WO2021249234A1 - 苯并噻唑类衍生物及其用途 - Google Patents

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高子彬
韩雨霏
李硕
侯云雷
张惠敏
徐思聪
孙艳平
秦铭泽
孙勇军
刘亚婧
宫平
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Shenyang Pharmaceutical University
Hebei University of Science and Technology
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Shenyang Pharmaceutical University
Hebei University of Science and Technology
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, in particular to a series of novel benzothiazole derivatives and their pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs, their preparation methods and pharmaceutical compositions containing the compounds.
  • the present invention also relates to the application of such compounds in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of sEH-mediated diseases, especially in the preparation and treatment of inflammatory diseases, cardiovascular and cerebrovascular diseases, diabetes, diabetic complications, and diabetes Application in medicines for related diseases, fibrotic diseases, neurological and mental diseases, pain, ulcer diseases, etc.
  • Epoxide hydrolase ubiquitously exists in mammals, insects, plants and microorganisms, and is an enzyme widely distributed in nature. At present, epoxide hydrolases are divided into 8 types according to their activity, biochemical characteristics and current research results. Soluble epoxide hydrolase (sEH) is one of the more in-depth studies of epoxide hydrolase at this stage. It was first studied by Gill et al. in 1973 when they were studying the metabolism of terpene epoxides similar to insect juvenile hormones. Found, it is named because it is located in the soluble components of cells such as cytoplasm and peroxisomes. In recent years, a large number of studies have shown that soluble epoxide hydrolase is a potential therapeutic target for many diseases such as hypertension, lung disease, diabetes, pain, inflammation and other immune system diseases.
  • Human sEH is encoded by the EPHX2 gene, which is located in the P21-P12 region of human chromosome 8. It consists of 19 27-265bp exons and 18 introns, with a total length of about 45kb and a total of 555 amino acid residues. . sEH is expressed in almost all organs, including liver, kidney, lung, heart, brain, spleen, adrenal gland, intestine, bladder, vascular endothelium, smooth muscle, white blood cells and ovarian cells. Its activity is highest in the liver and second in the kidneys. sEH plays an important role in lipid epoxide metabolism. Its endogenous substrates include epoxyeicosatrienoic acids (EETs).
  • EETs epoxyeicosatrienoic acids
  • EETs are a class of endogenous chemical mediators that have been proven It has a variety of physiological functions, such as dilating blood vessels, lowering blood pressure, regulating lipid metabolism and insulin resistance, etc. (Q. Wang, W. Pang, Z. CuI, American Journal of physiology-Renal physiology, 2013, 304: 168-176) . Studies have found that the EETs in the body can be rapidly hydrolyzed into dihydroxyeicosatrienoc acids (DHETs) by the action of sEH and lose their activity. Therefore, how to inhibit the activity of sEH has become a critical issue. In recent years, studies have shown that small molecule inhibitors or gene knockout techniques can be used to reduce the activity of sEH to stabilize or increase the content of EETs.
  • DHETs dihydroxyeicosatrienoc acids
  • EETs are activators that inhibit nuclear transcription factor (NF- ⁇ B).
  • NF- ⁇ B nuclear transcription factor
  • sEH can improve and control inflammation.
  • respiratory tract inflammation caused by tobacco smoke and monocrotaline-induced pulmonary hypertension can also reduce the severity of sEH by inhibiting sEH.
  • sEH inhibitors also have a certain analgesic effect.
  • DCC Dicyclohexylcarbodiimide
  • t-AUCB is a sEH inhibitor jointly discovered by the University of California and UCD Cancer Center. The study found that the compound has high inhibitory activity against sEH in a variety of mammals and humans.
  • EC5026 is a urea sEH inhibitor developed by the Bruce Hammock team at the University of California. The drug is currently undergoing phase Ia clinical trials and is indicated for neuropathic pain.
  • the inventors designed and synthesized a series of benzothiazole derivatives on the basis of references, and tested in vitro sEH kinase inhibitory activity, and the results showed that they all have inhibitory activity.
  • the present invention relates to a compound of general formula I or its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof,
  • X is CH or N
  • Y is CH or N
  • Z is CH, N or (one or direct) bond
  • Q is O, S, NH or NCH 3 ;
  • R 1 is hydrogen, -(CH 2 ) m NR 3 R 4 , -C(O)NH(CH 2 ) n R 5 , -C(O)(CH 2 ) n R 5 or -S(O) 2 NH (CH 2 ) n R 5 ;
  • n is an integer between 2-4 (for example, 2, 3, 4);
  • R 2 is hydrogen, -C(O)NH(CH 2 ) n R 5 , -C(O)(CH 2 ) n R 5 , -S(O) 2 NH(CH 2 ) n R 5 or -(CH 2 ) m NR 3 R 4 ;
  • R 1 and R 2 are not hydrogen at the same time
  • n is an integer between 0-4 (for example, 0, 1, 2, 3, 4);
  • R 3 and R 4 are the same or different, and are independently selected from hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl, (C 1 -C 6 )alkyl acyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 2 -C 6 )alkenyl or (C 2 -C 6 )alkynyl;
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-10 (for example, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10) membered heterocyclic group or a 5-10 (for example, 5, 6 , 8, 9, or 10) membered heteroaryl, said heterocyclyl or heteroaryl group in addition to the nitrogen atom attached to R 3 and R 4, optionally containing 0-4 (e.g., 0, 1, 2, 3, 4) heteroatoms selected from N, O and/or S, in addition to the nitrogen atom connected to R 3 and R 4 , the heterocyclic group optionally includes 0-2 carbon-carbon double bonds or A carbon-carbon triple bond, the heterocyclic group or heteroaryl group is optionally substituted with 1-3 (for example, 1, 2, 3) R 6 which are the same or different;
  • R 5 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 10 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, 5-10 (e.g., 5, 6, 7, 8, 9 or 10) membered heteroaryl group, wherein the heteroaryl group contains 1-3 (for example, 1, 2, 3) heteroatoms selected from N, O, or S, and the aryl group or the heteroaryl group The group can be optionally substituted by 1-3 (for example, 1, 2, 3) with the same or different R 7 ;
  • R 8 is hydrogen, -C(O)(CH 2 ) q R 9 , -(CH 2 ) q C(O)OR 9 , -C(O)NH(CH 2 ) q R 9 ;
  • R 9 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, 5-10 membered (e.g., 5, 6, 7, 8, 9 Or 10) Heteroaryl, the aryl or heteroaryl is optionally substituted by 1-3 (for example, 1, 2, 3) of the same or different R 10 ;
  • q is an integer between 0-4 (for example, 0, 1, 2, 3, 4);
  • R 6 , R 7 , and R 10 are respectively 1-3 (for example, 1, 2, 3) which are the same or different and are selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro, amino, cyano, azido, mercapto, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkoxy optionally substituted by hydroxyl, amino or halogenated Group, (C 1 -C 6 ) alkyl mercapto group, allyl group, amino substituted by mono or di (C 1 -C 6 alkyl), (C 1 -C 6 ) alkyl amide group, free, salt-forming , Esterified and amidated carboxyl, (C 1 -C 6 )alkylsulfinyl, (C 1 -C 6 )alkylsulfonyl, (C 1 -C 6 )alkyl
  • the present invention is preferably a compound of general formula I and its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof,
  • R 1 is hydrogen, -(CH 2 ) m NR 3 R 4 ;
  • R 2 is hydrogen, -C(O)NH(CH 2 ) n R 5 , -C(O)(CH 2 ) n R 5 ;
  • R 1 and R 2 are not hydrogen at the same time
  • R 3 and R 4 are the same or different, and are independently selected from hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl, (C 1 -C 6 )alkyl acyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 2 -C 6 )alkenyl, (C 2 -C 6 )alkynyl;
  • the heterocyclic group may optionally contain 1-4 in addition to the nitrogen atom connected to R 3 and R 4 Heteroatoms from N, O and/or S are optionally substituted by 1-3 R 6 which are the same or different.
  • the present invention is more preferably the compound of general formula I and its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof,
  • R 5 (C 3 -C 10 ) cycloalkyl, phenyl, 5-10 membered heteroaryl, said heteroaryl contains 1-3 heteroatoms selected from N, O or S; more preferably (C 3 -C 7 ) Cycloalkyl, phenyl, indolyl, quinolinyl, quinpyridyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, the aryl or heteroaryl, optionally 1 -3 same or different R 7 substitutions;
  • the present invention more preferably relates to the compound of general formula I and its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof,
  • R 1 is hydrogen, -(CH 2 ) m NR 3 R 4 ;
  • R 3 and R 4 are the same or different, and are independently selected from hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl, or form together with the nitrogen atom to which they are attached
  • R 2 is hydrogen, -C(O)NH(CH 2 ) n R 5 , and -C(O)(CH 2 ) n R 5 .
  • the compound of general formula I and its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof are particularly preferred,
  • R 9 is a phenyl group, and the phenyl group is optionally substituted with 1-3 R 10 which are the same or different.
  • the compound of formula I of the present invention can form a pharmaceutically acceptable salt thereof with an acid.
  • Preferred acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid , Citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, trifluoroacetic acid and aspartic acid.
  • the invention also includes prodrugs of the derivatives of the invention.
  • the prodrugs of the derivatives of the present invention are derivatives of the general formula (I), and they may have weak or even no activity by themselves, but after administration, under physiological conditions (for example, by metabolism, solvolysis or other means) ) Is converted into the corresponding biologically active form.
  • halogen used in the present invention refers to fluorine, chlorine or bromine;
  • alkyl refers to straight or branched chain alkyl;
  • cycloalkyl refers to substituted or unsubstituted cycloalkane
  • Alkoxy refers to a straight-chain or branched alkoxy group;
  • alkenyl refers to a straight-chain or branched alkenyl group;
  • alkynyl refers to a straight-chain or branched alkynyl group;
  • Aryl refers to unsubstituted or substituted phenyl;
  • heteroaryl refers to a monocyclic or polycyclic ring system containing one or more heteroatoms selected from N, O, and S, ring
  • the shape system is aromatic, such as imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, be
  • the present invention also includes pharmaceutical compositions, which include compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts and/or solvates as active ingredients and pharmaceutically acceptable carriers; the compounds of the present invention can be combined with other active ingredients Use as long as they do not produce other adverse effects, such as allergic reactions.
  • the carrier used in the pharmaceutical composition of the present invention is a common type available in the pharmaceutical field, including: binders, lubricants, disintegrating agents, co-solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, No pigments, flavors, etc.; pH regulators, osmotic pressure regulators, solubilizers, stabilizers, etc. for injection preparations; bases, diluents, lubricants, preservatives, etc. for topical preparations.
  • Pharmaceutical preparations can be administered orally, parenterally (e.g., intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, etc.) or topically (e.g., ocular, nasal, sublingual, skin, etc.), if certain drugs are not under gastric conditions. Stable, it can be formulated into enteric-coated tablets.
  • the compound of the present invention has significant inhibitory activity on sEH and can stabilize the level of EETs in vivo.
  • Pharmacodynamic research results show that the compound of the present invention can inhibit carrageenan-induced foot swelling and pain and lipopolysaccharide-induced inflammatory factor release, protect traumatic brain injury, maintain blood sugar homeostasis, improve diabetic retinopathy, and resist Tissue fibrosis, relieve depression and other effects, so it can be used to treat sEH-mediated inflammatory diseases, cardiovascular and cerebrovascular diseases, diabetes and complications, fibrotic diseases, neurological and mental diseases, pain, ulcer diseases, etc.
  • the precise amount of the compound of the present invention required to treat a condition mediated by sEH will vary from subject to subject, depending on the subject’s type, age and general condition, severity of the disease being treated, the specific compound used and the administration. Ways, such as the route and frequency of administration, etc. A person of ordinary skill in the art can determine an appropriate effective amount only by using conventional experimental methods.
  • the dosage of the compound can be about 0.1-100 mg/kg body weight/day, preferably 1-50 mg/kg body weight/day. It is understood that the dosage may vary depending on the needs of the patient, the severity of hypertensive diseases, cardiovascular diseases, inflammatory diseases and diabetes-related diseases to be treated, and the specific compounds used. Moreover, it is understandable that the initial dose administered can be increased beyond the upper limit in order to quickly reach the required blood level, or the initial dose can be less than the optimal value, and the daily dose can be gradually increased during the treatment period, depending on the specific Case. If necessary, the daily dose can also be divided into multiple doses, for example 2-4 times a day.
  • Mammals mean humans or animals.
  • the active ingredient that is, the amount of the compound according to the present invention in the pharmaceutical composition and its unit dosage form can vary, depending on the specific application, the potency of the specific compound and the desired concentration. Generally speaking, the content of the active ingredient will be between 0.5% and 90%, based on the total weight of the composition.
  • the compound of the present invention and the other compound may be administered simultaneously or at intervals.
  • the compound of the present invention and the other compound may be combined in a single pharmaceutical composition or in separate compositions.
  • compound I-ii and R 9 substituted chlorinated substances are prepared under the condition of triethylamine as acid binding agent to prepare general formula I compound I-iii; or R 9 substituted phenyl chloroformate is used as base in DIPEA Under the conditions of urea, compound I-iv of general formula I was prepared.
  • Figure 5 The results of the compound of Example 40 in improving the integrity and permeability of retinal capillaries
  • Example 1 Using sodium cyanate (purchased from Shanghai Bi De Pharmaceutical Technology Co., Ltd.) as a raw material, the key intermediate E was synthesized according to the synthesis method of 1.4 in Example 1, and then synthesized according to the synthesis method of 1.5 in Example 1.
  • 1-(2 -Aminobenzo[d]thiazol-6-yl)urea The yield was 65%.
  • Example 1 Using p-chlorobenzylamine (purchased from Shanghai Bi De Pharmaceutical Technology Co., Ltd.) as the raw material, the key intermediate E was synthesized according to the synthesis method of 1.4 in Example 1, and then the synthesis method of 1.5 in Example 1 was used to synthesize 1-( 2-Aminobenzo[d]thiazol-6-yl)-3-(4-chlorobenzyl)urea. The yield was 54%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (10 mL) was added to the residue, the pH was adjusted to 5 with 1M hydrochloric acid solution, and the filter cake was filtered with suction. The filter cake was washed with water (10 mL). After drying, 2.5 g of a white solid was obtained. The yield was 91. %.
  • the key intermediate G was synthesized according to the synthesis method of 8.2 in Example 8, and then the intermediate H was synthesized according to the synthesis method of 8.3 in Example 8. Then according to the synthesis method of 8.4 in Example 8 to synthesize 1-(2-aminobenzo[d]thiazol-6-yl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3-(4 -Acetylphenyl)urea. The yield was 54%.
  • the key intermediate G was synthesized according to the synthesis method of 8.2 in Example 8, and then the intermediate H was synthesized according to the synthesis method of 8.3 in Example 8. Then according to the synthesis method of 8.4 in Example 8 to synthesize N-(4- ⁇ 3-(2-aminobenzo[d]thiazol-6-yl)-3-[2-(4-morpholinyl)ethyl ]Ureido ⁇ phenyl)acetamide. The yield was 72%.
  • the key intermediate G was synthesized according to the synthesis method of 8.2 in Example 8, and then the intermediate was synthesized according to the synthesis method of 8.3 in Example 8. H, according to the synthesis method of 8.4 in Example 8 to synthesize 1-(2-aminobenzo[d]thiazol-6-yl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3- (4-Trifluoromethylphenyl)urea. The yield was 43%.
  • the key intermediate G was synthesized according to the synthesis method of 8.2 in Example 8, and then the intermediate was synthesized according to the synthesis method of 8.3 in Example 8.
  • Body H and then synthesize 1-(2-aminobenzo[d]thiazol-6-yl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3 according to the synthesis method of 8.4 in Example 8.
  • -(3-Bromo-4-fluorophenyl)urea was 75%.
  • the key intermediate G was synthesized according to the synthesis method of 8.2 in Example 8, and then the intermediate was synthesized according to the synthesis method of 8.3 in Example 8.
  • Body H and then synthesize 1-(2-aminobenzo[d]thiazol-6-yl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3 according to the synthesis method of 8.4 in Example 8.
  • -(4-Trifluoromethoxyphenyl)urea was 52%.
  • the key intermediate G was synthesized according to the synthesis method of 8.2 in Example 8, and then the intermediate H was synthesized according to the synthesis method of 8.3 in Example 8.
  • the synthesis method of 8.4 in Example 8 1-(2-aminobenzo[d]thiazol-6-yl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3-(4- Ethylphenyl)urea. The yield was 85%.
  • the key intermediate G was synthesized according to the synthesis method of 8.2 in Example 8, and then the intermediate was synthesized according to the synthesis method of 8.3 in Example 8. H, according to the synthesis method of 8.4 in Example 8 to synthesize 1-(2-aminobenzo[d]thiazol-6-yl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3- (4-isopropoxyphenyl)urea.
  • the yield was 91%.
  • the key intermediate F was synthesized according to the synthesis method of 8.1 in Example 8, and then Chloroaniline was used as a raw material.
  • the intermediate G was synthesized according to the synthesis method of 8.2 in Example 8, and then 1-(2-aminobenzo[d]thiazol-6-yl)- was synthesized according to the synthesis method of 8.4 in Example 8.
  • tert-butoxyformyl chloride purchased from Shanghai Bi De Pharmaceutical Technology Co., Ltd.
  • tert-butyl (6- ⁇ 2-(4-chlorophenyl)-N-[ 2-(4-morpholinyl)ethyl]acetylamino ⁇ benzo[d]thiazol-2-yl)carbamate.
  • the yield is 60%.
  • 1-(2-benzamidobenzo[d]thiazol-6-yl)-1 was prepared according to the synthesis method in Example 23 -[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3-(4-chlorophenyl)urea. The yield was 75%.
  • Example 40 1- ⁇ 2-[3-(4-chlorophenyl)ureido]benzo[d]thiazol-6-yl ⁇ -1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3 -(4-chlorophenyl)urea
  • Example 41 Using 3,5-dichloropyridine-2-amine (purchased from Shanghai Bi De Pharmaceutical Technology Co., Ltd.) as a raw material, the key intermediate U was synthesized according to the synthesis method of 41.1-41.4 in Example 41, and then according to Example 41 Synthesis method of 41.5 Synthesis of 1-(2-aminothiazolo[4,5-b]pyridin-6-yl)-3-(4-bromo-3-fluorophenyl)-1-[2-(4- Morpholinyl)ethyl]urea.
  • the in vitro sEH enzyme activity test was performed on the benzothiazole skeleton compound of the above formula I (concentration 0.1 ⁇ M) according to the present invention by fluorescence analysis.
  • the reference substance t-AUCB Hwang S H, Wecksler A T, Zhang G, et al. Synthesis and biological evaluation of sorafenib-and regorafenib-like s EH inhibitors. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, Hwang S H, Wecksler A T, Zhang G, et al. ):3732-3737.).
  • sEH enzyme human recombinant, 0.5 mg/mL, Cayman Chemical
  • buffer 25 mM bis-Tris, pH 7.0
  • the fluorescent substrate is PHOME ((3-phenyl-oxocyclopropyl)-cyanoacetate-(6-methoxy-naphth-2-yl)-methyl ester) in DMSO solution (10 ⁇ M, Cayman Chemical) .
  • the test compound was dissolved in 100% DMSO at a concentration of 4 ⁇ M.
  • Inhibition rate (%) (F 0 -F 1 )/(F 0 ) ⁇ 100.
  • the in vitro sEH enzyme activity test was performed on the compound of the benzothiazole skeleton of the above formula I according to the present invention by fluorescence analysis.
  • the reference substance t-AUCB was prepared by our research group.
  • sEH enzyme human recombinant, 0.5 mg/mL, Cayman Chemical
  • buffer 25 mM bis-Tris, pH 7.0
  • the fluorescent substrate is PHOME ((3-phenyl-oxocyclopropyl)-cyanoacetate-(6-methoxy-naphth-2-yl)-methyl ester) in DMSO solution (10 ⁇ M, Cayman Chemical) .
  • the compound to be tested was dissolved in 100% DMSO at a concentration of 4 ⁇ M, and then diluted into 2 ⁇ M, 1 ⁇ M, 0.5 ⁇ M, 0.25 ⁇ M, 0.04 ⁇ M, 0.02 ⁇ M, 0.004 ⁇ M and 0.0004 ⁇ M solutions with different concentrations.
  • the compounds were determined according to the inhibition rate determination method. For the inhibition rate at different concentrations, calculate the IC 50 .
  • the sEH enzyme IC 50 activity data of some examples are shown in Table 3.
  • Example IC 50 (nM) Example 1 Compound 4.8
  • Example 4 Compound 122
  • Compound 9.2 Example 12
  • Compound 4.1 Example 13
  • Example 16 Compound 0.25
  • Example 18 Compound 6.7
  • Example 27 Compound 0.02
  • Example 29 Compound 2.6
  • Compound 27.1 Example 30
  • Example 40 Compound 0.11 t-AUCB 6.8
  • mice Male C57BL/6J mice (6-8 weeks old) (Sperford (Beijing) Biotechnology Co., Ltd.), divided into 3 groups: sham operation (Sham) group, unilateral ureteral obstruction (UUO) group, UUO+ compound example 16 groups. After the mice were anesthetized, the left ureter was ligated and cut to make a model. In the Sham group, only the ureter was freed without ligation. The experimental animals were administered 72 hours before modeling.
  • the aqueous solution of the compound of Example 16 (10% PEG400, 10% Tween 80, concentration 9 mg/mL) was injected intraperitoneally with a dose of 30 mg ⁇ kg -1 ⁇ d -1 ; Sham group and In the UUO group, an equal volume of blank solvent was injected intraperitoneally.
  • the animals were sacrificed 7 days after modeling, and the samples were taken for testing.
  • the results show that the compound of Example 16 can maintain the level of EETs in mouse kidney tissue (Kim J, Imig JD, Yang J, et al. Inhibition of soluble epoxide hydrolase prevents renal interstitial fibrosis and inflammation. Am J Physiol Renal Physiol, 2014, 307 (8): F971-F980.), reduce collagen deposition and reduce fibrotic areas.
  • the results are shown in Figures 1 and 2.
  • mice Male KM mice (6-8 weeks old) (Sperford (Beijing) Biotechnology Co., Ltd.) were injected subcutaneously with 50 ⁇ L of 1% lambda carrageenan saline solution to prepare an inflammation swelling model (Posadas I, Bucci M, Roviezzo F,et al. Carrageenan-induced mouse paw oedema is biphasic, age-weight dependent and displays differential nitric oxide cyclooxygenase-2 expression.
  • Rats were injected intraperitoneally with the compound solutions (10% PEG400, 10% Tween 80) or blank solvent of Examples 12, 18, 27, and 40, and the initial paw thickness of the mouse before modeling was 100%, and the changes in the paw thickness of the mouse were measured .
  • the results show that the compound can significantly inhibit carrageenan-induced foot swelling in mice, and the effect is better than celecoxib.
  • the results are shown in Figure 3.
  • mice Male Balb/c mice (6-8 weeks of age) (Sperfort (Beijing) Biotechnology Co., Ltd.) were intraperitoneally injected with streptozotocin STZ (40mg/kg) once a day for 5 consecutive days to prepare a diabetes model (Like AA, Rossini AA. Streptozotocin-induced pancreatic insulitis: new model of diabetes mellitus. Science, 1976, 193(4251): 415-7), the mice after modeling were injected intraperitoneally with the compound solution of Example 12 once a day After two weeks, the blood glucose of the administration group was significantly lower than that of the model group, and the glucose tolerance was higher than that of the model group. The results are shown in Figure 4.
  • Example 52 Improve the effect of diabetic retinopathy
  • mice Male Wistar rats (180-200g) (Laboratory Animal Center of Hebei Medical University) were intraperitoneally injected with streptozotocin STZ (60mg/kg) to prepare a diabetic model, and fed for 3 months to induce a retinopathy model (Miyamoto K, Khosrof S, Bursell) SE,et al.Prevention of leukostasis and vascular leakage in streptozotocin-induced diabetic retinopathy via intercellular adhesion.Proc Natl Acad Science U S A, 1999, 96(19): 10836-1084140.), the compound was implemented as an example Dissolved in 10% hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin solution to prepare 0.1% eye drops of Compound Example 40, which was locally administered intraocularly every day. After 6 months, rats developed retinal capillary free weeks. The symptoms of non-proliferative diabetic retinopathy with increased number of cells and increased vascular leakage. These symptoms of the Example 40 group were
  • Example 12 and 40 were added to 0.5% sodium carboxymethyl cellulose solution and ground to prepare a suspension with a concentration of 15 mg/mL, and gavage 1 hour before modeling Administer the drug, and measure the time change of the rat's paw withdrawal time with a hot plate pain tester.
  • the results show that the compounds of Examples 12 and 40 can significantly prolong the paw withdrawal time of rats in the hot plate pain meter, increase the pain threshold, and relieve pain.
  • the results are shown in Figure 6.
  • mice Male KM mice (6-8 weeks old) (Sbeef (Beijing) Biotechnology Co., Ltd.) were pre-swimmed for 10 minutes, injected with lipopolysaccharide (0.5 mg/kg), and 23 hours later, the compound solutions of Examples 12 and 40 were given by subcutaneous injection Or blank solvent, perform a forced swimming test for 6 minutes after 1 hour, and record the immobility time (s) of each group of mice within 4 minutes. The results show that the compounds of Examples 12 and 40 can significantly reduce the immobility time of mice in forced swimming. The results are shown in Figure 7.

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Abstract

通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防sEH介导的疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗炎症性疾病、心脑血管疾病、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病相关疾病、纤维化疾病、神经及精神疾病、疼痛、溃疡性疾病等的药物中的应用。

Description

苯并噻唑类衍生物及其用途 技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一系列新型的苯并噻唑类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物用于制备治疗用于治疗和/或预防sEH介导的疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗炎症性疾病、心脑血管疾病、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病相关疾病、纤维化疾病、神经及精神疾病、疼痛、溃疡性疾病等的药物中的应用。
背景技术
环氧化物水解酶(epoxide hydrolase,EH)普遍存在于哺乳动物、昆虫、植物和微生物生物体内，是广泛分布于自然界的一种酶类。目前，根据酶的活性、生化特征以及当前的研究结果将环氧化物水解酶分为8种。可溶性环氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase,sEH)作为现阶段研究较为深入的环氧化物水解酶之一，最早于1973年由Gill等在研究类似昆虫保幼激素萜类环氧化物的代谢时发现，因其位于细胞的可溶性成分如细胞质和过氧化物酶体中而命名。近年来大量的研究表明，可溶性环氧化物水解酶是高血压、肺部疾病、糖尿病、疼痛、炎症和其他免疫系统疾病等许多疾病潜在的治疗靶点。
人类sEH由EPHX2基因编码，该基因位于人类8号染色体的P21-P12区域，由19个27-265bp的外显子和18个内含子构成，全长约45kb，共编码555个氨基酸残基。sEH几乎在所有的器官中都有表达，已发现的有肝脏、肾脏、肺、心脏、大脑、脾、肾上腺、肠、膀胱、血管内皮、平滑肌、白细胞和卵巢细胞等。其活性在肝脏中最高，肾脏中次之。sEH在脂质环氧化物代谢中起重要作用，它的内源性底物包括环氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids,EETs)，EETs是一类内源性的化学介质，已被证明具有多种生理功能，如扩张血管，降低血压，调节脂质代谢和胰岛素抵抗等(Q.Wang,W.Pang,Z.CuI,American Journal of physiology-Renal physiology,2013,304:168-176)。研究发现，机体内的EETs经sEH的作用可被迅速水解成二羟基二十碳三烯酸(dihydroxyeicosatrienoc acids,DHETs)从而失去活性。因此如何抑制sEH的活性成为一个关键性的问题。近年来，有研究表明，可以通过小分子抑制剂或基因敲除技术降低sEH的活性，以稳定或增加EETs的含量。
抑制sEH所获得的药理作用可用细胞内EETs的水平含量来衡量，关于sEH抑制剂的研究主要集中在对血管和炎症的影响。EETs是抑制核转录因子(NF-κB)的激活剂，在患有炎症的动物模型实验中，抑制sEH便可以改善和控制炎症。此外，在动物炎症模型中，因烟草烟雾引起的呼吸道炎症和野百合碱诱导的肺动脉高压，也可通过抑制sEH来降低严重程度。sEH抑制剂也具有一定的镇痛作用。在脑缺血的动物模型实验中，抑制sEH活性可以抑制缺血性炎症反应，刺激抗神经元基因表达的凋亡，减少脑梗塞的效果(A.Cautaux,F.Adam,C.J.Willer,Joint Bone Spine,2005,72:359-371)。
研究发现sEH的催化位点存在一个关键的天冬氨酸残基，故早期sEH抑制剂的研究主要集中在羧基的修饰试剂上。二环己基碳化二亚胺(DCC)作为酰胺键以及肽合成中的常用试剂，能够与羧酸发生反应，生成相应的酯。于是人们意外的发现DCC对sEH具有较好的抑制活性。但是随后根据药代动力学分析，DCC在溶液中会水解成相应的脲，后者是抑制sEH的主要活性物质，故早期的sEH抑制剂大多数都含有脲结构(C.Morisseau,B.D.Hammock,Annual Review of Pharmacology and Toxicology,2005,45:311-333)。t-AUCB由加利福尼大学和UCD癌症中心联合发现的sEH抑制剂，研究发现该化合物对多种哺乳动物和人的sEH都具有较高的抑制活性。
目前有一些活性突出且治疗效果好的化合物处于临床前及临床研究阶段，如AR9281、GSK2256294和EC5026等。EC5026是由加利福尼亚大学Bruce Hammock团队开发的一种脲类sEH抑制剂，该药目前正在进行Ia期临床试验，适应症为神经性疼痛。
Figure PCTCN2021097571-appb-000001
本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列苯并噻唑类衍生物，经体外sEH激酶抑制活性测试，结果表明均具有抑制活性。
发明内容
本发明涉及通式I化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
Figure PCTCN2021097571-appb-000002
其中，
X为CH或N；
Y为CH或N；
Z为CH、N或者(一根或直接)键；
Q为O、S、NH或NCH 3；
R 1为氢、-(CH 2) mNR 3R 4、-C(O)NH(CH 2) nR 5、-C(O)(CH 2) nR 5或-S(O) 2NH(CH 2) nR 5；
m为2-4之间的整数(例如，2，3，4)；
R 2为氢、-C(O)NH(CH 2) nR 5、-C(O)(CH 2) nR 5、-S(O) 2NH(CH 2) nR 5或-(CH 2) mNR 3R 4；
且R 1和R 2不同时为氢；
n为0-4之间的整数(例如，0，1，2，3，4)；
R 3和R 4相同或不同，分别独立的选自氢、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)环烷基、(C 1-C 6)烷基酰基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 2-C 6)烯基或(C 2-C 6)炔基；
或R 3和R 4与和它们所连接的氮原子一起形成4-10(例如，4、5、6、7、8、9或10)元杂环基或5-10(例如，5、6、7、8、9或10)元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R 3和R 4连接的氮原子外，任选含有0-4个(例如，0，1，2，3，4个)选自N、O和/或S的杂原子，除了与R 3和R 4连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键，所述杂环基或杂芳基任选被1-3个(例如，1，2，3个)相同或不同的R 6取代；
R 5为氢、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 10)环烷基、(C 6-C 10)芳基、5-10(例如，5、6、7、8、9或10)元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个(例如，1，2，3个)选自N、O或S的杂原子，并且所述芳基或者杂芳基任选1-3个(例如，1，2，3个)相同或不同的R 7取代；
R 8为氢、-C(O)(CH 2) qR 9、-(CH 2) qC(O)OR 9、-C(O)NH(CH 2) qR 9；
R 9为(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)环烷基、(C 6-C 10)芳基、5-10元(例如，5、6、7、8、9或10)杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被1-3个(例如，1，2，3个)相同或不同的R 10取代；
q为0-4之间的整数(例如，0，1，2，3，4)；
R 6、R 7、R 10分别为1-3个(例如，1，2，3个)相同或不同的选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、叠氮基、巯基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤 代的(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)烷巯基、烯丙基、被单或二(C 1-C 6烷基)取代的氨基、(C 1-C 6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C 1-C 6)烷基亚磺酰基、(C 1-C 6)烷基磺酰基、(C 1-C 6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C 1-C 6烷基)取代的氨基甲酰基的取代基。
本发明优选通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
Z为CH；
R 1为氢、-(CH 2) mNR 3R 4；
R 2为氢、-C(O)NH(CH 2) nR 5、-C(O)(CH 2) nR 5；
且R 1和R 2不同时为氢；
R 3和R 4相同或不同，分别独立的选自氢、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)环烷基、(C 1-C 6)烷基酰基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基；
或R 3和R 4与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基，所述杂环基除了与R 3和R 4连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和/或S的杂原子，任选被1-3个相同或不同的R 6取代。
本发明更为优选通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，R 5(C 3-C 10)环烷基、苯基、5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；更优选为(C 3-C 7)环烷基、苯基、吲哚基、喹啉基、喹吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，所述芳基或者杂芳基，任选1-3个相同或不同的R 7取代；
本发明更为优选涉及通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
R 1为氢、-(CH 2) mNR 3R 4；
R 3和R 4相同或不同，分别独立的选自氢、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)环烷基，或与和它们所连接的氮原子一起形成
Figure PCTCN2021097571-appb-000003
Figure PCTCN2021097571-appb-000004
R 2为氢、-C(O)NH(CH 2) nR 5、-C(O)(CH 2) nR 5。
本发明特别优选通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其 前药，
其中，
R 9为苯基，所述苯基任选1-3个相同或不同的R 10取代。
本发明特别优选下列通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药：
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-氯苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-苯基脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-[(3s,5s,7s)-金刚烷-1-基]脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-氯苄基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-环己基脲
1,1'-(苯并[d]噻唑-2,6-二基)双[3-(4-氯苯基)脲]
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-硝基苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-乙酰基苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-乙酰胺基苯基)脲
N-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-2-(4-氯苯基)-N-[2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-2-基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(萘-1-基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(3-溴-4-氟苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-乙基苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-异丙氧基苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-异丙基苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(N,N-二乙氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[3-(4-吗啉基)丙基]-3-(4-氯苯基)脲
1-(2-苯乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
1-[2-(2-乙氧甲酰氨基)苯并[d]噻唑-6-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
1-{[2-(2-乙氧甲酰基)乙氨-1-基]苯并[d]噻唑-6-基}-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
1-(2-乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
叔丁基(6-{2-(4-氯苯基)-N-[2-(4-吗啉基)乙基]乙酰氨基}苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯
1-(2-苯甲酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
1-(2-苯丙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
1-(2-苯乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲
1-(2-氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-(2-乙酰氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-(2-苯乙酰氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-(2-氨基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-3-(4-氟苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]脲
1-[2-(乙基氨基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氟苯基)脲
1-{2-[3-(4-氯苯基)脲基]苯并[d]噻唑-6-基}-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
1-(2-氨基噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲
1-(2-环丙甲酰氨基噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲
1-{[2-(2-乙氧甲酰基)乙氨-1-基]噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲
1-(2-氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-3-基)脲
1-(2-乙酰氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-3-基)脲
1-(2-苯丙酰氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-3-基)脲
1-[2-(3-苄基脲基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-溴-3-氟苯基)脲
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式I的化合物可以与酸形成其药学上可接受的盐。优选的酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、 甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸和天冬氨酸。
本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯或溴代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“烷氧基”是指直链或支链的烷氧基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，噻唑基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等。
本发明还包括药物组合物，该组合物包括通式I化合物及它们药学上可接受的盐和/或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的载体；本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：可供口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可供注射制剂用的pH调节剂、渗透压调节剂、增溶剂、稳定剂等；可供局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服、胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内等)或局部(例如眼部、鼻腔、舌下、皮肤等)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体内外抑制活性测试发现，本发明中的化合物对sEH具有显著的抑制活性，可以稳定体内EETs的水平。药效学研究结果显示，本发明中的化合物能够抑制角叉菜胶诱导的足肿胀和疼痛以及脂多糖诱导的炎症因子释放，保护创伤性脑损伤，维持血糖稳态，改善糖尿病视网膜病变，抵抗组织纤维化，缓解抑郁等作用，因此可以用于治疗sEH介导炎症性疾病、心脑血管疾病、糖尿病及并发症、纤维化疾病、神经及精神疾病、疼痛、溃疡性疾病等。
治疗由sEH介导的病症所需的本发明化合物的精确量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般条件、所治疗疾病的严重性、所用特定化合物和给药方式，例如给药的途径和频率等等。本领域普通技术人员仅仅利用常规实验方法即可确定适当的有效 量。
化合物的给药量可以从约0.1～100mg/kg体重/天，优选1～50mg/kg体重/天。可以理解的是，剂量可以因患者的需求，所治疗的增高血压疾病、心血管疾病、发炎性疾病和糖尿病相关疾病的严重性和所使用的特定化合物而异。而且，可以理解的是，所给药的最初剂量可以增加超出上限，目的是迅速达到所需血液水平，或者最初剂量可以小于最佳值，每日剂量可以在治疗期间逐渐增加，这依赖于具体的情况。如果需要的话，每日剂量也可以分为多剂量给药，例如每天2-4次。
哺乳动物表示人或动物。
活性成分，也就是根据本发明的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用、特定化合物的效力和所需浓度。一般而言，活性成分的含量将在0.5％～90％之间，按组合物的总重量计。
在联合疗法中，本发明化合物和其它化合物可以被同时或间隔给药，在同时给药时，本发明化合物和其他化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的通式I衍生物的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式I化合物，在路线一～路线六中，以如下化合物为例，取代基R 1、R 5、R 9、X、Y、Z等的定义同权利要求书。
路线一中，以2-氨基-6-硝基苯并噻唑为起始原料，以DMAP作碱和Boc酸酐进行Boc保护反应得到中间体B，继而在水合肼活性炭条件下进行还原反应得到中间体C，继而与氯甲酸苯酯进行取代反应得到中间体D，继而与R 5取代的胺进行亲核取代反应得到中间体E，继而与三氟乙酸进行脱Boc保护反应生成通式I的化合物I-i。
Figure PCTCN2021097571-appb-000005
路线一 化合物I-i的合成
路线二中，中间体C在碳酸钾作碱的条件下与R 1取代的氯代物进行亲核取代反应得到中间体F，继而与R 5取代的氯甲酸苯酯G发生亲核取代反应得到中间体H，继而在三氟乙酸条件下进行脱Boc保护反应生成通式I的化合物I-ii。
Figure PCTCN2021097571-appb-000006
路线二 化合物I-ii的合成
路线三中，化合物I-ii与R 9取代的氯代物在三乙胺作缚酸剂的条件下制得通式I化合物I-iii；或与R 9取代的氯甲酸苯酯在DIPEA作碱的条件下成脲制得通式I化合物I-iv。
Figure PCTCN2021097571-appb-000007
路线三 化合物I-iii和化合物I-iv的合成
路线四中，以2-氨基-5-硝基苯酚(J)为起始原料，和三氟化硼乙醚溶液封管反应得到中间体K，继而在氢气钯碳条件下进行还原反应得到中间体L，中间体L在碳酸钾作碱的条件下与R 1取代的氯代物进行亲核取代反应得到中间体M，继而与R 5取代的氯甲酸苯酯G发生亲核取代反应制备得到化合物I-v，化合物I-v与R 9取代的氯代物在三乙胺作缚酸剂的条件下制得通式I化合物I-vi；或与R 9取代的氯甲酸苯酯在DIPEA作碱的条件下成脲制得通式I化合物I-vii。
Figure PCTCN2021097571-appb-000008
路线四 化合物I-v、I-vi和I-vii的合成
路线五中，以2-氯-5-氨基吡啶(N)为起始原料，和硫氰酸钾、溴素反应得到中间体O，中间体O以氢氧化钠作碱发生亲核取代反应得到中间体P，继而与R 5取代的氯甲酸苯酯G发生亲核取代反应制备得到化合物I-viii，化合物I-viii与R 9取代的氯代物在三乙胺作 缚酸剂的条件下制得通式I化合物I-ix；或与R 9取代的氯甲酸苯酯在DIPEA作碱的条件下成脲制得通式I化合物I-x。
Figure PCTCN2021097571-appb-000009
路线五 化合物I-viii、I-vix和I-x的合成
路线六中，以4,6-二氯吡啶-3-胺、2,4-二氯嘧啶-5-胺或3,5-二氯吡啶-2-胺(Q)为起始原料，和异硫氰酸苯酯发生取代反应得到中间体R，中间体R在甲醇钠作碱的条件下扣反应得到中间体S，中间体S在70％硫酸溶液中反应得到中间体T，中间体T与R 1取代的伯胺发生Buchward-Hartwig反应得到中间U，中间体U继而与R 5取代的氯甲酸苯酯G发生亲核取代反应制备得到化合物I-xi，化合物I-xi与R 9取代的氯代物在三乙胺作缚酸剂的条件下制得通式I化合物I-xii。
Figure PCTCN2021097571-appb-000010
路线六 化合物I-xi、I-xii和I-xiii的合成
附图说明
图1实施例16化合物维持体内EETs水平作用的结果
#：与Sham组比较，p<0.05；*：与UUO组比较，p<0.05。
图2实施例16化合物抗肾纤维化作用的结果
#：与Sham组比较，p<0.05；*：与UUO组比较，p<0.05。
图3实施例12、18、27、40化合物抗炎作用的结果
*：与模型组比较，p<0.05。
图4实施例12化合物降血糖作用的结果
*：与模型组比较，p<0.05。
图5实施例40化合物改善视网膜毛细血管完整性和通透性的结果
*：与模型组比较，p<0.05。
图6实施例12、40化合物镇痛作用结果
*：与模型组比较，p<0.05。
图7实施例12、40化合物抗抑郁作用的结果
*：与空白溶剂组比较，p<0.05。
具体实施方式
在以下的实施例中，描绘了制备部分所述化合物的方法。应了解，以下方法及所属领域的普通技术人员已知的其他方法均可以适用于本发明所述的所有化合物的制备。实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-400或Bruker ARX-600测定，质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-氯苯基)脲的制备
1.1 (6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(B)的合成
向2-氨基-6-硝基苯并噻唑(A)(购于上海毕得医药科技有限公司)10g(51.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(购于北京偶合科技有限公司)3.2g(26.2mmol)的DMF(100mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯16.8g(购于上海毕得医药科技有限公司)(77.0mmol)所得溶液在90℃下搅拌18h。将所得混合物倒入搅拌的冰水(500mL)中，然后将黄色固体过滤并在减压下干燥。粗产物通过快速柱色谱法纯化得到中体体B 15.3g。收率85％。MS(ESI) m/z:296.3[M+H] +。
1.2 (6-氨基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(C)的合成
将中间体B 12.0g(40.5mmol)溶于1,4-二氧六环(120mL)中，向溶液中分别加入FeCl 3 .H 2O(购于沈阳爱科同晟化学试剂有限公司)1.0g(6.2mmol)，活性炭(购于沈阳爱科同晟化学试剂有限公司)0.15g(12.5mmol)和80％水合肼(购于沈阳爱科同晟化学试剂有限公司)(35mL)。将该混合溶液升温至90℃加热12h。将混合溶液通过硅藻土过滤，用1,4-二氧六环(100mL)洗涤滤饼，后将滤液真空浓缩得到中间体C 9.3g。收率73.3％。MS(ESI)m/z:266.2[M+H] +。
1.3 叔丁基苯基苯并[d]噻唑-2,6-二氨基甲酸酯(D)的合成
将中间体C 10g(37.7mmol)溶于丙酮(100mL)中，搅拌下向溶液中滴加氯甲酸苯酯(购于上海毕得医药科技有限公司)9.0g(57.7mmol)。滴毕，将反应液在室温条件下搅拌2h。将反应混合液抽滤得到中间体D 9.4g。收率83.6％。MS(ESI)m/z:386.1[M+H] +。
1.4 (6-(3-(4-氯苯基)脲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(E)的合成
将中间体D 0.5g(1.3mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，向溶液中加入对氯苯胺(购于北京偶合科技有限公司)0.15g(1.5mmol)和三乙胺(购于沈阳爱科同晟化学试剂有限公司)0.13g((1.3mmol)。将混合物升温至60℃下搅拌3h。将反应液抽滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥得中间体E 0.3g。收率86.1％。
1.5 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-氯苯基)脲(I)的制备
将中间体E(0.3g)溶于二氯甲烷(3mL)中，向溶液中加入三氟乙酸(购于沈阳药科大学试剂站)(3mL)。在室温下搅拌过夜，将混合液减压浓缩并加入水(5mL)，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至8，抽滤，滤饼进一步通过硅胶柱色谱纯化得到中间体I 0.15g。收率77％。
实施例2 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)脲
以氰酸钠(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例1中的1.4的合成方法合成关键中间体E，再按照实施例1中的1.5的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)脲。收率65％。
实施例3 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-苯基脲
以苯胺(购于北京偶合科技有限公司)为原料，按照实施例1中的1.4的合成方法合成关键中间体E，再按照实施例1中的1.5的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-苯基脲。收率70％。
实施例4 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-[(3s,5s,7s)-金刚烷-1-基]脲
以金刚烷胺(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例1中的1.4的合成方法合成关键中间体E，再按照实施例1中的1.5的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-[(3s,5s,7s)-金刚烷-1-基]脲。收率68％。
实施例5 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-氯苄基)脲
以对氯苄胺(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例1中的1.4的合成方法合成关键中间体E，再按照实施例1中的1.5的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-氯苄基)脲。收率54％。
实施例6 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-环己基脲
以环己胺(购于北京偶合科技有限公司)为原料，按照实施例1中的1.4的合成方法合成关键中间体E，再按照实施例1中的1.5的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-环己基脲。收率89％。
实施例7 1,1'-(苯并[d]噻唑-2,6-二基)双[3-(4-氯苯基)脲]
将1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-氯苯基)脲0.2g(0.4mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入DIPEA(购于上海毕得医药科技有限公司)0.1g(0.7mmol),于室温下向溶液中加入苯基(4-氯苯基)氨基甲酸酯0.1g(0.4mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，加入水(10mL)，析出固体，抽滤，滤饼经洗涤、干燥、柱层析纯化得白色固体0.08g。收率76％。
实施例8 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-硝基苯基)脲
8.1 (6-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(F)的合成
将中间体C 2.0g(7.5mmol)溶于1.4-二氧六环(20mL)中，向溶液中加入碳酸钾(购于沈阳爱科同晟化学试剂有限公司)3.1g(22.4mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉(购于上海毕得医药科技有限公司)1.2g(11.2mmol)，将反应液升温至回流条件下搅拌反应8h。将反应冷却至室温后，向其中加入水(80mL)，并用乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并有机层，将有机层用盐水洗涤，干燥，减压浓缩干燥得到中间体F 1.5g。收率60％。
8.2 N-(4-氯苯基)氨基甲酸苯酯(G)的合成
室温下，将4-氯苯胺(购于北京偶合科技有限公司)1.4g(11.2mmol)和碳酸钠(购于沈阳爱科同晟化学试剂有限公司)0.7g(6.7mmol)加入乙酸乙酯-四氢呋喃-水(3:1:1＝10mL)混合溶液中，冰浴下，滴加氯甲酸苯酯(购于上海毕得医药科技有限公司)1.9g(12.3mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液，滴毕，室温反应2h。反应完毕，减压浓缩反应液，向残余物中 加入水(10mL)，用1M盐酸溶液调节pH至5，抽滤，滤饼用水(10mL)洗，干燥后得到白色固体2.5g，收率91％。
8.3 (6-{3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]脲基}苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(H)的合成
室温下，将中间体F 0.5g(0.6mmol)和中间体G 0.4g(0.7mmol)加入1,4-二氧六环(4mL)中，向反应液中滴加DIPEA(购于上海毕得医药科技有限公司)0.3g(2.3mmol)，滴毕，升温至60℃反应3h。反应完毕，冷却至室温，减压浓缩溶剂，向残余物中加入水(10mL)，2.5％NaOH溶液调节pH至10，抽滤，干燥得到粗产品。粗产品经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化后得到白色固体0.35g，收率62％。
8.4 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]脲(I)的制备
将中间体H 0.3g(0.6mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，向溶液中加入三氟乙酸(购于沈阳药科大学试剂站)(3mL)。在室温下搅拌过夜，将混合液减压浓缩并加入水(3mL)，后用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至8，抽滤，滤饼进一步通过硅胶柱色谱纯化得到黄色固体0.15g。收率80％。
实施例9 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-乙酰基苯基)脲
以4-乙酰基苯胺(购于北京偶合科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成关键中间体G，再按照实施例8中的8.3的合成方法合成中间体H，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-乙酰基苯基)脲。收率54％。
实施例10 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-乙酰胺基苯基)脲
以4-乙酰胺基苯胺(购于北京偶合科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成关键中间体G，再按照实施例8中的8.3的合成方法合成中间体H，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-乙酰胺基苯基)脲。收率69％。
实施例11 N-(4-{3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-[2-(4-吗啉基)乙基]脲基}苯基)乙酰胺
以4-氯苯乙酸(购于北京偶合科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成关键中间体G，再按照实施例8中的8.3的合成方法合成中间体H，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成N-(4-{3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-[2-(4-吗啉基)乙基]脲基}苯基)乙酰胺。收率72％。
实施例12 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
以4-氯苯胺(购于北京偶合科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成关键中间体G，再按照实施例8中的8.3的合成方法合成中间体H，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲。收率57％。
实施例13 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲
以4-三氟甲基苯胺(购于北京偶合科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成关键中间体G，再按照实施例8中的8.3的合成方法合成中间体H，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲。收率43％。
实施例14 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-2-基)脲
以2-氨基吡啶(购于北京偶合科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成关键中间体G，再按照实施例8中的8.3的合成方法合成中间体H，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-2-基)脲。收率38％。
实施例15 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(萘-1-基)脲
以2-萘胺(购于北京偶合科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成关键中间体G，再按照实施例8中的8.3的合成方法合成中间体H，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(萘-1-基)脲。收率59％。
实施例16 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(3-溴-4-氟苯基)脲
以3-溴-4-氟苯胺(购于北京偶合科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成关键中间体G，再按照实施例8中的8.3的合成方法合成中间体H，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(3-溴-4-氟苯基)脲。收率75％。
实施例17 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲
以4-三氟甲氧基苯胺(购于北京偶合科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成关键中间体G，再按照实施例8中的8.3的合成方法合成中间体H，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4- 三氟甲氧基苯基)脲。收率52％。
实施例18 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-乙基苯基)脲
以对乙基苯胺(购于北京偶合科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成关键中间体G，再按照实施例8中的8.3的合成方法合成中间体H，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-乙基苯基)脲。收率85％。
实施例19 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-异丙氧基苯基)脲
以4-异丙氧基苯胺(购于北京偶合科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成关键中间体G，再按照实施例8中的8.3的合成方法合成中间体H，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-异丙氧基苯基)脲。收率91％。
实施例20 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-异丙基苯基)脲
以4-异丙基苯胺(购于北京偶合科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成关键中间体G，再按照实施例8中的8.3的合成方法合成中间体H，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-异丙基苯基)脲。收率78％。
实施例21 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(N,N-二乙氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
以2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.1的合成方法合成关键中间体F，再以对氯苯胺为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成中间体G，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(N,N-二乙氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲。收率54％。
实施例22 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
以1-(2-氯乙基)-4-甲基哌啶(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.1的合成方法合成关键中间体F，再以对氯苯胺为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成中间体G，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲。收率65％。
实施例23 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲
以1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例8的8.1的合成方法合成关键中间体F，再以对氯苯胺为原料，按照实施例8中的8.2的合 成方法合成中间体G，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲。收率43％。
实施例24 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
以1-(2-氯乙基)吡咯烷(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.1的合成方法合成关键中间体F，再以对氯苯胺为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成中间体G，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲。收率51％。
实施例25 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
以2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.1的合成方法合成关键中间体F，再以对氯苯胺为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成中间体G，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成11-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲。收率68％。
实施例26 1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[3-(4-吗啉基)丙基]-3-(4-氯苯基)脲
以4-(3-氯丙基)吗啉(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例8中的8.1的合成方法合成关键中间体F，再以对氯苯胺为原料，按照实施例8中的8.2的合成方法合成中间体G，再按照实施例8中的8.4的合成方法合成1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[3-(4-吗啉基)丙基]-3-(4-氯苯基)脲。收率76％。
实施例27 1-(2-苯乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
将1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]脲0.2g(0.4mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，加入碳酸钾(购于沈阳爱科同晟化学试剂有限公司)0.1g(0.7mmol)，于室温下向溶液中滴加苯乙酸0.1g(0.4mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，将有机层减压浓缩，经柱层析纯化得白色固体0.08g。收率76％。
实施例28 1-[2-(2-乙氧甲酰氨基)苯并[d]噻唑-6-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
以甲酸乙酯(购于北京偶合科技有限公司)为原料，按照实施例27中的合成方法制得1-[2-(2-乙氧甲酰氨基)苯并[d]噻唑-6-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲。收率45％。
实施例29 1-{[2-(2-乙氧甲酰基)乙氨-1-基]苯并[d]噻唑-6-基}-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
以溴乙酸乙酯(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例27中的合成方法 制得1-[2-(2-乙氧甲酰基)乙氨-1-基]苯并[d]噻唑-6-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲。收率32％。
实施例30 1-(2-乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
以乙酰氯(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例27中的合成方法制得1-(2-乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲。收率82％。
实施例31 叔丁基(6-{2-(4-氯苯基)-N-[2-(4-吗啉基)乙基]乙酰氨基}苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯
以叔丁氧甲酰氯(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例27中的合成方法制得叔丁基(6-{2-(4-氯苯基)-N-[2-(4-吗啉基)乙基]乙酰氨基}苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯。收率60％。
实施例32 1-(2-苯甲酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
以苯甲酰氯(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例23中的合成方法制得1-(2-苯甲酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲。收率75％。
实施例33 1-(2-苯丙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
以苯丙酰氯(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例27中的合成方法制得1-(2-苯丙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲。收率68％。
实施例34 1-(2-苯乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲
以苯乙酰氯(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例27中的合成方法制得1-(2-苯乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲。收率73％。
实施例35 1-(2-氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-甲基苯基)脲
35.1 6-硝基苯并[d]噁唑-2-胺(K)的合成
将2-氨基-5-硝基苯酚(J)(购于上海毕得医药科技有限公司)10g(64.9mmol)溶于1,4二氧六环(100mL)中，依次向其中加入氰基胍(购于北京偶合科技有限公司)17g(202.3mmol)，BF 3 .Et 2O(购于上海毕得医药科技有限公司)28g(202.3mmol)，迅速封管，80℃反应6h。待反应液冷却至室温，向溶液中加入2N碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机层，将有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩干燥得到8.4g棕色固体状中间体K。收率70％。
35.2 苯并[d]噁唑-2,6-二胺(L)的合成
将中间体K 8.0g(53.7mmol)溶于甲醇(80mL)中，向溶液中加入Pd/C(购于上海毕得医药科技有限公司)0.8g(5.4mmol)，维持反应通入氢气室温反应12h。将混合溶液通过硅藻土过滤，用甲醇(40mL)洗涤滤饼，后将滤液真空浓缩得到中间体L 5.4g。收率60％。MS(ESI)m/z:150.2[M+H] +。
35.3 N 6-[2-(4-吗啉基)乙基]苯并[d]噁唑-2,6-二胺(M)的合成
将中间体L 2.0g(13.4mmol)溶于1.4-二氧六环(20mL)中，向溶液中加入碳酸钾(购于沈阳爱科同晟化学试剂有限公司)3.1g(22.4mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉(购于上海毕得医药科技有限公司)1.2g(11.2mmol)，将反应液升温至回流条件下搅拌反应8h。将反应冷却至室温后，向其中加入水(80mL)，并用乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并有机层，将有机层用盐水(60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩干燥得到棕色固体状中间体M 1.5g。收率72％。
35.4 1-(2-氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-甲基苯基)脲(I)的制备
室温下，将中间体M 0.50g(0.6mmol)和对甲苯甲氨基甲酸苯酯(G)0.4g(0.7mmol)加入1,4-二氧六环(4mL)中，向反应液中滴加DIPEA(购于上海毕得医药科技有限公司)0.3g(2.3mmol)，滴毕，升温至60℃反应3h。反应完毕，冷却至室温，减压浓缩溶剂，向残余物中加入水(10mL)，2.5％NaOH溶液调节pH至10，抽滤，干燥得到粗产品。粗产品经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化后得到白色固体0.35g，收率62％。
实施例36 1-(2-乙酰氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-甲基苯基)脲
将1-(2-氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-甲苯基)脲0.2g(0.4mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，加入碳酸钾(购于沈阳爱科同晟化学试剂有限公司)0.1g(0.7mmol)，于室温下向溶液中滴加乙酰氯(购于上海毕得医药科技有限公司)0.1g(0.4mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，将有机层减压浓缩，经柱层析纯化得白色固体0.08g。收率76％。
实施例37 1-(2-苯乙酰氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-甲基苯基)脲
以对氯苯乙酰氯(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例36中的合成方法制得1-(2-苯乙酰氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-甲基苯基)脲。收率60％。
实施例38 1-(2-氨基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-3-(4-氟苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]脲
38.1 5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(O)的合成
将2-氯-5-氨基吡啶(N)10g(78.1mmol)、硫氰酸钾(购于上海毕得医药科技有限公司)15g(312.4mmol)溶于冰醋酸(100mL)中，冰浴条件下向其中滴入溴素(购于沈阳药科大学试剂站)12g(156.2mmol)，滴毕，将反应液升温至室温反应12h。向溶液中加入氨水调pH至10，有黄色固体析出，抽滤得棕色固体状中间体O 12.2g。收率83％。
38.2 N 5-[2-(4-吗啉基)乙基]噻唑并[5,4-b]吡啶-2,5-二胺(P)的合成
将中间体O 2.0g(13.4mmol)溶于1.4-二氧六环(20mL)中，向溶液中加入氢氧化钠(购于沈阳爱科同晟化学试剂有限公司)2.5g(22.4mmol)和2-吗啉代-1-胺(购于上海毕得医药科技有限公司)1.2g(11.2mmol)，将反应液升温至回流条件下搅拌反应8h。将反应冷却至室温后，向其中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并有机层，将有机层用盐水(60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩干燥得到棕色固体状中间体P 1.3g。收率54％。
38.3 1-(2-氨基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-3-(4-氟苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]脲(I)的制备
室温下，将中间体P 0.5g(0.6mmol)和对氟苯甲氨基甲酸苯酯(G)0.4g(0.7mmol)加入1,4-二氧六环(4mL)中，向反应液中滴加DIPEA(购于上海毕得医药科技有限公司)0.30g(2.3mmol)，滴毕，升温至60℃反应3h。反应完毕，冷却至室温，减压浓缩溶剂，向残余物中加入水(10mL)，2.5％NaOH溶液调节pH至10，抽滤，干燥得到粗产品。粗产品经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化后得到白色固体0.3g，收率51％。
实施例39 1-[2-(乙基氨基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氟苯基)脲
将1-(2-氨基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-3-(4-氟苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]脲0.2g(0.4mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，向溶液中加入碳酸钾(购于沈阳爱科同晟化学试剂有限公司)0.1g(0.7mmol)和碘乙烷(购于上海毕得医药科技有限公司)0.2g(0.7mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，将有机层减压浓缩，经柱层析纯化得白色固体0.08g。收率65％。
实施例40 1-{2-[3-(4-氯苯基)脲基]苯并[d]噻唑-6-基}-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲
室温下，将1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]脲0.5g(0.6mmol)和苯甲氨基甲酸苯酯(购于上海毕得医药科技有限公司)0.4g(0.7mmol)加入1,4-二氧六环(4mL)中，向反应液中滴加三乙胺0.3g(2.3mmol)，滴毕，升温至60℃反应3h。反应完毕，冷却至室温，减压浓缩溶剂，向残余物中加入水(10mL)，2.5％NaOH溶液调节pH至10，抽滤，干燥得到粗产品。粗产品经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化后得到白色固体0.25g，收率40％。
实施例41 1-(2-氨基噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲
41.1 N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基]苯甲酰胺(R)的合成
将4,6-二氯吡啶-3-胺(Q)5g(30.7mmol)与异硫氰酸苯酯(购于上海毕得医药科技有限公司)4.5mL(33.7mmol)溶于丙酮(75mL)中，加热至60℃反应4h。减压浓缩反应液得棕色固体8g，收率80％。
41.2 N-(6-氯噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺(S)的合成
将中间体R 9g(27.7mmol)加入NMP(45mL)中，0℃下向溶液中加入甲醇钠(购于上海毕得医药科技有限公司)(3.0g，55.8mmol)，加毕，将反应液升温至120℃反应4h。向反应液中加入水(100mL)，有棕色固体析出，抽滤得棕色固体7g，收率87％。
41.3 6-氯噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺(T)的合成
将中间体S 5g(17.3mmol)溶于70％硫酸溶液(购于沈阳药科大学试剂站)(15mL)中，升温至110℃反应4h。减压浓缩反应液，用碳酸氢钠溶液(20mL)调pH＝8，抽滤得灰白色固体1.8g，收率56％。
41.4 N 6-[2-(4-吗啉基)乙基]噻唑并[4,5-c]吡啶-2,6-二胺(U)的合成
将中间体T 0.8g(25.1mmol)、碳酸铯(购于上海毕得医药科技有限公司)2.2g(75.3mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，向溶液中加入醋酸钯(购于上海毕得医药科技有限公司)0.1g(2.51mmol)和xantphos(购于上海毕得医药科技有限公司)0.35g(50.2mmol)，通入氮气将反应液升温至100℃反应12h。抽滤除去不溶物，将滤液经柱层析纯化后得白色固体0.5g，收率66％。
41.5 1-(2-氨基噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲(I)的制备
室温下，将中间体U 0.50g(0.6mmol)和对三氟甲氧基苯甲氨基甲酸苯酯(G)0.4g(0.7mmol)加入1,4-二氧六环(4mL)中，向反应液中滴加DIPEA(购于上海毕得医药科技有限公司)0.3g(2.3mmol)，升温至60℃反应3h。反应完毕，冷却至室温，减压浓缩溶剂，向残余物中加入水(10mL)，2.5％NaOH溶液调节pH至10，抽滤，干燥得到粗产品。粗产品经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化后得到白色固体0.35g，收率60％。
实施例42 1-(2-环丙甲酰氨基噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲
将1-(2-氨基噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲0.2 g(0.4mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，加入碳酸钾(购于沈阳爱科同晟化学试剂有限公司)0.1g(0.7mmol)，于室温下向溶液中滴加环丙酰氯(购于上海毕得医药科技有限公司)0.15g(0.4mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，将有机层减压浓缩，经柱层析纯化得白色固体0.06g。收率62％。
实施例43 1-{[2-(2-乙氧甲酰基)乙氨-1-基]噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲
以氯乙酸乙酯(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例42中的合成方法制得1-{[2-(2-乙氧甲酰基)乙氨-1-基]噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲。收率42％。
实施例44 1-(2-氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-3-基)脲
以2,4-二氯嘧啶-5-胺(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例41中的41.1-41.4的合成方法合成关键中间体U，再按照实施例41中的41.5的合成方法合成1-(2-氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-3-基)脲。收率59％。
实施例45 1-(2-乙酰氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-3-基)脲
以乙酰氯(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例42中的合成方法制得1-(2-乙酰氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-3-基)脲。收率42％。
实施例46 1-(2-苯丙酰氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-3-基)脲
以苯丙酰氯(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例42中的合成方法制得1-(2-苯丙酰氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-3-基)脲。收率56％。
实施例47 1-[2-(3-苄基脲基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-溴-3-氟苯基)脲
以3,5-二氯吡啶-2-胺(购于上海毕得医药科技有限公司)为原料，按照实施例41中的41.1-41.4的合成方法合成关键中间体U，再按照实施例41中的41.5的合成方法合成1-(2-氨基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(4-溴-3-氟苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]脲。继而将1-(2-氨基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(4-溴-3-氟苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]脲与苄氨基甲酸苯酯0.4g(0.7mmol)加入1,4-二氧六环(4mL)中，向反应液中滴加三乙胺0.3g(2.3mmol)，升温至60℃反应3h。反应完毕，冷却至室温，减压浓缩溶剂，向残余物中加入水(10mL)，2.5％NaOH溶液调节pH至10，抽滤，干燥得到粗产品。粗产品经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1) 纯化后得到白色固体0.25g，收率40％。
实施例化合物的结构及 1H-NMR、MS数据见表1。
表1
Figure PCTCN2021097571-appb-000011
Figure PCTCN2021097571-appb-000012
Figure PCTCN2021097571-appb-000013
Figure PCTCN2021097571-appb-000014
Figure PCTCN2021097571-appb-000015
Figure PCTCN2021097571-appb-000016
Figure PCTCN2021097571-appb-000017
对本发明的化合物进行了体外可溶性环氧化物水解酶(sEH)酶活性的研究，结果如下
对按照本发明的上式I的苯并噻唑骨架的化合物(浓度0.1μM)用荧光分析法进行了体外sEH酶活性测试。对照品t-AUCB为本课题组自行制备得到(Hwang S H,Wecksler A T, Zhang G,et al.Synthesis and biological evaluation of sorafenib-and regorafenib-like sEH inhibitors.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2013,23(13):3732-3737.)。
sEH酶(human recombinant，0.5mg/mL，Cayman Chemical)12μL用缓冲液(25mM bis-Tris，pH 7.0)588μL稀释。荧光底物为PHOME((3-苯基-氧杂环丙基)-乙酸氰基-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲基酯)的DMSO溶液(10μM，Cayman Chemical)。将待测化合物用100％DMSO溶解，浓度为4μM。向96孔板的孔中加入185μL缓冲液(25mM bis-Tris，pH 7.0)，5μL化合物溶液和5μL稀释后的sEH酶，最后加入5μL底物溶液启动反应，37℃孵育15min后酶标仪测定荧光信号(激发波长330nm，发射波长465nm)。同时设定背景组和全活组，背景组中不加化合物和酶(分别用DMSO和缓冲液代替)，全活组中不加化合物(用DMSO代替)。用扣除背景组荧光信号后的全活组(F 0)和化合物组(F 1)数据计算抑制率：
抑制率(％)＝(F 0-F 1)/(F 0)×100。
实施例化合物的sEH的体外酶活性试验结果见表2。
表2
Figure PCTCN2021097571-appb-000018
Figure PCTCN2021097571-appb-000019
对本发明的部分化合物进行了体外可溶性环氧化物水解酶(sEH)酶IC 50的测试，结果如下
对按照本发明的上式I的苯并噻唑骨架的化合物用荧光分析法进行了体外sEH酶活 性测试。对照品t-AUCB为本课题组自行制备得到。
sEH酶(human recombinant，0.5mg/mL，Cayman Chemical)12μL用缓冲液(25mM bis-Tris，pH 7.0)588μL稀释。荧光底物为PHOME((3-苯基-氧杂环丙基)-乙酸氰基-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲基酯)的DMSO溶液(10μM，Cayman Chemical)。将待测化合物用100％DMSO溶解，浓度为4μM，依次稀释成2μM、1μM、0.5μM、0.25μM、0.04μM、0.02μM、0.004μM和0.0004μM不同浓度溶液，按抑制率测定方法分别测定化合物不同浓度下的抑制率，计算IC 50。
部分实施例的sEH酶IC 50活性数据见表3。
表3
实施例 IC 50(nM)
实施例1化合物 4.8
实施例4化合物 122
实施例7化合物 9.2
实施例12化合物 4.1
实施例13化合物 2.8
实施例16化合物 0.25
实施例18化合物 6.7
实施例27化合物 0.02
实施例29化合物 2.6
实施例25化合物 27.1
实施例30化合物 1.9
实施例40化合物 0.11
t-AUCB 6.8
初步的体外sEH酶活性测试结果表明，本发明所要保护的通式I的化合物，具有良好的sEH的抑制活性，部分化合物相当或优于阳性对照药t-AUCB。
实施例48 抗纤维化作用测定
雄性C57BL/6J小鼠(6-8周龄)(斯贝福(北京)生物技术有限公司)，分成3组：假手术(Sham)组，单侧输尿管梗阻(UUO)组，UUO+化合物实施例16组。小鼠麻醉后，结扎并剪断左侧输尿管造模。Sham组仅游离输尿管不进行结扎。实验动物于造模前72h开始给药，实施例16化合物的水溶液(10％PEG400，10％吐温80，浓度9mg/mL)腹腔注射，剂量30mg·kg -1·d -1；Sham组和UUO组腹腔注射等体积空白溶剂。造模7天后处死动物，取材检测。结果显示：实施例16化合物能够维持小鼠肾组织中EETs水平(Kim J, Imig JD,Yang J,et al.Inhibition of soluble epoxide hydrolase prevents renal interstitial fibrosis and inflammation.Am J Physiol Renal Physiol,2014,307(8):F971–F980.)，降低胶原沉积，减少纤维化区域。结果见附图1、2。
实施例49 抗炎作用测定
雄性KM小鼠(6-8周龄)(斯贝福(北京)生物技术有限公司)足底皮下注射1％λ-角叉菜胶生理盐水溶液50μL制备炎症肿胀模型(Posadas I,Bucci M,Roviezzo F,et al.Carrageenan-induced mouse paw oedema is biphasic,age-weight dependent and displays differential nitric oxide cyclooxygenase-2expression.British Journal of Pharmacology，2004，142(2):331–338.)，提前1h向小鼠腹腔注射实施例12、18、27、40的化合物溶液(10％PEG400，10％吐温80)或空白溶剂，以造模前小鼠初始爪厚为100％，测量小鼠爪厚变化情况。结果显示，化合物能够显著抑制角叉菜胶诱导的小鼠足肿胀，效果优于塞来昔布。结果见附图3。
实施例50 脑损伤保护作用测定
雄性SD大鼠(6-8周龄)(斯贝福(北京)生物技术有限公司)45只，分为假手术组、空白溶剂组和给药组，腹腔注射实施例12化合物或空白溶剂72h后，用改良的Feeney法建立创伤性脑损伤模型(Marmarou A,Foda MA,van den Brink W,et al.A new model of diffuse brain injury in rats.Part I:Pathophysiology and biomechanics.Journal of Neurosurgry，1994，80(2):291-300.)，模型建立23h后每组各取3只尾静脉注射伊文思蓝溶液，循环1h后断头取脑测定伊文思蓝(EB)含量，考察渗透性。另各取三只大鼠，测定脑含水量，结果显示，实施例12化合物能够降低脑部的含水量和渗透性，结果见表4。
表4
分组 脑含水量(％) EB含量(μg/g)
假手术组 77.46±0.57* 9.26±1.24*
空白溶剂组 82.45±1.47 30.86±3.33
实施例12(30mg/kg) 79.46±0.68* 25.23±1.63*
*：与空白溶剂组比较，p<0.05
实施例51 降血糖作用测定
雄性Balb/c小鼠(6-8周龄)(斯贝福(北京)生物技术有限公司)腹腔注射链脲佐菌素STZ(40mg/kg)，每天一次，连续注射5天，制备糖尿病模型(Like AA,Rossini AA.Streptozotocin-induced pancreatic insulitis:new model of diabetes mellitus.Science，1976， 193(4251):415-7)，造模后的小鼠进行腹腔注射实施例12化合物溶液每日一次，两周后给药组的血糖明显低于模型组，葡萄糖耐量高于模型组。结果见附图4。
实施例52 改善糖尿病视网膜病变作用
雄性Wistar大鼠(180-200g)(河北医科大学实验动物中心)腹腔注射链脲佐菌素STZ(60mg/kg)制备糖尿病模型，饲养3个月诱导视网膜病变模型(Miyamoto K,Khosrof S,Bursell SE,et al.Prevention of leukostasis and vascular leakage in streptozotocin-induced diabetic retinopathy via intercellular adhesion molecule-1inhibition.Proc Natl Acad Sci U S A，1999，96(19):10836–10841.)，将化合物实施例40溶解于10％羟丙基-β-环糊精溶液，制备成化合物实施例40含量为0.1％的滴眼剂，每天进行眼内局部给药，6个月后大鼠出现视网膜毛细血管游离周细胞增多，血管渗漏增加的非增殖性糖尿病视网膜病变症状，实施例40组的这些症状得到明显改善。结果见附图5。
实施例53 镇痛作用测定
雄性SD大鼠(6-8周龄)(斯贝福(北京)生物技术有限公司)足底皮下注射1％λ-角叉菜胶生理盐水溶液50μL制备炎症疼痛模型(Rose TE,Morisseau C,Liu JY,et al.1-Aryl-3-(1-acylpiperidin-4-yl)urea inhibitors of human and murine soluble epoxide hydrolase:structure-activity relationships,pharmacokinetics,and reduction of inflammatory pain.J Med Chem,2010,53(19):7067–7075.)，将实施例12、40化合物加入到0.5％羧甲基纤维素钠溶液中研磨，制备成浓度为15mg/mL的混悬液，造模前1h灌胃给药，用热板测痛仪测定大鼠缩爪时间变化情况。结果显示，实施例12、40化合物能够明显延长大鼠在热板测痛仪中的缩爪时间，提高疼痛阈值，缓解疼痛。结果见附图6。
实施例54 抗抑郁作用测定
雄性KM小鼠(6-8周龄)(斯贝福(北京)生物技术有限公司)先预游泳10min，注射脂多糖(0.5mg/kg)，23h后皮下注射给予实施例12、40化合物溶液或空白溶剂，1h后进行强迫游泳试验6min，记录后4min内各组小鼠的不动时间(s)。结果显示，实施例12、40化合物能够明显降低强迫游泳中小鼠的不动时间。结果见附图7。
本领域技术人员应该理解，尽管参照上述实施例对本发明进行了具体的描述，但是本发明并不限于这些具体的实施例。基于本发明所教导的方法和技术方案，在不背离本发明的精神的前提下，本领域技术人员能够进行适当的修改或改进，由此所得的等价实施方案都在本发明的范围内。

Claims (11)

  1. 通式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
    Figure PCTCN2021097571-appb-100001
    其中，
    X为CH或N；
    Y为CH或N；
    Z为CH、N或者键；
    Q为O、S、NH或NCH 3；
    R 1为氢、-(CH 2) mNR 3R 4、-C(O)NH(CH 2) nR 5、-C(O)(CH 2) nR 5或-S(O) 2NH(CH 2) nR 5；
    m为2-4之间的整数；
    R 3和R 4相同或不同，分别独立地选自氢、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)环烷基、(C 1-C 6)烷基酰基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 2-C 6)烯基和(C 2-C 6)炔基；
    或R 3和R 4与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R 3和R 4连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，除了与R 3和R 4连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键，所述杂环基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的R 6取代；
    R 2为氢、-C(O)NH(CH 2) nR 5、-C(O)(CH 2) nR 5、-S(O) 2NH(CH 2) nR 5或-(CH 2) mNR 3R 4；
    且R 1和R 2不同时为氢；
    n为0-4之间的整数；
    R 5为氢、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 10)环烷基、(C 6-C 10)芳基或5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且所述芳基或者杂芳基任选地被1-3个相同或不同的R 7取代；
    R 8为氢、-C(O)(CH 2) qR 9、-(CH 2) qC(O)OR 9或-C(O)NH(CH 2) qR 9；
    R 9为(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)环烷基、(C 6-C 10)芳基或5-10元杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的R 10取代；
    q为0-4之间的整数；
    R 6、R 7、R 10分别为1-3个相同或不同的选自氢，羟基，卤素，硝基，氨基，氰基， 叠氮基，巯基，(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)烷氧基，任选被羟基、氨基或卤代的(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烷氧基，(C 1-C 6)烷巯基，烯丙基，被单或二(C 1-C 6烷基)取代的氨基，(C 1-C 6)烷基酰胺基，游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基，(C 1-C 6)烷基亚磺酰基，(C 1-C 6)烷基磺酰基，(C 1-C 6)烷基酰基，氨基甲酰基，被单或二(C 1-C 6烷基)取代的氨基甲酰基的取代基。
  2. 权利要求1的通式I化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
    其中，
    Z为CH；
    R 1为氢或-(CH 2) mNR 3R 4；
    R 2为氢、-C(O)NH(CH 2) nR 5或-C(O)(CH 2) nR 5；
    且R 1和R 2不同时为氢；
    R 3和R 4相同或不同，分别独立地选自氢、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)环烷基、(C 1-C 6)烷基酰基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 2-C 6)烯基和(C 2-C 6)炔基；
    或R 3和R 4与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基，所述杂环基除了与R 3和R 4连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和/或S的杂原子，任选被1-3个相同或不同的R 6取代。
  3. 权利要求1或2的通式I化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
    R 5为(C 3-C 10)环烷基、苯基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；更优选为(C 3-C 7)环烷基、苯基、吲哚基、喹啉基、喹吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，所述芳基或者杂芳基，任选被1-3个相同或不同的R 7取代。
  4. 权利要求1-3任何一项的通式I化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
    其中，
    R 1为氢或-(CH 2) mNR 3R 4；
    R 3和R 4相同或不同，分别独立地选自氢、(C 1-C 6)烷基和(C 3-C 7)环烷基，或与和它们所连接的氮原子一起形成
    Figure PCTCN2021097571-appb-100002
    Figure PCTCN2021097571-appb-100003
    R 2为氢、-C(O)NH(CH 2) nR 5或-C(O)(CH 2) nR 5。
  5. 权利要求1-4任何一项的通式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
    R 9为苯基，所述苯基任选被1-3个相同或不同的R 10取代。
  6. 下列通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药：
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-氯苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-苯基脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-[(3s,5s,7s)-金刚烷-1-基]脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-氯苄基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-环己基脲；
    1,1'-(苯并[d]噻唑-2,6-二基)双[3-(4-氯苯基)脲]；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-硝基苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-乙酰基苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-乙酰胺基苯基)脲；
    N-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-2-(4-氯苯基)-N-[2-(4-吗啉基)乙基]乙酰胺；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-2-基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(萘-1-基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(3-溴-4-氟苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-乙基苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-异丙氧基苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-异丙基苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(N,N-二乙氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[3-(4-吗啉基)丙基]-3-(4-氯苯基)脲；
    1-(2-苯乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲；
    1-[2-(2-乙氧甲酰氨基)苯并[d]噻唑-6-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲；
    1-{[2-(2-乙氧甲酰基)乙氨-1-基]苯并[d]噻唑-6-基}-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲；
    1-(2-乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲；
    叔丁基(6-{2-(4-氯苯基)-N-[2-(4-吗啉基)乙基]乙酰氨基}苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯；
    1-(2-苯甲酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲；
    1-(2-苯丙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲；
    1-(2-苯乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；
    1-(2-氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-甲基苯基)脲；
    1-(2-乙酰氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-甲基苯基)脲；
    1-(2-苯乙酰氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-甲基苯基)脲；
    1-(2-氨基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-3-(4-氟苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]脲；
    1-[2-(乙基氨基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氟苯基)脲；
    1-{2-[3-(4-氯苯基)脲基]苯并[d]噻唑-6-基}-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲；
    1-(2-氨基噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；
    1-(2-环丙甲酰氨基噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；
    1-{[2-(2-乙氧甲酰基)乙氨-1-基]噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-三 氟甲氧基苯基)脲；
    1-(2-氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-3-基)脲；
    1-(2-乙酰氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-3-基)脲；
    1-(2-苯丙酰氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(吡啶-3-基)脲；
    1-[2-(3-苄基脲基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(4-溴-3-氟苯基)脲。
  7. 权利要求1的通式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中所述药学上可接受的盐为与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
  8. 一种药物组合物，含有权利要求1-7任何一项的通式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药以及药学上可接受的载体。
  9. 权利要求1-7中任一项所述的通式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药或权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防sEH介导的疾病的药物中的应用。
  10. 权利要求9所述的应用，其特征在于，所述sEH介导的疾病包括：炎症性疾病、心脑血管疾病、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病相关疾病、纤维化疾病、神经及精神疾病、疼痛和溃疡性疾病。
  11. 根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的炎症性疾病包括：炎症性肝脏疾病、炎症性肾脏疾病、炎症性肺部疾病、炎症性脑部疾病、胰腺炎、关节炎、软组织炎、骨组织炎及血管性炎症；所述的心脑血管疾病包括：高血压、心肌梗死、心衰、冠心病、心血管动脉硬化、缺血性脑卒中、出血性脑卒中；所述的糖尿病包括：I型糖尿病、Ⅱ型糖尿病；所述的糖尿病并发症包括：糖尿病视网膜病变、糖尿病相关的葡萄膜炎、糖尿病性白内障、糖尿病肾病、糖尿病皮肤疾病、糖尿病周围神经病变；所述的糖尿病相关疾病包括：高脂血症、高尿酸血症及痛风、肥胖症、代谢综合征；所述的纤维化疾病包括：肺纤维化、肝纤维化、心肌纤维化、肾纤维化；所述的神经及精神疾病包括：阿尔茨海默症、癫痫、帕金森、精神分裂症、精神障碍、抑郁症、神经衰弱；所述的疼痛疾病包括：神经性疼痛、炎症性疼痛、肿瘤性疼痛以及混合性疼痛；所述的溃疡性疾病包括：胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、角膜溃疡、口腔溃疡。
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