たとえば一般式（XXXI)
【化４０】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物をビィルスマイヤー（Vilsmeier)反応などによ
りホルミル基を導入し、得られる一般式（XXXII)
【化４１】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を有機化学的に知られた方法によりホルミル基
を酸化し、一般式（XXX)に導き、上記方法 (23) と同様
に処理することによっても得られる。
【００２２】一般式（IV) の化合物において、ＤがＳ
（Ｏ) m であってＡが単結合でＢがカルボニル基あるい
はＡがカルボニルでＢが単結合である化合物も新規化合
物であり、たとえば以下の方法 (24) 、(25)によって合
成できる。 方法（２４） 一般式（XXXIII)
【化４２】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物をシュミット転位（Schmidt rearrangement)さ
せる方法。反応は適当な溶媒、たとえばクロロホルム、
塩化メチレン、トルエン、ベンゼンなどの反応を阻害し
ない溶媒中あるいは無溶媒で、適当な酸（トリフルオロ
酢酸、ポリリン酸、硫酸など）の存在下、アジ化ナトリ
ウムを０〜１５０℃で３０分から１０時間反応させるこ
とにより進行する。 方法（２５） 一般式（XXXIV)
【化４３】 （式中、Ｒ13は水素、アルキル、メタンスルホニル基、
パラトルエンスルホニル基などを示し、他の各記号は前
記と同義である。）により表わされる化合物をベックマ
ン転位（Beckmann rearrangement) させる方法。反応は
適当な溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジエチルエーテルなどの反応を阻
害しない溶媒中あるいは無溶媒中、適当な酸（ポリリン
酸、硫酸、リン酸、オキシ塩化リン、五塩化リン、五酸
化リンなど）の存在下、０〜１５０℃で３０分から１０
時間反応させることにより進行する。 方法（２６） 方法（13) で用いる一般式（Ｉ−ａ）の化合物は一般式
（IV) の化合物と一般式（XXXV)
【化４４】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを反応することにより得られる。反応は方法
（18) と同様の条件下で進行する。 方法（２７） 一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ａおよび／またはＢがチ
オカルボニル基である化合物は、それらがカルボニル基
である一般式（Ｉ）の化合物にチオン化試薬を反応させ
ることにより得られる。チオン化試薬としては五硫化リ
ン、Lawesson試薬〔２，４−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４
−ジスルフィッド〕などが挙げられる。反応は、通常反
応に不活性な溶媒（ピリジン、ジメチルアニリン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、クロ
ロホルム、ジオキサンなど、またはその混合溶媒）中、
３０〜１００℃で進行する。 方法（２８） 一般式（Ｉ）においてＲ1 およびＲ2 、あるいはＲ1 ま
たはＲ2 がアシルアミノである化合物は、それらがアミ
ノである化合物を合成的に通常知られた方法にてアシル
化することによって合成することができる。また、一般
式（Ｉ）においてＲ1 およびＲ2 、またはＲ1 あるいは
Ｒ2 がアシルである化合物とヒドロキシルアミンとを反
応させて合成されるオキシムをベックマン転位させる方
法、あるいは一般式（Ｉ）においてＲ1 およびＲ2 、ま
たはＲ1 あるいはＲ2 がアシルである化合物をシュミッ
ト転位する方法によっても合成することができる。オキ
シムを合成する方法は一般式（Ｉ）においてＲ1 および
Ｒ2 、またはＲ1 あるいはＲ2 がアシルである化合物と
塩酸ヒドロキシルアミンを塩基、たとえば炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、トリエチルアミンなどの存在下、適当な溶媒、
たとえばベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチ
レン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メ
タノール、エタノールなどの反応を阻害しない溶媒中、
室温から溶媒の還流温度で進行する。ベックマン転位反
応は、上記オキシムをポリリン酸中、６０℃から１２０
℃にて反応することにより進行する。シュミット転位反
応は、一般式（Ｉ）においてＲ1 およびＲ2 、またはＲ
1 あるいはＲ2 がアシルである化合物をポリリン酸ある
いは硫酸中、アジ化ナトリウムと０℃から１００℃で反
応させることにより進行する。
【００２３】方法（２９） 一般式（Ｉ）の化合物は、一般式
【化４５】 （式中、Ｒ14はアルキルを、Ｘ4 はハロゲンを示し、他
の各記号は前記と同義である。）により表わされる化合
物と一般式（ＩＩＩ）により表わされる化合物とを反応
させることによって得られる。反応は、適当な溶媒、た
とえばメタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、
ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノンなどの反応を阻害しない溶媒中、５０℃から
１５０℃で１時間から１０時間で進行する。 方法（３０） 一般式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、一般式（Ｉ）におい
てＴが第３級アミノである化合物と一般式 Ｒ14Ｘ4 （ＸＸＸＶＩＩ） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを反応させることによって合成できる。反応
は適当な溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、アセト
ン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ア
セトニトリルなどの反応を阻害しない溶媒中、−２０℃
から溶媒還流温度で１０分から５時間で進行する。 方法（３１） Ｔが−ＮＨ2 である一般式（Ｉ）の化合物と一般式 Ｒ15Ｘ3 （ＸＸＸＶＩＩＩ） （式中、Ｒ15はアルキル、アリールアルキルを示し、Ｘ
3 は前記と同義である。）により表わされる化合物を反
応させることにより、Ｔが−ＮＨＲ15および−Ｎ
（Ｒ15）（Ｒ15）（Ｒ15は前記と同義である）である一
般式（Ｉ）の化合物が得られる。反応は、適当な溶媒、
たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエンなどの反応を阻害しない溶媒中、適当な脱酸剤
（トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなど）の存在下、０℃から溶媒の
沸点付近で進行する。また、Ｔが−ＮＨＲ15である一般
式（Ｉ）の化合物と、一般式 Ｒ16Ｘ3 （ＸＸＸＩＸ） （式中、Ｒ16はアルキル、アリールアルキルを示し、Ｘ
3 は前記と同義である。）により表わされる化合物を反
応させることにより、Ｔが−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（Ｒ15，Ｒ16は前記と同義である）である一般式（Ｉ）
の化合物が得られる。反応は上記と同様の条件下で進行
する。 方法（３２） Ｔが−ＮＨ2 である一般式（Ｉ）の化合物と一般式
【化４６】 〔式中、ｉ，ｊはそれぞれ１から３を、Ｊは酸素原子、
硫黄原子、ＣＨ−Ｒ17またはＮ−Ｒ17（Ｒ17は水素、ア
ルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールを示す）を
示し、Ｘ3 は前記と同義である。〕により表わされる化
合物を反応させることにより、一般式
【化４７】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る一般式（Ｉ）の化合物が得られる。反応は、適当な溶
媒、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、トルエンなどの反応を阻害しない溶媒中、適当な脱
酸剤（トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、０℃から溶
媒の沸点付近で進行する。
【００２４】このようにして得られる本発明化合物は再
結晶法、カラムクロマト法などの常法により単離精製す
ることができる。得られる生成物がラセミ体であるとき
は、たとえば光学活性な酸との分別再結晶により、もし
くは光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより
所望の光学活性体に分割することができる。個々のジア
ステレオマーは分別結晶化、クロマトグラフィーなどの
手段によって分離することができる。これらは光学活性
な原料化合物などを用いることによっても得られる。ま
た、立体異性体は再結晶法、カラムクロマト法などによ
り単離することができる。
【００２５】
【作用および発明の効果】一般式（Ｉ）の化合物のすぐ
れた薬理活性は以下に示す一連の試験によって証明され
る。 実験例１ セロトニン１Ａ受容体に対する親和性 3 Ｈ−８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリ
ン(3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）結合実験 粗シナプス膜調製および結合実験はホール（Hall) らの
方法〔ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Jour
nal of Neurochemistry)第４４巻、１６８５頁、１９８
５年〕に従って行なった。冷凍保存したラット海馬を４
０倍量の氷冷した５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）に懸濁し、５００×ｇ、０℃で１０分間遠心し
た。さらに、上清を４０，０００×ｇ、０℃で２０分間
遠心し、得られた沈査を４０倍量の上記緩衝液に懸濁
し、３７℃で１０分間反応した。反応終了後、４０，０
００×ｇ、０℃で２０分間遠心し、得られた沈査を４０
倍量の上記緩衝液に懸濁−遠心の操作を２回繰り返すこ
とにより洗浄した。最終的に得られた沈査を氷冷した６
０倍量の１ｍＭ塩化マンガンを含む５０ｍＭトリス−塩
酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、粗シナプス膜標本と
して用いた。膜標本９００μｌに終濃度０．２ｎＭにな
るように調製したトリチウム化８−ＯＨ−ＤＰＡＴ溶液
５０μｌおよび試験化合物液またはその溶媒５０μｌを
加え、３７℃で１０分間反応させた。反応終了後、氷冷
した５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）５ｍｌ
を加え、ただちにホワットマン（Whatman)ＧＦ／Ｂフィ
ルターで吸引濾過し、フィルターを同緩衝液５ｍｌで２
回洗った。フィルター上の放射能活性を液体シンチレー
ションカウンターで測定した。非特異的結合を１０-5Ｍ
セロトニン（５−ＨＴ）存在下で決定した。試験化合物
の５０％抑制濃度（ＩＣ50）をグラフ的に決定し、阻害
定数（Ｋｉ値）を求めた。結果を第Ａ表に示す。 実験例２ セロトニン２受容体に対する親和性； 3Ｈ−
ケタンセリン結合実験 粗シナプス膜調製および結合実験は Leysen らの方法
〔モレキュラー・ファーマコロジィー（Molecular Phar
macology)第２１巻、第３０１頁、１９８１年〕に準じ
て行なった。凍結保存したラット大脳皮質を３０倍量の
氷冷した０．３２Ｍシュクロース溶液でホモジナイズ
し、１，０００×ｇ、０℃で１０分遠心した。上清を４
０，０００×ｇ、０℃で２０分遠心し、得られた沈査を
３０倍量の氷冷した５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
７．７）にホモジナイズし、３７℃で１０分インキュベ
ートした。再度、４０，０００×ｇ、０℃で２０分遠心
し、得られた沈査を１００倍量の上記緩衝液にホモジナ
イズし、粗シナプス膜溶液として用いた。シナプス膜溶
液９００μｌに終濃度０．２ｎＭになるように調製した
3Ｈ−ケタンセリン溶液５０μｌおよび試験化合物液ま
たはその溶媒５０μｌを加え、３７℃で２０分間反応さ
せた。反応終了後、ただちにホワットマン（Whatman)Ｇ
Ｆ／Ｂフィルターで吸引濾過し、フィルターを上記緩衝
液５ｍｌで３回洗った。フィルター上の放射能活性は液
体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結
合は１０μＭ mianserin 存在下で求めた。試験化合物
の５０％抑制濃度（ＩＣ50）をグラフ的に決定し、阻害
定数（Ｋｉ値）を求めた。結果を第Ａ表に示す。 実験例３ ドーパミン２受容体に対する親和性； 3Ｈ−
スピペロン(Spiperone)結合 粗シナプス膜調製および結合実験はI. Creese らの方法
〔ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（Europ.J.Pharmacol.) 、第４６巻、３７７頁、１９７
７年〕に準じて行なった。凍結保存したラット線条体を
１００倍量の氷冷した５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．７）でホモジナイズし、５００×ｇ、０℃で１０
分遠心分離した。上清を５０，０００×ｇ、０℃で１５
分遠心し、得られた沈査を１００倍量の上記緩衝液にホ
モジナイズし、再度５０，０００×ｇ、０℃で１５分遠
心した。得られた沈査を１５０倍量の１２０ｍＭ塩化ナ
トリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウ
ム、１ｍＭ塩化マグネシウム、０．１％アスコルビン酸
および１０μＭパージリンを含む５０ｍＭトリス−塩酸
緩衝液（ｐＨ７．１）にホモジナイズし、３７℃で１０
分反応させた後、粗シナプス膜液として用いた。シナプ
ス膜液９００μｌに終濃度０．２ｎＭになるように調製
した 3Ｈ−スピペロン溶液５０μｌおよび試験化合物液
５０μｌまたはその溶媒５０μｌを加え、３７℃で２０
分反応させた。反応終了後、ただちにホワットマン（Wh
atman)ＧＦ／Ｂフィルターで吸引濾過し、フィルターを
上記緩衝液５mlで３回洗った。フィルター上の放射能活
性は液体シンチレーションカウンターで測定した。非特
異的結合量は１００μＭ（±）−スルピリド（Sulpirid
e)存在下で求めた。試験化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ
50）をグラフ的に決定し、阻害定数（Ｋｉ値）を求め
た。結果を第Ａ表に示す。 第 Ａ 表 ────────────────────────────────── 試験化合物 受容体結合力 の実施例番号 Ki(nM) ─────────────────────── 5-HT1A 5HT2 D2 ────────────────────────────────── 11 0.89 900.0 100.0 13（マレイン酸塩） 1.6 1400.0 190.0 15（塩酸塩） 2.1 1500.0 140.0 46 1.3 990.0 78.0 103 5.2 1800.0 1800.0 107 1.5 990.0 120.0 117 4.1 1800.0 270.0 121 1.4 1100.0 150.0 155 0.81 2100.0 170.0 163 0.15 1200.0 6.2 ──────────────────────────────────
【００２６】実験例４：抗不安活性（フォーゲル型コン
フリクト試験） 実験はフォーゲル（Vogel)らの方法に準じて行なった。
試験には、試験開始７２時間前から絶水したウイスター
ラットを用いた。試験装置はプラスチック製で、明室
（３８×３８×２０ｃｍ）と暗室（１０×１０×２０ｃ
ｍ）からなり、ステンレス製の給水ノズルがついた水筒
を外側中央に取り付け、給水ノズル（長さ３ｃｍ）がグ
リッド床の１０ｃｍ上の位置になるようにした。給水ノ
ズルにドリコメーターサーキット（日本光電）を連結
し、飲水回数を測定した。ラットを装置内に入れ、２０
回の飲水毎に１回の割合で電気ショック（０．２〜０．
３ｍＡ、０．３秒）を与えた。ラットが最初の電気ショ
ックを受けてから３分間の被ショック数を記録した。試
験化合物は試験１時間前に経口投与した。対照群（０．
５％ＭＣ処置群）に比較して、試験化合処置群の飲水回
数に統計的に有意（One-way ANOVA test; P ＜０．０
５）な増加が認められる量を、最小有効量（ＭＥＤ）と
して求めた。結果を第Ｂ表に示す。 第 Ｂ 表 ─────────────────────────── 試験化合物の 抗不安作用 実施例番号 MED(mg/kg,p.o.) ─────────────────────────── 13（マレイン酸塩） 1.0 15（塩酸塩） 2.5 46 ≦1.0 117 5.0 155 2.5 163 2.5 ─────────────────────────── 実験例５：毒性試験 雄性ｄｄＹマウスに本発明化合物を経口投与（１０００
ｍｇ／ｋｇ）もしくは腹腔内投与（３００ｍｇ／ｋｇ）
し、５日間観察したところ、いずれにも死亡例は認めら
れなかった。種々の薬理試験結果から、本発明化合物
（Ｉ）がセロトニン１Ａ（５−ＨＴ1A）、セロトニン２
（５−ＨＴ2 ）およびドーパミン２（Ｄ2 ）受容体に高
い親和性を有することが明らかである。本発明化合物の
うち、５−ＨＴ1A受容体に対して選択的に高い親和性を
有する化合物は錐体外路系の副作用の少ないすぐれた抗
不安薬として有用である。また、Ｄ2 受容体だけでなく
５−ＨＴ1A、５−ＨＴ2 受容体に強い親和性を有する化
合物は、幻覚妄想、精神運動興奮などの陽性症状、なら
びに感情鈍麻、無為、認知障害などの陰性症状に対して
も有効であり、かつ錐体外路系の副作用が軽減された抗
精神病薬として有用である。さらに、本発明化合物は５
−ＨＴ1A受容体を介して血圧および心拍数を下げるた
め、交換神経の緊張がない降圧剤などの循環障害治療薬
としても用いることができる。また、一般式（ＩＩ）、
（ＩＶ）の化合物は、その合成中間体として有用であ
る。本発明の一般式（Ｉ）の化合物を医薬として用いる
場合には、治療上有効量の化合物と薬理学上許容される
適宜の賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤とを混合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤、坐剤
または散剤などの形態で投与できる。投与量はたとえば
経口投与の場合、通常成人１日当り５〜５００ｍｇ程度
であり、これを１回または数回に分けて投与することが
できる。
【００２７】医薬組成物の処方例 本発明の化合物（Ｉ）１０ｍｇを含有する錠剤は、次の
処方により調製することができる。 化合物（Ｉ） １０．０ｍｇ 乳糖 ５８．５ｍｇ トウモロコシデンプン ２５．０ｍｇ 結晶セルロース ２０．０ｍｇ ポリビニルピロリドンＫ−３０ ２．０ｍｇ タルク ４．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ １２０．０ｍｇ 化合物（Ｉ）をアトマイザーにより粉砕し、平均粒子径
１０μ以下の微粉とする。化合物（Ｉ）、乳糖、トウモ
ロコシデンプンおよび結晶セルロースを練合機中で十分
に混合した後、ポリビニルピロリドン糊液を加えて練合
する。練合物を２００メッシュの篩を通して造粒し、５
０℃の熱風乾燥機中で水分３〜４％となるまで乾燥し、
２４メッシュの篩を通した後、タルクおよびステアリン
酸マグネシウムを混合し、ロータリー式打錠機により、
直径８ｍｍの平面杵を用いて打錠する。
【００２８】
【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではな
い。 実施例１ ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２
−ｃ〕アゼピン−４−オン１０ｇのジメチルホルムアミ
ド１２０ml溶液へ氷冷下、撹拌しながら、カリウムｔ−
ブトキシド８．７ｇを加え、室温下に２時間撹拌する。
のち、再び氷冷し４−ブロモ−１−クロロブタン９．０
mlを加え、さらに室温で４時間反応させる。反応終了
後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出後、水
洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧濃縮後、得
られた残査をシリカゲルカラムクロマトに付し、クロロ
ホルムにより溶出する画分から、淡黄色油状物として５
−（４−クロロブチル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン１
０．０ｇを得る。 実施例２ ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２
−ｂ〕アゼピン−４−オン７．４ｇのジメチルホルムア
ミド７０ml溶液へ氷冷下、撹拌しながら、カリウムｔ−
ブトキシド６．５ｇを加え、室温下に２時間撹拌する。
のち、再び氷冷し４−ブロモ−１−クロロブタン６．６
ｇを加え、さらに室温で４時間反応させる。反応終了
後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出後、水
洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧濃縮後、得
られた残査をシリカゲルカラムクロマトに付し、クロロ
ホルムにより溶出する画分から、淡黄色油状物として４
−（４−クロロブチル）−４，６，７，８−テトラヒド
ロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン
９．５ｇを得る。上記実施例と同様な反応および処理を
行なうことにより、たとえば以下の化合物が得られる。 実施例３ ５−（４−クロロブチル）−２−メチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピ
ン−４−オン 実施例４ ４−（４−クロロブチル）−２−メチル−４，６，７，
８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピ
ン−５−オン 実施例５ ５−（４−クロロブチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン
３．０ｇの酢酸２０ml溶液に臭素２．１ｇの酢酸５ml溶
液を１０分間で滴下する。のち、室温で３時間反応後、
反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムにて抽出後、水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ついで減圧濃縮する
と、淡褐色油状物として、２−ブロモ−５−（４−クロ
ロブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン４．０ｇが得ら
れる。なお、本品は精製せずに次の反応に用いた。
【００２９】上記実施例と同様な反応および処理を行な
うことにより、たとえば次の化合物が得られる。 実施例６ ２−ブロモ−４−（４−クロロブチル）−４，６，７，
８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピ
ン−５−オン 実施例７ 塩化アルミニウム２．８ｇのジクロロメタン２０ml懸濁
液に、氷冷下、塩化アセチル１．７ｇを加え、同温にて
１０分間撹拌し、ついで５−（４−クロロブチル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２
−ｃ〕アゼピン−４−オン１．８ｇのジクロロメタン５
ml溶液を加える。のち、室温にて、５時間反応し、氷水
中に注ぐ。クロロホルムにて抽出し、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる結晶を酢酸
エチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶を
行なうと、白色結晶の２−アセチル−５−（４−クロロ
ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエ
ノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オンが得られる。融点
６４〜６５℃ 上記実施例と同様な反応および処理を行なうことによ
り、たとえば次の化合物が得られる。 実施例８ ２−アセチル−４−（４−クロロブチル）−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オン 実施例９ ５−（４−クロロブチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン
３．０ｇのトルエン−ジメチルホルムアミド（１：１）
５０ml溶液に、Ｎ−（２−ピリミジニル）ピペラジン・
２塩酸塩３．０ｇ、炭酸カリウム３．２ｇ、ヨウ化カリ
ウム２．０ｇを加え、９０℃〜１００℃にて６時間反応
させる。冷後、反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出
し、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下、酢
酸エチルを留去する。得られた残査をエタノールに溶解
し、フマール酸１．０ｇを加え、フマール酸塩を形成
後、濾取し、エタノールにて再結晶すると、融点１８８
〜１９０℃の白色結晶として５−｛４−〔４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ア
ゼピン−４−オン・フマール酸塩３．１ｇが得られる。
上記実施例と同様な反応および処理を行なうことによ
り、たとえば以下の化合物が得られる。 実施例１０ ４−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕ブチル｝−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ
−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン・フマール
酸塩、融点１６４〜１６６℃ 実施例１１ ２−ブロモ−５−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル｝−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オ
ン・フマール酸塩、融点１７４〜１７６℃ 実施例１２ ２−ブロモ−４−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル｝−４，６，７，８−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オ
ン・フマール酸塩、融点１６９〜１７２℃ 実施例１３ ２−アセチル−５−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル｝−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−
オン、融点１０３〜１０６℃、フマール酸塩の融点１６
６〜１６９℃、マレイン酸塩の融点１６１〜１６３℃、
塩酸塩の融点２０５〜２１０℃ 実施例１４ ２−アセチル−４−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル｝−４，６，７，８−テト
ラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−
オン・フマール酸塩、融点１５９〜１６２℃ 実施例１５ ２−メチル−５−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル｝−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オ
ン、融点８６〜８８℃、フマール酸塩の融点１６８〜１
７２℃、塩酸塩の融点１９７〜１９８℃ 実施例１６ ２−メチル−５−｛６−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕ヘキシル｝−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−
オン・マレイン酸塩、融点１０８〜１１０℃ 実施例１７ ２−アセチル−４−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル｝−４，６，７，８−テト
ラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−
オン３．５ｇのトリフルオロ酢酸３５mlにトリエチルシ
ラン２．７mlを加え、室温下２０時間反応させる。反応
終了後、反応液を水にあけ、炭酸カリウムにてアルカリ
にした後、酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥する。減
圧濃縮後、残査をアセトンに溶解し、フマール酸１．５
ｇを加え、フマール酸塩を形成後、濾取する。エタノー
ルから再結晶すると、融点１５６〜１５８℃の白色結晶
として２−エチル−４−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−４，６，７，８−
テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−
５−オン・フマール酸塩２．０ｇを得る。
【００３０】上記実施例と同様な反応および処理を行な
うことにより、第１表、第２表に示す化合物が得られ
る。
【表１】
【表２】
【００３１】実施例４２ 実施例７の塩化アセチルの代わりにプロピオニルクロラ
イドを用いて同様に反応および処理を行なうと、融点９
１〜９２℃の白色結晶として５−（４−クロロブチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−プロピオニル−
４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オンが得ら
れる。実施例９と同様な反応および処理を行なうことに
より、たとえば以下の化合物が得られる。 実施例４３ ２−メチル−４−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル｝−４，６，７，８−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オ
ン・シュウ酸塩、融点１５５〜１５６℃ 実施例４４ ２−メチル−５−｛３−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル｝−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−
オン・２塩酸塩、融点２２６〜２２７℃ 実施例４５ ２−プロピオニル−５−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−５，６，７，８−
テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−
４−オン、融点１０９〜１１１℃ 実施例４６ 実施例１７の２−アセチル−４−｛４−〔４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オンの代わりに２−アセチル−５−｛４−
〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オンを用いて同様な反応
および処理を行なうことにより、融点１５１〜１５４℃
の白色結晶として、２−エチル−５−｛４−〔４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−
ｃ〕アゼピン−４−オン・フマール酸塩が得られる。 実施例４７ 実施例１７の２−アセチル−４−｛４−〔４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オンの代わりに２−プロピオニル−５−
｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オンを用いて同様
な反応および処理を行なうことにより、融点１２３〜１
２５℃の白色結晶として、２−プロピル−５−｛４−
〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン・フマール酸塩が得
られる。
【００３２】上記実施例と同様にして次の化合物が得ら
れる。 実施例４８ ２−メチル−５−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル｝−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オ
ン、融点８６〜８８℃。塩酸塩、融点１９７〜１９８℃ 実施例４９ ４−｛３−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル｝−４，６，７，８−テトラヒドロ−５
Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン・シュウ
酸塩、融点１７１〜１７３℃ 実施例５０ ５−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕ペンチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４
Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン・フマー
ル酸塩、融点１７４〜１７６℃ 実施例５１ ５−（４−クロロブチル）−２−メチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピ
ン−４−オン４．２ｇのトルエン−ジメチルホルムアミ
ド（１：１）５０ml溶液に、４−〔ビス（４−フルオロ
フェニル）メチレン〕ピペリジン４．８ｇ、炭酸カリウ
ム４．６ｇ、ヨウ化カリウム２．５ｇを加え、９０℃〜
１００℃にて６時間反応させる。冷後、反応液を水にあ
け、酢酸エチルにて抽出し、水洗し、硫酸マグネシウム
にて乾燥し、減圧下、酢酸エチルを留去する。得られた
残査をエタノールに溶解し、フマール酸１．０ｇを加
え、フマール酸塩を形成後、濾取し、エタノールにて再
結晶すると、融点２０３〜２０４℃の白色結晶として５
−｛４−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチレ
ン〕ピペリジノ〕ブチル｝−２−メチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピ
ン−４−オン・フマール酸塩１．４ｇが得られる。上記
実施例と同様な反応および処理を行なうことにより、た
とえば以下の化合物が得られる。 実施例５２ ４−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−４，６，７，８−テトラヒドロ−
５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン塩基、
融点２１２〜２１４℃（分解） 実施例５３ ２−メチル−５−〔４−モルホリノブチル〕−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ア
ゼピン−４−オン塩酸塩、融点２３５〜２３６℃ 実施例５４ ５−｛４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ〕ブチル｝−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン
塩酸塩、融点２３８〜２４１℃ 実施例５５ ５−｛４−〔４−（１，３−ジヒドロ−２−オキソ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ〕ブチ
ル｝−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４
Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン塩酸塩、
融点２５９〜２６１℃
【００３３】実施例５６ ２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン５．０ｇのジメ
チルホルムアミド７０ml溶液へ氷冷下撹拌しながらｔ−
ブトキシカリウム４．４ｇを加え、室温下で１時間撹拌
する。撹拌後、再度氷冷し、ブロモアセタルデヒド（２
−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン）７．１ｇを滴下
後、反応液を６０℃で５時間撹拌する。反応後、反応液
を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥する。減圧濃縮して
得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムにより溶出する画分から、淡黄色油状
物として５−（２，２−ジエトキシエチル）−２−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オンを２．５ｇ得る。５
−（２，２−ジエトキシエチル）−２−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−
ｃ〕アゼピン−４−オン２．１ｇのテトラヒドロフラン
溶液３０mlへ１０％塩酸水１０mlを加え、室温下で２時
間撹拌する。反応後、反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮すると５−（２−ホルミルエチ
ル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４
Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン１．３９
ｇを得る。５−（２−ホルミルエチル）−２−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２
−ｃ〕アゼピン−４−オン１．３９ｇのエタノール２０
ml溶液に４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチレ
ン〕ピペリジン２．４ｇを加え、シアノトリヒドロホウ
酸ナトリウム０．３９ｇを加えて室温下２．５時間撹拌
する。反応後、反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮すると橙色の油状物を得る。これをシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルムによ
り溶出した分画を減圧濃縮し、得られた残査をエタノー
ルに溶解し、塩酸溶解エタノールを加えて塩酸塩を形成
後、濾取し、メタノールから再結晶すると融点２２８〜
２２９℃の白色結晶として５−〔２−〔４−〔ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン〕ピペリジノ〕エチル〕
−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン塩酸塩を得
た。 実施例５７ ５−〔４−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−
ｃ〕アゼピン−４−オン・２マレイン酸塩・1/4 水和
物、融点１３１〜１３２℃ 実施例５８ ５−〔４−〔４−（５−クロロベンズオキサゾール−２
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２
−ｃ〕アゼピン−４−オン・マレイン酸塩、融点１６１
〜１６２℃ 実施例５９ ５−｛６−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕ヘキシル｝−２−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４
−オン・マレイン酸塩、融点１４９〜１５０℃ 実施例６０ ５−｛４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−２−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２
−ｃ〕アゼピン−４−オン塩酸塩、融点２３１〜２３３
℃ 実施例６１ ５−｛４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル｝−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−
オン・フマール酸塩、融点１７９〜１８２℃ 実施例６２ ５−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−
４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン塩酸
塩、融点２３１〜２３３℃ 実施例６３ ５−｛４−〔４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル｝−２−メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン
−４−オン塩酸塩、融点２４３〜２４７℃ 実施例６４ ５−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル｝−２−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４
−オン塩酸塩・水和物、融点２０７〜２０９℃
【００３４】同様に、第３〜５表に示す化合物が得られ
る。
【表３】
【表４】
【表５】
【００３５】実施例９３ ポリリン酸３００ｇを７０℃に加温し、撹拌下、５，６
−ジヒドロ─４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
４−オン ４−オキシム１９．５ｇを少量ずつ２０分間
で加える。のち、８０℃にて２．５時間反応後、反応液
を氷水中に加え、クロロホルムにて抽出後、水洗し、硫
酸マグネシウムにて乾燥する。クロロホルムを減圧濃縮
後、得られた粗結晶をエタノールより再結晶を行なう
と、融点１９５〜１９６℃の白色結晶として２，３−ジ
ヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン１０ｇが得られる。 実施例９４ 実施例９３で用いた５，６−ジヒドロ─４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン ４−オキシムの
代わりに５，６−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−１エノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン ４−オキシムを
用いて同様の反応および処理を行なうことにより、融点
１５５〜１５６℃の白色結晶として２，３−ジヒドロ−
７−メチルチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン
−５（４Ｈ）−オンが得られる。 実施例９５ 実施例９４の反応より得られる粗生成物より上記実施例
９４の化合物を除いた成分を精製することにより、融点
２０８〜２１０℃の白色結晶として３，４−ジヒドロ−
７−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，４〕チアゼピン
−２（１Ｈ）−オンが得られる。 実施例９６ ２，３−ジヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チア
ゼピン−５（４Ｈ）−オン４．９ｇのＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５０ml溶液に、氷冷下、撹拌しながらｔ−
ブトキシカリウム３．６ｇを加え、室温下で１時間反応
させる。のち、１−ブロモ−４−クロロブタン５．４ｇ
を加え、さらに５時間反応後、反応液に水を加える。酢
酸エチルにて抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を留去する。得られた残査をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール（９９．
８：０．２）の混合溶媒より溶出する画分より、淡黄色
油状物として４−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒ
ドロチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン６．９ｇが得られる。 実施例９７ 実施例９６で用いた２，３−ジヒドロチエノ〔３，２−
ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オンの代わり
に２，３−ジヒドロ−７−メチルチエノ〔３，２−ｆ〕
−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オンを用いて同様
の反応および処理を行なうと４−（４−クロロブチル）
−２，３−ジヒドロ−７−メチルチエノ〔３，２−ｆ〕
−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オンが得られる。 実施例９８ 実施例９６で用いた２，３−ジヒドロチエノ〔３，２−
ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オンの代わり
に３，４−ジヒドロ−７−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕チアゼピン−２（１Ｈ）−オンを用いて同様
の反応および処理を行なうと１−（４−クロロブチル）
−３，４−ジヒドロ−７−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕チアゼピン−２（１Ｈ）−オンが得られる。 実施例９９ 塩化アルミニウム１３ｇの塩化メチレン１５０ml懸濁液
に氷冷下、アセチルクロライド４．６mlを加え、１５分
間撹拌する。のち、４−（４−クロロブチル）−２，３
−ジヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン
−５（４Ｈ）−オン９．０ｇの塩化メチレン２０ml溶液
を加え、室温にて２時間反応させる。反応終了後、反応
液を氷水中に注ぎ、クロロホルムにて抽出する。水洗
後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去して得ら
れる結晶を酢酸エチルより再結晶を行なうと、融点１３
２〜１３４℃の白色結晶として７−アセチル−４−（４
−クロロブチル）−２，３−ジヒドロチエノ〔３，２−
ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オン６．９ｇ
が得られる。 実施例１００ ４−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロチエノ
〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オ
ン３．０ｇの酢酸６０ml溶液を６０℃に加温し、撹拌下
ブロム１．５mlを加える。同温にて、２０分間反応後、
反応液を氷水中に注加し、クロロホルムにて抽出する。
水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去して
得られる結晶をエタノールより再結晶を行なうと、融点
８１〜８９℃の白色結晶として７−ブロモ−４−（４−
クロロブチル）−２，３−ジヒドロチエノ〔３，２−
ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オン２．０ｇ
が得られる。
【００３６】実施例１０１ ２，３−ジヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チア
ゼピン−５（４Ｈ）−オン８．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１６０ml溶液に、氷冷下、撹拌しながらｔ
−ブトキシカリウム６．３ｇを加え、室温下で１時間反
応させる。のち、再び氷冷し、ブロモアセトアルデヒド
ジエチルアセタール８．４mlを加え、さらに室温で５時
間反応後、反応液に水を加える。酢酸エチルにて抽出
し、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去
する。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトに付
し、クロロホルム−メタノール（９９．８：０．２）の
混合溶媒より溶出する画分より、淡黄色油状物として４
−（２，２−ジエトキシエチル）−２，３−ジヒドロチ
エノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）
−オン６．９ｇが得られる。このようにして得られた４
−（２，２−ジエトキシエチル）−２，３−ジヒドロチ
エノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）
−オン６．７ｇのテトラヒドロフラン１５０ml溶液に１
０％塩酸２０mlを加え、室温下に２０時間放置する。反
応液を水に注ぎ酢酸エチルにて抽出後、水洗し、硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。溶媒を留去すると、淡黄色油
状物として２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ
チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−４−アセ
トアルデヒド４．４ｇが得られる。 実施例１０２ ４−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロチエノ
〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オ
ン３．４ｇの蟻酸１００mlに３０％過酸化水素２．９ml
を加え室温にて３時間反応させる。のち、反応液を約３
％亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注加し、クロロホルム
にて抽出する。水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、
溶媒を留去すると淡黄色油状物として４−（４−クロロ
ブチル）−２，３−ジヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕−
１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オン １，１−ジオ
キシド３．５ｇが得られる。 実施例１０３ ４−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロチエノ
〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オ
ン４．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−トルエン
混合溶媒（１：１）１００mlにＮ−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン５．２ｇ、炭酸カリウム４．４ｇを加
え、８０℃にて５時間反応させる。のち、反応液を水に
注加し、酢酸エチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥する。溶媒を留去し、得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノー
ル（９５：５）の混合溶媒より溶出する画分より得られ
る油状物をエタノールに溶解し、フマール酸を加え塩を
形成させる。析出する結晶をエタノールより再結晶を行
なうと、融点２０５〜２１０℃の白色結晶として２，３
−ジヒドロ−４−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル｝チエノ〔３，２−ｆ〕−
１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オン・フマール酸塩
２．５ｇが得られる。 実施例１０４ 実施例１０３で用いたＮ−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジンの代わりにＮ−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジンを用いて同様の反応および処理を行なう
と、融点２０５〜２０６℃の白色結晶として４−｛４−
〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル｝−２，３−ジヒドロチエノ〔３，２
−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オン・フマ
ール酸塩が得られる。 実施例１０５ 実施例１０３で用いたＮ−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジンの代わりにＮ−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ンを用いて同様の反応および処理を行ない、フマール酸
の代わりに塩酸を用いると、融点２１１〜２１２℃の白
色結晶として２，３−ジヒドロ−４−｛４−〔４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝チ
エノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）
−オン・塩酸塩・1/2 水和物が得られる。
【００３７】実施例１０６ 実施例１０３で用いたＮ−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジンの代わりにＮ−（１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イル）ピペラジンを用いて同様の反応および処理を
行ない、フマール酸の代わりに塩酸を用いると、融点２
３１〜２３３℃の白色結晶として４−｛４−〔４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル｝−２，３−ジヒドロチエノ〔３，
２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オン・塩
酸塩が得られる。 実施例１０７ ７−ブロモ−４−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒ
ドロチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン２．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド−トルエン混合溶媒（１：１）４０mlにＮ−（２−ピ
リミジニル）ピペラジン・２塩酸塩１．９ｇ、炭酸カリ
ウム３．０ｇ、ヨウ化カリウム１．３ｇを加え、８０℃
にて５時間反応させる。のち反応液を水に注加し、酢酸
エチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥
する。溶媒を留去し、得られた残査をエタノールに溶解
後、フマール酸を加え塩を形成させる。析出する結晶を
エタノールより再結晶を行なうと融点１６９〜１７０℃
の白色結晶として７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４−
｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル｝チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピ
ン−５（４Ｈ）−オン・フマール酸塩・1/2 水和物２．
５ｇが得られる。 実施例１０８ ４−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロ−７−メ
チルチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン２．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド−トルエン混合溶媒（１：１）３０mlにＮ−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン塩酸塩２．２ｇ、炭酸カリ
ウム３．０ｇ、ヨウ化カリウム０．５ｇを加え、８０℃
にて３時間反応させる。のち反応液を水に注加し、酢酸
エチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥
する。溶媒を留去し、得られた残査をエタノールに溶解
後、シュウ酸を加え塩を形成させる。析出する結晶をメ
タノールより再結晶を行なうと融点１２８〜１３０℃の
白色結晶として２，３−ジヒドロ−４−｛４−〔４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル｝−７−メチルチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チア
ゼピン−５（４Ｈ）−オン・シュウ酸塩・１水和物２．
５ｇが得られる。 実施例１０９ 実施例１０８で用いたＮ−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジンの代わりにＮ−〔ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル〕ピペラジンを用いて同様の反応および処理
を行ない、シュウ酸の代わりにマレイン酸を用いると、
融点１６５〜１６６℃の白色結晶として４−｛４−〔４
−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル｝−２，３−ジヒドロ−７−メチルチ
エノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）
−オン・２マレイン酸塩・1/4 水和物が得られる。 実施例１１０ 実施例１０８で用いたＮ−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジンの代わりにＮ−（ジフェニルメチル）ピペラジ
ンを用いて同様の反応および処理を行ない、シュウ酸の
代わりにマレイン酸を用いると、融点１６６〜１６８℃
の白色結晶として２，３−ジヒドロ−７−メチル−４−
｛４−〔４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル｝チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピ
ン−５（４Ｈ）−オン・２マレイン酸塩が得られる。 実施例１１１ 実施例１０８で用いたＮ−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジンの代わりにＮ−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピペラジンを用いて同様の反応および処理を行な
うと、融点１３５〜１３７℃の白色結晶として４−｛４
−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル｝−２，３−ジヒドロ−７−メチル
チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４
Ｈ）−オン・シュウ酸塩が得られる。 実施例１１２ 実施例１０８で用いたＮ−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジンの代わりにＮ−（２−ピリミジニル）ピペラジ
ンを用いて同様の反応および処理を行い、シュウ酸の代
わりにフマール酸を用いると、融点１９６〜１９８℃の
白色結晶として２，３−ジヒドロ−７−メチル−４−
｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル｝チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピ
ン−５（４Ｈ）−オン・フマール酸塩が得られる。 実施例１１３ 実施例１０８で用いたＮ−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジンの代わりにＮ−（ヘキサデシル）ピペラジンを
用いて同様の反応および処理を行い、シュウ酸の代わり
に塩酸を用いると、融点１５７〜１５９℃（分解）の白
色結晶として４−〔４−（４−ヘキサデシル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル−２，３−ジヒドロ−７−メチルチ
エノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）
−オン・２塩酸塩・1/2 水和物が得られる。 実施例１１４ 実施例１０８で用いたＮ−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジンの代わりにＮ−（５−クロロ−１，３−ベンズ
オキサゾール−２−イル）ピペラジンを用いて同様の反
応および処理を行い、シュウ酸の代わりにマレイン酸を
用いると、融点１８８〜１８９℃の白色結晶として４−
｛４−〔４−（５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾー
ル−２−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−２，３
−ジヒドロ−７−メチルチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４
−チアゼピン−５（４Ｈ）−オン・マレイン酸塩が得ら
れる。 実施例１１５ 実施例１０８で用いたＮ−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジンの代わりにＮ−〔（４−クロロフェニル）フェ
ニルメチル〕ピペラジンを用いて同様の反応および処理
を行い、シュウ酸の代わりにマレイン酸を用いると、融
点１５７〜１５９℃の白色結晶として４−〔４−（４−
（（４−クロロフェニル）フェニルメチル）−１−ピペ
ラジニル）ブチル〕−２，３−ジヒドロ−７−メチルチ
エノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）
−オン・マレイン酸塩が得られる。
【００３８】実施例１１６ ４−（６−クロロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−７−
メチルチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン２．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド−トルエン混合溶媒（１：１）３０mlにＮ−（２−ピ
リミジニル）ピペラジン・２塩酸塩３．１ｇ、炭酸カリ
ウム３．０ｇ、ヨウ化カリウム０．５ｇを加え、８０℃
にて３時間反応させる。のち反応液を水に注加し、酢酸
エチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥
する。溶媒を留去し、得られた残査をエタノールに溶解
後、シュウ酸を加え塩を形成させる。析出する結晶をメ
タノールより再結晶を行なうと融点１６１〜１６２℃の
白色結晶として２，３−ジヒドロ−７−メチル−４−
｛６−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル〕ヘキシル｝チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼ
ピン−５（４Ｈ）−オン・シュウ酸塩・１水和物１．３
ｇが得られる。 実施例１１７ ７−アセチル−４−（４−クロロブチル）−２，３−ジ
ヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン６．８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド−トルエン混合溶媒（１：１）８０mlにＮ−（２−ピ
リミジニル）ピペラジン・２塩酸塩５．３ｇ、炭酸カリ
ウム６．２ｇ、ヨウ化カリウム３．６ｇを加え、８０℃
にて８時間反応させる。のち反応液を水に注加し、酢酸
エチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥
する。溶媒を留去し、得られた粗結晶をイソプロピルア
ルコールより再結晶すると融点１１８〜１２０℃の白色
結晶として７−アセチル−２，３−ジヒドロ−４−｛４
−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブ
チル｝チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン９．４ｇが得られる。 実施例１１８ ２，３−ジヒドロ−７−メチル−４−｛４−〔４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝チエノ
〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オ
ン３．９ｇの酢酸６０ml溶液に室温下、撹拌しながらメ
タ過ヨウ素酸ナトリウム２．５ｇの水溶液１０mlを加え
２．５時間反応させる。のち、反応液を氷水に注加し、
炭酸カリウムにてアルカリ性とし、クロロホルムにて抽
出する。水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を
留去。得られた残査をイソプロピルアルコールに溶解
し、塩酸を加え塩を形成させる。析出する結晶をエタノ
ールにて再結晶すると、融点２５０〜２５２℃（分解）
の白色結晶として２，３−ジヒドロ−７−メチル−４−
｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル｝チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピ
ン−５（４Ｈ）−オン１−オキシド塩酸塩２．７ｇが得
られる。 実施例１１９ ７−アセチル−２，３−ジヒドロ−４−｛４−〔４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝チ
エノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）
−オン２．０ｇの酢酸２０ml溶液に３０％過酸化水素
１．０ｇを加え、室温下２０時間反応させる。のち、反
応液を約３％亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注加し、ク
ロロホルムにて抽出する。水洗後、硫酸マグネシウムに
て乾燥し、溶媒を留去。得られた粗結晶をエタノールに
て再結晶すると、融点１０３〜１０６℃の白色結晶とし
て７−アセチル−２，３−ジヒドロ−４−｛４−〔４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝チ
エノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）
−オン １−オキシド１．５ｇが得られる。 実施例１２０ ４−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロチエノ
〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オ
ン １，１−ジオキシド４．１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド−トルエン混合溶媒（１：１）８０mlにＮ−
（２−ピリミジニル）ピペラジン・２塩酸塩３．２ｇ、
炭酸カリウム３．８ｇ、ヨウ化カリウム２．３ｇを加
え、９０℃にて３時間反応させる。のち反応液を水に注
加し、酢酸エチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥する。溶媒を留去し、得られた残査をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール
（９５：５）の混合溶媒より溶出する画分より得られる
結晶をエタノールより再結晶すると、融点１６１〜１６
３℃の白色結晶として２，３−ジヒドロ−４−｛４−
〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル｝−チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン １，１−ジオキシド３．０ｇが得られ
る。 実施例１２１ ７−アセチル−２，３−ジヒドロ−４−｛４−〔４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝チ
エノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）
−オン３．５ｇのトリフルオロ酢酸３５ml溶液にトリエ
チルシラン２．９mlを加え、室温にて２０時間反応後、
反応液を水に加え炭酸カリウムにてアルカリ性とする。
クロロホルムにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムに
て乾燥する。溶媒を留去し、得られる残査をエタノール
に溶解後、塩酸を加え塩酸塩とする。析出する結晶をエ
タノールより再結晶すると、融点２０７〜２０９℃の白
色結晶として７−エチル−２，３−ジヒドロ−４−｛４
−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブ
チル｝チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン塩酸塩・3/2 水和物２．０ｇが得られ
る。 実施例１２２ ４−｛２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチ
レン〕ピペリジノ〕エチル｝−２，３−ジヒドロチエノ
〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オ
ン・フマール酸塩、融点２０５〜２０７℃ 実施例１２３ ４−｛４−〔４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチ
レン〕ピペリジノ〕ブチル｝−２，３−ジヒドロ−７−
メチルチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン・マレイン酸塩・１水和物、融点９６〜
９８℃ 実施例１２４ ４−｛４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ〕ブチル｝−２，３−ジヒドロ−７−メチルチエノ
〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オ
ン・フマール酸塩、融点１８４〜１８５℃ 実施例１２５ ２，３−ジヒドロ−７−メチル−４−（４−モルホリノ
ブチル）チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−
５（４Ｈ）−オン・マレイン酸塩、融点１９６〜１９７
℃ 実施例１２６ ２，３−ジヒドロ−４−｛４−〔Ｎ−（２−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブ
チル｝−７−メチルチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チ
アゼピン−５（４Ｈ）−オン・フマール酸塩、融点１５
１〜１５３℃ 実施例１２７ ２，３−ジヒドロ−７−メチル−４−（４−ピペリジノ
ブチル）チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−
５（４Ｈ）−オン・マレイン酸塩、融点１５８〜１５９
℃ 実施例１２８ ４，５，６，７−テトラヒドロ−７−｛４−〔４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−８Ｈ
−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン−８−オン・マレイン
酸塩、融点１６４〜１６７℃
【００３９】以下、同様に第６表、第７表に示す化合物
が得られる。
【表６】
【表７】
【００４０】同様に、次の化合物が合成できる。 実施例１５３ ２，３−ジヒドロ−７−メチル−４−〔４−（２−オキ
ソ−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−スピロ−４' −
ピぺリジノ）ブチル〕チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−
チアゼピン−５（４Ｈ）−オン・マレイン酸塩・水和
物、融点２１０〜２１１℃ 実施例１５４ ２−メチル−５−｛４−〔４−（２−ピリジル）−１−
ピぺラジニル〕ブチル｝−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン・
３／２マレイン酸塩、融点１６７〜１６９℃ 実施例１５５ ２−（１−ヒドロキシエチル）−５−｛４−〔４−（２
−ピリミジニル）−１−ピぺラジニル〕ブチル｝−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−
ｃ〕アゼピン−４−オン・マレイン酸塩、融点１５９〜
１６０℃ 実施例１５６ ４−｛３−〔４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル−１−ピぺラジニル〕プロピル｝−２，３−ジヒドロ
−７−メチルチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピ
ン−５（４Ｈ）−オン、融点１００〜１０２℃ 実施例１５７ ４−（４−アミノブチル）−２，３−ジヒドロ−７−メ
チルチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン・塩酸塩・１／４水和物、融点１７１〜
１７２℃ 実施例１５８ ４−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
ジメトキシ−２−イソキノリル）ブチル〕−２，３−ジ
ヒドロ−７−メチルチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チ
アゼピン−５（４Ｈ）−オン・マレイン酸塩・１／４水
和物、融点１５３〜１５４℃ 実施例１５９ ４−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル｝−２，３−ジヒドロ−７−メチル
チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４
Ｈ）−オン・２塩酸塩・１／２水和物、融点２０３〜２
０５℃ 実施例１６０ ５−｛４−〔４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル）−１−ピぺラジニル〕ブチル｝−５，６，７，８−
テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−
４−オン・２マレイン酸塩、融点１２５〜１２６℃ 実施例１６１ ２−メチル−５−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピぺラジニル〕ブチル｝−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−チ
オン・塩酸塩・３／２水和物、融点２３５℃ 実施例１６２ ７−メチル−４−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピぺラジニル〕ブチル｝−２，３−ジヒドロチエノ
〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−３（４Ｈ）−オ
ン・フマル酸塩、融点１９０〜１９２℃ 実施例１６３ ５−｛４−〔（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）
メチルアミノ〕ブチル｝−２−メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン
−４−オン・塩酸塩、融点１８９〜１９２℃
【００４１】実施例１６４ ６，７，８，９−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゾシン−５（４Ｈ）−オン２．０ｇのジメチルホルムア
ミド２０ｍｌ溶液に氷冷下、ｔ−ブトキカリウム１．３
ｇを加え、同温にて１時間攪拌後、１−ブロモ−４−ク
ロロブタン２．０ｇを加える。のち、室温にて５時間反
応させ、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。
水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去
し、溶媒を留去して得られる残査をシリカゲルクロマト
に付し、クロロホルムにて溶出する画分より、淡黄色油
状物として４−（４−クロロブチル）−６，７，８，９
−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｂ〕アゾシン−５（４
Ｈ）−オン２．８ｇを得る。 実施例１６５ 実施例１６４で用いた６，７，８，９−テトラヒドロチ
エノ〔３，２−ｂ〕アゾシン−５（４Ｈ）−オンの代わ
りに６，７，８，９−テトラヒドロチエノ〔３，２−
ｃ〕アゾシン−４（５Ｈ）−オンを用いて同様の反応お
よび処理を行なうと、４−（４−クロロブチル）−６，
７，８，９−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕アゾシ
ン−４（５Ｈ）−オンが得られる。 実施例１６６ ４−（４−クロロブチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロチエノ〔３，２−ｂ〕アゾシン−５（４Ｈ）−オン
２．８ｇのジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）−トルエ
ン（２０ｍｌ）の溶液に２−ピリミジニル−１−ピペラ
ジン・２塩酸塩２．６ｇ、炭酸カリウム４．３ｇ、ヨウ
化カリウム１．７ｇを順次加え、８０℃にて３時間反応
させる。冷後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出
後、水洗、乾燥する。酢酸エチルを減圧濃縮して得られ
る結晶を酢酸エチルにて再結晶すると、融点１０８〜１
１２℃の白色粉末結晶として６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−４−｛４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ぺラジニル）ブチル｝チエノ〔３，２−ｂ〕アゾシン−
５（４Ｈ）−オン１．２ｇが得られる。 実施例１６７ 実施例１６６で用いた４−（４−クロロブチル）−６，
７，８，９−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｂ〕アゾシ
ン−５（４Ｈ）−オンの代わりに４−（４−クロロブチ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロチエノ〔３，２−
ｃ〕アゾシン−４（５Ｈ）−オンを用いて同様の反応お
よび処理を行ない、得られた淡黄色油状物をエタノール
に溶解し、イソプロピルアルコール−塩酸を加えて析出
する結晶をエタノールにて再結晶すると、融点２１７〜
２２２℃（分解）の白色粉末結晶として６，７，８，９
−テトラヒドロ−５−｛４−（４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピぺラジニル）ブチル｝チエノ〔３，２−
ｃ〕アゾシン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩・１／２水和物
が得られる。 実施例１６８ ２−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−
｛４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピぺラジニ
ル）ブチル｝−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−
４−オン・マレイン酸塩６．０ｇのエタノール１００ｍ
ｌ懸濁液に攪拌下、塩酸ヒドロキシルアミン０．９２ｇ
および炭酸水素ナトリウム４．０ｇを加えて、５時間加
熱還流させる。冷後、反応液を減圧濃縮し、残査に水を
加え、クロロホルムにて抽出する。水洗、乾燥後、クロ
ロホルムを留去して得られる結晶をエタノール−イソプ
ロピルエーテルの混合溶媒より再結晶を行なうと、融点
１４４〜１４６℃の白色結晶として５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）
−５−｛４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピぺラ
ジニル）ブチル｝−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピ
ン−４−オン４．９５ｇが得られる。 実施例１６９ ５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（１−（ヒドロキ
シイミノ）エチル）−５−｛４−（４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピぺラジニル）ブチル｝−４Ｈ−チエノ
〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン２．４ｇを１１５％
のポリリン酸３０ｇ中に７０℃にて攪拌下加える。同温
にて３時間反応させた後、氷水中に注ぎ、炭酸カリウム
にてアルカリ性とする。析出する結晶を濾取し、乾燥
後、シリカゲルクロマトに付し、クロロホルム−メタノ
ール（９５：５）にて溶出する画分より得られる結晶を
酢酸エチルにて再結晶すると、融点１５８〜１６１℃の
白色結晶として、２−アセチルアミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロ−５−｛４−（４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピぺラジニル）ブチル｝−４Ｈ−チエノ
〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン０．６５ｇが得られ
る。 実施例１７０ ５−｛４−（（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ
チル）アミノ）ブチル｝−２−メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン
−４−オン・塩酸塩１．０ｇのエタノール１５ｍｌ懸濁
液にホルマリン０．４ｍｌを加え、ついで攪拌下、水素
化シアノホウ素ナトリウム０．３ｇを室温にて加える。
同温にて２時間反応させた後、反応液を減圧濃縮し、残
査に水を加え、クロロホルムにて抽出する。水洗、乾燥
後、クロロホルムを留去して得られる油状物を酢酸エチ
ルに溶解し、イソプロピルアルコール−塩酸塩を加えて
析出する結晶をイソプロピルアルコール−酢酸エチルの
混合溶媒より再結晶を行なうと、融点１９３〜１９５℃
の白色結晶として５−〔４−（Ｎ−（１，４−ベンゾジ
オキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）ブチ
ル〕−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４
Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン・塩酸塩
・１／４水和物０．７ｇが得られる。 実施例１７１ ５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン５．０ｇのジメ
チルホルムアミド７０ｍｌ溶液に氷冷下、ｔ−ブトキシ
カルリウム６．８ｇを加え、のち、室温にて１時間攪拌
する。ついでジメチルアミノエチルクロライド・塩酸塩
４．４ｇを加え、６０℃にて５時間反応させる。冷後、
反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。水洗、乾
燥後、減圧濃縮して得られる油状物を酢酸エチルに溶解
し、イソプロピルアルコール−塩酸を加えて析出する結
晶をエタノール−酢酸エチルの混合溶媒より再結晶を行
なうと、融点２２９〜２３１℃の白色結晶として、５−
（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ア
ゼピン−４−オン・塩酸塩４．０ｇが得られる。 実施例１７２ ５−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−
ｃ〕アゼピン−４−オン０．９ｇのアセトン３０ｍｌ溶
液に室温にてヨウ化メチル０．４ｍｌを加える。３０分
後、析出する結晶を濾取し、アセトンにて洗浄すると融
点２３７〜２３９℃の白色結晶として、Ｎ−｛２−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−５−イ
ル）エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムアイオダ
イド１．１ｇが得られる。
【００４２】実施例１７３ Ｎ−｛２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチ
ル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン
−５−イル）エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム
アイオダイド０．５ｇの１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン２０ｍｌ懸濁液に（２−ピリミジニル）−１
−ピぺラジン０．５２ｇを加え、１３０℃にて４時間反
応させる。冷後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽
出し、水洗、乾燥する。酢酸エチルを留去後、残査をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム−エタノ
ール（９７：３）より溶出する画分より得られる結晶を
酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合溶媒より再結
晶すると、融点１３７〜１３９℃の淡褐色結晶として２
−メチル−５−｛２−（４−（２−ピリミジニル）−１
−ピぺラジニル）エチル｝−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン
０．２ｇが得られる。 実施例１７４ ５−（４−クロロブチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−メチル−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピ
ン−４−オン５．０ｇの酢酸６０ｍｌ溶液に６０℃に
て、臭素１．９ｍｌを加え２０分間攪拌する。冷後、反
応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、炭酸カリ
ウムにて中和する。この水溶液を酢酸エチルにて抽出
し、水洗、乾燥後、減圧濃縮して得られた粗結晶をイソ
プロピルアルコール−ヘキサンの混合溶媒より再結晶を
行なうと、融点７８〜８０℃の淡黄色結晶として３−ブ
ロモ−５−（４−クロロブチル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕
アゼピン−４−オン２．３ｇが得られる。 実施例１７５ ３−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−チエノ〔３，２
−ｃ〕アゼピン−４−オン2.2 ｇのジメチルホルムアミ
ド−トルエン（１：１）溶液50ｍｌに（２−ピリミジニ
ル）−１−ピぺラジン・２塩酸塩１．６ｇ、炭酸カリウ
ム１．９ｇ、ヨウ化カリウム１．２ｇを順次加え、８０
〜９０℃にて３時間反応させる。冷後、反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥後、減圧濃縮す
る。残査を酢酸エチルに溶解し、イソプロピルアルコー
ル−塩酸塩を加え、析出する結晶をイソプロピルアルコ
ール−アセトンの混合溶媒より再結晶を行なうと、融点
２０９〜２１３℃の白色粉末結晶として、３−ブロモ−
５−｛４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピぺラジ
ニル）ブチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
メチル−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オ
ン・塩酸塩１／２水和物１．２ｇが得られる。 実施例１７６ ４−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロ−７−メ
チルチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン３．０ｇのジメチルホルムアミド３０ｍ
ｌ溶液にフタルイミドカリウム２．３ｇを加え、７０〜
８０℃にて６時間反応させる。冷後、反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥する。酢酸エチ
ルを留去して得られる粗結晶をメタノールより再結晶す
ると融点１２０〜１２１℃の白色粉末結晶として、４−
（４−フタルイミドブチル）−２，３−ジヒドロ−７−
メチルチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン・水和物４．６ｇが得られる。 実施例１７７ ７−メチル−４−（４−フタルイミドブチル）−２，３
−ジヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チアゼピン
−５（４Ｈ）−オン４．０ｇのエタノール４０ｍｌ懸濁
液に抱水ヒドラジン１．５ｍｌを加え、５時間加熱還流
させる。冷後、析出結晶を濾去し、母液を濃縮して得ら
れる残査をシリカゲルカラムクロマトに付し、クロロホ
ルム−メタノール（１０：１）にて溶出する画分より得
られる油状物を常法により塩酸塩とし、メタノールより
再結晶すると、融点１７１〜１７２℃の白色粉末結晶と
して４−（４−アミノブチル）−７−メチル−２，３−
ジヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−
５（４Ｈ）−オン・塩酸塩・1/4 水和物０．６２ｇが得
られる。
【００４３】実施例１７８ ５−〔４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピぺリジノ）ブチル〕−２−メ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン・塩酸塩、融点２３
８〜２４１℃ 実施例１７９ ５−〔６−（４−ビス（４−フルオロフェニル）メチル
−１−ピぺラジニル）ヘキシル〕−２−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−
ｃ〕アゼピン−４−オン・２マレイン酸塩・１／２水和
物、融点１０６〜１０８℃ 実施例１８０ ４−〔３−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシピぺリジノ）プロピル〕−２，３−ジヒドロ−７−
メチルチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン、融点１４４〜１４５℃ 実施例１８１ ４−〔４−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシピぺリジノ）ブチル〕−２，３−ジヒドロ−７−メ
チルチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン・塩酸塩、融点２５４〜２５５℃ 実施例１８２ ３−アセチル−２−メチル−５−〔４−（４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ア
ゼピン−４−オン・２シュウ酸塩、融点１５８〜１５９
℃ 実施例１８３ １，３−ジメチル−４−〔４−（４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕−４，６，７，８−
テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，４−ｂ〕アゼピン−
５−オン・塩酸塩、融点２３２〜２３４℃ 実施例１８４ ２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−〔４
−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピぺラジニル）ブ
チル〕−４−オキソ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼ
ピン−３−カルボン酸メチル 実施例１８５ ２−メチル−５−〔４−（４−（２−ピリミジニル）−
１−ピぺラジニル）ブチル〕−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４，６
−ジオン 実施例１８６ ２−メチル−５−〔４−（４−（５−フルオロ−２−ピ
リミジニル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ア
ゼピン−４，６−ジオン 実施例１８７ ７−メチル−４−〔４−（４−（２−ピリミジニル）−
１−ピぺラジニル）ブチル〕−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−３，５
−ジオン 実施例１８８ ４−〔４−（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）
−１−ピぺラジニル）ブチル〕−２，３−ジヒドロ−７
−メチル−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チア
ゼピン−３，５−オン
【００４４】以下、同様に第８表〜第３１表に示す化合
物が得られる。
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【００４５】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【００４６】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＵ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３９１ 8415−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 495/04 223:00 6701−4Ｃ 333:00） 7729−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 495/04 225:00 6701−4Ｃ 333:00） 7729−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 513/04 281:00 8314−4Ｃ 333:00） 7729−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 513/04 285:00 8314−4Ｃ 333:00） 7729−4Ｃ (31)優先権主張番号 特願平3−13684 (32)優先日 平３(1991)１月11日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願平3−75657 (32)優先日 平３(1991)３月14日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 竹原 修造 大分県中津市下宮永684の１

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 により表わされるチオフェン縮合化合物またはその薬学
    的に許容される酸付加塩。式中、Ｅ1,Ｅ2,Ｅ3 の１つは
    硫黄原子を示し、他の２つはそれぞれＣ−Ｒ1 ，Ｃ−Ｒ
    2 を示す。Ｒ1 ，Ｒ2 は同一または異なって水素、ハロ
    ゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、水酸基、ホルミル、ア
    ルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキ
    ル、アシル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキ
    ル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルカノイル、
    アルコキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、ア
    リールオキシアルカノイル、ハロアルカノイル、アルキ
    ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
    アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホ
    ニル、ヒドロキシスルホニル、ハロスルホニル、スルフ
    ァモイル、置換スルファモイル、カルボキシル、アシル
    アミノ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換カ
    ルバモイルまたは置換アミノを示す。Ｄは−ＣＨ2 −ま
    たは−Ｓ（Ｏ）m −（ｍは０，１または２を示す）を示
    す。Ｑは直鎖アルキレンまたは分枝鎖状アルキレンを示
    す。Ｔは第１級アミノ、第２級アミノまたは第３級アミ
    ノを示す。Ａ，Ｂはそれぞれ同一または異なってカルボ
    ニル基またはチオカルボニル基を示すか、Ａ，Ｂの一方
    が存在せず、他方がカルボニル基またはチオカルボニル
    基を示すか、あるいはＡが−ＣＨ2 −であり、Ｂはカル
    ボニル基またはチオカルボニル基を示す。ｎはＡ，Ｂの
    一方が存在せず、他方がカルボニル基またはチオカルボ
    ニル基のとき２または３を示し、その他のときは１また
    は２を示す。上記定義中、（ヘテロ）芳香族環、複素環
    にあっては１〜３個の置換基を有していてもよい。
  2. 【請求項２】 Ｔが−ＮＨ2 で表わされる第１級アミ
    ノ、−ＮＨＲａ（式中、Ｒａはアルキル、シクロアルキ
    ル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを
    示す。）で表わされる第２級アミノまたは−Ｎ（Ｒｂ）
    （Ｒｃ）〔式中、Ｒｂ，Ｒｃは同一または異なってアル
    キル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロ
    アリールアルキルを示すか、またはＲｂ，Ｒｃは結合し
    て隣接する窒素原子とともに式： 【化２】 により表わされる環状アミノを形成することもできる。
    式中、ｑは１〜４の整数を示し、Ｚはメチレン、酸素原
    子、硫黄原子またはＮ−Ｒ5 （Ｒ5 は水素、アルキル、
    シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリ
    ールアルキル、アルコキシカルボニル、ジアリールアル
    キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シク
    ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、シンナ
    ミルまたはアダマンタンメチルを示す。）を示す。置換
    基のＶは水素、水酸基、アミノ、カルバモイル、モノま
    たはジ置換アミノ、環状アミノ、アシル、アリール、ア
    リールアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキル、
    アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニ
    ル、ヘテロアリール、フェノキシアルキル、アニリノア
    ルキル、アルキルアミノアルキル、アルカノイルアミノ
    アルキルまたはビスアリールメチレンであって、同一ま
    たは異なる１〜４個が置換することができる。式（１）
    の環状アミノは環中にカルボニル基を含むことができ、
    さらにアリールまたはヘテロアリールと縮合していても
    よい。式（２）の環Ａは環中にアミド結合を有し、さら
    に酸素原子、硫黄原子、カルボニルおよび／またはＮ−
    Ｒ6 （Ｒ 6 は水素、アルキルまたはフェニルを示す。）
    を有していてもよい。環Ａはさらに５〜７員の飽和また
    は不飽和環と縮合することもできる。〕で表わされる第
    ３級アミノである請求項１記載の化合物またはその薬学
    的に許容される酸付加塩。上記定義中、（ヘテロ）芳香
    族環、複素環にあっては１〜３個の置換基を有していて
    もよい。
  3. 【請求項３】 Ｔが−ＮＨＲａ（Ｒａは１〜３個の置換
    基を有していてもよいヘテロアリールアルキルを示す）
    である請求項１または２記載の化合物またはその薬学的
    に許容される酸付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｔが−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〔式中、Ｒ
    ｂ，Ｒｃは同一または異なってアルキル、アリールアル
    キルまたは還元さていてもよいヘテロアリールアルキル
    を示すかまたはＲｂ，Ｒｃは結合して隣接する窒素原子
    とともに式： 【化３】 により表わされる環状アミノを形成することもできる。
    式中、ｑは１〜４の整数を示し、ＺはメチレンまたはＮ
    −Ｒ5 （Ｒ5 はアリール、ジアリールアルキル、ヘテロ
    アリール、ヘテロアリールアルキルまたはアシルを示
    す）を示す。置換基のＶは水素、水酸基、カルバモイ
    ル、環状アミノ、アリール、アリールアルキルアミノ、
    ヘテロアリールまたはビスアリールメチレンであって、
    同一または異なる１〜４個が置換することができる。式
    （１）の環状アミノは環中にカルボニル基を含むことが
    でき、さらにアリールまたはヘテロアリールと縮合して
    いてもよい。式（２）の環Ａｍは環中にアミド結合を有
    し、さらに硫黄原子および／またはＮ−Ｒ6 （Ｒ6 はフ
    ェニルを示す。）を有していてもよい。環Ａｍはさらに
    ５〜７員の飽和または不飽和環と縮合することもでき
    る。〕で表わされる第３級アミノである請求項１または
    ２記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加
    塩。上記定義中、（ヘテロ）芳香族環、複素環にあって
    は１〜３個の置換基を有していてもよい。
  5. 【請求項５】 Ｔが式 【化４】 〔式中、ＺはＮ−Ｒ5 （Ｒ5 は置換基を有していてもよ
    いピリミジニルを示す）を、置換基Ｖは水素を、ｑは２
    を示す。〕の環状アミノである請求項１または２記載の
    化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  6. 【請求項６】 一般式 【化５】 （式中、Ｒ3 は水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シア
    ノ、水酸基、アルキル、アルコキシまたはハロアルキル
    を示し、他の各記号は請求項１または２に記載の通りで
    ある。）により表わされる請求項１または２記載の化合
    物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  7. 【請求項７】 一般式 【化６】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は同一または異なって水素、ハロゲ
    ン、ニトロ、アミノ、シアノ、水酸基、ホルミル、アル
    キル、アルコキシ、ハロアルキル、アラルキル、アシ
    ル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、ヒド
    ロキシアルキル、アシルオキシアルカノイル、アルコキ
    シアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アリールオ
    キシアルカノイルまたはハロアルカノイルを示し、Ｒ3'
    は請求項６に記載の通りであり、ＡおよびＢはともにカ
    ルボニル基であるか、またはＡ，Ｂの一方が存在せず他
    方がカルボニル基を示し、ｎ’はＡ，Ｂともにカルボニ
    ル基であるとき２または３を、それ以外のときは３また
    は４を示し、Ｑは炭素数１〜１０個の直鎖アルキレンま
    たは分枝鎖状アルキレンを示す。）により表わされる請
    求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容
    される酸付加塩。
  8. 【請求項８】 一般式 【化７】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は請求項７に記載の通りであり、Ｒ
    3'は請求項６に記載の通りであり、ｔは１〜８の整数を
    示し、ＡおよびＢは存在しないかまたはカルボニル基を
    表わすが、Ａが存在しないときＢはカルボニル基であ
    り、Ａがカルボニル基の場合Ｂは存在しない。）により
    表わされる請求項１または２に記載の化合物またはその
    薬学的に許容される酸付加塩。
  9. 【請求項９】 Ｔが式 【化８】 〔式中、ＺはメチレンまたはＮ−Ｒ5 （Ｒ5 はアリー
    ル、ジアリールアルキル、ピリミジニル以外のヘテロア
    リール、ヘテロアリールアルキルまたはアシルを示
    す。）を示す。置換基Ｖは水素、水酸基、カルバモイ
    ル、環状アミノ、アリール、アリールアルキルアミノ、
    ヘテロアリールまたはビスアリールメチレンであって１
    〜４個が置換することができる。ｑは２を示す。上記定
    義中、芳香族環、複素環にあっては１〜３個の置換基を
    有していてもよい。〕である請求項１または２記載の化
    合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  10. 【請求項１０】２−ブロモ−５−〔４−（４−（２−ピ
    リミジニル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ア
    ゼピン−４−オン、２−メチル−５−〔４−（４−（２
    −ピリミジニル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−
    ｃ〕アゼピン−４−オン、２−エチル−５−〔４−（４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピぺラジニル）ブチル〕
    −５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，
    ２−ｃ〕アゼピン−４−オン、２−アセチル−５−〔４
    −（４−（２−ピリミジニル）−１−ピぺラジニル）ブ
    チル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
    〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン、２−（１−ヒドロ
    キシエチル）−５−〔４−（４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピぺラジニル）ブチル〕−５，６，７，８−テト
    ラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−
    オン、５−〔４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾー
    ル−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル〕−２−メ
    チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
    〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン、５−〔４−
    〔（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチルアミ
    ノ〕ブチル〕−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
    ドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オ
    ン、２，３−ジヒドロ−４−〔４−（４−（２−ピリミ
    ジニル）−１−ピペラジニル）ブチル〕チエノ〔３，２
    −ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オン、７−
    ブロモ−２，３−ジヒドロ−４−〔４−（４−（２−ピ
    リミジニル）−１−ピペラジニル）ブチル〕チエノ
    〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オ
    ン、７−アセチル−２，３−ジヒドロ−４−〔４−（４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブチル〕
    チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４
    Ｈ）−オン、７−エチル−２，３−ジヒドロ−４−〔４
    −（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブ
    チル〕チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５
    （４Ｈ）−オン、４−〔４−（４−（１，２−ベンズイ
    ソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチ
    ル〕−２，３−ジヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４
    −チアゼピン−５（４Ｈ）−オン、５−〔４−〔４−
    （ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラ
    ジニル〕ブチル〕−２−メチル−５，６，７，８−テト
    ラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−
    オン、２−メチル−５−〔４−（４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル）ブチル〕−５，６，７，８−
    テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−
    ４，６−ジオン、７−メチル−４−〔４−（４−（２−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブチル〕−２，３
    −ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チ
    アゼピン−３，５−ジオン、５−〔４−（４−（３−ト
    リフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル）ブチ
    ル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
    〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン、５−〔４−（４−
    （２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル）ブ
    チル〕−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
    ４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン、５−
    〔４−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
    ニル）ブチル〕−２−メチル−５，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オ
    ン、２，３−ジヒドロ−４−〔４−（４−（２−メトキ
    シフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル〕−７−メチ
    ルチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４
    Ｈ）−オンおよび４−〔４−（４−（ビス（４−フルオ
    ロフェニル）メチレン）ピペリジノ）ブチル〕−２，３
    −ジヒドロ−７−メチルチエノ〔３，２−ｆ〕−１，４
    −チアゼピン−５（４Ｈ）−オンから選ばれる請求項１
    記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  11. 【請求項１１】 ２−ブロモ−５−〔４−（４−（２−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブチル〕−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−
    ｃ〕アゼピン−４−オン、２−メチル−５−〔４−（４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブチル〕
    −５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，
    ２−ｃ〕アゼピン−４−オン、２−エチル−５−〔４−
    （４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブチ
    ル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
    〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン、２−アセチル−５
    −〔４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
    ル）ブチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
    チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン、２−（１−
    ヒドロキシエチル）−５−〔４−（４−（２−ピリミジ
    ニル）−１−ピペラジニル）ブチル〕−５，６，７，８
    −テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン
    −４−オン、２，３−ジヒドロ−４−〔４−（４−（２
    −ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブチル〕チエノ
    〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）−オ
    ン、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４−〔４−（４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブチル〕チ
    エノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５（４Ｈ）
    −オン、７−アセチル−２，３−ジヒドロ−４−〔４−
    （４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブチ
    ル〕チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピン−５
    （４Ｈ）−オン、７−エチル−２，３−ジヒドロ−４−
    〔４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
    ル）ブチル〕チエノ〔３，２−ｆ〕−１，４−チアゼピ
    ン−５（４Ｈ）−オン、２−メチル−５−〔４−（４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブチル〕−
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２
    −ｃ〕アゼピン−４，６−ジオンおよび７−メチル−４
    −〔４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
    ル）ブチル〕−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，
    ２−ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−３，５−ジオンから選
    ばれる請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容さ
    れる酸付加塩。
  12. 【請求項１２】 一般式 【化９】 により表わされるチオフェン縮合化合物。式中、Ｘは水
    酸基、水酸基から誘導される反応性の原子または基、式
    −ＣＯ−Ｒ3 （Ｒ3 は水素またはアルキルを示す）で表
    わされる基、シアノ基、カルバモイル基またはニトロ基
    を示し、他の各記号は請求項１に記載の通りである。
  13. 【請求項１３】 一般式 【化１０】 により表わされる請求項１２に記載の化合物。各記号は
    請求項１および１２に記載の通りである。
  14. 【請求項１４】 一般式 【化１１】 により表わされるチオフェン縮合化合物。各記号は請求
    項１に記載の通りである。
  15. 【請求項１５】 一般式 【化１２】 により表わされる請求項１４に記載の化合物。各記号は
    請求項１に記載の通りである。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載のチオフェン縮合化合
    物またはその薬学的に許容される酸付加塩と医薬用添加
    剤とからなる医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載のチオフェン縮合化合
    物を含有する抗不安薬。
  18. 【請求項１８】 請求項１に記載のチオフェン縮合化合
    物を含有する抗精神病薬。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載のチオフェン縮合化合
    物を含有する循環器疾患治療薬。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020022237A1 (ja) * 2018-07-23 2020-01-30 大日本住友製薬株式会社 縮環ラクタム誘導体
JP2021119130A (ja) * 2020-01-29 2021-08-12 大日本住友製薬株式会社 縮環ラクタム誘導体からなる医薬

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JPWO2020022237A1 (ja) * 2018-07-23 2021-08-02 大日本住友製薬株式会社 縮環ラクタム誘導体
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