WO2021025105A1 - 分極転移装置、及びマイクロ流路デバイス - Google Patents

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polarization transfer
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慎吾 松元
ニール スチュアート
佳貴 内尾
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    • G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent

Definitions

  • the present disclosure relates to a polarization transfer device and a microchannel device.
  • PHIP method Parahydrogen Induced Polarization
  • DNP method Dynamic Nuclear Polarization
  • NMR Nuclear Magnetic Resonance
  • This type of PHIP method or DNP method induces hyperpolarization of 1 H nucleus, 13 C nucleus, 15 N nucleus, etc. existing in the compound, thereby inducing 1 H nucleus, 13 C nucleus, or 15 N nucleus. It is a technology that greatly improves the sensitivity of nuclear magnetic resonance such as.
  • the PHIP method can induce hyperpolarization for 13 C nuclei and 15 N nuclei at room temperature and in a short time, so that an environment of extremely low temperature (for example, minus 270 ° C.) is required and It is attracting attention as an alternative technique to the DNP method, which requires a long time (see, for example, Patent Document 1, Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2, and Non-Patent Document 3).
  • FIG. 1 is a diagram illustrating an outline of the PHIP method.
  • FIG. 2 is a diagram illustrating a pattern of magnetic field fluctuation acting on a precursor in the PHIP method.
  • MFC type PHIP method Magnetic Field Cycle type PHIP method
  • a precursor for example, an organic compound having a carbon multiple bond
  • a precursor for example, an organic compound having a carbon multiple bond
  • the MFC type PHIP technique in this state, with respect to the precursor, by applying a magnetic field variation as shown in FIG. 2, the nuclear polarization occurring to 1 H nuclei from parahydrogen 13 C nuclei and 15 Polarization transition to the N nucleus.
  • a substance hereinafter, also referred to as “hyperpolarized substance” in which the label of the 13 C nucleus or the 15 N nucleus is hyperpolarized.
  • the pattern of magnetic field fluctuation shown in FIG. 2 shows that the strength of the magnetic field acting on the precursor (representing the strength of the magnetic flux density; the same applies hereinafter) is geomagnetic (approximately 50 ⁇ T magnetic field on the earth) at the time ⁇ 1 after mixing with parahydrogen.
  • the intensity is changed from approximately 1 ⁇ T (the same applies hereinafter) to approximately 1 ⁇ T, and in the subsequent time ⁇ 2, the intensity is rapidly (that is, non-insulated) changed from approximately 1 ⁇ T to a zero magnetic field (representing the magnetic field intensity near zero T; the same applies hereinafter). Represents that.
  • the magnetic field strength is gradually (that is, adiabatically) returned from the zero magnetic field to about 1 ⁇ T at the time ⁇ 3, and is rapidly returned at the time ⁇ 4 from the subsequent approximately 1 ⁇ T to the geomagnetic field.
  • the pattern of magnetic field fluctuation between approximately 1 ⁇ T and approximately zero T serves as a label for the nuclear spin polarization rate of the hyperpolarized material (in the aggregate of precursors, 13 C).
  • nuclear and 15 N nuclei means the degree that is polarized. a significant impact on following the same).
  • the control of the magnetic field acting on the precursor is performed manually based on an empirical rule. Therefore, in the MFC type PHIP method according to the prior art, there is a problem that the nuclear spin polarization rate of the produced hyperpolarized material varies widely. In addition, since a large amount of hyperpolarized material is produced, there is also a demand for a device that enables automation of the production of hyperpolarized material.
  • the inventors of the present application guide the precursor to which parahydrogen is added in the parahydrogen mixing device using a tube in a magnetic shield in which a zero magnetic field region is formed. Therefore, we tried a method to continuously generate a substance in which hyperpolarization was induced in the precursor. However, such a method faces a problem that the nuclear spin polarization rate of the hyperpolarized material cannot be sufficiently obtained.
  • the present disclosure has been made in view of the above problems, and an object of the present disclosure is to provide a polarization transfer device capable of stably and continuously producing a hyperpolarized substance having a high nuclear spin polarization rate.
  • a polarization transfer device that induces hyperpolarization of a precursor containing 13 C nuclei or 15 N nuclei.
  • a magnetic field adjustment coil that creates a magnetic field gradient that includes a region of zero magnetic field in the space it surrounds
  • a microchannel device that is arranged in the space while being connected to the parahydrogen mixing device and guides the precursor to which parahydrogen is added or mixed in the parahydrogen mixing device in the space.
  • the microchannel device is The strength of the magnetic field acting on the precursor after guiding the precursor along the magnetic field gradient so that the strength of the magnetic field acting on the precursor monotonically decreases from approximately 1 ⁇ T to zero magnetic field at the first rate of change.
  • Has a microchannel that guides the precursor along the magnetic field gradient so that is monotonically increasing from zero magnetic field to approximately 1 ⁇ T at the second rate of change. The first rate of change is greater than the second rate of change. It is a polarization transfer device.
  • the polarization transfer apparatus According to the polarization transfer apparatus according to the present disclosure, it is possible to stably produce a hyperpolarized substance having a high nuclear spin polarization rate.
  • the figure explaining the outline of the PHIP method The figure explaining the pattern of the magnetic field fluctuation acting on a precursor in a PHIP method.
  • the figure which shows an example of the whole structure of the hyperpolarized material manufacturing system which concerns on one Embodiment The figure which shows an example of the configuration of the magnetic shield (FIG. 4A), the configuration of the magnetic field adjusting coil in the magnetic shield (FIG. 4B), and the magnetic distribution in the magnetic shield (FIG. 4C) according to one embodiment.
  • the figure which shows an example of the structure of the microchannel device which concerns on one Embodiment The figure which shows the change of the hydrogenation rate of a precursor by using a microchannel
  • the figure which shows an example of the simulation result of the quantum statistical mechanics simulation which concerns on one Embodiment The figure which shows the magnetic field fluctuation pattern which acts on a precursor when passing through the microchannel device designed based on the simulation result of FIG.
  • the temporal change of the nuclear spin polarization of 13 C nuclei when allowed to act a magnetic field variation against [1-13 C] pyruvate allyl after para hydrogenation Figure shown Diagram showing the exemplary according to Embodiment excited by polarized transfer device, 13 C-NMR spectra of hyperpolarized [1- 13 C] pyruvate measured at 1.5T MRI device Using hyperpolarized [1- 13 C] pyruvate as a metabolic probe of FIG.
  • FIG. 3 is a diagram showing an example of the overall configuration of the hyperpolarized substance manufacturing system U.
  • the hyperpolarized substance manufacturing system U includes a polarization transition device 1, a precursor supply source 2, a basic solution supply source 3, a neutralization solution supply source 4, a pump 5, a parahydrogen mixing device 6, and a recovery container 7. ing.
  • the polarization transition device 1 has a magnetic field fluctuation (hereinafter, abbreviated as “magnetic field fluctuation”) based on the principle of the MFC type PHIP method described above with respect to the precursor after parahydrogen addition sent from the parahydrogen mixing device 6. To induce hyperpolarization in the precursor.
  • magnetic field fluctuation a magnetic field fluctuation
  • the precursor supply source 2 supplies the precursor to be the target for inducing hyperpolarization to the parahydrogen mixing device 6.
  • unsaturated pyruvic acid having a 13 C nucleus is used as a precursor.
  • the precursor supply source 2 is, for example, a hydrogenation catalyst for inducing a parahydrogenation reaction in the precursor by containing the precursor in a solvent (here, chloroform (CHCl 3 )).
  • a solvent here, chloroform (CHCl 3 )
  • any unsaturated organic compound having a label of 13 C nuclei or a label of 15 N nuclei can be used as the precursor. It is desirable that the label of the 13 C nucleus or the label of the 15 N nucleus exists within the range of carbon multiple bonds to several bonds.
  • Organic compounds used as precursors include, for example, fumaric acid containing carbon multiple bonds in the molecule, hydroxyethyl acrylate, pyruvate, lactic acid, ⁇ -ketoglutaric acid, amino acids, glutamine, organic acids, acyl compounds, and fatty acids.
  • a vinyl alcohol having a bond, a 2-propynyl alcohol bonded by an ester bond, or the like can be used.
  • 13 as the organic compound having a label C nuclei such, 12 C nuclei 13 C nuclear pyruvate-propynyl and ethyl acrylate was replaced with such a predetermined position thereof.
  • 15 as the organic compound having a label of N nuclei include pyrimidine and pyridine was substituted for 14 N nuclei 15 N nucleus.
  • the solvent may be alcohols such as methanol, water or the like instead of the organic solvent such as chloroform.
  • the basic solution supply source 3 supplies a basic solution for hydrolyzing the precursor in which hyperpolarization has occurred to the polarization transfer device 1.
  • a basic solution supplied by the basic solution source 3 for example, an aqueous solution of sodium hydroxide (NaOH) is used.
  • the neutralization solution supply source 4 supplies a neutralization solution for neutralizing the solution containing the precursor in which hyperpolarization has occurred to the polarization transfer device 1.
  • a neutralization solution supplied by the neutralization solution supply source 4 for example, hydrochloric acid (HCl) is used.
  • the pump 5 is connected to each of the precursor supply source 2, the basic solution supply source 3, and the neutralization solution supply source 4. Then, the pump 5 constitutes a driving source for the solution delivery operation of each of the precursor supply source 2, the basic solution supply source 3, and the neutralization solution supply source 4.
  • the pump 5 may use a high-pressure gas such as parahydrogen, air, nitrogen, or argon as a driving source for the solution delivery operation.
  • the para-hydrogen mixing device 6 mixes the precursor supplied from the precursor supply source 2 with the para-hydrogen gas.
  • the precursor, the position of the carbon multiple bonds of the precursor, parahydrogen addition reaction 1 H nuclei from parahydrogen is bound to start.
  • the method by which the para-hydrogen mixing device 6 mixes the precursor and para-hydrogen may be any known method (see, for example, Patent Document 1).
  • the para-hydrogen mixing apparatus 6 introduces a solution containing the precursor and a hydrogenation catalyst (for example, a rhodium-based complex) into the reaction chamber in a sprayed state, and introduces para-hydrogen at a high pressure to the precursor.
  • a hydrogenation catalyst for example, a rhodium-based complex
  • the para-hydrogen mixing device 6 is a polarization transfer device 1 in which a precursor to which para-hydrogen is added (or a solution in which the precursor and para-hydrogen gas are mixed) is passed through a tube or the like at a substantially constant flow velocity. Is sent out to the microchannel device 13.
  • the polarization transfer device 1 includes a magnetic shield 11, a magnetic field adjusting coil 12, and a microchannel device 13.
  • FIG. 4 shows an example of the configuration of the magnetic shield 11 (FIG. 4A), the configuration of the magnetic field adjusting coil 12 in the magnetic shield 11 (FIG. 4B), and the gradient magnetic field distribution created in the magnetic shield 11 (FIG. 4C). It is a figure.
  • FIG. 5 is a diagram showing an example of the configuration of the microchannel device 13.
  • the magnetic shield 11 magnetically shields the internal space from the outside.
  • a material having a high magnetic permeability such as ⁇ metal or soft iron is used.
  • the shape of the magnetic shield 11 is arbitrary, but has, for example, a substantially cylindrical shape (see FIG. 4A).
  • the magnetic field adjusting coil 12 is represented by a region R0 of a magnetic field strength (zero magnetic field) near zero T in the magnetic shield 11 (in FIG. 3, a region R0 surrounded by a dotted line. Hereinafter, it is referred to as a “zero magnetic field region R0”. ) Is included in the gradient magnetic field.
  • a three-axis magnetic field adjusting coil surrounding the zero magnetic field region R0 is used in each of the three directions of the X direction, the Y direction, and the Z direction in the magnetic shield 11 (FIG. 4B). See).
  • the magnetic field adjusting coil 12 for example, the magnetic field distribution in the magnetic shield 11 is changed by a control device (not shown) using a 3-axis magnetic sensor (not shown) that detects the magnetic field in the magnetic shield 11. The feedback is controlled so that it does not occur.
  • the zero magnetic field region R0 that can be generated by the magnetic field adjusting coil 12 is usually a local region in the center of the magnetic shield 11.
  • the magnetic distribution in the magnetic shield 11 is, for example, a zero magnetic field in the substantially central region in the magnetic shield 11, and the geomagnetism from the zero magnetic field (for example, approximately 0.1 ⁇ T) as the distance from the central region to the upper side or the left and right wall sides increases. (For example, it gradually changes to about 50 ⁇ T) (see FIG. 4C).
  • the slope of this gradient magnetic field can be controlled by the value of the current flowing through the magnetic field adjusting coil.
  • the state of the zero magnetic field generated by the magnetic field adjusting coil 12 means a state in which the magnetic field strengths in at least the three directions of the X direction, the Y direction, and the Z direction are smaller than 150 nT, and more preferably less than 50 nT. ..
  • the microchannel device 13 is arranged in the magnetic shield 11 in a state of being connected to the para-hydrogen mixing device 6, and the precursor mixed with the para-hydrogen gas in the para-hydrogen mixing device 6 is placed in the magnetic shield 11. I will guide you with.
  • the microchannel device 13 has a substrate 13a, microchannels 13b and 13c formed in the substrate 13a, and input / output ports 13d to 13h formed in the substrate 13a.
  • the substrate 13a is, for example, a glass substrate, a stainless steel substrate, or a resin substrate.
  • the substrate 13a is typically made of a material having a magnetic permeability sufficient to be affected by a magnetic field in the magnetic shield 11.
  • the input / output ports 13d to 13h include a first input port 13d, a second input port 13e, a third input port 13f, a first output port 13g, and a second output port 13h.
  • the first input port 13d is connected to the para-hydrogen mixing device 6 by, for example, a tube, preferably a tube having an inner diameter of 200 ⁇ m or less, and a precursor sent from the para-hydrogen mixing device 6 is placed in the microchannel device 13. Incorporate into.
  • the second input port 13e is connected to the basic solution supply source 3 by, for example, a tube, and takes in the basic solution delivered from the basic solution supply source 3 into the microchannel device 13.
  • the third input port 13f is connected to the neutralization solution supply source 4 by, for example, a tube, and takes in the neutralization solution delivered from the neutralization solution supply source 4 into the microchannel device 13.
  • the first output port 13g is connected to the collection container 7 by, for example, a tube, and the precursor in which hyperpolarization occurs is discharged to the outside of the microchannel device 13.
  • the second output port 13h discharges, for example, an unnecessary separation liquid in which only the organic solvent is separated from the solution containing the precursor to the outside of the microchannel device 13.
  • the microchannels 13b and 13c are microchannels that guide the precursor in the magnetic shield 11.
  • the microchannels 13b and 13c are composed of, for example, grooves having a groove diameter of 2 mm or less and a depth of 1 mm or less, preferably a groove diameter of 500 ⁇ m or less and a depth of 250 ⁇ m or less, formed in the plane of the substrate 13a. ing.
  • the groove is covered with a cover (not shown) formed on the upper surface of the substrate 13a.
  • the microchannels 13b and 13c extend from the first input port 13d (here, the region near the geomagnetism), and the lead-in portion 13b that guides the precursor sent from the parahydrogen mixing device 6 to the zero magnetic field region R0.
  • a lead-out portion 13c formed continuously with the pull-in portion 13b and guided to the zero magnetic field region R0 by the pull-in portion 13b to the first output port 13g (here, a region near the geomagnetism). Including.
  • the precursor in the process of the precursor passing through the microchannels 13b and 13c, the precursor is subjected to a magnetic field fluctuation according to the principle of the MFC type PHIP method described above, and the precursor is subjected to the magnetic field fluctuation. It is formed to induce hyperpolarization in the body.
  • the pull-in portion 13b guides the precursor within the magnetic shield 11 such that the strength of the magnetic field acting on the precursor passing through it rapidly decreases monotonically from approximately 1 ⁇ T to zero magnetic field.
  • the extraction portion 13c guides the precursor in the magnetic shield 11 so that the strength of the magnetic field acting on the precursor passing through itself gradually and monotonically increases from zero magnetic field to approximately 1 ⁇ T.
  • the microchannels 13b and 13c are designed according to the magnetic field distribution in the magnetic shield 11.
  • the pull-in portion 13b typically guides the precursor linearly along the gradient magnetic field from a position R1 of approximately 1 ⁇ T in the magnetic shield 11 to the zero magnetic field region R0, and the pull-out portion 13c is inside the magnetic shield 11. It guides the precursor from the zero magnetic field region R0 of the above to the position R1 of about 1 ⁇ T while circumventing (that is, meandering) along the gradient magnetic field. This causes the magnetic field acting on the precursor to change rapidly (ie, adiabatically) from approximately 1 ⁇ T to zero magnetic field, and then slowly (ie, adiabatically) from zero magnetic field to approximately 1 ⁇ T. Let me.
  • the region where the strength of the magnetic field acting on the precursor is between approximately 1 ⁇ T and the zero magnetic field particularly affects the nuclear spin polarization rate of the polarization transition. Since it corresponds to the polarization transition induction region L1 that gives, only the magnetic field fluctuation between the zero magnetic field and approximately 1 ⁇ T is mentioned here.
  • the pull-in portion 13b guides the precursor in the magnetic shield 11 so that the strength of the magnetic field acting on the precursor passing through itself rapidly decreases monotonically from the geomagnetism to the zero magnetic field.
  • the extraction portion 13c gradually and monotonically increases the intensity of the magnetic field acting on the precursor passing through itself from the zero magnetic field to about 1 ⁇ T, and rapidly and monotonically increases from the subsequent approximately 1 ⁇ T to the geomagnetism. Guide the precursor within the magnetic shield 11.
  • FIG. 6 is a diagram showing changes in the hydrogenation rate of the precursor by using the microchannel.
  • the hydrogenation rate of the precursor shown in FIG. 6 is when the precursor mixed or added with parahydrogen discharged from the parahydrogen mixing device 6 is guided from the geomagnetic position to the zero magnetic field position in the magnetic shield 11. Indicates the hydrogenation rate obtained by the measurement (here, the hydrogenation rate of the precursor measured in the state before the polarization transition of the precursor).
  • the graph of “without microchannel” in FIG. 6 shows the hydrogenation rate of the precursor when a tube according to the prior art is used as the channel for guiding the precursor, and “using microchannel” in FIG.
  • the graph in the above shows the hydrogenation rate of the precursor when the microchannel device 13 according to the present embodiment is used as the flow path for guiding the precursor.
  • the parahydrogen mixing device 6 is in a state where parahydrogen is not added by guiding the precursor through the microchannels (pull-in portion 13b and extraction portion 13c). Even if the precursor is discharged from the source, the addition reaction of the mixed parahydrogen is rapidly completed in the process of passing the precursor through the drawing portion 13b. This is because the reaction time of a chemical reaction that depends on molecular diffusion is proportional to the square of the diffusion distance, and the parahydrogen addition reaction proceeds efficiently in a microchannel where the diffusion distance is several hundred ⁇ m or less. is there.
  • hydrogenation reaction is complete from start of mixing parahydrogen and precursors, it is less time ( ⁇ 1 + ⁇ 2) significantly until it is guided to the zero field region R0, resulting in the 1 H nucleus to 13 C nuclei it can be before to induce polarization metastasis, suppressing the loss of polarization rate by magnetic relaxation of hyperpolarized 1 H nuclei from parahydrogen.
  • the ratio of the surface area of the wall surface of the microchannel to the unit volume occupied by the precursor is remarkably high, which is caused by the solvent existing relatively around the precursor. It is considered that the magnetic relaxation that occurs is suppressed. It Thereby, 1 H nuclear polarization ratio of from parahydrogen at the stage of reaching the zero field region R0 is kept high, to induce hyperpolarization of high 13 C nuclear by polarization transfer to the subsequent 13 C nuclear Is thought to be possible.
  • the solution of the precursor in which hyperpolarization occurs is immediately changed to a state suitable for a reagent for NMR spectroscopy (for example, a contrast medium or tracer for MRI diagnosis).
  • the intensity of the magnetic field acting on the precursor is approximately the downstream side of the polarization transition induction region L1 in the extraction portion 13c. It is formed in a region of 1 ⁇ T or more).
  • the pull-out portion 13c has a first mixing portion 13ca, a second mixing portion 13cc, and a separating portion 13cc on the downstream side of the polarization transition induction region L1. Then, the lead-out portion 13c passes the hyperpolarized precursor through the first mixing portion 13ca, the second mixing portion 13cc, and the separating portion 13cc, and then discharges the precursor to the first output port 13g.
  • the first mixing unit 13ca mixes a basic solution for hydrolyzing the precursor with the solution containing the precursor in which hyperpolarization has occurred.
  • the basic solution is a solution sent out from the basic solution supply source 3, and is supplied to the first mixing unit 13ca via the second input port 13e.
  • the precursor in which hyperpolarization occurs is hydrolyzed in the process of being guided in the drawing section 13c. Then, in the precursor in which hyperpolarization occurs, the bond portion to which parahydrogen is added (for example, the alcohol side chain of the carboxylic acid ester to which parahydrogen is added) in the precursor is removed by hydrolysis. It changes to carboxylic acid.
  • the sex solution here, sodium hydroxide
  • will hydrolyze to sodium pyruvate (CH3-CO-C * O-ONa) and allyl alcohol (CH2 CH-CH2-OH).
  • the viscous force is generally more dominant than the inertial force, and the liquid flow becomes a laminar flow. Therefore, the organic solvent (here, chloroform) and the aqueous solvent (here, sodium chloride) flow through the drawing portion 13c without mixing with each other, and the precursor in which hyperpolarization occurs between the two solvents Molecular transport will depend solely on molecular diffusion. That is, the precursor containing the hyperpolarization contained in the organic solvent gradually moves to the aqueous solvent while hydrolyzing at the interface between the organic solvent and the aqueous solvent.
  • sodium pyruvate (CH3-CO-C * O-ONa), which is a precursor of hyperpolarization according to the present embodiment, has a hydrophilic carboxyl group, so that it can be easily placed on the aqueous solvent side. Moving.
  • the second mixing unit 13cc mixes a neutralizing solution for neutralizing the solution with the solution containing the precursor in which hyperpolarization has occurred.
  • the neutralizing solution is a solution sent out from the neutralizing solution supply source 4, and is supplied to the second mixing unit 13cc via the third input port 13f.
  • hyperpolarized sodium pyruvate (CH3-CO-C * O-ONa) is neutralized with a neutralizing solution (here, hydrochloric acid) in the process of being guided in the drawer 13c. It will change to hyperpolarized pyruvate (CH3-CO-C * O-OH).
  • the separation unit 13cc separates the organic solvent (here, chloroform) from the solution containing the precursor in which hyperpolarization occurs in the region on the downstream side of the first mixing unit 13ca.
  • the precursor is in a state of being transferred from the organic solvent (here, chloroform) to the aqueous solvent (here, sodium hydroxide aqueous solution), and at this time point.
  • the organic solvent is a waste liquid containing no precursor in which hyperpolarization occurs. Therefore, the microchannel device 13 separates the organic solvent from the solvent containing the precursor at the separation unit 13cc, and discharges the organic solvent to the second output port 13h.
  • the hydrogenation catalyst here, rhodium-based catalyst contained in the organic solvent is difficult to be water-based, it does not diffuse from the organic solvent to the aqueous solvent, and is output together with the organic solvent. It will be discharged to the port 13h.
  • the hyperpolarized substance from which impurities have been removed is discharged from the first output port 13 g, and the hyperpolarized substance is recovered in the recovery container 7. After that, it will be used as a reagent for NMR spectroscopy (for example, a contrast agent or tracer for MRI diagnosis).
  • a reagent for NMR spectroscopy for example, a contrast agent or tracer for MRI diagnosis.
  • the polarization transfer device 1 includes a plurality of microchannel devices 13 having the same configuration as described above, and the plurality of microchannel devices 13 generate hyperpolarization in the polarization transfer device 1. We are trying to increase the amount of polar substances produced.
  • the optimum magnetic field fluctuation pattern for inducing a larger amount of polarization transition in the precursor is the chemical structure of the precursor and the chemical structure of the precursor. It depends on the position in the precursor to which parahydrogen is added.
  • the microchannel device 13 be designed based on the chemical structure of the precursor and the position in the precursor to which parahydrogen is added.
  • the optimum pattern of magnetic field fluctuations acting on the precursor can typically be calculated using quantum statistical mechanics simulation.
  • the design parameters of the microchannel device 13 include, for example, the flow velocity of the precursor passing through the pull-in portion 13b and the pull-out portion 13c, the groove diameters of the pull-in portion 13b and the pull-out portion 13c, and the meandering mode of the pull-out portion 13c. Can be mentioned.
  • the time ⁇ 1 when changing from geomagnetism to approximately 1MyuT time when changing from a substantially 1MyuT to zero field
  • examples thereof include a standby time in a zero magnetic field state following ⁇ 2 and time ⁇ 2, a time ⁇ 3 when changing from zero magnetic field to approximately 1 ⁇ T, and a time ⁇ 4 when changing from approximately 1 ⁇ T to geomagnetism.
  • the time width of time ⁇ 3 + ⁇ 4 (particularly, the time width ⁇ 3 from zero magnetic field to about 1 ⁇ T) is from 1 H nucleus to 13 C nucleus compared to other factors. Since the influence on the degree of polarization transition is large, it is sufficient if the time width of time ⁇ 3 + ⁇ 4 can be optimized.
  • the method for determining the optimum magnetic field fluctuation pattern using quantum statistical mechanics simulation is as follows.
  • Equation (1) is an expression method by the product operator method.
  • the first term is the unit operator
  • the second and third terms are the HH'spin operators
  • the fourth term is the spin-spin interaction of each of the H- 13 C nucleus and the H'- 13 C nucleus. Represents the component spin operator.
  • the equation (1) is a 2nth- order square matrix.
  • the first term (the term with the frequency ⁇ H ) is the spin component of parahydrogen due to the magnetic field in the geomagnetic direction
  • the second term (the term with the frequency ⁇ C ) is the geomagnetic direction.
  • the third term (the term with the J coupling coefficient JAA' ) is the spin-spin interaction component between HH'
  • the fourth term (the term with the J coupling coefficient JAX) is attached.
  • the term) is the spin-spin interaction component between H- 13C
  • the fifth term (the term with the J coupling coefficient JA'X ) is the spin-spin interaction component between H'- 13C .
  • ⁇ H 1 H gyromagnetic ratio ⁇ H ⁇ magnetic field in the geomagnetic direction B / 2 ⁇
  • ⁇ C 13 C nucleus
  • the Hamiltonian ⁇ (see equation (2)) is applied to the density matrix ⁇ (see equation (1)), and the magnetic field fluctuation is applied to the precursor as in the following equation (3).
  • Iz x represents the spin operator of the 13C nucleus.
  • the expected value of the nuclear spin polarization of the 13C nucleus is calculated for various magnetic field fluctuation patterns. Then, the magnetic field fluctuation pattern that maximizes the expected value of the nuclear spin polarization of the 13C nucleus is selected as the optimum magnetic field fluctuation pattern.
  • FIG. 7 is a diagram showing an example of simulation results of the quantum statistical mechanics simulation according to the present embodiment.
  • Each of the graphs La to Ld in FIG. 7 shows the temporal change of the nuclear spin polarization rate of the 13 C nucleus in the precursor calculated by the above equation (3) for each of the plurality of magnetic field fluctuation patterns acting on the precursor.
  • the horizontal axis represents the elapsed time [msec] from the timing at which the increase in magnetic field strength starts from the zero magnetic field in the magnetic field fluctuation pattern.
  • Each graph La to Ld in FIG. 7 shows the time width of the time ⁇ 3 + ⁇ 4 (that is, the magnetic field acting on the precursor) when changing from zero magnetic field to geomagnetism among the magnetic field fluctuation patterns acting on the precursor, as shown below. Only the rate of change in intensity) is different.
  • Graph La (dashed line): The time width of time ⁇ 3 + ⁇ 4 is approximately 500 msec.
  • Graph Lb (dashed line): The time width of time ⁇ 3 + ⁇ 4 is approximately 1500 msec.
  • Graph Ld (dotted line): The time width of time ⁇ 3 + ⁇ 4 is approximately 5000 msec.
  • the microchannel device 13 is designed so that the magnetic field fluctuation pattern of the graph Lc (solid line, time width of time ⁇ 3 + ⁇ 4: approximately 4000 msec) acts on the precursor in the process of flowing through the extraction portion 13c.
  • FIG. 8 is a diagram showing a magnetic field fluctuation pattern acting on the precursor when passing through the microchannel device 13 designed based on the simulation result of FIG. 7.
  • the horizontal axis of FIG. 8 represents the flow time [msec] of the precursor from the timing when the precursor reaches the first input port 13d of the microchannel device 13 as a start.
  • the vertical axis of FIG. 8 represents the intensity [ ⁇ T] of the magnetic field acting on the precursor at the relevant timing.
  • the negative magnetic field strength on the vertical axis of FIG. 8 represents a state in which the direction of the magnetic field is reversed.
  • the groove diameters of the pull-in portion 13b and the pull-out portion 13c, and the meandering mode of the pull-out portion 13c may be designed.
  • FIG. 5 shows a microchannel device 13 designed to receive this magnetic field fluctuation pattern.
  • the nuclear spin polarization of 13 C nuclei when allowed to act a magnetic field variation against [1-13 C] pyruvate allyl after para hydrogenation It is a figure which shows the temporal change of.
  • the temporal change in the nuclear spin polarization rate of the 13C nucleus shown in FIG. 9 was calculated by quantum statistical mechanics simulation in consideration of the decay rate of the polarization rate due to magnetic relaxation.
  • Figure 10 is a 13 C-NMR spectra of hyperpolarized [1- 13 C] pyruvate generated by polarization transfer device 1 according to the present embodiment, a diagram showing a measurement result measured by 1.5T MRI device is there.
  • Figure 11 is a diagram showing a hyperpolarized [1- 13 C] pyruvate used as a metabolic probe, 13 C-NMR spectra obtained upon observing the reaction state between tumor homogenate FIG.
  • pyruvate is mainly metabolized to water and carbon dioxide by oxidative phosphorylation of mitochondria, but in cancer tissues, it is converted to lactate by suppressing pyruvate dehydrogenase and activating lactate dehydrogenase. Metabolic flux is increased.
  • FIG. 12 is a diagram observing the state of hyperpolarization when fumaric acid is used as a precursor instead of pyruvic acid in the polarization transfer device 1 according to the present embodiment.
  • the 13 C-NMR spectra of hyperpolarized [1- 13 C] fumarate shows a result of measurement by 1.5T MRI device. From FIG. 12, it can be seen that even when fumaric acid is used as the precursor, the polarization transfer device 1 according to the present embodiment can produce a hyperpolarized substance having a high nuclear spin polarization rate.
  • the microchannel device 13 is designed by using quantum statistical mechanics simulation every time the chemical structure of the precursor substance and the position in the precursor to which parahydrogen is added are different.
  • the microchannel device 13 may be designed at least according to the general tendency.
  • the pull-in portion 13b is more preferably smaller than 50 ms so that, for example, the time to reduce the magnetic field strength acting on the precursor from approximately 1 ⁇ T to zero magnetic field is less than 200 ms. Designed to be. In other words, the pull-in portion 13b takes less than 200 ms, more preferably more than 50 ms, for the precursor to pass from position R1 at approximately 1 ⁇ T in the magnetic shield 11 to the zero magnetic field region R0. Designed to be smaller.
  • the retracting portion 13b may be configured so that, for example, after guiding the precursor to the zero magnetic field region R0, the precursor waits in the zero magnetic field region R0 for a predetermined time (for example, about 50 milliseconds). ..
  • a predetermined time for example, about 50 milliseconds.
  • the waiting time in a zero magnetic field has a small effect on the nuclear spin polarization rate. Therefore, in the design of the microchannel device 13, it is arbitrary whether or not such a waiting time is provided.
  • the extraction unit 13c is designed so that the time for returning the magnetic field strength acting on the precursor from the zero magnetic field to approximately 1 ⁇ T is, for example, 0.5 seconds or more and 20 seconds or less. In other words, the extraction unit 13c is designed so that the time for the precursor to pass from the zero magnetic field region R0 in the magnetic shield 11 to the position R1 of approximately 1 ⁇ T is 0.5 seconds or more and 20 seconds or less. Has been done.
  • the extraction portion 13c adds the precursor substance and parahydrogen for each precursor substance (that is, the precursor substance and parahydrogen). It is desirable to be designed at a position in the precursor). For example, when the precursor is 2-propynyl pyruvate, the time to return from zero magnetic field to about 1 ⁇ T is preferably set to 4.5 seconds or more and 5.5 seconds or less. Further, for example, when the precursor is ethyl acrylate, it is desirable that the time for returning from the zero magnetic field to about 1 ⁇ T is set to 1.0 second or more and 2.0 seconds or less.
  • the pull-in portion 13b zeros the precursor from the geomagnetic region.
  • the entire process of the passage time when guiding the precursor to the magnetic field region R0 and the passage time when the extraction unit 13c guides the precursor from the zero magnetic field region R0 to the geomagnetic region may be optimized.
  • microchannel devices 13 having different times of returning from zero magnetic field to approximately 1 ⁇ T are prepared, and micros to be used are prepared according to the precursor to be used.
  • the flow path device 13 may be selected.
  • the polarization transfer device 1 As described above, according to the polarization transfer device 1 according to the present embodiment, it is ideal for the precursor in the process of guiding the precursor by the microchannel device 13 without controlling the fluctuation of the magnetic field. It is possible to induce hyperpolarization in the 13 C or 15 N nuclei of the precursor by applying various magnetic field fluctuations. Further, according to the polarization transfer device 1 according to the present embodiment, it is possible to promote the addition reaction of parahydrogen to the precursor in the process of guiding the precursor by the microchannel device 13. This makes it possible to stably produce a hyperpolarized material having a high nuclear spin polarization rate.
  • the polarization transfer device 1 it is possible to consistently carry out the polarization transfer process and the chemical process in the microchannel device 13. This makes it possible to shorten the time from inducing hyperpolarization in the precursor to using it as a reagent for NMR spectroscopy (for example, a contrast medium or tracer for MRI diagnosis). Since the state in which hyperpolarization occurs in the precursor lasts only for a short time (for example, about 5 minutes), from the induction of hyperpolarization in the precursor to the use as a reagent for NMR spectroscopy. The time reduction is extremely useful from a practical point of view.
  • a reagent for NMR spectroscopy for example, a contrast medium or tracer for MRI diagnosis
  • FIG. 13 is a diagram showing the configuration of the microchannel device 13 according to the first modification.
  • the microchannel device 13 according to this modification is different from the microchannel device 13 according to the above embodiment in that it has a magnetic film 13i that adjusts the magnetic field gradient in the flow direction of the precursor.
  • the magnetic field fluctuation per unit distance in the magnetic shield 11 is small, and the velocity of the magnetic field fluctuation received by the precursor in the process of flowing through the microchannel device 13 is determined by the precursor. It may not be possible to set a suitable speed to induce hyperpolarization in the body.
  • the magnetic film 13i is arranged so as to adjust the magnetic field gradient in the flow direction of the precursor in the microchannel device 13 (particularly, the polarization transition induction region L1).
  • the magnetic film 13i is arranged so as to cover the upper surface of the substrate 13a of the microchannel device 13, for example.
  • the magnetic film 13i it is desirable that an anisotropic magnetic film that generates a magnetic field is used only in the direction along the extending direction of the lead-in portion 13b and the pull-out portion 13c (the left-right direction in FIG. 13).
  • the material of the magnetic film 13i for example, an iron-based material is used.
  • an isotropic magnetic film may be used.
  • the magnetic field fluctuation received in the process of the precursor flowing through the microchannel device 13 is caused by inducing hyperpolarization in the precursor. It is possible to set it optimally.
  • FIG. 14 is a diagram showing the configuration of the microchannel device 13 according to the second modification.
  • the polarization transition process and the chemical process are separated and carried out by using the microchannel device 13 only for the process of guiding the parahydrogen mixing device 6 to the zero magnetic field region R0 and applying the magnetic field fluctuation. It is possible.
  • a general device for flow synthesis can also be used for the chemical process after the polarization transition.
  • the microchannel device 13 does not have the first mixing portion 13ca, the second mixing portion 13cc, and the separating portion 13cc in the drawing portion 13c, and has the polarization transition induction region L1 of the drawing portion 13c.
  • the passed precursor (precursor in which hyperpolarization occurs) is discharged as it is from the first output port 13 g.
  • the precursor in which this hyperpolarization occurs is sequentially sent out to the ester hydrolysis reaction vessel 8 and the neutralization reaction vessel 9 provided outside the microchannel device 13, and the ester hydrolysis reaction vessel is concerned. After the ester hydrolysis and neutralization reaction are carried out in 8 and the neutralization reaction vessel 9, it will be recovered in the recovery vessel 7.
  • a resin or metal tube having an inner diameter of 500 ⁇ m or less, more preferably 200 ⁇ m or less is arranged in the magnetic shield 11 to form the microchannel device 13. May be good.
  • the hyperpolarized substance generated by the polarization transfer device 1 may be directly discharged to the injector after removing impurities with an in-line filter instead of the recovery container 7. Then, the hyperpolarized substance discharged from the injector may be administered to the patient as it is. As a result, the hyperpolarized substance can be administered to the patient without being exposed to the outside air, which is also suitable in terms of hygiene.
  • the polarization transfer device 1 may generate a magnetic field gradient including the zero magnetic field region R0 only by the magnetic field adjusting coil 12 without using the magnetic shield 11.
  • the magnetic shield 11 When the magnetic shield 11 is used, if the magnetic field strength in the central region inside the magnetic shield 11 is set to zero by using the magnetic field adjusting coil 12, a magnetic field gradient is naturally generated from the central region of the magnetic shield 11 toward the end. can do. On the other hand, the magnetic shield 11 also has a problem that the device of the polarization transfer device 1 becomes large.
  • a zero magnetic field region R0 can be created in the space surrounded by the magnetic field adjusting coil 12 without using the magnetic shield 11. It is possible to generate a magnetic field gradient that includes.
  • a degaussing coil cancels the geomagnetism in the space to generate a zero magnetic field region, while an anti-Helmholtz coil creates a magnetic field gradient in the space.
  • the microchannel device 13 of the present invention is not limited to such an embodiment, and by making the groove diameter of the lead-in portion 13b different from the groove diameter of the pull-out portion 13c, the flow velocity through which the precursor flows is changed on the way. You may do it. Further, also in the extraction portion 13c, the groove diameter of the polarization transition induction region L1 and the groove diameter of the region downstream of the polarization transition induction region L1 (that is, the intensity of the magnetic field acting on the precursor is approximately 1 ⁇ T or more) are made different. You may.
  • the region for inducing the polarization transition with respect to the precursor and the region for carrying out the chemical process for the precursor with hyperpolarization are the same.
  • the aspect formed on the substrate is shown.
  • the microchannel device 13 of the present invention is not limited to such an embodiment, and includes a region that induces a polarization transition with respect to a precursor and a region that carries out a chemical process with respect to a precursor in which hyperpolarization occurs. May be arranged three-dimensionally.
  • the microchannel device 13 may be a device in which a microchannel is formed of a PEEK tube or a PTFE tube having an inner diameter of 500 um or less.
  • a microchannel is formed of a PEEK tube or a PTFE tube having an inner diameter of 500 um or less.
  • the intensity profile of the magnetic field acting on the precursor has been optimized. It becomes difficult to adopt a flow path structure or a flow path structure in which the polarization transition process and the chemical process are consistently carried out.
  • the microchannel of the microchannel device 13 is preferably formed on the substrate 13 as shown in FIG.
  • the microchannel device 13 in the present invention may be used only for applying a magnetic field fluctuation pattern between approximately 1 ⁇ T and a zero magnetic field on the precursor.
  • the precursor delivered from the para-hydrogen mixing device 6 may be guided by a hose from the outside of the magnetic shield 11 to the position R1 of about 1 ⁇ T inside the magnetic shield 11.
  • the precursor guided from the zero magnetic field to the position R1 of about 1 ⁇ T in the magnetic shield 11 by the microchannel device 13 is pulled out of the magnetic shield 11 by a hose from the position R1 of about 1 ⁇ T in the magnetic shield 11. It may be.
  • the polarization transfer apparatus According to the polarization transfer apparatus according to the present disclosure, it is possible to stably produce a hyperpolarized substance having a high nuclear spin polarization rate.

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Abstract

　１３Ｃ核又は１５Ｎ核を含有する前駆体に対して超偏極を誘起する分極転移装置（１）であって、前駆体に作用する磁界の強度が略１μＴからゼロ磁場まで単調減少するように、磁気シールド（１１）内で前駆体を案内した後、前駆体に作用する磁界の強度がゼロ磁場から略１μＴまで単調増加するように、磁気シールド（１１）内で前駆体を案内するマイクロ流路デバイス（１３）を有する。

Description

分極転移装置、及びマイクロ流路デバイス
　本開示は、分極転移装置、及びマイクロ流路デバイスに関する。
　核磁気共鳴（Nuclear Magnetic Resonance：ＮＭＲ）分光法の測定感度を向上させる技術として、パラ水素誘起分極法（Parahydrogen Induced Polarization：以下、「ＰＨＩＰ法」）や動的核偏極法（Dynamic Nuclear Polarization：以下、「ＤＮＰ法」）等が知られている。
　この種のＰＨＩＰ法やＤＮＰ法は、化合物中に存在する１Ｈ核、１３Ｃ核又は１５Ｎ核等に対して超偏極を誘起することで、１Ｈ核、１３Ｃ核又は１５Ｎ核等の核磁気共鳴の感度を大幅に改善する技術である。
　特に、ＰＨＩＰ法は、常温で且つ短時間で、１３Ｃ核や１５Ｎ核に対して超偏極を誘起することができるため、極低温（例えば、マイナス２７０℃）という環境が必要で、且つ、長時間を要するＤＮＰ法に代わる技術として、注目されている（例えば、特許文献１、非特許文献１、非特許文献２、及び非特許文献３を参照）。
　図１は、ＰＨＩＰ法の概要について説明する図である。図２は、ＰＨＩＰ法において、前駆体に対して作用させる磁場変動のパターンについて説明する図である。尚、ここでは、「Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｆｉｅｌｄ　Ｃｙｃｌｅ型ＰＨＩＰ法（以下、ＭＦＣ型ＰＨＩＰ法）」と称される手法について説明する。
　ＰＨＩＰ法においては、まず、１３Ｃ核や１５Ｎ核の標識を備えた前駆体（例えば、炭素多重結合を有する有機化合物）に対してパラ水素を付加する。この際、前駆体中のパラ水素由来の１Ｈ核には、核偏極が生じる。
　ＭＦＣ型ＰＨＩＰ法では、かかる状態で、前駆体に対して、図２に示すような磁場変動を作用させることによって、パラ水素由来の１Ｈ核に生じている核偏極を１３Ｃ核や１５Ｎ核に分極転移する。これにより、１３Ｃ核や１５Ｎ核の標識に超偏極を生じた物質（以下、「超偏極物質」とも称する）を生成することができる。
　図２に示す磁場変動のパターンは、前駆体に作用させる磁界の強度（磁束密度の強度を表す。以下同じ）を、パラ水素と混合後の時間τ１で、地磁気（略５０μＴの地球上の磁界強度を表す。以下同じ）から略１μＴまで変化させ、続く時間τ２で、略１μＴからゼロ磁場（ゼロＴ付近の磁界強度を表す。以下同じ）に急速に（即ち、非断熱的に）変化させることを表す。そして、時間τ２の後、時間τ３で、ゼロ磁場から略１μＴまでは緩やかに（即ち、断熱的に）磁界強度を戻し、続く略１μＴから地磁場までは、時間τ４で急速に戻す。
　ＭＦＣ型ＰＨＩＰ法においては、時間τ２で略１μＴからゼロ磁場付近に急速に変化させることにより、前駆体のパラ水素由来の１Ｈ核と１３Ｃ核等との間でスピンの混同状態が生じ、時間τ３及びτ４でゼロ磁場から地磁気に緩やかに変化させることにより、スピンの再配列と共に１Ｈ核から１３Ｃ核に分極転移が起こると推測されている。
　尚、ＭＦＣ型ＰＨＩＰ法においては、特に、略１μＴと略ゼロＴとの間の磁場変動のパターンが、超偏極物質の核スピン偏極率（前駆体の集合体において、標識となる１３Ｃ核や１５Ｎ核が偏極している度合いを意味する。以下同じ）に大きな影響を与える。
米国特許出願公開第２０１５／２１７２６２号明細書
　ところで、従来技術に係るＭＦＣ型ＰＨＩＰ法においては、前駆体に作用させる磁場の制御が、経験則に基づく手作業等で行われている。そのため、従来技術に係るＭＦＣ型ＰＨＩＰ法においては、生成される超偏極物質の核スピン偏極率にばらつきが大きいという問題がある。加えて、超偏極物質を大量に生成するため、超偏極物質の生成の自動化を可能とする装置の要請もある。
　このような背景から、本出願の発明者らは、パラ水素混合装置にてパラ水素が付加された前駆体を、チューブを用いて、ゼロ磁場領域が形成された磁気シールド内で、ガイドすることにより、当該前駆体に超偏極が誘導された物質を連続的に生成する手法を試みた。しかしながら、かかる手法では、超偏極物質の核スピン偏極率が十分に得られないという課題に直面した。
　本開示は、上記問題点に鑑みてなされたもので、高い核スピン偏極率を有する超偏極物質を、安定的かつ連続的に生成し得る分極転移装置を提供することを目的とする。
　前述した課題を解決する主たる本開示は、
　１３Ｃ核又は１５Ｎ核を含有する前駆体に対して超偏極を誘起する分極転移装置であって、
　自身が囲繞する空間内に、ゼロ磁場の領域を含む磁場勾配を生成する磁場調節コイルと、
　パラ水素混合装置と接続された状態で前記空間内に配設され、前記パラ水素混合装置にてパラ水素が付加又は混合された前記前駆体を前記空間内で案内するマイクロ流路デバイスと、
　を備え、
　前記マイクロ流路デバイスは、
　前記前駆体に作用する磁界の強度が第１変化速度で略１μＴからゼロ磁場まで単調減少するように、前記磁場勾配に沿って前記前駆体を案内した後、前記前駆体に作用する磁界の強度が第２変化速度でゼロ磁場から略１μＴまで単調増加するように、前記磁場勾配に沿って前記前駆体を案内するマイクロ流路を有し、
　前記第１変化速度は、前記第２変化速度よりも大きい、
　分極転移装置である。
　本開示に係る分極転移装置によれば、高い核スピン偏極率を有する超偏極物質を、安定的に生成することが可能である。
ＰＨＩＰ法の概要について説明する図 ＰＨＩＰ法において、前駆体に対して作用させる磁場変動のパターンについて説明する図 一実施形態に係る超偏極物質製造システムの全体構成の一例を示す図 一実施形態に係る磁気シールドの構成（図４Ａ）、磁気シールド内の磁場調節コイルの構成（図４Ｂ）、及び磁気シールド内の磁気分布（図４Ｃ）の一例を示す図 一実施形態に係るマイクロ流路デバイスの構成の一例を示す図 マイクロ流路を用いることによる前駆体の水素化率の変化を示す図 一実施形態に係る量子統計力学シミュレーションのシミュレーション結果の一例を示す図 図７のシミュレーション結果に基づいて設計したマイクロ流路デバイスの中を通過する際に、前駆体に作用される磁場変動パターンを示す図 一実施形態に係る分極転移装置にて、パラ水素付加後の［１－１３Ｃ］ピルビン酸アリルに対して磁場変動を作用させた際の１３Ｃ核の核スピン偏極率の時間的変化を示す図 一実施形態に係る分極転移装置により励起し、１．５Ｔ　ＭＲＩ装置で測定した超偏極［１－１３Ｃ］ピルビン酸の１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを示す図 図１０の超偏極［１－１３Ｃ］ピルビン酸を代謝プローブとして用いて、腫瘍ホモジネートとの反応状態を観察した際に得られた１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを示す図 一実施形態に係る分極転移装置により励起し、１．５Ｔ　ＭＲＩ装置で測定した超偏極［１－１３Ｃ］フマル酸の１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを示す図 変形例１に係るマイクロ流路デバイスの構成を示す図 変形例２に係るマイクロ流路デバイスの構成を示す図
　以下に添付図面を参照しながら、本開示の好適な実施形態について詳細に説明する。尚、本明細書及び図面において、実質的に同一の機能を有する構成要素については、同一の符号を付することにより重複説明を省略する。
［超偏極物質製造システムの全体構成について］
　以下、図３を参照して、一実施形態に係る分極転移装置、及び当該分極転移装置を含む超偏極物質製造システムの全体構成について説明する。
　図３は、超偏極物質製造システムＵの全体構成の一例を示す図である。
　超偏極物質製造システムＵは、分極転移装置１、前駆体供給源２、塩基性溶液供給源３、中和溶液供給源４、ポンプ５、パラ水素混合装置６、及び、回収容器７を備えている。
　分極転移装置１は、パラ水素混合装置６から送出されるパラ水素付加後の前駆体に対して、上記したＭＦＣ型ＰＨＩＰ法の原理に則した磁場変動（以下、「磁場変動」と略称する）を作用させ、当該前駆体に超偏極を誘起する。
　前駆体供給源２は、超偏極を誘起する対象となる前駆体を、パラ水素混合装置６に対して供給する。本実施形態では、１３Ｃ核を有する不飽和ピルビン酸を前駆体として用いている。尚、前駆体供給源２は、例えば、当該前駆体を、溶媒（ここでは、クロロホルム（ＣＨＣｌ３））中に含有させて、当該前駆体にパラ水素付加反応を誘起するための水素化触媒（ここでは、ロジウム系錯体）と共に、パラ水素混合装置６に対して供給する。
　但し、前駆体としては、１３Ｃ核の標識又は１５Ｎ核の標識を有する任意の不飽和の有機化合物（炭素多重結合を有する有機化合物を意味する。以下同じ）を用いることができる。尚、１３Ｃ核の標識又は１５Ｎ核の標識は、炭素多重結合から数結合の範囲内に存在することが望ましい。
　前駆体として用いられる有機化合物としては、例えば、分子内に炭素多重結合を含むフマル酸やヒドロキシエチルアクリレート、ピルビン酸、乳酸、αケトグルタル酸、アミノ酸、グルタミン、有機酸、アシル化合物、脂肪酸に不飽和結合を持つビニルアルコール、又は、２-プロピニルアルコールをエステル結合により結合したもの等を用いることができる。より具体的には、１３Ｃ核の標識を有する有機化合物としては、例えば、所定位置の１２Ｃ核を１３Ｃ核に置換したピルビン酸２-プロピニルやエチルアクリレート等が挙げられる。又、１５Ｎ核の標識を有する有機化合物としては、１４Ｎ核を１５Ｎ核に置換したピリミジンやピリジン等が挙げられる。
　尚、溶媒は、クロロホルム等の有機系溶媒に代えて、メタノール等のアルコール類や水等であってもよい。
　塩基性溶液供給源３は、超偏極が生じた前駆体を加水分解するための塩基性溶液を、分極転移装置１に対して供給する。塩基性溶液供給源３が供給する塩基性溶液としては、例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液が用いられる。
　中和溶液供給源４は、超偏極が生じた前駆体を含有する溶液の中和を行うための中和溶液を、分極転移装置１に対して供給する。中和溶液供給源４が供給する中和溶液としては、例えば、塩酸（ＨＣｌ）が用いられる。
　ポンプ５は、前駆体供給源２、塩基性溶液供給源３及び中和溶液供給源４それぞれに接続されている。そして、ポンプ５は、前駆体供給源２、塩基性溶液供給源３及び中和溶液供給源４それぞれの溶液送出動作の駆動源を構成する。ポンプ５は、パラ水素や空気、窒素やアルゴンなどの不活性ガスの高圧ガスを溶液送出動作の駆動源として用いても良い。
　パラ水素混合装置６は、前駆体供給源２から供給される前駆体とパラ水素ガスを混合する。これにより、前駆体に、当該前駆体の炭素多重結合の位置に、パラ水素由来の１Ｈ核が結合するパラ水素付加反応が開始する。
　パラ水素混合装置６が前駆体とパラ水素を混合する手法は、公知の任意の手法であってよい（例えば、特許文献１を参照）。パラ水素混合装置６は、例えば、反応チャンバに、前駆体と水素化触媒（例えば、ロジウム系錯体）を含む溶液を噴霧状態で導入すると共に、パラ水素を高圧で導入することで、前駆体に対してパラ水素を付加する。
　パラ水素混合装置６は、パラ水素が付加された前駆体（又は、前駆体とパラ水素ガスとが混合した状態の溶液）を、チューブ等を介して、略一定の流速で、分極転移装置１のマイクロ流路デバイス１３に対して送り出す。
［分極転移装置の構成について］
　次に、図３乃至図５を参照して、本実施形態に係る分極転移装置１の構成について、詳述する。
　分極転移装置１は、磁気シールド１１、磁場調節コイル１２、及び、マイクロ流路デバイス１３を備えている。
　図４は、磁気シールド１１の構成（図４Ａ）、磁気シールド１１内の磁場調節コイル１２の構成（図４Ｂ）、及び磁気シールド１１内に作成される傾斜磁場分布（図４Ｃ）の一例を示す図である。
　図５は、マイクロ流路デバイス１３の構成の一例を示す図である。
　磁気シールド１１は、内部空間を外部から磁気的に遮蔽する。磁気シールド１１としては、例えば、μメタルや軟鉄等の透磁率の高い素材が用いられる。
　磁気シールド１１の形状は、任意であるが、例えば、略円筒形状を呈している（図４Ａを参照）。
　磁場調節コイル１２は、磁気シールド１１内に、ゼロＴ付近の磁界強度（ゼロ磁場）の領域（図３中には、点線で囲んだ領域Ｒ０で表す。以下、「ゼロ磁場領域Ｒ０」と称する）を含む傾斜磁場を生成する。
　磁場調節コイル１２としては、より好適には、磁気シールド１１内のＸ方向、Ｙ方向及びＺ方向の３方向それぞれにおいて、ゼロ磁場領域Ｒ０を囲繞する３軸の磁場調節コイルが用いられる（図４Ｂを参照）。尚、磁場調節コイル１２は、例えば、制御装置（図示せず）によって、磁気シールド１１内の磁場を検出する３軸磁気センサ（図示せず）を用いて、磁気シールド１１内の磁場分布が変動しないようにフィードバック制御されている。
　磁場調節コイル１２によって生成し得るゼロ磁場領域Ｒ０は、通常、磁気シールド１１内の中心の局所的な領域である。磁気シールド１１内の磁気分布は、例えば、磁気シールド１１内の略中心領域がゼロ磁場となり、中心領域から上方又は左右の壁部側に離れるにつれて、ゼロ磁場（例えば、略０．１μＴ）から地磁気（例えば、略５０μＴ）に段階的に変化したものとなる（図４Ｃを参照）。この傾斜磁場の傾きは磁場調節コイルに流す電流値により制御できる。
　磁場調節コイル１２が生成するゼロ磁場の状態とは、少なくともＸ方向、Ｙ方向及びＺ方向の３方向それぞれの磁界強度が１５０ｎＴよりも小さい状態、より好適には、５０ｎＴよりも小さい状態を意味する。
　マイクロ流路デバイス１３は、パラ水素混合装置６と接続された状態で磁気シールド１１内に配設され、当該パラ水素混合装置６にてパラ水素ガスと混合された前駆体を、磁気シールド１１内で案内する。
　マイクロ流路デバイス１３は、基板１３ａと、当該基板１３ａ内に形成されたマイクロ流路１３ｂ、１３ｃと、当該基板１３ａ内に形成された入出力ポート１３ｄ～１３ｈとを有している。
　基板１３ａは、例えば、ガラス基板、ステンレス基板、又は樹脂基板である。尚、基板１３ａは、典型的には、磁気シールド１１内の磁界の作用を受ける程度の透磁率を有する素材によって構成されている。
　入出力ポート１３ｄ～１３ｈは、第１入力ポート１３ｄ、第２入力ポート１３ｅ、第３入力ポート１３ｆ、第１出力ポート１３ｇ、及び、第２出力ポート１３ｈを含む。
　ここで、第１入力ポート１３ｄは、例えば、チューブ、好ましくは内径２００μｍ以下のチューブによりパラ水素混合装置６と接続され、パラ水素混合装置６から送出される前駆体を、マイクロ流路デバイス１３内に取り込む。第２入力ポート１３ｅは、例えば、チューブにより塩基性溶液供給源３と接続され、塩基性溶液供給源３から送出される塩基性溶液を、マイクロ流路デバイス１３内に取り込む。第３入力ポート１３ｆは、例えば、チューブにより中和溶液供給源４と接続され、中和溶液供給源４から送出される中和溶液を、マイクロ流路デバイス１３内に取り込む。
　第１出力ポート１３ｇは、例えば、チューブにより回収容器７と接続され、超偏極が生じた前駆体を、マイクロ流路デバイス１３外に排出する。第２出力ポート１３ｈは、例えば、前駆体が含有されていた溶液のうち、有機系溶媒のみが分離された不要な分離液を、マイクロ流路デバイス１３外に排出する。
　マイクロ流路１３ｂ、１３ｃは、磁気シールド１１内で前駆体を案内するマイクロ流路である。マイクロ流路１３ｂ、１３ｃは、例えば、基板１３ａの面内に形成された溝径が２ｍｍ以下且つ深さが１ｍｍ以下、好ましくは溝径が５００μｍ以下で且つ深さが２５０μｍ以下の溝によって構成されている。尚、当該溝は、基板１３ａの上面に形成されたカバー（図示せず）によって被覆されている。
　マイクロ流路１３ｂ、１３ｃは、第１入力ポート１３ｄ（ここでは、地磁気付近の領域）から延在し、パラ水素混合装置６から送出される前駆体をゼロ磁場領域Ｒ０に案内する引き込み部１３ｂと、引き込み部１３ｂと連続して形成され、引き込み部１３ｂにてゼロ磁場領域Ｒ０に案内された前駆体を、第１出力ポート１３ｇ（ここでは、地磁気付近の領域）まで案内する引き出し部１３ｃとを含む。
　マイクロ流路１３ｂ、１３ｃは、前駆体がマイクロ流路１３ｂ、１３ｃを通流する過程で、当該前駆体に対して、上記したＭＦＣ型ＰＨＩＰ法の原理に則した磁場変動を作用させ、当該前駆体に超偏極を誘起するように形成されている。典型的には、引き込み部１３ｂは、自身を通流する前駆体に作用する磁界の強度が略１μＴからゼロ磁場まで急速に単調減少するように、磁気シールド１１内で前駆体を案内する。そして、引き出し部１３ｃは、自身を通流する前駆体に作用する磁界の強度がゼロ磁場から略１μＴまで緩やかに単調増加するように、磁気シールド１１内で、前駆体を案内する。
　マイクロ流路１３ｂ、１３ｃは、磁気シールド１１内の磁場分布にあわせて設計が行われている。引き込み部１３ｂは、典型的には、磁気シールド１１内の略１μＴの位置Ｒ１からゼロ磁場領域Ｒ０まで、傾斜磁場に沿って直線状に前駆体を案内し、引き出し部１３ｃは、磁気シールド１１内のゼロ磁場領域Ｒ０から略１μＴの位置Ｒ１まで、傾斜磁場に沿って迂回（即ち、蛇行）しながら前駆体を案内する。これによって、前駆体に対して作用する磁界を、急速に（即ち、非断熱的に）略１μＴからゼロ磁場まで変化させた後、緩やかに（即ち、断熱的に）ゼロ磁場から略１μＴまで変化させる。
　尚、マイクロ流路１３ｂ、１３ｃのうち、前駆体に作用する磁界の強度が略１μＴとゼロ磁場の間の領域（図５のＬ１の領域）が、分極転移の核スピン偏極率に特に影響を与える分極転移誘導領域Ｌ１に相当するため、ここでは、ゼロ磁場と略１μＴとの間の磁場変動についてのみ言及している。但し、好ましくは、引き込み部１３ｂは、自身を通流する前駆体に作用する磁界の強度が地磁気からゼロ磁場まで急速に単調減少するように、磁気シールド１１内で前駆体を案内する。そして、引き出し部１３ｃは、自身を通流する前駆体に作用する磁界の強度がゼロ磁場から略１μＴまでは緩やかに単調増加するように、続く略１μＴから地磁気までは急速に単調増加するように磁気シールド１１内で、前駆体を案内する。
　ここで、図６を参照して、磁気シールド１１内で前駆体を案内する流路として、マイクロ流路を用いることによる前駆体の超偏極誘起への影響について、説明する。
　図６は、マイクロ流路を用いることによる前駆体の水素化率の変化を示す図である。図６が示す前駆体の水素化率は、パラ水素混合装置６から排出されたパラ水素が混合又は付加された前駆体を、磁気シールド１１内で地磁気の位置からゼロ磁場の位置まで案内したときに測定により得られた水素化率（ここでは、前駆体が分極転移する前の状態で測定された前駆体の水素化率）を表す。
　図６の「マイクロ流路無」のグラフは、前駆体を案内する流路として、従来技術に係るチューブを用いた場合の前駆体の水素化率を表し、図６の「マイクロ流路使用」のグラフは、前駆体を案内する流路として、本実施形態に係るマイクロ流路デバイス１３を用いた場合の前駆体の水素化率を表している。
　本願の発明者らの知見によると、磁気シールド１１内で、ホースを用いて前駆体を案内した場合、前駆体に対して十分に超偏極を誘起させることができなかった。これは、ホースを用いる場合、パラ水素混合装置６においてパラ水素付加反応が完結してから磁気シールド内に案内する必要があるため長い反応時間が必要となり、混合直後に付加したパラ水素由来の１Ｈ超偏極が、水素付加反応中や磁気シールド１１内でゼロ磁場領域Ｒ０へ案内されるまでの間に、前駆体の周囲に存在する溶媒に依存した磁気緩和（時定数は約３０秒）により急速に減衰するためであると考えられる。
　この点、本実施形態に係るマイクロ流路デバイス１３においては、マイクロ流路（引き込み部１３ｂ及び引き出し部１３ｃ）にて前駆体を案内することにより、パラ水素が未付加状態でパラ水素混合装置６から前駆体を排出しても、かかる前駆体が引き込み部１３ｂを通流する過程で、混合したパラ水素の付加反応が急速に完結する。これは、分子拡散に依存する化学反応の反応時間が拡散距離の二乗に比例し、拡散距離が数百μm以下となるマイクロ流路の中では、パラ水素付加反応が効率的に進行するためである。これにより、パラ水素と前駆体の混合開始から水素付加反応が完結し、ゼロ磁場領域Ｒ０に案内されるまでの時間（τ１+τ２）が著しく短縮され、結果として１Ｈ核から１３Ｃ核への分極転移を誘起する前の、パラ水素由来の超偏極１Ｈ核の磁気緩和による偏極率のロスを抑制することができる。
　又、本実施形態に係るマイクロ流路デバイス１３内部においては、前駆体が占める単位容積に対するマイクロ流路の壁面の表面積の割合が著しく高くなり、相対的に前駆体の周囲に存在する溶媒に起因する磁気緩和が抑制されると考えられる。これにより、ゼロ磁場領域Ｒ０に到達した段階でのパラ水素由来の１Ｈ核の偏極率が高く維持され、続く１３Ｃ核への分極転移により高い１３Ｃ核の超偏極を誘起することができると考えられる。
　本実施形態に係るマイクロ流路デバイス１３は、上記した前駆体に超偏極を誘起する分極転移誘導領域Ｌ１に加えて、当該分極転移誘導領域Ｌ１の下流側に、超偏極が生じた前駆体に対して化学プロセスを行う領域を有している。これによって、超偏極が生じた前駆体の溶液を、即座に、ＮＭＲ分光法の試薬（例えば、ＭＲＩ診断用の造影剤やトレーサー）に適合した状態に変化させる。
　具体的には、超偏極が生じた前駆体に対して化学プロセスを行う領域は、引き出し部１３ｃのうち、分極転移誘導領域Ｌ１の下流側（即ち、前駆体に作用する磁界の強度が略１μＴ以上の領域）において、形成されている。
　引き出し部１３ｃは、分極転移誘導領域Ｌ１の下流側において、第１混合部１３ｃａ、第２混合部１３ｃｂ、及び分離部１３ｃｃを有している。そして、引き出し部１３ｃは、超偏極が生じた前駆体を、第１混合部１３ｃａ、第２混合部１３ｃｂ、及び分離部１３ｃｃを経由させた後、第１出力ポート１３ｇに排出する。
　第１混合部１３ｃａは、超偏極が生じた前駆体を含有する溶液に対して、当該前駆体の加水分解を行うための塩基性溶液を混合する。尚、塩基性溶液は、塩基性溶液供給源３から送出された溶液であり、第２入力ポート１３ｅを介して、第１混合部１３ｃａに供給されている。
　第１混合部１３ｃａにて塩基性溶液が混合された後、超偏極が生じた前駆体は、引き出し部１３ｃ内を案内される過程で加水分解される。そして、超偏極が生じた前駆体は、加水分解により、当該前駆体中のパラ水素が付加された結合部分（例えば、パラ水素が付加されたカルボン酸エステルのアルコール側鎖）が除去され、カルボン酸へと変化する。本実施形態では、超偏極が生じたピルビン酸アリル（CH3-CO-C*O-O-CH2-CH=CH2）（化学式中の*は標識である１３Ｃ核を表す。以下同じ）が、塩基性溶液（ここでは、水酸化ナトリウム）により、ピルビン酸ナトリウム（CH3-CO-C*O-ONa）とアリルアルコール（CH2=CH-CH2-OH）に加水分解することになる。
　マイクロ流路内では、一般に、粘性力が慣性力よりも支配的となり、液体の流れは層流となる。そのため、引き出し部１３ｃ内で有機系溶媒（ここでは、クロロホルム）と水系溶媒（ここでは、塩化ナトリウム）とは、互いに混合することなく通流し、両溶媒間における超偏極が生じた前駆体の分子輸送は分子拡散のみに依存することとなる。つまり、有機系溶媒内に含まれる超偏極が生じた前駆体は、有機系溶媒と水系溶媒との界面で加水分解しながら、徐々に水系溶媒に移動することになる。特に、本実施形態に係る超偏極が生じた前駆体たるピルビン酸ナトリウム（CH3-CO-C*O-ONa）は、親水性のカルボキシル基を有しているため、水系溶媒側に容易に移動する。
　第２混合部１３ｃｂは、超偏極が生じた前駆体を含有する溶液に対して、当該溶液を中和するための中和溶液を混合する。尚、中和溶液は、中和溶液供給源４から送出された溶液であり、第３入力ポート１３ｆを介して、第２混合部１３ｃｂに供給されている。
　第２混合部１３ｃｂにて中和溶液が混合された後、超偏極が生じた前駆体は、引き出し部１３ｃ内を案内される過程で中和される。本実施形態では、超偏極したピルビン酸ナトリウム（CH3-CO-C*O-ONa）が、引き出し部１３ｃ内を案内される過程で、中和溶液（ここでは、塩酸）により中和され、超偏極ピルビン酸（CH3-CO-C*O-OH）に変化することになる。
　分離部１３ｃｃは、第１混合部１３ｃａの下流側の領域において、超偏極が生じた前駆体を含有する溶液から有機系溶媒（ここでは、クロロホルム）を分離する。第１混合部１３ｃａの下流側の領域においては、当該前駆体は、有機系溶媒（ここでは、クロロホルム）から水系溶媒（ここでは、水酸化ナトリウム水溶液）に移動した状態となっており、この時点では、有機系溶媒は、超偏極が生じた前駆体を含まない廃液である。そこで、マイクロ流路デバイス１３は、分離部１３ｃｃにて、前駆体を含有する溶媒から有機系溶媒を分離し、当該有機系溶媒を第２出力ポート１３ｈに排出する。
　この際、有機系溶媒内に含まれる水素化触媒（ここでは、ロジウム系触媒）は、水に難容性のため、有機系溶媒から水系溶媒に拡散することなく、有機系溶媒と共に第２出力ポート１３ｈに排出されることになる。
　このようにして、第１出力ポート１３ｇからは、不純物が除去された超偏極物質が排出され、当該超偏極物質は、回収容器７に回収される。そして、その後にＮＭＲ分光法の試薬（例えば、ＭＲＩ診断用の造影剤やトレーサー）に用いられることになる。
　尚、本実施形態に係る分極転移装置１は、上記と同様の構成を有するマイクロ流路デバイス１３を複数備え、これら複数のマイクロ流路デバイス１３によって、当該分極転移装置１にて生成する超偏極物質の生成量の増大を図っている。
［マイクロ流路デバイスの設計について］
　次に、図７～図１０を参照して、分極転移装置１のマイクロ流路デバイス１３の設計手法の一例について、詳述する。
　ＭＦＣ型ＰＨＩＰ法において１Ｈ核から１３Ｃ核に分極転移が起こる原理に鑑みると、前駆体においてより多量の分極転移を誘起するための最適な磁場変動のパターンは、前駆体の化学構造、及びパラ水素を付加する前駆体中の位置に依拠する。
　かかる観点から、マイクロ流路デバイス１３は、前駆体の化学構造及びパラ水素を付加する前駆体中の位置に基づいて、設計されるのが望ましい。前駆体に作用させる最適な磁場変動のパターンは、典型的には、量子統計力学シミュレーションを用いて算出することが可能である。
　マイクロ流路デバイス１３の設計パラメータとしては、例えば、引き込み部１３ｂ及び引き出し部１３ｃを通流する前駆体の流速、引き込み部１３ｂ及び引き出し部１３ｃの溝径、及び、引き出し部１３ｃの蛇行態様等が挙げられる。
　尚、１Ｈ核から１３Ｃ核への分極転移の度合いを決定する要素としては、磁場変動パターンにおける、地磁気から略１μＴまで変化させる際の時間τ１、略１μＴからゼロ磁場まで変化させる際の時間τ２、時間τ２に続くゼロ磁場状態での待機時間、ゼロ磁場から略１μＴまで変化させる際の時間τ３、及び、略１μＴから地磁気まで変化させる際の時間τ４等が挙げられる。
　但し、量子統計力学シミュレーションに基づく経験則から、時間τ３＋τ４の時間幅（特に、ゼロ磁場から略１μＴまでの時間幅τ３）が、他の要素に比較して、１Ｈ核から１３Ｃ核への分極転移の度合いへの影響が大きいため、時間τ３＋τ４の時間幅の最適化が行えれば十分である。
　量子統計力学シミュレーションを用いた最適な磁場変動のパターンの決定方法は、以下の通りである。
　まず、パラ水素付加後の前駆体において、当該パラ水素由来の１Ｈ核のスピンの初期状態を、次式（１）のように、密度行列σにより表す。尚、式（１）は、プロダクトオペレータ法による表現方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
 　但し、第１項は単位演算子、第２項と第３項はＨ－Ｈ’のスピン演算子、第４項はＨ－１３Ｃ核及びＨ’－１３Ｃ核それぞれのスピン－スピン相互作用成分のスピン演算子、を表す。尚、ｎスピン系の場合、式（１）は、２ｎ次正方行列となる。
　次に、パラ水素付加後の前駆体において、パラ水素由来の１Ｈ核のスピン成分、１３Ｃ核のスピン成分、及び、これらの磁気的結合（Ｊ結合とも称される）のスピン成分を、次式（２）のように、ハミルトニアンΗにより表す。尚、この際、様々な磁場変動パターンのハミルトニアンΗを準備する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
 　但し、式（２）において、第１項（周波数νＨが付された項）は地磁気方向の磁界によるパラ水素のスピン成分、第２項（周波数νＣが付された項）は地磁気方向の磁界による１３Ｃ核のスピン成分、第３項（Ｊ結合係数ＪＡＡ’が付された項）はＨ－Ｈ’間のスピン－スピン相互作用成分、第４項（Ｊ結合係数ＪＡＸが付された項）はＨ－１３Ｃ間のスピン－スピン相互作用成分、第５項（Ｊ結合係数ＪＡ’Ｘが付された項）はＨ’－１３Ｃ間のスピン－スピン相互作用成分、を表す。
　本実施形態では、式（２）において、第１項のνＨ（＝１Ｈ核の磁気回転比γＨ×地磁気方向の磁界Ｂ／２π）及び第２項のνＣ（＝１３Ｃ核の磁気回転比γｃ×地磁気方向の磁界Ｂ／２π）に対して、様々な磁場変動パターンを入力することで、様々な磁場変動パターンのハミルトニアンΗを準備している。尚、本実施形態では、磁場変動パターン中のゼロ磁場から地磁気まで変化させる際の時間τ３＋τ４の時間幅のみを変更している。
　次に、密度行列σ（式（１）を参照）に対してハミルトニアンΗ（式（２）を参照）を作用させ、次式（３）のように、前駆体に対して磁場変動を作用させた際の１３Ｃ核の核スピン偏極率（即ち、１Ｈ核から１３Ｃ核への分極転移の度合い）の期待値（＝ｔｒａｃｅ）を算出する。尚、かかる１３Ｃ核の核スピン偏極率の時間的変化は、公知のリウヴィル方程式（ｄρ／ｄｔ＝ｉ／ｈ［σ，Ｈ］）等を用いて、密度行列σの時間発展として算出することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
 　但し、Ｉｚ ｘは、１３Ｃ核のスピン演算子を表す。
　このようにして、様々な磁場変動パターンについて、１３Ｃ核の核スピン偏極率の期待値を算出する。そして、１３Ｃ核の核スピン偏極率の期待値が最大となる磁場変動パターンを、最適な磁場変動パターンとして選択する。
　図７は、本実施形態に係る量子統計力学シミュレーションのシミュレーション結果の一例を示す図である。
　図７の各グラフＬａ～Ｌｄは、前駆体に作用させる複数の磁場変動パターンそれぞれについて、上式（３）で算出された前駆体中の１３Ｃ核の核スピン偏極率の時間的変化を表している。図７において、縦軸は各タイミングおける１３Ｃ核の核スピン偏極率の期待値（＝ｔｒａｃｅ）を表す。横軸は、磁場変動パターンにおけるゼロ磁場から磁界強度の上昇を開始させるタイミングをスタートとして、当該タイミングからの経過時間［ｍｓｅｃ］を表す。
　図７の各グラフＬａ～Ｌｄは、以下のように、前駆体に作用させる磁場変動パターンのうち、ゼロ磁場から地磁気まで変化させる際の時間τ３＋τ４の時間幅（即ち、前駆体に作用させる磁界の強度の変化速度）のみが異なっている。
　グラフＬａ（二点鎖線）：時間τ３＋τ４の時間幅が略５００ｍｓｅｃ
　グラフＬｂ（一点鎖線）：時間τ３＋τ４の時間幅が略１５００ｍｓｅｃ
　グラフＬｃ（実線）：時間τ３＋τ４の時間幅が略４０００ｍｓｅｃ
　グラフＬｄ（点線）：時間τ３＋τ４の時間幅が略５０００ｍｓｅｃ
　図７から、グラフＬｃにおいて、１３Ｃ核の核スピン偏極率の絶対値が、最も大きくなることが分かる。従って、この場合、マイクロ流路デバイス１３は、グラフＬｃの磁場変動パターン（実線、時間τ３＋τ４の時間幅：略４０００ｍｓｅｃ）が、引き出し部１３ｃを通流する過程で前駆体に作用するように設計される。
　図８は、図７のシミュレーション結果に基づいて設計したマイクロ流路デバイス１３の中を通過する際に、前駆体に作用される磁場変動パターンを示す図である。尚、図８の横軸は、前駆体がマイクロ流路デバイス１３の第１入力ポート１３ｄに到達したタイミングをスタートとして、当該タイミングからの前駆体の通流時間［ｍｓｅｃ］を表す。又、図８の縦軸は、当該タイミングにおいて前駆体に作用する磁界の強度［μＴ］を表す。図８の縦軸のマイナスの磁界強度は、磁界の方向が逆転している状態を表す。
　つまり、この場合、図８に示す磁場変動パターンを受けるように、磁気シールド１１内の磁場分布を考慮して、マイクロ流路デバイス１３の引き込み部１３ｂ及び引き出し部１３ｃを通流する前駆体の流速、引き込み部１３ｂ及び引き出し部１３ｃの溝径、及び、引き出し部１３ｃの蛇行態様を、設計すればよい。尚、図５には、この磁場変動パターンを受けるように設計されたマイクロ流路デバイス１３を図示した。
　図９は、本実施形態に係る分極転移装置１にて、パラ水素付加後の［１－１３Ｃ］ピルビン酸アリルに対して磁場変動を作用させた際の１３Ｃ核の核スピン偏極率の時間的変化を示す図である。尚、図９に示す１３Ｃ核の核スピン偏極率の時間的変化は、磁気緩和による偏極率の減衰速度も考慮して、量子統計力学シミュレーションにより算出されたものである。
　図１０は、本実施形態に係る分極転移装置１にて生成した超偏極［１－１３Ｃ］ピルビン酸の１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを、１．５Ｔ　ＭＲＩ装置で測定した測定結果を示す図である。
　図１１は、図１０の超偏極［１－１３Ｃ］ピルビン酸を代謝プローブとして用いて、腫瘍ホモジネートとの反応状態を観察した際に得られた１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを示す図である。尚、ピルビン酸は正常組織では主にミトコンドリアの酸化的リン酸化により水と二酸化炭素へと代謝されるが、癌組織ではピルビン酸脱水素酵素の抑制と乳酸脱水素酵素の活性化により乳酸への代謝フラックスが亢進する。
　図１１では、１３Ｃ－ＮＭＲスペクトル中に、乳酸に相当するピークが鮮明に観察されていることが分かる。これは、本実施形態に係る分極転移装置１にて生成した超偏極［１－１３Ｃ］ピルビン酸を代謝プローブとして用いることで、癌組織にて、ピルビン酸が代謝され、乳酸が生成されていく過程をリアルタイムに計測できることを意味する。
　図１２は、本実施形態に係る分極転移装置１にて、ピルビン酸に代えてフマル酸を前駆体として用いた場合の超偏極の状態を観察した図である。図１２では、超偏極［１－１３Ｃ］フマル酸の１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを、１．５Ｔ　ＭＲＩ装置で測定した測定結果を示している。図１２から、前駆体としてフマル酸を用いた場合にも、本実施形態に係る分極転移装置１にて、高い核スピン偏極率を超偏極物質を生成することができることが分かる。
　マイクロ流路デバイス１３は、上記したように、前駆体物質の化学構造及びパラ水素を付加する前駆体中の位置等が異なる毎に、量子統計力学シミュレーションを用いて、設計されるのが望ましい。
　但し、種々の前駆体についての量子統計力学シミュレーションに基づく知見及び従来技術から、分極転移を誘起するためのある程度の共通の一般的傾向が得られている。従って、マイクロ流路デバイス１３は、少なくとも当該一般的傾向に則して設計されてもよい。
　具体的には、引き込み部１３ｂは、例えば、前駆体に作用させる磁界強度を略１μＴからゼロ磁場まで下げる時間が２００ミリ秒よりも小さくなるように、より好適には、５０ミリ秒よりも小さくなるように設計される。換言すると、引き込み部１３ｂは、前駆体が磁気シールド１１内の略１μＴの位置Ｒ１からゼロ磁場領域Ｒ０までを通過する時間が、２００ミリ秒よりも小さく、より好適には、５０ミリ秒よりも小さくなるように設計される。
　尚、引き込み部１３ｂは、例えば、前駆体をゼロ磁場領域Ｒ０まで案内した後、前駆体がゼロ磁場領域Ｒ０で所定時間（例えば、５０ミリ秒程度）待機するように、構成されていてもよい。但し、ゼロ磁場における待機時間は、核スピン偏極率への影響が小さい。従って、マイクロ流路デバイス１３の設計において、かかる待機時間を設けるか否かは、任意である。
　又、引き出し部１３ｃは、例えば、前駆体に作用させる磁界強度をゼロ磁場から略１μＴに戻す時間が、例えば、０．５秒以上で、且つ、２０秒以下となるように設計される。換言すると、引き出し部１３ｃは、前駆体が磁気シールド１１内のゼロ磁場領域Ｒ０から略１μＴの位置Ｒ１までを通過する時間が、０．５秒以上で、且つ、２０秒以下となるように設計されている。
　但し、ゼロ磁場から略１μＴに戻す際の最適な時間は、特に前駆体の物質に依拠するため、引き出し部１３ｃは、前駆体の物質毎（即ち、前駆体の物質、及びパラ水素を付加する前駆体中の位置）に設計されるのが望ましい。例えば、前駆体がピルビン酸２－プロピニルの場合、ゼロ磁場から略１μＴに戻す時間は、４．５秒以上で且つ５．５秒以下に設定するのが望ましい。又、例えば、前駆体がエチルアクリレートの場合、ゼロ磁場から略１μＴに戻す時間は、１．０秒以上で、且つ、２．０秒以下に設定するのが望ましい。
　尚、ここでは、引き込み部１３ｂ及び引き出し部１３ｃの分極転移誘導領域Ｌ１（略１μＴとゼロ磁場との間の領域）における設計態様のみを示したが、引き込み部１３ｂが前駆体を地磁気領域からゼロ磁場領域Ｒ０まで案内する際の通過時間、及び、引き出し部１３ｃが前駆体をゼロ磁場領域Ｒ０から地磁気領域まで案内する際の通過時間の全過程の最適化を行ってもよい。
　又、前駆体に共通する一般的特性を考慮して、ゼロ磁場から略１μＴに戻す時間のみが異なるマイクロ流路デバイス１３を複数種類準備しておき、使用する前駆体に応じて、使用するマイクロ流路デバイス１３を選択するようにしてもよい。
　［効果］
　以上のように、本実施形態に係る分極転移装置１によれば、磁場の変動制御を行うことなく、マイクロ流路デバイス１３にて前駆体を案内する過程で、当該前駆体に対して理想的な磁場変動を作用させ、前駆体の１３Ｃ核又は１５Ｎ核に対して超偏極を誘起することが可能である。又、本実施形態に係る分極転移装置１によれば、マイクロ流路デバイス１３にて前駆体を案内する過程で、当該前駆体に対するパラ水素の付加反応を促進することが可能である。これによって、高い核スピン偏極率を有する超偏極物質を、安定的に生成することが可能である。
　又、本実施形態に係る分極転移装置１によれば、マイクロ流路デバイス１３にて、分極転移プロセスと化学プロセスとを一貫して実施することが可能である。これによって、前駆体に超偏極を誘起してから、ＮＭＲ分光法の試薬（例えば、ＭＲＩ診断用の造影剤やトレーサー）として利用するまでの時間を短縮することが可能である。尚、前駆体に超偏極が生じた状態は、短時間（例えば、５分程度）しか継続しないため、前駆体に超偏極を誘起してから、ＮＭＲ分光法の試薬として利用するまでの時間の短縮は、実用的観点からは、極めて有用である。
（変形例１）
　図１３は、変形例１に係るマイクロ流路デバイス１３の構成を示す図である。
　本変形例に係るマイクロ流路デバイス１３は、前駆体の通流方向における磁場勾配を調整する磁性体膜１３ｉを有している点で、上記実施形態に係るマイクロ流路デバイス１３と相違する。
　上記実施形態に係るマイクロ流路デバイス１３では、磁気シールド１１内の単位距離当たりの磁場変動が小さく、前駆体がマイクロ流路デバイス１３内を通流する過程で受ける磁場変動の速度を、当該前駆体に超偏極を誘起するために好適な速度に設定できない場合がある。
　磁性体膜１３ｉは、かかる場合に、マイクロ流路デバイス１３（特に、分極転移誘導領域Ｌ１）内の前駆体の通流方向における磁場勾配を調整するべく、配設される。尚、磁性体膜１３ｉは、例えば、マイクロ流路デバイス１３の基板１３ａの上面を被覆するように配設される。
　磁性体膜１３ｉとしては、引き込み部１３ｂ及び引き出し部１３ｃの延在方向に沿った方向（図１３の左右方向）のみに、磁界を生成する異方性磁性体膜が用いられるのが望ましい。尚、磁性体膜１３ｉの材料としては、例えば、鉄系の材料が用いられる。但し、磁性体膜１３ｉとしては、等方性磁性体膜が用いられてもよい。
　以上のように、本変形例に係るマイクロ流路デバイス１３によれば、前駆体がマイクロ流路デバイス１３内を通流する過程で受ける磁場変動を、前駆体に超偏極を誘起するためにより最適に設定することが可能となる。
（変形例２）
　図１４は、変形例２に係るマイクロ流路デバイス１３の構成を示す図である。
　本実施形態では、パラ水素混合装置６からゼロ磁場領域Ｒ０への案内と磁場変動を与えるプロセスのみにマイクロ流路デバイス１３を使用することで、分極転移プロセスと化学プロセスとを分離して実施することが可能である。分極転移後の化学プロセスは、一般的なフロー合成用のデバイスを利用することもできる。
　変形例２に係るマイクロ流路デバイス１３は、引き出し部１３ｃに、第１混合部１３ｃａ、第２混合部１３ｃｂ、及び分離部１３ｃｃを有しておらず、引き出し部１３ｃの分極転移誘導領域Ｌ１を通過した前駆体（超偏極が生じた前駆体）を、そのまま第１出力ポート１３ｇから排出する。本変形例においては、この超偏極が生じた前駆体は、マイクロ流路デバイス１３外に設けられたエステル加水分解反応容器８及び中和反応容器９に順に送り出され、当該エステル加水分解反応容器８及び中和反応容器９にて、エステル加水分解及び中和反応が行われた後、回収容器７に回収されることになる。
　尚、マイクロ流路デバイス１３も、基板に溝を掘る代わりに、内径５００μm以下、より望ましくは２００μm以下の樹脂または金属のチューブを磁気シールド１１内に配置してマイクロ流路デバイス１３を形成してもよい。
　（変形例３）
　分極転移装置１で生成した超偏極物質は、回収容器７に代えて、インラインフィルターで夾雑物を除去した後、直接、インジェクタに排出されてもよい。そして、インジェクタから排出される超偏極物質を、そのまま患者に投与してもよい。これによって、超偏極物質を外気に曝すことなく、患者に投与することができるため、衛生面においても好適である。
　（変形例４）
　分極転移装置１は、磁気シールド１１を使用せずに、磁場調節コイル１２のみでゼロ磁場領域Ｒ０を含む磁場勾配を生成してもよい。
　磁気シールド１１を用いた場合、磁場調節コイル１２を用いて、磁気シールド１１内の中心領域の磁場強度をゼロにすれば、自然と磁気シールド１１の中心領域から端部に向かって磁場勾配を生成することができる。一方で、磁気シールド１１は、分極転移装置１の装置の大型を招くという問題もある。
　この点、例えば、磁場調節コイル１２を、消磁コイルと反ヘルムホルツコイルのセットで構成することで、磁気シールド１１を用いることなく、当該磁場調節コイル１２が囲繞する空間内に、ゼロ磁場領域Ｒ０を含む磁場勾配を生成することが可能である。かかる態様においては、例えば、消磁コイルで、当該空間に地磁気を打ち消してゼロ磁場領域を生成しつつ、反ヘルムホルツコイルで、当該空間に磁場勾配を生成する。
（その他の実施形態）
　本発明は、上記実施形態に限らず、種々に変形態様が考えられる。
　上記実施形態では、マイクロ流路デバイス１３の一例として、略一定の流速で前駆体を通流させる態様を示した。しかしながら、本発明のマイクロ流路デバイス１３は、かかる態様に限らず、引き込み部１３ｂの溝径と引き出し部１３ｃの溝径とを異ならせることで、前駆体を通流させる流速を途中で変化させたりしてもよい。又、引き出し部１３ｃにおいても、分極転移誘導領域Ｌ１の溝径と、分極転移誘導領域Ｌ１の下流側（即ち、前駆体に作用する磁界の強度が略１μＴ以上の領域の溝径とを異ならせてもよい。
　又、上記実施形態では、マイクロ流路デバイス１３の一例として、前駆体に対して分極転移を誘導する領域と、超偏極が生じた前駆体に対して化学プロセスを実施する領域と、が同一基板上に形成された態様を示した。しかしながら、本発明のマイクロ流路デバイス１３は、かかる態様に限らず、前駆体に対して分極転移を誘導する領域と、超偏極が生じた前駆体に対して化学プロセスを実施する領域と、が３次元的に配置された態様であってもよい。
　例えば、マイクロ流路デバイス１３は、内径５００ｕｍ以下のＰＥＥＫチューブやＰＴＦＥチューブでマイクロ流路を形成したデバイスであってもよい。但し、チューブでマイクロ流路を形成する場合、基板上にマイクロ流路を形成する場合よりも、微細な流路配置が困難となることから、前駆体に作用させる磁界の強度プロファイルが最適化した流路構造や、分極転移プロセスと化学プロセスとを一貫して実施するような流路構造を取ることが困難となる。かかる観点から、マイクロ流路デバイス１３のマイクロ流路は、図５に示したように、基板１３上に形成されるのが好ましい。
　又、上記実施形態では、マイクロ流路デバイス１３の一例として、前駆体を、地磁気領域とゼロ磁場領域との間で案内する態様を示した。しかしながら、上記したように、前駆体における超偏極の誘起は、主に略１μＴとゼロ磁場の間の磁場変動パターンに依拠する。そのため、本発明におけるマイクロ流路デバイス１３は、前駆体に対して、略１μＴとゼロ磁場の間の磁場変動パターンを作用させる用途のみに使用されてもよい。換言すると、パラ水素混合装置６から送出される前駆体は、磁気シールド１１外から磁気シールド１１内の略１μＴの位置Ｒ１までは、ホースにより案内されてもよい。又、マイクロ流路デバイス１３にてゼロ磁場から磁気シールド１１内の略１μＴの位置Ｒ１まで案内された前駆体は、磁気シールド１１内の略１μＴの位置Ｒ１からはホースにより磁気シールド１１外に引き出されてもよい。
　以上、本発明の具体例を詳細に説明したが、これらは例示にすぎず、請求の範囲を限定するものではない。請求の範囲に記載の技術には、以上に例示した具体例を様々に変形、変更したものが含まれる。
　２０１９年８月６日出願の特願２０１９－１４４５３７の日本出願に含まれる明細書、図面および要約書の開示内容は、すべて本願に援用される。
　本開示に係る分極転移装置によれば、高い核スピン偏極率を有する超偏極物質を、安定的に生成することが可能である。
　Ｕ　超偏極物質製造システム
　１　分極転移装置
　１１　磁気シールド
　１２　磁場調節コイル
　１３　マイクロ流路デバイス
　１３ａ　基板
　１３ｂ　引き込み部（マイクロ流路）
　１３ｃ　引き出し部（マイクロ流路）
　１３ｃａ　第１混合部
　１３ｃｂ　第２混合部
　１３ｃｃ　分離部
　１３ｄ　第１入力ポート
　１３ｅ　第２入力ポート
　１３ｆ　第３入力ポート
　１３ｇ　第１出力ポート
　１３ｈ　第２出力ポート
　１３ｉ　磁性体膜
　２　前駆体供給源
　３　塩基性溶液供給源
　４　中和溶液供給源
　５　ポンプ
　６　パラ水素混合装置
　７　回収容器
　８　エステル加水分解反応容器
　９　中和反応容器
　Ｒ０　ゼロ磁場領域
　Ｒ１　略１μＴの位置
　Ｌ１　分極転移誘導領域

Claims (19)

  1. 　１３Ｃ核又は１５Ｎ核を含有する前駆体に対して超偏極を誘起する分極転移装置であって、
    　自身が囲繞する空間内に、ゼロ磁場の領域を含む磁場勾配を生成する磁場調節コイルと、
    　パラ水素混合装置と接続された状態で前記空間内に配設され、前記パラ水素混合装置にてパラ水素が付加又は混合された前記前駆体を前記空間内で案内するマイクロ流路デバイスと、
    　を備え、
    　前記マイクロ流路デバイスは、
    　前記前駆体に作用する磁界の強度が第１変化速度で略１μＴからゼロ磁場まで単調減少するように、前記磁場勾配に沿って前記前駆体を案内した後、前記前駆体に作用する磁界の強度が第２変化速度でゼロ磁場から略１μＴまで単調増加するように、前記磁場勾配に沿って前記前駆体を案内するマイクロ流路を有し、
    　前記第１変化速度は、前記第２変化速度よりも大きい、
    　分極転移装置。
  2. 　前記マイクロ流路は、前記前駆体に作用する磁界の強度がゼロ磁場から略１μＴまで単調増加するように、前記磁場勾配に沿って前記前駆体を案内した後、前記前駆体を含有する溶液に対して、前記前駆体の加水分解を行うための塩基性溶液を混合する第１混合部を有する、
    　請求項１に記載の分極転移装置。
  3. 　前記マイクロ流路は、前記前駆体に作用する磁界の強度がゼロ磁場から略１μＴまで単調増加するように、前記磁場勾配に沿って前記前駆体を案内した後、前記前駆体を含有する溶液に対して、当該溶液を中和するための中和溶液を混合する第２混合部を有する、
    　請求項２に記載の分極転移装置。
  4. 　前記マイクロ流路は、前記第１混合部の下流側の領域において、前記前駆体を含有する溶液から有機系溶媒を分離する分離部を有する、
    　請求項２に記載の分極転移装置。
  5. 　前記マイクロ流路デバイスは、前記前駆体の通流方向における磁場勾配を調整する磁性体膜を有する、
    　請求項１に記載の分極転移装置。
  6. 　前記マイクロ流路の溝径は、５００μｍ以下である、
    　請求項１に記載の分極転移装置。
  7. 　前記マイクロ流路は、前記前駆体に作用する磁界の強度が前記第１変化速度で略１μＴからゼロ磁場まで単調減少するように、前記空間内の略１μＴの位置からゼロ磁場の位置まで直線状に前記前駆体を案内する、
    　請求項１に記載の分極転移装置。
  8. 　前記マイクロ流路は、前記前駆体に作用する磁界の強度が前記第２変化速度でゼロ磁場から略１μＴまで単調増加するように、前記空間内のゼロ磁場の位置から略１μＴの位置まで蛇行しながら前記前駆体を案内する、
    　請求項１に記載の分極転移装置。
  9. 　前記マイクロ流路において前記前駆体に作用させる磁場変動のパターンは、前記前駆体の物質及びパラ水素が付加される前記前駆体中の位置に基づいて設定される、
    　請求項１に記載の分極転移装置。
  10. 　前記マイクロ流路において前記前駆体に作用させる磁場変動のパターンは、前記前駆体の物質及びパラ水素を付加する前記前駆体中の位置に基づいて、量子統計力学シミュレーションを用いて設定される、
    　請求項９に記載の分極転移装置。
  11. 　前記第１変化速度は、前記前駆体に作用させる磁界強度を略１μＴからゼロ磁場まで低下させる時間が、２００ミリ秒よりも小さくなる速度である、
    　請求項１に記載の分極転移装置。
  12. 　前記第２変化速度は、前記前駆体に作用させる磁界強度をゼロ磁場から略１μＴまで上昇させる時間が、０．５秒以上で、且つ、２０秒以下の速度である、
    　請求項１に記載の分極転移装置。
  13. 　前記前駆体は、不飽和有機化合物である、
    　請求項１に記載の分極転移装置。
  14. 　前記マイクロ流路デバイスは、１３Ｃ核又は１５Ｎ核が超偏極した前記前駆体を外部に送出するインジェクタに接続される、
    　請求項１に記載の分極転移装置。
  15. 　前記マイクロ流路は、前記前駆体に作用する磁界の強度が地磁気からゼロ磁場まで単調減少するように、前記磁場勾配に沿って前記前駆体を案内した後、前記前駆体に作用する磁界の強度がゼロ磁場から地磁気まで単調増加するように、前記磁場勾配に沿って前記前駆体を案内する、
    　請求項１に記載の分極転移装置。
  16. 　前記マイクロ流路は、前記マイクロ流路デバイスを構成する基板の面内に配設された溝により、形成されている、
    　請求項１に記載の分極転移装置。
  17. 　複数の前記マイクロ流路デバイスを備える、
    　請求項１に記載の分極転移装置。
  18. 　前記空間を外部から磁気的に遮蔽する磁気シールドを更に備える、
    　請求項１に記載の分極転移装置。
  19. 　請求項１に記載の分極転移装置に適用されるマイクロ流路デバイス。
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