WO2020179902A1 - マラリア原虫の増殖抑制剤 - Google Patents

マラリア原虫の増殖抑制剤 Download PDF

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敏宏 美田
禅 久保原
晴久 菊地
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a growth inhibitor of malaria parasite and a pharmaceutical composition containing the growth inhibitor as an active ingredient.
  • Malaria is one of the three major infectious diseases in the world and is a parasitic disease caused by the malaria parasite. It is a typical mosquito-borne infection and is transmitted by the blood-sucking of Anopheles mosquito. There are five species of malaria parasites that infect humans, but the most severe and deadly Plasmodium falciparum, such as cerebral malaria, is the most widely distributed in the world, especially in Africa. Malaria parasites are bihostic to humans and mosquitoes, with the liver and erythrocytes as parasites in humans. It adapts to each environment by changing its morphology and metabolism even within the host and parasitic sites. In particular, parasites in erythrocytes (blood-type protozoa) are closely related to the pathophysiology of malaria, and drugs that selectively inhibit the growth and proliferation of blood-type protozoa can be expected to have a large therapeutic effect.
  • the current first-line drug is an artemisininin combination therapy in which one of lumefantrine, mefloquine, piperakin, amodiakin, and fancidal is added to an artemisinin derivative. With this treatment, the protozoa disappears quickly and the symptoms caused by malaria recover.
  • Artemisinin combination therapy is currently being introduced as a first-line treatment in all endemic countries, including Africa, and its effects have led to a decline in malaria deaths since the mid-2000s.
  • DIF-1 Differentiation-inducing factor-1
  • Non-Patent Documents 1 and 2 DIF-3 isolated at the same time has low differentiation-inducing activity and is known to be a degradation product of DIF-1 (Non-Patent Documents 3, 4, and 5).
  • DIF-1 and DIF-3 are originally the differentiation-inducing factors of slime molds that induce the stalk cell differentiation of the slime molds themselves, and the compounds isolated as their degradation products.
  • DIF-1, DIF-3 (hereinafter, these may be collectively referred to as DIF compounds) and their derivatives (hereinafter, may be referred to as DIF derivatives) have tumor cell growth inhibitory activity and glucose metabolism promotion in mammalian cells. It was discovered that it has activity, interleukin-2 production control activity, growth inhibitory activity against tripanosoma protozoa, and antibacterial activity (Patent Documents 1 to 6).
  • JP, 2006-340615 A Japanese Unexamined Patent Publication No. 2006-290810 WO/2010/128663 JP, 2010-180160, A JP 2012-25671 A JP, 2016-37456, A
  • An object of the present invention is to provide an agent for suppressing the growth of malaria parasite.
  • the present inventors have conducted diligent studies to solve the above problems. That is, the effects of DIF compounds and various DIF derivatives on the growth of malaria standard culture strains and wild strains were examined, and it was found that the DIF compounds and DIF derivatives strongly inhibit the growth of malaria standard culture strains and wild strains in vitro. As a result, it was found that a growth inhibitor satisfying the above-mentioned problems was achieved, and the present invention was completed.
  • a growth inhibitor for malaria parasite which comprises a compound represented by the following general formula (I) or (II) or a salt thereof.
  • R 1 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a phenyl group
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • X 1 represents hydrogen or halogen.
  • R 1 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a phenyl group
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • X 1 represents hydrogen or halogen.
  • X 2 represents halogen.
  • a pharmaceutical composition for suppressing the growth of malaria parasite which contains the growth inhibitor according to any one of [1] to [4].
  • the compound represented by the formula (I) or (II) can be suitably used as a growth inhibitor against malaria parasite.
  • the figure which shows the effect of DIF-1 (+2) on a mouse infected with Plasmodium berghei dose 30 mg / kg.
  • the figure which shows the effect of DIF-1 (+2) on the Plasmodium berghei infected mouse dose 30mg / kg or 50mg / kg).
  • the present invention is a compound represented by the following general formula (I) or (II) (hereinafter, may be referred to as a compound of formula (I) or a compound of formula (II)) or a salt thereof. Consists of a malaria parasite growth inhibitor consisting of.
  • R 1 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a phenyl group
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • X 1 represents hydrogen or halogen.
  • R 1 represents hydrogen, a linear, branched or cyclic alkyl group or phenyl group having 1 to 10 carbon atoms, and is preferably 1 to 5 carbon atoms.
  • R 2 represents a hydrocarbon, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 5 to 10 carbon atoms, and more preferably 5 to 7 carbon atoms.
  • X 1 represents hydrogen or halogen. Examples of the halogen include chlorine (Cl), bromine (Br), iodine (I) and the like, and Cl is preferable.
  • R 1 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a phenyl group
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • X 1 represents hydrogen or halogen.
  • X 2 represents halogen.
  • R 1 represents hydrogen, a linear, branched or cyclic alkyl group or phenyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 3 carbon atoms. It is more preferably 1 to 2 carbon atoms, and even more preferably 1 carbon atom.
  • R 2 represents hydrogen or a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 5 to 10 carbon atoms, and more preferably 5 to 7 carbon atoms.
  • X 1 indicates hydrogen or halogen
  • X 2 indicates halogen.
  • the halogen include chlorine (Cl), bromine (Br), iodine (I) and the like, and Cl is preferable. More preferably, X 1 and X 2 are chlorine (Cl).
  • the compound of the above formula (I) or (II) can be synthesized by the method described in, for example, Biochem. Pharmacol. 2005, 70, 676-685.
  • the compound of formula (I) or (II) or a salt thereof has an effect of inhibiting the growth of malaria parasite. Therefore, it can be used as an active ingredient of a malaria parasite growth inhibitor, an active ingredient of a pharmaceutical composition for suppressing the growth of malaria parasite, an experimental reagent, daily necessities and the like.
  • the pharmaceutical composition for suppressing the growth of malaria parasite includes not only a drug that cures the symptom caused by the malaria parasite, but also a drug that improves the symptom and a drug that prevents the symptom from appearing.
  • Examples of the malaria parasite in the present invention include malaria parasites (Plasmodium genus parasites) that infect primates and rodents.
  • malaria parasites that infect humans belonging to primates include Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, and Plasmodium ovale. ), Preferably Plasmodium falciparum.
  • a malaria parasite that infects monkeys belonging to primates for example, there is a vivax malaria parasite (Plasmodium knowlesi).
  • examples of malaria parasites that infect rodents include Plasmodium berghei and Plasmodium vinckei
  • examples of malaria parasites that infect rodent rats include , Plasmodium berghei, Plasmodium chabaudi, Plasmodium yoelii.
  • a pharmaceutically acceptable salt can be used, and examples thereof include metal salts such as sodium, potassium, magnesium and calcium, and ammonium salts.
  • the compound of the formula (I) or (II) may be a hydrate.
  • the "malaria parasite growth inhibitor” includes an agent that reduces the number of malaria parasites, an agent that suppresses an increase (proliferation) in the number of malaria parasites, an agent that inactivates malaria parasites, and the like.
  • "inactivating the malaria parasite” includes reducing or suppressing the ability of the malaria parasite to regenerate, and examples of the means for inactivating the malaria parasite include killing.
  • the malaria parasite growth inhibitor of the present invention can also be used in combination with a malaria parasite growth inhibitor other than the compound of formula (I) or (II) or a salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a growth inhibitor of malaria parasite, which comprises a compound of formula (I) or (II) or a salt thereof.
  • the "malaria parasite growth inhibitor" of the present invention can be used as a pharmaceutical composition for suppressing the growth of malaria parasite, or a pharmaceutical composition used for the prevention and / or treatment of malaria.
  • the subject to which the pharmaceutical composition of the present invention is administered is an animal infected with malaria or an animal developing malaria.
  • animals are, for example, animals belonging to primates, animals belonging to rodents, specific examples of animals belonging to primates are humans, chimpanzees, monkeys, and specific examples of animals belonging to rodents are. It's a mouse.
  • the administration subject can be prophylactically administered to animals that may be infected with malaria, in addition to the animals that have been infected with or have developed malaria as described above.
  • a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is prepared according to a known means generally used in a method for producing a pharmaceutical preparation.
  • the pharmaceutically acceptable salt can be used as is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier to form, for example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets), powders, granules, capsules, (soft capsules).
  • a pharmacologically acceptable carrier to form, for example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets), powders, granules, capsules, (soft capsules).
  • pharmaceutical preparations such as liquid preparations, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc., they can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.).
  • Pharmacologically acceptable carriers include, for example, excipients, lubricants, binders and disintegrants in solid formulations, or solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers in liquid formulations. Agents and soothing agents. Further, if necessary, an appropriate amount of additives such as ordinary preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, and wetting agents can be used.
  • the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, cornstarch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and the like.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, L-hydroxypropyl cellulose and the like.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • solubilizing agent examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • the suspending agent for example, surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerin monostearate, etc .; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose.
  • examples of the tonicity agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • examples of the buffering agent include buffer solutions such as phosphates, acetates, carbonates and citrates.
  • the pain-relieving agent include benzyl alcohol and the like.
  • preservatives include parahydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be used in combination with other drugs.
  • the content of the compound of formula (I) or (II) or a salt thereof in the pharmaceutical composition is about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation.
  • the dose of the compound of formula (I) or (II) or a salt thereof varies depending on the administration target, the target organ, the symptom, the administration method, and the like, and is not particularly limited. It is about 0.1 to 5 g, preferably about 0.1 to 1 g, and more preferably about 0.1 to 0.5 g per day.
  • Example 1 Evaluation of growth inhibitory effect of DIF compound and DIF derivative (culture strain used) Four malaria parasite standard cultures were selected based on their susceptibility to chloroquine, which was once the first-line therapeutic agent, and artemisinin, which is currently used as the therapeutic agent, and the protozoa from the Malaria Research and Reference Reagent Resource (MR4). Strains were obtained (Table 1). Two types of resistant strains were used to examine the effect on artemisinin-resistant protozoa in detail. IPC3445 and IPC5202 differ in mutations in the Kelch 13 gene involved in artemisinin resistance. IPC3445 is mutated to C580Y and IPC5202 is mutated to Q539T. Both mutations have been verified to be highly associated with artemisinin resistance in clinical specimens by genome-wide association studies and transfection. C580Y is the most resistant type in endemic areas.
  • the medium used was RPMI 1640 (GIBCO), Hypoxanthine with Gentamicin Reagent Solution (GIBCO), Sodium Bicarbonate Solution, AlbuMAX I (GIBCO), and standard Malaria Complete medium (MCM) containing deactivated serum (acquired from the Japanese Red Cross Society). ..
  • the number of protozoa was measured by the ELISA method for HRP-2, which is a malaria-specific antigen.
  • HRP-2 As positive controls, existing antimalaria drugs chloroquine and quinine were used. Chloroquine and quinine were dissolved in methanol.
  • the IC 50 value was determined using the Sigmoid Emax method. The results are shown in Table 2.
  • DIF-1 (+2) showed significantly less an IC 50 value as compared to 0.50 ⁇ 1.20 ⁇ M and other compounds. This value is 1 to 2 orders of magnitude higher than that of existing antimalaria drugs such as chloroquine and quinine, but it satisfies 1 to 2 ⁇ M, which is a guideline for selecting lead compounds as antimalaria drugs.
  • IPC3445 and IPC5202 were artemisinin-resistant culture strains, and DIF-1 (+2) showed almost the same proliferative effect on artemisinin-resistant strains as the susceptible strains.
  • Example 2 Evaluation of growth inhibitory effect of DIF-1 (+2) on wild Plasmodium falciparum strain DIF-1 (+2) on wild Plasmodium falciparum strain directly obtained from malaria patients (47 persons) in the Republic of Kenya The antimalaria effect of +2) was verified in an in-vitro drug resistance assay system as in Example 1.
  • the Republic of Kenya is a highly endemic country of malaria located in East Africa.
  • the average age of the patients was 3.7 years and the average erythroid protozoal infection rate was 2.4%.
  • the results are shown in Figure 1.
  • the average value IC 50 values of patients infected protozoa are 0.50MyuM, it showed comparable growth inhibition in the case of using cultures.
  • the present invention is useful in fields such as medicine.

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Abstract

本発明は、マラリア原虫の増殖抑制剤の提供を課題とし、該課題を下記一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で表される化合物またはその塩からなる、マラリア原虫の増殖抑制剤で解決する。　式（Ｉ）中、Ｒ1は水素、炭素数１～１０のアルキル基またはフェニル基を示し、Ｒ2は水素または炭素数１～１０のアルキル基を示し、Ｘ1は水素またはハロゲンを示す。　式（ＩＩ）中、Ｒ1は水素、炭素数１～１０のアルキル基またはフェニル基を示し、Ｒ2は水素または炭素数１～１０のアルキル基を示し、Ｘ1は水素またはハロゲンを示し、Ｘ2はハロゲンを示す。

Description

マラリア原虫の増殖抑制剤
　本発明は、マラリア原虫の増殖抑制剤、及び当該増殖抑制剤を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
　マラリアは世界三大感染症の1つで、マラリア原虫によって引き起こされる寄生虫疾患である。代表的な蚊媒介感染症であり、ハマダラカの吸血によって伝搬される。人に感染するマラリア原虫には5つの種があるが、脳マラリアなどのように重症化し、死に至る熱帯熱マラリア原虫はアフリカを中心に世界で最も広く分布している。
　マラリア原虫はヒトと蚊の二宿主性であり、ヒトでは肝臓および赤血球を寄生部位としている。宿主や寄生部位内でも形態や代謝を変え、それぞれの環境に適応する。特に、赤血球内の寄生原虫（血内型原虫）はマラリアの病態と深く関連しており、血内型原虫の成長、増殖を選択的に阻害する薬剤は大きな治療効果が期待できる。
　マラリアの排除へ向けて世界的に様々な取り組みが実施されている。媒介する蚊を駆除するためには、殺虫剤で処理した蚊帳の配布と屋内に残効性殺虫剤を噴霧するという２つの有効な手段が広く実施されている。さらに、マラリアは早期に治療することによって、死亡を防ぐことができる。
　現在の第一選択薬は、アルテミシニン誘導体に、ルメファントリン、メフロキン、ピペラキン、アモディアキン、及びファンシダールのいずれか1剤を加えたアルテミシニン併用療法である。本治療により、原虫は速やかに消失し、マラリアによる症状が回復する。アルテミシニン併用療法は現在、アフリカをはじめとした全ての流行国で第1選択の治療法として導入されており、その効果によってマラリアによる死亡者は2000年代半ばから減少へと転じている。
　しかし、アルテミシニンへ抵抗性を持つマラリア原虫が東南アジアのメコン流域に出現、徐々にその分布域が拡大している。アルテミシニンと同様の臨床効果を持つ新規抗マラリア薬はまだ認可されておらず、マラリア患者の9割が集中するアフリカのみならずすべての流行地域において耐性の蔓延化は、マラリア対策のみならず、社会経済上の大きな問題となる。そのため、マラリア原虫の成長、増殖を選択的に阻害する薬剤の開発が求められている。
　Differentiation-inducing factor-1 (DIF-1)は、粘菌の柄細胞分化誘導因子として単離、同定された低分子化合物である（非特許文献１、２）。同時に単離されたDIF-3は分化誘導活性が低く、DIF-1の分解産物であることがわかっている（非特許文献３、４、５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　前述のように、DIF-1とDIF-3はもともと粘菌自身の柄細胞分化を誘導する粘菌の分化誘導因子、そしてその分解産物として単離された化合物であるが、本発明者らはDIF-1、DIF-3（以下、これらを総称してDIF化合物ということがある）およびそれらの誘導体（以下、DIF誘導体ということがある）が哺乳類細胞において、腫瘍細胞増殖阻害活性、糖代謝促進活性、インターロイキン-２産生制御活性を有すること、トリパノソーマ原虫に対する増殖阻害活性を有すること、さらに、抗菌活性を有すること等を発見した（特許文献１～６）。
　しかし、前述の通り、DIF化合物及びDIF誘導体がトリパノソーマ原虫に対する増殖阻害活性は検討されてきたが、マラリア原虫の増殖抑制活性があることは検討されておらず、トリパノソーマ原虫に対する増殖阻害活性から容易に推測できるものでもない。
特開２００６－３４０６１５号公報 特開２００６－２９０８１０号公報 ＷＯ／２０１０／１２８６６３ 特開２０１０－１８０１６０号公報 特開２０１２－２５６７１号公報 特開２０１６－３７４５６号公報
Morris et al. (1987) Nature 328: 811-814. Morris et al. (1988) Biochem. J. 249: 903-906. Masento et al. (1988) Biochem. J. 256: 23-28. Wurster & Kay (1990) Dev. Biol. 140: 189-195. Kay et al. (1999) Semin. Cell Dev. Biol. 10: 577-585. Kuno et al. (2002) Kitakanto Med. J. 52: 253-256.
　本発明は、マラリア原虫の増殖抑制剤の提供を課題とする。
　本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。すなわち、マラリア標準培養株及び野生株の増殖に対するDIF化合物及び各種DIF誘導体の作用を検討し、DIF化合物及びDIF誘導体がin vitroでマラリア標準培養株及び野生株の増殖を強く阻害することを見出したことにより、上記の課題に合致した増殖抑制剤が達成されることを知見し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕下記一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で表される化合物またはその塩からなる、マラリア原虫の増殖抑制剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　式（Ｉ）中、Ｒ1は水素、炭素数１～１０のアルキル基またはフェニル基を示し、Ｒ2は水素または炭素数１～１０のアルキル基を示し、Ｘ1は水素またはハロゲンを示す。
　式（ＩＩ）中、Ｒ1は水素、炭素数１～１０のアルキル基またはフェニル基を示し、Ｒ2は水素または炭素数１～１０のアルキル基を示し、Ｘ1は水素またはハロゲンを示し、Ｘ2はハロゲンを示す。
〔２〕Ｒ2が炭素数５～１０のアルキル基である、〔１〕に記載の増殖抑制剤。
〔３〕化合物が式（ＩＩ）で表される化合物であり、Ｘ1及びＸ2が塩素である、〔１〕または〔２〕に記載の増殖抑制剤。
〔４〕化合物が下記いずれかの化合物である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の増殖抑制剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 〔５〕前記マラリア原虫が、熱帯熱マラリア原虫である、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の増殖抑制剤。
〔６〕〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の増殖抑制剤を含有する、マラリア原虫の増殖を抑制するための医薬組成物。
〔７〕〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の増殖抑制剤を含有する、マラリアの予防及び／又は治療に用いられる医薬組成物。
〔８〕〔５〕に記載の増殖抑制剤を含有する、熱帯熱マラリア原虫の増殖を抑制するための医薬組成物。
〔９〕〔５〕に記載の増殖抑制剤を含有する、熱帯熱マラリアの予防及び／又は治療に用いられる医薬組成物。
　式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物は、マラリア原虫に対する増殖抑制剤として、好適に用いることができる。
野生熱帯熱マラリア原虫株およびマラリア原虫標準培養株に対するDIF-1(+2) の効果を示す図。 プラスモディウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）感染マウスに対するDIF-1(+2)の効果を確認する試験のスケジュールを示す図。 プラスモディウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）感染マウスに対するDIF-1(+2)の効果を示す図（投与量30mg/kg）。 プラスモディウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）感染マウスに対するDIF-1(+2)の効果を示す図（投与量30mg/kgまたは50mg/kg）。
　以下、本発明の実施の形態について、説明する。
（１）増殖抑制剤
　本発明は、下記一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で表される化合物（以下、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物ということがある。）またはその塩からなる、マラリア原虫の増殖抑制剤に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式（Ｉ）中、Ｒ1は水素、炭素数１～１０のアルキル基またはフェニル基を示し、Ｒ2は水素または炭素数１～１０のアルキル基を示し、Ｘ1は水素またはハロゲンを示す。
　ここで、Ｒ1は水素、炭素数１～１０の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基またはフェニル基を示し、好ましくは炭素数１～５である。
　Ｒ2は水素、炭素数１～１０の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル基を示し、好ましくは炭素数５～１０であり、より好ましくは炭素数５～７である。
　Ｘ1は水素またはハロゲンを示す。ハロゲンとしては塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）などであり、好ましくはＣｌである。
　式（ＩＩ）中、Ｒ1は水素、炭素数１～１０のアルキル基またはフェニル基を示し、Ｒ2は水素または炭素数１～１０のアルキル基を示し、Ｘ1は水素またはハロゲンを示し、Ｘ2はハロゲンを示す。
　ここで、Ｒ1は水素、炭素数１～１０の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基またはフェニル基を示し、好ましくは炭素数１～６であり、より好ましくは炭素数１～３であり、さらに好ましくは炭素数１～２であり、よりさらに好ましくは炭素数１である。
　Ｒ2は水素、または炭素数１～１０の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基を示し、好ましくは炭素数５～１０であり、より好ましくは炭素数５～７である。
　Ｘ1は水素またはハロゲンを示し、Ｘ2はハロゲンを示す。ハロゲンとしては塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）などであり、好ましくはＣｌである。より好ましくはＸ1及びＸ2が塩素（Ｃｌ）である。
　式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物としては、下記の化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式（ＩＩ）の化合物としては、下記の化合物がより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、例えばBiochem. Pharmacol. 2005, 70, 676-685.に記載された方法によって合成することができる。
　式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその塩は、マラリア原虫の増殖を阻害する効果を有する。したがって、マラリア原虫の増殖抑制剤の有効成分、マラリア原虫の増殖を抑制するための医薬組成物の有効成分、実験用試薬、日用品等として用いることができる。なお、本発明において、マラリア原虫の増殖を抑制するための医薬組成物とは、マラリア原虫による症状を根治する医薬のみならず、症状を改善する医薬や症状が出るのを防ぐ医薬も含む。
　本発明におけるマラリア原虫としては、例えば、霊長類やげっ歯類に感染するマラリア原虫（Plasmodium属原虫）が挙げられる。霊長類に属するヒトに感染するマラリア原虫として、例えば、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、四日熱マラリア原虫（Plasmodium malariae）、卵型マラリア原虫（Plasmodium ovale）があり、好ましくは、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）である。また、霊長類に属するサルに感染するマラリア原虫として、例えば、二日熱マラリア原虫（Plasmodium knowlesi）がある。また、げっ歯類に感染するマラリア原虫として、例えば、プラスモディウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）、プラスモディウム・ビンケイ（Plasmodium vinckei）があり、げっ歯類に属するネズミに感染するマラリア原虫として、例えば、プラスモディウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）、プラスモディウム・シャバウディ（Plasmodium chabaudi）、プラスモディウム・ヨエリ（Plasmodium yoelii）がある。
　式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の塩としては、薬学的に許容される塩を用いることができ、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、アンモニウム塩などが挙げられる。なお、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は水和物であってもよい。
　本発明において「マラリア原虫の増殖抑制剤」には、マラリア原虫の数を減少させる薬剤、マラリア原虫の数の増加（増殖）を抑制する薬剤、マラリア原虫を不活性化させる薬剤等が含まれる。本発明において「マラリア原虫を不活性化させる」とは、マラリア原虫が再生する能力を減少、抑制させることを含み、不活性化させる手段としては例えば殺すことが挙げられる。
　本発明のマラリア原虫の増殖抑制剤は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその塩以外のマラリア原虫の増殖抑制剤と組み合わせて用いることもできる。
（２）医薬組成物
　本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその塩からなる、マラリア原虫の増殖抑制剤を含有する医薬組成物に関する。
  本発明の「マラリア原虫の増殖抑制剤」は、マラリア原虫の増殖を抑制するための医薬組成物、マラリアの予防及び／又は治療に用いられる医薬組成物して使用することができる。
　本発明の医薬組成物を投与する対象は、マラリアに感染した動物あるいはマラリアを発症している動物である。そのような動物は、例えば、霊長類に属する動物、げっ歯類に属する動物であり、霊長類に属する動物の具体例はヒト、チンパンジー、サルであり、げっ歯類に属する動物の具体例はマウスである。投与対象は、上述のようにマラリアに感染した、あるいはマラリアを発症した動物以外にも、マラリアに感染する可能性のある動物に対して予防的に投与することもできる。
　式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物は、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている公知の手段に従って、該化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのまま、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
　薬理学的に許容される担体としては、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。
　なお、本発明の医薬組成物はその他の薬剤と併用してもよい。
　式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその塩の医薬組成物中の含有量は、製剤全体の約０.０１～約１００重量％である。
　式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその塩の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより異なり特に制限されないが、一般的に、患者（体重６０ｋｇとして）に対して、一日につき約０.１～５ｇ、好ましくは約０．１～１ｇ、より好ましくは約０．１～０．５ｇである。
　以下、実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、これらの実施例に限定されるものではない。
＜製造例１＞
　表２に記載のDIF化合物及びDIF 誘導体を、Biochem. Pharmacol. 2005, 70, 676-685.に記載された方法によって合成した。
＜実施例１＞DIF化合物、DIF誘導体の増殖阻害作用の評価
（使用した培養株）
　かつて第一選択治療薬であったクロロキン及び現在治療薬に用いられているアルテミシニンへの感受性をもとに4種のマラリア原虫標準培養株を選択し、Malaria Research and Reference Reagent Resource (MR4)から原虫株を入手した（表１）。アルテミシニン耐性原虫への効果を詳細に検討するため、耐性株は2種類用いた。IPC3445とIPC5202は、アルテミシニン耐性に関与するKelch 13遺伝子の変異が異なる。IPC3445はC580Y、IPC5202はQ539Tに変異している。いずれの変異も臨床検体でアルテミシニン耐性との高い関連がゲノムワイド関連解析及びtransfectionによって検証されている。C580Yは流行地に最も分布する耐性型である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
（IC50値による評価）
　DMSOで7段階に希釈したDIF化合物又はDIF誘導体存在下に4種類の熱帯熱マラリア原虫株を培養し、その増殖阻害効果を検証した。増殖抑制効果は原虫数により評価した。
　培養条件ならびに原虫数の測定法は次の通りである。DMSOで希釈したDIF化合物又はDIF誘導体と0.1%(w/v) DMSOを用いたコントロールで、原虫増殖率を比較した。原虫はヘマトクリット値2%、感染率0.05％に調製し、37℃混合ガス（N2 90% O2 5% CO2 5%）で72時間培養した。培地はRPMI1640 (GIBCO)、HypoxanthineにGentamicin Reagent Solution (GIBCO)、Sodium Bicarbonate Solution, AlbuMAX I (GIBCO)、非働化した血清（日本赤十字社より譲与）を加えた標準Malaria Complete medium (MCM)を用いた。原虫数は、マラリア特異抗原であるHRP-2を目的としたELISA法で測定した。
　尚、陽性対照として、既存の抗マラリア薬であるクロロキン及びキニーネを用いた。クロロキン及びキニーネはメタノールで溶解した。
　IC50値はSigmoid Emax 法を用いて決定した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　その結果、DIF-1(+2)は0.50～1.20μMと他の化合物と比較して顕著に小さいIC50値を示した。この値は既存抗マラリア薬であるクロロキンやキニーネより1～2桁大きいが、抗マラリア薬としてのリード化合物選択の目安である1～2μMを満たしている。IPC3445とIPC5202は、アルテミシニン耐性培養株であり、DIF-1(+2)はアルテミシニン耐性株に対しても感受性株とほぼ同様の増殖効果を示していた。
＜実施例２＞野生熱帯熱マラリア原虫株に対するDIF-1(+2)の増殖阻害作用の評価
　ウガンダ共和国のマラリア患者（47名）から直接得られた野生熱帯熱マラリア原虫株に対するDIF-1(+2)の抗マラリア作用を、実施例１と同様にin-vitro薬剤耐性アッセイ系で検証した。ウガンダ共和国は、東アフリカに位置するマラリアの高度流行国である。患者の平均年齢は3.7歳であり、平均の赤血球原虫感染率は2.4%だった。結果を図１に示す。
　その結果、患者感染原虫のIC50値の平均値は0.50μMであり、培養株を用いた場合と同等の増殖抑制作用を示した。
＜実施例３＞プラスモディウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）感染マウスに対するDIF-1(+2)の増殖阻害作用の評価(1)
　図２のスケジュールで実施した。ネズミマラリア原虫である１×106のプラスモディウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）に感染したマウスに、感染後4，24，52時間後にDIF-1(+2)を30mg/kgの用量で１日１回投与した。治療薬は投与しなかった。クロロキン3mg/kg投与群を対照とした。薬効は赤血球中の原虫感染率で判定した。結果を図３に示す。尚、いずれの群もn = 4であった。
　その結果、投与直後から原虫の増殖を抑制し、感染7日目まではクロロキンとほぼ同様の原虫増殖抑制効果を示した。
＜実施例４＞プラスモディウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）感染マウスに対するDIF-1(+2)の増殖阻害作用の評価(2)
　DIF-1(+2)を50mg/kgの用量で１日１回投与する群を追加し、図２のスケジュールに72時間後（図２中のD3の時点）の投与を追加したこと以外は実施例３と同様にした。結果を図４に示す。尚、対照群、DIF-1(+2) 30mg/kg投与群、クロロキン（ＣＱ）3mg/kg投与群ではn = 5、DIF-1(+2) 50mg/kg投与群ではn = 2であった。
　その結果、DIF-1(+2) 30mg/kg投与群よりもDIF-1(+2) 50mg/kg投与群の方が良好な結果を示した。また、投与後３～４日は原虫の増殖を顕著に抑制した。
　本発明は医療等の分野で有用である。

Claims (9)

  1. 　下記一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で表される化合物またはその塩からなる、マラリア原虫の増殖抑制剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　式（Ｉ）中、Ｒ1は水素、炭素数１～１０のアルキル基またはフェニル基を示し、Ｒ2は水素または炭素数１～１０のアルキル基を示し、Ｘ1は水素またはハロゲンを示す。
    　式（ＩＩ）中、Ｒ1は水素、炭素数１～１０のアルキル基またはフェニル基を示し、Ｒ2は水素または炭素数１～１０のアルキル基を示し、Ｘ1は水素またはハロゲンを示し、Ｘ2はハロゲンを示す。
  2. 　Ｒ2が炭素数５～１０のアルキル基である、請求項１に記載の増殖抑制剤。
  3. 　化合物が式（ＩＩ）で表される化合物であり、Ｘ1及びＸ2が塩素である、請求項１または２に記載の増殖抑制剤。
  4. 　化合物が下記いずれかの化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の増殖抑制剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  5. 　前記マラリア原虫が、熱帯熱マラリア原虫である、請求項１～４のいずれか一項に記載の増殖抑制剤。
  6. 　請求項１～４のいずれか一項に記載の増殖抑制剤を含有する、マラリア原虫の増殖を抑制するための医薬組成物。
  7. 　請求項１～４のいずれか一項に記載の増殖抑制剤を含有する、マラリアの予防及び／又は治療に用いられる医薬組成物。
  8. 　請求項５に記載の増殖抑制剤を含有する、熱帯熱マラリア原虫の増殖を抑制するための医薬組成物。
  9. 　請求項５に記載の増殖抑制剤を含有する、熱帯熱マラリアの予防及び／又は治療に用いられる医薬組成物。
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