CN120965663A - sEH抑制剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

sEH抑制剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用

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丁静
朱心红
朱旻帧
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Abstract

本发明所述的式(I)所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药具有优异的sEH抑制作用，可用于预防和/或治疗与sEH抑制相关疾病，例如炎症。

Description

sEH抑制剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类sEH抑制剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
炎症是人体应对微生物和病原体入侵的第一个警报信号，而长期、慢性的炎症可导致多种疾病的发生，如心血管疾病、癌症、阿尔茨海默氏症、老年痴呆症、哮喘、风湿性关节炎等。花生四烯酸(Arachidonic acid，AA)是一种多不饱和脂肪酸，现有研究表明花生四烯酸途径产生活性介质，调节一系列不同的炎症过程。花生四烯酸可通过环氧化酶(COX)、脂氧合酶(LOX)和细胞色素P450(CYP)途径进行代谢，其中COX和LOX途径主要负责产生前列腺素和白三烯等促炎介质。在临床上，作为非类固醇抗炎药(NSAIDs)的COX抑制剂被广泛用于治疗炎症性疾病。这一类代表性药物包括塞来昔布、罗非昔布和依托昔布等。塞来昔布是首个获得FDA批准的选择性COX-2抑制剂，已知具有胃肠道和心血管副作用。罗非昔布和依托昔布由于可能引起严重心血管副作用，如心脏病发作和中风，已从市场撤回。因此，迫切需要一种有效且安全的治疗炎症性疾病的方法。相比之下，CYP途径中的CYP2C和CYP2J酶可将花生四烯酸转化为抗炎介质环氧二十碳三烯酸(EETs)，它是生物体内重要的信号分子，具有介导血管扩张、减轻炎症反应以及镇痛等作用。然而，EETs会被可溶性环氧化物水解酶(sEH)代谢为相应的促炎因子二羟基二十碳三烯酸(DHETs)。先前的研究表明，抑制sEH可以显著减少EETs向相应DHETs的转化，从而减轻炎症和疼痛状态。这表明sEH可以作为治疗炎症性疾病和疼痛的药理靶点。
天然产物中的大量化合物显示出对sEH的抑制作用，但IC50值均在微摩尔水平，不具有进一步临床前研究的价值。到目前为止，合成化合物AR9281、GSK2256294和EC5026已经进入临床试验阶段，但目前并没有一种sEH抑制剂类药物上市。
因此，针对抗炎靶标可溶性环氧化物水解酶，亟需一种IC50值均在纳摩尔水平的新骨架可溶性环氧化物水解酶抑制化合物。
发明内容
本发明提供如下式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，环B选自5-6元杂环、5-6元杂芳环；
R1选自无取代或任选被一个、两个或更多个R11取代的下列基团：C1-10烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；每个R11相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个R12取代的下列基团：C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C1-10烷基-C(＝O)-、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；每个R12相同或不同，彼此独立地选自H、CN、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个R13取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基-C(＝O)-、C1-10烷氧基-C(＝O)-、C3-10环烷基-C(＝O)-、C1-10烷基-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2-；每个R13相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C6-14芳基；
每个R2相同或不同，彼此独立地选自H、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
每个R3相同或不同，彼此独立地选自H、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R31取代的下列基团：氨基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、3-14元杂环基、C1-10烷基-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2-、C1-10烷基-C(O)NH-；每个R31相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、氧代(＝O)、C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH(C1-10烷基)、N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、5-14元杂芳基、卤代5-14元杂芳基；
或者，两个相邻的R3与其各自连接的原子形成无取代或任选被一个、两个或更多个R32取代的3-14元杂环基；每个R32相同或不同，彼此独立地选自H、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
每个Rb相同或不同，彼此独立地选自H、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1、2、3、4或5；
p选自0、1或2。
根据本发明的实施方案，环B选自5元含氮杂环、5元含氮杂芳环、6元含氮杂环、6元含氮杂芳环；
根据本发明的实施方案，环B选自咪唑环、吡咯环、吡啶环或哌啶环。
根据本发明的实施方案，选自
根据本发明的实施方案，选自
根据本发明的实施方案，R1选自无取代或任选被一个、两个或更多个R11取代的下列基团：C1-6烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；每个R11相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个R12取代的下列基团：C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；每个R12相同或不同，彼此独立地选自H、CN、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个R13取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基-C(＝O)-、C3-8环烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2-；每个R13相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基；
根据本发明的实施方案，R1选自无取代或任选被一个、两个或更多个R11取代的下列基团：C1-6烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基；每个R11相同或不同，彼此独立地选自H、C1-6烷基-C(＝O)-、卤代C1-6烷氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R12取代的下列基团：C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；每个R12相同或不同，彼此独立地选自H、CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基-C(＝O)-、C6-10芳基-C1-6烷氧基-C(＝O)-、C3-8环烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2-；
根据本发明的实施方案，R1选自-CH2-R11。
根据本发明的实施方案，每个R11相同或不同，彼此独立地选自三氟甲氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R12取代的下列基团：四氢呋喃基、四氢吡喃基、环己基、哌啶基、苯基。
根据本发明的实施方案，每个R11相同或不同，彼此独立地选自
根据本发明的实施方案，每个R12相同或不同，彼此独立地选自H、CN、甲氧基、-C(O)OCH3、苄氧羰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、
根据本发明的实施方案，R1选自C1-6烷基、5-6元杂环基-C1-3烷基、C1-6烷基-C(＝O)-哌啶基、卤代C1-3烷氧基苯基、C1-3烷氧基-C(＝O)-环己基-C1-3烷基、C1-3烷基-C(＝O)-哌啶基-C1-3烷基、卤代C1-3烷基-C(＝O)-哌啶基-C1-3烷基、C3-6环烷基-C(＝O)-哌啶基-C1-3烷基、苯基C1-3烷基-C(＝O)-哌啶基-C1-3烷基、C1-3烷氧基苯基C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基苯基C1-3烷基、卤代C1-3烷基苯基C1-3烷基、氰基苯基C1-3烷基、H2N-S(O)2-苯基C1-3烷基、C1-3烷基-S(O)2-苯基C1-3烷基、吡啶基C1-3烷基；
根据本发明的实施方案，R1选自
根据本发明的实施方案，每个R2相同或不同，彼此独立地选自彼此独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
根据本发明的实施方案，每个R3相同或不同，彼此独立地选自H、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R31取代的下列基团：氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元杂环基、C1-6烷基-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2-、C1-6烷基-C(O)NH-；每个R31相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、5-10元杂芳基、卤代5-10元杂芳基；
或者，两个相邻的R3与其各自连接的原子形成无取代或任选被一个、两个或更多个R32取代的3-8元杂环基；每个R32相同或不同，彼此独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
根据本发明的实施方案，每个R31相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、氧代(＝O)、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、吡啶基、卤代吡啶基。
根据本发明的实施方案，每个R3相同或不同，彼此独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(O)-、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C1-6烷基-3-8元杂环基、C1-6烷基-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-C(O)NH-、卤代5-10元杂芳基-C1-6烷基-C(O)NH-；
或者，两个相邻的R3与其各自连接的原子形成3-8元杂环基。
根据本发明的实施方案，R3选自H、CN、氨基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、二甲氨基、
或者，两个相邻的R3与其各自连接的原子形成
根据本发明的实施方案，选自
根据本发明的实施方案，每个Rb相同或不同，彼此独立地选自彼此独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：
其中，R1、R2、R3、Rb、m、n、p彼此独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：
其中，环B、R1、R2、R31、Rb、m、p彼此独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：
其中，环B、R2、R3、R12、Rb、m、p彼此独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：
其中，环B、R2、R3、R11、Rb、m、n、p彼此独立地具有上文所述的定义。根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：
其中，R3、R12彼此独立地具有上文所述的定义。
根据本发明示例性的实施方案，式(I)所示化合物可以具有如下结构中的一种：
本发明还提供式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将如下化合物a与化合物b在羰基二咪唑存在下反应，得到式(I)所示化合物；
其中，环B、R1、R2、R3、Rb、m、n、p彼此独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，所述制备方法可以在溶剂如有机溶剂的存在下进行。例如，所述的有机溶剂可以选自下列的至少一种：醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；醚类，如乙基丙基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇、联苯醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯二乙基醚、以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；脂肪族、环脂肪族或芳香族烃类，如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，以及可能被氟和氯原子取代的类，如亚甲基氯化物、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；环己烷、甲基环己烷、石油醚、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、二甲苯；酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸乙烯酯。
本发明还提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物包含所述式(I)所示化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
本发明还提供式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或所述药物组合物在制备药物中的用途。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物或所述药物用于治疗与sEH抑制相关的疾病，如用于治疗炎症(如足肿胀炎症、胰腺炎、神经炎症)、镇痛、心肌缺血、纤维化、肾功能衰竭、糖尿病、高血压和心血管疾病。
本发明还提供一种用于预防和/或治疗sEH抑制相关疾病的式(I)所示化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或所述药物组合物。
根据本发明的实施方案，所述与sEH抑制相关疾病选自炎症(如足肿胀炎症、胰腺炎、神经炎症)、镇痛、心肌缺血、纤维化、肾功能衰竭、糖尿病、高血压和心血管疾病。
本发明还提供一种预防和/或治疗sEH抑制相关疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的式(I)所示化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或所述药物组合物中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述与sEH抑制相关疾病选自炎症(如足肿胀炎症、胰腺炎、神经炎症)、镇痛、心肌缺血、纤维化、肾功能衰竭、糖尿病、高血压和心血管疾病。
本发明所述治疗有效量或剂量将根据几个因素而变化，包括选择的给药途径，组合物的配方，患者反应，病情的严重程度，受试者的体重以及处方医生的判断，例如为1-200mg/kg，40-150mg/kg，如50mg/kg。剂量可以随着时间的推移增加或减少，如个别患者需要。在某些情况下，患者最初被给予低剂量，然后增加到患者可耐受的有效剂量。此外，患者可以在确定的时间段内给予多种剂量，特别是时间增量(如每日、每周、每两周、每月、每季度、每两年或类似)。
有益效果
本发明的式(I)所述化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药具有优异的sEH抑制作用，可用于预防和/或治疗与sEH抑制相关疾病。
附图说明
图1为化合物C17用于治疗胰腺炎后胰腺切片以及胰腺炎症浸润评分。
图2为化合物C17用于治疗胰腺炎后血浆中炎症因子水平。
图3为化合物C5、C9、C17和C30在小鼠醋酸扭体实验中的镇痛效果。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当被理解为本申请说明书和/或权利要求书记载的范围内。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-10”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12。
应当理解，本文在描述一个、两个或更多个中，“更多个”应当是指大于2，例如大于等于3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。
术语“C1-10烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链的饱和烃基。所述C1-10烷基包括C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6烷基等。“C1-10烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链和支链烷基，“C1-8烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、或8个碳原子的直链和支链烷基，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C3-10环烷基”表示饱和的一价单环、双环(如稠环、桥环、螺环)烃环或三环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基包括C3-8环烷基、C3-5环烷基、C6-8环烷基、C3-4环烷基、C5-6环烷基、C6环烷基等。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、2,7-二氮杂螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3,4]辛烷基，或者是三环烃基如金刚烷基。
术语“3-14元杂环基”意指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：3元环，如氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基；4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。杂环基可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于二氢呋喃基、二氢吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、1,2,3,5-四氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。所述3-14元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-14元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-14元杂环基环上杂环原子(如N原子)与其它基团相连。例如，当3-14元杂环基选自哌嗪基、四氢吡咯基时，可以为哌嗪基上的氮原子或碳原子与其它基团相连。或当3-14元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子或其邻位、间位或对位上的碳原子与其它基团相连。
术语“C6-14芳基”应当理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。当所述C6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-14元杂芳基”表示具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，且其环原子包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价或多价的单环、二环或三环芳族环系，所述二环和三环芳族环系可以为稠环、螺环或桥环。所述5-14元杂芳基中杂原子为1-5个，优选为1-3个。另外在每一种情况下所述5-14元杂芳基可为苯并稠合的。所述5-14元杂芳基包括5-8元杂芳基、5-9元杂芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂芳基、8-10元杂芳基、6元杂芳基等。杂芳基的实例包括但不限于：5元环，如噁唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、三氮唑、咪唑基等；6元环，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。所述杂环基可以是二环的，包括但不限于：5,5元环，如四氢环戊烷并吡唑；5,6元环，如四氢吲哚、四氢吡唑并吡啶、四氢咪唑并吡啶、四氢苯并异恶唑、四氢苯并恶唑、四氢苯并噻唑、四氢苯并异噻唑、二氢呋喃并吡唑、四氢苯并呋喃、二氢苯并呋喃、四氢苯并噻吩；6,6元环，如四氢喹啉；5,7元环，如四氢环庚并噻唑、四氢环庚呋喃。所述杂环基可以是三环的，包括但不限于：6,7-二氢螺[环丙烷-1,5-吡咯并[1,2-c]咪唑]。当所述5-14元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
术语“螺环”是指两个环共用1个成环原子的环系。
术语“稠环”是指两个环共用2个成环原子的环系。
术语“桥环”是指两个环共用3个以上成环原子的环系。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
“卤代”是指被一个或多个卤素取代。
术语“氧代(＝O)”是指取代非氧原子上的氢或孤对电子被氧取代，例如，被氧代后为 被氧代后为
术语“卤代C1-10烷基”是指如上述定义的烷基，其被一个或多个如上定义的卤素取代，优选“卤代C1-6烷基”。所述卤代烷基包括但不限于一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等等。
除非另有说明，本文中术语的定义同样适用于包含该术语的基团，例如C1-10烷基的定义也适用于C1-10烷基氧基、C1-10烷基硫基、C1-10烷基氨基、C1-10烷基羰基等包含C1-10烷基的基团定义。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物，本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用的与制剂，组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本领域技术人员可以理解，本发明的化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物涵盖了各手性碳为R或S构型的异构体或其混合物、消旋体。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的辅料”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
在本申请中，术语“溶剂化物”指本暗灭化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
在本申请中，术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
“同位素”是在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。适合并入本发明化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，分别例如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、31P、32P、35S、18F和36C1。本发明的同位素标记化合物通常可通过本域技术人员已知的传统技术或通过与所附实施例中描的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的剂制。这样的化合物具有各种潜在用途、例如作为测定生物活性中的标样和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物具有有利地改变生物、药理学或药代动力学性质的潜力。
在本文中、术语“肿瘤”包括良性肿瘤和恶性肿瘤(例如癌症)。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
以下对本发明喹啉骨架化合物的合成方法进行简要的说明。在以下列举的合成实施例中，中间体的合成主要涉及的有suzuki反应，还原反应和酰化反应等。
具体地，以下给出本发明的代表性具体化合物的合成方法。
中间体制备方法
制备例1化合物1的合成路线如下：
将7-硝基喹啉(1.0g，5.75mmol)溶于20mL乙酸中，加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(1.225g，6.90mmol，1.2eq)，80℃下反应10h，反应结束后将溶液置于冰水中析出大量白色固体，过滤得到化合物1(1.13g，4.48mmol，产率78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(d,J＝2.2Hz,1H),8.99(d,J＝2.3Hz,1H),8.45(d,J＝2.3Hz,1H),8.37(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,1H).HRMS-ESI:计算值C9H6BrN2O2[M+H]+252.9613,实验值:252.9605.
制备例2化合物2的合成路线如下：
将化合物1(0.5g，2mmol)溶于15mL乙二醇二甲醚中，加入3,4-亚甲基二甲氧基苯硼酸(0.396g，2.4mmol，1.2eq)，四三苯基膦钯(0.346g，0.3mmol，0.15eq)，碳酸钠(0.318g，3mmol，1.5eq)以及水5mL。在氩气保护下于80℃反应1.5h。反应结束后，在反应液中加入二氯甲烷和水，萃取后有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10：1)得到化合物2(0.529g，收率90％)。
制备例3化合物3的合成路线如下：
将化合物2(0.470g，1.6mmol)溶于20mL乙醇中，加入铁粉(0.313g，5.6mmol，3.5eq)以及氯化铵水溶液5mL(0.428g，8mmol，5eq)，于90℃下反应2h。反应结束后，将反应液降至常温后加入氨水调pH至9，加入硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷和水萃取3次，收集有机相旋蒸浓缩，干燥得固体，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物3(0.363g，收率86％).
制备例4化合物4的合成路线如下所示：
将化合物1(0.5g，2mmol)溶于15mL乙二醇二甲醚中，加入3,4-二甲氧基苯硼酸(0.437g，2.4mmo，1.2eq)，四三苯基膦钯(0.346g，0.3mmol，0.15eq)，碳酸钠(0.318g，3mmol，1.5eq)以及水5mL。在氩气保护下于80℃搅拌1.5h。反应结束后，用二氯甲烷和水萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10：1)得淡黄色粉末状固体化合物4(0.520g，收率80％)。
制备例5化合物5的合成路线如下所示：
将化合物4溶于20mL乙醇中，加入铁粉(0.620g，11.1mmol，7eq)以及氯化铵水溶液5mL(0.850g，15.9mmol，10eq)，于90℃反应2h。反应结束后，将反应液降至常温后加入氨水调pH至9，加入硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷和水萃取3次，收集有机相旋蒸浓缩，干燥得固体，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得化合物5(0.380g，收率85％)。
制备例6化合物6的合成路线如下：
将化合物1(0.5g，2mmol)溶于15mL乙二醇二甲醚中，加入3,5-二甲氧基苯硼酸(0.437g，2.4mmo，1.2eq)，四三苯基膦钯(0.346g，0.3mmol，0.15eq)，碳酸钠(0.318g，3mmol，1.5eq)以及水5mL。在氩气保护下于80℃搅拌1.5h。反应结束后，用二氯甲烷和水萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10：1)得淡黄色粉末状固体化合物6(0.564g，收率90.9％)。HRMS-ESI：计算值C17H15N2O4[M+H]+311.1032,实验值：311.1022.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(d,J＝2.3Hz,1H),9.06(d,J＝2.3Hz,1H),8.52–8.30(m,2H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),6.86(d,J＝2.2Hz,2H),6.61(d,J＝2.3Hz,1H),3.92(s,6H).
制备例7化合物7的合成路线如下：
将化合物6(0.5g，1.6mmol)溶于20mL乙醇中，加入铁粉(0.625g，11.2mmol，7eq)以及氯化铵水溶液5mL(0.856g，16mmol，10eq)，于90℃反应2h。反应结束后，将反应液降至常温后加入氨水调pH至9，加入硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷和水萃取3次，收集有机相旋蒸浓缩，干燥得固体，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得淡黄色固体化合物7(0.380g，收率85％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(d,J＝9.4Hz,1H),7.10(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),7.08(d,J＝1.0Hz,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,2H),6.49(t,J＝2.2Hz,1H),3.83(s,6H).HRMS-ESI：计算值C17H17N2O2[M+H]+281.1290,实验值：281.1280.
制备例8化合物8的合成路线如下：
将化合物1(0.4g，1.6mmol)溶于20mL乙醇中，加入铁粉(0.625g，11.2mmol，7eq)以及氯化铵水溶液5mL(0.856g，16mmol，10eq)，于90℃反应2h。反应结束后，将反应液降至常温后加入氨水调pH至9，加入硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷和水萃取3次，收集有机相旋蒸浓缩，干燥得固体，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得淡黄色固体化合物8(0.293g，收率82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝2.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.17(d,J＝2.3Hz,1H),6.99(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.11(s,2H).HRMS-ESI：计算值C9H8N2Br[M+H]+222.9871,实验值：222.9859.
制备例9化合物9的合成路线如下：
将化合物8(0.1g，0.36mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(CDI，0.065g，0.43mmol，1.2eq)，于室温下反应12h。在反应液中加入4-氨甲基四氢吡喃(0.54mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h。反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得固体化合物9。黄色粉末，收率86％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝2.3Hz,1H),8.43(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),4.02-3.92(m,2H),3.43(td,J＝11.8,2.1Hz,2H),3.16(d,J＝6.7Hz,2H),1.88–1.73(m,1H),1.72-1.63(m,2H),1.41-1.27(m,2H).HRMS-ESI：计算值C16H19N3O2Br[M+H]+364.0661,实验值：364.0653.
制备例10化合物10的合成路线如下：
将化合物9(0.5g，1.37mmol)溶于15mL乙二醇二甲醚中，加入3-氨基苯硼酸(0.226g，1.65mmol，1.2eq)，四三苯基膦钯(0.238g，0.206mmol，0.15eq)，碳酸钠(0.217g，2.06mmol，1.5eq)以及水5mL。在氩气保护下于80℃搅拌1.5h。反应结束后，用二氯甲烷和水萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体，经柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.1)得白色粉末状固体化合物10(0.564g，收率90.9％)。
制备例11化合物11的合成路线如下：
将化合物8(0.1g，0.36mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.065g，0.43mmol，1.2eq)，于室温下反应12h。在反应液中加入4-氨甲基丙酰基哌啶(0.54mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h。反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得固体化合物11。黄色粉末，收率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.3Hz,1H),8.66(s,1H),8.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.97(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),6.33(t,J＝6.1Hz,1H),4.66-4.52(m,1H),3.92-3.77(m,1H),3.43-3.25(m,1H),3.16-3.06(m,1H),2.98(td,J＝13.1,2.4Hz,1H),2.53(td,J＝12.8,2.5Hz,1H),2.41-2.22(m,2H),1.83-1.57(m,3H),1.14(t,J＝7.4Hz,3H),1.17-1.07(m,2H).HRMS-ESI：计算值C19H24N4O2Br[M+H]+419.1083,实验值：419.1081.
制备例12化合物12的合成路线如下：
将化合物8(0.1g，0.36mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.065g，0.43mmol，1.2eq)，于室温下反应12h。在反应液中加入4-三氟甲氧基苄胺(0.54mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h。反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得固体化合物12。黄色粉末，收率65％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.46(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),4.48(s,2H).HRMS-ESI：计算值C18H14N3O2F3Br[M+H]+440.0221,实验值：440.0223.
制备例13化合物13的合成方法如下：
将6-硝基喹啉(1.0g，5.75mmol)溶于20mL乙酸中，加入NBS(1.225，6.90mmol，1.2eq)，于80℃下反应10h，反应结束后将溶液置于冰水中析出大量白色固体，过滤得到3-溴-6-硝基喹啉化合物13(1.13g，4.48mmol，产率75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝2.4Hz,1H),9.07(d,J＝2.4Hz,1H),9.04(d,J＝2.6Hz,1H),8.50(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H).HRMS-ESI：计算值C9H6BrN2O2[M+H]+252.9613,实验值：252.9599.
制备例14化合物14的合成方法如下：
将化合物13(0.5g，2mmol)溶于15mL乙二醇二甲醚中，加入3,4-(亚甲基二氧基)苯硼酸(0.437g，2.4mmo，1.2eq)，四三苯基膦钯(0.346g，0.3mmol，0.15eq)，碳酸钠(0.318g，3mmol，1.5eq)以及水5mL。在氩气保护下于80℃搅拌1.5h。反应结束后，用二氯甲烷和水萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10：1)得淡黄色粉末状固体化合物14(0.520g，收率83％)。
制备例15化合物15的合成路线如下：
将化合物14(0.5g，1.6mmol)溶于20mL乙醇中，加入铁粉(0.625g，11.2mmol，7eq)以及氯化铵水溶液5mL(0.856g，16mmol，10eq)，于90℃反应2h。反应结束后，将反应液降至常温后加入氨水调pH至9，加入硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷和水萃取3次，收集有机相旋蒸浓缩，干燥得固体，经柱层析(100-200目硅胶)，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得淡黄色固体化合物15(0.358g，收率81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.13(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.84(d,J＝2.5Hz,1H),6.09(s,2H),5.61(s,2H).HRMS-ESI：计算值C16H13N2O2[M+H]+265.0977,实验值：265.0967.
制备例16化合物16的合成路线如下：
将间硝基苯甲醛(39.70mmol，6.00g)溶于100mL甲苯中，加入乙二醇(79.41mmol，4.34mL)、对甲苯磺酸(1.19mmol，0.23g)，于120℃反应2h。反应结束后，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥浓缩得黄色油状物(7.75g，收率100％)。此中间体即为纯品，可不经纯化投入下一步反应。在高压反应釜中加入100mL黄色油状物(39.70mmol，7.75g)的甲醇溶液，并加入钯碳(0.77g)。经氢气抽换气循环3次后，于60psi的氢气压强下反应24h，反应结束后过滤，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5：1得淡黄色油状化合物16(5.97g，收率91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.00(t,J＝7.7Hz,1H),6.65(t,J＝2.0Hz,1H),6.59–6.51(m,2H),5.55(s,1H),5.10(s,2H),4.04–3.82(m,4H).
制备例17化合物17的合成路线如下：
将化合物16(12.11mmol，2.00g)重新溶于无水DMF中，冰浴下分批加入NBS(13.32mmol，2.37g)，并在氩气氛围下于室温进行反应18h。反应结束后，加水终止反应，并用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相并用半饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5：1得淡黄色油状化合物17(2.31g，收率78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝2.9Hz,1H),6.50(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),5.78(s,1H),5.34(s,2H),4.15–3.87(m,4H).
制备例18化合物18的合成路线如下：
在化合物17(8.19mmol，2.00g)的无水DCM溶液中依次加入吡啶(24.58mmol，1.98mL)、DMAP(0.82mmol，0.10g)和乙酸酐(12.29mmol，1.15mL)，并在氩气氛围下于室温进行反应30min。反应完成后，依次用饱和氯化铵溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经二氯甲烷、正己烷打浆纯化可得白色固体化合物18(2.13g，收率91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.52(m,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),6.05(s,1H),4.22–3.98(m,4H),2.15(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.35,137.42,137.10,133.49,122.01,118.89,117.05,102.34,65.49,24.59.HRMS-ESI：计算值C11H12BrNNaO3[M+Na]+307.9893,实验值：307.9893.
制备例19化合物19的合成路线如下：
将化合物18(1.40mmol，0.40g)、3,5-二甲氧基苯乙酮(2.80mmol，0.51g)溶于20mL四氢呋喃中，依次加入醋酸钯(0.07mmol，0.016g)、Xantphos(0.14mmol，0.081g)和磷酸钾(2.80mmol，0.61g)，反应体系用氩气置换3次后于90℃反应48h。反应结束后过滤，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(硅胶200-300目，V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1：1)得白色固体化合物19(0.52g，96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),7.67(d,J＝2.3Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.13(d,J＝2.3Hz,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(t,J＝2.3Hz,1H),5.74(s,1H),4.41(s,2H),3.97–3.82(m,4H),3.80(s,6H),2.03(s,3H).
制备例20化合物20的合成路线如下：
量取20/10mL的乙醇/水溶液于耐压瓶中，依次加入化合物19(1.69mmol，0.65g)和氯化铵(1.07g)。反应于密闭体系下在90℃反应48h，再继续于120℃反应48h。反应结束后，加乙酸乙酯稀释反应液，并加饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(四氢呋喃)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得淡黄色油状化合物20(0.31g，收率65％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),7.90(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.10(d,J＝2.3Hz,2H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.48(t,J＝2.3Hz,1H),3.84(s,6H).
制备例21化合物21的合成路线如下：
向100mL圆底烧瓶中加入4-硝基邻苯二胺(0.766g，5.00mmol)和胡椒醛(0.750g，5.00mmol，1eq)，以无水乙醇(25mL)作为溶剂搅拌溶解，在氩气保护下，于80℃下搅拌24h。待反应完成后，将将反应液冷却至室温，并将反应混合物浓缩至初始体积的一半，将沉淀粗产物用石油醚(30mL)重结晶得到席夫碱化合物(0.998g，产率70.0％)。将中间体溶解在25mL无水乙醇中，然后加入硝基苯(1mL)，在氩气保护下，于80℃下搅拌24h。待反应完成后，将反应液冷却至室温，将反应混合物浓缩至初始体积的一半，过滤出粗产品沉淀物得到化合物21(0.496g，收率50％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.1,1.7Hz,2H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.09(s,2H).HRMS-ESI:计算值C14H10N3O4[M+H]+284.0671,实验值：284.0659.
制备例22化合物22的合成路线如下：
将化合物21(0.181g，0.638mmol)溶解在12mL乙醇中，依次加入铁粉(0.274g，4.9mmol，7eq)、氯化铵水溶液5mL(0.350g，6.38mmol，10eq)，在80℃反应2h。反应结束后，将反应液降至常温后加入氨水调PH至9，加入硅藻土过滤，在滤液中加入乙酸乙酯并依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、水(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，将有机相旋蒸浓缩后经柱层析(100-200目硅胶，流动相为V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1)得到还原后的化合物22(0.121g，收率75.0％)。
制备例23化合物23的合成路线如下：
将胡椒醛(0.500g，3.33mmol)和2,4-二硝基甲苯(0.606g，3.33mmol，1eq)溶解在30mL甲苯中，加入哌啶(0.07mL，0.666mmol，0.2eq)，在110℃反应24h。待反应完成后，将有机相旋蒸浓缩后加入乙醇，析出大量黄色固体，过滤得中间体(0.909g，收率87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.46(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝16.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.34-7.29(m,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.09(s,2H).HRMS-ESI:计算值C15H11N2O6[M+H]+315.0617,实验值：315.0617.将中间体(0.500g，1.6mmol)溶解在20mL乙二醇二甲醚(DME)中，加入醋酸铁(0.0152g，0.08mmol，0.05eq)，菲咯啉(0.02g，0.08mmol，0.05eq)，苯硅烷(0.6mL，9.6mmol，6eq)，在85℃反应15h。待反应完成后，将有机相旋蒸浓缩后经硅胶柱层析V(二氯甲烷):V(甲醇)＝10:0.05)得纯品化合物23(0.171g，收率38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.47(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(s,1H),6.12(s,2H).HRMS-ESI:计算值C15H12N2O4[M+H]+283.0719,实验值：283.0713.
制备例24化合物24的合成路线如下：
将化合物23(0.200g，0.7mmol)溶于20mL乙醇中，加入铁粉(0.274g，4.9mmol，7eq)以及氯化铵水溶液5mL(0.374g，7mmol，10eq)，于90℃反应2h。反应结束后，将反应液降至常温后加入氨水调PH至9，加入硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷和水萃取3次，收集有机相旋蒸浓缩，干燥得固体，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为V(二氯甲烷):V(甲醇):V(氨水)＝10:0.1:0.05)得淡黄色固体化合物24(0.139g，收率79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.23(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(s,1H),6.55(d,J＝2.2Hz,2H),6.37(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.03(s,2H),4.79(s,1H).HRMS-ESI:计算值C15H14N2O2[M+H]+253.0977,实验值：253.0964.
化合物制备方法
实施例1化合物C1的合成路线如下：
将化合物3(0.1g，0.38mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.065g，0.45mmol，1.2eq)，于室温下反应12h。在反应液中加入异丁胺(0.054mL，0.57mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h.反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得化合物C1(0.116g，收率85％)。m.p.235.4-236.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.82(s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.34(t,J＝5.8Hz,1H),6.09(s,2H),2.98(t,J＝6.3Hz,2H),1.75-1.72(m,1H),0.90(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.6,149.9,148.7,148.2,147.6,141.9,132.3,132.1,130.8,128.9,123.3,120.9,120.6,113.4,109.4,107.7,101.7,47.1,28.9,20.5.HRMS-ESI：计算值C21H22N3O3[M+H]+364.1661,实验值：364.1660.
实施例2化合物C2的合成路线如下：
使用3-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-7-胺(化合物5，0.1g，0.36mmol)以及异丁胺(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C2黄色油状物(0.051g，37％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.34-7.29(m,H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.08(d,J＝6.7Hz,2H),1.94-1.75(m,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.7,149.8,149.4,149.0,146.9,142.6,133.3,130.9,130.1,129.1,123.5,120.9,119.6,112.9,111.9,111.0,56.2,56.1,47.0,28.9,20.5.HRMS-ESI：计算值C22H26N3O3[M+H]+380.1974,实验值：380.1960.
实施例3化合物C3的合成路线如下：
将化合物7(0.1g，0.36mmol)溶于15mL二氯甲烷中，然后加入羰基二咪唑(0.065g，0.43mmol，1.2eq)，于室温下反应12h。待化合物7反应完全后在上述反应液中加入异丁胺(0.054mL，0.54mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h。反应完全后，将反应液用饱和氯化铵洗涤3次，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得化合物C3(0.116g，收率85％)。mp.116.8-118.2℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.93(d,J＝2.3Hz,1H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.81(d,J＝2.2Hz,2H),6.50(t,J＝2.2Hz,1H),3.84(s,6H),3.07(d,J＝6.8Hz,2H),1.81(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(176MHz,DMSO-d6)δ161.6,155.6,148.6,143.2,139.3,130.8,129.5,123.5,121.1,105.4,100.4,47.00 28.9,20.5.HRMS-ESI：计算值C22H26N3O3[M+H]+380.1974,实验值：380.1959.
实施例4化合物C4的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C4黄色油状物(0.069g，52％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.94(d,J＝2.3Hz,1H),8.33(d,J＝1.5Hz,1H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.82(d,J＝2.2Hz,2H),6.51(t,J＝2.2Hz,1H),4.05-3.99(m,1H),3.90(dt,J＝8.2,6.7Hz,1H),3.84(s,6H),3.80-3.74(m,1H),3.42(dd,J＝13.8,4.0Hz,1H),3.26(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),1.88-2.08(m,3H),1.62-1.69(m,1H).13CNMR(100MHz,CD3OD)δ161.6,149.0,147.5,141.6,139.4,133.5,132.0,128.6,123.9,120.6,113.1,104.9,99.5,78.1,67.7,54.5,43.3,28.1,25.4.HRMS-ESI：计算值C23H26N3O4[M+H]+408.1923,实验值：408.1920.
实施例5化合物C5的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-氨甲基四氢吡喃(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C5(0.114g，75％)。m.p.115.2-117.0℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝2.3Hz,1H),8.86(s,1H),8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.98(d,J＝2.2Hz,2H),6.56(t,J＝2.2Hz,1H),6.40(t,J＝5.9Hz,1H),3.91-3.86(m,2H),3.85(s,6H),3.29-3.23(m,2H),3.06(t,J＝6.3Hz,2H),1.77-1.67(m,1H),1.62 -1.55(m,2H),1.31-1.13(m,2H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ161.6,156.5,149.1,147.5,141.7,139.5,133.6,132.1,128.6,123.9,120.7,113.1,104.9,99.5,67.4,54.5,45.1,35.6,30.3.HRMS-ESI：计算值C24H28N3O4[M+H]+422.2080,实验值：422.2071.
实施例6化合物C6的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-(2-氨乙基)四氢吡喃(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C6白色粉末(0.114g，75％)。m.p.165.6-167.5℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝2.3Hz,1H),8.37(s,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.95(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),6.73(d,J＝2.2Hz,2H),6.49(t,J＝2.2Hz,1H),5.72(t,J＝5.5Hz,1H),3.92-3.82(m,8H),3.34-3.17(m,4H),1.53-1.32(m,5H),1.28-1.25(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.4,155.9,149.8,147.9,141.3,139.7,133.3,132.2,128.9,124.1,121.4,114.7,105.5,99.7,67.9,55.5,37.5,37.1,32.8,32.6.HRMS-ESI:计算值C25H30N3O4[M+H]+436.2236,实验值:436.2216.
实施例7化合物C7的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-(氨基甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C7黄色粉末(0.134g，78％)。m.p.217.1-218.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝2.3Hz,1H),8.84(s,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.98(d,J＝2.2Hz,2H),6.56(d,J＝2.2Hz,1H),6.37(t,J＝5.9Hz,1H),3.85(s,6H),3.59(s,3H),3.01(t,J＝6.2Hz,2H),2.34-2.22(m,1H),2.02-1.90(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.46-1.38(m,0H),1.36-1.28(m,2H),1.09-0.89(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.9,161.5,155.6,150.0,148.7,142.2,139.9,133.1,130.9,129.2,123.2,120.6,113.3,105.4,100.2,55.9,51.7,45.3,42.8,37.9,29.7,28.7.HRMS-ESI：计算值C27H32N3O5[M+H]+478.2342,实验值：478.2335.
实施例8化合物C8的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-氨基-1-丙酰基哌啶(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.3：0.05)得到化合物C8黄色粉末(0.113g，68％)。m.p.236.2-236.8℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(d,J＝2.3Hz,1H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.84(d,J＝2.2Hz,2H),6.52(t,J＝2.2Hz,1H),4.44-4.34(m,1H),3.96-3.87(m,2H),3.85(s,6H),3.30-3.18(m,1H),2.97-2.83(m,1H),2.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.13-1.93(m,2H),1.53-1.31(m,2H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ173.3,161.6,155.6,148.9,147.4,141.5,139.4,133.7,132.0,128.6,124.0,120.7,113.0,104.9,99.5,54.6,46.8,44.1,40.4,32.6,31.7,25.9,8.6.HRMS-ESI：计算值C26H31N4O4[M+H]+463.2345,实验值：463.2347.
实施例9化合物C9的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-(氨基甲基)-1-丙酰基哌啶(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.3：0.05)得到化合物C9黄色粉末(0.096g，56％)。m.p.91.7-93.2℃.1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(d,J＝2.3Hz,1H),8.40(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.86(d,J＝2.2Hz,2H),6.53(t,J＝2.2Hz,1H),4.56-4.52(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.86(s,6H),3.17(t,J＝6.5Hz,2H),3.11-3.07(m,1H),2.63(td,J＝12.8,2.7Hz,1H),2.40(q,J＝7.5Hz,2H),1.86-1.78(m,3H),1.22-1.14(m,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,4H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ174.7,163.1,157.9,150.4,148.8,143.1,140.9,135.2,133.5,130.0,125.4,122.2,114.4,106.3,101.0,56.0,46.8,46.0,42.9,38.2,31.5,30.7,27.4,10.1.HRMS-ESI：计算值C27H33N4O4[M+H]+477.2502,实验值：477.2502.
实施例10化合物C10的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-氨乙基-1-丙酰基哌啶(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.3：0.05)得到化合物C10黄色油状物(0.104g，59％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.85(d,J＝2.2Hz,2H),6.52(t,J＝2.2Hz,1H),4.51(d,J＝13.2Hz,1H),3.92(d,J＝13.7Hz,1H),3.85(s,6H),3.28(d,J＝7.2Hz,2H),3.05(dt,J＝13.0,2.7Hz,1H),2.60(dt,J＝12.9,2.9Hz,1H),2.38(q,J＝7.5Hz,2H),1.85-1.80(m,2H),1.65-1.63(m,1H),1.51(q,J＝7.0Hz,2H),1.26-1.06(m,5H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ161.6,112.9,104.8,99.5,54.5,48.2,48.0,47.8,47.6,47.4,47.2,46.9,41.8,36.9,36.3,33.4,31.6,25.9.HRMS-ESI：计算值C28H35N4O4[M+H]+491.2658,实验值：491.2639.
实施例11化合物C11的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-氨甲基-1-乙酰基哌啶(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C11黄色粉末(0.125g，75％)。m.p.65.5-66.2℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(d,J＝2.3Hz,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.84(d,J＝2.2Hz,2H),6.52(t,J＝2.2Hz,1H),4.55-4.51(m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.85(s,6H),3.21-3.06(m,3H),2.62(td,J＝12.9,2.7Hz,1H),2.09(s,3H),1.85-1.77(m,3H),1.27-1.11(m,2H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ170.0,161.6,156.5,149.1,147.5,141.6,139.4,133.6,132.0,128.6,123.9,120.7,113.1,104.9,99.5,54.6,46.2,44.6,41.4,36.6,29.9,29.2,19.9.HRMS-ESI：计算值C26H31N4O4[M+H]+463.2345,实验值：463.2338.
实施例12化合物C12的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-氨甲基-1-三氟乙酰基哌啶(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C12黄色油状物(0.134g，72％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.42(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.87(d,J＝2.2Hz,2H),6.54(t,J＝2.2Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.86(s,6H),3.25(ddd,J＝14.1,12.5,2.4Hz,1H),3.18(dd,J＝6.3,1.2Hz,2H),2.89(t,J＝12.6Hz,1H),1.98-1.84(m,3H),1.37-1.13(m,3H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ161.7,156.4,148.5,146.8,141.9,139.2,134.3,132.1,128.7,124.1,120.9,112.3,104.9,99.6,54.6,45.5,44.3,43.3,36.4,29.9,28.9.HRMS-ESI：计算值C26H28N4O4F3[M+H]+517.2063,实验值：517.2050.
实施例13化合物C13的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-氨甲基-1-环丙基酰基哌啶(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C13黄色油状物(0.120g，68％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.85(d,J＝2.2Hz,2H),6.53(t,J＝2.4Hz,1H),4.56-4.48(m,1H),4.44-4.27(m,1H),3.85(s,6H),3.25-3.08(m,3H),2.66(t,J＝12.6Hz,1H),2.05-1.90(m,1H),1.90-1.69(m,3H),1.36-0.98(m,3H),0.90-0.81(m,2H),0.81-0.71(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ172.3,161.4,156.0,149.7,147.8,141.8,139.9,133.5,132.1,128.8,123.9,121.3,114.1,105.5,99.8,55.5,45.8,44.9,42.7,30.4,29.3,11.2,7.5.HRMS-ESI：计算值C28H33N4O4[M+H]+489.2502,实验值：489.2489.
实施例14化合物C14的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C14(0.148g，74％)。m.p.189.5-191.0℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.99(dt,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.78-7.69(m,2H),7.36-7.18(m,5H),6.75(d,J＝2.2Hz,2H),6.49(t,J＝2.2Hz,1H),5.09(s,2H),4.13(s,2H),3.84(s,6H),3.16(d,J＝5.6Hz,2H),2.70(s,2H),1.66-1.63(m,3H),1.19-1.07(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.4,155.9,155.9,155.5,149.9,147.9,141.4,141.3,139.8,136.7,133.3,132.2,128.9,128.5,128.0,127.7,124.0,123.9,121.2,121.1,114.6,114.4,105.5,99.7,67.2,55.5,45.2,45.1,43.9,36.7,29.6.HRMS-ESI：计算值C32H35N4O5[M+H]+555.2607,实验值：555.2584.
实施例15化合物C15的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g,0.36mmol)以及(S)-1-(4-氨基哌啶-1-基)-2-甲基丁-1-酮(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C15黄色油状物(0.097g，55％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(d,J＝2.3Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.3Hz,2H),6.53(t,J＝2.2Hz,1H),4.49-4.36(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.85(s,6H),3.31-3.27(m,1H),2.92-2.89(m,1H),2.81-2.77(m,1H),2.09-2.06(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.67-1.64(m,1H),1.44-1.38(m,3H),1.08(t,J＝7.8Hz,3H),0.89(dt,J＝10.8,7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ175.94,175.9,161.6,155.6,149.0,147.4,141.5,139.4,133.7,132.1,128.6,124.0,120.7,113.0,104.9,99.5,54.6,48.3,48.0,47.8,47.6,47.4,47.2,46.9,46.9,44.2,44.1,40.6,40.5,36.6,33.0,32.0,31.8,26.8,26.8,16.4,16.3,10.9,10.7.HRMS-ESI：计算值C28H35N4O4[M+H]+491.2658,实验值：491.2654.
实施例16化合物C16的合成路线如下：
将化合物7(0.1g，0.36mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.065g，0.43mmol，1.2eq)，于室温下反应12h。然后在反应液中加入4-三氟甲氧基苯胺(0.54mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h。反应完全后用饱和氯化铵洗涤反应液，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物C16淡黄色粉末(0.097g，56％)。m.p.216.6-217.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),9.19(d,J＝2.3Hz,1H),9.09(s,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.01(d,J＝2.3Hz,2H),6.58(t,J＝2.2Hz,1H),3.86(s,6H).13C NMR(176MHz,DMSO)δ161.6,152.9,152.8,150.1,143.3,141.3,139.7,139.2,133.5,131.3,129.4,123.8,122.3,121.4,120.9,120.1,119.9,114.2,105.4,100.33,55.9.HRMS-ESI：计算值C25H21N3O4F3[M+H]+484.1484,实验值：484.1485.
实施例17化合物C17的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-三氟甲氧基苄胺(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物C17黄色粉末(0.134g，75％)。m.p.186.7-187.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝2.4Hz,1H),9.11(s,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),6.98(d,J＝2.2Hz,2H),6.91(t,J＝6.0Hz,1H),6.56(t,J＝2.2Hz,1H),4.39(d,J＝5.9Hz,2H),3.85(s,6H).13C NMR(176MHz,DMSO-d6)δ161.5,155.9,150.0,148.7,147.6,142.23,140.5,139.9,133.1,130.8,129.3,129.1,123.2,121.4,120.5,113.2,105.3,100.2,55.9,42.4.HRMS-ESI：计算值C26H23N3O4F3[M+H]+498.1641,实验值：498.1649.
实施例18化合物C18的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及3-三氟甲氧基苄胺(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物C18黄色粉末(0.118g，66％)。m.p.176.2-178.1℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(d,J＝2.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.16(s,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.17(d,J＝9.5Hz,1H),6.89(d,J＝2.3Hz,2H),6.55(t,J＝2.3Hz,1H),4.49(s,2H),3.87(s,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.6,155.6,150.1,149.0,148.6,143.9,142.0,139.9,133.1,131.0,130.7,129.2,126.7,123.4,120.7,119.9,119.6,113.7,105.4,100.3,55.9,42.8.HRMS-ESI：计算值C26H23N3O4F3[M+H]+498.1641,实验值：498.1637.
实施例19化合物C19的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-二氟甲氧基苄胺(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物C19白色粉末(0.116g，67％)。m.p.205.1-206.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝2.3Hz,1H),9.06(s,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(t,J＝72Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝2.2Hz,2H),6.84(t,J＝6.0Hz,1H),6.56(t,J＝2.2Hz,1H),4.35(d,J＝5.9Hz,2H),3.85(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.9,154.9,149.6,148.1,141.4,139.4,137.3,132.5,130.4,128.7,122.8,120.1,118.9,116.3,113.8,113.1,104.8,99.7,55.3,42.1.HRMS-ESI：计算值C26H24N3O4F2[M+H]+480.1735,实验值：480.1728.
实施例20化合物C20的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-三氟甲基苄胺(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物C20白色粉末(0.109g，63％)。m.p.223.0-224.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),9.13(d,J＝1.7Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.03-6.90(m,3H),6.56(t,J＝2.2Hz,1H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),3.85(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.9,154.9,149.4,147.9,145.1,141.3,139.2,132.4,130.3,128.5,127.5,127.3,124.9,124.9,124.9,122.7,120.0,113.1,104.7,99.5,55.2,42.2.HRMS-ESI：计算值C26H23N3O3F3[M+H]+482.1692,实验值：482.1687.
实施例21化合物C21的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-甲氧基苄胺(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物C21白色粉末(0.129g，81％)。m.p.200.9-201.4℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝2.3Hz,1H),9.07(s,1H),8.61(s,1H),8.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝2.2Hz,2H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.77(t,J＝5.9Hz,1H),6.57(t,J＝2.2Hz,1H),4.29(d,J＝5.5Hz,2H),3.85(s,6H),3.74(s,3H).13C NMR(176MHz,DMSO-d6)δ161.6,158.7,155.3,132.4,130.9,129.6,129.1,123.7,114.2,105.5,100.5,55.9,55.6,42.8.HRMS-ESI：计算值C26H26N3O4[M+H]+444.1923,实验值：444.1915.
实施例22化合物C22的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-氰基苄胺(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物C22白色粉末(0.131g，83％)。m.p.219.1-220.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),9.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),6.98(d,J＝2.3Hz,2H),6.95(t,J＝6.1Hz,1H),6.56(t,J＝2.2Hz,1H),4.45(s,2H),3.85(s,6H).13C NMR(176MHz,DMSO-d6)δ161.5,155.6,150.1,148.6,146.9,141.9,139.9,133.1,132.8,131.0,129.2,128.4,123.4,120.7,119.4,113.7,109.9,105.4,100.2,55.7,43.1.HRMS-ESI：计算值C26H23N4O3[M+H]+439.1770,实验值：439.1768.
实施例23化合物C23的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-磺酰胺基苄胺(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C23黄色粉末(0.063g，36％)。m.p.235.5-236.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),9.14(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(s,2H),7.02-6.87(m,3H),6.56(t,J＝2.2Hz,1H),4.44(d,J＝5.8Hz,2H),3.85(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.5,155.6,150.1,148.6,144.9,143.0,142.0,139.9,133.1,130.9,129.2,127.8,123.4,120.7,113.7,105.4,100.2,55.9,42.9.HRMS-ESI：计算值C25H25N4O5S[M+H]+493.1546,实验值：493.1540.
实施例24化合物C24的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-甲砜基苄胺(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物C24白色粉末(0.067g，38％)。m.p.184.3-185.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),9.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,3H),7.61(d,J＝8.3Hz,3H),7.01-6.90(m,3H),6.56(t,J＝2.2Hz,1H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),3.85(s,6H),3.20(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.6,155.6,150.1,148.6,147.1,141.9,139.9,139.7,133.1,131.0,129.2,128.3,127.6,123.4,120.7,113.7,100.2,55.9,44.1,42.9.HRMS-ESI：计算值C26H26N3O5S[M+H]+492.1593,实验值：492.1588.
实施例25化合物C25的合成路线如下：
使用化合物7(0.1g，0.36mmol)以及4-氨甲基吡啶(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例1的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物C25黄色粉末(0.092g，62％)。m.p.205.3-207.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),9.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(d,J＝6.1Hz,2H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.34(d,J＝6.1Hz,2H),6.98(d,J＝2.2Hz,2H),6.93(t,J＝6.1Hz,1H),6.56(t,J＝2.2Hz,1H),4.40(d,J＝6.0Hz,2H),3.85(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.6,155.7,150.1,150.0,149.9,148.6,141.9,139.9,133.1,131.0,129.2,123.4,122.5,120.7,113.8,105.4,100.3,55.9,42.4.HRMS-ESI：计算值C24H23N4O3[M+H]+415.1770,实验值：415.1770.
实施例26化合物C26的合成路线如下：
将化合物5(0.1g，0.36mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.065g，0.43mmol，1.2eq)，于室温下反应12h.在反应液中加入4-磺酰胺基苄胺(0.54mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h。反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.25：0.05)得到化合物C26黄色粉末(0.074g，42％)。m.p.224.1-225.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,2H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.38(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.32(s,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(t,J＝6.0Hz,1H),4.44(s,1H),4.43(s,1H),3.89(s,3H),3.82(s,3H).13C NMR(176MHz,DMSO)δ155.6,150.08,150.06,149.8,149.3,148.1,145.0 144.7,143.0,141.6,132.0,131.1,130.5,129.8,128.9,127.8,126.2,123.5,120.6,119.5,113.8,112.8,110.9,56.1,56.1,42.9.HRMS-ESI：计算值C25H25N4O5S[M+H]+493.1546,实验值：493.1545.
实施例27化合物C27的合成路线如下：
使用化合物5(0.1g，0.36mmol)以及4-二氟甲氧基苄胺(0.54mmol，1.5eq)为原料，按照实施例26的合成方法反应，产物硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C27白色粉末(0.119g，67％)。m.p.181.1-182.0℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝2.3Hz,1H),9.02(s,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,3H),7.21(t,J＝72Hz,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(t,J＝6.0Hz,1H),4.36(s,1H),4.34(s,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H).13C NMR(176MHz,DMSO)δ155.6,150.2,150.2,150.2,150.0,149.8,149.3,148.1,141.6,137.9,132.1,131.1,130.5,129.3,128.9,123.5,120.6,119.5,119.3,118.4,116.9,115.4(F-C),113.7,112.8,110.9,56.14 56.1,55.4,42.6.HRMS-ESI：计算值C26H24N3O4F2[M+H]+480.1735,实验值：480.1735.
实施例28化合物C28的合成路线如下：
将化合物9(0.073g，0.2mmol)溶于15mL乙二醇二甲醚中，加入3,4-(亚甲基二氧基)苯硼酸(0.04g，0.24mmol，1.2eq)，四三苯基膦钯(0.035g，0.03mmol，0.15eq)，碳酸钠(0.32g，0.3mmol，1.5eq)以及水5mL.在氩气保护下于80℃搅拌1.5h.反应结束后，用二氯甲烷和水萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到C28黄色粉末(0.061g，收率76％)。m.p.200.4-202.2℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,1H),8.40(d,J＝2.3Hz,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.26(d,J＝1.7Hz,1H),7.24(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.02(s,2H),4.01-3.94(m,2H),3.47-3.38(m,2H),3.16(d,J＝6.7Hz,2H),1.87-1.73(m,1H),1.72-1.66(m,2H),1.41-1.31(m,2H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ156.5,148.7,148.6,147.9,146.6,141.7,133.5,132.0,128.5,124.2,120.9,120.6,112.5,108.5,106.9,101.4,67.4,45.1,35.6,30.3.HRMS-ESI：计算值C23H24N3O4[M+H]+406.1767,实验值：406.1750.
实施例29化合物C29的合成路线如下：
以化合物9(0.073g，0.2mmol)与4-三氟甲氧基苯硼酸(0.049g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C29白色粉末(0.073g，收率82％)。m.p.214.8-219.4℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(d,J＝2.3Hz,1H),8.45(d,J＝2.3Hz,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,2H),3.99-3.92(m,2H),3.46-3.38(m,2H),3.16(d,J＝6.7Hz,2H),1.90-1.75(m,1H),1.73-1.64(m,2H),1.44-1.22(m,2H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ157.9,150.5,150.3,149.1,143.4,138.1,135.2,132.1,130.1,129.9,125.4,122.8,122.3,114.6,68.8,46.6,37.1,31.8.HRMS-ESI：计算值C23H23N3O3F3[M+H]+446.1692,实验值：446.1687.
实施例30化合物C30的合成路线如下：
以化合物9(0.073g，0.2mmol)与3-三氟甲氧基苯硼酸(0.049g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C30白色粉末(0.068g，收率78％)。m.p.199.9-201.2℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(dd,J＝2.4,9.0Hz,2H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),4.03-3.92(m,2H),3.47-3.35(m,2H),3.16(d,J＝6.7Hz,2H),1.88-1.76(m,1H),1.72-1.65(m,2H),1.42-1.25(m,2H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ157.9,151.4,150.2,149.3,143.5,141.4,135.4,132.1,131.8,130.2,127.0,125.3,123.3,122.3,121.4,120.8,114.5,68.8,46.6,37.1,31.8.HRMS-ESI：计算值C23H23N3O3F3[M+H]+446.1692,实验值：446.1688.
实施例31化合物C31的合成路线如下：
以化合物9(0.073g，0.2mmol)与4-二甲氨基苯硼酸(0.043g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C31黄色油状物(0.063g，收率76％)。m.p.229.3-230.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(s,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,2H),7.53(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),6.36(t,J＝5.9Hz,1H),3.86(dd,J＝11.5,2.6Hz,2H),3.27(dd,J＝11.6,2.1Hz,2H),3.05(t,J＝6.2Hz,2H),2.96(s,6H),1.66-1.72(m,1H),1.58-1.61(m,2H),1.21(qd,J＝12.0,4.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.1,149.9,149.1,147.1,140.8,130.7,130.0,128.2,127.2,124.5,123.1,119.9,113.0,112.7,66.7,44.7,35.2,30.2.HRMS-ESI：计算值C24H29N4O2[M+H]+405.2291,实验值：405.2290.
实施例32化合物C32的合成路线如下：
以化合物9(0.073g，0.2mmol)与3-二甲氨基苯硼酸(0.043g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C32黄色油状物(0.064g，收率76％)。m.p.177.5-178.9℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.95(d,J＝2.2Hz,1H),8.32(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.00-6.98(m,2H),6.79(d,J＝7.1Hz,1H),3.96-3.92(m,2H),3.42-3.36(m,2H),3.14(d,J＝6.7Hz,2H),2.98(s,6H),1.77-1.76(m,1H),1.68-1.65(m,2H),1.36-1.24(m,2H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ156.5,151.4,149.2,147.1,141.5,138.0,133.5,133.0,129.5,128.5,124.1,120.6,115.2,112.9,112.3,110.9,67.4,45.1,39.6,35.6,30.3.
实施例33化合物C33的合成路线如下：
以化合物9(0.073g，0.2mmol)与4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯硼酸(0.053g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C33黄色粉末(0.060g，收率76％)。m.p.217.9-219.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(s,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),6.37(t,J＝5.9Hz,1H),3.86(dd,J＝11.3,2.8Hz,2H),3.27(dd,J＝11.7,2.1Hz,2H),3.22(t,J＝5.0Hz,4H),3.05(t,J＝6.2Hz,2H),2.48(t,J＝4.9Hz,3H),2.24(s,3H),1.72-1.65(m,1H),1.61-1.57(m,2H),1.26-1.56(m,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.6,151.0,149.7,147.9,141.5,131.1,131.0,128.8,127.7,123.6,120.5,116.1,113.5,67.2,55.0,48.2,46.22,5.3,35.8,30.8.HRMS-ESI：计算值C27H34N5O2[M+H]+460.2713,实验值：460.2722.
实施例34化合物C34的合成路线如下：
以化合物9(0.073g，0.2mmol)与4-乙酰基苯硼酸(0.039g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C34黄色粉末(0.065g，收率81％)。m.p.224.3-224.7℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.94(d,J＝4.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.10(d,J＝6.9Hz,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.44(t,J＝6.0Hz,1H),3.88-3.85(m,2H),3.31-3.25(m,2H),3.06(t,J＝6.3Hz,2H),2.64(s,3H),1.74-1.68(m,1H),1.617-1.58(m,2H),1.26-1.16(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ197.4,154.9,149.2,148.3,142.0,141.7,135.7,132.9,129.1,128.9,128.8,122.6,120.2,112.7,66.7,44.7,35.2,30.2,26.7.HRMS-ESI：计算值C24H26N3O3[M+H]+404.1974,实验值：404.1967.
实施例35化合物C35的合成路线如下：
将2-吡啶乙酸(0.041g，0.3mmol，1.2eq)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.087mL，0.5mmol，2eq)以及HATU(0.114g，0.3mmol，1.2eq)，搅拌1h后加入化合物10(0.1g，0.25mmol，1eq)，常温反应12h.反应结束后，反应液依次用饱和氯化铵、饱和碳酸钠、饱和食盐水洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体，经柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得黄色粉末状化合物C35(0.080g，收率65％)。m.p.175.6-176.2℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(d,J＝2.3Hz,1H),8.53(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),8.39(d,J＝2.3Hz,1H),8.14(s,1H),8.05(t,J＝1.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.61(dt,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.54-7.46(m,3H),7.35(ddd,J＝7.6,5.0,1.2Hz,1H),4.02-3.94(m,2H),3.98(s,2H),3.48-3.37(m,2H),3.16(d,J＝6.7Hz,2H),1.89-1.77(m,1H),1.74-1.66(m,2H),1.43-1.27(m,2H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ169.3,156.5,155.3,148.9,148.5,147.5,141.7,139.3,138.1,137.4,133.5,131.7,129.4,128.6,124.5,123.9,122.5,122.3,120.7,119.3,118.3,113.1,67.4,45.1,35.6,30.3.HRMS-ESI：计算值C29H30N5O3[M+H]+496.2349,实验值：496.2341.
实施例36化合物C36的合成路线如下：
将3-吡啶乙酸(0.041g，0.3mmol，1.2eq)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.087mL，0.5mmol，2eq)以及HATU(0.114g，0.3mmol，1.2eq)，搅拌1h后加入化合物10(0.1g，0.25mmol，1eq)，常温反应12h.反应结束后，反应液依次用饱和氯化铵、饱和碳酸钠、饱和食盐水洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体，经柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得黄色粉末状化合物C36黄色粉末(0.099g，收率80％)。m.p.>250℃.1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.44(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.96(d,J＝1.2Hz,1H),7.87(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.55(td,J＝3.7,1.6Hz,1H),7.48-7.32(m,3H),3.99-3.90(m,2H),3.79(s,2H),3.48-3.34(m,2H),3.13(d,J＝6.8Hz,2H),1.83-1.71(m,1H),1.69-1.60(m,2H),1.39-1.20(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.2,155.6,150.7,149.8,148.6,148.3,142.2,140.3,138.5,137.3,132.8,132.0,130.9,130.1,129.2,123.9,123.3,122.4,120.7,118.9,117.9,113.3,67.2,45.3,40.6,35.8,30.8.HRMS-ESI：计算值C29H30N5O3[M+H]+496.2349,实验值：496.2338.
实施例37化合物C37的合成路线如下：
将2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(0.041g，0.3mmol，1.2eq)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.087mL，0.5mmol，2eq)以及HATU(0.114g，0.3mmol，1.2eq)，搅拌1h后加入化合物10(0.1g，0.25mmol，1eq)，常温反应12h。反应结束后，反应液依次用饱和氯化铵、饱和碳酸钠、饱和食盐水洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体，经柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得黄色粉末状化合物C37黄色粉末(0.115g，收率87％)。m.p.>250℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.06(d,J＝2.3Hz,1H),8.89(s,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(d,J＝2.5Hz,1H),8.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.62(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.55-7.45(m,3H),6.41(t,J＝5.9Hz,1H),3.93-3.82(m,2H),3.79(s,2H),3.30-3.23(m,2H),3.06(t,J＝6.1Hz,2H),1.74 -1.65(m,1H),1.64-1.55(m,2H),1.29-1.14(m,2H).13C NMR(176MHz,DMSO-d6)δ168.9,155.6,150.9,149.1,142.3,141.2,140.3,138.4,131.6,130.9,130.2,129.2,124.3,123.3,122.5,120.7,119.0,117.9,67.2,45.3,40.5,35.8,30.8.HRMS-ESI：计算值C29H29N5O3Cl[M+H]+530.1959,实验值：530.1953.
实施例38化合物C38的合成路线如下：
以化合物11(0.083g，0.2mmol)与3,4-亚甲基二氧基苯硼酸(0.039g，0.24mmo，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C38黄色粉末(0.075g，收率82％)。m.p.191.3-192.7℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J＝2.3Hz,1H),8.50(s,1H),8.00(d,J＝2.3Hz,1H),7.91(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),6.97-7.05(m,2H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.21(t,J＝6.1Hz,1H),4.33-4.62(m,1H),3.81-3.61(m,1H),3.17-3.12(m,1H),3.12-2.99(m,1H),2.96-2.78(m,1H),2.54-2.34(m,1H),2.31-2.20(m,2H),1.78-1.59(m,3H),1.05(t,J＝7.5Hz,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.6,156.3,149.7,148.5,147.7,147.6,141.3,132.5,131.9,131.8,128.6,123.9,121.2,120.8,114.4,108.9,107.5,101.4,45.6,44.9,41.9,36.8,30.3,29.6,26.6,9.71.HRMS-ESI：计算值C26H29N4O4[M+H]+461.2189,实验值：461.2177.
实施例39化合物C39的合成路线如下：
以化合物11(0.083g，0.2mmol)与3,4-二甲氧基苯硼酸(0.044g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C39黄色粉末(0.079g，收率83％)。m.p.92.2-93.0℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(d,J＝2.3Hz,1H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),4.58(d,J＝13.2Hz,1H),4.06-3.95(m,4H),3.91(s,3H),3.24-3.16(m,2H),3.16-3.06(m,1H),2.73-2.61(m,1H),2.43(q,J＝7.5Hz,2H),1.91-1.73(m,3H),1.35-1.17(m,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(175MHz,CD3OD)δ173.25,156.53,149.75,149.43,149.07,147.06,141.33,132.83,132.04,130.42,128.41,124.17,120.69,119.45,113.15,112.13,110.47,55.25,55.11,45.40,44.58,41.54,36.76,30.08,29.27,25.99,8.65.HRMS-ESI：计算值C27H33N4O4[M+H]+477.2502,实验值：477.2493.
实施例40化合物C40的合成路线如下：
以化合物11(0.083g，0.2mmol)与3-甲氧基苯硼酸(0.037g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C40(0.067g，收率75％)。m.p.89.1-90.6℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(d,J＝2.3Hz,1H),8.45(s,1H),8.16(s,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.01(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),4.62-4.53(m,1H),4.08-3.95(m,1H),3.90(d,J＝1.4Hz,3H),3.19(s,2H),3.15-3.06(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.42(q,J＝7.5Hz,2H),1.90-1.74(m,3H),1.30-1.17(m,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ173.2,160.5,156.4,149.0,147.4,141.6,138.8,133.5,131.9,129.9,128.6,124.0,120.7,119.0,113.1,113.0,112.3,54.4,45.4,44.6,41.5,36.7,30.1,29.3,26.0,8.7.HRMS-ESI：计算值C26H31N4O3[M+H]+447.2396,实验值：447.2391.
实施例41化合物C41的合成路线如下：
以化合物11(0.083g，0.2mmol)与3-三氟甲氧基苯硼酸(0.049g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C41黄色粉末(0.071g，收率71％)。m.p.158.2-159.2℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.75(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),4.60-4.51(m,1H),4.03-3.94(m,1H),3.17(t,J＝6.9Hz,2H),3.13-3.02(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.40(q,J＝7.5Hz,2H),1.91-1.77(m,3H),1.33-1.15(m,2H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ173.2,156.4,149.8,148.7,147.8,142.0,139.8,133.9,130.6,130.3,128.7,125.5,123.8,121.9,120.8,119.9,119.3,113.0,45.4,44.6,41.5,36.7,30.1,29.3,26.0,8.7.HRMS-ESI：计算值C26H28N4O3F3[M+H]+501.2114,实验值：501.2102.
实施例42化合物C42的合成路线如下：
以化合物11(0.083g，0.2mmol)与4-三氟甲氧基苯硼酸(0.049g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C42白色粉末(0.083g，收率83％)。m.p.178.8-180.0℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(d,J＝2.3Hz,1H),8.47(d,J＝2.3Hz,1H),8.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),4.62-4.55(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.19(t,J＝6.5Hz,2H),3.15-3.03(m,1H),2.71-2.57(m,1H),2.42(q,J＝7.5Hz,2H),1.88-1.80(m,4H),1.30-1.16(m,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ173.3,156.5,149.0,148.8,147.5,141.9,136.6,133.9,130.6,128.6,128.5,123.9,121.4,120.9,113.0,45.4,44.6,41.5,36.8,30.1,29.3,26.0,8.7.HRMS-ESI：计算值C26H28N4O3F3[M+H]+501.2114,实验值：501.2114.
实施例43化合物C43的合成路线如下：
以化合物11(0.083g，0.2mmol)与4-氰基苯硼酸(0.036g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C43黄色粉末(0.075g，收率85％)。m.p.243.8-244.9℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝2.4Hz,1H),8.93(s,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.43(t,J＝5.9Hz,1H),4.42-4.39(m,1H),3.88-3.85(m,1H),3.10-3.03(m,2H),3.00-2.84(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.30(q,J＝7.4Hz,2H),1.73-1.70(m,3H),1.10-1.09(m,1H),0.98(t,J＝7.4Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.9,154.9,149.1,148.5,142.2,141.9,133.4,132.9,128.9,128.5,127.5,122.5,120.3,118.7,112.7,110.1,44.6,44.3,40.8,36.3,29.9,29.2,25.5,9.4.HRMS-ESI：计算值C26H28N5O2[M+H]+442.2243,实验值：442.2232.
实施例44化合物C44的合成路线如下：
以化合物11(0.083g，0.2mmol)与4-[(二甲氨基)甲基]苯硼酸(0.043g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C44黄色粉末(0.064g，收率68％)。m.p.118.9-119.3℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.06(d,J＝2.3Hz,1H),8.49(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),4.54-4.63(m,1H),3.95-4.05(m,1H),3.64(s,2H),3.20(t,J＝6.4Hz,2H),3.17-3.04(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.44(q,J＝7.5Hz,2H),2.36(s,6H),1.92-1.79(m,3H),1.30-1.17(m,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ173.3,156.5,149.0,147.4,141.7,136.9,133.4,131.7,130.3,128.6,126.8,124.1,120.8,113.1,62.9,45.4,44.6,43.7,41.6,36.8,30.1,29.3,26.0,8.6.HRMS-ESI：计算值C28H36N5O2[M+H]+474.2869,实验值：474.2862.
实施例45化合物C45的合成路线如下：
以化合物11(0.083g，0.2mmol)与4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯硼酸(0.053g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C45橙黄色粉末(0.081g，收率79％)。m.p.221.0-222.3℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.33(d,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,3H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),4.56-4.53(m,2H),3.98-3.95(m,1H),3.28-3.25(m,4H),3.19-3.01(m,3H),2.65-2.59(m,5H),2.42-2.37(m,5H),1.78-1.91(m,3H),1.25-1.22(m,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(176MHz,CD3OD)δ173.3,156.6,151.0,148.9,146.8,141.1,132.2,131.9,128.3,127.3,124.3,120.7,116.2,113.2,54.5,45.4,44.7,44.6,41.6,36.8,30.1,29.3,26.0,8.7.HRMS-ESI：计算值C30H39N6O2[M+H]+515.3134,实验值：515.3130.
实施例46化合物C46的合成路线如下：
以化合物11(0.083g，0.2mmol)与4-乙酰基苯硼酸(0.039g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C46黄色粉末(0.059g，收率65％)。m.p.229.7-230.4℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.91(s,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,2H),8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.43(t,J＝5.9Hz,1H),4.46-4.33(m,1H),3.93-3.80(m,1H),3.13-3.01(m,2H),3.00-2.93(m,1H),2.64(s,3H),2.58-2.52(m,1H),2.30(q,J＝7.4Hz,2H),1.78-1.63(m,3H),1.18-1.01(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ197.4,170.9,154.9,149.3,148.3,142.0,141.7,135.7,133.0,129.1,128.9,128.8,126.8,122.6,120.2,112.8,44.6,44.3,40.8,36.3,29.9,29.2,26.7,25.5,9.4.HRMS-ESI：计算值C27H31N4O3[M+H]+459.2396,实验值：459.2389.
实施例47化合物C47的合成路线如下：
以化合物11(0.083g，0.2mmol)与4-(氨基磺酰基)苯硼酸(0.048g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C47白色粉末(0.058g，收率68％)。m.p.204.2-204.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝2.4Hz,1H),8.92(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.44(s,2H),6.44(t,J＝5.9Hz,1H),4.49-4.32(m,1H),3.94-3.74(m,1H),3.12-3.04(m,2H),3.02-2.90(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.31(q,J＝7.4Hz,2H),1.81-1.60(m,3H),1.18-1.04(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.5,155.6,149.8,148.9,143.6,142.6,141.1,133.6,129.5,129.4,127.7,126.9,123.2,120.8,113.3,45.1,44.9,41.4,36.8,30.5,29.8,26.1.HRMS-ESI：计算值C25H30N4O4S[M+H]+496.2019,实验值：496.2013.
实施例48化合物C48的合成路线如下：
以化合物11(0.083g，0.2mmol)与4-(甲磺酰基)苯硼酸(0.048g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C48白色粉末(0.060g，收率61％)。m.p.253.0-254.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.93(s,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,2H),8.06(d,J＝8.6Hz,2H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.44(t,J＝5.8Hz,1H),4.47–4.38(m,1H),3.93–3.81(m,1H),3.29(s,3H),3.07(td,J＝6.1,2.1Hz,2H),3.04–2.91(m,1H),2.57–2.53(m,1H),2.31(q,J＝7.4Hz,2H),1.79–1.62(m,3H),1.19–1.03(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(176MHz,DMSO-d6)δ171.5,155.5,149.8,149.0,142.9,142.7,140.2,134.0,129.5,129.2,128.2,128.1,123.1,120.9,113.2,45.1,44.9,44.0,41.4,40.5,36.8,30.5,29.7,26.1,10.0.HRMS-ESI：计算值C21H31N4O4S[M+H]+495.2066,实验值：495.2061.
实施例49化合物C49的合成路线如下：
以化合物12(0.087g，0.2mmol)与3,4-亚甲基二氧基苯硼酸(0.039g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物C49白色粉末(0.066g，收率69％)。m.p.230.8-231.4℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝2.4Hz,2H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.39-7.29(m,3H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(t,J＝6.0Hz,1H),6.10(s,2H),4.40(s,2H).13C NMR(176MHz,DMSO-d6)δ155.6,149.9,148.7,148.1,147.6,141.7,140.4,132.4,132.0,130.9,129.4,129.0,123.5,121.5,121.3,121.0,120.7,113.6,109.4,107.7,101.7,42.6.HRMS-ESI：计算值C25H19N3O4F3[M+H]+482.1328,实验值：482.1323.
实施例50化合物C50的合成路线如下：
以化合物12(0.087g，0.2mmol)与3,4-二甲氧基苯硼酸(0.044g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C50黄色粉末(0.079g，收率83％)。m.p.199.9-200.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝2.3Hz,1H),9.12(s,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(t,J＝6.0Hz,1H),4.39(d,J＝5.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.83(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.6,149.8,149.7,149.34 147.6,141.8,140.4,132.6,131.1,130.3,129.4,129.0,123.6,121.5,120.8,119.6,113.3,112.9,111.0,56.2,56.1,42.6.HRMS-ESI：计算值C26H23N3O4F3[M+H]+498.1641,实验值：498.1635.
实施例51化合物C51的合成路线如下：
以化合物12(0.087g，0.2mmol)与2,4-二甲氧基苯硼酸(0.044g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物C51黄色粉末(0.056g，收率56％)。m.p.188.6-189.7℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝2.2Hz,1H),8.44(s,1H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.89–7.71(m,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.04-6.98(m,2H),6.62-6.53(m,2H),6.20(t,J＝5.9Hz,1H),4.36(s,1H),4.35(s,2H),3.86(s,3H),3.75(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.0,157.7,156.0,151.9,148.2,146.7,140.5,137.8,135.2,131.3,130.1,128.8,128.6,124.4,121.2,121.0,120.0,119.1,115.3,105.1,99.0,55.5,43.2.HRMS-ESI：计算值C26H23N3O4F3[M+H]+498.1641,实验值：498.1641.
实施例52化合物C52的合成路线如下：
以化合物12(0.087g，0.2mmol)与4-甲氧基苯硼酸(0.049g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物C52黄色粉末(0.083g，收率89％)。m.p.212.8-213.8℃.1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.35(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,2H),7.72(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),4.47(s,2H),3.86(s,3H).13CNMR(176MHz,MeOD)δ159.9,156.4,149.0,148.3,146.9,141.2,138.8,132.7,132.0,129.8,128.6,128.4,127.9,124.3,120.8,119.8,114.4,113.44,42.5.HRMS-ESI：计算值C25H21N3O3F3[M+H]+468.1535,实验值：468.1516.
实施例53化合物C53的合成路线如下：
以化合物12(0.087g，0.2mmol)与3-甲氧基苯硼酸(0.049g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C53棕色粉末(0.064g，收率68％)。m.p.210.3-211.4℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,2H),8.56(s,1H),8.25(s,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.40(d,J＝2.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(t,J＝6.0Hz,1H),4.39(d,J＝5.6Hz,2H),3.87(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.4,155.6,149.9,148.3,147.6,142.1,140.4,139.3,133.2,131.0,130.7,129.4,129.2,123.4,121.5,120.8,119.6,114.0,113.5,112.7,55.7,42.6.HRMS-ESI：计算值C25H21N3O3F3[M+H]+468.1535,实验值：468.1532.
实施例54化合物C54的合成路线如下：
以化合物12(0.087g，0.2mmol)与3-甲基苯硼酸(0.033g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物C54黄色粉末(0.061g，收率67％)。m.p.206.4-207.8℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝2.3Hz,1H),9.08(s,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(t,J＝6.0Hz,1H),4.39(d,J＝5.9Hz,2H),2.42(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.6,150.0,148.4,141.9,140.4,138.8,137.8,132.8,131.2,129.5,129.4,129.1,128.9,127.9,124.4,123.5,121.5,120.7,113.7,42.6,21.6.HRMS-ESI：计算值C25H21N3O2F3[M+H]+452.1586,实验值：452.1572.
实施例55化合物C55的合成路线如下：
以化合物12(0.087g，0.2mmol)与3-三氟甲氧基苯硼酸(0.049g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物C55棕色粉末(0.067g，收率64％)。m.p.170.1-171.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝2.4Hz,1H),9.13(s,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.97-7.89(m,2H),7.86(s,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),6.90(t,J＝6.0Hz,1H),4.39(d,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.6,149.8,149.6,148.8,147.6,142.4,140.4,140.3,133.5,131.6,129.5,129.4,126.4,123.3,121.5,120.9,120.5,119.9,113.6,42.6.HRMS-ESI：计算值C25H18N3O3F6[M+H]+522.1252,实验值：522.1243.
实施例56化合物C56的合成路线如下：
以化合物12(0.087g，0.2mmol)与4-(氨基磺酰基)苯硼酸(0.048g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.2：0.05)得到化合物C56黄色粉末(0.068g，收率66％)。m.p.>270℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝2.4Hz,1H),9.15(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.97-7.93(m,3H),7.63(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.44(s,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(t,J＝6.0Hz,1H),4.40(s,1H),4.39(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.6,149.9,148.8,147.6,143.6,142.4,141.1,140.3,133.6,129.6,129.5,129.4,127.7,126.9,123.3,121.5,120.9,113.6,42.6.HRMS-ESI：计算值C24H20N4O4F3S[M+H]+517.1157,实验值：517.1162.
实施例57化合物C57的合成路线如下：
以化合物12(0.087g，0.2mmol)与4-甲磺酰基苯硼酸(0.055g，0.24mmol，1.2eq)为原料，按照实施例28的合成方法反应，产物经硅胶柱层析纯化(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.1：0.05)得到化合物C57黄色粉末(0.048g，收率47％)。m.p.236.3-237.4℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝2.3Hz,1H),9.17(s,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.27(d,J＝2.1Hz,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,2H),8.07(d,J＝8.6Hz,2H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(d,J＝7.6Hz,2H),6.92(t,J＝6.0Hz,1H),4.40(d,J＝5.9Hz,2H),3.29(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.53,149.76,148.84,147.63,142.85,142.67,140.33,140.26,134.14,129.51,129.45,129.31,128.24,128.11,123.24,121.47,120.97,113.40,44.04,42.61.HRMS-ESI：计算值C25H21N3O4F3S[M+H]+516.1205,实验值：516.1157.
实施例58化合物C58的合成路线如下：
将化合物15(0.1g，0.36mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.065g，0.43mmol，1.2eq)，于室温下反应12h。在反应液中加入异丁胺(0.54mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h。反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C58(0.079g，收率61％)。m.p.>280℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.78(s,1H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.32(t,J＝5.8Hz,1H),6.10(s,2H),2.98(t,2H),1.87-1.66(m,1H),0.90(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.7,148.7,147.9,147.2,143.2,139.5,133.2,131.9,131.6,129.5,128.9,122.9,121.4,112.6,109.4,107.9,101.8,47.0,28.9,20.5.HRMS-ESI：计算值C21H22N3O3[M+H]+364.1661,实验值：364.1661.
实施例59化合物C59的合成路线如下：
将化合物15(0.1g，0.36mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.065g，0.43mmol，1.2eq)，于室温下反应12h。在反应液中加入4-氨甲基四氢吡喃(0.54mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h。反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C59(0.119g，收率82％)。m.p.283.3-284.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(s,1H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.36(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.34(t,J＝5.9Hz,1H),6.10(s,2H),3.97–3.80(m,2H),3.30-3.22(m,2H),3.05(t,J＝6.2Hz,2H),1.68-1.57(m,1H),1.64-1.52(m,2H),1.30-1.10(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.7,148.7,147.9,147.3,143.2,139.4,133.2,131.9,131.6,129.5,128.9,122.9,121.4,112.6,109.4,107.9,101.8,67.3,45.3,35.8,30.8.HRMS-ESI：计算值C23H24N3O4[M+H]+406.1767,实验值：406.1764.
实施例60化合物C60的合成路线如下：
将化合物15(0.1g，0.36mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.065g，0.43mmol，1.2eq)，于室温下反应12h。在反应液中加入4-氨基-1-丙酰基哌啶(0.54mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h.反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C60(0.117g，收率73％)。m.p.241.1-242.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝2.3Hz,1H),8.74(s,1H),8.37(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.11(s,2H),4.30-4.11(m,1H),3.86-3.70(m,2H),3.23-3.10(m,1H),2.91-2.78(m,1H),2.33(q,J＝7.4Hz,2H),1.97-1.79(m,2H),1.47-1.16(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.6,154.9,148.7,147.9,147.3,143.3,139.3,133.2,129.6,128.9,122.9,121.4,112.7,109.4,107.9,101.8,46.8,43.9,33.0,32.3,26.0,9.9.HRMS-ESI：计算值C25H27N4O4[M+H]+447.2032,实验值：447.2035.
实施例61化合物C61的合成路线如下：
将化合物15(0.1g，0.36mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.065g，0.43mmol，1.2eq)，于室温下反应12h。在反应液中加入4-氨甲基-1-丙酰基哌啶(0.54mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h.反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.15：0.05)得到化合物C61黄色粉末(0.134g，收率81％)。m.p.160.4-161.2℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.80(s,1H),8.37(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝9.1Hz,1H),7.65(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.36(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.37(t,J＝5.9Hz,1H),6.10(s,2H),4.44-4.36(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.06(t,J＝6.1Hz,2H),2.96-2.93(m,1H),2.54-2.47(m,1H),2.30(q,J＝7.4Hz,2H),1.77-1.60(m,3H),1.18-1.00(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.9,155.2,148.1,147.3,146.7,142.6,138.8,132.6,131.3,131.0,128.9,128.4,122.4,120.8,112.1,108.8,107.4,101.2,44.6,44.3,40.8,36.3,29.9,29.2,25.5,9.4.HRMS-ESI：计算值C26H29N4O4[M+H]+461.2189,实验值：461.2181.
以下对本发明四氢喹啉化合物的合成方法进行简要的说明。在以下列举的合成实施例中，中间体的合成主要涉及的有suzuki反应，还原反应和酰化反应等。
具体地，以下给出本发明的代表性具体化合物的合成方法。
实施例62化合物C62的合成路线如下：
将化合物C1(0.1g，0.328mmol)溶于10mL甲醇中，加入氯化镍(0.435g，3.36mmol，12eq)，然后分批加入硼氢化钠(0.728g，19.26mmol，70eq)，于室温下反应2h。反应完全后加入水，加硅藻土过滤后在滤液中加入二氯甲烷，萃取3次后收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.08：0.05)得到化合物C62黄色粉末(0.080g，收率66％)。m.p.197.8-199.2℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),6.88(d,J＝1.7Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.74(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(d,J＝2.1Hz,1H),6.41(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.00(t,J＝5.9Hz,1H),5.96(s,2H),5.80(d,J＝3.6Hz,1H),3.25-3.18(m,1H),3.16-3.06(m,1H),2.94-2.82(m,3H),2.78(d,J＝15.3Hz,1H),2.73-2.67(m,1H),1.73-1.61(m,1H),0.86(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.7,147.8,146.0,145.2,139.6,138.7,129.4,120.6,113.6,108.6,108.2,105.9,102.9,101.1,47.9,46.9,38.2,34.5,28.9,20.5.HRMS-ESI：计算值C21H26N3O3[M+H]+368.1974,实验值：368.1960.
实施例63化合物C63的合成路线如下：
将化合物C62(0.150g，0.328mmol)溶于10mL甲醇中，加入氯化镍(0.435g，3.36mmol，12eq)，然后分批加入硼氢化钠(0.728g，19.26mmol，70eq)，于室温下反应2h。反应完全后加入水，加硅藻土过滤后在滤液中加入二氯甲烷，萃取3次后收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.08：0.05)得到化合物C63橙黄色粉末(0.085g，收率56％)。m.p.182.4-184.2℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.91(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.71-6.80(m,3H),6.52(d,J＝8.5Hz,1H),5.90(s,2H),4.57-4.48(m,1H),4.00-3.89(m,1H),3.17(t,J＝10.5Hz,1H),3.13-3.03(m,3H),2.99-2.93(m,1H),2.85(m,2H),2.65-2.56(m,1H),2.39(q,J＝7.5Hz,2H),1.82-1.69(m,3H),1.10(t,J＝7.5Hz,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.2,157.4,147.9,146.3,142.3,137.3,126.9,126.5,124.2,122.1,120.1,114.6,108.4,107.5,100.9,48.5,45.5,41.6,38.1,36.9,34.7,30.4,29.5,26.6,9.6.HRMS-ESI：计算值C26H33N4O4[M+H]+465.2502,实验值：465.2492.
实施例64化合物C64的合成路线如下：
将化合物C39(0.150g，0.328mmol)溶于10mL甲醇中，加入氯化镍(0.435g，3.36mmol，12eq)，然后分批加入硼氢化钠(0.728g，19.26mmol，70eq)，于室温下反应2h。反应完全后加入水，加硅藻土过滤后在滤液中加入二氯甲烷，萃取3次后收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(氨水)＝10：0.08：0.05)得到化合物C64黄色油状物(0.096g，收率63％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.81(d,J＝8.1Hz,1H),6.79-6.69(m,3H),6.66(d,J＝2.1Hz,1H),6.47(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),5.89(s,2H),4.60-4.35(m,1H),4.02-3.79(m,1H),3.16(t,J＝10.8Hz,1H),3.09-2.99(m,3H),2.98-2.88(m,1H),2.84-2.74(m,2H),2.67-2.55(m,1H),2.39(q,J＝7.5Hz,2H),1.91-1.69(m,3H),1.22-1.04(m,5H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ174.5,158.5,149.1,147.4,145.8,139.4,130.3,121.1,117.3,109.7,109.1,108.5,106.3,46.8,45.9,42.9,39.9,38.1,35.5,31.4,30.6,27.4,10.1.HRMS-ESI：计算值C26H33N4O4[M+H]+465.2502,实验值：465.2493.
以下对本发明异喹啉化合物和四氢异喹啉的合成方法进行简要的说明。具体地，以下给出本发明的代表性具体化合物的合成方法。
a：乙二醇,对甲苯磺酸,甲苯,110℃；b：Pd/C,甲醇,氢气,室温反应；c：N-溴代琥珀酰亚胺,DMF,室温反应；d：乙酸酐,DMAP,吡啶,二氯甲烷,室温反应；e：醋酸钯,Xanphos,磷酸钾,THF,90℃；f：氯化铵,乙醇/水溶液,90-120℃；g：羰基二咪唑,DCM,室温反应；h：胺,DCM,室温反应；i：二氧化铂,盐酸,乙醇,氢气,室温反应.
实施例65化合物C65的合成路线如下：
将化合物20(0.1g，0.36mmol)溶于15mL干燥的二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.073g，0.43mmol，1.2eq)，于室温下反应5d。在反应液中加入4-三氟甲氧基苄胺(0.54mmol，1.5eq)，室温下继续反应12h.反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(乙醇)＝10：0.15)得化合物C65(0.15g，收率83％)。m.p.179.6-180.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),9.08(s,1H),8.35–8.28(m,2H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),7.39–7.31(m,4H),6.90(t,J＝6.0Hz,1H),6.54(t,J＝2.3Hz,1H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),3.84(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.32,155.67,151.49,147.87,147.62,141.67,140.42,139.88,132.09,129.47,129.01,128.19,124.59,121.86,121.46,116.52,112.19,104.55,100.88,55.77,42.63.HRMS-ESI：计算值C26H23F3N3O4[M+H]+498.1635,实验值：498.1649.
实施例66化合物C66的合成路线如下：
将化合物20(0.1g，0.36mmol)溶于15mL干燥的二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.073g，0.43mmol，1.2eq)，于室温下反应5d。在反应液中加入4-氨甲基-1-丙酰基哌啶(0.54mmol，1.5eq)，室温下继续反应12h.反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(乙醇)＝10：0.5)得化合物C66(0.12g，收率72％)。m.p.142.1-143.3℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.11(s,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.2Hz,2H),6.53(t,J＝2.3Hz,1H),4.55(d,J＝13.2Hz,1H),3.97(d,J＝13.6Hz,1H),3.86(s,6H),3.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.08(t,J＝12.6Hz,1H),2.69–2.57(m,1H),2.40(q,J＝7.5Hz,2H),1.87–1.75(m,3H),1.23–1.07(m,5H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ173.24,161.33,156.61,150.76,149.06,141.33,139.10,132.76,128.69,127.47,124.70,117.02,112.84,104.57,100.13,54.49,45.38,44.59,41.53,36.77,30.09,29.28,25.99,8.65.HRMS-ESI：计算值C27H33N4O4[M+H]+477.2496,实验值：477.2508.
实施例67化合物C67的合成路线如下：
在高压反应釜中加入50mL的化合物C65(0.40mmol，0.2g)的乙醇溶液，并依次加入几滴2M的盐酸水溶液和二氧化铂(0.02g)。经氢气抽换气循环3次后，于60psi的氢气压强下反应24h，反应结束后过滤，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(乙醇)＝10：0.45)得化合物C67(0.19g，收率95％)。m.p.125.9-126.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.45–7.38(m,2H),7.36–7.29(m,2H),7.19(d,J＝2.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.68–6.59(m,3H),6.38(t,J＝2.3Hz,1H),4.31(d,J＝6.0Hz,2H),3.97(q,J＝16.0Hz,2H),3.80(dd,J＝10.8,3.9Hz,1H),3.73(s,6H),3.00(s,1H),2.81(dd,J＝16.0,3.8Hz,1H),2.65(dd,J＝15.9,10.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ160.81,155.76,147.82,147.56,140.66,138.43,136.11,129.37,129.32,128.19,121.86,121.42,119.31,116.37,115.47,104.93,99.05,58.18,55.55,48.97,42.52,37.04.HRMS-ESI：计算值C26H27F3N3O4[M+H]+502.1948,实验值：502.1978.
实施例68化合物C68的合成路线如下：
在高压反应釜中加入50mL C66(0.42mmol，0.2g)的乙醇溶液，并依次加入几滴2M的盐酸水溶液和二氧化铂(0.02g)。经氢气抽换气循环3次后，于60psi的氢气压强下反应16h，反应结束后过滤，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷)：V(乙醇)＝10：1.2)得化合物C68(0.19g，收率96％)。m.p.110.7-111.9℃.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.60(d,J＝2.3Hz,2H),6.40(t,J＝2.3Hz,1H),4.58–4.49(d,J＝13.1Hz,1H),4.16 -4.00(q,J＝15.9Hz,2H),4.00–3.85(m,2H),3.77(s,6H),3.13–3.02(m,3H),2.90(d,J＝7.5Hz,2H),2.61(td,J＝12.9,2.7Hz,1H),2.40(q,J＝7.5Hz,2H),1.78(td,J＝14.2,11.9,7.6Hz,3H),1.21–1.07(m,5H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ173.25,161.16,157.04,145.66,137.55,134.31,128.95,128.40,117.44,116.31,104.26,98.90,58.68,54.37,45.40,44.55,41.54,36.81,35.95,30.08,29.27,25.99,8.66.HRMS-ESI：计算值C27H37N4O4[M+H]+481.2809,实验值：481.2801.
以下对本发明苯并咪唑化合物的合成方法进行简要的说明。在以下列举的合成实施例中，中间体的合成主要涉及的有偶联，关环，还原和酰化反应等。
具体地，以下给出本发明的代表性具体化合物的合成方法。
a:4-硝基邻苯二胺，醛，无水乙醇，80℃；b:硝基苯，无水乙醇，80℃；c:铁粉，氯化铵，水，乙醇，90℃；d:羰基二咪唑，二氯甲烷，室温反应；e:胺，二氯甲烷，室温反应.
实施例69化合物C69的合成路线如下：
将化合物22(0.1g，0.40mmol)溶于15mL干燥的二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.073g，0.48mmol，1.2eq)，于室温下反应12h。在反应液中加入异丁胺(0.60mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h。反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷):V(甲醇):V(氨水)＝10:0.15:0.05)得化合物C69(0.099g，收率71％)。m.p.147.5-149.3℃.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.52(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.04(s,2H),3.04(d,J＝6.8Hz,2H),1.88-1.70(m,1H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ157.4,151.8,149.5,148.5,135.2,123.7,120.8,115.8,108.3,106.3,101.7,28.8,19.0.HRMS-ESI:计算值C19H21N4O3[M+H]+353.1614,实验值：353.1604.
实施例70化合物C70的合成路线如下：
将化合物22(0.1g，0.40mmol)溶于15mL干燥的二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.073g，0.48mmol，1.2eq)，于室温下反应12h。在反应液中加入4-氨甲基-1-丙酰基哌啶(0.60mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h。反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷):V(甲醇):V(氨水)＝10:0.15:0.05)得化合物C70白色油状物(0.149g，收率83％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.47(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),5.97(s,2H),4.55-4.41(m,1H),3.91-3.79(m,1H),3.16-3.03(m,2H),3.02-2.88(m,1H),2.54(td,J＝12.7,2.7Hz,1H),2.38-2.27(m,2H),1.80-1.65(m,3H),1.06(td,J＝7.5,1.3Hz,5H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ173.2,157.3,151.9,149.4,148.4,138.1,135.7,135.0,123.5,120.8,115.9,114.9,108.3,106.3,104.6,101.7,45.3,44.7,41.5,36.8,30.1,29.3,25.9,8.7.HRMS-ESI:计算值C24H28N5O4[M+H]+450.2141,实验值：450.2136.
实施例71化合物C71的合成路线如下：
将化合物22(0.1g，0.40mmol)溶于15mL干燥的二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.073g，0.48mmol，1.2eq)，于室温下反应12h。在反应液中加入4-氨甲基四氢吡喃(0.60mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h.反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷):V(甲醇):V(氨水)＝10:0.15:0.05)得化合物C71棕色油状物(0.085g，收率54％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.07(s,2H),4.05-3.93(m,2H),3.47-3.41(m,2H),3.14(d,J＝6.7Hz,2H),1.85-1.74(m,1H),1.74-1.66(m,2H),1.44-1.25(m,2H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ157.4,151.8,149.5,148.5,135.2,123.5,120.8,115.9,114.9,108.3,106.3,101.7,67.4,45.1,35.7,30.3.HRMS-ESI:计算值C21H23N4O4[M+H]+395.1719,实验值：395.1712.
以下对本发明吲哚化合物的合成方法进行简要的说明。在以下列举的合成实施例中，中间体的合成主要涉及的有偶联，关环，还原和酰化反应等。
具体地，以下给出本发明的代表性具体化合物的合成方法。
a:胡椒醛,2,4-二硝基甲苯,哌啶,甲苯,110℃；b:醋酸铁(II),菲咯啉,苯基硅烷,乙二醇二甲醚,80℃；c:铁粉,氯化铵,水,乙醇,90℃；d:羰基二咪唑,二氯甲烷,室温反应；e:胺,二氯甲烷,室温反应.
实施例72化合物C72的合成路线如下：
将化合物24(0.1g，0.40mmol)溶于15mL干燥的二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.073g，0.48mmol，1.2eq)，于室温下反应12h。在反应液中加入异丁胺(0.60mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h.反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷):V(甲醇):V(氨水)＝10:0.15:0.05)得化合物C72(0.088g，收率63％)。m.p.233.8-234.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.30(d,J＝5.8Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.3,2.3Hz,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝2.2Hz,1H),6.11-6.07(m,1H),6.05(s,2H),2.94(t,J＝6.2Hz,2H),1.75-1.65(m,1H),0.89(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.5,147.7,146.2,137.4,136.4,135.1,126.8,123.4,119.5,118.0,111.8,108.6,105.1,100.9,99.9,97.8,46.5,28.4,19.9.HRMS-ESI:计算值C20H22N3O3[M+H]+352.1661,实验值：352.1653.
实施例73化合物C73的合成路线如下：
将化合物24(0.1g，0.40mmol)溶于15mL干燥的二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(0.073g，0.48mmol，1.2eq)，于室温下反应12h。在反应液中加入4-氨甲基四氢吡喃(0.60mmol，1.5eq)，室温下继续反应0.5h。反应完全后用饱和氯化铵洗涤有机相，收集有机相旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(V(二氯甲烷):V(甲醇):V(氨水)＝10:0.15:0.05)得化合物C73(0.099g，收率63％)。m.p.237.1-237.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.28(s,1H),7.74(s,1H),7.37(s,1H),7.30(dd,J＝8.6,3.9Hz,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.62-6.70(m,1H),6.11(t,J＝5.9Hz,1H),6.05(s,2H),3.85-3.83(m,2H),3.29(dd,J＝21.8,10.3Hz,3H),3.01(t,J＝6.2Hz,2H),1.65-1.64(m,1H),1.59-1.56(m,2H),1.23-1.14(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.4,147.7,146.2,137.3,136.4,135.0,126.8,123.5,119.5,118.0,111.8,108.6,105.1,100.9,99.9,97.8,66.7,44.7,35.3,30.2.HRMS-ESI:计算值C22H24N3O4[M+H]+394.1767,实验值：394.1762.
测试例1
以下通过将本发明的喹啉，异喹啉，四氢喹啉，四氢异喹啉，吲哚以及苯并咪唑类等化合物在抑制可溶性环氧化物水解酶的应用验证本发明的技术效果和优点。
具体地，本发明实施例中的化合物与含有可溶性环氧化物水解酶的样品及水解酶的内源性水解底物14,15-EET共同孵育，检测水解产物14,15-DHET的含量，用其相对生成量反映化合物对可溶性环氧化物水解酶的抑制作用，具体步骤如下：
在收集的成年(体重25-30g)雄性C57BL/6J小鼠脑组织样品中加入1：10(mg/μL)预冷的PBS(磷酸缓冲盐溶液，phosphate buffer saline)(pH＝7.4)，并用匀浆仪(BertinPrecellys 24-Dual，Bertin Technologies)破碎30秒(4℃，4500rpm)，然后用小型低温离心机在4℃下以9000g转速离心15分钟，取上清液稀释20倍。在EP(eppendorf)管中加入160μL PBS及20μL稀释了20倍的组织液以及2μL浓度梯度10000、5000、1000、500、100、50、10、1、0.1、0.01μg/mL(终浓度100、50、10、5、1、0.5、0.1、0.01、0.001、0.0001μg/mL)的化合物，在室温条件下孵育15分钟，阴性对照为不含组织稀释液但加了溶剂(180μL PBS加2μLDMSO)的PBS，阳性对照为同浓度样品稀释液加等体积溶剂(160μL PBS加20μL稀释20倍的组织液加2μLDMSO)。室温孵育结束后，将所有样品置于冰上，快速加入酶反应底物(10μL 14,15-EET(10μg/mL))混匀后在37℃摇床中孵育，孵育结束后将样品置于冰上迅速加入10μL 800nMt-TUCB(No.6757，Tocris Bioscience，UK，Bristol)终止反应，最终得到反应后体系体积为200μL。为了检测酶活性，使用高效液相-质谱联用技术检测反应产物14,15-DHET的浓度。前处理具体为：1、向样品中加入等体积(200μL)的甲醇和乙腈(50/50，v/v)混合物，混合物含有0.4％乙酸及内标11,12-EET-d11及11,12-DHET-d11(20ng/mL)；2、用匀浆仪以4500rpm的速度混匀10分钟，并在-20℃放置2小时使蛋白沉淀；3、样品离心10分钟后(14000rpm)，收集上清液用于UPLC-MS/MS分析。对比被测试化合物一定浓度时与无抑制剂时产生的14,15-DHET的量计算sEH的相对酶活，抑制率为100％减去相对酶活。抑制率＝100-(Ct/C0)×100，其中Ct为被测试化合物产生的14,15-DHET的量，C0为无抑制剂时产生的14,15-DHET的量。
其中，阳性对照的化合物为TPPU和EC5026。
本发明制备的化合物验证结果如表1，2，3所示：
表1通式I-1和I-2类的化合物对sEH的抑制活性
表2通式I-3和I-4类化合物对sEH的抑制活性
编号 IC50(nM)
C62 11.5±1.73
C63 33.3±0.5248
C64 3.14±0.177
表3通式I-5和I-6类的化合物对sEH的抑制活性
表4通式I-8和I-10类的化合物化合物对sEH的抑制活性
根据以上测试结果可知，本发明制备的化合物均具有较好的sEH抑制活性。
测试例2
以下通过将本发明化合物在抑制小鼠角叉菜胶诱导的足肿胀炎症的应用验证本发明的技术效果和优点。
具体步骤如下：选取BALBC雄性小鼠，23-25g，适应性饲养5-7天后开始实验，口服给药：20mg/kg(C17有三种剂量，分别为1mg/kg、10mg/kg、20mg/kg)，给药溶媒：5％DMSO+95％大豆油，给药体积为10mL/kg。实验前将动物禁食12h随机分组，每组10只，口服给药1h后给大鼠右后足底注射1％角叉菜胶(灭菌生理盐水配制)0.05ml。测定致炎前和致炎后15min，30min，1h，2h，3h，4h，5h，6h右后足跖体积，观察肿胀程度到达高峰时间和消退时间，以其致炎前、后的足跖厚度差值为肿胀度。将各组数据进行t检验，比较组间差异的显著性。肿胀度＝致炎后足厚度-致炎前足厚度，抑制率＝(空白对照组肿胀度-实验组肿胀度)/空白对照组肿胀度。
本发明制备的化合物体内抗炎活性验证结果如表5所示：
表5口服药物体内抗炎活性
从表5可以看出，本发明制备的喹啉化合物具有更优的口服抗炎活性。量效实验说明化合物有较宽的药效范围(1-20mg/kg均有效)，具有良好的体内口服抗炎活性，起效快，抗炎活性高，持续时间长等效果。
测试例3
以下通过将本发明化合物C17在抑制雨蛙素诱导的小鼠急性胰腺炎的应用验证本发明的技术效果和优点。
具体步骤如下：急性胰腺炎实验采用的是CD-1雄性小鼠(33-39g，8周)。小鼠适应性饲养3天后，随机分为溶媒组、模型组和实验组(C17)，每组8只。给药剂量为10mg/kg，腹腔给药，药物溶于5％DMSO+95％2-羟丙基-β-环糊精中。实验前小鼠禁食6-8小时。在模型组和实验组中，每隔一小时腹腔注射一次雨蛙素(50μg/kg，0.05mL，0-5h)共计6次，用于诱发急性胰腺炎(AP)；溶媒组注射等体积的生理盐水。随后，在首次注射雨蛙素后30分钟和2.5小时，模型组腹腔注射溶媒，给药组腹腔注射受试药物，用于治疗胰腺炎(见图1和图2)。
从小鼠胰腺组织HE染色切片的病理学变化中可以观察到，经过化合物C17治疗后，小鼠胰腺的炎症浸润显著缓解。进一步地，检测血浆中炎症标志物发现，化合物C17使IL-6和TNF-α水平分别下降了24.6％和32.7％。综上，化合物C17明显地缓解了胰腺和血浆中的炎症水平，及时阻止了后续连锁性全身性炎症反应的发生，避免了胰腺炎的进一步恶化。
测试例4
以下通过将本发明化合物C17在抑制醋酸扭体实验中进行了镇痛测试的应用验证本发明的技术效果和优点。
具体步骤如下：
镇痛实验采用的是BALB/c雄性小鼠(6-8周龄，体重约23-25g)。小鼠被随机分为模型组、实验组和阳性对照组，每组8只。小鼠的口服给药剂量设定为20mg/kg，给药体积为10mL/kg，给药溶剂为5％二甲基亚砜+95％2-羟丙基-β-环糊精(0.2g/mL)。实验前小鼠禁食12小时，实验开始时，实验组和对照组小鼠先口服药物，模型组小鼠仅口服溶剂。给药后1h，腹腔注射醋酸溶液(0.6％v\/v，0.01mL/g)以引发疼痛。在疼痛诱导5分钟后观察动物，并持续30分钟记录和计算小鼠背部拱起、身体伸展和后肢伸展的次数。镇痛效果见图3。
根据足肿胀抗炎实验结果，选取了抗炎活性较优且起效快、药效时间长的化合物C5，C9，C17和C30，开展小鼠醋酸扭体镇痛实验，阳性对照药为塞来昔布，口服剂量为20mg/kg。实验结果表明，口服这四种化合物后，小鼠因醋酸引起的扭体次数显著减少，其中C9和C17的镇痛效果尤为突出，可减少扭动次数达50％(相较模型组)，与塞来昔布的镇痛效果不相上下。以上抗炎和镇痛实验表明，sEH本发明化合物具有开发成为抗炎镇痛药物的潜力。
综上所述，本发明制备的化合物具有较好的sEH抑制活性，个别高活性化合物的IC50值甚至达到1nM以下，表明所述化合物对sEH的高效抑制作用。体内足肿胀抗炎活性实验表明本发明化合物具有良好的体内口服抗炎活性，化合物口服后起效快，持续时间长，药效范围广，从而实现了通过抑制sEH达到抗炎的效果。此外，本发明化合物在小鼠急性胰腺炎模型和醋酸扭体模型中也展现了良好的抗炎镇痛活性，具有良好的应用前景。
以上对本发明技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。

Claims (10)

1.式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，环B选自5-6元杂环、5-6元杂芳环；
R1选自无取代或任选被一个、两个或更多个R11取代的下列基团：C1-10烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；每个R11相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个R12取代的下列基团：C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C1-10烷基-C(＝O)-、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；每个R12相同或不同，彼此独立地选自H、CN、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个R13取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基-C(＝O)-、C1-10烷氧基-C(＝O)-、C3-10环烷基-C(＝O)-、C1-10烷基-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2-；每个R13相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C6-14芳基；
每个R2相同或不同，彼此独立地选自H、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
每个R3相同或不同，彼此独立地选自H、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R31取代的下列基团：氨基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、3-14元杂环基、C1-10烷基-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2-、C1-10烷基-C(O)NH-；每个R31相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、氧代(＝O)、C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH(C1-10烷基)、N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、5-14元杂芳基、卤代5-14元杂芳基；
或者，两个相邻的R3与其各自连接的原子形成无取代或任选被一个、两个或更多个R32取代的3-14元杂环基；每个R32相同或不同，彼此独立地选自H、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
每个Rb相同或不同，彼此独立地选自H、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1、2、3、4或5；
p选自0、1或2。
2.根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，环B选自5元含氮杂环、5元含氮杂芳环、6元含氮杂环、6元含氮杂芳环；
优选地，环B选自咪唑环、吡咯环、吡啶环或哌啶环；
优选地，选自
优选地，选自
3.根据权利要求1或2所述式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1选自无取代或任选被一个、两个或更多个R11取代的下列基团：C1-6烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；每个R11相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个R12取代的下列基团：C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；每个R12相同或不同，彼此独立地选自H、CN、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个R13取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基-C(＝O)-、C3-8环烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2-；每个R13相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基；
优选地，R1选自无取代或任选被一个、两个或更多个R11取代的下列基团：C1-6烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基；每个R11相同或不同，彼此独立地选自H、C1-6烷基-C(＝O)-、卤代C1-6烷氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R12取代的下列基团：C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；每个R12相同或不同，彼此独立地选自H、CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基-C(＝O)-、C6-10芳基-C1-6烷氧基-C(＝O)-、C3-8环烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2-；
优选地，R1选自-CH2-R11；
优选地，每个R11相同或不同，彼此独立地选自三氟甲氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R12取代的下列基团：四氢呋喃基、四氢吡喃基、环己基、哌啶基、苯基；
优选地，每个R11相同或不同，彼此独立地选自
优选地，每个R12相同或不同，彼此独立地选自H、CN、甲氧基、-C(O)OCH3、苄氧羰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、
优选地，R1选自C1-6烷基、5-6元杂环基-C1-3烷基、C1-6烷基-C(＝O)-哌啶基、卤代C1-3烷氧基苯基、C1-3烷氧基-C(＝O)-环己基-C1-3烷基、C1-3烷基-C(＝O)-哌啶基-C1-3烷基、卤代C1-3烷基-C(＝O)-哌啶基-C1-3烷基、C3-6环烷基-C(＝O)-哌啶基-C1-3烷基、苯基C1-3烷基-C(＝O)-哌啶基-C1-3烷基、C1-3烷氧基苯基C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基苯基C1-3烷基、卤代C1-3烷基苯基C1-3烷基、氰基苯基C1-3烷基、H2N-S(O)2-苯基C1-3烷基、C1-3烷基-S(O)2-苯基C1-3烷基、吡啶基C1-3烷基；
优选地，R1选自
4.根据权利要求1-3任一项所述式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，每个R2相同或不同，彼此独立地选自彼此独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
5.根据权利要求1-4任一项所述式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，每个R3相同或不同，彼此独立地选自H、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R31取代的下列基团：氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元杂环基、C1-6烷基-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2-、C1-6烷基-C(O)NH-；每个R31相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、5-10元杂芳基、卤代5-10元杂芳基；
或者，两个相邻的R3与其各自连接的原子形成无取代或任选被一个、两个或更多个R32取代的3-8元杂环基；每个R32相同或不同，彼此独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
优选地，每个R31相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、氧代(＝O)、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、吡啶基、卤代吡啶基；
优选地，每个R3相同或不同，彼此独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(O)-、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C1-6烷基-3-8元杂环基、C1-6烷基-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-C(O)NH-、卤代5-10元杂芳基-C1-6烷基-C(O)NH-；
或者，两个相邻的R3与其各自连接的原子形成3-8元杂环基；
优选地，R3选自H、CN、氨基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、二甲氨基、
或者，两个相邻的R3与其各自连接的原子形成
优选地，选自
优选地，每个Rb相同或不同，彼此独立地选自彼此独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
6.根据权利要求1-5任一项所述式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：
其中，R1、R2、R3、Rb、m、n、p彼此独立地具有权利要求1-5任一项所述的定义；
优选地，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：
其中，环B、R1、R2、R31、Rb、m、p彼此独立地具有权利要求1-5任一项所述的定义；
优选地，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：
其中，环B、R2、R3、R12、Rb、m、p彼此独立地具有权利要求1-5任一项所述的定义；
优选地，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：
其中，环B、R2、R3、R11、Rb、m、n、p彼此独立地具有权利要求1-5任一项所述的定义；
优选地，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：
其中，R3、R12彼此独立地具有上文所述的定义。
7.根据权利要求1-6任一项所述式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(I)所示的化合物选自如下结构中的一种：
8.权利要求1-7任一项所述式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将如下化合物a与化合物b在羰基二咪唑存在下反应，得到式(I)所示化合物；
其中，环B、R1、R2、R3、Rb、m、n、p彼此独立地具有权利要求1-7任一项所述的定义。
9.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含权利要求1-7任一项所述式(I)所示化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
10.权利要求1-7任一项所述式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或权利要求9所述药物组合物在制备药物中的用途；
优选地，所述药物用于治疗与sEH抑制相关的疾病，如用于治疗炎症(如足肿胀炎症、胰腺炎、神经炎症)、镇痛、心肌缺血、纤维化、肾功能衰竭、糖尿病、高血压和心血管疾病。
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