WO2021101295A1 - 카바메이트 화합물을 포함하는 경구용 약제학적 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

카바메이트 화합물을 포함하는 경구용 약제학적 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to an oral pharmaceutical composition
  • R 1 , R 2 , A 1 and A 2 are as defined herein.
  • the carbamate compound represented by the following Formula 1 (carbamate aryl-2-tetrazoryl ethyl ester) and its preparation method are described in detail in International Patent Publications WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 and WO 2011/046380 A2 And these documents are incorporated herein by reference.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, perfluoroalkyl having 1 to 8 carbon atoms, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, thioalkoxy having 1 to 8 carbon atoms, and alkoxy having 1 to 8 carbon atoms. Is selected from the group consisting of; One of A 1 and A 2 is CH, and the other is N.
  • carbamate compound of Formula 1 is a carbamate compound of Formula 2 (carbamic acid (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)ethyl ester) have:
  • the carbamate compound of Formula 2 is known as an effective anticonvulsant agent used in diseases of the central nervous system, but no studies have been disclosed on a specific formulation for oral administration to apply it to the human body. In order for drugs to be applied to the human body, formulation design is essential. In order to exhibit an effect as a drug, specific formulations such as tablets, capsules, injections, and ointments are required.
  • the solubility (1.8 to 2.0 mg/mL) of the carbamate compound of Formula 1 in the in vivo pH range (pH 1.2 to 6.8) does not limit the absorption of tablets having the main component of 12.5 to 400 mg (BCS; Amidon, GL et al., Pharmaceutical research, 12: 413-420 (1995)).
  • the particle size of the compound is predicted not to significantly affect the formulation uniformity. Rather, micronization directly affects the flowability and stability of the main ingredient drug, thereby affecting the content uniformity and content. Not recommended for sexual purposes.
  • the present inventors have found that the dissolution rate is variable even though the carbamate compound of Formula 1 has a high solubility.
  • the dissolution rate of a formulation is a prerequisite for rapid and consistent therapeutic effect and quality control, and if the dissolution rate is variable, it may cause problems in the quality control of the formulation, so studies have been repeated to solve this.
  • the present inventors have derived that by controlling the average particle size of the particles of the carbamate compound of Formula 1 included in the formulation by micronization, the formulation can consistently achieve an excellent dissolution rate. That is, the present invention is surprising in that it cannot be easily derived by a person skilled in the art to make it possible to control the dissolution rate by micronizing the carbamate compound of Formula 1 above.
  • an object of the present invention is to provide an oral pharmaceutical composition and a method for preparing the same, comprising the carbamate compound of Formula 1, its isomer, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof as an active ingredient.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, perfluoroalkyl having 1 to 8 carbon atoms, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, thioalkoxy having 1 to 8 carbon atoms, and alkoxy having 1 to 8 carbon atoms. Is selected from the group consisting of; One of A 1 and A 2 is CH, and the other is N.
  • an oral solid preparation exhibiting a rapid and consistent therapeutic effect by achieving excellent disintegration power and a rapid dissolution rate.
  • the term "particle” refers to individual drug substance particles, whether the particles are present alone or agglomerated. That is, the pharmaceutical composition of the present invention containing the carbamate compound of Formula 1 may contain an aggregate having a particle diameter of 300 ⁇ m or more (d(0.9)). However, when the particle diameter (d(0.9)) of the main drug particles constituting the aggregate is less than 300 ⁇ m, 250 ⁇ m or less, 200 ⁇ m or less, 150 ⁇ m or less, 130 ⁇ m or less, or 100 ⁇ m or less, the aggregate itself is It satisfies the particle size conditions defined in the invention and the composition is considered to be within the scope of the invention.
  • references to the particle size such as particle diameter (d(0.9)), particle diameter (d(0.5)), etc. are all carbamate compound particles of Formula 1 in the sample. Means that the average of is less than or equal to the calculated volume for a spherical particle having a diameter equal to a given diameter, based on the assumption that the shape of the particle is spherical.
  • the particle size distribution is known to those of skill in the art and can be measured by laser light scattering techniques such as those disclosed and discussed further below.
  • the particle size of the carbamate compound of Formula 1 was measured using a Malvern particle size analyzer.
  • d(0.9) means that 90% of the particle volume has a diameter in a specific diameter d range. Specifically, it means that the particle diameter (d(0.9)) of the point where the cumulative frequency of the volume distribution reaches 90% by accumulating from the smaller particle diameter is within the range of the specific diameter d.
  • d(0.5) means that 50% of the volume of the particle has a diameter in a range of a specific diameter d. Specifically, it means that the particle diameter (d(0.5)) at the point where the cumulative frequency of the volume distribution reaches 50% by accumulating from the smaller particle diameter is within the range of the specific diameter d.
  • the present invention provides an oral pharmaceutical composition containing a carbamate compound of Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, and a method for preparing the same.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, perfluoroalkyl having 1 to 8 carbon atoms, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, thioalkoxy having 1 to 8 carbon atoms, and alkoxy having 1 to 8 carbon atoms. Is selected from the group consisting of; One of A 1 and A 2 is CH, and the other is N.
  • the carbamate compound of Formula 1, its isomer, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof accumulates from the smaller particle diameter, so that the cumulative frequency of the volume distribution is 90%.
  • the particle diameter (d(0.9)) of the reaching point has a particle diameter distribution of less than 300 ⁇ m, and more specifically, the particle diameter (d(0.9)) is 250 ⁇ m or less, 200 ⁇ m or less, 150 ⁇ m or less, 130 ⁇ m or less, or It may have a particle diameter distribution of 100 ⁇ m or less.
  • the lower limit of the particle diameter (d(0.9)) may be, for example, more than 0 ⁇ m, more than 30 ⁇ m, or more than 50 ⁇ m, but is not limited thereto.
  • the carbamate compound of Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof accumulates from the smaller particle diameter, so that the cumulative frequency of the volume distribution is
  • the particle diameter (d(0.5)) of the point reaching 50% may be in the range of 5 to 80 ⁇ m, and more specifically, the particle diameter (d(0.5)) is 7 to 70 ⁇ m, 10 to 60 ⁇ m, or 15 to It may be in the range of 50 ⁇ m.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be any solid preparation known in the art.
  • the solid preparation may be in the form of a tablet or capsule, and more specifically, may be in the form of a compressed tablet, a dragee, a film-coated tablet, a hard capsule or a soft capsule.
  • it may be a tablet, in particular, a compressed tablet or a film-coated tablet form of an oral solid preparation, but is not limited thereto.
  • the oral solid preparation according to the present invention preferably exhibits the following dissolution criteria when dissolving in vitro is tested. That is, the oral solid preparation exhibits dissolution properties such that the amount of the drug exceeding 81% by weight is dissolved within 30 minutes, preferably 85% by weight or more, more preferably 90% by weight or more, and even more Preferably, it exhibits dissolution properties such that an amount of 91% by weight or more of the drug is dissolved within 30 minutes.
  • test results are established as an average for a given number, usually six dosage forms (eg, tablets, capsules, suspensions or other dosage forms).
  • the dissolution test is typically performed in an aqueous medium buffered to the pH range observed in the gastrointestinal tract (1 to 7.4) and adjusted to 37° C. ( ⁇ 1° C.) to maintain physiological suitability together.
  • a paddle typically rotating at 50-75 rpm, is used to test the dissolution rate of the tablet.
  • the amount of the dissolved carbamate compound of Formula 1 can be determined conventionally by HPLC.
  • the dissolution test functions as a quality control tool.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention contains 5 mg to 400 mg of the active ingredient (i.e., the carbamate compound of Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof). It may be contained in a dosage of, and more specifically, the active ingredient may be contained in a dosage of 12.5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 150mg or 200mg.
  • the active ingredient i.e., the carbamate compound of Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof.
  • the oral solid pharmaceutical composition of the present invention when the oral solid pharmaceutical composition of the present invention is a tablet, the tablet is pharmaceutically acceptable with a carbamate compound of Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof.
  • the possible additives may be mixed directly or prepared by dry/wet granulation.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be selected from the group consisting of a diluent, a disintegrant, a lubricant, and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may further include a surfactant.
  • the diluent is corn starch, pre-gelatinized starch, potato starch, flour starch, glutinous rice starch, sweet potato starch, tapioca starch, rice starch, beeswax corn starch, sucrose, lactose anhydride, lactose hydrate , Mannitol, sorbitol, xylitol, lactitol, maltitol and erythritol, synthetic aluminum silicate, hydroxypropyl starch, microcrystalline cellulose, and crystalline cellulose. Specifically, it may be one or more selected from the group consisting of lactose hydrate, synthetic aluminum silicate, hydroxypropyl starch, microcrystalline cellulose, and crystalline cellulose.
  • microcrystalline cellulose may be used as the first diluent, and lactose may be used as the second diluent.
  • the disintegrant is low-substituted hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, lactose anhydride, lactose hydrate, sodium starch glycolate, crospovidone, carboxymethylcellulose and pharmaceutically acceptable salts thereof, hydroxy It may be one or more selected from the group consisting of propyl cellulose, corn starch, and croscarmellose and pharmaceutically acceptable salts thereof. Specifically, selected from the group consisting of sodium starch glycolate, crospovidone, carboxymethyl cellulose and pharmaceutically acceptable salts thereof, hydroxypropyl cellulose, corn starch, and croscarmellose and pharmaceutically acceptable salts thereof. There may be more than one type. More specifically, it may be sodium starch glycolate, but is not limited thereto.
  • the lubricant is silicon dioxide, colloidal anhydrous silica, magnesium trisilicate, tribasic calcium phosphate, calcium silicate, magnesium silicate, colloidal silicon dioxide, powdered cellulose, starch, talc, magnesium stearate, talc , Light anhydrous silicic acid, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, mineral oil, hydrogenated vegetable oil, zinc stearate and stearic acid may be one or more selected from the group consisting of, more specifically colloidal silicon dioxide, magnesium stearate Or it may be a combination of these, but is not limited thereto.
  • the surfactant is polysorbate 80, oleoyl macrogolglyceride, linoleoyl, macrogolglyceride caprylocaproyl, polyoxyglyceride, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxy It may be one or more selected from the group consisting of propylcellulose (HPC), sodium carboxymethylcellulose, polyvinipyrrolidone, lauryl sulfate sodium, sodium oleate, and sodium dioctylsulfosuccinate. Specifically, it may be one or more selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate, sodium oleate, and sodium dioctylsulfosuccinate. More specifically, it may be sodium lauryl sulfate, but is not limited thereto.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention when prepared through direct mixing and tableting may contain the following components:
  • oral pharmaceutical composition of the present invention when prepared through direct mixing and tableting may contain the following components:
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain other components such as a binder, a film coating agent, a colorant, a fragrance, a sweetener, a flavoring agent, and a color preservative within the range not impairing the object of the present invention.
  • the pharmaceutical composition when the pharmaceutical composition according to the present invention is in the form of a film-coated tablet, the pharmaceutical composition may include a film coating agent.
  • the film coating agent may be included in a weight of 2% to 4% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition, which includes a film-forming agent, a plasticizer, a lubricant and optionally one or more pigments.
  • the film-coated tablet may be prepared by additionally performing a coating step after direct mixing and tableting.
  • the film coating agent may be a conventional film coating agent, such as Opadry.
  • a preferred active ingredient is a carbamate compound of formula (2), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof:
  • the present invention also includes the step of mixing the particles of the carbamate compound of Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof as an active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier, followed by tableting, ,
  • the average particle size (d(0.9)) of the lower 90% of the active ingredient particles is less than 300 ⁇ m, providing a method of preparing a pharmaceutical composition for oral use.
  • the tableting may be performed according to any method known in the art, and preferably, may be a direct mixed tableting.
  • the oral pharmaceutical composition prepared by the above method may be, for example, a circular, oval, rectangular, rectangular, cylindrical, or other suitable shape, and may be changed in size according to the concentration of the therapeutic agent. .
  • the pharmaceutical composition according to the present invention when it is in the form of a coated tablet, it may further include a step of coating after tableting.
  • the film tablet may be a film-coated tablet, and typically, the film coating agent may be included in a weight of 2% to 4% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • Film coatings may include film-forming agents, plasticizers, lubricants and optionally one or more pigments.
  • the film coating agent may be a conventional film coating agent, such as Opadry.
  • the pharmaceutical composition provided according to the present invention can be used for the prevention or treatment of diseases of the central nervous system.
  • the central nervous system disease is anxiety, depression, convulsion, epilepsy, migraine, bipolar disorder, drug abuse, smoking, ADHD, obesity, sleep disorder, stroke, neuroapthic pain, It may be selected from cognitive impairment, neurodegeneration, and muscle spasms, but is not limited thereto.
  • treat As used herein, the terms “treat”, “treating” and “treatment” are to eliminate all or part of the disease and/or its accompanying symptoms.
  • the components were mixed and tableted (direct mixing tableting). Thereafter, the tablet was film-coated using a coating base according to a conventional coating method for tablets.
  • Samples were removed after 10, 20, 30, 45 and 60 minutes from the start of the test and analyzed for test compounds at 215 nm by HPLC.

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 경구용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

카바메이트 화합물을 포함하는 경구용 약제학적 조성물 및 그 제조방법
본 발명은 활성 성분으로 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 경구용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020016427-appb-I000001
상기 식에서, R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 1로 표시되는 카바메이트 화합물(카르밤산 아릴-2-테트라조릴 에틸 에스테르) 및 그 제조방법은 국제특허공개공보 WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 및 WO 2011/046380 A2에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 본 명세서에 참고로서 인용된다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020016427-appb-I000002
상기 식에서, R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; A1 및 A2 중 어느 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 구체적인 일 예로는 하기 화학식 2의 카바메이트 화합물(카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르)를 들 수 있다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2020016427-appb-I000003
상기 화학식 2의 카바메이트 화합물은 중추신경계 질병에 사용되는 효과적인 항경련제로 알려져 있으나, 이를 인체에 적용하기 위한 구체적인 경구 투여용 제제에 관한 연구는 개시되어 있지 않다. 약물이 인체에 적용되기 위해서는 제제 설계가 필수적이다. 약으로서 효과를 나타내기 위해서는 정제, 캡슐제, 주사제, 연고제 등 구체적인 제제화가 요구된다.
상기 화합물을 투여하여 약리학적 활성을 얻고자 하는 경우에는 그 효과가 신속하게 나타나는 것이 요구될 뿐만 아니라 연장된 치료 기간에 걸쳐 반복 투여하여 균일한 농도의 활성 성분을 혈액 중에 확보하기에 적합해야 한다. 신속한 효과를 얻기 위해서는 주사용 제제가 적절할 수 있으나, 투여 방식으로 인해 사용이 제한적인 단점이 있는바, 이러한 목적을 달성하기 위한 신규한 경구용 고형 제제(Oral solid dosage form)에 대한 요구가 증대되고 있다.
생체 내 pH범위 (pH 1.2 내지 6.8)에서 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 용해도(1.8 내지 2.0 mg/mL)는 12.5 내지 400mg의 주성분을 갖는 정제의 흡수를 제한하지 않는다 (BCS; Amidon, G.L. et al., Pharmaceutical research, 12: 413-420(1995)). 또한 상기 용량을 기초로 상기 화합물의 입자크기는 제제균일성에 큰 영향을 주지 않을 것으로 예측되며, 오히려 미분화는 주성분 원료의약품 흐름성 및 안정성에 직접적인 영향을 주어 함량 균일성 및 함량에 영향을 주어 제제균일성 목적에서는 추천되지 않는다.
그러나, 본 발명자들은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물이 높은 용해도를 가짐에도 불구하고 용해 속도가 가변적이라는 점을 발견하였다. 제제의 용해 속도는 신속하고 일관된 치료효과 및 품질 관리를 위한 필요조건이며, 용해 속도가 가변적인 경우 제제의 품질 관리에 문제를 야기할 수 있으므로, 이를 해결하기 위해 연구를 거듭하였다.
한편, 통상적으로 입자를 미분화하면 약물의 흐름성 및 안정성에 직접적인 영향을 주고, 결과적으로 제제의 함량 균일성 및 함량에 영향을 줄 수 있으므로 입자의 미분화가 일반적으로 채택되는 방법은 아님에도 불구하고 거듭된 연구에 의해, 본 발명자들은 제제에 포함된 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물 입자의 평균 입자 크기를 미분화에 의해 조절함으로써, 제제가 우수한 용출속도를 일관적으로 달성할 수 있음을 도출하였다. 즉, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물을 미분화함으로써 용해 속도를 조절 가능하게 하는 것은 통상의 기술자가 용이하게 도출할 수 없다는 점에서 본 발명은 경이적이다.
이에 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 경구용 약제학적 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따라, 활성 성분으로서 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 입자; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하고, 여기서 상기 활성 성분 입자의 입자 직경(d(0.9))이 300㎛ 미만인, 경구용 약제학적 조성물이 제공된다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020016427-appb-I000004
상기 식에서, R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; A1 및 A2 중 어느 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 활성 성분으로서 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 입자를 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합 후 타정하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 활성 성분 입자의 입자 직경(d(0.9))이 300㎛ 미만인, 경구용 약제학적 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따르면, 우수한 붕해력 및 신속한 용출 속도를 달성함으로써 신속하고 일관된 치료효과를 나타내는 경구용 고형 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3 의 용출시험 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 보다 상세하게 기술한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 모든 수적인 명명법들(designation), 예로 pH, 온도, 시간, 농도, d(0.9) 및 d(0.5) 등은 모든 경우 용어 "약"에 의해 수식될 수 있음이 이해되어야 한다. 용어 "약" 은 본 발명의 기술에 이용 시, 백분율과 연관하면 ±10%, ±5%, ±2%, 또는 ±1%를 의미할 수 있다. 일 구체예에서, ±5%, ±2%, 또는 ±1%를 의미할 수 있다. 예를 들어, "약 5 (about 5)"는 4.5 및 5.5 사이, 4.75 및 5.25 사이, 또는 4.9 및 5.1 사이, 또는 4.95 및 5.05 사이의 임의의 값을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "입자"라는 용어는, 입자가 단독으로 존재하든 응집되었든, 개별적인 약물 물질 입자를 의미한다. 즉, 화학식 1의 카바메이트 화합물을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 300㎛ 이상의 입자 직경(d(0.9))을 갖는 응집물을 함유할 수도 있다. 그러나, 상기 응집물을 구성하는 주요 약물 입자의 입자 직경(d(0.9))이 각각 300㎛ 미만, 250㎛ 이하, 200㎛ 이하, 150㎛ 이하, 130㎛ 이하 또는 100㎛ 이하일 경우, 응집물 자체는 본 발명에 정의된 입자 크기 조건을 만족시키고 그 조성물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
본 명세서에서, 화학식 1의 카바메이트 화합물 입자에 대하여, 입자 직경(d(0.9)), 입자 직경(d(0.5)) 등과 같이 입자 크기에 대한 언급은, 시료 중 모든 화학식 1의 카바메이트 화합물 입자의 평균이, 입자의 형태가 구형이라는 가정을 기초로, 주어진 직경과 같은 직경을 갖는 구형 입자에 대하여 계산된 부피보다 작거나 같은 추정된 부피를 가짐을 의미한다. 입자 크기 분포는 당업자에게 공지되고, 이하에 더 개시하고 논의하는 것과 같은 레이저 광 산란 기법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 입자 크기는 맬번 입자 크기 분석기를 사용하여 측정되었다.
본 명세서에서 "d(0.9)"는 입자 부피의 90%가 특정 직경 d 범위의 직경을 갖는 것을 의미한다. 구체적으로, 입자 직경이 작은 쪽의 입자부터 누적하여 체적 분포의 누적 빈도가 90%에 이르는 점의 입자 직경(d(0.9))이 특정 직경 d의 범위 내에 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "d(0.5)"는 입자 부피의 50%가 특정 직경 d 범위의 직경을 갖는 것을 의미한다. 구체적으로, 입자 직경이 작은 쪽의 입자부터 누적하여 체적 분포의 누적 빈도가 50%에 이르는 점의 입자 직경(d(0.5))이 특정 직경 d의 범위 내에 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 함유하는 경구용 약제학적 조성물 및 그의 제조방법을 제공한다.
이하에서 설명되는 본 발명에 관한 모든 구체적인 내용들은 본 발명의 경구용 약제학적 조성물은 물론 그의 제조방법에 대해서도 명확하게 적용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020016427-appb-I000005
상기 식에서, R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; A1 및 A2 중 어느 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은, 입자 직경이 작은 쪽의 입자부터 누적하여 체적 분포의 누적 빈도가 90%에 이르는 점의 입자 직경(d(0.9))이 300㎛ 미만인 입자 직경 분포를 가지며, 보다 구체적으로는 입자 직경(d(0.9))이 250㎛ 이하, 200㎛ 이하, 150 ㎛ 이하, 130㎛ 이하 또는 100 ㎛ 이하인 입자 직경 분포를 가질 수 있다. 상기 입자 직경(d(0.9))의 하한에는 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 0㎛ 초과, 30㎛ 이상, 또는 50㎛ 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은, 입자 직경이 작은 쪽의 입자부터 누적하여 체적 분포의 누적 빈도가 50%에 이르는 점의 입자 직경(d(0.5))이 5 내지 80㎛의 범위 내일 수 있고, 보다 구체적으로는 입자 직경(d(0.5))이 7 내지 70㎛, 10 내지 60㎛ 또는 15 내지 50㎛의 범위 내일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 고형 제제일 수 있다. 구체적으로, 상기 고형 제제는 정제 또는 캡슐제 형태일 수 있고, 보다 구체적으로, 압축정제, 당의정, 필름코팅정, 경질캡슐 또는 연질캡슐 형태일 수 있다. 바람직하게는 정제, 그 중에서도 압축정제 또는 필름코팅정 형태의 경구용 고형 제제일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따르는 경구용 고형 제제는, 시험관 내에서 용해 시험할 때 다음과 같은 용해 기준을 바람직하게 나타낸다. 즉, 경구용 고형 제제는, 그 중 81중량%를 초과하는 약물의 양이 30분 내에 용해되도록 하는 용해 특성을 나타내며, 바람직하게는 85중량% 이상, 보다 바람직하게는 90중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 91중량% 이상의 약물의 양이 30분 내에 용해되도록 하는 용해 특성을 나타낸다.
통상적으로 시험 결과는 소정의 수, 일반적으로 6개의 투여 형태(예컨대, 정제, 캡슐제, 현탁액 또는 다른 투여 형태)에 대한 평균으로 확립된다. 용해 시험은 위장관에서 관찰되는 pH 범위(1 내지 7.4)로 완충되고, 37℃(±1℃)로 조절되어 함께 생리적 적절함을 유지하는 수성 매질에서 전형적으로 수행된다. 시험되는 투여 형태가 정제일 경우, 정제의 용해 속도를 시험하기 위해 전형적으로 50 내지 75 rpm으로 회전하는 패들이 사용된다. 용해된 화학식 1의 카바메이트 화합물의 양은 HPLC에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 용해 시험은 품질 관리 도구로 기능한다.
일 구체예에서, 본 발명의 경구용 약제학적 조성물은 상기 활성 성분(즉, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물)을 5mg 내지 400mg 범위의 투여량으로 함유할 수 있으며, 보다 구체적으로는, 상기 활성 성분을 12.5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 150mg 또는 200mg의 투여량으로 함유할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 경구용 고형 약제학적 조성물이 정제일 경우, 상기 정제는 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 직접 혼합하거나, 또는 건식/습식 과립 타정법에 의해 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 희석제, 붕해제, 윤활제 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 희석제는 옥수수 전분, 사전 겔화된(pre-gelatinized) 전분, 감자 전분, 밀가루 전분, 찹쌀 전분, 고구마 전분, 타피오카 전분, 쌀 전분, 밀랍 옥수수 전분, 수크로오스, 유당 무수물, 유당 수화물, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 락티톨, 말티톨 및 에리스리톨, 합성규산알루미늄, 히드록시프로필 전분, 미결정셀룰로오스 및 결정셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 구체적으로는, 유당 수화물, 합성규산알루미늄, 히드록시프로필 전분, 미결정셀룰로오스 및 결정셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 보다 구체적으로는 유당 수화물 및 미결정셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 일 구체예에서, 제1 희석제로는 미결정셀룰로오스를 사용할 수 있고, 제2 희석제로는 유당을 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 붕해제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 유당 무수물, 유당 수화물, 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 및 크로스카멜로오스 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 구체적으로는, 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 및 크로스카멜로오스 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 보다 구체적으로는 전분글리콜산나트륨일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 윤활제는 이산화규소, 콜로이드성 무수 실리카, 삼규산마그네슘, 삼염기성 인산칼슘, 규산칼슘, 규산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 분말화된 셀룰로스, 전분, 활석, 스테아르산마그네슘, 탈크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 광유, 수소화된 식물성 오일, 스테아르산아연 및 스테아르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 보다 구체적으로는 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 올레오일 마크로골글리세라이드, 리놀레오일, 마크로골글리세라이드카프릴로카프로일,폴리옥시글리세라이드, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 소듐카르복시메틸셀룰로스, 폴리비니피롤리돈, 라우릴 설페이트 나트륨, 올레이트 나트륨 및 디옥틸설포숙신산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 구체적으로는 라우릴 설페이트 나트륨, 올레이트 나트륨 및 디옥틸설포숙신산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 보다 구체적으로는, 라우릴 설페이트 나트륨일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 직접혼합타정(직접분말압축법, direct compression)을 통한 제조시 본 발명의 경구용 약제학적 조성물은 하기 함량의 성분들을 포함할 수 있다:
조성물 총 중량을 기준으로, 상기 활성 성분 5중량% 내지 35중량%, 상기 희석제 55중량% 내지 90중량%, 상기 붕해제 2중량% 내지 6중량% 및 상기 윤활제 0.1중량% 내지 4중량%.
다른 일 구체예에서, 직접혼합타정을 통한 제조시 본 발명의 경구용 약제학적 조성물은 하기 함량의 성분들을 포함할 수 있다:
조성물 총 중량을 기준으로, 상기 활성 성분 10중량% 내지 30중량%, 상기 희석제 65중량% 내지 85중량%, 상기 붕해제 3중량% 내지 5중량% 및 상기 윤활제 0.3중량% 내지 1중량%.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 언급된 성분들 이외에도 결합제, 필름 코팅제, 착색제, 방향제, 감미제, 향미제, 색소 보존제 등의 다른 성분들을 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 필름 코팅정의 형태인 경우 약제학적 조성물은 필름 코팅제를 포함할 수 있다. 통상적으로, 필름 코팅제는 당해 약제학적 조성물 총 중량을 기준으로 2중량% 내지 4중량%의 중량으로 포함될 수 있으며, 이는 필름-형성제, 가소제, 활제 및 임의로 하나 이상의 안료를 포함한다. 이하에서 설명하는 바와 같이, 필름 코팅정은 직접혼합타정 후 코팅 단계를 추가로 수행함으로써 제조될 수 있다. 상기 필름 코팅제는 통상의 필름 코팅제, 예컨대 오파드라이를 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 활성 성분은 하기 화학식 2의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2020016427-appb-I000006
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 입자를 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합 후 타정하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 활성 성분 입자 중 하위 90%의 평균 입자 크기(d(0.9))가 300㎛ 미만인, 경구용 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 타정은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 수행할 수 있으며, 바람직하게는 직접혼합타정일 수 있다.
상기 방법에 의하여 제조되는 경구용 약제학적 조성물은, 예를 들어, 원형, 타원형, 장방형, 직사각형, 원통형 또는 다른 적합한 형태일 수 있으며, 일 수 있으며, 또한 치료제의 농도에 따라 크기를 변화시킬 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 코팅정의 형태인 경우 타정 후 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 필름정은 필름 코팅정일 수 있고, 통상적으로 필름 코팅제는 당해 약제학적 조성물 총 중량을 기준으로 2중량% 내지 4중량%의 중량으로 포함될 수 있다. 필름 코팅제는 필름-형성제, 가소제, 활제 및 임의로 하나 이상의 안료를 포함할 수 있다. 상기 필름 코팅제는 통상의 필름 코팅제, 예컨대 오파드라이를 사용할 수 있다.
본 발명에 따라 제공되는 약제학적 조성물은 중추신경계 질병의 예방 또는 치료를 위하여 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 중추신경계 질병은 불안, 우울, 경련(convulsion), 간질, 편두통, 쌍극성장애, 약 남용, 흡연, ADHD, 비만, 수면 장애, 뇌졸증, 신경병증성 통증(neuroapthic pain), 인지 장애, 신경변성(neurodegeneration) 및 근경련으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 “예방하다(prevent)”, “예방하는(preventing)” 및 “예방(prevention)”은 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 제거하는 것이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
제조예 1: 시험 화합물((R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르)의 제조
카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(상기 화학식 2의 카바메이트 화합물)를 국제특허공개번호 WO2010/150946호의 제조예 50에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3: 직타법에 의한 시험 화합물 함유 경구 제형 제조
하기 표 1에 나타낸 조성과 함량에 따라, 해당 성분들을 혼합하고 타정하였다(직접혼합타정). 그 후 코팅기제로 통상적인 정제의 코팅 방법에 따라 해당 정제를 필름 코팅하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2020016427-appb-I000007
시험예 1: 용출시험
상기 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 고형 제제를 대상으로 하기 조건 하에서 미국약전에 따라 용출시험을 수행하였다.
<용출조건>
용출액: 0.01N 염산 수용액, 900mL
장치: Apparatus II (패들법), 75rpm
온도: 37℃
상기 용출률 결과를 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.
시험 개시로부터 10, 20, 30, 45 및 60분 후 시료를 제거하고 HPLC로 215 nm에서 시험 화합물에 대하여 분석하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2020016427-appb-I000008

Claims (20)

  1. 활성 성분으로서 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 입자; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하고, 여기서 상기 활성 성분 입자의 입자 직경(d(0.9))이 300㎛ 미만인, 경구용 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020016427-appb-I000009
    상기 식에서, R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; A1 및 A2 중 어느 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분 입자의 입자 직경(d(0.9))이 250㎛ 이하인, 경구용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분 입자의 입자 직경(d(0.9))이 150㎛ 이하인, 경구용 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분이 5mg 내지 400mg 포함되는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 희석제, 붕해제 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 경구용 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 계면활성제를 추가로 포함하는, 경구용 약제학적 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 희석제는 옥수수 전분, 사전 겔화된(pre-gelatinized) 전분, 감자 전분, 밀가루 전분, 찹쌀 전분, 고구마 전분, 타피오카 전분, 쌀 전분, 밀랍 옥수수 전분, 수크로오스, 유당 무수물, 유당 수화물, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 락티톨, 말티톨 및 에리스리톨, 합성규산알루미늄, 히드록시프로필 전분, 미결정셀룰로오스 및 결정셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 경구용 약제학적 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 유당 무수물, 유당 수화물, 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 및 크로스카멜로오스 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 경구용 약제학적 조성물.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제는 이산화규소, 콜로이드성 무수 실리카, 삼규산마그네슘, 삼염기성 인산칼슘, 규산칼슘, 규산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 분말화된 셀룰로스, 전분, 활석, 스테아르산마그네슘, 탈크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 광유, 수소화된 식물성 오일, 스테아르산아연 및 스테아르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 경구용 약제학적 조성물.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물 총 중량을 기준으로, 상기 활성 성분 5중량% 내지 35중량%, 상기 희석제 55중량% 내지 90중량%, 상기 붕해제 2중량% 내지 6중량% 및 상기 윤활제 0.1중량% 내지 4중량%를 포함하는, 경구용 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분이 하기 화학식 2의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 경구용 약제학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020016427-appb-I000010
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 압축정제, 다중압축정제, 당의정, 필름코팅정, 경질캡슐 또는 연질캡슐 형태인, 경구용 약제학적 조성물.
  13. 활성 성분으로서 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 입자를 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합 후 타정하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 활성 성분 입자의 입자 직경(d(0.9))이 300㎛ 미만인, 경구용 약제학적 조성물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020016427-appb-I000011
    상기 식에서, R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; A1 및 A2 중 어느 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 활성 성분과 약제학적으로 허용 가능한 담체와의 혼합이 직접혼합타정에 의하여 수행되는, 경구용 약제학적 조성물의 제조방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 활성 성분 입자의 입자 직경(d(0.9))이 250㎛ 이하인, 경구용 약제학적 조성물의 제조방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물 내에 상기 활성 성분이 5mg 내지 400mg 포함되는 것인, 경구용 약제학적 조성물의 제조방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 희석제, 붕해제 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 경구용 약제학적 조성물의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 계면활성제를 추가로 포함하는, 경구용 약제학적 조성물의 제조방법.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분이 하기 화학식 2의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 경구용 약제학적 조성물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020016427-appb-I000012
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물이, 압축정제, 다중압축정제, 당의정, 필름코팅정, 경질캡슐 또는 연질캡슐 형태인, 경구용 약제학적 조성물의 제조방법.
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