WO2020175473A1 - ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、芳香族複素環化合物 - Google Patents

ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、芳香族複素環化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2020175473A1
WO2020175473A1 PCT/JP2020/007478 JP2020007478W WO2020175473A1 WO 2020175473 A1 WO2020175473 A1 WO 2020175473A1 JP 2020007478 W JP2020007478 W JP 2020007478W WO 2020175473 A1 WO2020175473 A1 WO 2020175473A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
aliphatic hydrocarbon
formula
hydrocarbon group
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2020/007478
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
陽介 山本
和平 金子
基将 ▲高▼橋
高橋　真
弥佳 今村
寛敬 佐藤
浩文 大村
佑二 吉光
啓太 田中
大輔 中川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Corp
Original Assignee
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujifilm Corp filed Critical Fujifilm Corp
Priority to CA3131774A priority Critical patent/CA3131774A1/en
Priority to EP20763894.1A priority patent/EP3916000B1/en
Priority to KR1020217027562A priority patent/KR20210121181A/ko
Priority to CN202080016909.XA priority patent/CN113490679A/zh
Priority to JP2021502270A priority patent/JP7628073B2/ja
Publication of WO2020175473A1 publication Critical patent/WO2020175473A1/ja
Priority to US17/409,692 priority patent/US12325727B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to JP2023026563A priority patent/JP2023065511A/ja
Priority to JP2024152735A priority patent/JP2024174939A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C07K1/062—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for alpha- or omega-carboxy functions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C07K1/066—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for omega-amido functions
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present disclosure relates to a method for producing a peptide compound, a reagent for forming a protective group, and an aromatic heterocyclic compound.
  • the solid phase method is advantageous in that the isolation and purification after the reaction can be performed only by washing the resin.
  • the solid-phase method is essentially a heterogeneous reaction, and it was necessary to use an excessive amount of reaction reagents or reagents to compensate for the low reactivity.
  • the liquid phase method has an advantage that the reactivity is good and the intermediate peptide can be purified by extraction washing and isolation after the condensation reaction.
  • extraction/washing step with non-polar organic solvent and acidic or basic aqueous solution, or crystallization
  • the manufacturing process becomes complicated, such as the need for an isolation and purification process such as.
  • Patent Document 1 As a conventional reagent for forming a protecting group, a di- or trialkoxybenzyl alcohol compound described in Patent Document 1 or Patent Document 2 is known.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 20000-0-44493
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 20 09 _ 185 0 6 3
  • An object to be solved by one embodiment of the present invention is to provide a method for producing a peptide compound having an excellent deprotection rate.
  • Another problem to be solved by another embodiment of the present invention is to provide a reagent for forming a protective group, which is excellent in deprotection rate.
  • Another problem to be solved by another embodiment of the present invention is to provide a novel aromatic heterocyclic compound.
  • Means for solving the above problems include the following modes.
  • a method for producing a peptide compound which comprises a step of using an aromatic heterocyclic compound represented by the following formula (1).
  • Ring-8 represents an aromatic heterocycle
  • Represents Represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aromatic group-substituted alkyl group, a heteroaromatic group-substituted alkyl group or a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, and X.
  • Represents (3 ⁇ , ⁇ "or ⁇ ,
  • And eight independently represent an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, and ring eight is In addition to may further have a substituent,
  • 01 represents an integer from 0 to 2
  • 3 represents an integer from 0 to 5
  • ⁇ represents an integer from 0 to 5
  • ⁇ 2> The step of using the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1) is carried out by using the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1) in the carboxy group or amino group of the amino acid compound or the peptide compound.
  • ⁇ 3> The method for producing a peptide compound according to ⁇ 1>, which is a step of protecting the terminal group.
  • the 1 ⁇ ! terminal protected amino acid compound or the 1 ⁇ 1 terminal protected peptide compound is condensed with the 1 ⁇ 1 terminal of the 0 terminal protected amino acid compound or 0 terminal protected peptide compound obtained in the above terminal deprotection step.
  • ⁇ 5> The method for producing a peptide compound according to ⁇ 4>, further comprising a precipitation step of precipitating the 1 ⁇ 1 terminal protection (3-terminal protected peptide compound) obtained in the peptide chain extension step.
  • Step of deprotecting the terminal of the obtained terminal-protected 0-terminal protected peptide compound At the 1 ⁇ ] terminal of the obtained 0-terminal protected peptide compound, 1 ⁇ ! terminal-protected amino acid compound or 1 ⁇ 1 terminal-protected Condensing the peptide compound, and
  • ⁇ 6> A method for producing the peptide compound according to any one of ⁇ 6>.
  • ⁇ 8> Any of ⁇ 1> to ⁇ 7>, wherein the ring is a pyrrole ring, an indole ring, a carbazole ring, a pyrazol ring, an indazole ring, a furan ring, a thiophenene ring, a benzofuran ring, or a benzothiophene ring.
  • the ring is a pyrrole ring, an indole ring, a carbazole ring, a pyrazol ring, an indazole ring, a furan ring, a thiophenene ring, a benzofuran ring, or a benzothiophene ring.
  • Linked to a group containing a carbon atom having a defect in (1) 2 .
  • X 3 ⁇ represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • ⁇ [3 ⁇ 4 " 34 are each independently a hydrogen atom, a substituent, or , Where, Independently of each other, an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, wherein at least one aliphatic hydrocarbon group of at least 1 has 12 or more carbon atoms.
  • [3 ⁇ 4" 31 and [3 ⁇ 4" 32 may be linked to each other to form a ring.
  • 8 is an aliphatic hydrocarbon group, or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, wherein the carbon number of at least one aliphatic hydrocarbon group which at least 1 has is 1 4
  • [3 ⁇ 4" 15 and [3 ⁇ 4" 16 or [3 ⁇ 4 "17 and [3 ⁇ 4" 18 may be independently linked to each other to form a ring.
  • Hydrogen atom or represents a substituent 8 is an aliphatic hydrocarbon group, or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, at least 1 Has at least one aliphatic hydrocarbon group having 14 or more carbon atoms, May combine with each other to form a ring.
  • the wavy line portion represents a position linked to the group containing a carbon atom having a chain in the formula (1), and " 31 " represents an oxygen atom or a sulfur atom, and [3 ⁇ 4" 3 A hydrogen atom, a substituent, or [representing [8], and [respectively] is an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, and at least one Has at least one aliphatic hydrocarbon group with a carbon number of 14 or more,
  • [3 ⁇ 4" 36 and [3 ⁇ 4" 37 may be connected to each other to form a ring.
  • ⁇ 1 2> The method for producing the peptide compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 11>, wherein the total carbon number of all the aliphatic hydrocarbon groups contained in is 40 or more.
  • ⁇ 1 3> The peptide compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 1 2>, wherein the above is a group represented by the following formula 1) or a group represented by the formula (3 1) Manufacturing method.
  • X 9 are each independently a single bond, 10 1, 1 3 —, -000 ⁇ 2020/175473 7 ⁇ (: 170? 2020/007478
  • X 10 are each independently a single bond, _ ⁇ _, _ 3 _, _ thousand _, _ thousand _, _ Rei_rei_rei_1 ⁇ 11 ⁇ 1, ⁇ ⁇ 1 ⁇ 11 ⁇ 1_, ⁇ 1 or _C ⁇ NH—
  • At least one of ⁇ is a monovalent aliphatic hydrocarbon group having 5 or more carbon atoms.
  • ⁇ 1 4> The method for producing a peptide compound according to ⁇ 1 3>, wherein the group represented by the above formula (Thi 1) is a group represented by the following formula (Thi 2).
  • -N HC ⁇ N H- represents 1 ⁇ 11 to 1 001, or 1 C ⁇ N H-, Each independently represents a _-valent aliphatic hydrocarbon group having 5 or more carbon atoms. ⁇ 2020/175473 8 ⁇ (: 170? 2020/007478
  • Reagent for forming a protective group Reagent for forming a protective group.
  • Ring-8 represents an aromatic heterocycle
  • Represents Represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aromatic group-substituted alkyl group, a heteroaromatic group-substituted alkyl group or a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, and X.
  • Represents (3 ⁇ , ⁇ "or ⁇ ,
  • And eight independently represent an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, and ring eight is In addition to may further have a substituent,
  • 01 represents an integer from 0 to 2
  • 3 represents an integer from 0 to 5
  • ⁇ represents an integer from 0 to 5
  • the above protecting group-forming reagent is an amino acid compound or peptide compound ⁇ 2020/175473 9 (: 170? 2020/007478
  • the reagent for forming a protecting group according to ⁇ 15> or ⁇ 16> which is a reagent for forming an end protecting group.
  • Ring-8 represents an aromatic heterocycle
  • And eight independently represent an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, and ring eight is In addition to may further have a substituent,
  • 3 represents an integer from 0 to 5
  • ⁇ represents an integer from 0 to 5
  • Equation (1 03) in, Linked to a group containing a carbon atom having a defect in (13), 1 .
  • [3 ⁇ 4 "14 are each independently a hydrogen atom, a substituent, or, , Where, Independently of each other, an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, wherein at least one aliphatic hydrocarbon group of at least 1 has a carbon number of 14 or more.
  • [3 ⁇ 4" and [3 ⁇ 4" 12 may be linked to each other to form a ring.
  • At least 1 Has at least one aliphatic hydrocarbon group having 14 or more carbon atoms, Or
  • They may be linked to each other to form a ring.
  • the wavy line portion represents a position linked to a group containing a carbon atom having a defect in formula (1), and “ 31 ” represents an oxygen atom or a sulfur atom, Represents [[8 ⁇ 2020/175473 12 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • ⁇ 2 1> all The aromatic heterocyclic compound according to any one of ⁇ 18> to ⁇ 20>, in which the total number of carbon atoms of all aliphatic hydrocarbon groups contained in and is 40 to 80.
  • X 9 are each independently a single bond, 10 1, 1 3 —, -000
  • _C ⁇ NH— Represents a divalent aliphatic hydrocarbon group
  • " 1 represents a (10 + 1)-valent aromatic group, or a (10 + 1)-valent heteroaromatic group
  • 10 represents 1 represents an integer of 1-3
  • the X 10 are each independently a single bond, _ ⁇ _, _ 3 _, _ thousand _, _ thousand _, _ Rei_rei_rei_1 ⁇ 11 ⁇ 1,
  • At least one of ⁇ is a monovalent aliphatic hydrocarbon group having 5 or more carbon atoms.
  • each X 20 independently represents a single bond, 10 1, 1 3 —, _ ⁇ ⁇ _, _ ⁇ ⁇ _, _ ⁇ C ⁇ NH —, _N HC ⁇ NH —,
  • a novel aromatic heterocyclic compound can be provided.
  • the upper limit value or the lower limit value described in one numerical range is replaced with the upper limit value or the lower limit value of the other numerical range described stepwise. Good. Further, in the numerical range described in the present specification, the upper limit value or the lower limit value of the numerical range may be replaced with the value shown in the examples.
  • step is included in this term as long as the intended purpose of the step is achieved, not only when it is an independent step but also when it cannot be clearly distinguished from other steps.
  • an “alkyl group” includes not only an alkyl group having no substituent (unsubstituted alkyl group) but also an alkyl group having a substituent (substituted alkyl group).
  • mass % and weight % have the same meaning, and “mass part” and “part by weight” have the same meaning.
  • an aromatic group and an aryl group have the same meaning
  • a heteroaromatic group and a heteroaryl group have the same meaning. That is, the aromatic group-substituted alkyl group and the aryl group-substituted alkyl group have the same meaning, and the heteroaromatic group-substituted alkyl group and the heteroaryl group-substituted alkyl group have the same meaning.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure includes the step of using an aromatic heterocyclic compound represented by the following formula (1) (hereinafter, also referred to as a compound represented by the formula (1)). ⁇ 0 2020/175473 15 ? ⁇ :17 2020/007478
  • Ring-8 represents an aromatic heterocycle
  • Sohaha is 10! ⁇ 1, 3 ! ⁇ 1, or —X.
  • Represents Represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aromatic group-substituted alkyl group, a heteroaromatic group-substituted alkyl group or a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group (hereinafter, also referred to as a group X), and X.
  • And eight independently represent an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, and ring eight is In addition to may further have a substituent,
  • 3 represents an integer from 0 to 5
  • ⁇ represents an integer from 0 to 5
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure includes the step of using the compound represented by the above formula (1), the detailed mechanism by which a peptide compound excellent in yield is obtained is not clear, It is assumed as follows.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present disclosure has a higher deprotection rate than a conventional benzyl alcohol-type reagent for forming a protecting group, and thus the obtained peptide compound ⁇ 2020/175473 16 ⁇ (: 170? 2020/007478
  • the deprotection rate is superior to the case of using the conventional benzyl alcohol type protecting group forming reagent.
  • condensation reaction of the deprotected O-terminal with a fragment of a long-chain peptide in the case of a peptide that is unstable to strong acid, the degradation of the peptide chain can be suppressed, and the yield can be improved.
  • the excellent deprotection rate with an acid is suitable for the synthesis of an acid-labile peptide.
  • the compound represented by the formula (1) is in the compound protected by the compound represented by the formula (1), at least one aliphatic hydrocarbon group of at least one of which has carbon number of 12 or more, is excellent in solubility in a hydrophobic solvent. .. Furthermore, for hydrophilic solvents, The aliphatic hydrocarbon groups in and agglomerate intramolecularly and intermolecularly, and the compound represented by the formula (1) has an aromatic heterocycle, whereby the aromatic heterocycles are mutually independent. Due to the action (72:_72: stacking), the crystallinity is excellent, and the purification and separation are also excellent.
  • the compound protected by the compound represented by the formula (1) has excellent solvent solubility to the hydrophobic solvent which is the reaction solvent, so that the reaction proceeds rapidly and is a poor solvent at the time of purification. It is estimated that the target compound is efficiently crystallized and purified by adding a polar solvent, and thus the yield of the obtained compound (peptide compound, etc.) is excellent.
  • the aromatic heterocyclic compound represented by the formula (1) according to the present disclosure has the above structure, it is stable during the peptide synthesis reaction, but deprotection (removal) is easy.
  • Peptides suitable for deprotection of the ⁇ 3 terminal protecting group under weak acid conditions include, for example, peptides having a 1 ⁇ 1-alkylamide structure.
  • the method for producing the peptide compound according to the present invention is preferably a method for producing a peptide compound which is weak against acid.
  • a method for producing a peptide compound having a ⁇ 1-alkylamide structure is more preferable.
  • the aromatic heterocyclic compound represented by the formula (1) not only forms a protecting group, but also modifies the peptide compound and adjusts the solubility in water or an organic solvent. It can be used for improving the crystallization property, multimerization and the like.
  • the aromatic heterocyclic compound represented by the formula (1) is preferably used for forming a protecting group, and more preferably used for forming a ⁇ 3 terminal protecting group in an amino acid compound or a peptide compound.
  • the aromatic heterocyclic compound represented by formula (1) according to the present disclosure is shown below.
  • the ring in the formula (1) represents an aromatic heterocycle, and the ring may further have a substituent in addition to 8 and a methylene group to which 8 and 8 are linked.
  • Aromatic heterocyclic compounds deprotection rate, crystal segregation, and, from the viewpoint of yield, in addition to ⁇ , 3 1, 1 group, amino group, 0 1 to 1 group or, thousand 1-1 It is preferably an aromatic compound ring compound having no group.
  • Ring 8 may be either a monocyclic ring or a polycyclic heterocycle.
  • ring 8 is polycyclic, it is preferably a condensed polycyclic aromatic heterocycle having two or more rings in which aromatic heterocycles are condensed, and is a condensed polycyclic aromatic heterocycle of 2 to 4 rings. More preferably, it is a fused polycyclic aromatic heterocycle having 2 or 3 rings, and even more preferred.
  • Ring 8 is preferably a heterocycle having at least one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and more preferably a heterocycle having a nitrogen atom and a sulfur atom. It is more preferable to have at least one kind of hetero atom selected, it is more preferable to contain a nitrogen atom or a sulfur atom, and it is particularly preferable to contain a nitrogen atom.
  • the nitrogen atom preferably further has a substituent.
  • the number of ring members in Ring 8 is not particularly limited, but is preferably a 5-membered ring to an 8-membered ring, and more preferably a 5-membered ring or a 6-membered ring.
  • Ring-8 is preferably a 5-membered to 8-membered aromatic heterocycle, from the viewpoints of deprotection rate, crystallization property, and yield, and 5-membered or 6-membered aromatic ring. More preferred is a heterocyclic group, and is a two- or three-ring fused polycyclic aromatic compound containing a 5-membered or 6-membered ring having at least one heteroatom selected from nitrogen atom and sulfur atom. It is more preferably a group heterocycle, and particularly preferably a two- or three-ring fused polycyclic aromatic heterocycle containing a 5- or 6-membered ring having a nitrogen atom or a sulfur atom.
  • the ring is a benzothiophene ring, a furan ring, a benzofuran ring, a pyrrole ring, an indole ring, a carbazole ring, a pyrazole ring, an indazole ring, from the viewpoints of deprotection rate, crystallization property, and yield.
  • a thiophenene ring preferably a thiophenene ring, a benzothiophene ring, a furan ring, a benzofuran ring, an indol ring, a carbazole ring, an indazole ring, or a thiophenene ring, more preferably a benzofuran ring, an indole ring, a carbazole ring, or A thiofurene ring is more preferable, a benzofuran ring, an indole ring, and a carbazole ring are particularly preferable.
  • the indole ring is preferred when the protected peptide ⁇ 3 terminus is an amide, and the benzofuran ring is preferred when the protected peptide ⁇ 3 terminus is a carboxylic acid.
  • the nitrogen atom at the 1-position on the pyrrole ring, indole ring, carbazole ring, pyrazole ring, or indazole ring is It preferably has a substituent. Substituents include those in formula (1) above. Are preferred, and preferred embodiments are also the same. From the viewpoint of yield, the ring is preferably a two- or three-ring condensed polycyclic aromatic heterocycle containing a 5-membered ring having a nitrogen atom, an indole ring, or ⁇ 2020/175473 20 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • it is a carbazole ring.
  • the ring may have a substituent, and as described later, two or more substituents may be bonded to form a ring structure, and the ring may have an aliphatic hydrocarbon ring or a polycyclic ring. It may have a structure in which an aromatic hydrocarbon ring, an aliphatic heterocycle or the like is further condensed.
  • Examples of the alkyl group in include an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms (also referred to as “the number of carbon atoms”), preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. More preferably, it is an alkyl group.
  • suitable examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a 1 ⁇ _butyl group, an isoptyl group, 3600 _butyl group, I 6 ⁇ I-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, And a methyl group and an ethyl group are more preferred.
  • Examples of the aromatic group-substituted alkyl group in: include an aromatic group-substituted alkyl group having 7 to 30 carbon atoms, preferably an aromatic group-substituted alkyl group having 7 to 20 carbon atoms, and More preferably, it is an aralkyl group of 1 to 16 (for example, a group in which an alkylene group of 1 to 6 carbon atoms is bonded to an aromatic group of 6 to 10 carbon atoms).
  • Suitable specific examples include a benzyl group, a 1-phenylethyl group,
  • a 2-phenylethyl group, a 1-phenylpropyl group, a naphthylmethyl group, a 1-naphthylethyl group, a 1-naphthylpropyl group and the like are mentioned, and a benzyl group is more preferable.
  • heteroaromatic group-substituted alkyl group examples include a heteroaromatic group-substituted alkyl group having 5 to 30 carbon atoms, and preferably a heteroaromatic group-substituted alkyl group having 5 to 20 carbon atoms. More preferably, a heteroaromatic group-substituted alkyl group having 5 to 16 carbon atoms (for example, a group in which an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a heteroaromatic group having 4 to 10 carbon atoms) is mentioned.
  • ⁇ 2020/175473 21 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • Examples thereof include an indolylmethyl group, a furfuryl group, a benzofuranylmethyl group, a thiophenylmethyl group, and a benzothiophenylmethyl group.
  • the compound represented by the formula (1) has the following substituents on the ring: Even if it has a group having a ring 8 having a methylene group to which 8 and 8 are linked, or a ring having a methylene group to which 8 and 8 are linked, as a substituent or 8 having a group having a methylene group to which 8 is linked.
  • the compound represented by the formula (1) may be a multimer such as a dimer. From the viewpoint of ease of synthesis, the multimer is preferably a dimer to a hexamer, more preferably a dimer to a tetramer, and particularly preferably a dimer. preferable.
  • Is the number of substitutions of. 3 is preferably an integer of 1 to 4, more preferably an integer of 1 to 3, and 1 or 2 from the viewpoint of deprotection rate, solvent solubility, and yield. Particularly preferred.
  • equation (1) Is the number of substitutions of, from the viewpoint of deprotection rate, solvent solubility, and yield, is preferably an integer from 0 to 4, more preferably an integer from 0 to 2, 0 or It is more preferably 1, and particularly preferably 0.
  • the value of 3 + 0 in the formula (1) is preferably 0 or more, more preferably an integer of 1 to 6 from the viewpoint of deprotection rate, solvent solubility, and yield, It is more preferably an integer of 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, and most preferably 1. ⁇ 2020/175473 22 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • Eight each independently represents an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group.
  • the "aliphatic hydrocarbon group” is a linear, branched, or cyclic, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group, preferably an aliphatic hydrocarbon group having 5 or more carbon atoms, An aliphatic hydrocarbon group having 5 to 60 is more preferable, an aliphatic hydrocarbon group having 5 to 30 carbon atoms is further preferable, and an aliphatic hydrocarbon group having 10 to 30 carbon atoms is particularly preferable.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” preferably has 12 or more carbon atoms, more preferably 14 or more carbon atoms, from the viewpoints of solvent solubility, crystallization property, and yield. It is more preferable that the carbon number is 16 or more, and particularly preferable that the carbon number is 18 or more.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” part of the “organic group having an aliphatic hydrocarbon group” is not particularly limited and may be present at the terminal (monovalent group) or at any other site. (For example, a divalent group).
  • the “organic group having an aliphatic hydrocarbon group” is a monovalent (having one bond bonded to the ring) organic group having an aliphatic hydrocarbon group in its molecular structure.
  • the position of the “aliphatic hydrocarbon group” in the “organic group having an aliphatic hydrocarbon group” is not particularly limited, and even if it is present at the terminal (monovalent group), it may be present at any other site. (Eg, divalent group).
  • aliphatic hydrocarbon group examples include an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group,
  • Divalent groups and divalent groups derived from them (divalent groups obtained by removing one hydrogen atom from the above monovalent groups) and hydroxy groups from various steroid groups were removed. Groups and the like.
  • alkyl group an alkyl group having 5 to 30 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a pentyl group, a hexyl group, an octyl group, a 2-ethylhexyl group, a decyl group, a hexadecyl group, an octadecyl group, an icosyl group, and a docosyl group.
  • tetracosyl group lauryl group, tridecyl group, myristyl group, isostearyl group, etc.
  • octadecyl group, icosyl group, docosyl group, or tetracosyl group is preferable, and icosyl group, docosyl group, or tetracosyl group is preferable. More preferred.
  • cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 5 to 30 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, an isobornyl group, a tricyclodecanyl group and the like. Further, these may be linked repeatedly, and may have a condensed ring structure of two or more rings.
  • alkenyl group is preferably an alkenyl group having 5 to 30 carbon atoms, and examples thereof include a pentenyl group, a hexenyl group and an oleyl group.
  • alkynyl group is preferably an alkynyl group having 5 to 30 carbon atoms, and examples thereof include a 4-pentynyl group and a 5-hexenyl group.
  • the "steroid group” is preferably, for example, a group having a cholesterol structure or a group having an estradiol structure.
  • the above organic group may be further substituted with a silyl group, a hydrocarbon group having a silyloxy structure, or an organic group having a perfluoroalkyl structure.
  • the silyl group is preferably a trialkylsilyl group, and more preferably a silyl group having three alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms.
  • the silyloxy structure in the hydrocarbon group having a silyloxy structure is preferably a trialkylsilyloxy structure, more preferably a silyloxy structure having three alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms.
  • the hydrocarbon group having a silyloxy structure has a silyloxy structure. ⁇ 0 2020/175 473 24 (: 17 2020/007478
  • the number of carbon atoms of the hydrocarbon group having a silyloxy structure is preferably 10 or more, more preferably 10 to 100, and particularly preferably 16 to 50.
  • hydrocarbon group having a silyloxy structure a group represented by the following formula (3) is preferably exemplified.
  • a hydrogen atom an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or
  • the perfluoroalkyl structure in the organic group having a perfluoroalkyl structure is preferably a perfluoroalkyl structure having 1 to 20 carbon atoms, and a perfluoroalkyl structure having 5 to 20 carbon atoms. Is more preferable, and a perfluoroalkyl structure having 7 to 16 carbon atoms is particularly preferable. Further, the perfluoroalkyl structure has a branch even if it is a straight chain. ⁇ 2020/175473 25 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • the organic group having a perfluoroalkyl structure is preferably a perfluoroalkyl group, an alkyl group having a perfluoroalkyl structure, or an alkyl group having a perfluoroalkyl structure and an amide bond in the alkyl chain.
  • the organic group having a perfluoroalkyl structure preferably has 5 or more carbon atoms, more preferably 10 or more carbon atoms, still more preferably 10 to 100 carbon atoms, and 16 to 50 carbon atoms. Is particularly preferable.
  • Preferred examples of the organic group having a perfluoroalkyl structure include the groups shown below.
  • hydrocarbon group other than the “aliphatic hydrocarbon group” include an aromatic hydrocarbon group and the like. Specifically, for example, a monovalent group such as an aryl group, and those A divalent group derived from is used.
  • the “aryl group” is preferably an aryl group having a carbon number of 6 to 14, and examples thereof include aryl groups. ⁇ 2020/175473 26 ⁇ (: 170? 2020/007478
  • Examples thereof include an enyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a biphenylyl group and a 2-anthryl group. Of these, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms is more preferable, and a phenyl group is particularly preferable.
  • aliphatic hydrocarbon group and hydrocarbon groups other than the above-mentioned aliphatic hydrocarbon group are substituted with a substituent selected from halogen atom (chlorine atom, bromine atom, fluorine atom, iodine atom), oxo group and the like. May be.
  • the bond (substitution) to the ring of the organic group having an aliphatic hydrocarbon group is via the aliphatic hydrocarbon group or the above hydrocarbon group present in the above 8*, that is, directly. It may be one bonded by carbon-carbon, or may be one bonded by carbon-nitrogen, There are 101,-3 _ ⁇ ⁇ _, It may be through a site such as 100 1 ⁇ 1 1 to 1 _.
  • those bonded with carbon-carbon, or those bonded with carbon-nitrogen 101, 13-, -001 or It is preferable that it is through 100 1 ⁇ 1 !!-, that is, it is linked by carbon-carbon, that is bonded by carbon-nitrogen, or that it is through _001. Is more preferable.
  • Ring-8 is a ring having an oxygen atom or a sulfur atom, it is preferable that the bond (substitution) to the ring of the organic group having an aliphatic hydrocarbon group is through _O1.
  • Ring-8 is a ring having a nitrogen atom
  • the bond (substitution) to the ring of the organic group having an aliphatic hydrocarbon group is a bond directly by carbon-nitrogen.
  • the total number of carbon atoms of all aliphatic hydrocarbon groups contained in and is preferably 24 or more, from the viewpoint of solvent solubility, crystallinity, and yield, and is 24 to 200. Is more preferable, 32 to 100 is more preferable, 34 to 80 is particularly preferable, and 36 to 80 is most preferable. ⁇ 2020/175 473 27 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • the total number of carbon atoms of all aliphatic hydrocarbon groups contained in is preferably 24 or more, from the viewpoint of solvent solubility, crystallinity, and yield, and is 24 to 200. Is more preferable, 32 to 100 is more preferable, 34 to 80 is particularly preferable, and 36 to 80 is most preferable.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present disclosure is And at least one of the aliphatic hydrocarbon groups is a compound having 12 or more carbon atoms, and in view of solvent solubility, crystallization property, and yield, at least one or
  • the compound having at least one aliphatic hydrocarbon group having 12 or more carbon atoms in 12 is preferable, and at least one compound having at least one aliphatic hydrocarbon group having 12 to 100 carbon atoms is used. More preferably, it is a compound having at least one aliphatic hydrocarbon group having 18 to 40 carbon atoms, and more preferably a compound having at least one aliphatic hydrocarbon group having 20 to 36 carbon atoms. Particularly preferred is a compound having at least one.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present disclosure is The carbon number of at least one aliphatic hydrocarbon group of is preferably 14 or more, more preferably 16 or more, further preferably 18 or more, particularly preferably 20 or more, and more excellent effects can be obtained. Demonstrate. The reason is that as the number of carbon atoms increases, the contribution of hydrophobicity occupied in the whole molecule increases, making it easier to dissolve in hydrophobic solvents, and increasing the number of carbon atoms for hydrophilic solvents. It is considered that this is because the cohesive force further increases, and crystallization becomes easier.
  • the above aliphatic hydrocarbon group is preferably an alkyl group, and more preferably a linear alkyl group, from the viewpoints of crystallinity and yield.
  • the number of carbon atoms of each is preferably 12 to 200, more preferably 18 to 150, It is more preferably from 8 to 100, particularly preferably from 20 to 80.
  • the total number of carbon atoms of all the aliphatic hydrocarbon groups to be used is, from the viewpoint of solvent solubility, crystallinity, and yield, preferably 24 or more, and more preferably 32 to 200. It is more preferably from 38 to 100, even more preferably from 40 to 80.
  • the aliphatic hydrocarbon group having 12 or more carbon atoms contained in the compound represented by the formula (1) according to the present disclosure is 8 ⁇ Contained in at least one of the above, from the viewpoint of solvent solubility, crystallinity, and yield, Preferably included in at least one of Is more preferably contained in at least one of the above.
  • the formula (1) represents an integer of 0 to 2. From the viewpoint of yield and compound stability of the peptide complex, 0 or 1 is preferable. Further, in the formula (1), 1 or 2 is preferable from the viewpoint of deprotection rate.
  • _ 1 ⁇ 1 1 to 1 when _ 1 ⁇ 1 1 to 1 is and hydrogen is a hydrogen atom, it is preferable that in the formula (1), it is 1 or 2 from the viewpoint of deprotection rate. , 1 is more preferable.
  • the formula (1) when the formula (1) is _ 1 ⁇ 1 1 to 1 and is a substituent other than a hydrogen atom, the formula (1) is 0 or 1 from the viewpoint of deprotection rate. Is preferable, and 0 is more preferable.
  • the value in the formula (1) is 10 1 to 1
  • the value in the formula (1) is preferably 0 or 1, and more preferably 0 from the viewpoint of the deprotection rate.
  • 6 is preferably an _-valent aliphatic hydrocarbon group or a (1 + ⁇ )-valent aromatic group, More preferably, it is a monovalent alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, or a (1 + ⁇ ) valent aromatic group having 6 to 30 carbon atoms, and monovalent alkyl group having 1 to 26 carbon atoms. Or a (1 + ⁇ )-valent aromatic group having 6 to 20 carbon atoms ⁇ 2020/175 473 29 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • a monovalent alkyl group having 1 to 22 carbon atoms or a (1+o)valent aromatic group having 6 to 10 carbon atoms is particularly preferable.
  • Monovalent alkyl groups in 6, (1 + ⁇ ) valent aromatic group and (1 + ⁇ ) valent hetero aromatic group to the a may have a substituent.
  • the above-mentioned substituents are not particularly limited, but are alkoxy group, aryloxy group, halogen atom, alkyl group, halogenated alkyl group, aryl group, acyl group, acyloxy group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group.
  • Examples of the monovalent aliphatic hydrocarbon group in 6 include, for example, a methyl group, a trifluoromethyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isoptyl group, 360-butyl group, and I 6 "I-butyl group, pentyl group, hexyl group, octyl group, 2-ethylhexyl group, decyl group, hexadecyl group, octadecyl group, icosyl group, docosyl group, tetracosyl group, lauryl group, tridecyl group, myristyl group, Examples thereof include isostearyl group.
  • Examples of the (1 + ⁇ ) valent aromatic group in are, for example, a phenyl group, a fluorophenyl group, a difluorophenyl group, a chlorophenyl group, a dichlorophenyl group, a trichlorophenyl group, a methylphenyl group (tolyl group) and a dimethylphenyl group.
  • Xylyl group methoxyphenyl group, dimethoxyphenyl group, trimethoxyphenyl group, phenylene group, benzenetriyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, naphthylene group, naphthalenetriyl group and the like.
  • a phenyl group, a fluorophenyl group, a difluorophenyl group, a chlorophenyl group, a dichlorophenyl group, or, Trichlorophenyl group is preferred, fluorophenyl group, difluorophenyl group, chlorophenyl group ⁇ 2020/175473 30 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • a group, a dichlorophenyl group, or a trichlorophenyl group is more preferable.
  • a phenyl group, methylphenyl group (tolyl group), a dimethylphenyl group (xylyl), main bets Kishifeniru group, dimethyl butoxy Phenyl group, trimetoxyphenyl group are preferred, methylphenyl group (tolyl group), dimethylphenyl group (xylyl group)
  • a methoxyphenyl group, a dimethoxyphenyl group, or a trimethoxyphenyl group is more preferable.
  • a phenyl group, a fluorophenyl group, a difluorophenyl group, a chlorophenyl group, a dichlorophenyl group, or a trichlorophenyl group is used.
  • a group is preferable, and a fluorophenyl group, a difluorophenyl group, a chlorophenyl group, a dichlorophenyl group, or a trichlorophenyl group is more preferable.
  • the (1 + 0)-valent heteroaromatic group in is a (1 + 0)-valent monocyclic nitrogen-containing heteroaromatic group, a monocyclic oxygen-containing heteroaromatic group, or a monocyclic heteroaromatic group.
  • Examples thereof include an oxygen heteroaromatic group, a bicyclic sulfur-containing heteroaromatic group, a bicyclic nitrogen-containing oxygen-containing heteroaromatic group, and a bicyclic nitrogen-containing sulfur-containing heteroaromatic group. ..
  • pyridyl group furanyl group, cenyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridindiyl group, pyridinetriyl group, furandyl group, thiophenediyl group.
  • Pyrrolediyl group benzofurandiyl group, benzothiophenediyl group, indolediyl group and the like.
  • equation (1) at least From the viewpoint of solvent solubility, crystallinity, and yield, it must be a group represented by the following formula 1), formula (31), formula (1 ⁇ 1), or formula ( ⁇ 1). Is more preferable, and a group represented by any of the following formulas (1) and (31) is more preferable, and a group represented by the following formula (1) is particularly preferable. ⁇ 02020/175473 31 ? ⁇ :17 2020/007478
  • each X 10 is independently a single bond, 101, -3 -, _ ⁇ ⁇ _, _ ⁇ ⁇ _, _ ⁇ C ⁇ NH—, _1 ⁇ 11 to 1 ⁇
  • Equation (3 1) a wavy line portion represents a bonding site to the ring, 20 is an integer of. 1 to 1 0, X 20 are each independently a single bond, one hundred and one, one 3- , -000 -, 100 001, 10 C ⁇ N H-, 1 N HC ⁇ N H-, 1! ⁇ 11 ⁇ 10 001, or
  • At least one of them is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 5 or more carbon atoms.
  • the wavy line portion represents the bonding position with the ring, and the ⁇ represents 1 or 2, Each independently represents an integer of ⁇ _ ⁇ 2, to say yes - say yes Waso respectively independently a single bond, one hundred and one, one 3 000 s _ thousand 1 ⁇ 11 to 1, also, Each independently represents a hydrogen atom, a methyl group, or an aliphatic hydrocarbon group having 5 or more carbon atoms, Represents an aliphatic hydrocarbon group having 5 or more carbon atoms.
  • ⁇ 1 represents an integer from 0 to 11
  • ⁇ 2 represents an integer from 0 to 5
  • X 62 is independently a single bond, 10 1, 1 3 000. s — ⁇ ⁇ !!—, 1 1 ⁇ 1 ! ⁇ ⁇ 1, or 1 C ⁇ NH—,
  • [0088] 9 in the formula (1) is preferably 0 or 1, and more preferably 1. ⁇ 2020/175473 ⁇ (: 170? 2020/007478
  • X 9 and X 10 in the formula (h 1) are each independently a single bond, _ ⁇ 1,
  • Each of 9's independently is preferably an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably a methylene group.
  • formula (Ji 1) It is preferably a monovalent aliphatic hydrocarbon group having 5 to 60 carbon atoms, more preferably a monovalent aliphatic hydrocarbon group having 12 to 50 carbon atoms, and a monovalent aliphatic group having 18 to 40 carbon atoms.
  • a group hydrocarbon group is more preferable, and a monovalent aliphatic hydrocarbon group having 20 to 32 carbon atoms is particularly preferable.
  • Each of 10's is preferably a linear alkyl group or a branched alkyl group, and more preferably a linear alkyl group.
  • In the formula (dried 1) It is preferably 2 or 3, and more preferably 2.
  • Eighth " 1 in formula (1) is A valent aromatic group, preferably from benzene It is more preferably a group excluding 0+1) hydrogen atoms.
  • the group represented by the above formula (H1) is preferably a group represented by the following formula (D2), from the viewpoint of solvent solubility, crystallinity, and yield. ..
  • the wavy line portion represents the bonding position with the ring
  • 10 represents an integer of 1 to 3
  • 11 represents an integer of 0 to 3
  • X 10 represents each independently.
  • Equation 2 Each X 10 and 10, that put in Equation 1) 1 0, X 1. It has the same meaning as and, and the preferred embodiments are also the same.
  • 11 in the formula (2) is 0 or 1, and it is more preferable that 1 is 1.
  • 20 in the formula (3 1) is preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • X 20 in formula (31) is preferably each independently 101, 13-, -000-, 10CONH-, or 1CONH-, and is 101. More preferably.
  • Equation ( 31 ) It is preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 5 or more carbon atoms, more preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 5 to 60 carbon atoms, and a divalent aliphatic hydrocarbon group having 8 to 40 carbon atoms. It is more preferably an aliphatic hydrocarbon group, and particularly preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 12 to 32 carbon atoms. Also, Is preferably a linear alkylene group.
  • the clearance in the formula (swarf 1) is 1.
  • each of the clearances 1 to 4 in the formula (swarf 1) is independently 1 or 2, and more preferably 1.
  • ⁇ 154 are each independently 101, 13-, 100001, 10CONH-, or 1CONH-, ⁇ — is more preferable.
  • In the formula ( ⁇ 1) are each independently preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an aliphatic hydrocarbon group having 5 to 60 carbon atoms, and a hydrogen atom, a methyl group, or an alkyl group having 8 to 40 carbon atoms. Is particularly preferable, and a hydrogen atom, a methyl group, or an alkyl group having 12 to 32 carbon atoms is particularly preferable.
  • a monovalent aliphatic hydrocarbon group having 5 to 60 carbon atoms is preferable, and a monovalent aliphatic hydrocarbon group having 5 to 60 carbon atoms is preferable.
  • a monovalent aliphatic hydrocarbon group having 8 to 40 carbon atoms is more preferable, and a monovalent aliphatic hydrocarbon group having 12 to 32 carbon atoms is particularly preferable. .. Also, Is preferably a linear alkyl group.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present disclosure preferably includes a branched aliphatic hydrocarbon group as follows:
  • the groups shown in are more preferable.
  • the wavy line portion represents the bonding position with other structure, ⁇ I 2 represents an integer of 3 or more, and n t 3 is set so that the total carbon number of the following groups is 14 to 300 Represents an integer.
  • the substituent which the compound represented by the formula (1) may have on the ring is not particularly limited, but may be an alkoxy group, an aryloxy group, a halogen atom, an alkyl group. ⁇ 2020/175 473 36 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • Kill group halogenated alkyl group, aryl group, acyl group, acyloxy group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, alkylthio group, arylthio group, _ ⁇ ⁇ (8 5, 2 , dialkylamino groups, alkylarylamino groups, diarylamino groups, and groups in which two or more of these are combined.
  • the substituent which may be present on the ring is preferably a group represented by the following formula (IV!).
  • Ringhachi, X ⁇ in. And has the same meaning as O, and the preferred embodiments are also the same.
  • the compound represented by the formula (1) is preferably a compound represented by the formula (20) described later.
  • the ring in the above formula (1) has the following formula (10), formula (20), or formula (2) from the viewpoints of deprotection rate, crystallization property, solvent solubility, and yield. 30)), a structure represented by the formula (10) or a formula (20) is more preferable, and a structure represented by the following formula (10) More preferably, it is a structure.
  • a substituent, or Represents are each independently a hydrogen atom, a substituent, or, , where
  • X 3 ⁇ represents an oxygen atom or a sulfur atom, and is independently a hydrogen atom. ⁇ 2020/175473 38 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • each independently may be linked to each other to form a ring, or may be linked to each other via a substituent to form a ring.
  • Formula (20) is preferably a structure represented by the formula (21).
  • Formula (30) is preferably a structure represented by formula (31).
  • the wavy line portion represents a position linked to a group containing a carbon atom having a chain in the formula (1) (preferably a carbon atom linked to a chain), and " 31 is Represents an oxygen atom or a sulfur atom, Hydrogen atom, substituent, or Represents Each independently represents an aliphatic hydrocarbon group, or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, and at least 1 Has at least one aliphatic hydrocarbon group with a carbon number of 14 or more (preferably 16 or more), And 3 6 and may form a ring together, may form a ring consolidated together via a substituent.
  • formula (3 1) When they are linked to each other to form a ring, and " 31 is a sulfur atom, formula (3 1) has a benzothiophene ring, and in formula (3 1), When they are linked to each other to form a ring, and X'31 is an oxygen atom, the formula ( 31 ) has a benzofuran ring.
  • the substituents in formula (10), formula (20), formula (30), formula (11), formula (21), or formula (31) are each independently Bond, alkoxy group, aryloxy group, halogen atom, alkyl group, halogenated alkyl group, aryl group, acyl group, acyloxy group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, alkylthio group, arylthio group,
  • a dialkylamino group, an alkylarylamino group, a diarylamino group, or a group in which two or more thereof are combined is preferable, an alkoxy group, an aryloxy group, a halogen atom, an alkyl group, a halogenated alkyl group.
  • an aryl group is more preferable, and a bond, an alkoxy group, or an alkyl group is further preferable.
  • the solvent solubility and the crystallization are From the viewpoints of properties and yield, a group represented by any one of the above formula 1), formula (81), formula (10 1) or formula 1) is preferable, and 1) or a group represented by the formula (31) is more preferable, a group represented by the above formula (1) is further preferable, and a group represented by the above formula (3) Is particularly preferred
  • the ring in formula (1) is a structure represented by formula (1 1) or formula (3 1)
  • the structure represented by formula (11) is more preferable.
  • the structure represented by formula (11) is preferably a carbazole ring or an indole ring, and represented by formula (10) More preferably, the compound is a compound represented by any one of the following formulas (1 11) to (1 14).
  • Represents Represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aromatic group-substituted alkyl group or a heteroaromatic group-substituted alkyl group, or a X group, and X.
  • 8 0 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl or heteroaryl group, Represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • a hydrogen atom, a phenyl group, and a phenyl group substituted with a halogen atom are preferable, and a hydrogen atom is more preferable.
  • a hydrogen atom, a phenyl group, an alkoxyphenyl group, a dialkoxyphenyl group, or a trialkoxyphenyl group is preferable, and a hydrogen atom, a phenyl group, or a dialkoxyphenyl group is more preferable.
  • the carbon number of is preferably 1 to 30, more preferably 5 to 30, and particularly preferably 6 to 24.
  • the molecular weight of the compound represented by the formula (1) is not particularly limited, but it is 340 to 3,000 from the viewpoints of deprotection rate, crystallization property, solvent solubility, and yield. Is more preferable, 400 to 2,000 is more preferable, 500 to 1,500 is further preferable, and 800 to 1,300 is particularly preferable. Further, when the molecular weight is 3,000 or less, the ratio of the formula (1) to the target compound is appropriate, and the ratio of the compound obtained by deprotecting the formula (1) does not decrease, resulting in productivity. Excel.
  • the aliphatic hydrocarbon group is preferably a linear alkyl group, a branched alkyl group, or a cyclic alkyl group, and more preferably a linear alkyl group.
  • the method for producing the aromatic heterocyclic compound represented by formula (1) according to the present disclosure is not particularly limited, but it can be produced by referring to a known method.
  • a commercially available compound may be used, unless otherwise specified, or a method known per se or a method analogous thereto It can also be manufactured according to.
  • the produced aromatic heterocyclic compound represented by the formula (1) may be purified by a known purification method.
  • a method of isolation and purification by recrystallization, column chromatography, etc., and a method of purification by reprecipitation by means of changing the solution temperature, means of changing the solution composition, etc. can be performed.
  • the method for synthesizing the aromatic heterocyclic compound represented by Formula (1) according to the present disclosure is not particularly limited. For example, it may be synthesized according to the following Scheme 1 or Scheme 2. it can. It can also be synthesized by referring to the synthetic method described in International Publication No. 201/01313939.
  • 0 represents ⁇ , ⁇ “, ⁇ .
  • n represents 1 or 2, and! ⁇ is 1
  • the step of using the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1) is performed by using the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1) as an amino acid compound or peptide.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure provides an amino acid compound or a peptide compound prepared from the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1) from the viewpoints of easiness of synthesis of the peptide compound and yield.
  • the terminal protection obtained in the 0-terminal protection step described above 0-terminal protected amino acid compound or 1 ⁇ 1 terminal protection ⁇ 1 ⁇ ! end of terminal-protected peptide compound Deprotection of the end ! ⁇ ! End deprotection step, and the above-mentioned ! ⁇ !
  • end deprotection step ⁇ The terminal protected amino acid compound or (1 ⁇ 1 at the 1 ⁇ 1 end of the 3-terminal protected peptide compound It is more preferable to further include a peptide chain extension step of condensing the terminal-protected amino acid compound or !!1 terminal-protected peptide compound, and the terminal-protected 0-terminal-protected peptide compound obtained in the peptide chain extension step described above. It is more preferable to further include a precipitation step of precipitating the obtained 1 ⁇ 1 terminal protection (a step of deprotecting the ! ⁇ 1 terminal of the 3-terminal protected peptide compound obtained after the precipitation step, the 0 terminal obtained). The step of condensing the 1 ⁇ ! end protected amino acid compound or the 1 ⁇ ! end protected peptide compound to the 1 ⁇ 1 end of the protected peptide compound, and the obtained ! ⁇ 1 end protection (3 end protection It is particularly preferred that the step of precipitating the peptide compound is further included once or more in this order. Is preferred.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure preferably further comprises a dissolution step of dissolving the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1) in a solvent before the above-mentioned terminal protection step. ..
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure preferably includes a dissolving step of dissolving the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1) in a solvent before the above-mentioned terminal protection step.
  • a general organic solvent can be used in the reaction, but the higher the solubility in the solvent, the better the reactivity can be expected. ⁇ 2020/175473 49 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • Non-polar organic solvents such as 4-dioxane, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether and the like can be mentioned. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ketones such as acetone and 2-butanone; N, N -Amids such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide are mixed at an appropriate ratio as long as the aromatic heterocyclic compound represented by the formula (1) can be dissolved. You may use it.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure includes a C-terminal protection step of protecting a carboxy group or an amide group of an amino acid compound or a peptide compound with an aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1).
  • the amino acid compound or peptide compound used in the above C-terminal protection step is not particularly limited, and known compounds can be used, but it should be an N-terminal protected amino acid compound or an N-terminal protected peptide compound. Are preferred, and F m O c protected amino acid compounds or F m O c protected peptide compounds are more preferred.
  • the amino group used in the above C-terminal protection step or the hydroxy group, amino group, carbonyl group, amide group, imidazole group, indole group, guanidyl group, mercapto group, etc. other than the C-terminal portion in the peptide compound will be described later. It is preferably protected by a known protecting group such as a protecting group.
  • the amount of the amino acid compound or peptide compound used as a reaction substrate is 1 molar equivalent to 10 molar equivalents relative to 1 molar equivalent of the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1). ⁇ 2020/175473 50 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1) in which the index in the formula (1) is 10 1 to 1 or 1 31 to 1, is used in a solvent that does not affect the reaction.
  • the condensation additive is added in the presence of a condensation additive (condensation activator) or the reaction is carried out in an acid catalyst.
  • the condensing agent is added in the presence of the condensation additive (condensation activator). Addition or reaction with a condensing agent and a base is preferred.
  • the amount of the condensation additive used is preferably 0.05 molar equivalent to 1.5 molar equivalent with respect to 1 molar equivalent of the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1).
  • a condensing agent generally used in peptide synthesis can be used without limitation in the present disclosure, and the condensing agent is not limited to this.
  • the condensing agent is not limited to this.
  • the amount of the condensing agent used is preferably 1 molar equivalent to 10 molar equivalents, and 1 molar equivalent to 5 molar equivalents, relative to 1 molar equivalent of the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1). Is more preferable.
  • acid catalysts generally used in peptide synthesis can be used without limitation, and examples thereof include methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and -toluenesulfonic acid. be able to.
  • methanesulfonic acid and -toluenesulfonic acid are preferable.
  • the amount of the acid catalyst used is preferably more than 0 molar equivalents and 4.0 molar equivalents with respect to 1 molar equivalent of the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1).
  • the condensation activator in the present disclosure is a reagent that, when coexisting with a condensing agent, leads an amino acid to a corresponding active ester, symmetrical acid anhydride or the like to easily form a peptide bond (amide bond). Is.
  • condensation activator a condensation activator generally used in peptide synthesis can be used without limitation, and examples thereof include 4-dimethylaminopyridine, 1 ⁇ 1-methylimidazole, poronic acid derivative, 1- Hydroxybenzotriazole (1: 1 to 10: 1:), ethyl 1-hydroxytriazole-4-carboxy ⁇ 2020/175473 52 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • the amount of the activator to be used is preferably more than 0 molar equivalent and 4.0 molar equivalents with respect to the amino acid compound or peptide compound, and 0.1 molar equivalent to 1.
  • bases commonly used in peptide synthesis can be used without limitation, and examples thereof include tertiary amines such as diisopropylethylamine.
  • the solvent mentioned in the dissolution step can be preferably used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it is preferably an 1 0 ° ⁇ ⁇ 8 0 ° ⁇ , and more preferably 0 ° ⁇ ⁇ 4 0 ° ⁇ .
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 1 hour to 30 hours.
  • the same method as in a general liquid phase organic synthesis reaction can be applied. That is, the reaction can be traced using thin layer silica gel chromatography, high performance liquid chromatography, IV!, etc.
  • the terminal-protected 0-terminal-protected amino acid compound or 1 ⁇ ] terminal-protected (3-terminal-protected peptide compound obtained by the 0-terminal protection step may be purified.
  • the obtained 1 ⁇ 1-terminal protection (3-terminal protected amino acid compound or 1 ⁇ 1 end-protection ⁇ End-protected peptide compound is dissolved in a solvent, and after the desired organic synthesis reaction is performed, the terminal protection is performed to isolate the product obtained.
  • 0-terminal protected amino acid compound or ! ⁇ 1 terminal-protected (3 terminal-protected peptide compound is changed to a different solvent ( ⁇ 2020/175 473 53 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • the method of changing the solvent composition, changing the type of solvent) and reprecipitation can be preferably mentioned.
  • 1 ⁇ 1 terminal protection (3 terminal protected amino acid compound or 1 ⁇ 1 terminal protection o Reaction carried out under conditions that dissolve the terminal protected peptide compound, after the reaction, after distilling off the solvent
  • the solvent is replaced, or after the reaction, the solvent is not distilled off, and the polar solvent is added to the reaction system to precipitate the aggregates and remove impurities.
  • the substitution solvent is methanol, acetonitrile, water, etc.
  • the polar organic solvent is used alone or as a mixture, that is, 1 ⁇ 1 end-protection (3 end-protected amino acid compound or end-protection ⁇ 3-end protected peptide compound Later, for solvent replacement, for example, a halogenated solvent, Ding!, etc. is used for dissolution, and a polar organic solvent such as methanol, acetonitrile, or water is used for precipitation.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure is performed by the above-mentioned terminal protection step:
  • the amino group protecting group described below which is commonly used in the technical field of peptide chemistry and the like, can be used, but in the present disclosure, 1 6 "1:-butoxy Carbonyl group (hereinafter, also referred to as "Mix” group), benzyloxy carbonyl group (hereinafter, also referred to as “2,” or 9 groups), or 9-fluorenylmethoxycarbonyl group (hereinafter, "100" group) Also referred to as a group.) is preferably used.
  • the deprotection conditions are appropriately selected depending on the type of the temporary protecting group,
  • a group that can be deprotected under conditions different from the removal of the protective group derived from the aromatic heterocyclic compound represented by 1) is preferable. For example, in the case of 01 000 units, it is carried out by treating with a base, and in the case of 001 units, it is carried out by treating with an acid. The reaction is carried out in a solvent that does not affect the reaction.
  • Examples of the base include secondary amines such as dimethylamine and diethylamine, ⁇ 2020/175 473 54 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • Non-nucleophilic such as 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (0 8 _ _ 0), 1 ,5- diazabicyclo [4. 3 0]-5-nonene (0 _ 1 ⁇ 1)
  • An organic base etc. are mentioned.
  • the solvents mentioned in the above dissolution step can be preferably used.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure is the method of producing a 0-terminal protected amino acid compound or ((1 ⁇ 1) terminal of a 3-terminal protected peptide compound obtained in the above !1 terminal deprotection step,
  • the peptide chain extension step is preferably carried out using the above-mentioned condensing agent, condensation additive and the like under peptide synthesis conditions generally used in the field of peptide chemistry.
  • the ! ⁇ 1 terminal-protected amino acid compound or the 1 ⁇ 1 terminal-protected peptide compound there is no particular limitation on the ! ⁇ 1 terminal-protected amino acid compound or the 1 ⁇ 1 terminal-protected peptide compound, and any desired one can be used.
  • a protected amino acid compound or a protected peptide compound can be preferably used.
  • a hydroxy group other than the ⁇ 3 terminal portion can be used.
  • the amino group, carbonyl group, amide group, imidazole group, indole group, guanidyl group, mercapto group and the like are preferably protected by a known protecting group such as a protecting group described later.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure preferably further includes a precipitation step of precipitating the terminal-protected 0-terminal-protected peptide compound obtained in the peptide chain extension step.
  • the precipitation step can be carried out in the same manner as the precipitation method in the purification which may be carried out after the above-mentioned terminal protection step. ⁇ 2020/175473 55 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure includes, after the precipitation step, a step of deprotecting the ! ⁇ 1 terminal obtained (a step of deprotecting the ! ⁇ 1 terminal of the 3-terminal protected peptide compound, A step of condensing a 1 ⁇ 1 terminal-protected amino acid compound or a 1 ⁇ 1 terminal-protected peptide compound onto the 1 ⁇ 1 terminal of the compound, and a step of precipitating the obtained 1 ⁇ 1 terminal-protected ⁇ terminal-protected peptide compound. Is preferably further included once or more in this order.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure preferably further comprises a step of deprotecting the terminal protecting group.
  • the 0 terminal protecting group formed by the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1) in the ⁇ 3 terminal protecting peptide compound having a desired number of amino acid residues is removed. By doing so, the peptide compound which is the final target can be obtained.
  • a deprotection method using an acidic compound is preferably mentioned.
  • a method using an acid catalyst and a method of hydrogenating using a metal catalyst can be mentioned.
  • the acid catalyst include trifluoroacetic acid (Chapo), hydrochloric acid, trifluoroethanol (Chomi), hexafluoroisopropanol (1 to 1), acetic acid and the like.
  • TFA is preferable for peptides that are not decomposed by strong acid
  • Tega 1-1 to 1 or acetic acid is preferable for peptides that are decomposed by strong acid.
  • the concentration of the acid can be appropriately selected depending on the protecting group and the deprotection conditions, and is preferably 0.01% by mass to 100% by mass, and 1% by mass to the total mass of the solvent used. 100 mass% is more preferable. ⁇ 2020/175 473 56 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • the concentration of the gypsum is preferably 70 mass% or less, more preferably 50 mass% or less, further preferably 30 mass% or less, further preferably 10 mass% or less, still more preferably 1 mass% or less. Is particularly preferable.
  • the terminal protecting group can be deprotected even under weak acid conditions, and side reactions of the obtained peptide can be suppressed.
  • the deprotection time is preferably 5 hours or less, more preferably 3 hours or less, still more preferably 1 hour or less.
  • the final target peptide compound obtained by the method for producing a peptide compound according to the present disclosure can be isolated and purified according to a method commonly used in peptide chemistry.
  • the final target compound, a peptide compound can be isolated and purified by extracting and washing the reaction mixture, crystallization, chromatography and the like.
  • the type of peptide produced by the method for producing a peptide compound according to the present disclosure is not particularly limited, but the number of amino acid residues of the peptide compound is preferably, for example, about several tens or less.
  • Peptides obtained by the method for producing a peptide compound according to the present disclosure can be used in various fields, pharmaceuticals, foods, cosmetics, electronic materials, biosensors, etc., as well as existing or unknown synthetic peptides and natural peptides. Available for fields.
  • the above precipitation step may be appropriately omitted as long as it does not affect the reaction in the next step.
  • amino acid compound used in the method for producing a peptide compound according to the present disclosure and the peptide compound have a hydroxy group, an amino group, a carboxy group, a carbonyl group, a guadinyl group, a mercapto group, etc.
  • a protecting group generally used in peptide chemistry and the like may be introduced into the compound, and the target compound can be obtained by removing the protecting group after the reaction, if necessary.
  • hydroxy protecting group examples include, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, ⁇ "1:-butyl").
  • Phenyl group, trityl group, aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms eg, benzyl ⁇ 2020/175473 57 ⁇ (: 170? 2020/007478
  • acyl group having 1 to 6 carbon atoms eg, acetyl, propionyl
  • a benzoyl group an aralkylcarbonyl group having 7 to 10 carbon atoms (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, a silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, t &rt-butyldimethylsilyl, t&rt-butylditylsilyl), an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms (eg, 1-proberenyl) and the like.
  • an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms (eg, 1-proberenyl) and the like.
  • These groups include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl), an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms ( (Eg, methoxy, ethoxy, propoxy)
  • amino-protecting group examples include a formyl group, an acyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl), an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, etoxy).
  • a formyl group an acyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl), an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, etoxy).
  • trityl group monomethoxytrityl group, 1-(4, I group, phthaloyl group
  • silyl group eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, 1 6 1-butyldimethylsilyl, I 6 “I-putyljetylsilyl), an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms (eg, 1-proberenyl), and the like.
  • These groups include a halogen atom (eg, 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom), an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy), and a nitro group. It may be substituted with a group.
  • a halogen atom eg, 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms eg, methoxy, ethoxy, propoxy
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, ⁇ "1:-butyl").
  • Aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms eg, benzyl
  • phenyl group trityl ⁇ 2020/175 473 58 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • silyl groups eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butylditylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl
  • alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms eg, 1-allyl
  • These groups consist of a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, etoxy, propoxy), and a nitro group. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di(alkyl having 1 to 6 carbons) acetal), and the like. ..
  • Examples of the guanidyl group-protecting group include 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl group, 2,3,4,5,6-pentamethylbenzenesulfonyl group and tosyl. Group, nitro group and the like.
  • Examples of the protecting group for the mercapto group include a trityl group, a 4-methylbenzyl group, an acetylaminomethyl group, a t_putyl group, a t-putylthio group and the like.
  • the method for removing these protecting groups can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in "Protective G roupsin Organic Synthesis, John W ileyand Sons dried” (1980). You can do it. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilylhalide (for example, trimethylsilyliodide, trimethylsilylbromide). Etc.) etc., the reduction method etc. are used.
  • a method known per se for example, the method described in "Protective G roupsin Organic Synthesis, John W ileyand Sons dried" (1980). You can do it. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabuty
  • the aromatic heterocyclic compound represented by the formula (1) not only forms a protecting group, but also denatures the peptide compound, and It can be used for adjusting solubility, improving crystallinity, and polymerizing. ⁇ 2020/175 473 59 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • the aromatic heterocyclic compound represented by the formula (1) is preferably used for forming a protecting group, and more preferably used for forming a ⁇ 3 terminal protecting group in an amino acid compound or a peptide compound.
  • the reagent for forming a protective group according to the present disclosure contains an aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1).
  • the reagent for forming a protecting group according to the present disclosure is preferably a reagent for forming a protecting group of a carboxy group or an amid group, and is a reagent for forming an O-terminal protecting group of an amino acid compound or a peptide compound. Is more preferable.
  • a preferred embodiment of the aromatic heterocyclic compound represented by the formula (1) in the reagent for forming a protective group according to the present disclosure is represented by the formula (1) used in the method for producing a peptide compound described above. It is the same as the preferred embodiment of the aromatic heterocyclic compound.
  • the reagent for forming a protective group according to the present disclosure may be a solid reagent or a liquid reagent.
  • the content of the aromatic heterocyclic compound represented by the formula (1) in the reagent for forming a protecting group according to the present disclosure is not particularly limited, but may be as follows based on the total mass of the reagent for forming a protecting group. It is preferably 1% by mass to 100% by mass, more preferably 1% by mass to 100% by mass, and further preferably 3% by mass to 100% by mass.
  • the reagent for forming a protective group according to the present disclosure may include a component other than the aromatic heterocyclic compound represented by the formula (1).
  • Other components may include known components. Examples include water, organic solvents, antioxidants, !!
  • the compound according to the present disclosure is an aromatic heterocyclic compound represented by the following formula (13).
  • Ring-8 represents an aromatic heterocycle
  • Represents Represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aromatic group-substituted alkyl group or a heteroaromatic group-substituted alkyl group, or a X group, and X. Is ⁇ , ⁇ “or ⁇ ,
  • And eight independently represent an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group,
  • the number of carbon atoms of at least one aliphatic hydrocarbon group possessed by at least one of is 12 or more, and the ring is In addition to may further have a substituent,
  • 01 represents an integer from 0 to 2
  • 3 represents an integer from 0 to 5
  • ⁇ represents an integer from 0 to 5
  • Group heterocyclic compounds are novel compounds and can be suitably used for the production of peptide compounds.
  • the aromatic heterocyclic compound represented by the formula (13) according to the present disclosure ⁇ 0 2020/175473 61 ⁇ (: 17 2020/007478
  • an aromatic heterocyclic compound represented by any of the formulas (1 0 3) to (3 0 3) described below can be suitably used as a reagent for forming a protecting group, and a carboxy group or an amid group can be used.
  • the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (13) can be synthesized in the same manner as the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1).
  • the compound according to the present disclosure is an aromatic heterocyclic compound represented by any of the following formulas (1 0 3) to (3 0 3).
  • They may be linked to each other to form a ring, or may be linked to each other via a substituent to form a ring.
  • the aromatic compound ring compound represented by any of the formulas (1 0 3) to (303) according to the present disclosure is at least 1 Is the same as the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (1) except that the carbon number of at least one aliphatic hydrocarbon group contained therein is 14 or more, and other than the preferred embodiments described later. The same applies to the preferred embodiments of. Also, It is preferable that the total carbon number of all the aliphatic hydrocarbon groups contained in is 40 or more.
  • the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (13) has a deprotection rate, crystallinity, ⁇ 2020/175 473 63 ⁇ (: 170? 2020 /007478
  • Solvent solubility is preferably the above formula (1 03) to (3_Rei 3) Neu deviation or a compound represented by the above formula (1 ⁇ 3) or formula ( more preferably a compound represented by 2_Rei 3), it is particularly preferably a compound represented by the above formula (1 ⁇ 3).
  • the compound represented by the above formula (10 a) is a compound represented by the formula (1 13) Is preferred, and the compound represented by the above formula (20) is preferably a compound represented by the formula (2 13), and the compound represented by the above formula (303) is represented by the formula (3 1 3 It is preferable that it is a compound represented by these.
  • And may be connected to each other to form a ring.
  • the wavy line portion represents a position linked to a group containing a carbon atom having a chain in the formula (1), and “ 3 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom, [Wherein each independently represents an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, and at least 1 Has at least one aliphatic hydrocarbon group having 14 or more carbon atoms,
  • the compound represented by any one of the above formulas (1 13) to (3 13) has at least one compound. Except that the carbon number of at least one aliphatic hydrocarbon group contained in is not less than 14 and the above formula (10) to formula (3) in the method for producing the peptide compound according to the present disclosure described above. 0) is the same as the compound represented by any of the above, and preferred embodiments other than the preferred embodiments described later are also the same.
  • the aromatic heterocyclic compound represented by the above formula (13) has the following formula (1 13) or formula (1 13) from the viewpoints of deprotection rate, crystallization property, solvent solubility, and yield. 3 1
  • the compound represented by the formula (1) is preferable, and the compound represented by the formula (1 13) is more preferable.
  • the total carbon number of all aliphatic hydrocarbon groups of 8*, 8 8 and 8 ° is preferably 40 to 200, and 40 to 10 It is more preferably 0, and further preferably 40 to 80.
  • the column chromatography is used for purification by an automatic purification device 1 3 ⁇ !_ ⁇ [3 ⁇ 48 (3 ⁇ ⁇ 1 ag 6 company) or medium pressure liquid chromatograph 1_ ⁇ 1 ⁇ ⁇ / "6 2 ⁇ . the (Yamazen Co., Ltd.) was used.
  • the carrier for silica gel column chromatography is (6
  • the mixing ratio in the eluent used for column chromatography is the volume ratio.
  • I-Minori O ⁇ is potassium I 6 "1:-Butoxide
  • 1 to 1 is tetrahydrofuran
  • 1 ⁇ /16 O 1 to 1 is methanol.
  • the compound (1 —! ⁇ 1—5) was synthesized according to the following ski yard.
  • ⁇ ! ⁇ represents a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group
  • 1_ ⁇ represents a leucine residue
  • compound (1 _ 1) instead of compound (1 _ 1), compound (1 _ 2), compound (1 _ 3), compound (1 _ 4), compound (1 _ 5), compound (1 _ 6), compound (2 _ 1)
  • the deprotection rate of the protected carboxylic acid moiety ( ⁇ 3 terminal deprotection rate) of the compounds of Examples and Comparative Examples described in Table 1 synthesized above was determined as follows.
  • Mi Deprotection rate is 50% or more and less than 80%.
  • Comparative compound (1) 3, 4, 5-tris _ (n _ octadecyloxy) benzyl alcohol, which was synthesized by the method described in paragraphs 001 5 to 0 0 16 of JP 2000-44493 A.
  • C-terminal deprotection rate was determined as follows.
  • Fmo cLeu -N RT ag N-terminal protected C-terminal protected amino acid using the compound of Example and N-terminal protected C-terminal protected amino acid using the compound of Comparative Example 100 mg, and Fmo c— L eu — NR — T ag and an equimolar amount of F m ⁇ c -GI y -0 H (internal standard) were mixed, and chloroform / triisopropylsilane / 3, 6-dioxa 1, 8-octane was added.
  • Dithiol/water/trifluoroacetic acid (42.5/2.5/2.5/2.5/50 :v ⁇ I%) was added to Fmo c—L eu— NR—T ag substrate concentration was 0.025. The mixture was added to give M, and the mixture was stirred at 30 ° C for 60 minutes.
  • Mi Deprotection rate is 80% or more and less than 90%.
  • Deprotection rate is 50% or more and less than 70%.
  • Comparative compound (3) was synthesized according to the method described in paragraphs 0094 to 097 of JP-A-2009_185063.
  • the 0-terminal protecting group was deprotected and the deprotection rate was evaluated.
  • ⁇ ⁇ ⁇ - ⁇ 1 li (Mimi li) i 0-5- 1 ndo TAG (1) is a fragrance represented by the formula (1) according to the present disclosure, with the terminus protected by ⁇ ⁇ groups.
  • Group It is a peptide compound protected by a heterocyclic compound.
  • Electron spray ionization mass spectrometry (+) 1, 2, 7 1.5
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure has an excellent deprotection rate. Also, the yield of the obtained peptide compound is excellent.
  • Electron spray ionization mass spectrometry (+) 1 ,2 09. 8
  • the aromatic heterocyclic compound represented by the formula (1) used in Synthesis Example 19_20 is excellent in deprotection rate and yield of the obtained peptide compound.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

式（１）で表される芳香族複素環化合物を用いる工程を含むペプチド化合物の製造方法、上記化合物を含む保護基形成用試薬、及び、上記化合物。式（１）中、環Ａは芳香族複素環を表し、ＹＡはそれぞれ独立に、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ＲＡ及びＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素基、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。

Description

\¥0 2020/175473 1 2020 /007478
明 細 書
発明の名称 ：
ぺプチド化合物の製造方法、 保護基形成用試薬、 及び、 芳香族複素環化合 物
技術分野
[0001 ] 本開示は、 ペプチド化合物の製造方法、 保護基形成用試薬、 及び、 芳香族 複素環化合物に関する。
背景技術
[0002] ぺプチドの製造方法としては、 これまで概ね固相法と液相法に大別されて きた。
固相法は、 反応後の単離及び精製をレジンの洗浄だけで行える点で有利で はある。 しかし、 固相法は、 本質的に不均一相の反応であり、 低い反応性を 補うために反応試剤又は試薬を過剰量用いる必要があった。 また、 反応の追 跡、 及び、 担体に担持された状態での反応生成物の解析が困難であるという 問題があった。
_方、 液相法は、 反応性も良好で、 縮合反応の後に抽出洗浄、 単離等によ り中間体ペプチドの精製を行えるという利点を有している。 しかし、 液相法 は、 カップリング反応及び脱保護の各工程において、 残留試薬及び副生成物 を除去するため、 非極性有機溶媒、 及び、 酸性又は塩基性水溶液による抽出 洗浄工程、 又は、 結晶化などの単離精製工程が必要であるなど、 製造工程が 複雑化する問題があった。
[0003] また、 従来の保護基形成用試薬としては、 特許文献 1又は特許文献 2に記 載されたジ又はトリアルコキシベンジルアルコール化合物が知られている。
[0004] 特許文献 1 :特開 2 0 0 0— 4 4 4 9 3号公報
特許文献 2 :特開 2 0 0 9 _ 1 8 5 0 6 3号公報
発明の概要
発明が解決しようとする課題 〇 2020/175473 2 卩（：170? 2020 /007478
[0005] 本発明の一実施形態が解決しようとする課題は、 脱保護速度に優れるぺプ チド化合物の製造方法を提供することである。
また、 本発明の他の一実施形態が解決しようとする課題は、 脱保護速度に 優れる保護基形成用試薬を提供することである。
また、 本発明の更に他の一実施形態が解決しようとする課題は、 新規な芳 香族複素環化合物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0006] 上記課題を解決するための手段には、 以下の態様が含まれる。
< 1 > 下記式 （1） で表される芳香族複素環化合物を用いる工程を含む ぺプチド化合物の製造方法。
[0007] [化 1 ]
Figure imgf000004_0001
[0008] 式 （ 1） 中、
環八は芳香族複素環を表し、
丫八は、 一〇1~1、 一1\] |~| [¾、 3 1~1、 又は、 一 X。を表し、
Figure imgf000004_0002
は水素原子、 ア ルキル基、 芳香族基置換アルキル基又はへテロ芳香族基置換アルキル基又は 9—フルオレニルメ トキシカルボニル基を表し、 X。は（3 丨、 巳 「又は丨 を表 し、
八はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有す る有機基を表し、 環八は、
Figure imgf000004_0003
に加えて更に置換基を有していてもよく、
6はそれぞれ独立に、 1価の脂肪族炭化水素、 （ 1 +〇） 価の芳香族基又 は （1 +〇） 価のへテロ芳香族基を表し、
はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有す る有機基を表し、 〇 2020/175473 3 卩（：170? 2020 /007478
01は〇〜 2の整数を表し、 3は〇〜 5の整数を表し、 〇は〇〜 5の整数を 表し、
3及び〇ともに 0である場合、
Figure imgf000005_0001
の脂肪族炭化水素基であり、
Figure imgf000005_0002
の少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以 上である。
[0009] < 2 > 上記式 （1） で表される芳香族複素環化合物を用いる工程が、 上記 式 （1） で表される芳香族複素環化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド 化合物のカルボキシ基又はアミ ド基を保護する <3末端保護工程である、 < 1 >に記載のぺプチド化合物の製造方法。
< 3 > 上記 0末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はべプチド化合物が 、 ！\1末端保護アミノ酸化合物、 又は、 ！\!末端保護ペプチド化合物である、 <
2 >に記載のぺプチド化合物の製造方法。
< 4 > 上記 0末端保護工程で得られた 末端保護 0末端保護アミノ酸化合 物又は !\1末端保護（3末端保護べプチド化合物の !\1末端を脱保護する !\1末端脱 保護工程、 及び、
上記 末端脱保護工程で得られた 0末端保護アミノ酸化合物又は 0末端保 護ペプチド化合物の 1\1末端に、 1\!末端保護アミノ酸化合物、 又は、 1\1末端保 護べプチド化合物を縮合させるぺプチド鎖延長工程
を更に含む、 < 3 >に記載のぺプチド化合物の製造方法。
< 5 > 上記べプチド鎖延長工程で得られた 1\1末端保護（3末端保護ペプチド 化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含む、 < 4 >に記載のぺプチド化合物の 製造方法。
< 6 > 上記沈殿工程の後に、
得られた 末端保護 0末端保護べプチド化合物の 末端を脱保護する工程 得られた 0末端保護べプチド化合物の 1\]末端に、 1\!末端保護アミノ酸化合 物、 又は、 1\1末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、 及び、
得られた 末端保護 0末端保護べプチド化合物を沈殿する工程 〇 2020/175473 4 卩（：170? 2020 /007478
をこの順で 1回以上更に含む、 ＜ 5＞に記載のペプチド化合物の製造方法
＜ 7＞ 0末端保護基を脱保護する（3末端脱保護工程を更に含む、 ＜ 1＞〜
＜6＞のいずれか 1つに記載のぺプチド化合物の製造方法。
＜8＞ 上記環 が、 ピロール環、 インドール環、 カルバゾール環、 ピラゾ —ル環、 インダゾール環、 フラン環、 チオフエン環、 ベンゾフラン環、 又は 、 ベンゾチオフエン環である、 ＜ 1＞~＜7＞のいずれか 1つに記載のぺプ チド化合物の製造方法。
＜9＞ 上記環 が、 下記式 （1 0） 、 式 （20） 、 又は、 式 （30） のい ずれかで表される、 ＜ 1＞〜＜8＞のいずれか 1つに記載のぺプチド化合物 の製造方法。
[0010] [化 2]
Figure imgf000006_0001
（10） （20） （30）
[0011] 式 （1 0） 中、
Figure imgf000006_0002
のいずれかが式 （1） における丫 を有する 炭素原子を含む基と連結し、
Figure imgf000006_0004
置換基、 又は、
Figure imgf000006_0003
置換基、 又は、
Figure imgf000006_0005
を表し、 ただし、
Figure imgf000006_0006
であり、
Figure imgf000006_0007
それぞれ独立に、 脂肪 族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少なくとも 1 が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上 であり、
Figure imgf000006_0009
又は、
Figure imgf000006_0008
互いに連 結して環を形成してもよい。
式 （20） 中、
Figure imgf000006_0010
（1） における丫 を有する 炭素原子を含む基と連結し、 2。は、 置換基、 又は、 を表し、 21〜 は、 それぞれ独立に、 水素原子、 置換基、 又は、
Figure imgf000006_0011
を表し、 ただし、 〇 2020/175473 5 卩(：170? 2020 /007478
Figure imgf000007_0001
それぞれ独立に、 脂肪 族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少なくとも 1 が有する少なくとも 1 つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上 であり、
Figure imgf000007_0002
互いに連結して環を形成してもよい。
式 （30） 中、
Figure imgf000007_0003
（ 1 ） における丫 を有する 炭素原子を含む基と連結し、 X3◦は、 酸素原子、 又は硫黄原子を表し、
Figure imgf000007_0004
~［¾「34は、 それぞれ独立に、 水素原子、 置換基、 又は、
Figure imgf000007_0005
を表し、 ただし 、
Figure imgf000007_0006
それぞれ独立に、 脂 肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少なくと も 1 が有する少なくとも 1 つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以 上であり、 ［¾「31と［¾「32、 又は、
Figure imgf000007_0007
互いに 連結して環を形成してもよい。
［0012］ ＜ 1 0＞ 上記少なくとも 1 つの［¾八が有する少なくとも 1 つの脂肪族炭化水 素基の炭素数が、 1 4以上である、 ＜ 1 ＞〜＜9＞のいずれか 1 つに記載の ぺプチド化合物の製造方法。
＜ 1 1 ＞ 上記式 （ 1 0） で表される環 が式 （ 1 1 ） で表され、 上記式 （
20） で表される化合物が式 （2 1 ） で表され、 上記式 （30） で表される 化合物が式 （3 1 ） で表される、 ＜ 9＞に記載のペプチド化合物の製造方法
[0013] [化 3]
Figure imgf000007_0008
式 （ 1 1 ） 中、
Figure imgf000007_0009
のいずれかが式 （ 1 ） における丫 を有する 炭素原子を含む基と連結し、
Figure imgf000007_0010
水素原子、 又 〇 2020/175473 6 卩（：170? 2020 /007478
は、 置換基を表し、 8 は脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有す る有機基であり、 少なくとも 1 が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化 水素基の炭素数が、 1 4以上であり、 ［¾「 15と［¾「1 6、 又は、 ［¾「 17と［¾「18 は、 それぞれに独立に、 互いに連結して環を形成してもよい。
Figure imgf000008_0001
炭素原子を含む基と連結し、
Figure imgf000008_0002
水素原子、 又 は、 置換基を表し、 8 は脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有す る有機基であり、 少なくとも 1
Figure imgf000008_0003
が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化 水素基の炭素数が、 1 4以上であり、
Figure imgf000008_0004
は、 互いに連結して環を 形成してもよい。
式 （3 1） 中、 波線部分は、 式 （1） における丫 を有する炭素原子を含む 基と連結する位置を表し、 乂「31は、 酸素原子、 又は、 硫黄原子を表し、 ［¾「3
Figure imgf000008_0005
水素原子、 置換基、 又は、 ［¾八を表し、 ［¾ は、 それぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機 基であり、 少なくとも 1つの
Figure imgf000008_0006
が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基 の炭素数が 1 4以上であり、 ただし、
Figure imgf000008_0007
であり、 ［¾「36と［¾「37は、 互いに連結して環を形成してもよい。
［0014］ < 1 2 >
Figure imgf000008_0008
が有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、 40 以上である、 < 1 >~< 1 1 >のいずれか 1つに記載のぺプチド化合物の製 造方法。
<1 3> 上記 が、 下記式 1） で表される基、 又は、 式 （3 1） で表 される基である、 <1 >~<1 2>のいずれか 1つに記載のペプチド化合物 の製造方法。
［0015］ ［化 4］
Figure imgf000008_0009
［0016］ 式 （チ 1） 中、 波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、
Figure imgf000008_0010
は〇〜
3の整数を表し、 X 9はそれぞれ独立に、 単結合、 一〇一、 一3—、 -000 〇 2020/175473 7 卩(：170? 2020 /007478
-、 一〇〇〇一、 一〇 C〇N H-、 一N HC〇N H-、 一1\11~1〇〇一、 又は 、 _C〇N H—を表し、
Figure imgf000009_0001
二価の脂肪族炭化水素基を表 し、 「 1は （ 1 0 + 1） 価の芳香族基、 又は、 （ 1 0 + 1） 価の複素芳 香族基を表し、 〇11 0は、 1〜 3の整数を表し、 X 10はそれぞれ独立に、 単 結合、 _〇 _、 _ 3 _、 _〇〇〇 _、 _〇〇〇 _、 _〇〇〇1\11~1—、
Figure imgf000009_0002
〇〇1\11~1_、
Figure imgf000009_0003
〇一、 又は、 _C〇N H—を表し、
Figure imgf000009_0004
立に、 一価の脂肪族炭化水素基を表し、
Figure imgf000009_0005
◦の少なくとも 1つは、 炭素数 5 以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
[0017] [化 5]
Figure imgf000009_0006
[0018] 式 （3 1） 中、 波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、 〇20は、
1〜 1 0の整数を表し、 X20はそれぞれ独立に、 単結合、 一〇一、 一3—、
_〇〇〇_、 _〇〇〇_、 _〇C〇N H—、 _N HC〇N H—、
Figure imgf000009_0007
—、 又は、 一 C〇N H—を表し、
Figure imgf000009_0008
。の少なくとも 1つは、 炭素数 5以上の 二価の脂肪族炭化水素基である。
[0019] <1 4> 上記式 （チ 1） で表される基が、 下記式 （チ 2） で表される基で ある、 <1 3 >に記載のペプチド化合物の製造方法。
[0020] [化 6]
Figure imgf000009_0011
[0021] 式 （チ 2） 中、 波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、 1 0は、
Figure imgf000009_0009
に、 単結合、 _〇 _、 _ 3 _、 _ 000 _、 _ 000 _、 _〇〇〇1\11~1 _、
-N HC〇N H-、 一1\11~1〇〇一、 又は、 一 C〇N H-を表し、
Figure imgf000009_0010
はそれ ぞれ独立に、 炭素数 5以上の _価の脂肪族炭化水素基を表す。 〇 2020/175473 8 卩(：170? 2020 /007478
[0022] < 1 5 > 下記式 （ 1 ） で表される芳香族複素環化合物を含む、
保護基形成用試薬。
[0023] [化 7]
Figure imgf000010_0005
[0024] 式 （ 1 ） 中、
環八は芳香族複素環を表し、
丫八は、 一〇 1~1、 一1\] |~| [¾、 3 1~1、 又は、 一 X。を表し、
Figure imgf000010_0001
は水素原子、 ア ルキル基、 芳香族基置換アルキル基又はへテロ芳香族基置換アルキル基又は 9—フルオレニルメ トキシカルボニル基を表し、 X。は（3 丨、 巳 「又は 丨 を表 し、
八はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有す る有機基を表し、 環八は、
Figure imgf000010_0002
に加えて更に置換基を有していてもよく、
6はそれぞれ独立に、 1価の脂肪族炭化水素、 （ 1 +〇） 価の芳香族基又 は （ 1 +〇） 価のへテロ芳香族基を表し、
はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有す る有機基を表し、
01は〇〜 2の整数を表し、 3は〇〜 5の整数を表し、 〇は〇〜 5の整数を 表し、
3及び〇ともに 0である場合、
Figure imgf000010_0003
の脂肪族炭化水素基であり、
Figure imgf000010_0004
の少なくとも 1 つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以 上である。
[0025] < 1 6 > 上記保護基形成用試薬が、 カルボキシ基又はアミ ド基の保護基形 成用試薬である、 < 1 5 >に記載の保護基形成用試薬。
< 1 7 > 上記保護基形成用試薬が、 アミノ酸化合物又はペプチド化合物の 〇 2020/175473 9 卩(：170? 2020 /007478
〇末端保護基形成用試薬である、 ＜1 5＞又は＜1 6＞に記載の保護基形成 用試薬。
＜1 8＞ 下記式 （1 3） で表される芳香族複素環化合物。
[0026] [化 8]
Figure imgf000011_0001
[0027] 式 （ 1 3） 中、
環八は芳香族複素環を表し、
丫八は、 一〇1~1、 一1\] |~| [¾、 3 1~1、 又は、 一 X。を表し、
Figure imgf000011_0002
は水素原子、 ア ルキル基、 芳香族基置換アルキル基又はへテロ芳香族基置換アルキル基又は
9—フルオレニルメ トキシカルボニル基を表し、 X。は（3 丨、 巳 「又は丨 を表 し、
八はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有す る有機基を表し、 環八は、
Figure imgf000011_0003
に加えて更に置換基を有していてもよく、
6はそれぞれ独立に、 1価の脂肪族炭化水素、 （ 1 +〇） 価の芳香族基又 は （1 +〇） 価のへテロ芳香族基を表し、
はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有す る有機基を表し、
は〇〜 2の整数を表し、 3は〇〜 5の整数を表し、 〇は〇〜 5の整数を 表し、
3及び〇ともに 0である場合、
Figure imgf000011_0004
の脂肪族炭化水素基であり、
Figure imgf000011_0005
の少なくとも 1つが有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水 素基の炭素数が、 1 2以上であり、
全ての
Figure imgf000011_0006
4 0以上である。 \¥02020/175473 10 卩（：17 2020 /007478
[0028] < 1 9> 環八が下記式 （ 1 〇 3） 、 式 （2〇 3） 、 又は、 式 （303） の いずれかで表される、 < 1 8 >に記載の芳香族複素環化合物。
Figure imgf000012_0001
（1〇3） （203） （3〇3） [0030] 式 （ 1 03） 中、
Figure imgf000012_0002
（ 1 3） における丫 を有 する炭素原子を含む基と連結し、 1。は、 置換基、 又は、 を表し、 1 〇~[¾「14は、 それぞれ独立に、 水素原子、 置換基、 又は、
Figure imgf000012_0003
を表し、 ただし 、
Figure imgf000012_0004
それぞれ独立に、 脂 肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少なくと も 1 が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 4以 上であり、 [¾「 と [¾「12、 又は、
Figure imgf000012_0005
互いに 連結して環を形成してもよい。
式 （203） 中、
Figure imgf000012_0006
（ 1 3） における丫 を有 する炭素原子を含む基と連結し、 2。は、 置換基、 又は、 を表し、 2 1~[¾「23は、 それぞれ独立に、 水素原子、 置換基、 又は、
Figure imgf000012_0007
を表し、 ただし 、
Figure imgf000012_0008
それぞれ独立に、 脂 肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 全ての
Figure imgf000012_0009
が有するそれぞれの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上であり、
Figure imgf000012_0010
と 互いに連結して環を形成してもよい。
式 （303） 中、
Figure imgf000012_0011
（ 1 3） における丫 を有 する炭素原子を含む基と連結し、 乂「3°は、 酸素原子、 又は硫黄原子を表し、 は、 それぞれ独立に、 水素原子、 置換基、 又は、
Figure imgf000012_0012
を表し、 ただし、
Figure imgf000012_0013
[¾ は、 それぞれ独立 に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少 〇 2020/175473 11 卩(：170? 2020 /007478
なくとも 1
Figure imgf000013_0001
が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上であり、
Figure imgf000013_0003
又は、
Figure imgf000013_0002
互いに連結して環を形成してもよい。
［0031］ ＜20＞ 上記式 （1 03） が式 （1 1 3） で表され、 上記式 （20） が式 （2 1 3） で表され、 上記式 （303） が式 （3 1 3） で表される、 ＜ 1 8 ＞又は＜1 9＞に記載の芳香族複素環化合物。
[0032] [化 10]
Figure imgf000013_0004
) 伊
（113） (2:13
［0033］ 式 （1 1 3） 中、
Figure imgf000013_0005
（1 3） における丫 を有 する炭素原子を含む基と連結し、
Figure imgf000013_0006
水素原子 、 又は、 置換基を表し、
Figure imgf000013_0007
は、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基 を有する有機基であり、 少なくとも 1
Figure imgf000013_0008
が有する少なくとも 1つの脂肪 族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上であり、 ［¾「15と［¾「16、 又は、
Figure imgf000013_0009
は、 それぞれに独立に、 互いに連結して環を形成してもよい。
式 （2 1 3） 中、
Figure imgf000013_0010
（ 1 3） における丫 を有 する炭素原子を含む基と連結し、
Figure imgf000013_0011
水素原子 、 又は、 置換基を表し、
Figure imgf000013_0012
は、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基 を有する有機基であり、 少なくとも 1
Figure imgf000013_0013
が有する少なくとも 1つの脂肪 族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上であり、
Figure imgf000013_0014
6は、 互いに連結し て環を形成してもよい。
式
Figure imgf000013_0015
中、 波線部分は、 式 （1） における丫 を有する炭素原子を含 む基と連結する位置を表し、 乂「31は、 酸素原子、 又は、 硫黄原子を表し、
Figure imgf000013_0016
を表し、 ［¾八は 〇 2020/175473 12 卩（：170? 2020 /007478
、 それぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有 機基であり、 少なくとも 1 が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素 基の炭素数が、 1 4以上であり、 ただし、
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
[0034] < 2 1 > 全ての
Figure imgf000014_0003
及び が有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭 素数が、 40〜 80である、 < 1 8>~<20>のいずれか 1つに記載の芳 香族複素環化合物。
<22> 上記 が、 下記式 （チ 1） で表される基、 又は、 式 （3 1） で表 される基である、 <1 8>〜<2 1 >のいずれか 1つに記載の芳香族複素環 化合物。
[0035] [化 11]
Figure imgf000014_0004
[0036] 式 （チ 1） 中、 波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、
Figure imgf000014_0005
は〇〜
3の整数を表し、 X 9はそれぞれ独立に、 単結合、 一〇一、 一3—、 -000
-、 一〇〇〇一、 一〇 C〇N H-、 一N HC〇N H-、 一1\11~1〇〇一、 又は
、 _C〇N H—を表し、
Figure imgf000014_0006
二価の脂肪族炭化水素基を表 し、 「 1は （ 1 0 + 1） 価の芳香族基、 又は、 （ 1 0 + 1） 価の複素芳 香族基を表し、 1 0は、 1〜 3の整数を表し、 X 10はそれぞれ独立に、 単 結合、 _〇 _、 _ 3 _、 _〇〇〇 _、 _〇〇〇 _、 _〇〇〇1\11~1—、
Figure imgf000014_0007
〇〇1\11~1_、
Figure imgf000014_0008
〇一、 又は、 _C〇N H—を表し、
Figure imgf000014_0009
立に、 一価の脂肪族炭化水素基を表し、
Figure imgf000014_0010
◦の少なくとも 1つは、 炭素数 5 以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
[0037] [化 12]
）
Figure imgf000014_0011
120
[0038] 式 （3 1） 中、 波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、 〇20は、 〇 2020/175473 13 卩（：170? 2020 /007478
1〜 1 0の整数を表し、 X20はそれぞれ独立に、 単結合、 一〇一、 一3—、 _〇〇〇_、 _〇〇〇_、 _〇C〇N H—、 _N HC〇N H—、
Figure imgf000015_0001
—、 又は、 一 C〇N H—を表し、
Figure imgf000015_0002
。の少なくとも 1つは、 炭素数 5以上の 二価の脂肪族炭化水素基である。
[0039] <23> 上記式 （チ 1） で表される基が、 下記式 （チ 2） で表される基で ある、 <22>に記載の芳香族複素環化合物。
[0040] [化 13]
Figure imgf000015_0003
[0041] 式 （チ 2） 中、 波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、 1 0は、
Figure imgf000015_0004
、 、 、 、
ぞれ独立に、 炭素数 5以上の _価の脂肪族炭化水素基を表す。 発明の効果
[0042] 本発明の一実施形態によれば、 脱保護速度に優れるぺプチド化合物の製造 方法を提供することができる。
また、 本発明の他の _実施形態によれば、 脱保護速度に優れる保護基形成 用試薬を提供することができる。
また、 本発明の更に他の一実施形態によれば、 新規な芳香族複素環化合物 を提供することができる。
発明を実施するための形態
[0043] 以下において、 本開示の内容について詳細に説明する。 以下に記載する構 成要件の説明は、 本開示の代表的な実施態様に基づいてなされることがある が、 本開示はそのような実施態様に限定されるものではない。
また、 本明細書において 「〜」 を用いて表される数値範囲は、 「〜」 の前 〇 2020/175473 14 卩（：170? 2020 /007478
後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、 一つの数値範囲 で記載された上限値又は下限値は、 他の段階的な記載の数値範囲の上限値又 は下限値に置き換えてもよい。 また、 本明細書中に記載されている数値範囲 において、 その数値範囲の上限値又は下限値は、 実施例に示されている値に 置き換えてもよい。
本明細書において 「工程」 との語は、 独立した工程だけでなく、 他の工程 と明確に区別できない場合であつても工程の所期の目的が達成されれば、 本 用語に含まれる。
本明細書における基 （原子団） の表記において、 置換及び無置換を記して いない表記は、 置換基を有さないものと共に置換基を有するものをも包含す るものである。 例えば 「アルキル基」 とは、 置換基を有さないアルキル基 （ 無置換アルキル基） のみならず、 置換基を有するアルキル基 （置換アルキル 基） をも包含するものである。
また、 本明細書における化学構造式は、 水素原子を省略した簡略構造式で 記載する場合もある。
本開示において、 「質量％」 と 「重量％」 とは同義であり、 「質量部」 と 「重量部」 とは同義である。
また、 本開示において、 2以上の好ましい態様の組み合わせは、 より好ま しい態様である。
本明細書において、 芳香族基とアリール基は同義であり、 ヘテロ芳香族基 とへテロアリール基とは同義である。 すなわち、 芳香族基置換アルキル基と アリール基置換アルキル基とは同義であり、 ヘテロ芳香族基置換アルキル基 とへテロアリール基置換アルキル基とは同義である。
[0044] （ペプチド化合物の製造方法）
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、 下記式 （1） で表される芳香 族複素環化合物 （以下、 式 （1） で表される化合物ともいう。 ） を用いるエ 程を含む。 \¥0 2020/175473 15 ?＜：17 2020 /007478
[0045] [化 14]
Figure imgf000017_0006
[0046] 式 （ 1） 中、
環八は芳香族複素環を表し、
丫八は、 一〇!~1、
Figure imgf000017_0002
3 !~1、 又は、 —X。を表し、
Figure imgf000017_0001
は水素原子、 ア ルキル基、 芳香族基置換アルキル基又はへテロ芳香族基置換アルキル基又は 9—フルオレニルメ トキシカルボニル基 （以下、 〇〇基ともいう） を表 し、 X。は〇 I、 巳 「又は I を表し、
八はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有す る有機基を表し、 環八は、
Figure imgf000017_0003
に加えて更に置換基を有していてもよく、
6はそれぞれ独立に、 1価の脂肪族炭化水素、 （ 1 +〇） 価の芳香族基又 は （1 +〇） 価のへテロ芳香族基を表し、
はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有す る有機基を表し、
は〇〜 2の整数を表し、 3は〇〜 5の整数を表し、 〇は〇〜 5の整数を 表し、
3及び〇ともに 0である場合、
Figure imgf000017_0004
の脂肪族炭化水素基であり、
Figure imgf000017_0005
の少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以 上である。
[0047] 本開示に係るペプチド化合物の製造方法が上記式 （1） で表される化合物 を用いる工程を含むことにより、 収率に優れるペプチド化合物が得られる詳 細なメカニズムは明らかではないが、 以下のように推測される。
本開示に係る式 （1） で表される化合物は、 従来のベンジルアルコール型 の保護基形成用試薬よりも、 脱保護速度が速いため、 得られるペプチド化合 〇 2020/175473 16 卩（：170? 2020 /007478
物等の収率に優れると推定している。 脱保護速度に優れる理由は、 ベンジル アルコールよりも芳香族複素環が電子供与性に優れるためであると考えてい る。 なお、 本明細書において、 脱保護速度が速いことを脱保護速度に優れる という。
また、 式 （1） で表される化合物をペプチドの <3末端保護基として用いた 場合、 従来のベンジルアルコール型の保護基形成用試薬を用いた場合よりも 、 脱保護速度に優れる。 例えば、 アミノ酸側鎖の保護基は残したまま、 〇末 端保護基のみを選択的に脱保護すること、 すなわち、 各アミノ酸の側鎖保護 基との切り分けが可能となる。 脱保護された〇末端に、 長鎖ペプチドのフラ グメントを縮合反応させる等の、 後続反応にも利用できる。 また、 強酸に不 安定なペプチドの場合は、 ペプチド鎖の分解を抑制することができ、 収率向 上にも繫がる。 また、 酸での脱保護速度に優れることで、 酸に不安定なぺプ チドの合成に好適である。
式 （1） で表される化合物は、
Figure imgf000018_0001
における少なくとも 1つが 有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上であること から、 式 （1） で表される化合物により保護された化合物において、 疎水性 溶剤に対する溶解性に優れる。 さらに、 親水性溶剤に対しては、 各
Figure imgf000018_0002
及び 中の脂肪族炭化水素基が分子内及び分子間で凝集すること、 及び、 式 （1） で表される化合物が芳香族複素環を有することにより、 芳香族複素環 同士による 一72：相互作用 （72：_ 72：スタツキング） が生じることにより、 晶 析性に優れ、 精製及び分離性にも優れる。 言い換えれば、 式 （1） で表され る化合物で保護された化合物は、 反応溶剤である疎水性溶剤に対する溶剤溶 解性に優れるため、 反応が速やかに進行し、 かつ、 精製時には貧溶媒である 極性溶媒を添加することで目的物が効率よく晶析精製されるため、 得られる 化合物 （ペプチド化合物等） の収率に優れると推定している。
上記の効果は、
Figure imgf000018_0003
の少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭 素数が、 好ましくは 1 4以上でより優れた効果を発揮する。 その理由は明ら かではないが式 （1） における
Figure imgf000018_0004
のいずれかの炭素数が増加す \¥0 2020/175473 17 卩（：17 2020 /007478
ることで、 式 （1） で表される分子全体に占める疎水性の寄与率が大きくな り、 疎水性溶剤に溶解しやすくなり、 また、 親水性溶媒に対しては、 炭素数 が増加することで凝集力がより増加し、 晶析しやすくなるためと推定してい る。
更に、 本開示に係る式 （1） で表される芳香族複素環化合物は、 上記構造 であることにより、 ペプチド合成反応中は安定であるが、 脱保護 （除去） は 容易である。
更にまた、 本開示に係る式 （1） で表される芳香族複素環化合物を用いる ことにより、 副反応が生じ易い非天然アミノ酸を含む非天然べプチドのよう な難合成べプチドでも、 副反応を抑制し高純度で合成できる。
本開示においては、 弱酸条件でも <3末端保護基の脱保護が可能であり、 得 られるべプチドの副反応を抑制することが可能である。
弱酸条件下での <3末端保護基の脱保護が好適なペプチド （すなわち、 酸に 弱いペプチド） としては、 例えば、 1\1 -アルキルアミ ド構造を有するぺプチ ドが挙げられる。
得られるペプチドの副反応を抑制し、 かつ、 経時安定性の観点から、 本開 示に係るぺプチド化合物の製造方法は、 酸に弱いぺプチド化合物の製造方法 が好ましく、 ！\1 -アルキルアミ ド構造を有するペプチド化合物の製造方法が より好ましい。
[0048] 以下、 本開示に係るペプチド化合物の製造方法に用いられる上記式 （1） で表される芳香族複素環化合物について、 詳細に説明する。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、 式 （1） で表される芳 香族複素環化合物は、 保護基の形成だけでなく、 ペプチド化合物の変性、 水 又は有機溶媒等への溶解度の調整、 結晶化性の改良、 多量体化等に用いるこ とができる。
中でも、 式 （1） で表される芳香族複素環化合物は、 保護基の形成に用い ることが好ましく、 アミノ酸化合物又はべプチド化合物における <3末端保護 基の形成に用いることがより好ましい。 〇 2020/175473 18 卩（：170? 2020 /007478
[0049] ＜式 （1） で表される芳香族複素環化合物＞
本開示に係る式 （1） で表される芳香族複素環化合物を、 以下に示す。
[0050] [化 15]
Figure imgf000020_0001
[0051 ] 式 （1） 中、 環八、 丫\
Figure imgf000020_0002
、 3及び〇は、 上記と同義で ある。
[0052] 式 （1） における環 は、 芳香族複素環を表し、 また、 環 は、 丫 及び 8が連結したメチレン基、 並びに、 8 に加えて更に置換基を有していてもよ い。
芳香族複素環化合物は、 脱保護速度、 晶析性、 及び、 収率の観点から、 丫 以外に、 3 1~1基、 アミノ基、 0 1~1基、 又は、 〇〇〇 1~1基を有さない芳香族複 素環化合物であることが好ましい。
環八は、 単環及び多環のいずれの複素環でもあってもよい。
環八が多環である場合、 芳香族複素環が縮合した 2以上の環を有する縮合 多環芳香族複素環であることが好ましく、 2環〜 4環の縮合多環芳香族複素 環であることがより好ましく、 2環又は 3環の縮合多環芳香族複素環である ことが更に好ましい。
[0053] また、 環八は、 窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群より選ばれ る少なくとも 1種の複素原子を、 少なくとも 1つ有する複素環が好ましく、 窒素原子及び硫黄原子からなるより選ばれる少なくとも 1種の複素原子を有 することがより好ましく、 窒素原子又は硫黄原子を含むことが更に好ましく 、 窒素原子を含むことが特に好ましい。
[0054] 環 は、 脱保護速度、 晶析性、 及び、 収率の観点から、 複素原子が窒素原 子である場合、 その窒素原子は置換基を更に有することが好ましい。 置換基 〇 2020/175473 19 卩（：170? 2020 /007478
としては、 上述の式 （1） における が好適に挙げられ、 好ましい態様も同 様である。
[0055] 環八の環員数は、 特に制限はないが、 5員環〜 8員環であることが好まし く、 5員環又は 6員環であることがより好ましい。
[0056] 環八は、 脱保護速度、 晶析性、 及び、 収率の観点から、 5員環〜 8員環の 芳香族複素環であることが好ましく、 5員環又は 6員環の芳香族複素環であ ることがより好ましく、 窒素原子及び硫黄原子からなるより選ばれる少なく とも 1種の複素原子を有する 5員環又は 6員環を含む、 2環若しくは 3環の 縮合多環芳香族複素環であることが更に好ましく、 窒素原子又は硫黄原子を 有する 5員環又は 6員環を含む、 2環若しくは 3環の縮合多環芳香族複素環 であることが特に好ましい。
[0057] 中でも、 環 は、 脱保護速度、 晶析性、 及び、 収率の観点から、 ベンゾチ オフエン環、 フラン環、 ベンゾフラン環、 ピロール環、 インドール環、 カル バゾール環、 ピラゾール環、 インダゾール環、 又は、 チオフエン環であるこ とが好ましく、 ベンゾチオフエン環、 フラン環、 ベンゾフラン環、 インドー ル環、 カルバゾール環、 インダゾール環、 又は、 チオフエン環であることが より好ましく、 ベンゾフラン環、 インドール環、 カルバゾール環、 又は、 チ オフエン環であることが更に好ましく、 ベンゾフラン環、 インドール環、 又 は、 カルバゾール環であることが特に好ましい。
なお、 保護するべプチドの＜3末端がアミ ドの場合はインドール環が好まし く、 保護するペプチドの＜3末端がカルボン酸の場合は、 ベンゾフラン環が好 ましい。
[0058] 脱保護速度、 晶析性、 及び、 収率の観点から、 ピロール環、 インドール環 、 カルバゾール環、 ピラゾール環、 又は、 インダゾール環上の 1位の窒素原 子は、 上記窒素原子上に置換基を有することが好ましい。 置換基としては、 上述の式 （1） における
Figure imgf000021_0001
が好適に挙げられ、 好ましい態様も同様である。 また、 環 は、 収率の観点から、 窒素原子を有する 5員環を含む、 2環又 は 3環の縮合多環芳香族複素環であることが好ましく、 インドール環、 又は 〇 2020/175473 20 卩（：170? 2020 /007478
、 カルバゾール環であることがより好ましい。
更に、 環 は、 置換基を有していてもよく、 後述するように、 2以上の置 換基が結合して環構造を形成していてもよく、 環 に脂肪族炭化水素環、 多 環芳香族炭化水素環、 脂肪族複素環等が更に縮環した構造であつてもよい。
[0059] 〔丫八〕
式 （1） における丫 は、 脱保護速度、 溶剤溶解性、 及び、 収率の観点から 、 一〇1~1、
Figure imgf000022_0001
又は、 一3 1~1であることが好ましく、 一〇1~1、 又は、
— 1\! 1~1 であることがより好ましい。
におけるアルキル基としては、 炭素数 （ 「炭素原子数」 ともいう。 ） 1 〜 3 0のアルキル基が挙げられ、 炭素数 1〜 1 0のアルキル基であることが 好ましく、 炭素数 1〜 6のアルキル基であることがより好ましい。 好適な具 体例としては、 メチル基、 エチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 1^ _ブ チル基、 イソプチル基、 3 6〇_ブチル基、 I 6 「 I—ブチル基、 ペンチル 基、 ヘキシル基等が挙げられ、 メチル基、 及び、 エチル基がより好ましく挙 げられる。
における芳香族基置換アルキル基としては、 炭素数 7〜 3 0の芳香族基 置換アルキル基が挙げられ、 炭素数 7〜 2 0の芳香族基置換アルキル基であ ることが好ましく、 炭素数 7〜 1 6のアラルキル基 （例えば、 炭素数 6〜 1 0の芳香族基に炭素数 1〜 6のアルキレン基が結合した基） がより好ましく 挙げられる。 好適な具体例としては、 ベンジル基、 1 -フエニルエチル基、
2—フエニルエチル基、 1 —フエニルプロピル基、 ナフチルメチル基、 1 — ナフチルエチル基、 1 -ナフチルプロピル基等が挙げられ、 ベンジル基がよ り好ましく挙げられる。
におけるヘテロ芳香族基置換アルキル基としては、 炭素数 5〜 3 0のへ テロ芳香族基置換アルキル基が挙げられ、 炭素数 5〜 2 0のへテロ芳香族基 置換アルキル基であることが好ましく、 炭素数 5〜 1 6のへテロ芳香族基置 換アルキル基 （例えば、 炭素数 4〜 1 0のへテロ芳香族基に炭素数 1〜 6の アルキレン基が結合した基） がより好ましく挙げられる。 好適な具体例とし 〇 2020/175473 21 卩（：170? 2020 /007478
ては、 インドリルメチル基、 フルフリル基、 ベンゾフラニルメチル基、 チオ フエニルメチル基、 ベンゾチオフエニルメチル基等が挙げられる。
中でも、
Figure imgf000023_0001
水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 7〜 1 6の 芳香族基置換アルキル基、 又は、 〇〇基であることが好ましく、 水素原 子、 メチル基、 エチル基、 ベンジル基、 又は、 01〇〇基であることがより 好ましく、 水素原子、 又は、 01〇〇基であることが更に好ましい。
[¾が 〇1〇〇基の場合、 後述する 1 , 8—ジアザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ]
_ 7—ウンデセン （0巳11） 等の塩基で 〇〇基を脱保護することで、 丫八 が一 1\1 1~1 2になることから、 [¾が 〇1〇〇基のときと、
Figure imgf000023_0002
が水素原子のときと 、 は等価であると見なすことができる。
[0060] また、 式 （1） で表される化合物は、 環 上に有する上記置換基、
Figure imgf000023_0003
上に 有する置換基又は 8 として、 丫 及び 8が連結したメチレン基を有する環八 を有する基、 又は、 丫 及び 8が連結したメチレン基を有する環 及び丫八を 有する基を有していてもよい。 すなわち、 式 （1） で表される化合物は、 2 量体等の多量体であってもよい。 多量体としては、 合成のし易さの観点から 2量体〜 6量体であることが好ましく、 2量体〜 4量体であることがより好 ましく、 2量体であることが特に好ましい。
[0061 ] 式 （1） における環 上の
Figure imgf000023_0004
の置換数である。 3は、 脱保護速度、 溶剤溶 解性、 及び、 収率の観点から、 1〜 4の整数であることが好ましく、 1〜 3 の整数であることがより好ましく、 1又は 2であることが特に好ましい。
[0062] また、 式 （1） における
Figure imgf000023_0005
の置換数である〇は、 脱保護速度、 溶 剤溶解性、 及び、 収率の観点から、 〇〜 4の整数であることが好ましく、 0 〜 2の整数であることがより好ましく、 0又は 1であることが更に好ましく 、 0であることが特に好ましい。
更に、 式 （1） における 3 + 0の値は、 0以上であることが好ましく、 脱 保護速度、 溶剤溶解性、 及び、 収率の観点から、 1〜 6の整数であることが より好ましく、 1〜 4の整数であることが更に好ましく、 1〜 3であること が特に好ましく、 1であることが最も好ましい。 〇 2020/175473 22 卩（：170? 2020 /007478
[0063] 〔[¾ 及び [¾◦〕
八はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有す る有機基を表す。
また、
Figure imgf000024_0001
はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基 を有する有機基を表す。
「脂肪族炭化水素基」 とは、 直鎖、 分岐状、 若しくは、 環状の飽和又は不 飽和の脂肪族炭化水素基であり、 炭素数 5以上の脂肪族炭化水素基が好まし く、 炭素数 5〜 6 0の脂肪族炭化水素基がより好ましく、 炭素数 5〜 3 0の 脂肪族炭化水素基が更に好ましく、 炭素数 1 〇〜 3 0の脂肪族炭化水素基が 特に好ましい。
また、 「脂肪族炭化水素基」 は、 溶剤溶解性、 晶析性、 及び、 収率の観点 から、 炭素数 1 2以上であることが好ましく、 炭素数 1 4以上であることが より好ましく、 炭素数 1 6以上であることが更に好ましく、 炭素数 1 8以上 であることが特に好ましい。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」 における 「脂肪族炭化水素基」 の部位 は、 特に限定されず、 末端に存在しても （1価基） 、 それ以外の部位に存在 してもよい （例えば二価基） 。
本明細書中、 「脂肪族炭化水素基を有する有機基」 とは、 その分子構造中 に脂肪族炭化水素基を有する一価 （環 に結合する結合手が 1つ） の有機基 である。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」 における 「脂肪族炭化水素基」 の部 位は、 特に限定されず、 末端に存在しても （1価基） 、 それ以外の部位に存 在してもよい （例えば二価基） 。
「脂肪族炭化水素基」 としては、 アルキル基、 シクロアルキル基、 アルケ ニル基、 アルキニル基等が挙げられ、
具体的には、 ペンチル基、 ヘキシル基、 オクチル基、 デシル基、 へキサデ シル基、 オクタデシル基、 イコシル基、 ドコシル基、 テトラコシル基、 ラウ リル基、 トリデシル基、 ミリスチル基、 オレイル基、 イソステアリル基等の 〇 2020/175473 23 卩（：170? 2020 /007478
—価の基、 及び、 それらから誘導される二価の基 （上記一価の基から水素原 子を 1つ除いた二価の基） や、 各種ステロイ ド基からヒドロキシ基などを除 外した基などが挙げられる。
「アルキル基」 としては、 炭素数 5〜 3 0のアルキル基が好ましく、 例え ば、 ペンチル基、 ヘキシル基、 オクチル基、 2—エチルヘキシル基、 デシル 基、 へキサデシル基、 オクタデシル基、 イコシル基、 ドコシル基、 テトラコ シル基、 ラウリル基、 トリデシル基、 ミリスチル基、 イソステアリル基等が 挙げられ、 オクタデシル基、 イコシル基、 ドコシル基、 又は、 テトラコシル 基が好ましく、 イコシル基、 ドコシル基、 又は、 テトラコシル基がより好ま しい。
「シクロアルキル基」 としては、 炭素数 5〜 3 0のシクロアルキル基が好 ましく、 例えば、 シクロペンチル基、 シクロヘキシル基、 イソボルニル基、 トリシクロデカニル基等が挙げられる。 また、 これらが繰り返し連結しても よく、 2環以上の縮環構造であってもよい。
「アルケニル基」 としては、 炭素数 5〜 3 0のアルケニル基が好ましく、 例えば、 ペンテニル基、 ヘキセニル基、 オレイル基等が挙げられる。
「アルキニル基」 としては、 炭素数 5〜 3 0のアルキニル基が好ましく、 例えば、 4 -ペンチニル基、 5 -ヘキセニル基等が挙げられる。
「ステロイ ド基」 としては、 例えば、 コレストロール構造を有する基やエ ストラジオール構造を有する基等が好ましい。
上記有機基は更にシリル基、 シリルオキシ構造を有する炭化水素基、 パー フルオロアルキル構造を有する有機基で置換されてもよい。
[0064] 上記シリル基としては、 トリアルキルシリル基が好ましく、 炭素数 1〜 3 のアルキル基を 3つ有するシリル基であることがより好ましい。
上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基におけるシリルオキシ構造とし ては、 トリアルキルシリルオキシ構造であることが好ましく、 炭素数 1〜 3 のアルキル基を 3つ有するシリルオキシ構造であることがより好ましい。 また、 上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基は、 シリルオキシ構造を \¥0 2020/175473 24 卩(：17 2020 /007478
1〜 3個有することが好ましい。
更に、 上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基の炭素数は、 1 0以上で あることが好ましく、 1 0〜 1 0 0であることがより好ましく、 1 6〜 5 0 であることが特に好ましい。
[0065] 上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基としては、 下記式 （3 丨） で表 される基が好ましく挙げられる。
[0066] [化 16]
Figure imgf000026_0001
[0067] 式 （3 I） 中、 は、 単結合、 又は、 炭素数 1〜 3のアルキレン基を表 し、 炭素数 1〜 3のアルキレン基を表し、
Figure imgf000026_0002
それ独立に、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 又は、
Figure imgf000026_0003
3 [¾ 7を表し、
Figure imgf000026_0004
炭素数 1〜 6のアルキ ル基、 又は、 アリール基を表す。
[0068] 式 （3 丨） における
Figure imgf000026_0005
炭素数 1〜 6のアル キル基、 又はフエニル基であることが好ましく、 炭素数 1〜 6のアルキル基 であることがより好ましく、 炭素数 1〜 4の直鎖又は分岐アルキル基である ことが特に好ましい。
[0069] 上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基におけるパーフルオロアル キル構造は、 炭素数 1〜 2 0のパーフルオロアルキル構造であることが好ま しく、 炭素数 5〜 2 0のパーフルオロアルキル構造であることがより好まし く、 炭素数 7〜 1 6のパーフルオロアルキル構造であることが特に好ましい 。 また、 上記パーフルオロアルキル構造は、 直鎖状であっても、 分岐を有し 〇 2020/175473 25 卩（：170? 2020 /007478
ていても、 環構造を有していてもよい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基は、 パーフルオロアルキル 基、 パーフルオロアルキル構造を有するアルキル基、 又は、 パーフルオロア ルキル構造及びアルキル鎖中にアミ ド結合を有するアルキル基であることが 好ましい。
上記パ フルオロアルキル構造を有する有機基の炭素数は、 5以上である ことが好ましく、 1 0以上であることがより好ましく、 1 0〜 1 0 0である ことが更に好ましく、 1 6〜 5 0であることが特に好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基としては、 例えば、 下記に 示す基が好ましく挙げられる。
[0070] [化 17]
Figure imgf000027_0001
[0071 ] 「脂肪族炭化水素基を有する有機基」 中の 「脂肪族炭化水素基」 以外の部
Figure imgf000027_0002
〇C〇N H—、 _ C〇N H—、 「脂肪族炭化水素基」 以外の炭化水素基 （一 価の基又は二価の基） 等の部位を有していてもよい。
「脂肪族炭化水素基」 以外の 「炭化水素基」 としては、 例えば、 芳香族炭 化水素基等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 アリール基等の一価の基、 及 び、 それらから誘導される二価の基が用いられる。
「アリール基」 は、 炭素数 6〜 1 4のアリール基が好ましく、 例えば、 フ 〇 2020/175473 26 卩（：170? 2020 /007478
エニル基、 1 -ナフチル基、 2 -ナフチル基、 ビフエニリル基、 2 -アンス リル基等が挙げられる。 中でも、 炭素数 6〜 1 0のアリール基がより好まし く、 フエニル基が特に好ましい。
また、 上記脂肪族炭化水素基、 上記脂肪族炭化水素基以外の炭化水素基は 、 ハロゲン原子 （塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヨウ素原子） 、 オキソ 基等から選択される置換基で置換されていてもよい。
[0072] 上記 において、 脂肪族炭化水素基を有する有機基の環 への結合 （置換 ） は、 上記 8 *中に存在する脂肪族炭化水素基又は上記炭化水素基を介するも の、 すなわち、 直接炭素一炭素で結合しているものであってもよいし、 又は 、 炭素一窒素で結合しているものであってもよいし、
Figure imgf000028_0001
中に存在する一 〇一、 - 3 _〇〇〇_、
Figure imgf000028_0002
一〇〇1\1 1~1 _等の部位を介す るものであつてもよい。
好ましくは、 化合物の合成のし易さの点から、 炭素一炭素で結合している もの、 若しくは、 炭素一窒素で結合しているもの、 一〇一、 一3—、 - 0 0 〇一又は一〇〇1\1 ! !—を介するものであることが好ましく、 炭素一炭素で結 合しているもの、 炭素一窒素で結合しているもの、 又は、 _〇一を介するも のであることがより好ましい。
環八が、 酸素原子又は硫黄原子を有する環である場合、 脂肪族炭化水素基 を有する有機基の環 への結合 （置換） は、 _〇一を介するものであること が好ましい。
環八が、 窒素原子を有する環である場合、 脂肪族炭化水素基を有する有機 基の環 への結合 （置換） は、 直接、 炭素一窒素で結合するものであること が好ましい。
[0073] 本開示に係る式 （1） で表される化合物において、 全ての
Figure imgf000028_0003
及び が有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、 溶剤溶解性、 晶析性、 及 び、 収率の観点から、 2 4以上であることが好ましく、 2 4〜 2 0 0である ことがより好ましく、 3 2〜 1 0 0であることが更に好ましく、 3 4〜 8 0 であることが特に好ましく、 3 6〜 8 0であることが最も好ましい。 〇 2020/175473 27 卩（：170? 2020 /007478
また、 本開示に係る式 （1） で表される化合物において、 全ての
Figure imgf000029_0001
が有す る全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、 溶剤溶解性、 晶析性、 及び、 収 率の観点から、 2 4以上であることが好ましく、 2 4〜 2 0 0であることが より好ましく、 3 2〜 1 0 0であることが更に好ましく、 3 4〜 8 0である ことが特に好ましく、 3 6〜 8 0であることが最も好ましい。
また、 本開示に係る式 （1） で表される化合物は、
Figure imgf000029_0002
及び の少な くとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が炭素数 1 2以上である化合物であ り、 溶剤溶解性、 晶析性、 及び、 収率の観点から、 少なくとも 1つの 又は
12において炭素数 1 2以上の脂肪族炭化水素基を少なくとも 1つ有する化合 物であることが好ましく、 少なくとも 1つの［¾ において、 炭素数 1 2〜 1 0 〇の脂肪族炭化水素基を少なくとも 1つ有する化合物であることがより好ま しく、 炭素数 1 8〜 4 0の脂肪族炭化水素基を少なくとも 1つ有する化合物 であることが更に好ましく、 炭素数 2 0〜 3 6の脂肪族炭化水素基を少なく とも 1つ有する化合物であることが特に好ましい。
本開示に係る式 （1） で表される化合物は、
Figure imgf000029_0003
の少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 好ましくは 1 4以上、 より好ましくは 1 6以上、 更に好ましくは 1 8以上、 特に好ましくは 2 0以上であると、 よ り優れた効果を発揮する。 その理由は炭素数が増加することで分子全体に占 める疎水性の寄与率が大きくなり、 疎水性溶剤に溶解しやすくなり、 また、 親水性溶媒に対しては、 炭素数が増加することで凝集力がより増加し、 晶析 しやすくなるためと考えられる。
更に、 上記脂肪族炭化水素基は、 晶析性、 及び、 収率の観点から、 アルキ ル基であることが好ましく、 直鎖アルキル基であることがより好ましい。 また、 1つの［¾ 、
Figure imgf000029_0004
の炭素数はそれぞれ独立に、 溶剤溶解性、 晶析性、 及び、 収率の観点から、 1 2〜 2 0 0であることが好ましく、 1 8 〜 1 5 0であることがより好ましく、 1 8〜 1 0 0であることが更に好まし く、 2 0〜 8 0であることが特に好ましい。
［0074］ 本開示に係る式 （1） で表される化合物において、
Figure imgf000029_0005
が有 〇 2020/175473 28 卩（：170? 2020 /007478
する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、 溶剤溶解性、 晶析性、 及び、 収率の観点から、 2 4以上であることが好ましく、 3 2〜 2 0 0であること がより好ましく、 3 8〜 1 0 0であることが更に好ましく、 4 0〜 8 0であ ることが特に好ましい。
[0075] 更にまた、 本開示に係る式 （1） で表される化合物が有する炭素数 1 2以 上の脂肪族炭化水素基は、 8 \
Figure imgf000030_0001
の少なくとも 1つに含まれており 、 溶剤溶解性、 晶析性、 及び、 収率の観点から、
Figure imgf000030_0002
の少なくとも 1 つに含まれていることが好ましく、
Figure imgf000030_0003
の少なくとも 1つに含まれていること がより好ましい。
[0076] 式 （1） における は、 〇〜 2の整数を表す。
Figure imgf000030_0004
収率及びペプチド縮 合物の化合物安定性の観点からは、 0又は 1であることが好ましい。 また、 式 （ 1） における は、 脱保護速度の観点からは、 1又は 2であることが好 ましい。
また、 式 （1） における丫 が _ 1\1 1~1 であり、 が水素原子の場合、 式 （ 1） における は、 脱保護速度の観点からは、 1又は 2であることが好まし く、 1であることがより好ましい。
また、 式 （1） における丫 が _ 1\1 1~1 であり、 が水素原子以外の置換基 の場合、 式 （1） における は、 脱保護速度の観点からは、 0又は 1である ことが好ましく、 0であることがより好ましい。
また、 式 （1） における丫 が一〇 1~1である場合、 式 （1） における は、 脱保護速度の観点からは、 0又は 1であることが好ましく、 0であることが より好ましい。
[0077] 〕
式 （1） における
Figure imgf000030_0005
6はそれぞれ独立に、 溶剤溶解性、 晶析性、 及び、 収率 の観点から、 _価の脂肪族炭化水素基、 又は、 （1 +〇） 価の芳香族基であ ることが好ましく、 炭素数 1〜 3 0の一価のアルキル基、 又は、 炭素数 6〜 3 0の （1 +〇） 価の芳香族基であることがより好ましく、 炭素数 1〜 2 6 の一価のアルキル基、 又は、 炭素数 6〜 2 0の （1 +〇） 価の芳香族基であ 〇 2020/175473 29 卩（：170? 2020 /007478
ることが更に好ましく、 炭素数 1〜 2 2の一価のアルキル基、 又は、 炭素数 6〜 1 0の （1 +〇） 価の芳香族基であることが特に好ましい。
6における一価のアルキル基、 （1 +〇） 価の芳香族基及び （1 +〇） 価 のへテロ芳香族基は、 置換基を有していてもよい。 上記置換基としては、 特 に制限はないが、 アルコキシ基、 アリールオキシ基、 ハロゲン原子、 アルキ ル基、 ハロゲン化アルキル基、 アリール基、 アシル基、 アシルオキシ基、 ア ルコキシカルボニル基、 アリールオキシカルボニル基、 アルキルチオ基、 ア リールチオ基、
Figure imgf000031_0001
2、 ジアルキルア ミノ基、 アルキルアリールアミノ基、 ジアリールアミノ基、 及び、 これらを 2以上組み合わせた基等が挙げられる。 なお、
Figure imgf000031_0002
は、 水素原子、 アルキル 基又はアリール基を表す。
[0078] 6における一価の脂肪族炭化水素基としては、 例えば、 メチル基、 トリフ ルオロメチル基、 エチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソ プチル基、 3 6〇—ブチル基、 I 6 「 I—ブチル基、 ペンチル基、 ヘキシル 基、 オクチル基、 2—エチルヘキシル基、 デシル基、 へキサデシル基、 オク タデシル基、 イコシル基、 ドコシル基、 テトラコシル基、 ラウリル基、 トリ デシル基、 ミリスチル基、 イソステアリル基等が挙げられる。
における （1 +〇） 価の芳香族基としては、 例えば、 フエニル基、 フル オロフエニル基、 ジフルオロフエニル基、 クロロフエニル基、 ジクロロフエ ニル基、 トリクロロフエニル基、 メチルフエニル基 （トリル基） 、 ジメチル フエニル基 （キシリル基） 、 メ トキシフエニル基、 ジメ トキシフエニル基、 トリメ トキシフエニル基、 フエニレン基、 ベンゼントリイル基、 1 -ナフチ ル基、 2—ナフチル基、 ナフチレン基、 ナフタレントリイル基等が挙げられ る。
中でも、 01 = 1又は 2かつ丫 が一〇 のときは、 ペプチド縮合物の化合物 安定性の観点から、 フエニル基、 フルオロフエニル基、 ジフルオロフエニル 基、 クロロフエニル基、 ジクロロフエニル基、 又は、 トリクロロフエニル基 が好ましく、 フルオロフエニル基、 ジフルオロフエニル基、 クロロフエニル 〇 2020/175473 30 卩（：170? 2020 /007478
基、 ジクロロフェニル基、 又は、 トリクロロフェニル基がより好ましい。
01 = 1 かつ丫 が一 |\1 1~1 のときは、 脱保護速度の観点から、 フェニル基、 メチルフェニル基 （トリル基） 、 ジメチルフェニル基 （キシリル基） 、 メ ト キシフェニル基、 ジメ トキシフェニル基、 トリメ トキシフェニル基、 が好ま しく、 メチルフェニル基 （トリル基） 、 ジメチルフェニル基 （キシリル基）
、 メ トキシフェニル基、 ジメ トキシフェニル基、 又は、 トリメ トキシフェニ ル基がより好ましい。
= 2かつ丫 が一 |\1 1~1 のときは、 ぺプチド縮合物の化合物安定性の観点 から、 フェニル基、 フルオロフェニル基、 ジフルオロフェニル基、 クロロフ ェニル基、 ジクロロフェニル基、 又は、 トリクロロフェニル基が好ましく、 フルオロフェニル基、 ジフルオロフェニル基、 クロロフェニル基、 ジクロロ フェニル基、 又は、 トリクロロフェニル基がより好ましい。
における （1 + 0） 価のへテロ芳香族基としては、 （1 + 0） 価の、 単 環の含窒素へテロ芳香族基、 単環の含酸素へテロ芳香族基、 単環の含硫黄へ テロ芳香族基、 単環の含窒素含酸素へテロ芳香族基、 単環の含窒素含硫黄へ テロ芳香族基、 二環式の含窒素へテロ芳香族基、 二環式の含酸素へテロ芳香 族基、 二環式の含硫黄へテロ芳香族基、 二環式の含窒素含酸素へテロ芳香族 基又は二環式の含窒素含硫黄へテロ芳香族基等が挙げられる。 具体的には、 例えば、 ピリジル基、 フラニル基、 チェニル基、 ピロリル基、 オキサゾリル 基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 ピ リジンジイル基、 ピリジントリイル基、 フランジイル基、 チオフェンジイル 基、 ピロールジイル基、 ベンゾフランジイル基、 ベンゾチオフェンジイル基 、 インドールジイル基等が挙げられる。
［0079］ 式 （1） において、 少なくとも
Figure imgf000032_0001
溶剤溶解性、 晶析性 、 及び、 収率の観点から、 下記式 1） 、 式 （3 1） 、 式 （1^ 1） 又は式 （ø 1） のいずれかで表される基であることが好ましく、 下記式 （干 1） 又 は式 （3 1） のいずれかで表される基であることがより好ましく、 下記式 （ 干 1） で表される基であることが特に好ましい。 \¥02020/175473 31 ?＜：17 2020 /007478
[0080] [化 18] !· 9- 4®^1—（ 一 , （ ）
¾ 、 419 、 ½ 10
[0081] 式 （チ 1） 中、 波線部分は環 との結合位置を表し、 9は〇〜 3の整数 を表し、 X 9はそれぞれ独立に、 単結合、 一〇一、 一3—、 一0〇〇一、 一〇
〇〇一、 一〇 C〇N H-、 一N HC〇N H-、 一1\11~1〇〇一、 又は、 一〇〇
Figure imgf000033_0001
、 はそれぞれ独立に、 二価の脂肪族炭化水素基を表し、 八 「
1は、 （ 1 0 + 1） 価の芳香族基、 又は、 （ 1 0 + 1） 価の複素芳香族基 を表し、
Figure imgf000033_0002
1〜 3の整数を表し、 X10はそれぞれ独立に、 単結合、 一〇一、 -3 -, _〇〇〇_、 _〇〇〇_、 _〇C〇N H—、 _1\11~1〇〇
1~1—、 一1\1 !!〇〇一、 又は、 一 C〇N H—を表し、
Figure imgf000033_0003
—価の脂肪族炭化水素基を表し、
Figure imgf000033_0004
炭素数 5以上の
_価の脂肪族炭化水素基である。
[0082] [化 19]
Figure imgf000033_0005
[0083] 式 （3 1） 中、 波線部分は環 との結合位置を表し、 20は、 1〜 1 0 の整数を表し、 X 20はそれぞれ独立に、 単結合、 一〇一、 一3—、 -000 -、 一〇〇〇一、 一〇 C〇N H-、 一N HC〇N H-、 一!\11~1〇〇一、 又は
、 _C〇N H—を表し、
Figure imgf000033_0006
。の少なくとも 1つは、 炭素数 5以上の二価の脂 肪族炭化水素基である。
[0084] 〇 2020/175473 32 卩（：170? 2020 /007478
[化 20]
Figure imgf000034_0001
[0085] 式 （匕 1 ） 中、 波線部分は環 との結合位置を表し、 匕は、 1又は 2を 表し、
Figure imgf000034_0002
はそれぞれ独立に、 〇〜 2の整数を表し、 乂 ~乂 はそ れぞれ独立に、 単結合、 一〇一、 一3 000 s _〇〇〇 1\11~1—、 又 は、
Figure imgf000034_0003
はそれぞれ独立に、 水素原子、 メチ ル基、 又は、 炭素数 5以上の脂肪族炭化水素基を表し、
Figure imgf000034_0004
炭素数 5以 上の脂肪族炭化水素基を表す。
[0086] [化 21]
Figure imgf000034_0005
[0087] 式 （6 1 ） 中、 波線部分は環 との結合位置を表し、
Figure imgf000034_0006
は、 単結合、 一
〇一、 一3—、 一 1\! 1~1〇〇一、 又は、
Figure imgf000034_0007
は〇〜 1 5 の整数を表し、 ㊀ 1 は〇〜 1 1 の整数を表し、 ㊀ 2は〇〜 5の整数を表し、 X 62はそれぞれ独立に、 単結合、 一〇一、 一3 000 s —〇〇〇 !!—、 一1\1 !!〇〇一、 又は、 一 C〇N H—を表し、
Figure imgf000034_0008
水素原子、 メチル基、 炭素数 5以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を表 す。
[0088] 式 （干 1 ） における 9は、 0又は 1 であることが好ましく、 1 であるこ とがより好ましい。 〇 2020/175473 卩（：170? 2020 /007478
式 （チ 1） における X9及び X10はそれぞれ独立に、 単結合、 _〇一、
—、 _〇〇〇_、 一〇〇〇1\11~1_、 又は、
Figure imgf000035_0001
であることが好まし く、 単結合であることがより好ましい。
式 （チ 1） における
Figure imgf000035_0002
9はそれぞれ独立に、 炭素数 1〜 1 0のアルキレン基 であることが好ましく、 炭素数 1〜 4のアルキレン基であることがより好ま しく、 メチレン基であることが特に好ましい。
式 （チ 1） における
Figure imgf000035_0003
炭素数 5〜 60の一価の脂肪 族炭化水素基であることが好ましく、 炭素数 1 2〜 50の一価の脂肪族炭化 水素基がより好ましく、 炭素数 1 8〜 40の一価の脂肪族炭化水素基が更に 好ましく、 炭素数 20〜 32の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好 ましい。 また、
Figure imgf000035_0004
10はそれぞれ独立に、 直鎖アルキル基、 又は、 分岐アルキ ル基であることが好ましく、 直鎖アルキル基であることがより好ましい。 式 （干 1） における
Figure imgf000035_0005
2又は 3であることが好ましく、 2である ことがより好ましい。
式 （干 1） における八 「 1は、
Figure imgf000035_0006
価の芳香族基であることが好 ましく、 ベンゼンから
Figure imgf000035_0007
0+ 1） 個の水素原子を除いた基であることが より好ましい。
[0089] また、 上記式 （チ 1） で表される基は、 溶剤溶解性、 晶析性、 及び、 収率 の観点から、 下記式 （干 2） で表される基であることが好ましい。
[0090] [化 22]
Figure imgf000035_0008
[0091] 式 （干 2） 中、 波線部分は環 との結合位置を表し、 1 0は、 1〜 3の 整数を表し、 1 1は、 〇〜 3の整数を表し、 X10はそれぞれ独立に、 単結
Figure imgf000035_0009
Figure imgf000035_0010
〇一、 又は、 一 C〇N H—を表し、
Figure imgf000035_0011
〇 2020/175473 34 卩（：170? 2020 /007478
に、 炭素数 5以上の _価の脂肪族炭化水素基を表す。
[0092] 式 2） における
Figure imgf000036_0001
X 10及び 10はそれぞれ、 式 1） におけ る 1 0、 X1。及び と同義であり、 好ましい態様も同様である。
式 （干 2） における 1 1は、 0又は 1であることが好ましく、 1である ことがより好ましい。
[0093] 式 （3 1） における 20は、 1又は 2であることが好ましく、 1である ことがより好ましい。
式 （3 1） における X20はそれぞれ独立に、 一〇一、 一3—、 -000- 、 一〇 C〇N H—、 又は、 一 C〇N H—であることが好ましく、 一〇一であ ることがより好ましい。
式 （3 1） における
Figure imgf000036_0002
炭素数 5以上の二価の脂肪族炭化水素基であ ることが好ましく、 炭素数 5〜 60の二価の脂肪族炭化水素基であることが より好ましく、 炭素数 8〜 40の二価の脂肪族炭化水素基であることが更に 好ましく、 炭素数 1 2〜 32の二価の脂肪族炭化水素基であることが特に好 ましい。 また、
Figure imgf000036_0003
は、 直鎖アルキレン基であることが好ましい。
[0094] 式 （匕 1） における 匕は、 1であることが好ましい。
式 （匕 1） における匕 1〜匕 4はそれぞれ独立に、 1又は 2であることが 好ましく、 1であることがより好ましい。
式 （匕 1） における乂 〜乂154はそれぞれ独立に、 一〇一、 一3—、 一〇 〇〇一、 一〇 C〇N H—、 又は、 一 C〇N H—であることが好ましく、 一〇 —であることがより好ましい。
式 （匕 1） における
Figure imgf000036_0004
はそれぞれ独立に、 水素原子、 メチル基 、 又は、 炭素数 5〜 60の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、 水素原 子、 メチル基、 又は、 炭素数 8〜 40のアルキル基であることが好ましく、 水素原子、 メチル基、 又は、 炭素数 1 2〜 32のアルキル基であることが特 に好ましい。
式 （匕 1） における
Figure imgf000036_0005
炭素数 5〜 60の、 一価の脂肪族炭化水素基 であることが好ましく、 炭素数 5〜 60の一価の脂肪族炭化水素基であるこ 〇 2020/175473 35 卩（：170? 2020 /007478
とがより好ましく、 炭素数 8〜 4 0の一価の脂肪族炭化水素基であることが 更に好ましく、 炭素数 1 2〜 3 2の一価の脂肪族炭化水素基であることが特 に好ましい。 また、
Figure imgf000037_0001
は、 直鎖アルキル基であることが好ましい。
[0095] また、 本開示に係る式 （1） で表される化合物は、 溶剤溶解性の観点から は、 における脂肪族炭化水素基として、 分岐を有する脂肪族炭化水素基が 好ましく挙げられ、 以下に示す基がより好ましく挙げられる。 なお、 波線部 分は他の構造との結合位置を表し、 〇 I 2は 3以上の整数を表し、 n t 3は 、 下記基の総炭素数が 1 4〜 3 0 0となるように設定される整数を表す。
[0096] [化 23]
Figure imgf000037_0002
[0097] 式 （1） で表される化合物が環 上に有していてもよい置換基としては、 特に制限はないが、 アルコキシ基、 アリールオキシ基、 ハロゲン原子、 アル 〇 2020/175473 36 卩（：170? 2020 /007478
キル基、 ハロゲン化アルキル基、 アリール基、 アシル基、 アシルオキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アリールオキシカルボニル基、 アルキルチオ基、 アリールチオ基、
Figure imgf000038_0001
_〇〇 （8 5つ 2、 ジアルキル アミノ基、 アルキルアリールアミノ基、 ジアリールアミノ基、 及び、 これら を 2以上組み合わせた基等が挙げられる。 なお、
Figure imgf000038_0002
水素原子、 アルキ ル基又はアリール基を表す。
また、 式 （1） で表される化合物が多量体である場合、 環 上に有してい てもよい置換基としては、 下記式 （IV!） で表される基が好ましく挙げられる
[0098] [化 24]
Figure imgf000038_0003
[0099] 式 （1\/〇 中、 環八、 丫\ X。、 、
Figure imgf000038_0004
及び、 〇は、 式 （
1） 中における環八、 丫\ X。、
Figure imgf000038_0005
及び、 〇と同義で あり、 好ましい態様も同様である。
また、 置換基として式 （IV!） で表される基を有する場合、 式 （1） で表さ れる化合物は、 後述する式 （2 0） で表される化合物であることが好ましい
[0100] 上記式 （1） 中の環 は、 脱保護速度、 晶析性、 溶剤溶解性、 及び、 収率 の観点から、 下記式 （1 0） 、 式 （2 0） 、 又は、 式 （3 0） のいずれかで 表される構造であることが好ましく、 式 （1 0） 又は式 （2 0） で表される 構造であることがより好ましく、 下記式 （1 〇） で表される構造であること が更に好ましい。
[01 01 ] \¥02020/175473 37 卩（：171? 2020 /007478
[化 25]
Figure imgf000039_0001
炭素原子を含む基 （好ましくは丫 と連結した炭素原子） と連結し、
Figure imgf000039_0002
、 置換基、 又は、
Figure imgf000039_0003
を表し、
Figure imgf000039_0004
は、 それぞれ独立に、 水素原子 、 置換基、 又は、
Figure imgf000039_0005
を表し、 ただし、
Figure imgf000039_0006
であり、
Figure imgf000039_0007
は、 それぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素 基を有する有機基であり、 少なくとも 1
Figure imgf000039_0008
が有する少なくとも 1つの脂 肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上であり、 ［¾「1 1と［¾「12、 又は、
Figure imgf000039_0009
と 「14はそれぞれ独立に、 互ぃに連結して環を形成してもよく、 置換基を介 して互ぃに連結して環を形成してもよぃ。
［0103］ 式 （20） 中、
Figure imgf000039_0010
（1） における丫 を有する 炭素原子を含む基 （好ましくは丫 と連結した炭素原子） と連結し、
Figure imgf000039_0011
、 置換基、 又は、
Figure imgf000039_0012
を表し、
Figure imgf000039_0013
は、 それぞれ独立に、 水素原子 、 置換基、 又は、
Figure imgf000039_0014
を表し、 ただし、
Figure imgf000039_0015
であり、
Figure imgf000039_0016
は、 それぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素 基を有する有機基であり、 少なくとも 1
Figure imgf000039_0017
が有する少なくとも 1つの脂 肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上であり、
Figure imgf000039_0018
互ぃに連結 して環を形成してもよく、 置換基を介して互ぃに連結して環を形成してもよ ぃ。
［0104］ 式 （30） 中、
Figure imgf000039_0019
（1） における丫 を有する 炭素原子を含む基 （好ましくは丫 と連結した炭素原子） と連結し、 X3◦は、 酸素原子、 又は硫黄原子を表し、 は、 それぞれ独立に、 水素原 〇 2020/175473 38 卩(：170? 2020 /007478
子、 置換基、 又は、
Figure imgf000040_0001
を表し、 ただし、
Figure imgf000040_0002
［¾八であり、
Figure imgf000040_0003
は、 それぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化 水素基を有する有機基であり、 少なくとも 1
Figure imgf000040_0004
が有する少なくとも 1つ の脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上であり、
Figure imgf000040_0005
又は、 はそれぞれ独立に、 互いに連結して環を形成してもよく、 置換基 を介して互いに連結して環を形成してもよい。
［0105］ 上記式 （1 0） が式 （1 1） で表される構造であることが好ましい。 式 （
20） が式 （2 1） で表される構造であることが好ましい。 式 （30） が式 （3 1） で表される構造であることが好ましい。
[0106] [化 26]
Figure imgf000040_0006
炭素原子を含む基 （好ましくは丫 と連結した炭素原子） と連結し、
Figure imgf000040_0007
Figure imgf000040_0008
脂肪族炭 化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少なくとも 1つ の が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上であ り、 ［¾「15と［¾「16、 又は、 ［¾「17と［¾「18は、 それぞれに独立に、 互ぃに連 結して環を形成してもよく、 置換基を介して互ぃに連結して環を形成しても よぃ。
［0108］ 晶析性、 及び、 収率の観点から、 式 （1 1） 中、 ［¾「15と［¾「16、 又は、
「 17と
Figure imgf000040_0009
8は、 それぞれに独立に、 互いに連結して環を形成することが好ま しい。 なお、 ［¾「15と［¾「16、 又は、
Figure imgf000040_0010
成している場合、 式 （1 1） は、 インドール環を有し、 ［¾「15と［¾「16、 及び 〇 2020/175473 39 卩（：170? 2020 /007478
Figure imgf000041_0001
炭素原子を含む基 （好ましくは丫 と連結した炭素原子） と連結し、
Figure imgf000041_0002
はそれぞれ独立に、 水素原子、 又は、 置換基を表し、
Figure imgf000041_0003
は、 脂肪族炭 化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少なくとも 1つ の が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上 （好 ましくは 1 6以上） であり、 ［¾「25と［¾「26は、 互いに連結して環を形成して もよく、 置換基を介して互いに連結して環を形成してもよい。
式 （2 1） 中、 ［¾「25と［¾「26が、 互いに連結して環を形成している場合、 式 （ 2 1） は、 インダゾール環を有する。
［0110］ 式 （3 1） 中、 波線部分は、 式 （1） における丫 を有する炭素原子を含む 基 （好ましくは丫八と連結した炭素原子） と連結する位置を表し、 乂「31は、 酸素原子、 又は、 硫黄原子を表し、
Figure imgf000041_0004
水素原 子、 置換基、 又は、
Figure imgf000041_0005
を表し、
Figure imgf000041_0006
は、 それぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基 、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少なくとも 1
Figure imgf000041_0007
が有 する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が 1 4以上 （好ましくは 1 6以上） であり、 ただし、
Figure imgf000041_0009
であり、
Figure imgf000041_0008
36と は、 互いに連結して環を形成してもよく、 置換基を介して互いに連 結して環を形成してもよい。
式 （3 1） 中、
Figure imgf000041_0010
互いに連結して環を形成しており、 かつ 乂「31が硫黄原子の場合、 式 （3 1） は、 ベンゾチオフエン環を有し、 式 （3 1） 中、
Figure imgf000041_0011
互いに連結して環を形成しており、 かつ X 「31が酸素原子の場合、 式 （3 1） は、 ベンゾフラン環を有する。
収率の観点から、 式 （3 1） 中、
Figure imgf000041_0012
結して環を形成しないことが好ましい。
［0111］ 式 （1 0） 、 式 （20） 、 式 （30） 、 式 （1 1） 、 式 （2 1） 、 又は、 式 （3 1） における はそれぞれ、 式 （1） における と同義であり、 好 〇 2020/175473 40 卩（：170? 2020 /007478
ましい態様も同様である。
[01 12] 式 （1 0） 、 式 （2 0） 、 式 （3 0） 、 式 （1 1） 、 式 （2 1） 、 又は、 式 （3 1） における置換基は、 それぞれ独立に、 結合手、 アルコキシ基、 ア リールオキシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ハロゲン化アルキル基、 アリ —ル基、 アシル基、 アシルオキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アリールオ キシカルボニル基、 アルキルチオ基、 アリールチオ基、
Figure imgf000042_0001
-、 一〇〇
Figure imgf000042_0002
2、 ジアルキルアミノ基、 アルキルアリールアミノ基、 ジアリールアミノ基、 又は、 これらを 2以上組み合わせた基であることが好 ましく、 アルコキシ基、 アリールオキシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ハ ロゲン化アルキル基、 又は、 アリール基であることがより好ましく、 結合手 、 アルコキシ基、 又は、 アルキル基であることが更に好ましい。
[01 13] 式 （ 1 0） 、 式 （2 0） 、 式 （3 0） 、 式 （ 1 1） 、 式 （2 1） 、 又は、 式 （3 1） におけるでは、 溶剤溶解性、 晶析性、 及び、 収率の観点から、 上 記式 1） 、 式 （8 1） 、 式 （1〇 1） 又は式 1） のいずれかで表され る基であることが好ましく、 上記式 （チ 1） 又は式 （3 1） のいずれかで表 される基であることがより好ましく、 上記式 （干 1） で表される基であるこ とが更に好ましく、 上記式 （チ 2） で表される基であることが特に好ましい
[01 14] 溶剤溶解性、 晶析性、 及び、 収率の観点から、 式 （1） 中の環 としては 、 式 （1 1） 、 又は、 式 （3 1） で表される構造であることが好ましく、 式 （1 1） で表される構造ことがより好ましい。
溶剤溶解性、 晶析性、 及び、 収率の観点から、 式 （1 1） で表される構造 が、 カルバゾール環、 又は、 インドール環であることが好ましく、 式 （1 0 ） で表される化合物が、 下記式 （1 1 1） 〜式 （1 1 4） のいずれかで表さ れる化合物であることがより好ましい。
[01 15] 2020/175473 41 卩(：171? 2020 /007478
[化 27]
Figure imgf000043_0001
[0116] 式 （ 1 1 1 ） 〜式 （ 1 1 4） 中、
Figure imgf000043_0002
炭素数 1 2以上の脂肪族炭化水素 基、 又は、 炭素数 1 2以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、 丫6は、 一〇 1~1、 一1\] |~| [¾、 一 31~1、 又は、 一 X。を表し、
Figure imgf000043_0003
は水素原子、 ア ルキル基、 芳香族基置換アルキル基又はへテロ芳香族基置換アルキル基又は 〇〇基を表し、 X。は〇 丨、 巳 「又は 丨 を表し、
80は水素原子、 アルキル基、 アリール基又はへテロアリール基を表し、
Figure imgf000043_0004
は水素原子、 アルキル基、 アリール基又はへテロアリール基を表す。
式 （ 1 1 1 ） 〜式 （ 1 1 4） 中における丫
Figure imgf000043_0005
式 （ 1 ） における丫\
Figure imgf000043_0006
及び X。と同義であり、 好ましい態様も同様である。
[0117] 式 （ 1 1 1 ） 〜式 （ 1 1 4） における
Figure imgf000043_0007
脱保護速度、 晶析性、 溶剤溶 解性、 及び、 収率の観点から、 水素原子、 アリール基、 又はへテロアリール 基であることが好ましく、 水素原子又はアリール基であることがより好まし い。 〇 2020/175473 42 卩（：170? 2020 /007478
特に が水素原子かつ丫6が一〇 1~1の場合、
Figure imgf000044_0001
水素原子、 フエニル基 、 ハロゲン原子で置換されたフエニル基が好ましく、 水素原子がより好まし い。
Figure imgf000044_0002
の場合、
Figure imgf000044_0003
水素原子、 フエニル基 、 アルコキシフエニル基、 ジアルコキシフエニル基、 又は、 トリアルコキシ フエニル基が好ましく、 水素原子、 フエニル基、 又は、 ジアルコキシフエニ ル基がより好ましい。
また、
Figure imgf000044_0004
の炭素数は、 1〜 30であることが好ましく、 5〜 30であるこ とがより好ましく、 6〜 24であることが特に好ましい。
[0118] 式 （1） で表される化合物の分子量は、 特に制限はないが、 脱保護速度、 晶析性、 溶剤溶解性、 及び、 収率の観点から、 340〜 3, 000であるこ とが好ましく、 400〜 2 , 000であることがより好ましく、 500〜 1 , 500であることが更に好ましく、 800〜 1 , 300であることが特に 好ましい。 また、 分子量が 3, 000以下であると、 目的物に占める式 （1 ） の割合が適度であり、 式 （1） を脱保護して得られる化合物の割合が少な くならないため、 生産性に優れる。
[0119] 式 （1） で表される化合物の具体例としては、 下記に示す化合物が好まし く挙げられるが、 これらに限定されない。
なお、
Figure imgf000044_0005
は、 炭素数 1 2以上の脂肪族炭化水素基を表し、 炭素数 1 2〜 1 00の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、 炭素数 1 8〜 40の脂肪族 炭化水素基であることがより好ましく、 炭素数 20〜 32の脂肪族炭化水素 基であることが特に好ましい。 また、 上記脂肪族炭化水素基は、 直鎖アルキ ル基、 分岐アルキル基、 又は、 環状アルキル基であることが好ましく、 直鎖 アルキル基であることがより好ましい。
[0120] Hb28]
[0121]
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
[<b31]
Figure imgf000047_0001
\¥0 2020/175473 46 卩（：17 2020 /007478
Figure imgf000048_0001
[0126] «式 （1） で表される芳香族複素環化合物の製造方法》
本開示に係る式 （1） で表される芳香族複素環化合物の製造方法としては 、 特に限定されないが、 公知の方法を参照して製造することができる。 式 （1） で表される芳香族複素環化合物の製造に用いる原料化合物は、 特 に述べない限り、 市販されているものを用いてもよいし、 自体公知の方法、 又は、 これらに準ずる方法に従って製造することもできる。
また、 必要に応じ、 製造した式 （1） で表される芳香族複素環化合物を公 知の精製方法により、 精製してもよい。 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグ ラフィー等によって単離及び精製する方法、 及び、 溶液温度を変化させる手 段や溶液組成を変化させる手段等によって再沈殿により精製する方法等を行 うことができる。
[0127] 本開示に係る式 （1） で表される芳香族複素環化合物の合成方法は、 特に 限定されるものではないが、 例えば、 以下のスキーム 1、 又はスキーム 2に 従って合成することができる。 また、 国際公開第 2 0 1 0 / 1 1 3 9 3 9号 に記載の合成方法を参考に合成することもできる。
[0128] \¥0 2020/175473 47 卩(：17 2020 /007478
[化 34]
(Scheme 1)
Figure imgf000049_0001
Ami na
Alkylation
Figure imgf000049_0006
Amination
H \
R1 00 )k Grignard reaction Halogen at ion ( R^103) m c^ ¾ί - - "
Figure imgf000049_0002
- " w R
Figure imgf000049_0003
0は〇 丨、 巳 「、 丨 を表す。
Figure imgf000049_0004
アルキル基、 又は 01〇〇基 を表す。
Figure imgf000049_0005
はアルキル基、 置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、 又は 置換基を有してもよい芳香族複素環基を表す。 nは 1又は 2を表し、 ！＜は 1
〜 5の整数を表し、 は 1又は 2を表す。
[0131 ] «ペプチド化合物の製造方法》
本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、 上記式 （1） で表され る芳香族複素環化合物を用いる工程が、 上記式 （1） で表される芳香族複素 環化合物によりアミノ酸化合物又はべプチド化合物のカルボキシ基又はアミ 〇 2020/175473 48 卩（：170? 2020 /007478
ド基を保護する <3末端保護工程であることが好ましい。
また、 本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、 ペプチド化合物の合成 容易性、 及び、 収率の観点から、 上記式 （1） で表される芳香族複素環化合 物によりアミノ酸化合物又はべプチド化合物のカルボキシ基又はアミ ド基を 保護する 0末端保護工程に加え、 上記 0末端保護工程で得られた 末端保護 〇末端保護アミノ酸化合物又は 1\1末端保護◦末端保護べプチド化合物の 1\!末 端を脱保護する !\!末端脱保護工程、 及び、 上記 !\!末端脱保護工程で得られた 〇末端保護アミノ酸化合物又は（3末端保護べプチド化合物の 1\1末端に、 1\1末 端保護アミノ酸化合物、 又は、 ！\1末端保護ペプチド化合物を縮合させるぺプ チド鎖延長工程を更に含むことがより好ましく、 上記べプチド鎖延長工程で 得られた 末端保護 0末端保護べプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に 含むことが更に好ましく、 上記沈殿工程の後に、 得られた 1\1末端保護（3末端 保護べプチド化合物の !\1末端を脱保護する工程、 得られた 0末端保護べプチ ド化合物の 1\1末端に、 1\!末端保護アミノ酸化合物、 又は、 1\!末端保護べプチ ド化合物を縮合させる工程、 及び、 得られた !\1末端保護（3末端保護ペプチド 化合物を沈殿する工程をこの順で 1回以上更に含むことが特に好ましい。 また、 本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、 〇末端保護基を脱保護 する 0末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
更に、 本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、 上記〇末端保護工程の 前に、 上記式 （1） で表される芳香族複素環化合物を溶媒に溶解する溶解エ 程を更に含むことが好ましい。
以下、 各工程について詳細に説明する。
[0132] «溶解工程》
本開示に係るぺプチド化合物の製造方法は、 上記〇末端保護工程の前に、 上記式 （1） で表される芳香族複素環化合物を溶媒に溶解する溶解工程を含 むことが好ましい。
溶媒としては、 一般的な有機溶媒を反応に用いることができるが、 上記溶 媒における溶解度が高い程、 優れた反応性が期待できるため、 式 （1） で表 〇 2020/175473 49 卩（：170? 2020 /007478
される芳香族複素環化合物の溶解度の高い溶媒を選択することが好ましい。 具体的にはクロロホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類； 1 ,
4—ジオキサン、 テトラヒドロフラン、 シクロペンチルメチルエーテル等の 非極性有機溶媒等が挙げられる。 これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混 合して用いてもよい。 また、 上記ハロゲン化炭素類や非極性有機溶媒に、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類； アセトニトリル、 プロ ピオニトリル等のニトリル類； アセトン、 2 -ブタノン等のケトン類； N , N-ジメチルホルムアミ ド、 N-メチルピロリ ドン等のアミ ド類；ジメチル スルホキシド等のスルホキシド類を、 式 （1） で表される芳香族複素環化合 物が溶解し得る限り、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
ま 、 〇 r g a n i c P r o c e s s R e s e a r c h & D e v e l o pme n t、 201 7、 2 1、 3、 365 -369に記載の溶剤を使 用してもよい。
[0133] <C末端保護工程 >
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、 上記式 （1） で表される芳香 族複素環化合物によりアミノ酸化合物又はべプチド化合物のカルボキシ基又 はアミ ド基を保護する C末端保護工程を含む。
上記 C末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、 又は、 ペプチド化合物 としては、 特に制限はなく、 公知のものを用いることができるが、 N末端保 護アミノ酸化合物、 又は、 N末端保護ペプチド化合物であることが好ましく 、 F m〇 c保護アミノ酸化合物、 又は、 F m〇 c保護べプチド化合物である ことがより好ましい。
また、 上記 C末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、 又は、 ペプチド 化合物における C末端部分以外のヒドロキシ基、 アミノ基、 カルボニル基、 アミ ド基、 イミダゾール基、 インドール基、 グアニジル基、 メルカプト基等 は後述する保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。 反応基質であるアミノ酸化合物又はペプチド化合物の使用量は、 上記式 （ 1） で表される芳香族複素環化合物 1モル当量に対し、 1モル当量〜 1 0モ 〇 2020/175473 50 卩（：170? 2020 /007478
ル当量であることが好ましく、 1モル当量〜 5モル当量であることがより好 ましく、 1モル当量〜 2モル当量であることが更に好ましく、 1モル当量〜 1. 5モル当量であることが特に好ましい。
[0134] 式 （1） における丫 が一〇 1~1又は一 31~1である上記式 （1） で表される芳 香族複素環化合物を用いる場合は、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 縮合添 加剤 （縮合活性化剤） 存在下、 縮合剤を添加するか、 酸触媒中で反応させる ことが好ましく挙げられる。
式 （1） における丫 が _1\] 1~1 である上記式 （1） で表される芳香族複素 環化合物を用いる場合は、 縮合添加剤 （縮合活性化剤） 存在下、 縮合剤を添 加するか、 縮合剤と塩基と反応させることが好ましく挙げられる。
縮合添加剤の使用量は、 上記式 （1） で表される芳香族複素環化合物 1モ ル当量に対して、 〇. 05モル当量〜 1. 5モル当量であることが好ましい
[0135] 縮合剤としては、 ペプチド合成において一般的に用いられる縮合剤が、 本 開示においても制限なく用いることができ、 これに限定されないが、 例えば 、 4 - （4, 6 -ジメ トキシー 1 , 3, 5 -トリアジンー 2 -イル） 一4- メチルモルホニウムクロリ ド （01\/1丁1\/11\/1） 、 〇- （ベンゾトリアゾールー 1 —イル） 一 1 , 1 , 3, 3—テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホス フエート （1~1巳丁11） 、 〇- （7—アザべンゾトリアゾールー 1 —イル） 一 1 , 1 , 3, 3—テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフエート （1~1 八丁11） 、 〇- （6—クロロべンゾトリアゾールー 1 —イル） 一 1 , 1 , 3 , 3—テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフエート （1~1巳丁11 （6
_〇 I） ） 、 〇- （ベンゾトリアゾールー 1 —イル） 一 1 , 1 , 3, 3—テ トラメチルウロニウムテトラフルオロボレート （丁巳丁11） 、 〇- （6—ク ロロべンゾトリアゾールー 1 —イル） 一 1 , 1 , 3, 3—テトラメチルウロ ニウムテトラフルオロボレート （丁〇丁11） 、 （ 1 —シアノ _ 2—エトキシ - 2 -オキソエチリデンアミノオキシ） ジメチルアミノモルホリノカルべ二 ウムヘキサフルオロリン酸塩 （〇〇1\/111） 、 ジシクロヘキシルカルボジイミ 〇 2020/175473 51 卩（：170? 2020 /007478
ド （0〇〇） 、 ジイソプロピルカルボジイミ ド （0 丨 〇） 、 1 —エチルー 3 - （3 -ジメチルアミノプロピル） カルボジイミ ド （巳〇〇） 、 その塩酸塩 （巳〇〇 1~1〇 丨） 、 及び、 ヘキサフルオロリン酸 （ベンゾトリアゾールー 1 —イルオキシ） トリピロリジノホスホニウム （ ソ巳〇 ） 等を挙げるこ とができる。
中でも、 0 I 0 , 巳〇〇、 巳 0〇 - 1~1〇 1、 0 1\/1丁一1\/1 1\/1、 1~1巳丁11、 1~1 八丁 II、 又は、 〇〇1\/1 11が好ましい。
縮合剤の使用量は、 上記式 （1） で表される芳香族複素環化合物 1モル当 量に対して、 1モル当量〜 1 0モル当量であることが好ましく、 1モル当量 〜 5モル当量であることがより好ましい。
[0136] 縮合反応に用いる酸触媒としては、 ペプチド合成において一般的に用いら れる酸触媒を制限なく用いることができ、 例えば、 メタンスルホン酸、 トリ フルオロメタンスルホン酸、 ートルエンスルホン酸等を挙げることができ る。
中でもメタンスルホン酸、 ートルエンスルホン酸が好ましい。 酸触媒の使用量は、 上記式 （1） で表される芳香族複素環化合物 1モル当 量に対して、 0モル当量を超え 4 . 0モル当量であることが好ましく、 〇.
0 5モル当量〜 1 . 5モル当量であることがより好ましく、 〇. 1モル当量 〜〇. 3モル当量であることが更に好ましい。
[0137] 上記〇末端保護工程において、 反応を促進する、 又はラセミ化などの副反 応を抑制するため、 縮合活性化剤を添加することが好ましい。
本開示における縮合活性化剤とは、 縮合剤との共存化で、 アミノ酸を、 対 応する活性エステル、 対称酸無水物などに導いて、 ペプチド結合 （アミ ド結 合） を形成させやすくする試薬である。
縮合活性化剤としては、 ぺプチド合成において一般的に用いられる縮合活 性化剤を制限なく用いることができ、 例えば、 4 -ジメチルアミノビリジン 、 1\1 -メチルイミダゾール、 ポロン酸誘導体、 1 -ヒドロキシベンゾトリア ゾール （1~1〇巳 1:） 、 エチル 1 —ヒドロキシトリアゾールー 4—カルボキ 〇 2020/175473 52 卩（：170? 2020 /007478
シレート （1~1〇〇 1:） 、 1 -ヒドロキシー 7 -アザべンゾトリアゾール （1~1 〇八 1:） 、 3—ヒドロキシ _ 1 , 2 , 3—ベンゾトリアゾジンー 4 （3 1~1） —オン （1~1〇〇巳 1:） 、 1\1—ヒドロキシスクシンイミ ド （1~1〇3リ） 、 1\1— ヒドロキシフタルイミ ド （1~1〇？ 1:） 、 1\1—ヒドロキシー 5—ノルボルネ ンー 2 , 3—ジカルボキシイミ ド （1~1〇 1\1匕） 、 ペンタフルオロフエノール 、 エチル （ヒドロキシイミノ） シアノアセタート （〇 X V 01 3） 等を挙げる ことができる。 中でも、 4—ジメチルアミノビリジン、 1~1〇巳 1:、
Figure imgf000054_0001
、 1~1〇八 1:、 1~1〇〇巳 1:、 1~1〇3リ、
Figure imgf000054_0002
が好まし い。
活性化剤の使用量は、 アミノ酸化合物又はペプチド化合物に対して、 〇モ ル当量を超え 4 . 0モル当量であることが好ましく、 〇. 1モル当量〜 1 .
5モル当量であることがより好ましい。
［0138］ 塩基としては、 ペプチド合成において一般的に用いられる塩基を制限なく 用いることができ、 例えば、 ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミ ン等が挙げられる。
溶媒としては、 上記溶解工程で挙げた溶剤を好適に用いることができる。 反応温度は、 特に制限はないが、 一 1 0 °〇~ 8 0 °〇であることが好ましく 、 0 °〇~ 4 0 °〇であることがより好ましい。 反応時間は、 特に制限はないが 、 1時間〜 3 0時間であることが好ましい。
反応の進行の確認は、 一般的な液相有機合成反応と同様の方法を適用でき る。 すなわち、 薄層シリカゲルクロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラ フィー、 IV! 等を用いて反応を追跡することができる。
［0139］ また、 上記 0末端保護工程により得られた 末端保護 0末端保護アミノ酸 化合物又は 1\］末端保護（3末端保護べプチド化合物は、 精製を行ってもよい。 例えば、 得られた 1\1末端保護（3末端保護アミノ酸化合物又は 1\1末端保護〇 末端保護べプチド化合物を溶媒に溶解させ、 所望の有機合成反応を行った後 に得られる生成物を単離するために、 末端保護 0末端保護アミノ酸化合物 又は !\1末端保護（3末端保護べプチド化合物が溶解している溶媒を変化させ （ 〇 2020/175473 53 卩（：170? 2020 /007478
例、 溶媒組成の変更、 溶媒の種類の変更） 、 再沈殿させる方法が好ましく挙 げられる。
具体的には例えば、 1\1末端保護（3末端保護アミノ酸化合物又は 1\1末端保護 〇末端保護べプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い、 反応後 、 溶媒を留去後、 溶媒置換するか、 反応後、 溶媒を留去せずに、 反応系へ極 性溶媒を添加することによって凝集物を沈殿化し不純物を淘汰する。 置換溶 媒としては、 メタノール、 アセトニトリル、 水等の極性有機溶媒を単独また は混合して用いる。 すなわち、 1\1末端保護（3末端保護アミノ酸化合物又は 末端保護＜3末端保護べプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い 、 反応後、 溶媒置換としては、 例えば溶解にはハロゲン化溶媒、 丁!·^等を 用いて、 沈殿化にはメタノール、 アセトニトリルや水等の極性有機溶媒を用 いる。
[0140] ＜!\1末端脱保護工程＞
本開示に係るぺプチド化合物の製造方法は、 上記〇末端保護工程で得られ た |\|末端保護◦末端保護アミノ酸化合物又は !\1末端保護◦末端保護ペプチド 化合物の 末端を脱保護する 末端脱保護工程を含むことが好ましい。
1\1末端の保護基としては、 ぺプチド化学等の技術分野で一般的に用いられ る後述のアミノ基の保護基が使用可能であるが、 本開示においては、 1 6 「 1： -ブトキシカルボニル基 （以下、 巳〇〇基ともいう。 ） 、 ベンジルオキシ カルボニル基 （以下、 〇匕 2基、 又は、 基ともいう。 ） 、 又は、 9—フル オレニルメ トキシカルボニル基 （以下、 〇1〇〇基ともいう。 ） が好適に用 いられる。
[0141 ] 脱保護条件は、 当該一時保護基の種類により適宜選択されるが、 上記式 （
1） で表される芳香族複素環化合物由来の保護基の除去とは異なる条件によ り脱保護できる基が好ましい。 例えば、 01〇〇基の場合は、 塩基で処理す ることにより行われ、 巳〇〇基の場合は、 酸で処理することにより行われる 。 当該反応は、 反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
[0142] 塩基としては、 ジメチルアミン、 ジエチルアミンなどの第二級アミンや、 〇 2020/175473 54 卩（：170? 2020 /007478
1 , 8 -ジアザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] - 7 -ウンデセン （0巳 II） 、 1 ,
4 -ジアザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （〇八巳〇〇） 、 1 , 5 -ジア ザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] - 5 -ノネン （0巳1\1） などの求核性のない有機 塩基等が挙げられる。
溶媒としては、 上記溶解工程において挙げた溶剤を好適に用いることがで きる。
[0143] ＜ペプチド鎖延長工程＞
本開示に係るぺプチド化合物の製造方法は、 上記 !\1末端脱保護工程で得ら れた 0末端保護アミノ酸化合物又は（3末端保護べプチド化合物の 1\1末端に、
!\1末端保護アミノ酸化合物、 又は、 ！\1末端保護ペプチド化合物を縮合させる ぺプチド鎖延長工程を含むことが好ましい。
上記ペプチド鎖延長工程は、 上述した縮合剤、 縮合添加剤等を使用し、 ぺ プチド化学の分野において一般的に用いられるぺプチド合成条件下で好適に 行われる。
!\1末端保護アミノ酸化合物、 又は、 1\1末端保護ペプチド化合物としては、 特に制限はなく、 所望のものを用いることができるが、
Figure imgf000056_0001
保護アミノ 酸化合物、 又は、 〇〇保護べプチド化合物を好適に用いることができる また、 1\1末端保護アミノ酸化合物、 又は、 1\1末端保護ペプチド化合物にお ける＜3末端部分以外のヒドロキシ基、 アミノ基、 カルボニル基、 アミ ド基、 イミダゾール基、 インドール基、 グアニジル基、 メルカプト基等は後述する 保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。
[0144] «沈殿工程》
本開示に係るぺプチド化合物の製造方法は、 上記べプチド鎖延長工程で得 られた 末端保護 0末端保護べプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含 むことが好ましい。
上記沈殿工程は、 上述した上記〇末端保護工程の後に行ってもよい精製に おける沈殿方法と同様にして行うことができる。 〇 2020/175473 55 卩（：170? 2020 /007478
[0145] «鎖延長》
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、 上記沈殿工程の後に、 得られ た !\1末端保護（3末端保護べプチド化合物の !\1末端を脱保護する工程、 得られ た〇末端保護ペプチド化合物の 1\1末端に、 1\1末端保護アミノ酸化合物、 又は 、 1\1末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、 及び、 得られた 1\1末端保護 〇末端保護べプチド化合物を沈殿する工程をこの順で 1回以上更に含むこと が好ましい。
上記 3工程を繰り返し行うことにより、 得られるぺプチド化合物の鎖延長 を容易に行うことができる。
上記 3工程における各工程は、 上述した対応する各工程と同様に行うこと ができる。
[0146] ＜0末端脱保護工程＞
本開示に係るぺプチド化合物の製造方法は、 〇末端保護基を脱保護する〇 末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
上記〇末端脱保護工程において、 所望のアミノ酸残基数を有する＜3末端保 護ペプチド化合物における上記式 （1） で表される芳香族複素環化合物によ り形成された 0末端保護基を除去することによって、 最終目的物であるぺプ チド化合物を得ることができる。
〇末端保護基の除去方法としては、 酸性化合物を用いた脱保護方法が好ま しく挙げられる。
例えば、 酸触媒を用いた方法や金属触媒を用いて水素添加する方法が挙げ られる。 酸触媒としては、 トリフルオロ酢酸 （丁 八） 、 塩酸、 トリフルオ ロエタノール （丁 巳） 、 ヘキサフルオロイソプロパノール （1~1 丨 ） 、 酢酸などが挙げられる。 強酸で分解しないぺプチドに対しては、 T F Aが好 ましく、 強酸で分解するペプチドに対しては、 丁 巳、 1~1 丨 、 又は、 酢 酸が好ましい。 酸の濃度は、 保護基及び脱保護条件に応じ、 適宜選択するこ とができ、 使用する溶媒の全質量に対し、 〇. 0 1質量％〜 1 0 0質量％が 好ましく、 1質量％〜 1 〇〇質量％がより好ましい。 〇 2020/175473 56 卩（：170? 2020 /007478
また、 丁 の濃度は、 7 0質量％以下が好ましく、 5 0質量％以下がよ り好ましく、 3 0質量％以下が更に好ましく、 1 0質量％以下がより更に好 ましく、 1質量％以下が特に好ましい。 本開示においては、 弱酸条件でも〇 末端保護基の脱保護が可能であり、 得られるぺプチドの副反応を抑制するこ とが可能である。
脱保護時間は、 5時間以下が好ましく、 3時間以下がより好ましく、 1時 間以下がさらに好ましい。
[0147] 本開示に係るぺプチド化合物の製造方法により得られた最終目的物である ペプチド化合物は、 ペプチド化学で常用される方法に従って、 単離精製する ことができる。 例えば、 反応混合物を抽出洗浄、 晶析、 クロマトグラフィー などによって、 最終目的物であるべプチド化合物を単離精製することができ る。
[0148] 本開示に係るぺプチド化合物の製造方法により製造されるべプチドの種類 は特に限定されないが、 ペプチド化合物のアミノ酸残基数が、 例えば、 数十 以下程度であることが好ましい。 本開示に係るぺプチド化合物の製造方法に よって得られるぺプチドは、 既存の又は未知の合成べプチドや天然ペプチド と同様に、 様々な分野、 医薬、 食品、 化粧品、 電子材料、 バイオセンサー等 の分野に利用できる。
[0149] 本開示に係るぺプチド化合物の製造方法は、 次工程の反応に影響を及ぼさ ない範囲で上記沈殿工程を適宜省略することも可能である。
[0150] 本開示に係るぺプチド化合物の製造方法に用いられるアミノ酸化合物、 及 び、 ペプチド化合物がヒドロキシ基、 アミノ基、 カルボキシ基、 カルボニル 基、 グアジニル基、 メルカプト基等を有する場合、 これらの基にペプチド化 学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、 反応後に 必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
[0151 ] ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば、 炭素数 1〜 6のアルキル基 （例 、 メチル、 エチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ㊀ 「 1:—プチル）
、 フエニル基、 トリチル基、 炭素数 7〜 1 0のアラルキル基 （例、 ベンジル 〇 2020/175473 57 卩（：170? 2020 /007478
） 、 ホルミル基、 炭素数 1〜 6のアシル基 （例、 アセチル、 プロピオニル）
、 ベンゾイル基、 炭素数 7〜 1 0のアラルキルーカルボニル基 （例、 ベンジ ルカルボニル） 、 2 -テトラヒドロピラニル基、 2 -テトラヒドロフラニル 基、 シリル基 （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフェニ ルシリル、 t & r t—ブチルジメチルシリル、 t & r t—ブチルジェチルシ リル） 、 炭素数 2〜 6のアルケニル基 （例、 1 -プロべニル） 等が挙げられ る。 これらの基は、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 炭素数 1〜 6のアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル ） 、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基 （例、 メ トキシ、 ェトキシ、 プロポキシ）
、 及び、 ニトロ基よりなる群から選ばれる 1個〜 3個の置換基で置換されて いてもよい。
[0152] アミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル基、 炭素数 1〜 6のアシル 基 （例、 アセチル、 プロピオニル） 、 炭素数 1〜 6のアルコキシカルボニル 基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェトキシカルボニル、 巳〇〇基） 、 ベンゾイ ル基、 炭素数 7〜 1 0のアラルキルーカルボニル基 （例、 ベンジルカルボニ ル） 、 炭素数 7〜 1 4のアラルキルオキシカルボニル基 （例、 ベンジルオキ シカルボニル、
Figure imgf000059_0001
基） 、 トリチル基、 モノメ トキシトリチル基、 1 -（4,
Figure imgf000059_0002
I基、 フタロイル基
、 1\1 , 1\1—ジメチルアミノメチレン基、 シリル基 （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフェニルシリル、 1 6
Figure imgf000059_0003
1—ブチルジメチルシ リル、 I 6 「 I—プチルジェチルシリル） 、 炭素数 2〜 6のアルケニル基 （ 例、 1 -プロべニル） 等が挙げられる。 これらの基は、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 炭素数 1〜 6のアルコキ シ基 （例、 メ トキシ、 ェトキシ、 プロポキシ） 、 及び、 ニトロ基よりなる群 から選ばれる 1個〜 3個の置換基で置換されていてもよい。
[0153] カルボキシ基の保護基としては、 例えば、 炭素数 1〜 6のアルキル基 （例 、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ㊀ 「 1:—プチル）
、 炭素数 7〜 1 0のアラルキル基 （例、 ベンジル） 、 フェニル基、 トリチル 〇 2020/175473 58 卩（：170? 2020 /007478
基、 シリル基 （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフェニ ルシリル、 t e r t—ブチルジメチルシリル、 t e r t—ブチルジェチルシ リル、 t e r t—ブチルジフェニルシリル） 、 炭素数 2〜 6のアルケニル基 （例、 1 -アリル） 等が挙げられる。 これらの基は、 ハロゲン原子 （例、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 炭素数 1〜 6のアルコキシ 基 （例、 メ トキシ、 ェトキシ、 プロポキシ） 、 及び、 ニトロ基よりなる群か ら選ばれる 1個〜 3個の置換基で置換されていてもよい。
[0154] カルボニル基の保護基としては、 例えば、 環状アセタール （例、 1 , 3— ジオキサン） 、 非環状アセタール （例、 ジ （炭素数 1〜 6のアルキル） アセ 夕ール） 等が挙げられる。
[0155] グアニジル基の保護基としては、 例えば、 2, 2, 4, 6, 7—ペンタメ チルジヒドロべンゾフランー 5 -スルホニル基、 2, 3, 4, 5, 6 -ペン タメチルベンゼンスルホニル基、 トシル基、 ニトロ基等が挙げられる。
[0156] メルカプト基 （スルフヒドリル基） の保護基としては、 例えば、 トリチル 基、 4—メチルベンジル基、 アセチルアミノメチル基、 t _プチル基、 t - プチルチオ基等が挙げられる。
[0157] また、 これらの保護基の除去方法は、 自体公知の方法、 例えば、 P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s, J o h n W i l e y a n d S o n s干 i」 （ 1 980） に記載の方法等に準 じて行えばよい。 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フェニルヒドラ ジン、 N -メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、 テトラブチルアンモニウ ムフルオリ ド、 酢酸パラジウム、 トリアルキルシリルハライ ド （例えば、 卜 リメチルシリルヨージド、 トリメチルシリルブロミ ド等） 等を使用する方法 、 還元法等が用いられる。
[0158] 本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、 式 （1） で表される芳 香族複素環化合物は、 保護基の形成だけでなく、 ペプチド化合物の変性、 水 又は有機溶媒等への溶解度の調整、 結晶化性の改良、 多量体化等に用いるこ とができる。 〇 2020/175473 59 卩（：170? 2020 /007478
中でも、 式 （1） で表される芳香族複素環化合物は、 保護基の形成に用い ることが好ましく、 アミノ酸化合物又はべプチド化合物における <3末端保護 基の形成に用いることがより好ましい。
[0159] （保護基形成用試薬）
本開示に係る保護基形成用試薬は、 上記式 （1） で表される芳香族複素環 化合物を含む。
[0160] 本開示に係る保護基形成用試薬は、 カルボキシ基又はアミ ド基の保護基形 成用試薬であることが好ましく、 アミノ酸化合物又はべプチド化合物の〇末 端保護基形成用試薬であることがより好ましい。
[0161 ] 本開示に係る保護基形成用試薬における式 （1） で表される芳香族複素環 化合物の好ましい態様は、 上述したぺプチド化合物の製造方法で使用される 式 （1） で表される芳香族複素環化合物の好ましい態様と同様である。 本開示に係る保護基形成用試薬は、 固体状の試薬であっても、 液体状の試 薬であってもよい。
[0162] 本開示に係る保護基形成用試薬における式 （1） で表される芳香族複素環 化合物の含有量は、 特に制限はないが、 保護基形成用試薬の全質量に対し、 〇. 1質量％〜 1 0 0質量％であることが好ましく、 1質量％〜 1 0 0質量 %であることがより好ましく、 3質量％〜 1 0 0質量％であることが更に好 ましい。
[0163] 本開示に係る保護基形成用試薬は、 式 （1） で表される芳香族複素環化合 物以外の他の成分を含んでいてもよい。
他の成分としては、 公知の成分を含むことができる。 例えば、 水、 有機溶 媒、 酸化防止剤、 ! !調整剤等が挙げられる。
[0164] （式 （1 3） で表される芳香族複素環化合物）
本開示に係る化合物は、 下記式 （1 3） で表される芳香族複素環化合物で ある。
[0165] 〇 2020/175473 60 卩（：170? 2020 /007478
[化 36]
Figure imgf000062_0001
[0166] 式 （1 3） 中、
環八は芳香族複素環を表し、
丫八は、 一〇1~1、 一1\] |~| [¾、 3 1~1、 又は、 一 X。を表し、
Figure imgf000062_0002
は水素原子、 ア ルキル基、 芳香族基置換アルキル基又はへテロ芳香族基置換アルキル基又は 〇〇基を表し、 X。は〇 丨、 巳 「又は丨 を表し、
八はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有す る有機基を表し、
Figure imgf000062_0003
の少なくとも 1つが有する少なくとも 1つ の脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上であり、 環 は、
Figure imgf000062_0004
に加えて更に 置換基を有していてもよく、
6はそれぞれ独立に、 1価の脂肪族炭化水素、 （ 1 +〇） 価の芳香族基又 は （1 +〇） 価のへテロ芳香族基を表し、
はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有す る有機基を表し、
01は〇〜 2の整数を表し、 3は〇〜 5の整数を表し、 〇は〇〜 5の整数を 表し、
3及び〇ともに 0である場合、
Figure imgf000062_0005
の脂肪族炭化水素基であり、
Figure imgf000062_0006
が有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、 4 0以 上である。
[0167] 本開示に係る式 （1 3） で表される芳香族複素環化合物、 及び、 後述する 本開示に係る式 （1 〇 3） 〜 （3 0 3） のいずれかで表される芳香族複素環 化合物は、 新規な化合物であり、 ペプチド化合物の製造に好適に用いること ができる。 中でも、 本開示に係る式 （1 3） で表される芳香族複素環化合物 \¥0 2020/175473 61 卩（：17 2020 /007478
、 及び、 後述の式 （1 〇 3） 〜 （3 0 3） のいずれかで表される芳香族複素 環化合物は、 保護基形成用試薬として好適に用いることができ、 カルボキシ 基又はアミ ド基の保護基形成用試薬としてより好適に用いることができ、 ア ミノ酸化合物又はべプチド化合物の＜3末端保護基形成用試薬として特に好適 に用いることができる。
[0168] 本開示に係る化合物における式 （1 3） で表される芳香族複素環化合物は
Figure imgf000063_0001
であること以外は、 上述した本開示に係るぺプチド化合物の製造方法におい て上述した式 （1） で表される芳香族複素環化合物と同様であり、 後述する 好ましい態様以外の好ましい態様も同様である。
また、 上記式 （1 3） で表される芳香族複素環化合物は、 上記式 （1） で 表される芳香族複素環化合物と同様にして、 合成することができる。
[0169] 本開示に係る化合物は、 下記式 （1 〇 3） 〜式 （3 0 3） のいずれかで表 される芳香族複素環化合物である。
[0170] [化 37]
Figure imgf000063_0002
0〇9） （203） （308）
[0171 ] 式 （1 0 3） 中、
Figure imgf000063_0003
（1 3） における丫 を有 する炭素原子を含む基と連結し、 1。は、 置換基、 又は、 を表し、 1 、 置換基、 又は、
Figure imgf000063_0004
を表し、 ただし 、
Figure imgf000063_0005
であり、
Figure imgf000063_0006
それぞれ独立に、 脂 肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少なくと も 1 が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 4以 上であり、 [¾「 と[¾「1 2、 又は、
Figure imgf000063_0007
互いに 連結して環を形成してもよく、 置換基を介して互いに連結して環を形成して 〇 2020/175473 62 卩（：170? 2020 /007478
もよい。
［0172］ 式 （2〇 3） 中、
Figure imgf000064_0001
（ 1 3） における丫 を有 する炭素原子を含む基と連結し、 2。は、 置換基、 又は、 を表し、 2 1~［¾「23は、 それぞれ独立に、 水素原子、 置換基、 又は、
Figure imgf000064_0002
を表し、 ただし 、
Figure imgf000064_0003
それぞれ独立に、 脂 肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 全ての
Figure imgf000064_0004
が有するそれぞれの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上であり、
Figure imgf000064_0005
と は、 互いに連結して環を形成してもよく、 置換基を介し互いに連結して 環を形成してもよい。
［0173］ 式 （303） 中、
Figure imgf000064_0006
（ 1 3） における丫 を有 する炭素原子を含む基と連結し、 乂「3°は、 酸素原子、 又は硫黄原子を表し、 は、 それぞれ独立に、 水素原子、 置換基、 又は、
Figure imgf000064_0007
を表し、 ただし、
Figure imgf000064_0008
［¾ は、 それぞれ独立 に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少 なくとも 1
Figure imgf000064_0009
が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、
1 4以上であり、
Figure imgf000064_0011
又は、
Figure imgf000064_0010
互いに連結して環を形成してもよく、 置換基を介して互いに連結して環を形 成してもよい。
［0174］ 本開示に係る式 （1 〇 3） 〜式 （303） のいずれかで表される芳香族複 素環化合物は、 少なくとも 1
Figure imgf000064_0012
が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水 素基の炭素数が 1 4以上であること以外は、 上述した式 （1） で表される芳 香族複素環化合物と同様であり、 後述する好ましい態様以外の好ましい態様 も同様である。 また、
Figure imgf000064_0013
が有する全ての脂肪族炭化水素基の合 計炭素数は、 40以上であることが好ましい。
［0175］ 上記式 （1 〇 3） 〜式 （303） のいずれかで表される化合物における 八 は、 上記式 （1 3） で表される芳香族複素環化合物における
Figure imgf000064_0014
と同義であり 、 好ましい態様も同様である。
［0176］ 上記式 （1 3） で表される芳香族複素環化合物は、 脱保護速度、 晶析性、 〇 2020/175473 63 卩(：170? 2020 /007478
溶剤溶解性、 及び、 収率の観点から、 上記式 （1 03） 〜式 （3〇 3） のい ずれかで表される化合物であることが好ましく、 上記式 （1 〇 3） 又は式 （ 2〇 3） で表される化合物であることがより好ましく、 上記式 （1 〇 3） で 表される化合物であることが特に好ましい。
［0177］ 脱保護速度、 晶析性、 溶剤溶解性、 及び、 収率の観点から、 上記式 （1 0 a） で表される化合物が式 （1 1 3） で表される化合物であることが好まし く、 上記式 （20） で表される化合物が式 （2 1 3） で表される化合物であ ることが好ましく、 上記式 （303） で表される化合物が式 （3 1 3） で表 される化合物であることが好ましい。
[0178] [化 38]
Figure imgf000065_0001
(213) (313)
（113）
［0179］ 式 （1 1 3） 中、
Figure imgf000065_0002
（1 3） における丫 を有 する炭素原子を含む基と連結し、
Figure imgf000065_0003
水素原子 、 又は、 置換基を表し、
Figure imgf000065_0004
は、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基 を有する有機基であり、 少なくとも 1
Figure imgf000065_0005
が有する少なくとも 1つの脂肪 族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上であり、 ［¾「15と［¾「16、 又は、
Figure imgf000065_0006
は、 それぞれに独立に、 置換基を介して互いに連結して環を形成しても よい。
［0180］ 式 （2 1 3） 中、
Figure imgf000065_0007
（ 1 3） における丫 を有 する炭素原子を含む基と連結し、
Figure imgf000065_0008
水素原子 、 又は、 置換基、 を表し、
Figure imgf000065_0009
は、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素 基を有する有機基であり、 少なくとも 1 が有する少なくとも 1つの脂 肪族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上であり、
Figure imgf000065_0010
は、 置換基を介 〇 2020/175473 64 卩（：170? 2020 /007478
して互いに連結して環を形成してもよい。
［0181］ 式
Figure imgf000066_0001
中、 波線部分は、 式 （1） における丫 を有する炭素原子を含 む基と連結する位置を表し、 乂「3 1は、 酸素原子、 又は、 硫黄原子を表し、
Figure imgf000066_0002
を表し、 ［¾八は 、 それぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有 機基であり、 少なくとも 1
Figure imgf000066_0003
が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素 基の炭素数が、 1 4以上であり、 ただし、
Figure imgf000066_0004
Figure imgf000066_0005
［0182］ 上記式 （1 1 3） 〜式 （3 1 3） のいずれかで表される化合物は、 少なく とも 1つの
Figure imgf000066_0006
が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が 1 4以 上であること以外は、 上述した本開示に係るぺプチド化合物の製造方法にお いて上述した式 （1 0） 〜式 （3 0） のいずれかで表される化合物と同様で あり、 後述する好ましい態様以外の好ましい態様も同様である。
［0183］ 上記式 （1 3） で表される芳香族複素環化合物は、 脱保護速度、 晶析性、 溶剤溶解性、 及び、 収率の観点から、 上記式 （1 1 3） 又は式 （3 1
Figure imgf000066_0007
で 表される化合物であることが好ましく、 上記式 （1 1 3） で表される化合物 であることがより好ましい。
［0184］ 上記式 （1 3） 、 上記式 （1 〇 3） 〜 （3〇 3） 、 及び、 式 （1 1 3） 〜 （3 1 3） において、 脱保護速度、 晶析性、 溶剤溶解性、 及び、 収率の観点 から、 8 *、 8 8及び 8◦が有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、 4 〇〜 2 0 0であることが好ましく、 4 0〜 1 0 0であることがより好ましく 、 4 0〜 8 0であることが更に好ましい。
［0185］ 上記式 （1 1 3） 〜式 （3 1 3） のいずれかで表される化合物における 八 は、 上記式 （1 3） で表される芳香族複素環化合物における
Figure imgf000066_0008
と同義であり 、 好ましい態様も同様である。
実施例
［0186］ 以下に実施例を挙げて本発明の実施形態を更に具体的に説明する。 以下の 実施例に示す材料、 使用量、 割合、 処理内容、 及び、 処理手順等は、 本発明 〇 2020/175473 65 卩（：170? 2020 /007478
の実施形態の趣旨を逸脱しない限り、 適宜、 変更することができる。 したが って、 本発明の実施形態の範囲は以下に示す具体例に限定されない。 なお、 特に断りのない限り、 「部」 、 「％」 は質量基準である。
[0187] 特に記載のない場合、 カラムクロマトグラフィーによる精製は、 自動精製 装置 1 3〇!_巳 [¾八 （ 3 \ 〇 1 a g 6社製） または中圧液体クロマトグラフ 丫 1_〇一\^/ 「 6 2乂丫. （山善株式会社製） を使用した。
特に記載のない場合、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体 は、
Figure imgf000067_0001
（6 | 〇 1 396社製） 、 ハ イフラッシュカラム 〇 01、 \^/002、 \^/003、 \^/004、 又は、 〇 05 （山善 （株） 製） を使用した。
カラムクロマトグラフィーに用いる溶離液における混合比は、 体積比であ る。 例えば、 「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離 =50 : 50〜 0 : 1 00 」 は、 50%ヘキサン/ 50%酢酸エチルの溶離液を最終的に 0%ヘキサン / 1 00%酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
また、 例えば、 「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離 =50 : 50〜 0 : 1 00、 メタノール：酢酸エチルの勾配溶離 = 0 : 1 00〜 20 : 80」 は、
50%ヘキサン/ 50%酢酸エチルの溶離液を 0%ヘキサン/ 1 00%酢酸 エチルの溶離液へ変化させた後、 溶離液を 0 %メタノール/ 1 00 %酢酸エ チルの溶離液へ切り替え、 最終的に 20%メタノール/ 80%酢酸エチルの 溶離液へ変化させたことを意味する。
Figure imgf000067_0002
〇 I 2 a t \ 0 !·!、 エレクトロスプレーイオン化） 法） を用いて測定した
[0189] 1\/|[¾スペクトルは、 内部基準としてテトラメチルシランを用い、
Figure imgf000067_0003
社製、 300 IV! 1~1 å） 、 又は、 巳 「リ 1< 6
Figure imgf000067_0004
、 400MH å） を用いて測定し、 全 5値 を 01で：^しこ。 〇 2020/175473 66 卩（：170? 2020 /007478
[0190] ＜保護基形成用試薬：化合物 （ 1 一 1） の合成＞
[0191] [化 39]
Figure imgf000068_0001
[0192] 上記中間体 （ 1 _ 1） は、 欧州特許第 25 1 804 1号明細書に記載の方 法により合成した。
中間体 （1 _ 1） （8. 009、 1 0. 3〇1111〇 1） 、 インドールー 5— カルボキシアルデヒド （2. 999、 2〇. 6〇1〇1〇 1） 、 カリウム 6 「
1： -ブトキシド （2. 209、 1 9. 6〇1〇1〇 1） 、 及び、 テトラヒドロフ ラン （丁1~1 、 1 00 1_） を混合し、 窒素雰囲気下、 40°〇で 3時間撹拌 した。 反応溶液を室温まで降温し、 シクロペンチルメチルエーテル、 及び、 水で抽出し、 有機層を減圧濃縮した。 得られた粗生成物をジクロロメタンに 溶解させ、 メタノールを添加することで析出した固体をろ過、 乾燥させるこ とで中間体 （1 —2） （8. 709） を得た （収率： 95%） 。
窒素雰囲気下、 中間体 （1 —2） （5. 009、 5. 65 〇 1） 、 水 素化ホウ素ナトリウム （〇. 439、 1 1. 3〇1〇1〇 丨） 、 テトラヒドロフ ラン/メタノール （20/1 （ V〇 I % / V〇 丨％） 、
Figure imgf000068_0002
を混合し 、 室温で 2時間撹拌した。 反応溶液を 0°◦まで降温し、 水 （1 0 1_） をゆ つくり滴下し、 反応を終了させた （クエンチした） 。 ジクロロメタンで抽出 〇 2020/175473 67 卩（：170? 2020 /007478
し、 得られた有機層を水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 減圧濃縮した。 得られ た粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、 メタノールを添加することで析出 した固体をろ過及び乾燥させることで化合物 （1 — 1） （4. 629） を得 た （収率： 92 %） 。
なお、 「 . Iは、 室温を意味し、 I—巳リ〇＜はカリウム I 6 「 1:—ブト キシド、 丁 1~1 はテトラヒドロフラン、 1\/16〇1~1はメタノールを表す。
[0193] 11~1 1\/^ （CDC l 3 ： 400MH z） 5 : 〇. 82- 1. 76 （8
61~1, 〇〇 , 3. 83 （41~1, 〇 , 4. 76 （21~1, 〇〇 , 5. 22 （2
Figure imgf000069_0001
[0194] ＜保護基形成用試薬 （化合物 （1 一 2） 〜化合物 （1 一 6） ） の合成＞ 上記化合物 （1 _ 1） と同様に合成することで下記化合物 （1 _2） 〜化 合物 （1 —6） を得た。
[0195] [化 40]
Figure imgf000069_0002
化合物（1—4） イ匕合物（彳—5） 化合物0— 6）
[0196] 化合物 （1 —2） の 1 |~1 1\/|[¾結果を以下に示す。 〇 2020/175473 68 卩(：170? 2020 /007478 _[¾ (〇0〇 1 3 : 4001\/11·^) 5 : 0. 88 (61~1, ) ，
1. 20- 1. 74 (801~1, 〇〇 , 3. 81 (41~1, ) ， 4. 74 (2
1~1, 〇〇 , 5. 39 (21~1, 3) , 6. 1 4 (21~1, 〇〇 , 6. 30 (1 1~1
,
Figure imgf000070_0001
[0197] 化合物 (1 —3) の 1 |~1 1\/|[¾結果を以下に示す。
_[¾ (〇0〇 1 3 : 4001\/11·^) 5 : 0. 88 (61~1, ) ，
1. 20- 1. 74 (801~1, 〇〇 , 3. 84 (41~1, ) ， 4. 88 (2
1~1, 〇〇 , 5. 1 8 (21~1, 3) , 6. 28 (21~1, 〇〇 , 6. 35 (1 1~1
Figure imgf000070_0002
1 ( 1 1~1, ， 7. 75 ( 1 1~1,
[0198] 化合物 (1 —4) の 1 |~1 1\/|[¾結果を以下に示す。
_[¾ (〇0〇 1 3 : 4001\/11·^) 5 : 0. 88 (61~1, ) ，
1. 1 9- 1. 47 (761~1, 〇〇 , 1. 66- 1. 76 (41~1, 〇〇 , 3
. 84 (41~1, I ) , 4. 83 (21~1, ， 5. 1 5 (21~1, 3) , 6.
Figure imgf000070_0003
[0199] 化合物 (1 -5) の11~1 1\/|[¾結果を以下に示す。
Figure imgf000070_0004
[0200] 化合物 (1 —6) の 1 |~1 1\/|[¾結果を以下に示す。
Figure imgf000070_0005
〇 2020/175473 69 卩(：170? 2020 /007478
( 1 H, s) , 7. 37 ( 1 H, s) , 7. 81 ( 1 H, s)
[0201] ＜保護基形成用試薬 （化合物 （1 _1\!_ 1） の合成＞
下記スキームに従い、 化合物
Figure imgf000071_0001
を合成した。
[0202] [化 41]
Figure imgf000071_0002
[0203] 上記で合成した中間体 （1 -2） （2. 009、 2. 26 〇 1） 、 ナ トリウムトリアセトキシボロヒドリ ド （〇 96 、 4. 52〇1〇1〇 1） 、 エチルアミンテトラヒドロフラン溶液 （21\/1） （3. 39〇11_、 6.
Figure imgf000071_0003
〇 I） 、 酢酸 （0. 34〇11_、 6. 78〇1111〇 I） 、 テトラヒドロフラン （25 1_） を混合し、 窒素雰囲気下、 9017時間撹拌した。 反応溶液を 〇°〇まで降温し、 水 （1 0 1_） をゆっくり滴下し、 クエンチした。 ジクロ ロメタンで抽出し、 得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄 し、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、 メタノ —ルを添加することで析出した固体をろ過、 乾燥させることで化合物 （1 — 1\1 _ 1） （ 1. 909、 収率： 94 %） を得た。
なお、
Figure imgf000071_0004
（〇八〇） 3はナトリウムトリアセトキシボロヒドリ ド、 巳 1 1\] 1~12はエチルアミンを表す。
[0204] 1 |~1 [¾ （000 I 3, 400
Figure imgf000071_0005
5 : 〇. 88 （61~1, 〇 ,
1. 1 5 （31~1, 〇 , 1. 20- 1. 76 （801~1, 〇〇 , 2. 72 （2 1~1, 9） , 3. 83 （41~1, ） ， 3. 89 （21~1, 3） , 5. 1 9 （21~1
Figure imgf000071_0006
\¥02020/175473 70 卩(：17 2020 /007478
， ¢0 ， 7. 57 （1 ¢0
[0205] ＜保護基形成用試薬 （化合物
Figure imgf000072_0001
〜化合物
Figure imgf000072_0002
） の合 成＞
上記化合物 （1 _ 1） と同様に合成することで下記化合物
Figure imgf000072_0003
〜化合物 （ 1 _ 1\1 _ 4） を得た。
[0206] [化 42]
Figure imgf000072_0004
[0207] 化合物 （1—N— 2） の11~1 1\/|[¾結果を以下に示す。
_[¾ (〇0〇 13 : 4001\/11·^) 5 : 0. 88 (61~1, ) ，
1. 1 4 (31~1, ) ， 1. 1 8- 1. 44 (761~1, 〇〇 , 1. 66- 1 . 74 (41~1, 〇〇 , 2. 75 (21~1, 9) , 3. 83 (41~1, I ) , 3. 99 (21~1, 3) , 5. 1 7 (21~1, 3) , 6. 26 (21~1, 〇〇 , 6. 3
Figure imgf000072_0005
[0208] 化合物 ( 1—N— 3) の11~1 1\/|[¾結果を以下に示す。
_[¾ (〇0〇 13 : 4001\/11·^) 5 : 0. 88 (61~1, ) ，
1. 22- 1. 43 (761~1, 〇〇 , 1. 64- 1. 72 (41~1, 〇〇 , 3 . 74 (61~1, 3) , 3. 82 (41~1, 〇〇 , 3. 82 (31~1, 3) , 3. 95 (41~1, 〇〇 , 5. 1 6 (21~1, 3) , 6. 1 3 (21~1, 3) , 6. 2
Figure imgf000072_0006
\¥02020/175473 71 卩(：17 2020 /007478
) , 7. 50 (1 1~1,
[0209] 化合物 ( 1 —N— 4) の 11~1 1\/1[¾結果を以下に示す。
_ (〇0〇 1 3 : 40(^1^) § : 0. 88 (61·!, 〇 ,
1. 2 1 - 1. 44 (761~1, 〇〇 , 1. 65- 1. 74 (41~1, 〇〇 , 2 . 28 (31~1, 3) , 3. 78 (21~1, 3) , 3. 83 (41~1, I ) , 3.
Figure imgf000073_0001
[0210] ＜保護基形成用試薬 (化合物 (1 一 N— 5) の合成＞
下記スキー厶に従い、 化合物 （1 — !\1— 5） を合成した。
[0211] [化 43]
Figure imgf000073_0002
[0212] 中間体（1 一 1） （1 0. 〇 9、 1 2. 9〇1〇1〇 1） 、 インドールー 3 -力 ルボアルデヒド （7. 489、 5 1. 6〇1〇1〇 1） 、 テトラヒドロフラン （ 1 29 1_） の混合物に夕ーシャーリーブトキシカリウム （5. 799% 5
1. 6 〇 丨） を加え、 60°〇で 2. 5時間攪拌した。 反応溶液にシクロ 〇 2020/175473 72 卩（：170? 2020 /007478
ペンチルメチルェーテル （250 1_） 、 水 （250 1_） を加え、 分液後 、 有機層にメタノール （1 し） を加え、 生じた沈殿物をろ取、 乾燥し、 中間 体 （ 1 _ 3） （1 1. 1 9、 収率： 96. 9%） を得た。
中間体 （ 1 - 3） （20. 09、 22.
Figure imgf000074_0001
塩化メチレン （ 3
02mL） の混合物を 30 °〇で溶解した後、 ヒドロキシルアミン塩酸塩 （ 9 . 439 % 1 36〇1111〇 1） 、 トリエチルアミン （3 1. 5〇11_、
Figure imgf000074_0002
〇 I） を加え、 2時間 30°◦で撹拌した。 反応溶液を室温まで降温し、 メ タノール （21_） を加え、 生じた沈殿物をろ取、 乾燥し、 中間体 （1 _4） （1 9. 69、 収率： 96. 6%） を得た。
中間体 （1 -4） （2. 009、 2. 22〇1〇1〇 1） 、 テトラヒドロフラ ン （37〇!_） 、 酢酸 （1 0〇!_） を室温で混合した後、 亜鉛ダスト （1. 759、 26. 7 〇 1） を加えた。 1時間還流した後、 セライ トで亜鉛 ダストを除去し、 得られたろ液を濃縮した。 得られた粗生成物にメタノール （750 !_） を加え、 生じた沈殿物をろ取、 乾燥させた。 得られた固体を カラムクロマトグラフィー （1\! 1~1シリカゲル、 ヘキサン：酢酸ェチル =4 :
1〜 1 : 9） により精製し、 化合物 （1 -N-2） （1. 01 9、 収率 5 1 . 3%） を得た。
[0213] 1\/^ （000 I 3, 400
Figure imgf000074_0003
5 : 〇. 88 （61~1, ） ，
1. 20- 1. 44 （761~1, 〇〇 , 1. 66- 1. 75 （41~1, 〇〇 , 3 . 84 （41~1, I） , 4. 06 （21~1, ， 5. 1 7 （21~1, 3） , 6.
Figure imgf000074_0004
（1 !!， ¢0
[0214] ＜保護基形成用試薬 （化合物 （ 1 _ !\1 _ 2 _ 1） の合成＞
下記スキームに従い、 化合物
Figure imgf000074_0005
を合成した。
[0215] \¥02020/175473 73 2020 /007478
[化 44]
Figure imgf000075_0001
[0216] 窒素雰囲気下、 中間体 （1 -3） （1. 009、 1. 1 3 〇 1） を、 テトラヒドロフラン （5. 7 mL） 中に溶解させ、 フエニルマグネシウムブ ロミ ド （1.
Figure imgf000075_0002
トラヒドロフラン溶液、 1. 7 OmLs 1. 70〇1〇1
〇 I） を加えて室温で 30分間撹拌した。 反応液に 2_1\/16_丁1~1 （8〇! 1-） と飽和塩化アンモニウム水溶液 （8〇11_） とを加え、 有機層を飽和塩化 アンモニウム水溶液と飽和食塩水とで洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物にメタノールを添加するこ とで析出した固体をろ過、 乾燥させることで中間体 （1 -4） （1. 049 、 収率： 96 %） を得た。
中間体 （1 —4） （200〇19、 〇. 2 1 〇1111〇 1） とカルバミン酸 9— フルオレニルメチル （1 99〇19、 〇. 83〇1〇1〇 丨） とを、 テトラヒドロ フラン （2. Orr\L） 中に溶解させ、 ピリジニウム ートルエンスルホナー 卜 （ 5. 2 9、 2 1 〇 丨） を加えて 30 °〇で 5時間撹拌した。 反応液 にメタノールを添加することで析出した固体を、 メタノールとヘキサンで洗 浄し、 ろ過、 乾燥させることで中間体 （1 —5） （286〇19、 カルバミン 酸 9 -フルオレニルメチルを含む） を得た。
中間体 （1 -5） （286〇19、 カルバミン酸 9 -フルオレニルメチルを 〇 2020/175473 74 卩(：170? 2020 /007478
含む) を、 テトラヒドロフラン (2. 9〇11_) 中に溶解させ、 0311 (〇. 1 4〇11_、 〇. 96〇1111〇 丨 ) を加えて室温で 20分間携拌した。 反応液に メタノールを添加することで析出した固体を、 メタノールとヘキサンで洗浄 し、 ろ過、 乾燥させることで化合物 (1 — 1\!— 2— 1 ) (1 05 9、 2エ 程収率： 53%) を得た。
[0217] 化合物 (1—N— 2— 1 ) の 11~1 1\/|[¾結果を以下に示す。
Figure imgf000076_0003
20-7. 34 (41~1, 〇〇 , 7. 44-7. 48 (31~1, 〇〇
[0218] ＜保護基形成用試薬 (化合物 (1 _1\1_2_2) 及び (1 _1\1_2_3) の 合成＞
上記化合物 (1
Figure imgf000076_0001
と同様に合成することで下記化合物 ( 1 — N— 2— 2) と化合物 (1—N— 2— 3) を得た。
[0219] [化 45]
Figure imgf000076_0002
[0220] 化合物 (1 _1\1_2_2) の 11~1 1\/|[¾結果を以下に示す。
Figure imgf000076_0004
\¥02020/175473 75 卩(：17 2020 /007478
Figure imgf000077_0001
. 39 (21~1, 〇〇 , 7. 43 ( 1 1~1, 〇〇
[0221] 化合物 (1 _1\1_2_3) の11~1 1\/|[¾結果を以下に示す。
Figure imgf000077_0004
( 1 1~1, 〇〇 , 7. 4 1 ( 1 1~1,
[0222] ＜保護基形成用試薬 (化合物 (2— 1) ) の合成＞
下記スキームに従い、 化合物 (2- 1 ) を合成した。
[0223] [化 46]
Figure imgf000077_0002
[0224] 中間体 （2- 1） は T e t r a h e d r o n
Figure imgf000077_0003
201 8 , 5
9, 2 1 45-2 1 49記載の方法で合成した。
中間体 （1 — 1） （473〇19、 〇. 6 1 〇1〇1〇 1） 、 中間体 （ 2— 1） （1 49019、 〇. 76〇1111〇 1） 、 カリウム 6 「 1:—ブトキシド （86
. 5〇19、 〇. 77〇1111〇 1） 、 及び、 テトラヒドロフラン/ 1\1, 1\1—ジメ チルホルムアミ ド （2/3 （ 〇 丨％/ 〇 1 %） 、 25 1_） を混合し、
4時間加熱還流させた。 反応溶液を室温まで降温し、 シクロペンチルメチル エーテル及び水で抽出し、 有機層を減圧濃縮した。 得られた粗生成物をジク \¥02020/175473 76 卩（：17 2020 /007478
ロロメタンに溶解させ、 メタノールを添加することで析出した固体をろ過、 乾燥させることで中間体 （2— 2） （503〇19） を得た （収率： 88%）
〇
窒素雰囲気下、 中間体 （ 2 - 2） （ 1 49019、 0. 1 60101〇 I） 、 水 素化ホウ素ナトリウム （1 2.
Figure imgf000078_0001
〇. 32〇1〇1〇 丨） 、 及び、 テトラ ヒドロフラン/メタノール （20/1 （ V〇 丨％/ 〇 1 %） 、 2〇11_） を 混合し、 室温で 2時間撹拌した。 反応溶液を 0°◦まで降温し、 水 （1 0 1_ ） をゆっくり滴下し、 クエンチした。 ジクロロメタンで抽出し、 得られた有 機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をジクロ ロメタンに溶解させ、 メタノールを添加することで析出した固体をろ過 ·乾 燥させることで化合物 （2— 1） （1 1 5〇19） を得た （収率： 77 %） 。 なお、 口1\/1 は 1\1, 1\1_ジメチルホルムアミ ドを示す。
[0225] 11~1 1\/^ （〇0〇 1 3 : 4001\/11·^） 5 : 0. 84- 1. 72 （8
61~1, 〇〇 , 3. 80 （41~1, 〇 , 4. 86 （21~1, 〇〇 , 5. 42 （2
Figure imgf000078_0002
29 （21~1, 〇〇 , 7. 33- 7. 39 （21~1, 〇〇 , 7. 4 1 -7. 47 （21~1, 〇〇 , 8. 1 0-8. 1 4 （21~1, 〇〇
[0226] ＜保護基形成用試薬 （化合物 （3— 1） ） の合成＞
下記スキームに従い、 化合物 （3- 1） を合成した。
[0227]
\¥02020/175473 77 卩(：17 2020 /007478
[化 47]
Figure imgf000079_0001
[0228] 5 -ブロモレソルシノール （ 1. 89 、 1 〇. 0〇1〇1〇 1） 、 1 -ブロ モドコサン （7. 789、 20. 0〇!〇!〇 I） 、 炭酸カリウム （8. 989 、 65. 0〇1〇1〇 丨） 、 及び、 1\1, 1\1 _ジメチルホルムアミ ド
Figure imgf000079_0002
） を混合し、 窒素雰囲気下、 80°◦で 5時間撹拌した。 反応溶液を室温まで 降温し、 クロロホルム、 及び、 水で抽出し、 有機層を減圧濃縮した。 得られ た粗生成物をクロロホルムに溶解させ、 メタノールを添加することで析出し た固体をろ過、 乾燥させることで中間体 （3— 1） （5. 209、 収率： 6 5%） を得た。
窒素雰囲気下、 中間体 （3- 1） （1. 6 1 9、 2. 〇〇 〇 I） 、 5 —ホルミルー 2—チオフェンボロン酸 （〇. 94 、 6。 001111110 1） 、 炭酸ナトリウム （〇. 769、 7. 2〇1〇1〇 1） 、 及び、 テトラヒドロフラ ン/水 （1 5/1 （ V〇 I %/ V〇 I %） 、 64〇! !_） とを混合し、 室温で 撹拌しながら減圧脱気をした。 テトラキス （トリフェニルホスフィン） パラ ジウム （0） （0. 239、 0. 20 〇 丨） を添加し、 1 4時間加熱還 流させた。 反応液を室温まで降温し、 セライ トろ過し、 ろ液を減圧濃縮した 。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出液：ヘキサン/ 〇 2020/175473 78 卩（：170? 2020 /007478
酢酸エチル =95 : 5〜ヘキサン/酢酸エチル = 50 : 50） に供すること で精製した。 得られた固体をメタノールで再結晶し、 ろ過、 乾燥させること で中間体 （3— 2） （〇. 939、 収率： 55%） を得た。
窒素雰囲気下、 中間体 （ 3 - 2）
Figure imgf000080_0001
水 素化ホウ素ナトリウム （53. 0〇19、 1. 40 〇 丨） 、 テトラヒドロ フラン/メタノール （20/ 1 （V〇 丨％/▽〇 丨％） 、 7. 4 1_） を混 合し、 室温で 2時間撹拌した。 反応溶液を 0°◦まで降温し、 水 （1 0 1_） をゆっくり滴下し、 クエンチした。 ジクロロメタンで抽出し、 得られた有機 層を水と飽和食塩水で洗浄し、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をジクロロ メタンに溶解させ、 メタノールを添加することで析出した固体をろ過 ·乾燥 させることで化合物 （3 - 1） （528 9、 収率： 90%） を得た。
[0229] 11~1 1\/^ （〇0〇 1 3 : 4001\/11~12） 5 : 〇. 82- 1. 84 （8
61~1, 〇〇 , 3. 96 （41~1, 〇 , 4. 82 （21~1, 3） , 6. 39 （ 1
Figure imgf000080_0002
, ）
[0230] ＜保護基形成用試薬 （化合物 （4 1） ） の合成＞
下記スキームに従い、 化合物 （4- 1） を合成した。
[0231]
\¥02020/175473 79 卩（：17 2020 /007478
［化 48］
Figure imgf000081_0001
[0232] 2, 4 -ジヒドロキシアセトフエノン （3. 92gs 25. 8〇1〇1〇 1）
、 炭酸水素ナトリウム （ 3. 929、 25. 8 〇 I） 、 中間体 （ 1 - 1 ） （3. 929、 1 2.
Figure imgf000081_0002
およびジメチルホルムアミ ド （ 1 0 〇 !_） とを混合し、 1 00°◦で 6時間攪拌した。 反応液を室温まで高温し 、 2—メチルテトラヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 蒸留水
Figure imgf000081_0003
を加えて、 分液後、 上層をメタノールに添加した。 生じた固体をろ過 ·乾燥 させることで中間体 （4_ 1） （1 1. 09） を得た （収率： 95%） 。 中間体 （4- 1） （8. 759, 9.
Figure imgf000081_0004
炭酸カリウム （2 . 289, 1 6. 5〇1〇1〇 1） 、 ブロモ酢酸メチル （ 1. 56rr\ L, 1 6.
Figure imgf000081_0005
ジメチルホルムアミ ド （1 00〇!!_） とを混合し、 外温 1 0 0°〇で 30分攪拌した。 生じた反応液にジアザビシクロウンデセン （4. 9
33. 0〇!〇!〇 丨） を添加し、 更に外温 1 00°〇で 4時間撹拌した 。 反応液を冷却後、 テトラヒドロフラン （200 1_） 、 飽和塩化アンモニ ウム水溶液 （1 〇〇 !_） を加えて分液後、 有機層をメタノール （300 !-） に添加して生じた固体をろ過 ·乾燥させることで、 中間体 （4— 2） を 〇 2020/175473 80 卩（：170? 2020 /007478
主成分とする混合物 （8. 759） を得た。 この中間体 （4— 2） （8. 0
〇 、 8. 46〇1〇1〇 1） をテトラヒドロフラン （80〇11_） に溶解させて 、 窒素気流化、 45°〇で撹拌させたところに、 水素化ビス （2—メ トキシエ トキシ） アルミニウムナトリウムトルエン溶液 （3. 61\/1 （=3. 6〇1〇 I /!_） ） （5. 9 1_、 2 1.
Figure imgf000082_0001
を滴下した。 反応溶液を 45°〇 で 30分間撹拌し、 アセトン （8 !_） を滴下後、 酒石酸カリウムナトリウ ム飽和水溶液 （80〇11_） を緩やかに滴下した後、 分液し、 得られた有機層 にメタノールを添加することで析出した固体をろ過 ·乾燥させることにより 化合物 （4— 1） の粗体を得た。 この粗体をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶出液：ヘキサン/酢酸エチル =89 : 1 1〜ヘキサン/酢酸エチ ル =69 : 3 1） で精製し、 化合物 （4 - 1） （2. 439、 収率 3 1 %） を得た。
[0233] 1\/^ （000 I 3, 400
Figure imgf000082_0002
〇 ,
1. 1 9- 1. 82 （801~1, 〇〇 , 2. 1 2 （31~1, 3） , 3. 94 （4 1~1, 〇 , 4. 69 （21~1, 〇〇 , 5. 1 2 （21~1, 3） , 6. 38 （1 1~1
Figure imgf000082_0003
[0234] <保護アミノ酸化合物 （!\!末端保護◦末端保護アミノ酸 （1 - 1） ） の合成
>
下記スキームに従い、 ！\1末端保護（3末端保護アミノ酸 （1 _ 1） を合成し た。
[0235] [化 49]
Figure imgf000082_0004
〇 2020/175473 81 卩（：170? 2020 /007478
[0236] 化合物 （1 — 1） （8861119、 1. 00011110 1） 、 1\1— [ （91~1—フ ルオレンー 9—イルメ トキシ） カルボニル]
Figure imgf000083_0001
ロイシン （530〇19、 1.
Figure imgf000083_0002
テトラヒドロフラン （1 0〇11_） を室温で混合し、 4
—ジメチルアミノビリジン （24.
Figure imgf000083_0003
と、 ジイソ プロピルカルボジイミ ド （232 し、 1. 50〇1〇1〇 丨） を添加した。 窒 素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した後、 メタノール （50 !_） を添加する ことで析出した固体をろ過、 減圧乾燥させることで !\1 _保護（3 _保護アミノ 酸 （ 1 - 1） （ 1
Figure imgf000083_0004
収率： 97 %） を得た。
[0237] なお、 〇!〇〇は、 9—フルオレニルメ トキシカルボニル基を表し、 1_㊀ リはロイシン残基を表す。
[0238] ＜保護アミノ酸化合物 （1\1末端保護（3末端保護アミノ酸 （1 一 2） 〜 （1 - 6） 、 （2_ 1） 、 （3_ 1） 、 （4_ 1） 並びに、 ！\1末端保護（3末端保護 アミノ酸比較例化合物 （1） 及び （2） ） の合成＞
化合物 （ 1 _ 1） の替わりに、 化合物 （ 1 _ 2） 、 化合物 （ 1 _ 3） 、 化 合物 （ 1 _ 4） 、 化合物 （ 1 _ 5） 、 化合物 （ 1 _ 6） 、 化合物 （ 2 _ 1）
、 化合物 （3 _ 1） 、 化合物 （4 _ 1） 、 後述の比較例化合物 （ 1） 又は （ 2） を用いた以外は、 ！\1_保護（3_保護アミノ酸 （1 — 1） の合成方法と同 様にして、 N— 1] （91~1—フルオレンー 9—イルメ トキシ） カルボニル] _ ロイシンと縮合させることで、 1\!_保護（3_保護アミノ酸 （1 _2） 〜 （1 —6） 、 （2— 1） 、 （3— 1） 、 （4_ 1） 、 並びに、 ！\1末端保護〇 末端保護アミノ酸比較例化合物 （1） 及び （2） を合成した。
[0239] ＜保護アミノ酸化合物
Figure imgf000083_0005
） の 合成＞
下記スキームに従い、 ！\1末端保護（3末端保護アミノ酸 （1 _!\1_ 1） を合 成した。
[0240] \¥02020/175473 82 卩（：17 2020 /007478
[化 50]
Figure imgf000084_0001
［0241］ 化合物 （1 -1\1- 1） （94. 4〇19、 0. 1 0〇1〇1〇 1） 、 1\1- ［ （9
1~1—フルオレンー 9—イルメ トキシ） カルボニル］
Figure imgf000084_0002
（53. 〇〇! 、 〇. 1 5〇1111〇 1） 、 ジクロロメタン （1 〇11_） を混合し、 ジイソ プロピルエチルアミン （0 丨 巳八、 2. 2モル当量） と （ 1 —シアノ _ 2
-エトキシー 2 -オキソエチリデンアミノオキシ） ジメチルアミノモルホリ ノカルべニウムヘキサフルオロリン酸塩 （〇〇1\/111、 1. 5モル当量） を添 加した。 窒素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した後、 メタノール （5 !_） を 添加することで析出した固体をろ過、 乾燥させることで 末端保護 0末端保 護アミノ酸
Figure imgf000084_0003
（1 1 6019、 収率： 93%） を得た。
［0242］ ＜保護アミノ酸化合物
Figure imgf000084_0004
（
Figure imgf000084_0005
（1 -1\1-2-2） 及び （1 _!\1_2_3） 並びに、 ！\］末端保護（3末端保護アミノ酸比較例化合 物 （3） 及び （4） ） の合成＞
化合物 （ 1 _ 1\! _ 1） の替わりに、 化合物 （ 1 _ 1\1 _ 2） 、 化合物 （ 1 — N-3） , 化合物 （ 1 _ 1\1 _ 5） 、 化合物 （ 1 _ 1\1 _ 2 _ 1） 、 化合物 （ 1 _1\1_2_2） 、 化合物 （1 _1\1_2_3） 、 後述の比較例化合物 （3） 又 は （4） を用いた以外は、 1\1_保護〇_保護アミノ酸
Figure imgf000084_0006
の合成 方法と同様にして、 1\1— ［ （91~1—フルオレンー 9—イルメ トキシ） カルボ ニル］
Figure imgf000084_0007
ロイシンと縮合させることで、 1\1 _保護 0 _保護アミノ酸 （ 1
Figure imgf000084_0008
_!\1_2_2） 及び （1 _!\1_2_3） 並びに、 ！\1末端保護（3末端保護アミ 〇 2020/175473 83 卩（：170? 2020 /007478
ノ酸比較例化合物 （3） 及び （4） を合成した。
[0243] （実施例 1〜 9、 並びに、 比較例 1及び 2）
（評価 1）
＜脱保護速度＞
上記で合成した表 1 に記載の実施例及び比較例の化合物について、 保護し たカルボン酸部位の脱保護率 （＜3末端の脱保護率） を以下のように求めた。
〇1〇〇_1_ 6リ _0丁 39 （ 末端保護＜3末端保護アミノ酸 （ 1 _ 1）
〜 （ 1 _ 5） 、 （ 2 _ 1） 及び （ 3 _ 1） 並びに、 比較例の化合物 （ 1） 及 び （2） を用いた 1\1末端保護（3末端保護アミノ酸） 1 00 9と、 〇〇 — [-㊀リー〇丁 89と等モル量の 〇1〇〇—◦ I 7-01-1 （内部標準） とを 混合したところに、 ジクロロメタン/トリフルオロェタノール/トリフルオ 口酢酸 （1 00/1 0/1 : V〇 I %）
Figure imgf000085_0001
で基質濃度が〇. 〇 261\/1となるように添加し、 30°〇60分撹拌した。 反応液 2〇 しを 1\/16〇1~1 （メタノール） ： 400 1-に溶解し、 11 1 1 96 「干〇 「 013门〇 6 !_〇 （ウルトラパフォーマンス液体クロマト グラフィー、 \Na t e r 3社製、 型番： 八〇〇11 I TY） を用いて、 〇 〇-1_ 6リー〇丁 39を脱保護して生成する 01〇〇— 1_ 6リー〇 1~1と 111 〇〇 -0 I y_〇Hとの比率を定量することで脱保護率 （％） を求め、 下記 基準に基づいて評価を行った。
ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィーに用いたカラム及び測定 条件について以下に示す。
Figure imgf000085_0002
型番： 巳巳 1~1 〇 1 8 1. 7 01、 2. 1 01
〇! X 30〇!〇!
流量： 〇. 5011_ / 01 丨
Figure imgf000085_0003
溶媒： 八液： 〇. 1 %ギ酸一水、 巳液： 〇. 1 %ギ酸ーアセトニトリル グラジェントサイクル： 〇. 00 m i n （八液/巳液 = 95/5） 、 2.
Figure imgf000085_0004
/5） \¥02020/175473 84 卩（：17 2020 /007478
検出波長
Figure imgf000086_0001
[0244] 脱保護速度の評価については、 「巳」 以上の場合を合格とした。 結果を表
1 に示す。
なお、 脱保護率が高いほど、 脱保護速度が速く、 脱保護速度に優れるとい ス ·る。
[0245] 評価基準
「八」 ：脱保護率が 80%以上である。
「巳」 ：脱保護率が 50%以上 80%未満である。
「〇」 ：脱保護率が 20%以上 50%未満である。
「口」 ：脱保護率が 20%未満である。
[0246] [表 1]
Figure imgf000086_0002
[0247] 表 1中の化合物の詳細は以下のとおりである。
比較化合物 （1） : 3, 4, 5—トリス _ （n _オクタデシロキシ） ベン ジルアルコール、 特開 2000— 44493号公報の段落 001 5〜〇 01 6に記載の方法により合成した。
比較例化合物 （2） : 3, 5—ビス （ドコシロキシ） ベンジルアルコール
、 特開 2009 _ 1 85063号公報の段落 01 04に記載の方法により合 成した。 〇 2020/175473 85 卩（：170? 2020 /007478
[0248] 表 1 に示すように、 実施例 1〜 9で使用した式 （1） で表される芳香族複 素環化合物は、 比較例 1及び 2で使用した化合物に比べ、 脱保護速度に優れ るため、 ペプチド化合物の収率に優れる。
[0249] （実施例 1 〇〜 1 5、 並びに、 比較例 3及び 4）
（評価 2）
＜脱保護速度＞
上記で合成した表 2に記載の N末端保護 C末端保護アミノ酸化合物につい て、 保護したカルボキサミ ド部位の脱保護率 （C末端の脱保護率） を以下の ように求めた。
Fmo c-L e u -N R-T a g （実施例の化合物を用いた N末端保護 C 末端保護アミノ酸、 及び、 比較例の化合物を用いた N末端保護 C末端保護ア ミノ酸） 1 00 m gと、 Fmo c— L e u— N R— T a gと等モル量の F m 〇 c -G I y -0 H （内部標準） とを混合したところに、 クロロホルム/卜 リイソプロピルシラン/ 3、 6—ジオキサー 1、 8—オクタンジチオール/ 水/トリフルオロ酢酸 （42. 5/2. 5/2. 5/2. 5/50 : v〇 I %） を Fmo c— L e u— N R— T a g基準で基質濃度が 0. 025 Mとな るように添加し、 30°C60分撹拌した。
反応液 5 M Lを Me OH （メタノール） ： 40〇 しに溶解し、 U I t r a P e r f o r m a n c e LC （ウルトラパフォーマンス液体クロマトグ ラフィー、 Wa t e r s社製、 型番： ACQU I T Y） を用いて、 Fmo c -L e u -N R-T a gを脱保護して生成する Fmo c-L e u -N H2と F m〇 c -G I y_〇Hとの比率を定量することで脱保護率 （％） を求め、 下 記基準に基づいて評価を行った。
ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィーに用いたカラム及び測定 条件について以下に示す。
カラム： Wa t e r s社製、 型番： B E H C 1 8 1. 7 ^m、 2. 1 m m X 30 m m
流量： 〇 . 5 m L / m i n 〇 2020/175473 86 卩(：170? 2020 /007478
溶媒： 八液： 〇. 1 %ギ酸一水、 巳液： 〇. 1 %ギ酸ーアセトニトリル グラジェントサイクル： 〇. 00 m i n （八液/巳液 = 95/5） 、 2.
Figure imgf000088_0001
[0250] 脱保護速度の評価については、 「巳」 以上の場合を合格とした。 結果を表
2に示す。
なお、 脱保護率が高いほど、 脱保護速度が速く、 脱保護速度に優れるとい ス ·る。
[0251] 評価基準
「八」 ：脱保護率が 90%以上である。
「巳」 ：脱保護率が 80%以上 90%未満である。
「〇」 ：脱保護率が 50%以上 70%未満である。
「口」 ：脱保護率が 50%未満である。
[0252] [表 2]
Figure imgf000088_0002
[0253] 表 2中の化合物の詳細は以下のとおりである。
[0254] 比較化合物 （ 3） は、 特開 2009 _ 1 85063号公報の段落 0094 〜段落〇 097の記載の方法に従って合成した。
[0255] 〇 2020/175473 87 卩（：170? 2020 /007478
[化 51]
Figure imgf000089_0001
比較化合物（ ¾）
[0256] 比較化合物 （4） は、 国際公報第 201 0/1 1 3939号の段落 01 4
7〜段落 01 55の記載の方法に従って合成した。
[0257] [化 52]
Figure imgf000089_0002
[0258] 表 2に示すように、 実施例 1 〇〜 1 5で使用した式 （1） で表される芳香 族複素環化合物は、 比較例 3及び 4で使用した化合物に比べ、 脱保護速度に 優れるため、 ペプチド化合物の収率に優れる。
[0259] （評価 3）
本開示に係る式 （1） で表される化合物を用いた 1\1末端保護（3末端保護べ プチド化合物 （7残基ペプチド化合物） を下記の方法に従って合成した後、
0末端保護基の脱保護を行い、 脱保護速度について評価した。
なお、 上述した以外の各略称の詳細を、 以下に示す。
0 I V : グリシン残基
八 3 11 （丁 「 1：） : 丁 「 （トリフエニルメチル） 保護アスパラギン残基 丁 「 1: : トリチル基
八 3 （1 巳 1_1） : I 巳 1_1保護アスパラギン酸残基
巳リ ： 1:—ブチル基
フエニルアラニン残基
◦ 1 ^1 （1 巳 1_1） : 1 巳 1_1保護グルタミン酸残基
[0260] <1\1末端保護（3末端保護ペプチド （7残基ペプチド： 〇〇—〇 I 7-0 〇 2020/175473 88 卩（：170? 2020 /007478
1 ソー八 311 （丁 「 1：） —〇 丨 ソー八 3 巳リ） 一 116—〇 1 リ _0_保護基） の合成＞
〔合成例 1 : 〇1〇〇-〇 1 リ （ 巳リ） 一0-5- 1 门 〇丁八〇 （1） の合成〕
1 - （3, 5—ビス （ドコサシルオキシ） ベンジルオキシ） _ 1 1~1_イン ドールー 5—イルメタノール （化合物 （1 — 1） に相当する。 以下、 「5—
I 门〇1〇丁八〇 （1） 」 とも表記する。 ） （1. 009、 1. 1 3〇1111〇 1 ） と 〇1〇〇-〇 1 リ （1 巳リ） 一〇 1~1 （1. 5モル当量） とをジクロロメ タン （23 1_） 中に溶解させ、 4 -ジメチルアミノビリジン （〇. 2モル 当量） とジイソプロピルカルポジイミ ド （1. 5モル当量） とを添加して撹 拌した。 縮合反応完結後、 アセトニトリル （IV! 601\1、 1 00〇!!_） を加え て撹拌し、 沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、 減圧乾燥させること により、 〇1〇〇_〇 丨 リ （ 巳リ） _〇_5_ 丨 门 〇丁八〇 （1） （1
. 469、 収率 1 00%） を得た。
〇1〇〇-〇 1 リ （ 巳リ） 一0-5- 1 n d o TAG （1） は、 末端 が 〇〇基で保護され、 0末端が本開示に係る式 （1） で表される芳香族 複素環化合物で保護されたべプチド化合物である。
[0261] 〔合成例 2 : 〇1〇〇-? 6-〇 1 リ （ 巳リ） 一0-5- 1 n d o TA （3 （1） の合成〕
〇1〇〇-〇 1 リ （ 巳 一0-5- 1 ^〇丁八〇 ⑴ （ 1. 34 9、 1. 04〇1111〇 1） をクロロホルム （ 2. 6 1_） 中に溶解させ、 ジア ザビシクロウンデセン （0巳11、 2. 0モル当量） を加えて撹拌した。 脱保 護反応完結後、 メタンスルホン酸 （2. 1モル当量） と 1\! -メチルモルホリ ン （2. 1モル当量） とを含むクロロホルム溶液を加えた後、
Figure imgf000090_0001
116 -〇 1~1 （1. 2モル当量） 、 （ 1 -シアノー 2 -ェトキシー 2 -オキソ ェチリデンアミノオキシ） ジメチルアミノモルホリノカルべニウムヘキサフ ルオロリン酸塩 （＜3〇 IV! II、 1. 2モル当量） を添加して攪拌した。 縮合反 応完結後、 1\/16〇 （50〇11_） を加えて撹拌し、 沈殿物をろ過してアセト 〇 2020/175473 89 卩（：170? 2020 /007478
ニトリルで洗浄し、 減圧乾燥させることにより、
Figure imgf000091_0001
（ 巳リ） 一0-5- 1 n d o TAG （1） （1. 49 、 収率 1 00%） を得た。
[0262] 〔合成例 3 : 〇1〇〇—八 3 （ 巳リ） 一 1"16—〇 1 リ （ 巳リ） 一〇 -5- 1 n d o TAG （1） の合成〕
Figure imgf000091_0002
1. 499 % 1. 03〇1111〇 1） をクロロホルム （ 5. 0〇11_） 中に溶解さ せ、 031\ （2. 0モル当量） を加えて撹拌した。 脱保護反応完結後、 メタ ンスルホン酸 （2. 1モル当量） と 1\! -メチルモルホリン （2. 1モル当量 ） とを含むクロロホルム溶液を加えた後、 0100—八 3 （ 巳リ） 一〇 1~1 （1. 2モル当量） 、 〇〇1\/111 （1. 2モル当量） を添加して撹拌した。 縮合反応完結後、 1\/16〇 （50 !_） を加えて撹拌し、 沈殿物をろ過して アセトニトリルで洗浄し、 減圧乾燥させることにより、 01〇〇_八 3 （ 巳 一 6 -〇 1 リ （ 巳 一0-5- 1 ^〇丁八〇 （1） （1 . 469、 収率 87. 6%） を得た。
[0263] 〔合成例 4 : 〇1〇〇—〇 1 ソ—八 3 （ 巳リ） — 116—〇 1 リ （ 巳 リ） 一0-5- 1 n d o TAG （1） の合成〕
01〇〇—八 3 巳リ） 一 11 6—〇 1 リ 巳リ） — 0— 5— I 〇 〇丁八〇 （ 1 ） （ 1 . 3 1 9、 〇. 8 1 2〇1〇1〇 1 ） をクロロホルム （4 . 0 1_） 中に溶解させ、 031\ （2. 0モル当量） を加えて撹拌した。 脱 保護反応完結後、 メタンスルホン酸 （2. 1 モル当量） と 1\! -メチルモルホ リン （2. 1 モル当量） とを含むクロロホルム溶液を加えた後、 〇1〇〇 _ ◦ 丨 ソ _〇 1~1 （ 1. 2モル当量） 、 〇〇 IV! II （ 1. 2モル当量） を添加して 撹拌した。 縮合反応完結後、 Me OH （50 !_） を加えて撹拌し、 沈殿物 をろ過してアセトニトリルで洗浄し、 減圧乾燥させることにより、 〇〇 —〇 丨 ソー八 3 巳リ） 一 1"1 6—〇 丨 リ 巳リ） 一〇一 5— 丨 门 〇! 〇丁八〇 （ 1） （ 1. 369、 収率 1 00%） を得た。
[0264] 〔合成例 5 : 〇1〇〇—八 31^ （丁 「 1:） —〇 1 ソ—八 3 （ 巳リ） — 9 〇 2020/175473 90 卩（：170? 2020 /007478 6-〇 1 リ （ 巳リ） 一0-5- 1 n d o TAG （1） の合成〕 01〇〇—〇 丨 ソー八 3 巳 1〇 — 116—〇 1 リ 巳 1〇 —〇一 5_ 1 门 〇丁八〇 （1） （1. 369、 〇. 81 5〇1〇1〇 1） をクロロホ ルム （3. 8 1_） 中に溶解させ、 0311 （2. 0モル当量） を加えて撹拌 した。 脱保護反応完結後、 メタンスルホン酸 （2. 1モル当量） と 1\1_メチ ルモルホリン （2. 1モル当量） とを含むクロロホルム溶液を加えた後、
Figure imgf000092_0001
ル当量） を添加して撹拌した。 縮合反応完結後、 1\/16〇 （50〇!_） を加 えて攪拌し、 沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、 減圧乾燥させるこ とにより、 01〇〇_八 311 （丁 「 1：） _〇 丨 ソ_八 3 （ 巳リ） _ 11 6-〇 1 リ （ 巳リ） 一0-5- 1 门 〇丁八〇 （1） （1. 359、 収率 81. 8%） を得た。
[0265] 〔合成例 6 : 0100—◦ I 7— 0 1 ソ—八 31^ （丁 「 1:） — 0 I ソ—八 3 （ 巳 一 6 -〇 1 リ （ 巳 一0-5- 1 ^〇丁八〇 （1） の合成〕
01〇〇—八 311 （丁 V t） —〇 1 ソー八 3 巳リ） 一 116—〇 1 リ （ 巳リ） 一〇一5- 丨 ^〇丁八〇 （1） （1. 009、 〇. 494〇1 〇1〇 丨） をクロロホルム （6. 0〇11_） 中に溶解させ、
Figure imgf000092_0002
（2. 0モル 当量） を加えて撹拌した。 脱保護反応完結後、 メタンスルホン酸 （2. 1モ ル当量） と 1\1 _メチルモルホリン （2. 1モル当量） とを含むクロロホルム 溶液を加えた後、 〇1〇〇-〇 1 7-〇 1 7-〇1~1 （1. 2モル当量） 、 〇 （1. 2モル当量） を添加して攪拌した。 縮合反応完結後、 1\/16〇 （50 !_） を加えて撹拌し、 沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、 減圧乾燥させることにより、 01〇。一〇 1 ソー〇 1 ソー八 3门 （丁 「 1:） —〇 丨 ソー八 3 巳リ） 一 1"16—〇 丨 リ 巳リ） 一〇一 5— 丨 门〇! 〇丁八〇 （1） （1. 029、 収率 96. 6%） を得た。
[0266] <0末端保護基の脱保護 >
〔合成例 7 : 111〇〇—〇 1 7— 0 1 ソ—八 51^ （ 7 r t） — 0 I ソ—八 5 〇 2020/175473 91 卩（：170? 2020 /007478
（ 巳リ） 一 116—〇 1 リ （ 巳リ） — 01-1の合成〕
〇1〇〇—〇 丨 7— 0 1 ソー八 31^ （丁 r t） — 0 I ソー八 3 巳リ ） - 6 -〇 1 リ （ 巳 一0-5- 1 ^〇丁八〇 （1） （500〇1 9、 〇.
Figure imgf000093_0001
に、 冷却したジクロロメタンと 2, 2, 2 -トリ フルオロエタノールとトリフルオロ酢酸の混合溶媒 （9. 0〇11_、 体積比で 1 〇〇 ： 1 〇 ： 2） を添加し、 室温で 2時間撹拌した。 反応溶液をろ過し、 ろ液にジイソプロピルエーテル （80〇11_） を加えることで生じた沈殿物を 遠心分離し、 回収した。 その後、 回収した沈殿物をジイソプロピルエーテル （80 1_） に再度懸濁させ、 遠心分離にかける操作を 2度繰り返した後、 減圧乾燥させることにより、 0末端保護基 （5— 1 n d o TAG （1） ） の みが脱保護された、 〇1〇〇—〇 1 7— 0 1 ソー八 5门 （丁 「 1:） —〇 1 ソ -八 3 （ 巳 1〇 - 6 -〇 1 リ （ 巳 1〇 -〇 1~1 （X） （297019
、 収率 1 00%） を得た。
エレクトロンスプレーイオン化質量分析
Figure imgf000093_0002
（ +） = 1 , 2 7 1. 5
[0267] 〔合成例 8 : 0100—◦ I 7— 0 1 ソ—八 31^ （丁 「 1:） — 0 I ソ—八 3 （ 巳リ） 一 116—〇 1 リ （ 巳リ） — 01-1の合成〕
合成例 1 における化合物 （ 1 _ 1） の代わりに、 化合物 （4 _ 1） （以下 、 「巳干丁八〇 （2） 」 とも表記する。 ） を用いて、 合成例 1 —6と同様に して、 01〇〇—〇 丨 ソー〇 丨 ソー八 311 （丁 「 1：） —〇 丨 ソー八 3 （ 巳リ） 一 6 -〇 1 リ （1 巳リ） 一〇一巳干丁八〇 （2） を合成した （総 収率 81 %） 。 合成例 7と同様にして、 0末端保護基 （巳チ丁 〇 （2） ） のみを選択的に脱保護し、 01〇〇—〇 1 ソー〇 1 ソー八 311 （丁 「 1:） — 0 I ）/ _八 3 （ 巳リ） _ 1"16 _〇 1 リ （ 巳リ） _〇1~1を得た。
[0268] 上記 0末端保護基が脱保護された 7残基べプチドにおいて、 A 3 nの保護 基の丁 1：基、 3 の保護基の 巳リ基、 及び、 ◦ I リの保護基の 巳リ 基は残存しており、 〇末端保護基のみが脱保護されていた。 上記に示される とおり、 本開示に係るペプチド化合物の製造方法では、 アミノ酸側鎖の保護 〇 2020/175473 92 卩（：170? 2020 /007478
基を残したまま、 0末端保護基のみを選択的に脱保護することができるので 、 本開示に係るペプチド化合物の製造方法は脱保護速度に優れる。 また、 得 られるぺプチド化合物の収率にも優れる。
[0269] < 9残基ペプチド： ソ 「一 1~1 1 3—丁 「 一 36 「一丁ソ 「一〇11_ 6リー
Figure imgf000094_0001
なお、 上述した以外の各略称の詳細を、 以下に示す。
（6〇〇） : 巳〇〇保護ピログルタミン酸残基
1~1 1 3 （6〇〇） : 巳〇〇保護ヒスタミン残基
丁 「 （6〇〇） : 巳〇〇保護トリブトファン残基
6〇〇 : 1: —ブトキシカルボニル基
（ 巳リ） ： 巳リ保護セリン残基
巳リ ： 1:—ブチル基
丁 7 「 （1 巳 1_1） : 巳リ保護チロシン残基
〇11_ 6リ ： 口ーロイシン残基
八 「 9 （ 匕 干） ： 匕 干保護アルギニン残基
匕干 ： ， 2, 4, 6, 7—ペンタメチルジヒドロべンゾフランー 5— スルホニル基
9 V 〇 \ プロリン残基
º I : エチル基
[0270] （合成例
Figure imgf000094_0002
（3） の合成）
1\1_ （1 _ （3, 5—ビス （ドコサノイルオキシベンジルオキシ） ） _ 1 !_）—インド—ル— 3—イルメチル） エタンアミン （上記化合物 （1—N— 2 ） に相当する。 「 巳 丁八〇 （3） 」 とも表記する。 ） （2. 009, 2 . 1 9〇1111〇 1） と 〇1〇。一 「〇—〇1~1 （1. 5モル当量） をテトラヒ ドロフラン （1 1 〇11_） 中に溶解させ、 ジイソプロピルエチルアミン （2.
2モル当量） と （ 1 -シアノー 2 -エトキシー 2 -オキソエチリデンアミノ オキシ） ジメチルアミノモルホリノカルべニウムヘキサフルオロリン酸塩 （ 〇〇!\/111、 1 . 5モル当量） とを添加して撹拌した。 縮合反応完結後、 アセ 〇 2020/175473 93 卩（：170? 2020 /007478
トニトリル （60 1_） を加えて撹拌し、 沈殿物をろ過してアセトニトリル で洗浄し、 減圧乾燥させることにより、 〇1〇〇_? 「〇_ 巳 1:丁八〇 （ 3） （2. 629、 収率 96. 9%） を得た。
[0271] （合成例 1 0 : 〇1〇 〇 -八 「 9 （ 匕 干）
Figure imgf000095_0001
（3） の合成）
〇1〇〇-? 1^〇- 巳 1:丁八〇 （3） （2. 6〇 9、 2. 1 1 〇1〇1〇 1
） をテトラヒドロフラン （1 1 1_） 中に溶解させ、 ジアザビシクロウンデ セン （0巳11、 2. 0モル当量） を加えて撹拌した。 脱保護反応完結後、 -メチルモルホリン （2. 05モル当量） とメタンスルホン酸 （2. 0モル 当量） とを加えた後、 〇1〇〇-八 「 9 （ 匕干） 一〇 1~1 （1. 25モル当 量） 、 （ 1 -シアノー 2 -エトキシー 2 -オキソエチリデンアミノオキシ） ジメチルアミノモルホリノカルべニウムヘキサフルオロリン酸塩 （〇〇1\/111 、 1. 25モル当量） を添加して攪拌した。 縮合反応完結後、 アセトニトリ ル （55 !_） を加えて撹拌し、 沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し 、 減圧乾燥させることにより、 01〇。一八 「 9 （ 匕干） 一？ 「〇—〇一 巳 丁八〇 （3） （3. 439、 収率 99. 1 %） を得た。
[0272] （合成例 1 1 : 〇1〇〇— 1_ 6リー八 「 9 （ 匕干） 一 「〇—〇一 巳 丁八〇 （3） の合成）
〇 〇 -八 （ 匕 干） 一 ！^〇 - 巳 1:丁八〇 （3） （3. 4 1 9
、 2. 08〇1〇1〇 I） をテトラヒドロフラン （1 0〇11_） 中に溶解させ、 ジ アザビシクロウンデセン （0巳11、 2. 0モル当量） を加えて撹拌した。 脱 保護反応完結後、 1\1 _メチルモルホリン （2. 05モル当量） とメタンスル ホン酸 （2. 0モル当量） とを加えた後、
Figure imgf000095_0002
（1. 2 5モル当量） 、 （1 -シアノー 2 -エトキシー 2 -オキソエチリデンアミノ オキシ） ジメチルアミノモルホリノカルべニウムヘキサフルオロリン酸塩 （ 〇〇1\/111、 1. 25モル当量） を添加して攪拌した。 縮合反応完結後、 アセ トニトリル （55 !_） を加えて撹拌し、 沈殿物をろ過してアセトニトリル で洗浄し、 減圧乾燥させることにより、 01〇。一 1_ 6リー八 「 9 （ 匕干 〇 2020/175473 94 卩（：170? 2020 /007478
）
Figure imgf000096_0001
（3） （3. 459、 収率 94. 6%） を得た。
[0273] （合成例 1 2 : 0100—〇11_ 6リ— 1_ 6リ—八 「 9 （ 匕干） — 9 「〇—
Figure imgf000096_0002
（3） の合成）
〇1〇〇—し㊀リー八 「 9 （ 匕干） 一 「〇—〇一 巳 1:丁八〇 （3） （3. 4- 2 g s 1. 95〇1111〇 I） をテトラヒドロフラン （9. 7〇11_） 中 に溶解させ、 〇 31\ （2. 0モル当量） を加えて撹拌した。 脱保護反応完結 後、 1\1 -メチルモルホリン （2. 05モル当量） とメタンスルホン酸 （2.
0モル当量） とを加えた後、
Figure imgf000096_0003
（1. 25モル当量 ） 、 （ 1 -シアノー 2 -エトキシー 2 -オキソエチリデンアミノオキシ） ジ メチルアミノモルホリノカルべニウムヘキサフルオロリン酸塩 （〇〇1\/111、 1. 25モル当量） を添加して撹拌した。 縮合反応完結後、 アセトニトリル （50 !_） を加えて撹拌し、 沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、 減圧乾燥させることにより、 01〇。一〇11_ 6リー 1_ 6リー八 「 9 （ 匕干 ）
Figure imgf000096_0004
（3） （3. 459、 収率 94. 8%） を得た。
[0274] （合成例 1 3 : 〇1〇〇—丁ソ 「 （ 巳リ） —〇11_ 6リ— 1_ 6リ—八 「 9 （
- 1^〇 -〇一 巳 1:丁八〇 （3） の合成）
0100—〇11_ 6リー 1_ 6リー八 「 9 （ 匕干） 一 「〇—◦— 巳 1:丁 八〇 （3） （3. 489 % 1. 861111110 I） をテトラヒドロフラン （9.
3 1_） 中に溶解させ、 031\ （2. 0モル当量） を加えて撹拌した。 脱保 護反応完結後、 1\1 _メチルモルホリン （2. 05モル当量） とメタンスルホ ン酸 （ 2. 0モル当量） とを加えた後、 〇1〇〇-丁ソ 「 （1 巳リ） 一〇 1~1 （1. 25モル当量） 、 （ 1 -シアノー 2 -エトキシー 2 -オキソエチリデ ンアミノオキシ） ジメチルアミノモルホリノカルべニウムヘキサフルオロリ ン酸塩 （＜3〇 IV! II、 1. 25モル当量） を添加して撹拌した。 縮合反応完結 後、 アセトニトリル （95 1_） を加えて撹拌し、 沈殿物をろ過してアセト 二トリルで洗浄し、 減圧乾燥させることにより、 〇1〇〇-丁ソ 「 （1 巳リ ） - 6リー1_ 6リ _八 「 9 （ 匕干） 一 ！^〇- 巳 1:丁八〇 （3） （ 3. 749、 収率 96. 2%） を得た。 〇 2020/175473 95 卩（：170? 2020 /007478
[0275] （合成例
Figure imgf000097_0001
（ 巳リ） — 7 y r （ 巳リ） 一〇11_ 6リ
- 1_ 6リー八 「 9 （ 匕干） _ 1^〇 -〇一 巳 1:丁八〇 （3） の合成） 0100—丁ソ 「 巳リ） 一〇11_ 6リーし㊀リー八 「 9 1〇†） —
Figure imgf000097_0002
（3） （3. 679、 1. 76〇1〇1〇 1） をテトラ ヒドロフラン （8. 8 1_） 中に溶解させ、 031\ （2. 0モル当量） を加 えて撹拌した。 脱保護反応完結後、 1\1_メチルモルホリン （2. 05モル当 量） とメタンスルホン酸 （2. 0モル当量） とを加えた後、 〇1〇〇-36 「 （ 巳リ） 一〇 1~1 （1. 25モル当量） 、 （ 1 -シアノー 2 -エトキシー 2 -オキソエチリデンアミノオキシ） ジメチルアミノモルホリノカルべニウ ムヘキサフルオロリン酸塩 （＜3〇1\/111、 1. 25モル当量） を添加して撹拌 した。 縮合反応完結後、 アセトニトリル （90 !_） を加えて撹拌し、 沈殿 物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、 減圧乾燥させることにより、 〇
Figure imgf000097_0003
匕干） 一 1^〇 -〇一 巳 1:丁八〇 （3） （3. 729、 収率 94. 9%） を得た。
[0276] （合成例 1 5 : 〇1〇〇—丁 「 （ 6〇〇）
Figure imgf000097_0004
（ 巳リ） 一〇11_ 6リーし㊀リー八 「 9 （ 匕干） 一 「〇—〇一 巳 1:丁八
〇 （3） の合成）
Figure imgf000097_0005
「 9 （ 匕干） - 「〇 -〇- 巳 1:丁八〇 （3） （3. 679、 1. 65
〇1〇1〇 I） をテトラヒドロフラン （8. 2〇11_） 中に溶解させ、 0巳 II （2
. 0モル当量） を加えて撹拌した。 脱保護反応完結後、 1\1_メチルモルホリ ン （2. 05モル当量） とメタンスルホン酸 （2. 0モル当量） とを加えた 後、 〇1〇〇-丁 「 （6〇〇） -〇 1~1 （1. 25モル当量） 、 （1 -シア ノー2 -エトキシー2 -オキソエチリデンアミノオキシ） ジメチルアミノモ ルホリノカルべニウムヘキサフルオロリン酸塩 （〇〇1\/111、 1. 25モル当 量） を添加して攪拌した。 縮合反応完結後、 アセトニトリル （80 !_） を 加えて撹拌し、 沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、 減圧乾燥させる 〇 2020/175473 96 卩（：170? 2020 /007478
Figure imgf000098_0001
） （3. 799、 収率 9 1. 5%） を得た。
[0277] （合成例
Figure imgf000098_0002
（ 巳リ） —l）/ r 巳リ） 一〇11_ 6リー 1_ 6リー八 「 9 （ 匕干） —P r 〇-〇一 巳 1:丁八〇 （3） の合成）
Figure imgf000098_0003
1_ 6リー1_ 6リー八 （ 匕干） 一 1^〇 -〇一 巳 1:丁八〇 （3） （3
. 789 % 1. 50〇1111〇 I） をテトラヒドロフラン （7. 5〇11_） 中に溶 解させ、 〇 31\ （2. 0モル当量） を加えて撹拌した。 脱保護反応完結後、
1\1 -メチルモルホリン （2. 05モル当量） とメタンスルホン酸 （2. 〇モ ル当量） とを加えた後、
Figure imgf000098_0004
（巳〇〇） -〇 1~1 （1. 25モル 当量） 、 （1 -シアノー 2 -エトキシー 2 -オキソエチリデンアミノオキシ ） ジメチルアミノモルホリノカルべニウムヘキサフルオロリン酸塩 （〇〇1\/1 II、 1. 25モル当量） を添加して攪拌した。 縮合反応完結後、 アセトニト リル （75 !_） を加えて撹拌し、 沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄 し、 減圧乾燥させることにより、
Figure imgf000098_0005
（巳〇〇） -丁 「 （巳 〇〇）
Figure imgf000098_0006
巳リ） — 7 y r （ 巳 一〇11_ 6リーし㊀リー八 「 9 （ 匕干） - ！^〇- 巳 1:丁八〇 （3） （3. 45 、 収率 83. 4%） を得た。
[0278] （合成例
Figure imgf000098_0007
（6〇〇） -丁 （6〇〇） - 36 「 巳リ） —T y r 巳リ） 一〇11_ 6リー 1_ 6リー八 「 9 （ 匕干 ） _ 1^〇 -〇一 巳 1:丁八〇 （3） の合成）
Figure imgf000098_0008
1:丁八〇 （3） （1. 969、 〇. 7 1 〇1〇1〇 1） をテトラヒドロフラン （
4. 7 mL） 中に溶解させ、 031\ （2. 0モル当量） を加えて撹拌した。 脱保護反応完結後、 1\1_メチルモルホリン （2. 05モル当量） とメタンス 〇 2020/175473 97 卩（：170? 2020 /007478 ルホン酸 （2. 0モル当量） とを加えた後、
Figure imgf000099_0001
（巳〇〇） - 〇1~1 （1. 25モル当量） 、 （ 1 -シアノー 2 -エトキシー 2 -オキソエチ リデンアミノオキシ） ジメチルアミノモルホリノカルべニウムヘキサフルオ ロリン酸塩 （<3〇 IV! II、 1. 25モル当量） を添加して撹拌した。 縮合反応 完結後、 2-!\/16-丁1~1 （1 0 1_） と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1 0〇!_） とを加え分液した後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と 飽和食塩水とで洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去し、 得られた固体をヘキサンで洗浄することで、
Figure imgf000099_0002
（6〇〇）
Figure imgf000099_0003
（1. 949、 収率 99. 4%） を得た。
[0279] （合成例 1 8 : 9 ）/ 「― 1~1 I 3—丁 「 — 36 r— 7 y 「―〇11_ 6リ— !_ ø
Figure imgf000099_0004
リ） — J y r 巳リ） 一〇11_ 6リーし㊀リー八 「 9 （ 匕 — 9 r〇— 〇一 巳 1:丁八〇 （3） （1. 9〇 9、 〇. 87〇1〇1〇 1） にトリフルオロ 酢酸 （丁 八、 26. 6rr\L） とトリイソプロピルシラン （丁 I 3、 〇. 72〇11_） と 3, 6—ジオキサー 1 , 8—オクタンジチオール （〇〇〇丁、 〇. 72 !_） と水 （〇. 72 !_） との混合溶液を加えて 90分攪拌した 。 脱保護反応が完結した後、 メチルー I _ブチルエーテル （1\/1丁巳巳、 60 mL） を加えて撹拌し、 遠心分離によって上澄みを除去した。 1\/1丁巳巳の添 カロ、 遠心分離、 上澄みの除去を 3回繰り返し、
Figure imgf000099_0005
3 _丁 「 _3 ㊀ ！"一丁ソ 1"—〇11_ 6リーし㊀リー八 一 1"〇— 1\11~1巳 1 （ 0. 81 2
9. 収率 93. 4%） を得た。
エレクトロンスプレーイオン化質量分析
Figure imgf000099_0006
（ +） = 1 , 2 09. 8
[0280] <5残基べプチド： 〇1〇〇-1\/161\1 1 6-1\/161\1 1 6-八 「 9 （ 匕干） - 0 V 3 （丁 1^ 1:） -〇 1 ソー1\11~12の合成 > 〇 2020/175473 98 卩（：170? 2020 /007478
なお、 上述した以外の各略称の詳細を、 以下に示す。
Figure imgf000100_0001
0 V 3 (丁 「 1： ) : 丁 「 保護システイン残基
0 I V : グリシン残基
[0281] [合成例
Figure imgf000100_0002
ソ-1\11~1-01\/1? I n d o TAG (4) の合 成]
合成例 9における化合物 ( 1 _ 1\1 _ 2 ) の代わりに、 化合物 ( 1 _ 1\1 _ 2 -3) (以下、
Figure imgf000100_0003
n d o TAG (4) 」 とも表記する。 ) を、 〇〇— 「〇—〇1~1の代わりに、
Figure imgf000100_0004
ソー〇 1~1用いて、 合成例 9 と同様にして、 〇1〇〇-〇 I ソー1\11~1-01\/1? I 门 〇丁八〇 (4) を合 成した。
[0282] [合成例
Figure imgf000100_0005
( 匕干) -〇
V 3 (丁 1^ 1: ) -0 I ソー1\11~12-01\/1? I n d o TAG (4) ) の合成] 合成例 1 9で得られた 〇1〇〇-〇 I ソー1\11~1-01\/1? I 门 〇丁八〇 ( 4) を用いて、 合成例 1 0と同様の方法で、 〇〇基の除去とアミノ酸の 縮合反応を繰り返し、 〇1〇〇-1\/161\1 1 6-1\/161\1 1 6-八 「 9 ( 匕干 ) - 0 V 3 (丁 1^ 1: ) -0 I ソー1\11~12-01\/1? 1 n d o TAG (4) ) を合 成した (総収率 75%) 。
[0283] 上記合成例 20で得られた
Figure imgf000100_0006
(
Figure imgf000100_0007
の〇末端保護基
Figure imgf000100_0008
n d o TAG (4) は低濃度の T F Aで脱保護可能 であるため、 酸に不安定なぺプチドの合成に好適と言える。
[0284] 合成例 1 9 _ 20で使用した式 ( 1 ) で表される芳香族複素環化合物は、 脱保護速度、 及び、 得られるペプチド化合物の収率に優れる。
[0285] 201 9年 2月 28日に出願された日本国特許出願第 201 9— 0357
75号の開示、 及び、 201 9年6月 28日に出願された日本国特許出願第 201 9 - 1 22489号の開示は、 その全体が参照により本明細書に取り 込まれる。 \¥0 2020/175473 99 卩（：17 2020 /007478
本明細書に記載された全ての文献、 特許出願、 及び、 技術規格は、 個々の 文献、 特許出願、 及び、 技術規格が参照により取り込まれることが具体的か つ個々に記された場合と同程度に、 本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims

\¥0 2020/175473 100 卩（：17 2020 /007478
請求の範囲
[請求項 1 ] 下記式 （1） で表される芳香族複素環化合物を用いる工程を含む ぺプチド化合物の製造方法。
[化 1 ]
Figure imgf000102_0001
式 （1） 中、
環八は芳香族複素環を表し、
丫八は、 _〇1~1、
Figure imgf000102_0003
3 1~1、 又は、 一 X。を表し、
Figure imgf000102_0002
は水素 原子、 アルキル基、 芳香族基置換アルキル基又はへテロ芳香族基置換 アルキル基又は 9—フルオレニルメ トキシカルボニル基を表し、 X。 は〇 丨、 巳 「又は丨 を表し、
Figure imgf000102_0004
八はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素 基を有する有機基を表し、 環 は、
Figure imgf000102_0005
に加えて更に置換基を有して いてもよく、
Figure imgf000102_0006
1価の脂肪族炭化水素、 （ 1 +〇） 価の芳 香族基又は （ 1 +〇） 価のへテロ芳香族基を表し、
Figure imgf000102_0007
はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素 基を有する有機基を表し、
Figure imgf000102_0008
を表し、 3は〇〜 5の整数を表し、 〇は〇〜 5の 整数を表し、
3及び〇ともに 0である場合、
Figure imgf000102_0009
り、
Figure imgf000102_0010
の少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が 、 1 2以上である。 〇 2020/175473 101 卩（：170? 2020 /007478
[請求項 2] 前記式 （1） で表される芳香族複素環化合物を用いる工程が、 前記 式 （1） で表される芳香族複素環化合物によりアミノ酸化合物又はべ プチド化合物のカルボキシ基又はアミ ド基を保護する <3末端保護工程 である、 請求項 1 に記載のペプチド化合物の製造方法。
[請求項 3] 前記 0末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はべプチド化合物が
、 ！\1末端保護アミノ酸化合物、 又は、 ！\!末端保護ペプチド化合物であ る、 請求項 2に記載のペプチド化合物の製造方法。
[請求項 4] 前記 0末端保護工程で得られた !\1末端保護（3末端保護アミノ酸化合 物又は 1\1末端保護◦末端保護べプチド化合物の 1\1末端を脱保護する 末端脱保護工程、 及び、
前記 末端脱保護工程で得られた 0末端保護アミノ酸化合物又は〇 末端保護ペプチド化合物の !\!末端に、 ！\!末端保護アミノ酸化合物、 又 は、 ！\1末端保護べプチド化合物を縮合させるぺプチド鎖延長工程 を更に含む、 請求項 3に記載のぺプチド化合物の製造方法。
[請求項 5] 前記べプチド鎖延長工程で得られた !\1末端保護（3末端保護ペプチド 化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含む、 請求項 4に記載のペプチド 化合物の製造方法。
[請求項 6] 前記沈殿工程の後に、
得られた !\1末端保護（3末端保護べプチド化合物の !\1末端を脱保護す る工程、
得られた 0末端保護べプチド化合物の 1\1末端に、 1\!末端保護アミノ 酸化合物、 又は、 1\1末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、 及び 得られた 末端保護 0末端保護べプチド化合物を沈殿する工程 をこの順で 1回以上更に含む、 請求項 5に記載のぺプチド化合物の 製造方法。
[請求項 7] <3末端保護基を脱保護する（3末端脱保護工程を更に含む、 請求項 1
〜請求項 6のいずれか 1項に記載のぺプチド化合物の製造方法。 〇 2020/175473 102 卩（：170? 2020 /007478
［請求項 8］ 前記環 が、 ピロール環、 インドール環、 カルバソール環、 ピラソ —ル環、 インダゾール環、 フラン環、 チオフエン環、 ベンゾフラン環 、 又は、 ベンゾチオフエン環である、 請求項 1〜請求項 7のいずれか
1項に記載のぺプチド化合物の製造方法。
［請求項 9］ 前記環八が、 下記式 （1 0） 、 式 （2 0） 、 又は、 式 （3 0） のい ずれかで表される、 請求項 1〜請求項 8のいずれか 1項に記載のぺプ チド化合物の製造方法。
Figure imgf000104_0001
有する炭素原子を含む基と連結し、
Figure imgf000104_0002
は、 置換基、 又は、 ［¾八を 表し、
Figure imgf000104_0003
それぞれ独立に、 水素原子、 置換基、 又は 、 8 を表し、 ただし、
Figure imgf000104_0004
、
Figure imgf000104_0005
は、 それぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水 素基を有する有機基であり、 少なくとも 1
Figure imgf000104_0006
が有する少なくと も 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上であり、
Figure imgf000104_0007
「1 2、 又は、
Figure imgf000104_0008
互いに連結して環を 形成してもよい。
式 （2 0） 中、
Figure imgf000104_0009
（1） における丫八を 有する炭素原子を含む基と連結し、
Figure imgf000104_0010
◦は、 置換基、 又は、 ［¾八を 表し、
Figure imgf000104_0011
それぞれ独立に、 水素原子、 置換基、 又は 、 8 を表し、 ただし、
Figure imgf000104_0012
であり 、
Figure imgf000104_0013
は、 それぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水 素基を有する有機基であり、 少なくとも 1
Figure imgf000104_0014
が有する少なくと 〇 2020/175473 103 卩（：170? 2020 /007478
Figure imgf000105_0001
「2 3は、 互いに連結して環を形成してもよい。
式 （3 0） 中、
Figure imgf000105_0002
（1） における丫八を 有する炭素原子を含む基と連結し、 X 3◦は、 酸素原子、 又は硫黄原 子を表し、
Figure imgf000105_0003
は、 それぞれ独立に、 水素原子、 置換基、 又は、 8 を表し、 ただし、
Figure imgf000105_0004
あり、
Figure imgf000105_0005
は、 それぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭 化水素基を有する有機基であり、 少なくとも 1
Figure imgf000105_0006
が有する少な くとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上であり、
Figure imgf000105_0007
と［¾「3 2、 又は、
Figure imgf000105_0008
互いに連結して 環を形成してもよい。
［請求項 10］ 前記少なくとも 1
Figure imgf000105_0009
が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水 素基の炭素数が、 1 4以上である、 請求項 1〜請求項 9のいずれか 1 項に記載のぺプチド化合物の製造方法。
［請求項 1 1］ 前記式 （1 0） で表される環 が式 （1 1） で表され、 前記式 （ 2
0） で表される化合物が式 （2 1） で表され、 前記式 （3 0） で表さ れる化合物が式 （3 1） で表される、 請求項 9に記載のペプチド化合 物の製造方法。
Figure imgf000105_0010
有する炭素原子を含む基と連結し、
Figure imgf000105_0011
、 水素原子、 又は、 置換基を表し、 8 は脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少なくとも 1 が有 〇 2020/175473 104 卩（：170? 2020 /007478
する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上であり 、 ［¾「1 5と［^ 1 6、 又は、 ［¾「1 7と［^ 1 8は、 それぞれに独立に、 互ぃ に連結して環を形成してもよぃ。
式 （2 1） 中、
Figure imgf000106_0001
い） における丫八を 有する炭素原子を含む基と連結し、
Figure imgf000106_0002
はそれぞれ独立に 、 水素原子、 又は、 置換基を表し、 8 は脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少なくとも 1
Figure imgf000106_0003
が有 する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上であり 、 ［¾「2 5と［¾「2 6は、 互ぃに連結して環を形成してもよぃ。 式 （3 1） 中、 波線部分は、 式 （1） における丫 を有する炭素原 子を含む基と連結する位置を表し、 X 3 1は、 酸素原子、 又は、 硫黄 原子を表し、
Figure imgf000106_0004
水素原子、 置換基、 又は、
Figure imgf000106_0005
は、 それぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又 は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少なくとも 1
Figure imgf000106_0006
が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が 1 4以上であ り、 ただし、
Figure imgf000106_0008
であり、
Figure imgf000106_0007
Figure imgf000106_0009
互ぃに連結して環を形成してもよぃ。
［請求項 12］ 全ての が有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、 4 0 以上である、 請求項 1〜請求項 1 1のぃずれか 1項に記載のペプチド 化合物の製造方法。
［請求項 13］ 前記 8 が、 下記式 （チ 1） で表される基、 又は、 式 （3 1） で表 される基である、 請求項 1〜請求項 1 2のぃずれか 1項に記載のぺプ チド化合物の製造方法。
[化 4]
Figure imgf000106_0010
（ず1 ）
1119 011 0
式 （チ 1） 中、 波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、
Figure imgf000106_0011
9 は〇〜 3の整数を表し、 X 9はそれぞれ独立に、 単結合、 一〇一 \¥02020/175473 105 卩(：17 2020 /007478
3—、 _〇〇〇_、 _〇〇〇_、 _〇C〇N H—、
Figure imgf000107_0001
、 一1\1 !!〇〇一、 又は、 一 C〇N H—を表し、
Figure imgf000107_0002
、 二価の脂肪族炭化水素基を表し、 「 1は （0! 1 0 + 1） 価の芳香 族基、 又は、 （ 1 0 + 1） 価の複素芳香族基を表し、 1 0は、 1 〜 3の整数を表し、 X 10はそれぞれ独立に、 単結合、 _〇一、
Figure imgf000107_0003
一、 _〇〇〇_、 _〇〇〇_、 _〇C〇N H—、 _N HC〇N H—、
Figure imgf000107_0004
はそれぞれ独立に 、 一価の脂肪族炭化水素基を表し、
Figure imgf000107_0005
くとも 1つは、 炭素 数 5以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
［化 5］
Figure imgf000107_0006
式 （3 1） 中、 波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、 2 0は、 1〜 1 0の整数を表し、 X2◦はそれぞれ独立に、 単結合、 一
Figure imgf000107_0007
〇N H -、 一1\11~1〇〇一、 又は、 一 C〇N H-を表し、 ［¾20の少な くとも 1つは、 炭素数 5以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
［請求項 14］ 前記式 （チ 1） で表される基が、 下記式 （チ 2） で表される基であ る、 請求項 1 3に記載のペプチド化合物の製造方法。
［化 6］
Figure imgf000107_0008
式 （チ 2） 中、 波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、 1
3の整数を表し、 X10
Figure imgf000107_0009
Figure imgf000107_0010
、 一〇 C〇N H-、 一N HC〇N H-、 一1\11~1〇〇一、 又は、 一〇 〇 2020/175473 106 卩（：170? 2020 /007478
〇N H—を表し、
Figure imgf000108_0001
炭素数 5以上の一価の脂 肪族炭化水素基を表す。
[請求項 15] 下記式 （1） で表される芳香族複素環化合物を含む、
保護基形成用試薬。
[化 7]
Figure imgf000108_0002
式 （1） 中、
環八は芳香族複素環を表し、
丫八は、 _〇1~1、
Figure imgf000108_0004
3 1~1、 又は、 一 X。を表し、
Figure imgf000108_0003
は水素 原子、 アルキル基、 芳香族基置換アルキル基又はへテロ芳香族基置換 アルキル基又は 9—フルオレニルメ トキシカルボニル基を表し、 X。 は〇 丨、 巳 「又は丨 を表し、
Figure imgf000108_0005
八はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素 基を有する有機基を表し、 環 は、
Figure imgf000108_0006
に加えて更に置換基を有して いてもよく、
Figure imgf000108_0007
1価の脂肪族炭化水素、 （ 1 +〇） 価の芳 香族基又は （ 1 +〇） 価のへテロ芳香族基を表し、
Figure imgf000108_0008
はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素 基を有する有機基を表し、
は〇〜 2の整数を表し、 3は〇〜 5の整数を表し、 〇は〇〜 5の 整数を表し、
3及び〇ともに 0である場合、
Figure imgf000108_0009
り、
Figure imgf000108_0010
の少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が 〇 2020/175473 107 卩（：170? 2020 /007478
、 1 2以上である。
[請求項 16] 前記保護基形成用試薬が、 カルボキシ基又はアミ ド基の保護基形成 用試薬である、 請求項 1 5に記載の保護基形成用試薬。
[請求項 17] 前記保護基形成用試薬が、 アミノ酸化合物又はべプチド化合物の〇 末端保護基形成用試薬である、 請求項 1 5又は請求項 1 6に記載の保 護基形成用試薬。
[請求項 18] 下記式 （ 1 3） で表される芳香族複素環化合物。
[化 8]
Figure imgf000109_0001
式 （ 1 3） 中、
環八は芳香族複素環を表し、
丫八は、 _〇 1~1、
Figure imgf000109_0003
3 1~1、 又は、 一 X。を表し、
Figure imgf000109_0002
は水素 原子、 アルキル基、 芳香族基置換アルキル基又はへテロ芳香族基置換 アルキル基又は 9—フルオレニルメ トキシカルボニル基を表し、 X。 は〇 丨、 巳 「又は 丨 を表し、
Figure imgf000109_0004
八はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素 基を有する有機基を表し、 環 は、
Figure imgf000109_0005
に加えて更に置換基を有して いてもよく、
Figure imgf000109_0006
1価の脂肪族炭化水素、 （ 1 +〇） 価の芳 香族基又は （ 1 +〇） 価のへテロ芳香族基を表し、
Figure imgf000109_0007
はそれぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素 基を有する有機基を表し、
は〇〜 2の整数を表し、 3は〇〜 5の整数を表し、 〇は〇〜 5の 整数を表し、 〇 2020/175473 108 卩（：170? 2020 /007478
3及び〇ともに 0である場合、
Figure imgf000110_0001
り、
Figure imgf000110_0002
の少なくとも 1つが有する少なくとも 1つの脂肪 族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上であり、
全ての
Figure imgf000110_0003
素数が、 40以上である。
［請求項 19］ 環八が下記式 （1 〇 3） 、 式 （2〇 3） 、 又は、 式 （303） のい ずれかで表される、 請求項 1 8に記載の芳香族複素環化合物。
Figure imgf000110_0004
丫八を有する炭素原子を含む基と連結し、
Figure imgf000110_0005
は、 置換基、 又は、
Figure imgf000110_0006
それぞれ独立に、 水素原子、 置換基、 又は、 8 を表し、 ただし、
Figure imgf000110_0007
あり、
Figure imgf000110_0008
は、 それぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭 化水素基を有する有機基であり、 少なくとも 1
Figure imgf000110_0009
が有する少な くとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上であり、
Figure imgf000110_0010
と［¾「12、 又は、
Figure imgf000110_0011
互いに連結して 環を形成してもよい。
式 （203） 中、
Figure imgf000110_0012
（ 1 3） における 丫八を有する炭素原子を含む基と連結し、
Figure imgf000110_0013
◦は、 置換基、 又は、
Figure imgf000110_0014
それぞれ独立に、 水素原子、 置換基、 又は、 8 を表し、 ただし、
Figure imgf000110_0015
あり、
Figure imgf000110_0016
は、 それぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭 〇 2020/175473 109 卩(：170? 2020 /007478
化水素基を有する有機基であり、 全ての
Figure imgf000111_0001
が有するそれぞれの脂肪 族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上であり、
Figure imgf000111_0002
互い に連結して環を形成してもよい。
式 （303） 中、
Figure imgf000111_0003
（ 1 3） における 丫八を有する炭素原子を含む基と連結し、 X ◦は、 酸素原子、 又は 硫黄原子を表し、
Figure imgf000111_0004
は、 それぞれ独立に、 水素原子、 置 換基、 又は、
Figure imgf000111_0005
ただし、
Figure imgf000111_0006
［¾八であり、
Figure imgf000111_0007
は、 それぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 月旨 肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少なくとも 1つの
Figure imgf000111_0008
が有す る少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上であり、 ［¾「3 1と［¾「32、 又は、
Figure imgf000111_0009
互いに連結 して環を形成してもよい。
［請求項 20］ 前記式 （1 03） が式 （1 1 3） で表され、 前記式 （20） が式 （
2 1 3） で表され、 前記式 （303） が式 （3 1 3） で表される、 請 求項 1 8又は 1 9に記載の芳香族複素環化合物。
[化 10]
Figure imgf000111_0010
丫八を有する炭素原子を含む基と連結し、
Figure imgf000111_0011
立に、 水素原子、 又は、 置換基を表し、
Figure imgf000111_0012
は、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少なくとも 1つの *が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上 であり、 ［¾「15と［¾「16、 又は、 ［¾「17と［¾「18は、 それぞれに独立に
、 互いに連結して環を形成してもよい。 〇 2020/175473 110 卩(：170? 2020 /007478
式 （2 1 3） 中、
Figure imgf000112_0001
（1 3） における 丫八を有する炭素原子を含む基と連結し、
Figure imgf000112_0002
立に、 水素原子、 又は、 置換基を表し、
Figure imgf000112_0003
は、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少なくとも 1つの *が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上 であり、
Figure imgf000112_0004
互いに連結して環を形成してもよい。 式 （3 1 3） 中、 波線部分は、 式 （1） における丫6を有する炭素 原子を含む基と連結する位置を表し、 X 31は、 酸素原子、 又は、 硫 黄原子を表し、
Figure imgf000112_0005
水素原子、 置換基 、 又は、
Figure imgf000112_0006
は、 それぞれ独立に、 脂肪族炭化水素基、 又は、 脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、 少なくとも 1つの *が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 4以上 であり、 ただし、
Figure imgf000112_0007
36とは互いに連結して環を形成してもよい。
［請求項 21］ 全ての
Figure imgf000112_0008
素数が、 40〜 80である、 請求項 1 8〜請求項 20のいずれか 1項 に記載の芳香族複素環化合物。
［請求項 22］ 前記 8 が、 下記式 （チ 1） で表される基、 又は、 式 （3 1） で表 される基である、 請求項 1 8〜請求項 2 1のいずれか 1項に記載の芳 香族複素環化合物。
[化 11]
Figure imgf000112_0009
式 （チ 1） 中、 波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、 9 は〇〜 3の整数を表し、 X 9はそれぞれ独立に、 単結合、 _〇一、 一
3—、 _〇〇〇_、 _〇〇〇_、 _〇C〇N H—、
Figure imgf000112_0010
、 一1\1 !!〇〇一、 又は、 一 C〇N H—を表し、
Figure imgf000112_0011
、 二価の脂肪族炭化水素基を表し、 「 1は （0! 1 0 + 1） 価の芳香 〇 2020/175473 111 卩(：170? 2020 /007478
族基、 又は、 （ 1 0 + 1） 価の複素芳香族基を表し、 1 0は、 1 〜 3の整数を表し、 X 10はそれぞれ独立に、 単結合、 _〇一、
Figure imgf000113_0001
一、 _〇〇〇_、 _〇〇〇_、 _〇C〇N H—、 _N HC〇N H—、
Figure imgf000113_0002
はそれぞれ独立に 、 一価の脂肪族炭化水素基を表し、
Figure imgf000113_0003
炭素 数 5以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
［化 12］
Figure imgf000113_0008
式 （3 1） 中、 波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、 2 0は、 1〜 1 0の整数を表し、 X2◦はそれぞれ独立に、 単結合、 一 〇一、 -3 -, _〇〇〇_、 _〇〇〇_、 _〇C〇N H—、
Figure imgf000113_0004
〇N H -、 一1\11~1〇〇一、 又は、 一 C〇N H-を表し、 ［¾2〇の少な くとも 1つは、 炭素数 5以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
［請求項 23］ 前記式 （チ 1） で表される基が、 下記式 （チ 2） で表される基であ る、 請求項 22に記載の芳香族複素環化合物。
[化 13]
Figure imgf000113_0009
式 （チ 2） 中、 波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、 1
0は、 1〜 3の整数を表し、
Figure imgf000113_0005
1は、 〇〜 3の整数を表し、 X 0 はそれぞれ独立に、 単結合、 一〇一、
Figure imgf000113_0006
000 s 000
-、 一〇 C〇N H-、 一N HC〇N H-、 一1\11~1〇〇一、 又は、 一〇 〇N H—を表し、
Figure imgf000113_0007
炭素数 5以上の一価の脂 肪族炭化水素基を表す。
PCT/JP2020/007478 2019-02-28 2020-02-25 ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、芳香族複素環化合物 Ceased WO2020175473A1 (ja)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA3131774A CA3131774A1 (en) 2019-02-28 2020-02-25 Method for producing peptide compound, protecting group-forming reagent, and aromatic heterocyclic compound
EP20763894.1A EP3916000B1 (en) 2019-02-28 2020-02-25 Method for producing peptide compound, protecting group-forming reagent, and aromatic heterocyclic compound
KR1020217027562A KR20210121181A (ko) 2019-02-28 2020-02-25 펩타이드 화합물의 제조 방법, 보호기 형성용 시약, 및 방향족 복소환 화합물
CN202080016909.XA CN113490679A (zh) 2019-02-28 2020-02-25 肽化合物的制造方法、保护基形成用试药及芳香族杂环化合物
JP2021502270A JP7628073B2 (ja) 2019-02-28 2020-02-25 ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、芳香族複素環化合物
US17/409,692 US12325727B2 (en) 2019-02-28 2021-08-23 Method for producing peptide compound, protective group-forming reagent, and aromatic heterocyclic compound
JP2023026563A JP2023065511A (ja) 2019-02-28 2023-02-22 ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、芳香族複素環化合物
JP2024152735A JP2024174939A (ja) 2019-02-28 2024-09-04 ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、芳香族複素環化合物

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019035775 2019-02-28
JP2019-035775 2019-02-28
JP2019122489 2019-06-28
JP2019-122489 2019-06-28

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US17/409,692 Continuation US12325727B2 (en) 2019-02-28 2021-08-23 Method for producing peptide compound, protective group-forming reagent, and aromatic heterocyclic compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020175473A1 true WO2020175473A1 (ja) 2020-09-03

Family

ID=72239197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2020/007478 Ceased WO2020175473A1 (ja) 2019-02-28 2020-02-25 ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、芳香族複素環化合物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US12325727B2 (ja)
EP (1) EP3916000B1 (ja)
JP (3) JP7628073B2 (ja)
KR (1) KR20210121181A (ja)
CN (1) CN113490679A (ja)
CA (1) CA3131774A1 (ja)
TW (1) TWI860331B (ja)
WO (1) WO2020175473A1 (ja)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2022097540A1 (ja) * 2020-11-05 2022-05-12
WO2022138605A1 (ja) 2020-12-22 2022-06-30 富士フイルム株式会社 ペプチドの製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環化合物
WO2022196797A1 (ja) 2021-03-19 2022-09-22 富士フイルム株式会社 アミノ酸又はペプチドの製造方法、保護基形成用試薬、及び、化合物
WO2023277186A1 (ja) 2021-07-02 2023-01-05 ペプチスター株式会社 液相ペプチド合成用担体結合ペプチドの分析方法
WO2023032996A1 (ja) 2021-08-31 2023-03-09 富士フイルム株式会社 化合物及びこれを用いた標識生体物質
WO2023032994A1 (ja) 2021-08-31 2023-03-09 富士フイルム株式会社 化合物及びこれを用いた標識生体物質
WO2023032995A1 (ja) 2021-08-31 2023-03-09 富士フイルム株式会社 化合物及びこれを用いた標識生体物質
WO2024096023A1 (ja) 2022-11-01 2024-05-10 中外製薬株式会社 ジベンゾフルベンまたはジベンゾフルベン誘導体の除去方法
WO2024143263A1 (ja) 2022-12-26 2024-07-04 富士フイルム株式会社 蛍光強度増強剤、蛍光標識された標的生体物質の蛍光強度増強方法、及び、蛍光検出用キット
WO2024181454A1 (ja) 2023-02-27 2024-09-06 富士フイルム株式会社 化合物及びこれを用いた標識生体物質
WO2024181455A1 (ja) 2023-02-27 2024-09-06 富士フイルム株式会社 化合物及びこれを用いた標識生体物質
US12227542B2 (en) 2019-06-28 2025-02-18 Fujifilm Corporation Method for producing peptide compound, protective group-forming reagent, and condensed polycyclic compound
US12479881B2 (en) 2019-02-28 2025-11-25 Fujifilm Corporation Method for producing peptide compound, protective group-forming reagent, and condensed polycyclic aromatic hydrocarbon compound
US12509484B2 (en) 2019-08-29 2025-12-30 Fujifilm Corporation Method of producing nucleic acid compound, and nucleic acid compound

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7459121B2 (ja) * 2019-09-12 2024-04-01 富士フイルム株式会社 ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、ヒドラジン誘導体
CN118382629A (zh) * 2021-12-08 2024-07-23 富士胶片株式会社 肽化合物的制造方法、保护基形成用试剂及取代苄基化合物
CN115541731A (zh) * 2022-06-29 2022-12-30 南京锐志生物医药有限公司 一种保护氨基酸对映异构体的分析方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000044493A (ja) 1998-07-27 2000-02-15 Asahi Chem Ind Co Ltd 化合物ライブラリー合成用保護基
JP2009185063A (ja) 2006-03-24 2009-08-20 Jitsubo Co Ltd 有機合成用試薬、及び当該試薬を用いた有機合成反応方法
WO2010113939A1 (ja) 2009-03-30 2010-10-07 味の素株式会社 ジフェニルメタン化合物
WO2011078295A1 (ja) * 2009-12-25 2011-06-30 味の素株式会社 ベンジル化合物
WO2017038650A1 (ja) * 2015-08-28 2017-03-09 積水メディカル株式会社 ベンジル化合物
JP2019035775A (ja) 2018-12-06 2019-03-07 アルプス電気株式会社 電流計測システム
JP2019122489A (ja) 2018-01-12 2019-07-25 株式会社サンヤマト シャッターアセンブリおよびそれを用いた冷凍・冷蔵ショーケース

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2825734A (en) * 1955-04-11 1958-03-04 Upjohn Co Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds
GB1456208A (en) 1972-12-28 1976-11-24 Agfa Gevaert Thermographic processes and recording material for use therein
JPS60252441A (ja) 1984-05-28 1985-12-13 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ナフタレン及びナフトキノン誘導体
JP3312953B2 (ja) * 1993-03-22 2002-08-12 財団法人生産開発科学研究所 ２位置側鎖を有するテトラフェニルポルフィリン金属錯体及びその製造法
WO1997032837A1 (en) 1996-03-06 1997-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Nonsteroidal estrogen derivatives
SI21137A (sl) 2002-01-24 2003-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. Derivati azafenilalanina
DK2711370T3 (en) 2011-05-17 2018-02-26 Ajinomoto Kk PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OLIGONUCLEOTIDES
CN104245787B (zh) * 2012-04-25 2017-02-22 默克专利股份有限公司 共轭聚合物
US9284344B2 (en) 2012-05-30 2016-03-15 Hokkaido System Science Co., Ltd. Oligonucleotide synthesis method using highly dispersible liquid-phase support
EP3943500A1 (en) 2014-04-30 2022-01-26 Agilent Technologies, Inc. Phosphorous protecting groups and methods of preparation and use thereof
CN113717239B (zh) 2015-01-21 2024-12-24 味之素株式会社 沉淀促进剂以及使用其的沉淀方法
CN116063365A (zh) 2015-12-16 2023-05-05 味之素株式会社 寡核苷酸的制备方法以及核苷、核苷酸或寡核苷酸
SG10201911357VA (en) 2016-03-14 2020-01-30 Somalogic Inc Compounds and methods for the synthesis of 5-(n-protected-tryptaminocarboxyamide)-2'-deoxyuridine phosphoramidate for incorporation into a nucleic sequence
TW201906855A (zh) 2017-05-02 2019-02-16 日商日產化學工業股份有限公司 寡核苷酸之製造方法
JP7140111B2 (ja) 2017-05-16 2022-09-21 日産化学株式会社 オリゴヌクレオチドの製造方法
EP3932899A4 (en) 2019-02-28 2022-04-20 FUJIFILM Corporation METHOD FOR PRODUCING A PEPTIDE COMPOUND, PROTECTIVE GROUP-FORMING REAGENT AND FUSED POLYCYCLIC AROMATIC HYDROCARBON COMPOUND
CN114040920A (zh) 2019-06-28 2022-02-11 富士胶片株式会社 肽化合物的制造方法、保护基形成用试剂及稠合多环芳香族烃化合物
EP4006045A4 (en) * 2019-08-29 2022-10-19 FUJIFILM Corporation METHOD FOR PRODUCTION OF A NUCLEIC ACID COMPOUND AND NUCLEIC ACID COMPOUND

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000044493A (ja) 1998-07-27 2000-02-15 Asahi Chem Ind Co Ltd 化合物ライブラリー合成用保護基
JP2009185063A (ja) 2006-03-24 2009-08-20 Jitsubo Co Ltd 有機合成用試薬、及び当該試薬を用いた有機合成反応方法
WO2010113939A1 (ja) 2009-03-30 2010-10-07 味の素株式会社 ジフェニルメタン化合物
WO2011078295A1 (ja) * 2009-12-25 2011-06-30 味の素株式会社 ベンジル化合物
EP2518041A1 (en) 2009-12-25 2012-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Benzyl compound
WO2017038650A1 (ja) * 2015-08-28 2017-03-09 積水メディカル株式会社 ベンジル化合物
JP2019122489A (ja) 2018-01-12 2019-07-25 株式会社サンヤマト シャッターアセンブリおよびそれを用いた冷凍・冷蔵ショーケース
JP2019035775A (ja) 2018-12-06 2019-03-07 アルプス電気株式会社 電流計測システム

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Protective Groups in Organic Synthesis", 1980, JOHN WILEY AND SONS
ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 21, no. 3, 2017, pages 365 - 369
TETRAHEDRON LETT., vol. 59, 2018, pages 2145 - 2149

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12479881B2 (en) 2019-02-28 2025-11-25 Fujifilm Corporation Method for producing peptide compound, protective group-forming reagent, and condensed polycyclic aromatic hydrocarbon compound
US12227542B2 (en) 2019-06-28 2025-02-18 Fujifilm Corporation Method for producing peptide compound, protective group-forming reagent, and condensed polycyclic compound
US12509484B2 (en) 2019-08-29 2025-12-30 Fujifilm Corporation Method of producing nucleic acid compound, and nucleic acid compound
WO2022097540A1 (ja) * 2020-11-05 2022-05-12 中外製薬株式会社 ジケトピペラジン形成による欠損を抑制するペプチド合成方法
JPWO2022097540A1 (ja) * 2020-11-05 2022-05-12
JP7808554B2 (ja) 2020-11-05 2026-01-29 中外製薬株式会社 ジケトピペラジン形成による欠損を抑制するペプチド合成方法
WO2022138605A1 (ja) 2020-12-22 2022-06-30 富士フイルム株式会社 ペプチドの製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環化合物
WO2022196797A1 (ja) 2021-03-19 2022-09-22 富士フイルム株式会社 アミノ酸又はペプチドの製造方法、保護基形成用試薬、及び、化合物
JPWO2022196797A1 (ja) * 2021-03-19 2022-09-22
WO2023277186A1 (ja) 2021-07-02 2023-01-05 ペプチスター株式会社 液相ペプチド合成用担体結合ペプチドの分析方法
WO2023032995A1 (ja) 2021-08-31 2023-03-09 富士フイルム株式会社 化合物及びこれを用いた標識生体物質
WO2023032994A1 (ja) 2021-08-31 2023-03-09 富士フイルム株式会社 化合物及びこれを用いた標識生体物質
WO2023032996A1 (ja) 2021-08-31 2023-03-09 富士フイルム株式会社 化合物及びこれを用いた標識生体物質
WO2024096023A1 (ja) 2022-11-01 2024-05-10 中外製薬株式会社 ジベンゾフルベンまたはジベンゾフルベン誘導体の除去方法
WO2024143263A1 (ja) 2022-12-26 2024-07-04 富士フイルム株式会社 蛍光強度増強剤、蛍光標識された標的生体物質の蛍光強度増強方法、及び、蛍光検出用キット
EP4644874A1 (en) 2022-12-26 2025-11-05 FUJIFILM Corporation Fluorescence intensity enhancing agent, method for enhancing fluorescence intensity of fluorescently labeled target biological material, and fluorescence detection kit
WO2024181454A1 (ja) 2023-02-27 2024-09-06 富士フイルム株式会社 化合物及びこれを用いた標識生体物質
WO2024181455A1 (ja) 2023-02-27 2024-09-06 富士フイルム株式会社 化合物及びこれを用いた標識生体物質
EP4674860A1 (en) 2023-02-27 2026-01-07 FUJIFILM Corporation Compound and labeled biomaterial using same
EP4674861A1 (en) 2023-02-27 2026-01-07 FUJIFILM Corporation Compound, and labeled biomaterial using same

Also Published As

Publication number Publication date
CA3131774A1 (en) 2020-09-03
TWI860331B (zh) 2024-11-01
US20210380633A1 (en) 2021-12-09
JPWO2020175473A1 (ja) 2021-10-14
TW202045525A (zh) 2020-12-16
EP3916000A1 (en) 2021-12-01
US12325727B2 (en) 2025-06-10
JP7628073B2 (ja) 2025-02-07
JP2023065511A (ja) 2023-05-12
JP2024174939A (ja) 2024-12-17
EP3916000B1 (en) 2026-04-08
EP3916000A4 (en) 2022-03-23
KR20210121181A (ko) 2021-10-07
CN113490679A (zh) 2021-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020175473A1 (ja) ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、芳香族複素環化合物
WO2020175472A1 (ja) ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物
JP7238123B2 (ja) ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物
US20230357311A1 (en) Method for producing peptide, protective group-forming reagent, and condensed polycyclic compound
JP7301965B2 (ja) ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環化合物
CN109963835B (zh) 一种新毒素及其中间体的制备方法
WO2022196797A1 (ja) アミノ酸又はペプチドの製造方法、保護基形成用試薬、及び、化合物
WO2020175680A1 (ja) タンパク質及び／又はペプチド修飾用分子
WO2025063265A1 (ja) ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、およびジナフチルメチル化合物
JP7459121B2 (ja) ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、ヒドラジン誘導体
JP5267096B2 (ja) Ｎ，Ｓ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグルタチオン蛍光誘導体及びそれを中間体として用いるグルタチオン蛍光誘導体の製造方法
Vishwanatha et al. Cyanogen Bromide as Dehydrosulfurizing Agent for the Synthesis of Nβ-Fmoc-Amino Alkyl Isonitriles from Nβ-Fmoc-Amino Alkyl Thioformamides
HK1219721A1 (zh) 用於合成加利车霉素衍生物的中间体和方法
HK1219721B (zh) 用於合成加利车霉素衍生物的中间体和方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20763894

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021502270

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3131774

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20217027562

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020763894

Country of ref document: EP

Effective date: 20210827

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2020763894

Country of ref document: EP